JP2013526613A5

JP2013526613A5 -

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Publication number: JP2013526613A5
Application number: JP2013512197A
Authority: JP
Filing date: 2011-05-25
Publication date: 2014-07-17

Description

本発明の好ましい実施形態を以上に示すが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で行われる全ての変更に対する権利が保持されるものと理解すべきである。
（１）（ｉ）構造（Ｉ）：

の化合物またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学上許容される塩と
を含んでなる、組合せ。
（２）構造（Ｉ）および構造（ＩＩ）の化合物が一塩酸塩の形態である、（１）に記載の組合せ。
（３）（１）または（２）に記載の組合せを薬学上許容される一または複数の担体とともに含んでなる、組合せキット。
（４）構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１，２００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、（１）〜（３）のいずれかに記載の組合せ。
（５）癌の治療のための一または複数の薬剤の製造における、（１）〜（４）のいずれかに記載の組合せの使用。
（６）治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
（７）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（６）に記載の方法。
（８）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（７）に記載の方法。
（９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（８）に記載の方法。
（１０）治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
（１１）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（１０）に記載の方法。
（１２）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（１１）に記載の方法。
（１３）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（１２）に記載の方法。
（１４）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１０）に記載の方法。
（１５）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１１）に記載の方法。
（１６）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１２）に記載の方法。
（１７）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１３）に記載の方法。
（１８）治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、方法。
（１９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（１８）に記載の方法。
（２０）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（１９）に記載の方法。
（２１）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（２０）に記載の方法。
（２２）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１８）に記載の方法。
（２３）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１９）に記載の方法。
（２４）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２０）に記載の方法。
（２５）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２１）に記載の方法。
（２６）治療を必要とするヒトにおいて、
脳腫瘍（神経膠腫）、膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ビルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨大細胞腫瘍、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌
から選択される癌を治療する方法であって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
（２７）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（２６）に記載の方法。
（２８）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（２７）に記載の方法。
（２９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続３０日間投与され、その後、任意選択の１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜３０日間投与される、（２８）に記載の方法。
（３０）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２６）に記載の方法。
（３１）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２７）に記載の方法。
（３２）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２８）に記載の方法。
（３３）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２９）に記載の方法。
（３４）治療を必要とするヒトにおいて、Ｒａｓ／Ｒａｆ、ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２が野生型もしくは突然変異型であるか、またはＰＩＫ３ＣＡ、ＡＫＴ、ＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ−２遺伝子の増幅を有するか、またはＥＧＦＲもしくはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩とＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せの治療上有効な量を前記ヒトにin vivo投与することを含んでなり、
前記組合せの化合物が逐次投与される、方法。
（３５）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（３４）に記載の方法。
（３６）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩の量が約６０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回投与される、（３５）に記載の方法。
（３７）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続３０日間投与され、その後、１〜１４日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜３０日間投与される、（３６）に記載の方法。
（３８）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３４）に記載の方法。
（３９）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３５）に記載の方法。
（４０）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３６）に記載の方法。
（４１）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３７）に記載の方法。
（４２）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（３６）に記載の方法。
（４３）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４２）に記載の方法。
（４４）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が１日〜連続２１日間投与され、その後、３〜１０日間の休薬日の後、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が１〜２１日間投与される、（２９）に記載の方法。
（４５）癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４４）に記載の方法。
（４６）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（９）に記載の方法。
（４７）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、７日間の期間のうち２日間投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（８）に記載の方法。
（４８）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（１３）に記載の方法。
（４９）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が７日間の期間のうち２日間、互いに１２時間以内に投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（１２）に記載の方法。
（５０）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続２日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続４〜６日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（２１）に記載の方法。
（５１）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が７日間の期間のうち２日間、互いに１２時間以内に投与され、その７日間の期間のうち他の日は５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が単独で投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（２０）に記載の方法。
（５２）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（８）に記載の方法。
（５３）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（１２）に記載の方法。
（５４）５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、連続５日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続２日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、（２０）に記載の方法。

Claims

（ｉ）構造（Ｉ）：

の化合物またはその薬学上許容される塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学上許容される塩と
を含んでなる、組合せ。
構造（Ｉ）および構造（ＩＩ）の化合物が一塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ。
請求項１または２に記載の組合せを薬学上許容される一または複数の担体とともに含んでなる、組合せキット。
構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１，２００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回、１個以上の錠剤で投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が５ｍｇ〜５００ｍｇから選択される量であり、その量が１日１回投与される、請求項１もしくは２に記載の組合せまたは請求項３に記載の組合せキット。
癌および／または前癌症候群の治療のための、請求項１、２または４に記載の組合せを含んでなる一または複数の薬剤。
癌および／または前癌症候群の治療のための、請求項３または４に記載の組合せキット。
癌または前癌症候群の治療のための薬剤または組合せキットであって、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩との組合せを含んでなり、
前記組合せが一定期間内に投与され、かつ
前記組合せがある持続時間の間投与される、一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩の量が約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択され、その量が１日１回、１個以上の錠剤での投与に適しており、かつ、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、その量が１日１回の投与に適している、請求項７に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が互いに１２時間以内に、１日〜連続３日間投与された後、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が連続３〜７日間投与され、その後、所望により１回以上の反復投与が行われる、請求項７に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が少なくとも連続７日間投与される、請求項８に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩が互いに１２時間以内に、少なくとも連続５日間投与される、請求項７に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも連続１４日間投与される、請求項１０に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
化合物５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩が最初に１〜３日間負荷用量で投与され、その後、該化合物が維持量で投与され、および／または、化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に１〜３日間負荷用量で投与され、その後、該化合物が維持量で投与される、請求項７または８に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
前記癌が、Ｒａｓ／Ｒａｆが野生型または突然変異型であり、かつ、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型または突然変異型である、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
前記癌が卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項５〜１３のいずれか一項に記載の一もしくは複数の薬剤または組合せキット。
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩と共に癌および／または前癌症候群の治療に用いるための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩を含んでなる薬剤。
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学上許容される塩と共に癌および／または前癌症候群の治療に用いるための、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学上許容される塩を含んでなる薬剤。