JP2013508397A - 高分子化合物の調製方法 - Google Patents

Abstract

本発明は式Ｉの高分子化合物または医薬的に許容されるその塩の調製方法を提供する。本発明はまた式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を調製するための有用な中間体を提供する。

Description

本発明は一つには高分子サリチルアミド化合物および／または医薬的に許容されるその塩の調製方法を目的にし、また高分子サリチルアミド化合物および／または医薬的に許容されるその塩を調製するための有用な中間体を目的とする。

式Ｉの高分子サリチルアミド化合物

および／または医薬的に許容されるその塩は、例えば血管新生を阻害する薬剤として有用である（ＷＯ２００５／１２３６６０参照）。式Ｉの化合物および／または医薬的に許容されるその塩が薬剤として重要なので、この化合物および医薬的に許容されるその塩を調製するための有効な合成方法には大きな意義がある。本発明は他の重要な目的と併せてこの合成方法を目的とする。

本発明は一つには式Ｉの化合物

または医薬的に許容されるその塩の調製方法を提供し、
ａ）式ＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩から水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して化合物Ｉまたは医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｂ）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
を含む。

いくつかの態様では、水素添加／水素化分解条件は金属触媒を使用することを含む。いくつかの態様では、前記金属触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの態様では、工程ａ）の反応収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本方法はさらに
ｃ）式ＩＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下でＢｏｃ基を除去して式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記酸はＨ_３ＰＯ_４である。いくつかの態様では、工程ｃ）における反応収率は８５％よりも大きい。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｄ）式ＩＶの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式Ｖの化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｅ）式ＩＶの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、活性化剤および有機塩基の存在下でアンモニアまたはアンモニアを生成する試薬と反応させ式ＶＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｆ）式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩から、酸の存在下でＢｏｃ基を除去して式Ｖの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記活性化剤はクロロギ酸エチル、前記有機塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、前記酸はトリフルオロ酢酸を含む。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｇ）式ＶＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を塩基の存在下で加水分解して、式ＩＶの化合物を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記塩基はＬｉＯＨである。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＸの化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式ＶＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｉ）式Ｘの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、塩基の存在下で加水分解して式ＩＸの化合物を生成すること、及び
ｊ）Ｂｏｃ基を式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記塩基はＬｉＯＨであり、前記酸はＴｓＯＨである。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｋ）式ＸＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を式ＸＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
をさらに含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。

本発明は、一つには式Ｉの化合物

または医薬的に許容されるその塩の調製方法をも提供し、その方法は、
ａ１）式ＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｂ１）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
を含む。

いくつかの態様では、前記水素添加／水素化分解条件は金属触媒を使用することを含む。いくつかの態様では、前記金属触媒はＰｄ／Ｃである。いくつかの態様では、工程ａ１）における反応収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｃ１）式ＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。

いくつかの態様では、本方法はさらに
ｄ１）式ＶＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｖ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｅ１）Ｂｏｃ基を式Ｖ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンであり、前記酸はＨ_３ＰＯ_４である。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｆ１）式ＶＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＸ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｇ１）Ｂｏｃ基を式ＩＸ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンであり、前記酸はＨ_３ＰＯ_４である。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｈ１）式ＸＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、存在してもよい有機塩基の下で反応させ、式Ｘ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｉ１）Ｂｏｃ基を式Ｘ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記有機塩基を存在させる場合には、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含み、前記酸は塩酸である。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｊ１）式ＸＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＶＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｋ１）式ＸＩＶ-1の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＩＶ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｃ２）式ＩＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｄ２）式Ｖ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去して式ＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｅ２）式ＶＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｖ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｆ２）式ＶＩＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、式ＶＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｇ２）式ＩＸ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＶＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｈ２）式Ｘ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去して式ＩＸ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む。
いくつかの態様では、本方法はさらに、
ｉ２）式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｘ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

いくつかの態様では、前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである。
本発明は、一つには、

または医薬的に許容されるその塩から選択される１種以上の化合物を提供する。

本明細書で使用する用語「約」は記載値の±５％を意味する。例えば、約９０は８５．５〜９４．５を意味する。
本明細書で使用する用語「反応」は、系に最初に導入されたものとは異なる化合物を生成する化学変化が起きるように、複数の指定の化学反応物を結合することをいう。反応は溶媒が存在しても、存在しなくても起こり得る。

本明細書で使用する用語「任意（の）」または「任意に」はその後に記載する構造、事象、または状況が生じても生じなくてもよく、したがって記載には事象が生じる場合と生じない場合の記載が含まれる。

本明細書で使用する表現「化合物を単離すること」は、その化合物を混合物（例えば合成有機化学反応混合物）の他の構成分から、従来技術などにより分離し、単離したその化合物を精製することを意味する（さらなる精製をすることができる）。

いくつかの態様では、本発明は式Ｉの化合物

および／または医薬的に許容されるその塩の調製方法を提供し、
ａ）式ＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩から水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して化合物Ｉまたは医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｂ）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
を含む。

化合物ＩＩまたは医薬的に許容されるその塩からのＣｂｚ基の除去は、適切な水素添加／水素化分解条件を用いて実施される。工程ａ）で使用することができる適切な水素添加／水素化分解条件としては合成有機化学の分野で知られているものが挙げられる。例えば、Ｈ_２ガス（１気圧より高い圧力下、例えば約３０〜約８０ｐｓｉまたは約４０〜約７０ｐｓｉの圧力であってよい）および金属触媒を使用することができる。適切な金属触媒としてはＰｄ触媒（例えばＰｄ／Ｃ触媒（例えば５％、１０％、または２０％Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄブラック、Ｐｄ（ＯＨ）_２、およびＰｄＣｌ_２）、ラネーＮｉ、白金触媒、ロジウム触媒、およびルテニウム触媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の水素源も使用することができ、例えば移動水素化分解に好適なものとしてギ酸、ギ酸アンモニウム、および１，４−シクロヘキサジエンがある。いくつかの態様では、工程ａ）で使用する金属触媒はＰｄ／Ｃである。

いくつかの態様では、反応生成物は式Ｉの化合物の塩、例えば（五）ＨＣｌ塩である。そのような態様では、酸（式ＩＩの化合物に対して５モル当量のＨＣｌなど）を反応混合物に添加することができる。工程ａ）における反応はアルコール（メタノールまたはエタノールなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒の還流温度以下で実施することができる。反応の進行はＨＰＬＣ、ＧＣ、ＬＣ、または薄層クロマトグラフィー法などの適切な方法により観測することができる。いくつかの態様では、工程ａ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ａ）における収率は約８５％よりも大きい。

水素添加中に、例えば酢酸などの弱有機酸を５モル当量使用すると、ＨＣｌを使用する場合に比べて化合物中へのＰｄの浸出が顕著に少なくなる。反応後、酢酸塩を化学量論のＨＣｌ量で置換して所望のＨＣｌ塩の形態で化合物を提供する。したがって、反応後に強い鉱酸で置換できる弱い非鉱酸を反応に使用するのが適切である。

式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩は、当業者に知られる各種の方法で単離（精製を含む）することができる。例えば、いくつかの事例では、反応生成物を濾過しその後生成物を濾液から析出することにより（例えば、濾液から全部または一部の溶媒を除去することにより）単離することが望ましい。他に例えば、いくつかの事例では、反応生成物を例えばジエチルエーテルまたは酢酸エチルのような適切な溶媒または溶媒混合物で抽出し、その後クロマトグラフィーにより単離することが望ましい。あるいは、いくつかの事例では、生成物を直接に回収することが望ましい。いくつかの態様では、単離した生成物は適切な溶媒または溶媒の混合物で１回以上洗浄してさらに精製することができる。いくつかの態様では、生成物は例えば再結晶化によってさらに精製することができる。再結晶化は溶媒または溶媒の混合物を用いて実施することができる。いくつかの態様では、生成物は例えばクロマトグラフィー（例えば３−メルカプトプロピルエチルスルフィド修飾シリカゲルなどのシリカゲルとの接触）によってさらに精製することができる。適切な溶出溶媒としては塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アルコール（例えばメタノール）、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者はその他の適切な溶媒を選択することができる。いくつかの態様では、反応生成物の単離（精製を含む）には反応生成物から触媒を除去することを含む。単離（または精製）生成物の純度はＨＰＬＣの使用などの適切な方法で測定することができる。例えばＰｄ触媒の濃度は誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）分光法などの適切な方法で測定することができる。

いくつかの態様では、工程ａ）で使用の式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩は
ｃ）式ＩＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩からＢｏｃ基を除去して式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

Ｂｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｃ）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）で実施することができる。工程ｃ）における反応生成物は式ＩＩの化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｃ）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｃ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｃ）における収率は約９０％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程ｃ）において使用の式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｄ）式ＩＶの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式Ｖの化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させること、
によって調製することができる。
工程ｄ）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＡＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（Ｐｙ−ＢＯＰ）、Ｎ’，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１Ｈ−ベンゾトリアゾリウム １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−５−クロロ−ヘキサフルオロホスファート （１−），３−オキシド（ＨＣＴＵ）、適切な１，３，５−トリアジン誘導体（例えばKaminski, Tetrahedron Letters, 1985, 26, 2901-2904を参照。なお、適切な１，３，５−トリアジン誘導体としては２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジフェノキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、２，４−ジクロロ−６−フェノキシ−１，３，５−トリアジン、２，４−ジクロロ−６−ベンジルオキシ−１，３，５−トリアジン、または２，４−ジクロロ−６−メトキシ−１，３，５−トリアジンが挙げられるがこれらに限定されるものではない）、およびこれらの複数の混合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない。いくつかの態様では、工程ｄ）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物を含む。

いくつかの態様では、カップリング反応に使用の酸は、例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換されるいくつかの態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかの態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｄ）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または反応生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される（Konig等、Chem. Ber., 1970, 103, 788を参照、カップリング試薬としてＨＯＢｔを記載）。

カップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮ−メチルモルホリンである。

工程ｄ）における反応は例えばエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｄ）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｄ）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｄ）における収率は約８０％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程ｄ）において使用の式Ｖの化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｅ）式ＩＶの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、アンモニアまたはアンモニア生成試薬と反応させて、式ＶＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｆ）式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩から、Ｂｏｃ基を除去して式Ｖの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
によって調製することができる。

いくつかの態様では、工程ｅ）におけるカップリング反応は活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基の存在下で実施する。適切な活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基は当業者に知られている。

いくつかの態様では、アンモニア（そのままか、水またはジオキサンなどの溶媒中かのいずれか）を工程ｅ）で使用する。いくつかの態様では、アンモニア生成試薬（ＮＨ_４Ｃｌなど）を使用する。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＩＶの化合物）は、（適切な活性化剤を用いることにより）例えば酸ハロゲン化物または混合無水物などより反応性のある種に転換することができる。酸が活性化種に転換されるいくつかの態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかの態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、使用する活性化剤はクロロギ酸エチルである。いくつかの態様では、使用する塩基はＤＩＥＡである。

いくつかの態様では、工程ｅ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｅ）における収率は約９２％よりも大きい。

工程ｆ）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ））を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、工程ｆ）における収率は約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｆ）における収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本発明に使用の式Ｖの化合物または医薬的に許容されるその塩を、
ｇ）式ＶＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を塩基の存在下で加水分解して、式ＩＶの化合物を生成すること、
により調製することができる。

いくつかの態様では、工程ｇ）における適切な塩基として金属水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２）および金属炭酸塩（例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、およびＣｓ_２ＣＯ_３）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、工程ｇ）における塩基はＬｉＯＨである。いくつかの態様では、工程ｇ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｇ）における収率は約９５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本発明で使用の式ＶＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を、
ｈ）式ＶＩＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＸの化合物

または医薬的に許容されるその塩と、反応させ式ＶＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

いくつかの態様では、工程ｈ）におけるカップリング反応は活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基の存在下で実施する。適切な活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基は当業者に知られている。いくつかの態様では、工程ｈ）におけるカップリング反応はカップリング試薬の存在下で実施する。いくつかの態様では、工程ｈ）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物を含む。

いくつかの態様では、工程ｈ）における有機塩基はＮＭＭである。いくつかの態様では、工程ｈ）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｈ）における収率は約８０％よりも大きい。

いくつかの態様では、本発明で使用の式ＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を、
ｉ）式Ｘの化合物

または医薬的に許容されるその塩を、塩基の存在下で加水分解して式ＩＸの化合物

を生成すること、及び
ｊ）Ｂｏｃ基を式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩から除去して、式ＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

上述のように式Ｘの化合物は２方向で取り込まれる。式ＶＩＩＩの化合物は式Ｘの化合物からＢｏｃ基を除去して調製される（すなわち、式ＶＩＩＩの化合物は式Ｘの化合物からＢｏｃ基を除去して直接に得られる）。加水分解もまた式ＩＸの化合物を提供し、Ｂｏｃ基を除去して式ＶＩＩＩの化合物を提供する。

工程ｉ）における適切な塩基として金属水酸化物（例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ（ＯＨ）_２）および金属炭酸化物（例えばＮａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、およびＣｓ_２ＣＯ_３）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、工程ｉ）における塩基はＬｉＯＨである。いくつかの態様では、工程ｉ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｉ）における収率は約９２％よりも大きい。

工程ｊ）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＴｓＯＨ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、工程ｊ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｊ）における収率は約９５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本発明に使用の式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｋ）式ＸＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩を式ＸＩＩの化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

いくつかの態様では、工程ｋ）におけるカップリング反応は活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基の存在下で実施する。適切な活性化剤（またはカップリング試薬）および有機塩基は当業者に知られている。いくつかの態様では、工程ｋ）のカップリング反応はカップリング剤の存在下で行われる。いくつかの態様では、工程ｋ）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物である。

いくつかの態様では、工程ｋ）における有機塩基はＮＭＭである。いくつかの態様では、工程ｋ）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｋ）における収率は約９０％よりも大きい。

本発明はまた式Ｉの化合物

または医薬的に許容されるその塩の調製方法をも提供し、その方法は、
ａ１）式ＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｂ１）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
を含む。

式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩からのＣｂｚ基の除去は、適切な水素添加／水素化分解条件を用いて実現される。工程ａ−１）で使用することができる適切な水素添加／水素化分解条件としては合成有機化学の分野で知られている条件が挙げられる。例えば、Ｈ_２ガス（１気圧より高い圧力下、例えば約３０〜約８０ｐｓｉまたは約４０〜約７０ｐｓｉの圧力であってよい）および金属触媒を使用することができる。適切な金属触媒としてはＰｄ触媒（例えばＰｄ／Ｃ触媒（例えば５％、１０％、または２０％Ｐｄ／Ｃ）、Ｐｄブラック、Ｐｄ（ＯＨ）_２、およびＰｄＣｌ_２）、ラネーＮｉ、白金触媒、ロジウム触媒、およびルテニウム触媒が挙げられるが、これらに限定されるものではない。その他の水素源も使用することができ、例えば移動水素化分解に好適なものとしてギ酸、ギ酸アンモニウム、および１，４−シクロヘキサジエンがある。いくつかの態様では、工程ａ１）で使用する金属触媒はＰｄ／Ｃ（例えば５％、１０％、または２０％Ｐｄ／Ｃ）である。

いくつかの態様では、工程ａ１）における反応生成物は式Ｉの化合物の塩、例えば（五）ＨＣｌ塩である。いくつかの態様では、酸（式ＩＩ−１の化合物に対して５モル当量のＨＣｌなど）を反応混合物に添加することができる。工程ａ１）における反応はアルコール（メタノールまたはエタノールなど）またはエーテル（例えばＴＨＦ）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒の還流温度以下で実施することができる。反応の進行はＨＰＬＣ、ＧＣ、ＬＣ、または薄層クロマトグラフィー法などの適切な方法により監視することができる。いくつかの態様では、工程ａ１）における収率は約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ａ１）における収率は約８５％よりも大きい。

水素添加中に、例えば酢酸などの弱有機酸を５モル当量使用すると、ＨＣｌを使用する場合に比べて化合物中へのＰｄの浸出が顕著に少なくなることが観察された。反応後、酢酸塩を化学量論のＨＣｌ量で置換して所望のＨＣｌ塩の形態で化合物を提供する。したがって、反応後に強い鉱酸で置換できる弱い非鉱酸を反応に使用するのが適切である。

式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩は、本明細書で上述した当業者に知られる各種の方法で単離（精製を含む）することができる。
いくつかの態様では、工程のａ１）に使用の式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｃ１）式ＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｃ１）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＩＶ−１の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換されるいくつかの態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかの態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｃ１）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｃ１）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物を含む。

工程ｃ１）におけるカップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｃ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｃ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｃ１）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｃ１）における収率は約８０％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程のｃ１）に使用の式Ｖ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｄ１）式ＶＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式Ｖ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｅ１）Ｂｏｃ基を式Ｖ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から除去して、式ＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｄ１）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式Ｖ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、反応で使用の酸（すなわち工程ｄ１）における式ＩＶ−１の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる（特定のそのような態様では、カップリング試薬はｄ１）のカップリング反応に用いてもよい。特定のそのような態様では、活性化種はｄ１）のカップリング反応の前に単離することができる）。いくつかの態様では、工程ｄ１）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｄ１）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物を含む。

工程ｄ１）における反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｄ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｄ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｄ１）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｄ１）における収率は約９２％よりも大きい。

工程ｅ１）におけるＢｏｃ基の除去反応は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｅ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｅ１）における反応生成物は式ＩＩＩ−１の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｅ１）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｅ１）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｅ１）における収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程のｄ１）に使用の式ＶＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｆ１）式ＶＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＸ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｇ１）Ｂｏｃ基を式ＩＸ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して、式ＶＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｆ１）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式ＩＸ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、反応で使用の酸（すなわち工程ｆ１）における式ＶＩＩ−１の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる（特定のそのような態様では、ｆ１）のカップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。特定のそのような態様では、活性化種はｆ１）のカップリング反応の前に単離することができる）。いくつかの態様では、工程ｆ１）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｆ１）におけるカップリング試薬はＥＤＡＣおよびＨＯＢｔの混合物を含む。

工程ｆ１）における反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｆ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）で実施することができる。工程ｆ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｆ１）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｆ１）における収率は約９２％よりも大きい。

工程ｇ１）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｇ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｇ１）における反応生成物は式ＶＩ−１の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｇ１）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｇ１）における収率は約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｇ１）における収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程のｆ１）に使用の式ＶＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｈ１）式ＸＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、存在してもよい有機塩基の下で反応させ、式Ｘ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
ｉ１）Ｂｏｃ基を式Ｘ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して、式ＶＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｈ１）における反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＤＭＡＰである。

工程ｈ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）、酢酸エチルのような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｈ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｈ１）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｈ１）における収率は約９８％よりも大きい。

工程ｉ１）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＴＦＡ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｉ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｉ１）における反応生成物は式ＶＩＩＩ−１の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｉ１）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｉ１）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｉ１）における収率は約８５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＶＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｊ１）式ＸＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＶＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｊ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）、酢酸エチルのような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｊ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｊ１）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｊ１）における収率は約９５％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＩＶ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｋ１）式ＸＩＶ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＩＶ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｋ１）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）、酢酸エチルのような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｋ１）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｋ１）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｋ１）における収率は約８０％よりも大きい。

いくつかの態様では、工程ａ１）で使用の式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩はまた、
ｃ２）式ＩＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｃ２）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＩＶ−２の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換される態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかのそのような態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｃ２）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｃ２）におけるカップリング試薬は適切な１，３，５−トリアジン誘導体（例えば２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）を含む。

工程ｃ２）におけるカップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｃ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｃ２）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｃ２）における収率は約６５％、７０％、７５％、７９％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｃ２）における収率は約７９％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｄ２）式Ｖ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩からＢｏｃ基を除去して式ＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
を含む。

工程ｄ２）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｄ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｄ２）における反応生成物は式ＩＩＩ−２の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｄ２）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｄ２）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｄ２）における収率は約９２％よりも大きい。
いくつかの態様では、本明細書で使用の式Ｖ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｅ２）式ＶＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式Ｖ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｅ２）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式Ｖ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＶＩＩ−２の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換される態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかのそのような態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｅ２）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｅ２）におけるカップリング試薬は適切な１，３，５−トリアジン誘導体（例えば２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）を含む。

工程ｅ２）におけるカップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｅ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｅ２）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｅ２）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｅ２）における収率は約８０％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＶＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｆ２）式ＶＩＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、式ＶＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｆ２）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｆ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｆ２）における反応生成物は式ＶＩ−２の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｆ２）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｆ２）における収率は約７５％、８０％、８５％、８９％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｆ２）における収率は約８９％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＶＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｇ２）式ＩＸ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＶＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｇ２）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式ＶＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＶＩＩ−２の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換される態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかのそのような態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｇ２）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｇ２）におけるカップリング試薬は適切な１，３，５−トリアジン誘導体（例えば２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）を含む。

工程ｇ２）におけるカップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｇ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｇ２）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｇ２）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｇ２）における収率は約９２％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式ＩＸ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｈ２）式Ｘ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩からＢｏｃ基を除去して、式ＩＸ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｈ２）におけるＢｏｃ基の除去は酸（例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＴＦＡ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、またはＨ_２ＳＯ_４）またはＴＭＳＯＴｆ／２，６−ルチジンなどの適切な単一または複数の試薬を用いて実施することができる。いくつかの態様では、酸（例えば、ＨＣｌ）を用いてＢｏｃ基を除去する。いくつかの態様では、Ｂｏｃ基の除去に用いる試薬または酸はそのまま使用してもよく、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ジオキサン、水などの適切な溶媒またはこれらのうちの２種以上の溶媒の混合物溶液として存在してもよい。

工程ｈ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭなど）、アルコール（例えばメタノールまたはエタノール）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｈ２）における反応生成物は式ＩＸ−２の化合物またはその塩として単離することができる（例えばＮａＯＨなどの塩基を用いて工程ｈ２）に使用の酸を中和する）。いくつかの態様では、工程ｈ２）における収率は約８０％、８５％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｈ２）における収率は約９３％よりも大きい。

いくつかの態様では、本明細書で使用の式Ｘ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩は、
ｉ２）式ＶＩＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩ−２の化合物

または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｘ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
により調製することができる。

工程ｉ２）の反応はカップリング試薬および有機塩基の存在下で実施して、式Ｘ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することができる。適切なカップリング試薬としてはＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＥＤＡＣ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｐｙ−ＢＯＰ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＨＣＴＵ、適切な１，３，５−トリアジン誘導体、およびこれらの複数の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、カップリング反応で使用の酸（すなわち式ＶＩＩ−２の化合物）は例えば酸ハロゲン化物または混合無水物など、より反応性のある種に（適切な活性化剤を用いることにより）転換することができる。酸が活性化種に転換される態様では、カップリング反応にはカップリング試薬を用いてもよい。いくつかの態様では、活性化種はカップリング反応の前に単離することができる。適切な活性化剤としてはクロロギ酸アルキル（例えばクロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチル）、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌール、およびＰＢｒ_３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

いくつかの態様では、工程ｉ２）における活性化剤またはカップリング試薬は反応物（および／または生成物）に存在する不斉中心のラセミ化を防ぐものから選択される。いくつかの態様では、工程ｉ２）におけるカップリング試薬は適切な１，３，５−トリアジン誘導体（例えば２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）を含む。

工程ｉ２）におけるカップリング反応は適切な塩基の存在下で実施することができる。適切な塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭ、ＤＭＡＰ、ピリジン、およびイミダゾールが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの態様では、塩基はＮＭＭである。

工程ｉ２）における反応は例えばエーテル（例えばＴＨＦ）、ハロゲン化溶媒（ＤＣＭまたはクロロホルムなど）のような極性溶媒などの適切な溶媒、または適切な溶媒の混合物中で実施することができる。反応は適切な温度、例えば雰囲気温度（約２０〜２５℃）または反応混合物中の溶媒を還流する温度以下で実施することができる。工程ｉ２）における反応生成物は当業者に知られている適切な技術で単離（精製を含む）することができる。いくつかの態様では、工程ｉ２）における収率は約６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％，９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、工程ｉ２）における収率は約８８％よりも大きい。

本明細書で提供する各工程は一つ以上の不斉中心を有する反応生成物を与える。いくつかの態様では、本明細書で使用の試薬（例えば溶媒、酸、塩基、カップリング試薬、活性化剤を含む）を含む反応条件は反応物および／または反応生成物のどれかに存在する不斉中心のラセミ化を最小化／防止することができる。いくつかの態様では、各工程で生成される所望の光学異性体、エピマー、またはジアステレオマーのその他の（望ましくない）光学異性体、エピマー、またはジアステレオマーに対する比率は約９９：１、９８：２、９７：３、９６：４、９５：５、９４：６、９３：７、９２：８、９１：９、９０：１０、８８：１２、８５：１５、８０：２０、または７５：２５よりも大きい。いくつかの態様では、本明細書における各工程の各反応生成物の収率は約７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。いくつかの態様では、本明細書における各工程の各反応生成物の収率は（純粋な光学異性体、エピマー、またはジアステレオマーとして）約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％よりも大きい。

本明細書に記載のいくつかの工程ではカップリング反応（カルボン酸をアミン化合物にカップリングする）を伴う。酸のアミン化合物に対するモル比は約０．９：１．０から約１．１：１．０である。いくつかの態様では、酸のアミン化合物に対するモル比は約０．９５：１．００から１．０５：１．００、約０．９７：１．００から１．０３：１．００、または約０．９８：１００から１．０２：１．００である。いくつかの態様では、酸のアミン化合物に対するモル比は約１．００：１．００である。

本明細書に記載の方法は当業者に知られている適切な方法に従って監視することができる。例えば生成物の生成は核磁気共鳴分光法（例えば^１Ｈまたは^１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外線分光法（ＩＲ）、分光光度法（例えば紫外〜可視）、または質量分析法などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー法などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。

いくつかの態様では、上記の技術を使用して、生成した生成物または（消費される）反応物を検出することにより、反応混合物または反応生成物を含む溶液の純度を評価することができる。

本明細書に記載の方法の反応は空気または不活性雰囲気中で実施することができる。典型的には実質的に空気と反応する試薬または生成物を含む反応は当業者に知られている適切な空気感応性合成法を用いて実施することができる。

本明細書に記載の方法は種々の化学基の保護と脱保護を伴う。保護基の化学は例えばGreene等、Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）、2d. Ed., Wiley & Sons, 1991に見出され、本明細書に全体が参照により組み込まれる。

本明細書に記載の方法は有機合成の当業者に容易に選択される適切な溶媒中かつ適切な温度で実施することができる。適切な溶媒は反応実施温度、すなわち溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲において、実質的に出発物質（反応物）、中間体、または生成物とは反応しないことが可能である。具体的な反応は１種の溶媒または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。具体的な反応工程に応じて、具体的な反応工程についての適切な溶媒を選択することができる。

本明細書に記載の方法の各反応生成物（化合物または塩）は当業者に知られている種々の技術により単離（精製を含む）することができる。例えば、いくつかの事例では、反応生成物を濾過し、その後濾液から生成物を析出することにより（例えば、濾液から全部または一部の溶媒を除去すること、または異なる溶媒を添加することにより）単離することが望ましい。他に例えば、いくつかの事例では、反応生成物を適切な溶媒または溶媒混合物で抽出し、その後クロマトグラフィーにより単離することが望ましい。あるいは、いくつかの事例では、反応生成物を直接に回収することが望ましい。いくつかの態様では、単離した生成物は適切な溶媒または溶媒の混合物で１回以上洗浄してさらに精製することができる。いくつかの態様では、生成物は例えば再結晶化によってさらに精製することができる。再結晶化は溶媒または溶媒の混合物を用いて実施することができる。いくつかの態様では、生成物は例えばクロマトグラフィー（例えば３−メルカプトプロピルエチルスルフィド修飾シリカゲルなどのシリカゲルとの接触）によってさらに精製することができる。適切な溶出溶媒としては塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、アルコール（例えばメタノール）、またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。当業者はその他の適切な溶媒を溶出溶媒として選択することができる。単離（または精製）生成物の純度はＨＰＬＣの使用などの適切な方法で測定することができる。

本発明はまた一つ以上の上述した中間体（化合物および／またはその塩）を提供し、それらは式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の調製に有用である。
本明細書に記載の発明がより効率よく理解されるために、下記に実施例を提供する。これらの実施例は説明目的だけであって、いかなる方法でも発明を限定するものではない。これらの実施例を通じて、カップリング反応、保護／脱保護反応、およびその他の標準的反応／加工／単離／精製の技術は当業者に知られている方法に従って、特記しない限り市販の試薬を用いて実施した。

実施例１：式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の合成（経路Ｉ）

工程１：化合物１−３の調製
化合物１−１（１６６５ｇ、４．３７９モル、１．０当量）、化合物１−２（８１７ｇ、４．５１モル、１．０３当量）、およびＨＯＢｔ（６５１ｇ、４．８２モル、１．１当量）の混合物を１４．０ＬのＤＣＭ中においてＮＭＭ（８８５ｇ、８．７６モル、２．０当量）で処理し、次にＥＤＡＣ（９２３ｇ、４．８２モル、１．１０当量）を少しずつ添加した。反応は２０℃で行い反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を標準抽出法で処理して化合物１−３（２１９２ｇ、収率９２．１％）を得た。ＨＰＬＣ分析から化合物１−３の純度が９７〜９８％であることが分かった。キラルＨＰＬＣから化合物１−３の鏡像異性純度が工程１の間は（化合物１−１から）維持されることが分かった。望ましくない鏡像異性体は検出されなかった。
工程２Ａ：化合物１−４の調製
化合物１−３（１２５０ｇ、２．３０モル）、ＴＨＦ（１３．８Ｌ）、およびＭｅＯＨ（９．４Ｌ）の混合物を１０℃に冷却し、５％水溶液として供給される４モル当量のＬｉＯＨを３０分間滴下して処理した。反応混合物を撹拌して室温に温め、進行を工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液で中和し、ある程度濃縮し、ＨＣｌ水溶液で酸性にし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。化合物１−４（１１７５ｇ、収率９６．５％）を得て、そのＨＰＬＣ分析では純度は９６％であった。キラルＨＰＬＣ法から化合物１−４の鏡像異性純度が工程２Ａの間は（化合物１−３から）維持されたことが分かった。望ましくない鏡像異性体は検出されなかった。
工程２Ｂ：化合物１−５の調製
化合物１−３（２５５６ｇ、４．７０モル）のＤＣＭ（１５．０Ｌ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ、１０７３ｇ、５．６モル、１．２当量）で処理して、混合物を４０℃に加熱した。反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理後、標準抽出方法で処理して化合物１−５（２０６５ｇ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ分析で測定した純度は９６．４％であった。
工程３：化合物１−６の調製
クロロホルム（１７．６Ｌ）中の化合物１−５（１０３０ｇ、２．３２モル、１．０５当量）、ＨＯＢｔ（６０１ｇ、４．４５モル、２．０当量）、およびＮＭＭ（６７０ｇ、６．６３モル、３．０当量）の混合物を、ＥＤＡＣ（５１１ｇ、２．６５モル、１．２当量）のクロロホルム（２．０Ｌ）溶液で処理した。この混合物に化合物１−４（１１７０ｇ、２．２１モル、１．０当量）およびＮＭＭ（３３７ｇ、３．３３モル、１．５当量）のクロロホルム（４．２Ｌ）溶液を滴下して処理し、生成した反応混合物を２０〜２５℃で撹拌した。反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を標準抽出方法で処理した。得られた固形発泡体は過剰な重量を示し、純度はＨＰＬＣ分析により約８８％であった。得られた固形発泡体をヘプタン／ＥｔＯＡｃから結晶化した。化合物１−６（１２８７ｇ、収率６１％）を得た。ＨＰＬＣ分析で測定した純度は９７．２％であった。
工程４：化合物１−７の調製
化合物１−６（２５１６ｇ、２．６３モル）、ＴＨＦ（１６．６Ｌ）、およびＭｅＯＨ（１０．９Ｌ）の混合物を１０℃に冷却し、５％水溶液として供給される４当量のＬｉＯＨを４５分間滴下して処理した。反応混合物を撹拌して室温に温め、反応の進行を工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物をＨＣｌ水溶液で中和し、ある程度濃縮し、ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。化合物１−７（定量的収率、２８１３ｇの粗生成物）を得た。ＨＰＬＣ分析で測定した純度は９４．７％であった。粗生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程５：化合物１−８の調製
化合物１−７（上記工程４で調製した１４９０ｇの粗生成物、１２９７ｇ（１．３８モル）の純粋な化合物１−７に等価であると仮定）のクロロホルム溶液（１３．０Ｌ）を１０℃に冷却し、クロロギ酸エチル（３０２ｇ、２．７８モル、２．０当量）で一度に処理した後、ＤＩＥＡ（３５７ｇ、２．７６モル、２．０当量）を滴下し、内部の温度を監視した。生成した反応混合物を撹拌しながら雰囲気温度に温めた。反応の進行を監視したところ、０．５Ｍアンモニアのジオキサン溶液により反応停止され、化合物１−８の生成および化合物１−７の消費を評価する試料のＨＰＬＣ分析から、反応性混合無水物中間体への完全な転換が分かった。酸１−７の無水物中間体への完全な転換の後、反応混合物を０℃に冷却し、気泡放出管を通してアンモニアガス（１５１ｇ、８．８モル、６．４当量）で処理し、その間内部温度を監視した。反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を水で反応停止させ、標準抽出方法で処理した。化合物１−８（定量的収率、１３２２ｇの粗生成物）が得られた。ＨＰＬＣ分析で測定した純度は９３．２％であった。粗生成物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程６：化合物１−９の調製
化合物１−８（上記の工程５で調製した１３２２ｇの粗生成物、１２９８ｇ（１．３８モル）の純粋な化合物１−８に等価と仮定）のＤＣＭ（４．４Ｌ）溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（２．１Ｌ、２８モル、２０当量）を滴下して処理し、その間内部温度を約１０℃よりも低く維持した。反応混合物を撹拌して雰囲気温度にまで温めた。反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を−２０℃に急冷し、その後−５℃で急速撹拌されるＮａＯＨ（２２当量）水溶液（９．６Ｌ）およびＤＣＭ（４．５Ｌ）の混合物を３０分間添加して反応停止させた。添加速度は混合物の内部温度が約１０℃よりも低く維持されるようにした。反応停止した混合物を標準抽出方法で処理して、化合物１−９（１１５２ｇ、収率９９％）を得た。ＨＰＬＣ分析で測定した純度は８５．０％であった。
工程７：化合物１−１０の調製
クロロホルム（１７．９Ｌ）中の化合物１−７（９８１ｇ、１．０４モル、１．００当量）、化合物１−９（８９４ｇ、１．０６モル、１．０２当量）、およびＨＯＢｔ（２８８ｇ、２．１モル、２．０当量）の混合物をＥＤＡＣ（２４０ｇ、１．２５モル、１．２当量）のクロロホルム溶液（２．２Ｌ）で処理した後、ＮＭＭ（１６１ｇ、１．６モル、１．５当量）を添加した。反応混合物を２０〜２５℃で撹拌し、反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を標準抽出方法で処理して化合物１−１０（定量的収率、１８４０ｇの粗生成物）を固体として得た。ＨＰＬＣで測定した粗生成物１−１０の純度は８０．０％であった。粗生成物を２−プロパノール／メタノールからの第一の再結晶化を行い、次にクロロホルム／２−プロパノールからの第二の再結晶化を行い、精製化合物１−１０（１２８０ｇ、収率６９．８％）が得られた。ＨＰＬＣ分析により測定された純度は９５．１％であった。
工程８：化合物１−１１の調製
ＤＣＭ（３．１Ｌ）、ＴＨＦ（３．１Ｌ）、およびリン酸（５３２３ｇ、８５％、４６．２モル、６５当量）の混合物を調製し、工程７で調製した精製化合物１−１０（１２４８ｇ、０．７０７モル）を少しずつ３０分間添加した。反応混合物を２０〜２５℃で撹拌し、反応の進行を工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物をＮａＯＨ水溶液で反応停止させ（反応混合物のｐＨは８〜９に調整した）、標準抽出方法で処理して化合物１−１１（定量的収率、１３２３ｇの粗生成物）を得た。ＨＰＬＣ測定による粗生成物の純度は９０．５％であった。

粗生成物１−１１をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。精製方法は１グラムの粗生成物１−１１あたり３０ｇのシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用した。１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（傾斜）を溶離溶媒として使用した。クロマトグラフィーの後、４６０ｇ（３９％）の精製化合物１−１１を得た。ＨＰＬＣ測定による精製化合物１−１１の純度は９７．５％であった。
工程９：式Ｉの化合物（１−１２）の五ＨＣｌ塩の調製
工程８で調製した精製化合物１−１１（４１７ｇ、０．２５１モル）、１０ｗｔ％パラジウム担持炭素（１６７ｇ）、ＭｅＯＨ（１６．７Ｌ）、およびＨＣｌ（５．０当量、７．２ｗｔ％水溶液）の混合物を７０ｐｓｉの圧力の水素ガスにさらした。反応混合物を２５℃で撹拌して、反応の進行は工程内ＨＰＬＣで監視した。反応終了後、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで共沸蒸留して濃縮し、ＭＴＢＥ中にスラリー状にし、濾過し、乾燥した固体生成物を得た。粗生成物１−１２を式Ｉの化合物の五ＨＣｌ塩として得た（３００ｇ、収率９１％）。ＨＰＬＣで測定した粗生成物の純度は９７．９％であった。

粗生成物１−１２をさらに精製した。粗生成物１−１２（２７４ｇ、０．２０９モル）のＭｅＯＨ（１３．９Ｌ）溶液を２８ｇの３−メルカプトプロピルエチルスルフィド修飾シリカゲルで処理し、９０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルで共沸蒸留して濃縮し、ＭＴＢＥ中にスラリー状にし、濾過し、乾燥した固体生成物を得た。ＨＰＬＣ分析を行い、塩１−１２の純度および生成物中の残留パラジウムの濃度を測定した。すでに得られた精製生成物（２６６ｇ、０．２０３モル）について精製手順をもう１度繰り返し、第二の精製方法によって純度が９７．９％、Ｐｄ濃度が２．７ｐｐｍの２１９ｇ（収率８２％）の塩１−１２を生成した。

実施例２：式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の合成（経路ＩＩ）

工程１：化合物２−３の調製
化合物２−１（０．４７７ｇ、１．００ミリモル）および化合物２−２（０．２００ｇ、１．２０ミリモル）の混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）中で激しく撹拌し、その間加熱してゆっくりした還流を行った。反応混合物は当初は懸濁液で、その後溶液になったが時間がたつと反応フラスコの壁にいくらかの固体が沈殿した。２４時間後ＨＰＬＣ分析により反応は終了したことが分かった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、得られる洗浄液が中性のｐＨになるまで蒸留水での抽出を連続して行った。有機留分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮して０．５５２ｇ（溶媒が捕捉されたため理論収率よりも高い）の粘性の橙色のシロップが得られ、ＭＳ／ＨＰＬＣ分析により９９％の化合物２−３であることが分かった。この粗製物質を酢酸エチルから結晶化して精製し、ＭＳ／ＨＰＬＣ分析により純度＞９９％を有する白色粉末として０．３４５ｇ（６５％）の化合物２−３の第一の生成物を得た。
工程２：化合物２−５の調製
化合物２−１（０．４７７ｇ、１．００ミリモル）および化合物２−４（０．２００ｇ、１．２０ミリモル）の混合物をクロロホルム（５．０ｍＬ）中で激しく撹拌し、その間加熱してゆっくりした還流を行った。反応混合物は当初は懸濁液で、その後溶液になったが時間がたつと反応フラスコの壁にいくらかの固体が沈殿した。２４時間後ＨＰＬＣ分析により反応は終了したことが分かった。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を蒸留水で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．５４４ｇ（溶媒が捕捉されたため１０３％）の粘性の黄色油が得られ、ＭＳ／ＨＰＬＣ分析により＞９９％の化合物２−５であることが分かった。
工程３：化合物２−６の調製
化合物２−５（０．１２７ｇ、０．２４０ミリモル）を１：２（ｖ／ｖ）のトリフロオロ酢酸のジクロロメタン溶液３．０ｍＬ（０℃に冷却）で処理して、混合物を９０分間室温に温めた。反応混合物を氷浴で３０分間冷却し、０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで処理した結果、オフホワイトの固体の大規模な沈殿を生じた。氷浴に１時間置いた後、吸引濾過で沈殿物を収集した。収集した固体は吸湿性のためすぐにシロップ状になったが、アセトニトリルで溶解し濃縮した。残留物は酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で抽出し、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．０９１ｇ（８８％）の黄色のシロップが得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から９７％純度の化合物２−６であることが分かった。
工程４：化合物２−７の調製
化合物２−３（０．１５８ｇ、０．２９８ミリモル）および化合物２−６（０．１２７ｇ、０．２９６ミリモル）を２５ｍｌのジクロロメタン中でＨＯＢｔ（０．０８１ｇ、０．６０ミリモル）、ＥＤＡＣ（０．０６９ｇ、０．３６ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（５０μｌ、０．４５ミリモル）で順に処理した。反応混合物を室温で撹拌し、ＭＳ／ＨＰＬＣで監視した。４０時間後反応混合物をジクロロメタンで希釈し、蒸留水、飽和ＮａＨＣＯ_３および塩水で抽出した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．２８４ｇ（捕捉溶媒のため理論値の１０２％）のベージュ色の残留物が得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から９４％純度の化合物２−７であることが分かった。
工程５：化合物２−８の調製
化合物２−７（０．２７８ｇ、０．２９６ミリモル）を０℃の１：２（ｖ／ｖ）のトリフロオロ酢酸のジクロロメタン溶液３．０ｍＬで処理して、混合物を９０分間室温に温めた。反応混合物を氷浴で３０分間冷却し、０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで処理した結果、オフホワイトの固体の大規模な沈殿を生じた。氷浴に１時間置いた後、吸引濾過で沈殿物を収集した。収集した固体は吸湿性のためすぐにシロップ状になったが、アセトニトリルで溶解し濃縮した。残留物はジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で抽出し、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．２２６ｇ（９１％）の橙色のシロップが得られ、ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から９５％純度の化合物２−８であることが分かった。
工程６：化合物２−１０の調製
化合物２−９（０．０６４ｇ、０．１２５ミリモル）および２−２（０．０２５ｇ、０．１５ミリモル）の混合物を酢酸エチル（５．０ｍＬ）中で激しく撹拌し、その間加熱してゆっくりした還流を行った。反応混合物は非常に細かい粒子を有する懸濁液であった。反応の進行はＭＳ／ＨＰＬＣで監視し、６７時間後に終了したことが分かった。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られる洗浄水溶液が中性のｐＨになるまで蒸留水での抽出を連続して行った。有機留分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮して０．０６５ｇ（９２％）のベージュ色のろう状残留物が得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から８９％の化合物２−１０であることが分かった。この粗製物質を酢酸エチルから結晶化して精製した。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析により純度＞９９％を有する白色粉末として０．０４０ｇ（５７％）の化合物２−１０の第一の生成物を得た。
工程７：化合物２−１１の調製
化合物２−３（０．０５８ｇ、０．１１ミリモル）および化合物２−８（０．０９２ｇ、０．１１ミリモル）をジクロロメタン１０ｍＬ中でＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２２ミリモル）、ＥＤＡＣ（０．０２５ｇ、０．１３ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（１８μＬ、０．１６ミリモル）で順に処理した。反応混合物を室温で撹拌し、ＭＳ／ＨＰＬＣで監視した。４０時間後反応混合物をジクロロメタンで希釈し、蒸留水、飽和ＮａＨＣＯ_３および塩水で抽出した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．１４５ｇ（９８％）のベージュ色の残留物が得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から９６％純度の化合物２−１１であることが分かった。
工程８：化合物２−１２の調製
化合物２−１１（０．１４５ｇ、０．１０７ミリモル）を０℃の１：２（ｖ／ｖ）のトリフロオロ酢酸のジクロロメタン溶液３．０ｍＬで処理して、混合物を９０分間室温に温めた。反応混合物を氷浴で３０分間冷却し、０℃のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル２０ｍＬで処理した結果、オフホワイトの固体の大規模な沈殿を生じた。氷浴に１時間置いた後、吸引濾過で沈殿物を収集した。収集した固体をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ_３の間で抽出し、有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．１２５ｇ（９３％）の黄褐色の残留物が得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から９２％純度の化合物２−１２であることが分かった。
工程９：化合物２−１３の調製
化合物２−１０（０．０９７ｇ、０．１７ミリモル）および化合物２−１２（０．２１５ｇ、０．１７ミリモル）の混合物をジクロロメタン１６ｍＬ中で、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．３４ミリモル）、ＥＤＡＣ（０．０４０ｇ、０．２１ミリモル）、およびＮ−メチルモルホリン（２８μＬ、０．２５ミリモル）で順に処理した。反応物を室温で撹拌し、ＭＳ／ＨＰＬＣで監視した。２４時間後反応物をジクロロメタンで希釈し、蒸留水、飽和ＮａＨＣＯ_３および塩水で抽出した。有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。０．２８１ｇ（９１％）のベージュ色の残留物が得られた。ＭＳ／ＨＰＬＣ分析から８２％純度の化合物２−１３であることが分かった。
工程１０：化合物２−１４の調製
ＭＳ／ＨＰＬＣ分析によれば８２％純度の化合物２−１３である試料（０．２８１ｇ、０．１５６ミリモル）をメタノールおよびジオキサンの５：１（ｖ／ｖ）混合物６０ｍＬに溶解した。この溶液を０．７８ｍＬの冷却した１．０ＭのＨＣｌ（５当量）で処理し、アルゴンで１０分間脱気し、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃで処理した。生成した混合物を７５ｐｓｉの水素にパール水素添加装置で６４時間さらした。ＭＳ／ＨＰＬＣから化合物２−１４への完全な転換が分かった。反応混合物をセライトパッドに通して焼結ガラスフリット越しに濾過し、濾液をさらに０．４５μｍのフリットを通して濾過した。生成した濾液を濃縮して０．２２０ｇの黄色固体を得た。この物質０．２１０ｇを２１．０ｍＬのｎ−ブタノール、メタノール、および水の４：１：１（ｖ／ｖ）混合物で処理し、６０℃で２７時間激しく加熱撹拌した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。０．１０３ｇ（６４％）の化合物２−１４が、９８％の純度のベージュ色粉末として得られた。

実施例３：式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の合成（経路ＩＩＩ）

工程１：化合物３−３の調製
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．７７ｇ、１．０ミリモル、１．０当量）の混合物を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で撹拌し、Ｎ−メチルモルホリン（２．０２ｇ、２．０ミリモル、２．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物３−１（５．２９ｇ、１ミリモル、１当量、Astatech, Inc.から購入）および化合物３−２（J & W Pharmlab.から購入、１．６６ｇ、１ミリモル、１．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させた。水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。濾過の後、固体を水（３´１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ）中でさらに４時間撹拌した。濾過と洗浄を２回繰り返した。その後固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物をトルエン中で結晶化させ精製した。化合物３−３を得た（６．０ｇ、収率８８％）。分子イオンは６７８．２（Ｍ＋１）であった。
工程２：化合物３−４の調製
化合物３−３（６．７８ｇ、１ミリモル、１．０当量）を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、６．０ｍｌの濃ＨＣｌ溶液（７２ミリモル、７２．０当量）を５分間ゆっくりと添加した。溶液を室温でさらに１０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくりと添加した。生成した沈殿物を濾過し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。その後固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル中で結晶化させて精製し、化合物３−４（５．４ｇ）を９３．４％の収率で得た。分子イオンは５７８．３（Ｍ＋１）であった。
工程３：化合物３−５の調製
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．８９ｇ、０．５ミリモル、１当量）を無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１．０ミリモル、２．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物３−１（２．６５ｇ、０．５ミリモル、１．０当量）および化合物３−４（２．８９ｇ、０．５ミリモル、１．０当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。その後溶媒を真空中で完全に蒸発させた。水（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。濾過後、得られた固体を水（３´１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ）中でさらに４時間撹拌した。濾過と洗浄を２回繰り返した。その後固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物をトルエン中で結晶化させ精製した。化合物３−５（５．０ｇ）を収率９２％で得た。分子イオンは１０８９．５（Ｍ＋１）であった。
工程４：化合物３−６の調製
化合物３−５（５．０５ｇ、０．５ミリモル、１．０当量）を１００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。濃ＨＣｌ溶液（６．０ｍＬ、７２．０ミリモル、１４４当量）を５分間ゆっくりと添加した。生成した溶液を室温でさらに１０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくりと添加した。生成した沈殿物を濾過し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。その後固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル中で結晶化させて精製し、化合物１−６（４．４ｇ）を８９％の収率で得た。分子イオンは９８９．４（Ｍ＋１）であった。
工程５：化合物３−７の調製
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．５９ｇ、０．３３ミリモル、１．０当量）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．７０ｇ、０．６６ミリモル、２．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物３−１（１．７０ｇ、０．３３ミリモル、１．０当量）および化合物３−６（３．２０ｇ、０．３３ミリモル、１．０当量）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。その後溶媒を真空中で完全に蒸発させた。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。濾過後、得られた固体を水（３´１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ）中でさらに４時間撹拌した。濾過と洗浄を２回繰り返した。その後得られた固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物をトルエン中で結晶化させ精製した。化合物３−７（４．０ｇ）を収率８０％で得た。分子イオンは１５００．２（Ｍ＋１）であった。
工程６：化合物３−８の調製
化合物３−７（５．０ｇ、０．３ミリモル、１．０当量）を１００ｍｌのジクロロメタン中に溶解した。濃ＨＣｌ溶液（３．０ｍＬ、３６．０ミリモル、１２０当量）を５分間ゆっくりと添加した。生成した溶液を室温でさらに１０分間撹拌した後、１００ｍＬの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液をゆっくりと添加した。沈殿物を濾過し、１００ｍＬの水で３回洗浄した。その後得られた固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル中で結晶化させて精製し、化合物３−８（４．２ｇ）を９２％の収率で得た。分子イオンは１４００．３（Ｍ＋１）であった。
工程７：化合物３−１０の調製
２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．１７７ｇ、０．１０ミリモル、１．０当量）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で撹拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．２０２ｇ、０．２ミリモル、２．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、化合物３−９（０．４１４ｇ、０．１ミリモル、１．０当量）および化合物３−８（１．４０ｇ、０．１ミリモル、１．０当量）を添加した。生成した混合物を室温で２４時間撹拌した。その後溶媒を真空中で完全に蒸発させた。水（１５０ｍＬ）を添加し、混合物を４時間撹拌した。濾過後、得られた固体を水（３´１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）中で４時間撹拌した。濾過と洗浄を２回繰り返した。その後得られた固体を空気中、その後真空中で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物３−１０（１．５０ｇ）を収率７９％で得た。分子イオンは１７９６（Ｍ＋１）であった。
工程８：化合物３−１１の調製
化合物３−１０（１．８０ｇ、０．１ミリモル、１．０当量）を１０ｍｌのジクロロメタンおよび１０ｍＬのメタノール中に溶解し、溶液をアルゴンで５分間脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。その後５ｍＬの１ＮのＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を７０ｐｓｉのＨ_２に一晩中さらした。触媒をセライトで濾過し、濾液中の溶媒を除去した。式Ｉの化合物の五ＨＣｌ塩（塩３−１１、０．９０ｇ）が収率８７％で得られた。分子イオンは１１２６．４（Ｍ＋１）であった。
参照例１

参照−１のメチルエステル化合物（０．８５４ｇ、０．０８６ミリモル）の５．１ｍＬのＴＨＦおよび３．４ｍＬのメタノール混合溶液を１．７ｍＬの２．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（４当量）で一度に処理した。反応物を室温で撹拌すると、数分間で橙色になり、沈殿物で不透明になった。１６時間後、出発物質である参照−１はＴＬＣによって完全に消費されたことが分かり、反応混合物を氷浴で冷却し、使用した塩基を中和するため、３．４ｍＬの冷却した１．０ＭのＨＣｌで処理した。反応停止した混合物を回転蒸発器である程度濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水の間で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、濃縮した。得られた０．７０４ｇの黄色の残留物は理論収率の８３％であった。ＭＳ／ＨＰＬＣにより混合物は９７％の純度だが所望の生成物の参照−２ではないことが分かった。

ＭＳ／ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲからは、反応混合物には所望の生成物である参照−２は存在しないことが分かった。ＭＳ／ＨＰＬＣからは、またすべての出発物質が消費されたことも確認された。２種の主生成物が生成・単離された（Ｍ＋１＝８８５および８９９）が、いずれも所望の生成物の参照−２ではない。反応の生成物の１種は８８５のＭ＋１を有したが、これはメチルエステルの加水分解とＣＯ_２を残すベンジル基の喪失から生じる化合物に相当する。明らかにこの望ましくない反応の生成物は単純なＣｂｚ基の分裂によるものではなかった。この反応のもうひとつの生成物はＭ＋１が８９９であったが、メチルエステルはそのままでＣｂｚ基の分解から生成した化合物に相当する。特定の理論に拘束されることを望まないが、側鎖のＣｂｚ基はこれらの条件に影響を受けず、α−アミンのＣｂｚ基だけが反応に関与したことが考えられる。
実施例４：精製
精製方法を開発し、ＧＭＰ制御基準に従ってうまく実施できた。この方法を化合物１−１２として得られる物質に応用した。これを式Ｉの化合物の精製に一般に応用することができる。

化合物１−１２の試料１２０ｇ（０．０９１７モル）をさらに１０８０ｍＬのメタノールおよび１０８０ｍＬの蒸留水で処理し、２０〜２５℃で少なくとも３０分間撹拌して溶解し、濾過した。フラスコと収集物質を２４０ｍＬの１：１（体積）のメタノール／蒸留水ですすぎ、濾液を一体化して５５〜６０℃に加熱した。加熱溶液に３６００ｍＬのｎ−ブタノールを４５分間滴下処理し、その間温度を５５〜６０℃に維持した。添加終了後、混合物を最少３時間かけて０〜５℃にゆっくりと冷却した。冷却温度を最少２時間維持し、その後沈殿物を濾過して収集し、４８０ｍＬの３：１：１（体積）のｎ−ブタノール／メタノール／蒸留水で０〜５℃で洗浄した。固体を窒素雰囲気で一定重量になるまで乾燥した。９８．３ｇの化合物１−１２が淡褐色の固体として得られ、ＨＰＬＣのピーク面積純度は９９．６％であった。

本発明を完全に記載したが、当業者は本発明の範囲またはその実施態様に影響を与えることなく広範かつ等価な範囲の条件およびその他のパラメータを用いて同じことを実施できることが理解されよう。本明細書で引用のすべての文献、例えば科学出版物、特許、特許出願、特許公報は参照によりその全体が組み込まれ、各個別の文献が参照によりその全体が組み込まれていることを具体的に個別に指摘した場合と同じである。引用文献が文献の最初のページだけを提供している場合には、残りのページを含む全体の文献が含まれることを意味する。前記の記載から当業者には明細書に記載のものに加えて本発明の種々の変形が明白である。そのような変形はまた添付の請求項の範囲内であることを意味する。

Claims (48)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   または医薬的に許容されるその塩の調製方法であって、
   ａ）式ＩＩの化合物
   

   

   または医薬的に許容されるその塩から水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して化合物Ｉまたは医薬的に許容されるその塩を生成することを含み、及び
   ｂ）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
   前記調製方法。
2. 前記水素添加／水素化分解条件は金属触媒を使用することを含む請求項１に記載の方法。
3. 前記金属触媒はＰｄ／Ｃである請求項２に記載の方法。
4. 前記工程ａ）の反応収率は約８５％よりも大きい請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. ｃ）式ＩＩＩの化合物
   

   

   または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下でＢｏｃ基を除去して式ＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
   をさらに含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記酸はＨ_３ＰＯ_４である請求項５に記載の方法。
7. 前記工程ｃ）における反応収率は８５％よりも大きい請求項５に記載の方法。
8. ｄ）式ＩＶの化合物
   

   

   または医薬的に許容されるその塩を、式Ｖの化合物
   

   

   または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式ＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
   をさらに含む請求項５に記載の方法。
9. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項８に記載の方法。
10. ｅ）式ＩＶの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、活性化剤および有機塩基の存在下でアンモニアまたはアンモニアを生成する試薬と反応させ式ＶＩの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
    ｆ）式ＶＩの化合物または医薬的に許容されるその塩から、酸の存在下でＢｏｃ基を除去して式Ｖの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項８に記載の方法。
11. 前記活性化剤はクロロギ酸エチル、前記有機塩基はジイソプロピルエチルアミンであり、前記酸はトリフルオロ酢酸を含む請求項１０に記載の方法。
12. ｇ）式ＶＩＩの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を塩基の存在下で加水分解して、式ＩＶの化合物を生成すること、
    をさらに含む請求項１０に記載の方法。
13. 前記塩基はＬｉＯＨである請求項１２に記載の方法。
14. ｈ）式ＶＩＩＩの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＸの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式ＶＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項１２に記載の方法。
15. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項１４に記載の方法。
16. ｉ）式Ｘの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、塩基の存在下で加水分解して式ＩＸの化合物を生成すること、及び
    ｊ）Ｂｏｃ基を、式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩＩＩの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項１４に記載の方法。
17. 前記塩基はＬｉＯＨであり、前記酸はＴｓＯＨである請求項１６に記載の方法。
18. ｋ）式ＸＩの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を式ＸＩＩの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ式Ｘの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項１６に記載の方法。
19. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項１８に記載の方法。
20. 式Ｉの化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩の調製方法であって、
    ａ１）式ＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩から、水素添加／水素化分解条件でＣｂｚ基を除去して、式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を生成することを含み、及び
    ｂ１）式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩を単離してもよい、
    前記調製方法。
21. 前記水素添加／水素化分解条件は金属触媒を使用することを含む請求項２０に記載の方法。
22. 前記金属触媒はＰｄ／Ｃである請求項２１に記載の方法。
23. 前記工程ａ１）における反応収率が約８５％よりも大きい、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。
24. ｃ１）式ＩＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物であり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項２４に記載の方法。
26. ｄ１）式ＶＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｖ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
    ｅ１）Ｂｏｃ基を式Ｖ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２４に記載の方法。
27. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンであり、前記酸はＨ_３ＰＯ_４である請求項２６に記載の方法。
28. ｆ１）式ＶＩＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＸ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
    ｇ１）Ｂｏｃ基を式ＩＸ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２４に記載の方法。
29. 前記カップリング試薬は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドおよびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの混合物、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンであり、前記酸はＨ_３ＰＯ_４である請求項２８に記載の方法。
30. ｈ１）式ＸＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、存在してもよい有機塩基の下で反応させ、式Ｘ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を生成すること、及び
    ｉ１）Ｂｏｃ基を式Ｘ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩から酸の存在下で除去して式ＶＩＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２８に記載の方法。
31. 前記有機塩基を存在させる場合には、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含み、前記酸は塩酸である請求項３０に記載の方法。
32. ｊ１）式ＸＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＶＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２８に記載の方法。
33. ｋ１）式ＸＩＶ−1の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩＩＩ−１の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と反応させ、式ＩＶ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項３２に記載の方法。
34. ｃ２）式ＩＩＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＩＶ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＩＩ−１の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項２０に記載の方法。
35. 前記カップリング試薬は、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項３４に記載の方法。
36. ｄ２）式Ｖ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去して式ＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項３４に記載の方法。
37. 前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む請求項３６に記載の方法。
38. ｅ２）式ＶＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｖ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項３６に記載の方法。
39. 前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項３８に記載の方法。
40. ｆ２）式ＶＩＩＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去し、式ＶＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項３８に記載の方法。
41. 前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む請求項４０に記載の方法。
42. ｇ２）式ＩＸ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＶＩＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式ＶＩＩＩ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項４０に記載の方法。
43. 前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項４２に記載の方法。
44. ｈ２）式Ｘ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩から、酸性条件下でＢｏｃ基を除去して式ＩＸ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項４２に記載の方法。
45. 前記酸性条件はＨＣｌを使用することを含む請求項４４に記載の方法。
46. ｉ２）式ＶＩＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩を、式ＸＩ−２の化合物
    

    

    または医薬的に許容されるその塩と、カップリング試薬および有機塩基の存在下で反応させ、式Ｘ−２の化合物または医薬的に許容されるその塩を生成すること、
    をさらに含む請求項４４に記載の方法。
47. 前記カップリング試薬は２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンであり、前記有機塩基はＮ−メチルモルホリンである請求項４６に記載の方法。
48. 

    

    

    

    

    から選択される化合物または医薬的に許容されるその塩。