JPH06157494A - α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用 - Google Patents
α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用Info
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- JPH06157494A JPH06157494A JP31911192A JP31911192A JPH06157494A JP H06157494 A JPH06157494 A JP H06157494A JP 31911192 A JP31911192 A JP 31911192A JP 31911192 A JP31911192 A JP 31911192A JP H06157494 A JPH06157494 A JP H06157494A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（II）の化合物のベンジルエステル基
を水素化分解・脱炭酸により除き一般式（Ｉ）の新規化
合物を製造し、更に該化合物を酸性条件下で加水分解し
て一般式 (III)のα−アミノケトン誘導体又はその酸付
加物を製造する。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素又は低級アルキル基；Ｒ3 は
水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン） 【効果】 ピロカルピン及びその類縁化合物を合成する
際の中間体として有用な新規化合物が提供される。本発
明の化合物は、大量合成が困難なアセトアミドマロン酸
ジ−ｔ−ブチルエステルを使用することなく合成でき、
かつ、合成中間体として有用なα−アミノケトン誘導体
を高収率で得ることを可能にする。
を水素化分解・脱炭酸により除き一般式（Ｉ）の新規化
合物を製造し、更に該化合物を酸性条件下で加水分解し
て一般式 (III)のα−アミノケトン誘導体又はその酸付
加物を製造する。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素又は低級アルキル基；Ｒ3 は
水素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、
シアノ基、ハロゲン） 【効果】 ピロカルピン及びその類縁化合物を合成する
際の中間体として有用な新規化合物が提供される。本発
明の化合物は、大量合成が困難なアセトアミドマロン酸
ジ−ｔ−ブチルエステルを使用することなく合成でき、
かつ、合成中間体として有用なα−アミノケトン誘導体
を高収率で得ることを可能にする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、その製造方法及びそれを使用
した一般式 (III)：
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、その製造方法及びそれを使用
した一般式 (III)：
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法に関する。
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】緑内障治療薬ピロカルピンの中間体であ
る一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体及び
その酸付加物の合成方法を記載している文献としては、
テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁
（１９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロ
ピン酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ
処理等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造
する方法が記載されている。
る一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体及び
その酸付加物の合成方法を記載している文献としては、
テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７頁
（１９７２年）が挙げられる。この文献には、ホモピロ
ピン酸塩化物とアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルとを反応させてカップリング体を得た後、ＨＣｌ
処理等を行ってアミノメチルホモピロピルケトンを製造
する方法が記載されている。
【０００７】また、J. Am. Chem. Soc. 第８０巻、第６
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。し
かし、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの
製造には可燃性ガスであるイソブテンを使用するため引
火の危険が大きいという問題点があった。更に、原料の
アセトアミドマロン酸の合成にはエチルエステルを加水
分解した後に凍結乾燥を必要とするため、大量合成が困
難であるという問題点もあった。
０７７頁（１９５８年）には、塩化ベンゾイルとアセト
アミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルとを反応させ
て、ベンゾイルアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエ
ステルを得た後、これを酸で処理して、α−アセトアミ
ドアセトフェノンを合成する方法が記載されている。し
かし、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエステルの
製造には可燃性ガスであるイソブテンを使用するため引
火の危険が大きいという問題点があった。更に、原料の
アセトアミドマロン酸の合成にはエチルエステルを加水
分解した後に凍結乾燥を必要とするため、大量合成が困
難であるという問題点もあった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は鋭意研究
を重ねた結果、後述する新規なα−アシルアミノケトン
誘導体が、前述の問題点を持つアセトアミドマロン酸ジ
−ｔ−ブチルエステルを使用することなく製造でき、し
かもこのものを使用することにより目的とするα−アミ
ノケトン誘導体及びその酸付加物を従来の方法よりも収
率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに
至った。
を重ねた結果、後述する新規なα−アシルアミノケトン
誘導体が、前述の問題点を持つアセトアミドマロン酸ジ
−ｔ−ブチルエステルを使用することなく製造でき、し
かもこのものを使用することにより目的とするα−アミ
ノケトン誘導体及びその酸付加物を従来の方法よりも収
率よく製造できることを見いだし、本発明を完成するに
至った。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、一般式（II）：
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体、一般式（II）：
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基
又はハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステ
ル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれに
引き続く脱炭酸により除くことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体の製造
方法、一般式（Ｉ）：
素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基
又はハロゲン原子を表す。）で示されるベンジルエステ
ル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれに
引き続く脱炭酸により除くことを特徴とする前記一般式
（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体の製造
方法、一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化１０】
【００１５】（式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体を酸性条件下で加水分解するこ
とを特徴とする一般式 (III)：
素原子又は低級アルキル基を表す。）で示されるα−ア
シルアミノケトン誘導体を酸性条件下で加水分解するこ
とを特徴とする一般式 (III)：
【００１６】
【化１１】
【００１７】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法である。前記一般式（Ｉ）、（II）、 (III)におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で表される基のうち低級アルキル
基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコキシ基とは
炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が例示で
きる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。
されるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造
方法である。前記一般式（Ｉ）、（II）、 (III)におい
て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で表される基のうち低級アルキル
基とは炭素数１〜６のアルキル基をいい、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基、sec-ブチル基、ｔ−ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基が例示でき、低級アルコキシ基とは
炭素数１〜６のアルコキシ基をいい、メトキシ基、エト
キシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブ
トキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔ−ブト
キシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基が例示で
きる。また、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子が例示できる。
【００１８】一般式（Ｉ）で示されるα−アシルアミノ
ケトン誘導体は、一般式（II）で示されるベンジルエス
テル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれ
に引き続く脱炭酸により除くことにより製造される。一
般式（II）で示される化合物の水素化分解反応は、水素
雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。使用される触媒
としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等
の貴金属の微粉末、酸化物、それらを各種担体（例えば
炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土など）に担持した
もの、又はラネーニッケルなどが用いられ、好ましくは
炭素に担持したパラジウムを例示することができる。
ケトン誘導体は、一般式（II）で示されるベンジルエス
テル誘導体のベンジルエステル基を水素化分解及びこれ
に引き続く脱炭酸により除くことにより製造される。一
般式（II）で示される化合物の水素化分解反応は、水素
雰囲気下種々の触媒を用いて行われる。使用される触媒
としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム等
の貴金属の微粉末、酸化物、それらを各種担体（例えば
炭素、アルミナ、シリカゲル、珪藻土など）に担持した
もの、又はラネーニッケルなどが用いられ、好ましくは
炭素に担持したパラジウムを例示することができる。
【００１９】反応は普通は溶媒の存在下に行われる。使
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸が挙げられる。これらは単独で用いても又は混合して
用いてもよい。好ましくは酢酸を例示することができ
る。
用される溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などの低級脂肪酸類、酢
酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、水、及び希塩
酸が挙げられる。これらは単独で用いても又は混合して
用いてもよい。好ましくは酢酸を例示することができ
る。
【００２０】水素化分解反応を行うに際しては、一般式
（II）で示される化合物に対して触媒は貴金属触媒を用
いる場合は金属として通常０．０００１〜１重量倍、好
ましくは０．０００５〜０．１重量倍、ラネーニッケル
を用いる場合は通常０．０１〜１０重量倍、好ましくは
０．０５〜１重量倍、溶媒は通常０．１〜１００重量
倍、好ましくは１〜３０重量倍使用する。
（II）で示される化合物に対して触媒は貴金属触媒を用
いる場合は金属として通常０．０００１〜１重量倍、好
ましくは０．０００５〜０．１重量倍、ラネーニッケル
を用いる場合は通常０．０１〜１０重量倍、好ましくは
０．０５〜１重量倍、溶媒は通常０．１〜１００重量
倍、好ましくは１〜３０重量倍使用する。
【００２１】温度は通常０〜＋１００℃、好ましくは＋
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。
１０〜＋８０℃で、水素分圧は通常０．１〜２００気
圧、好ましくは１〜６０気圧で反応を行う。脱炭酸反応
は、水素化分解反応終了後、酢酸、希塩酸などの酸性溶
媒を水素化分解反応の溶媒として使用した場合はそのま
ま、それ以外は反応系に酢酸、塩酸などを加え、通常０
〜＋１５０℃、好ましくは＋１０〜＋１００℃で、通常
１分〜１００時間、好ましくは１０分〜２０時間反応を
行う。但し、水素化分解反応と同時に脱炭酸が進行する
場合もあり、このようなときは脱炭酸反応に時間を取る
必要はない。
【００２２】生成した一般式（Ｉ）で示されるα−アシ
ルアミノケトン誘導体は常法に従い単離することができ
る。ここで、原料として用いられる一般式（II）で示さ
れるベンジルエステル誘導体の製造方法について説明す
る。一般式（II）で示されるベンジルエステル誘導体
は、下記一般式（IV）：
ルアミノケトン誘導体は常法に従い単離することができ
る。ここで、原料として用いられる一般式（II）で示さ
れるベンジルエステル誘導体の製造方法について説明す
る。一般式（II）で示されるベンジルエステル誘導体
は、下記一般式（IV）：
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ1 は
前記と同義である。）で示される酸ハロゲン化物と、下
記一般式（Ｖ）：
前記と同義である。）で示される酸ハロゲン化物と、下
記一般式（Ｖ）：
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義であ
る。）で示されるのマロン酸誘導体のアルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩とを反応させることにより製造でき
る。ここで、一般式（IV）で示される化合物は、例え
ば、テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７
頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一般式：
る。）で示されるのマロン酸誘導体のアルカリ金属又は
アルカリ土類金属塩とを反応させることにより製造でき
る。ここで、一般式（IV）で示される化合物は、例え
ば、テトラヘドロン（Tetrahedron)第２８巻、第９６７
頁（１９７２年）に記載された方法、即ち下記一般式：
【００２７】
【化１４】
【００２８】（式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式（Ｖ）で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式（Ｖ）で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシドなどとから容易に調製することが
できる。
される化合物に塩化チオニルを反応させることによって
得ることができる。一般式（Ｖ）で示されるマロン酸誘
導体のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩などが例示できる。これらの塩は、一
般式（Ｖ）で示される化合物と前記のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属の水素化物又はアルコキシド、例えばメ
トキシド、エトキシド、ｎ−プロポキシド、イソプロポ
キシド、ｎ−ブトキシド、イソブトキシド、sec-ブトキ
シド、ｔ−ブトキシドなどとから容易に調製することが
できる。
【００２９】なお、一般式（Ｖ）で示される化合物は、
例えば、一般式：
例えば、一般式：
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中、Ｒ2 は前記と同義である。）で示
される化合物と一般式：
される化合物と一般式：
【００３２】
【化１６】
【００３３】（式中、Ｒ3 は前記と同義である。）で示
される化合物とのエステル交換法により容易に合成する
ことができる。一般式（IV）で示される化合物と一般式
（Ｖ）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行
われる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも
使用でき、通常使用される溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエ
トキシエタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類など、好まし
くはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを例示できる。
される化合物とのエステル交換法により容易に合成する
ことができる。一般式（IV）で示される化合物と一般式
（Ｖ）で示されるマロン酸誘導体のアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属塩との反応は、普通は溶媒の存在下に行
われる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも
使用でき、通常使用される溶媒としては、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジエ
トキシエタン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類など、好まし
くはテトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを例示できる。
【００３４】本反応を行うに際しては、一般式（IV）で
示される酸ハロゲン化物に対して一般式（Ｖ）で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し一般式（II）で示される化合物を得る。
示される酸ハロゲン化物に対して一般式（Ｖ）で示され
るマロン酸誘導体のアルカリ金属塩は通常０．１〜５倍
モル、好ましくは０．５〜１．５倍モル、溶媒は通常２
〜１００重量倍、好ましくは５〜３０重量倍の量で使用
する。反応は通常−７８℃〜＋１５０℃、好ましくは−
２０℃〜＋８０℃で、通常１分〜１０時間、好ましくは
１０分〜５時間行う。反応終了後、反応混合物は常法に
従って処理し一般式（II）で示される化合物を得る。
【００３５】前記一般式（Ｉ）で示されるα−アシルア
ミノケトン誘導体は、酸性条件下で加水分解することに
より一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体又
はその酸付加物に変換することができる。この加水分解
反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶
媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどの低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪
酸類、及び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を
例示することができる。
ミノケトン誘導体は、酸性条件下で加水分解することに
より一般式 (III)で示されるα−アミノケトン誘導体又
はその酸付加物に変換することができる。この加水分解
反応は、普通は溶媒の存在下に行われる。使用される溶
媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ルなどの低級アルコール類、ギ酸、酢酸などの低級脂肪
酸類、及び水を単独又は混合したもの、好ましくは水を
例示することができる。
【００３６】反応に用いる酸としては、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、一
般式（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体に
対して酸は通常０．０１〜１００倍モル、好ましくは
０．５〜１０倍モル、溶媒は通常０．５〜１００重量
倍、好ましくは２〜３０重量倍の量で使用する。
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
どを例示することができる。反応を行うに際しては、一
般式（Ｉ）で示されるα−アシルアミノケトン誘導体に
対して酸は通常０．０１〜１００倍モル、好ましくは
０．５〜１０倍モル、溶媒は通常０．５〜１００重量
倍、好ましくは２〜３０重量倍の量で使用する。
【００３７】反応は通常０〜＋１５０℃、好ましくは＋
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成した一般式 (III)で示さ
れるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物は常法に
従い分離精製することができる。
５０〜＋１２０℃で、通常１分〜１００時間、好ましく
は０．５〜１０時間行う。生成した一般式 (III)で示さ
れるα−アミノケトン誘導体又はその酸付加物は常法に
従い分離精製することができる。
【００３８】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（IV）、Ｒ
1 ＝Ｃ2 Ｈ5 、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。
説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定され
るものではない。 （実施例１）（＋）−ホモピロピン酸７．１３g （４
１．２２ミリモル）をトルエン２０mlに溶解し塩化チオ
ニル１０mlを加え７０℃で１時間加熱した。冷却後、反
応液を濃縮しホモピロピン酸塩化物（一般式（IV）、Ｒ
1 ＝Ｃ2 Ｈ5 、Ｘ＝Ｃｌ）を調製した。
【００３９】アセトアミドマロン酸ジベンジル（一般式
（Ｖ）、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。
（Ｖ）、Ｒ2 ＝ＣＨ3 、Ｒ3 ＝Ｈ）１４．８６ｇ（４
３．４９ミリモル）をトルエン９０mlに懸濁し５０℃に
加熱した。これに、５８．１％ｔ−ブトキシナトリウム
７．１９ｇ（４３．４９ミリモル）を加え１時間攪拌し
た。反応液を氷冷し、前述の酸塩化物をトルエン２０ml
に溶かした溶液を１０分間かけて滴下した。滴下後、氷
冷下で１時間攪拌し、氷水５０mlを加えた。１０分間攪
拌後、分液し、有機層を減圧濃縮すると下記の構造のベ
ンジルエステル誘導体の粗生成物２２．５ｇが得られ
た。
【００４０】
【化１７】
【００４１】（物性データ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ppm ）：０．８９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照） 得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０〜１．８（２
Ｈ，ｍ）、１．１０（３Ｈ，ｓ）、２．３〜３．１（４
Ｈ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７Ｈｚ，Ｊ2
＝３．６Ｈｚ）、４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．７
Ｈｚ，Ｊ2 ＝５．０Ｈｚ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
６．８５（１Ｈ，ｓ）、７．１〜７．５（１０Ｈ） 質量分析（フィールドディソープション（ＦＤ）法）：
ｍ／ｅ＝４９５（図１参照） 得られた粗生成物２２．５ｇを酢酸１００mlに溶解し５
％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素雰囲気下（水素分
圧：１気圧）、室温で４時間５０分攪拌した。この間、
生成した二酸化炭素を除くため２０分ごとに減圧し水素
で置換した。反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮すると
下記の構造のα−アシルアミノケトン誘導体の粗生成物
１２．１ｇが得られた。
【００４２】
【化１８】
【００４３】（物性データ）1 Ｈ−ＮＭＲ δ（ppm ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ） 質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照） 得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式 (III)、Ｒ1 ＝Ｃ2 Ｈ5 ）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。
７．２Ｈｚ）、１．２〜１．９（２Ｈ，ｍ）、２．０６
（３Ｈ，ｓ）、２．４〜２．７（３Ｈ）、２．９〜３．
３（１Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４
Ｈｚ，Ｊ2 ＝３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ1 ＝９．４Ｈｚ，
Ｊ2 ＝５．８Ｈｚ）、６．０〜６．２（１Ｈ） 質量分析（ＦＤ法）：ｍ／ｅ＝２２７（図２参照） 得られた粗α−アシルアミノケトン誘導体１２．１ｇを
蒸留水９５mlに溶解し、濃塩酸８．６３mlを加え５時間
加熱還流した。冷却後、反応液の一部をサンプリングし
濃縮乾固した。これを無水トリフルオロ酢酸を用いてア
ミノ基をトリフルオロアセチル化し、下記に示す条件で
ガスクロマトグラフ分析を行ったところ、α−アミノケ
トン誘導体（一般式 (III)、Ｒ1 ＝Ｃ2 Ｈ5 ）の収率は
ホモピロピン酸から８９．５％であることがわかった。
【００４４】分析条件 カラム ：５％シリコンＳＥ−５２（Uniport HP 6
0-80mesh）５φ×１m カラム温度 ：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ2 、５０ml／分 内部標準 ：フタル酸 ジ−ｎ−ブチルエステル 保持時間 ：内部標準 ７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体 １０分 （実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。
0-80mesh）５φ×１m カラム温度 ：１４０℃（４分保持）−昇温５℃／分−
２００℃ キャリアガス：Ｎ2 、５０ml／分 内部標準 ：フタル酸 ジ−ｎ−ブチルエステル 保持時間 ：内部標準 ７．５分、トリフルオロアセ
チル誘導体 １０分 （実施例２）酢酸の使用量を５０mlにしたこと以外は実
施例１と同様に実験を行ったところα−アミノケトン誘
導体の収率は８８．７％であった。
【００４５】（実施例３）酸塩化物の滴下を２３〜３６
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。 （実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。
℃で行ったこと、及び、酢酸の使用量を５０mlにしたこ
と以外は実施例１と同様に実験を行ったところα−アミ
ノケトン誘導体の収率は８３．０％であった。 （実施例４）酢酸の使用量を５０mlにしたこと、及び、
α−アシルアミノケトン誘導体を溶かす蒸留水の量を４
３mlにしたこと以外は実施例１と同様に実験を行ったと
ころα−アミノケトン誘導体の収率は８８．７％であっ
た。
【００４６】（実施例５）５８．１％ｔ−ブトキシナト
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（II）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。
リウム１．４５ｇ（８．７９ミリモル）をトルエン２５
mlに懸濁し４０℃に加熱した。これに、アセトアミドマ
ロン酸ジベンジル３．００ｇ（８．７９ミリモル）を加
え、４０℃で１時間、次に５０℃で１時間攪拌した。反
応液を氷冷し、ホモピロピン酸１．４４ｇ（８．３７ミ
リモル）から実施例１と同様の方法で調製した酸塩化物
をトルエン５mlに溶かした溶液を３分間かけて滴下し
た。滴下後、氷冷下で１時間攪拌し、氷水１５mlを加
え、生成した沈澱を濾過し分液した。有機層を減圧濃縮
するとベンジルエステル誘導体（II）を含む油状残留物
４．２７ｇが得られた。
【００４７】これを酢酸２０mlに溶解し５％パラジウム
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後、酢酸エチル２０mlで３回抽
出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸
マグネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾
液を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．
７７ｇが得られた（収率９３．２％）。
−炭素０．０４３ｇを加え、水素雰囲気下（水素分圧：
１気圧）、室温で攪拌した。４時間後に５％パラジウム
−炭素０．０１７ｇを追加し、計９時間反応を行った。
反応終了後、触媒を濾過し減圧濃縮した。得られた残留
物に水１０mlを加え１，２−ジクロロエタン２０mlで４
回、食塩３ｇを加え溶解後、酢酸エチル２０mlで３回抽
出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウム、無水硫酸
マグネシウムを順次加え乾燥した。乾燥剤を濾過し、濾
液を減圧濃縮するとα−アシルアミノケトン誘導体１．
７７ｇが得られた（収率９３．２％）。
【００４８】（比較例）
【００４９】
【化１９】
【００５０】ｔ−ブトキシナトリウム８．５２ｇ（５
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。
１．５ミリモル）をトルエン５０mlに約４５℃で加熱溶
解した。これに、アセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチル
１４．０８ｇ（５１．５ミリモル）をトルエン８０mlに
溶かした溶液を３０分かけて滴下した。滴下終了後、４
５℃で３０分、５０℃で１時間攪拌し、冷却した。反応
液に氷冷下、実施例１と同様の方法で（＋）−ホモピロ
ピン酸８．４５ｇ（４９．０８ミリモル）から調製した
酸塩化物を５分かけて滴下した。滴下終了後、１時間攪
拌し、氷水５０mlを加えた。分液後、トルエン層を減圧
濃縮すると粗生成物２４．０１ｇが得られた。粗生成物
を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析する
と化合物２が１７．７９ｇ含まれていることがわかった
（収率８４．８％）。
【００５１】ＨＰＬＣ分析条件 カラム ：Ｒ−ＳＩＬ−５−０６、２５０mm×４．６φ
（ＹＭＣ製） 溶離液 ：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分 内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン 検出 ：ＵＶ ２２０nm
（ＹＭＣ製） 溶離液 ：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、１ml
／分 内部標準：１−アセチルアミノアダマンタン 検出 ：ＵＶ ２２０nm
【００５２】
【化２０】
【００５３】得られた粗生成物２４．０１ｇ（２の化合
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。
物１７．７９ｇ（４１．６ミリモル）を含有）と水とを
混合し、これに濃塩酸１０．８ml（１３０ミリモル）を
加えた。室温から４時間かけて還流温度まで昇温した。
この間生成した低沸点有機物を留去した。その後、４時
間還流を行い、冷却した。得られた反応液を実施例１と
同様の条件で分析したところα−アミノケトン３の収率
は８３．０％（ホモピロピン酸から７０．４％）であっ
た。
【００５４】
【発明の効果】本発明によれば、緑内障治療薬ピロカル
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
(III)で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。
ピン及びその類縁化合物を合成する際の中間体として有
用な新規化合物が提供される。本発明の化合物は、大量
合成が困難なアセトアミドマロン酸ジ−ｔ−ブチルエス
テルを使用することなく合成でき、かつ、前記一般式
(III)で示されるα−アミノケトン誘導体を高収率で得
るための合成中間体として有用である。
【図１】実施例１で得られたベンジルエステル誘導体の
質量分析のチャートである。
質量分析のチャートである。
【図２】実施例１で得られたα−アシルアミノケトン誘
導体の質量分析のチャートである。
導体の質量分析のチャートである。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるα−アシルアミノケ
トン誘導体。 - 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表し、Ｒ 3 は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基又はハロゲ
ン原子を表す。）で示されるベンジルエステル誘導体の
ベンジルエステル基を水素化分解及びこれに引き続く脱
炭酸により除くことを特徴とする一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同義である。）で示され
るα−アシルアミノケトン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 はそれぞれ独立に水素原子又は低
級アルキル基を表す。）で示されるα−アシルアミノケ
トン誘導体を酸性条件下で加水分解することを特徴とす
る一般式 (III)： 【化５】 （式中、Ｒ1 は前記と同義である。）で示されるα−ア
ミノケトン誘導体又はその酸付加物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911192A JP3144920B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP31911192A JP3144920B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157494A true JPH06157494A (ja) | 1994-06-03 |
| JP3144920B2 JP3144920B2 (ja) | 2001-03-12 |
Family
ID=18106590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP31911192A Expired - Fee Related JP3144920B2 (ja) | 1992-11-27 | 1992-11-27 | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその利用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3144920B2 (ja) |
-
1992
- 1992-11-27 JP JP31911192A patent/JP3144920B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3144920B2 (ja) | 2001-03-12 |
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