JP2013502448A - オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヘテロアリールアミンメチル置換ピペリジン誘導体および薬剤としてのその使用に関する。

Description

本発明は、ヘテロアリールアミン５−メチル置換ピペリジン誘導体および薬剤としてのその使用に関する。

多くの医学的に重要な生物学的過程は、Ｇタンパク質および／または二次情報伝達物質に関するシグナル伝達経路に関与するタンパク質により媒介されている。

ヒト７回膜貫通型Ｇタンパク質共役神経ペプチド受容体、オレキシン−１（ＨＦＧＡＮ７２）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、ＥＰ８７５５６５、ＥＰ８７５５６６およびＷＯ９６／３４８７７に開示されている。第２ヒトオレキシン受容体、オレキシン−２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは同定されており、ＥＰ８９３４９８に開示されている。

オレキシン１−受容体に対するリガンド、例えば、オレキシン−Ａ（Ｌｉｇ７２Ａ）であるポリペプチドをコードするポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、ＥＰ８４９３６１に開示されている。

オレキシンリガンドおよび受容体系は、その発見以来よく特徴づけられている（例えば、Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ ５７３〜５８５頁；Ｓｍａｒｔ等（１９９９）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １２８ １〜３頁；Ｗｉｌｌｉｅ等（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２４ ４２９〜４５８頁；Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８ １７１〜１８１頁；ＯｈｎｏおよびＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２９ ７０〜８７頁参照）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体が、哺乳動物においていくつかの重要な生理的役割を果たし、本明細書下記の種々の疾患および障害のための新規の治療的処置の構築の可能性を開くことが明らかになっている。

実験は、リガンドオレキシン−Ａの中枢投与が、自由摂食ラットの食物摂取を４時間刺激することを示した。この増加は、ビヒクルを投与されている対照ラットに対して約４倍であった。これらのデータは、オレキシン−Ａが食欲の内因性調節因子であり得ることを示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ ５７３〜５８５頁；Ｐｅｙｒｏｎ等（１９９８）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ １８ ９９９６〜１００１５頁；Ｗｉｌｌｉｅ等（２００１）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２４ ４２９〜４５８頁）。そのため、オレキシン−Ａ受容体のアンタゴニストは、肥満および糖尿病の治療において有用であり得る。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストＳＢ３３４８６７が、ラットの快楽摂食を強力に減少させ（Ｗｈｉｔｅ等（２００５）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ２６ ２２３１〜２２３８頁）、ラットの高脂肪ペレット自己投与も弱めることが示されている（Ｎａｉｒ等（２００８）Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年１月２８日オンラインで公開）。肥満および他の摂食障害を治療する新規療法の探索は、重要な挑戦である。ＷＨＯの定義によると、３９の研究における３５％の被験体の平均値は体重超過であり、西洋化社会ではさらに２２％が臨床的に肥満であった。米国の全医療費の５．７％が肥満の結果であると推測されている。２型糖尿病患者の約８５％は肥満である。食事および運動は、全ての糖尿病患者において価値がある。西洋化した国々において診断された糖尿病の罹患率は、典型的には５％であり、診断されていない数と同等であると推測される。両疾患の罹患率は上昇しており、有効ではないかまたは心血管系作用を含む毒性の危険性があり得る現在の治療の不十分さを立証している。スルホニル尿素またはインスリンによる糖尿病の治療は、低血糖を引き起こし得る一方で、メトホルミンはＧＩ副作用を引き起こす。２型糖尿病に対する薬物治療が、この疾患の長期合併症を減少させることは示されていない。インスリン増感剤は、多くの糖尿病患者に有用であろうが、これらは抗肥満効果を有していない。

食物摂取において役割を有するのと同様に、オレキシン系はまた、睡眠および覚醒にも関与する。ラット睡眠／ＥＥＧ研究は、オレキシン−Ａ、オレキシン受容体のアゴニストの中枢投与が、正常な睡眠時間の開始時に投与されると、逆説睡眠および第２の徐波睡眠を大きく減少させて、用量依存的に覚醒の増大を引き起こすことを示している（Ｈａｇａｎ等（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６ １０９１１〜１０９１６頁）。睡眠および覚醒におけるオレキシン系の役割は、最近よく確立されている（Ｓａｋｕｒａｉ（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８ １７１〜１８１頁；ＯｈｎｏおよびＳａｋｕｒａｉ（２００８）Ｆｒｏｎｔ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２９ ７０〜８７頁；Ｃｈｅｍｅｌｌｉ等（１９９９）Ｃｅｌｌ ９８ ４３７〜４５１頁；Ｌｅｅ等（２００５）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２５ ６７１６〜６７２０頁；Ｐｉｐｅｒ等（２０００）Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １２ ７２６〜７３０頁ならびにＳｍａｒｔおよびＪｅｒｍａｎ（２００２）Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ９４ ５１〜６１頁）。そのため、オレキシン受容体のアンタゴニストは、不眠症を含む睡眠障害の治療において有用であり得る。ラット（例えば、Ｓｍｉｔｈ等（２００３）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４１ ２５６〜２５８頁参照）ならびにより最近では、イヌおよびヒト（Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ等（２００７）Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３（２） １５０〜１５５頁）における、オレキシン受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ３３４８６７を使用した研究がこのことをさらに裏付ける。

さらに、最近の研究は、報酬探求行動、例えば、薬物嗜癖および物質乱用に関する障害などの動機付け障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割を示唆している（Ｂｏｒｇｌａｎｄ等（２００６）Ｎｅｕｒｏｎ ４９（４）５８９〜６０１頁；Ｂｏｕｔｒｅｌ等（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０２（５２）１９１６８〜１９１７３頁；Ｈａｒｒｉｓ等（２００５）Ｎａｔｕｒｅ ４３７ ５５６〜５５９頁）。

オレキシン受容体アンタゴニストとして、国際特許出願ＷＯ９９／０９０２４、ＷＯ９９／５８５３３、ＷＯ００／４７５７７およびＷＯ００／４７５８０は、フェニル尿素誘導体を開示し、ＷＯ００／４７５７６は、キノリニルシンナミド誘導体を開示している。オレキシンアンタゴニストとして、ＷＯ０５／１１８５４８は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン誘導体を開示している。

ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／８９８００、ＷＯ０３／００２５５９、ＷＯ０３／００２５６１、ＷＯ０３／０３２９９１、ＷＯ０３／０３７８４７、ＷＯ０３／０４１７１１およびＷＯ０８／０３８２５１は全て、環状アミン誘導体を開示している。

ＷＯ０４／０２６８６６は、ジアルキルＮ−アロイル環状アミンを開示している。本発明者等は、最近になって、特定のヘテロアリールアミン５−メチル置換ピペリジン誘導体が、例えば、従来技術の化合物と比較して増加した効力を含む有益な特性を有することを見出した。本発明の化合物は、優れた生物学的利用性および脳透過性を有し、このような特性は、これらのヘテロアリールアミン５−メチル置換ピペリジン誘導体を、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満、睡眠障害、不安症、うつ病、統合失調症、薬物依存症もしくは強迫行為の予防または治療に有用であり得る潜在的薬剤として非常に魅力的にする。さらに、これらの化合物は、脳卒中、特に虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中の治療、および／または嘔吐反応の阻害において有用、すなわち、悪心および嘔吐の治療において有用であり得る。

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（式中：
Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基はＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；
Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基はＣ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＡｒ_１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、該二環式ヘテロシクリル基はＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよい）、
またはその医薬的に許容される塩を提供する。

一実施形態では、Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、Ｙ基はＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい。

一実施形態では、Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつＹ基によりさらに置換されており、ここで、Ｙは、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルである。

別の実施形態では、Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルである。

さらなる実施形態では、Ａｒ_２は、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルである。

一実施形態では、Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基はＣ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい。

別の実施形態では、Ａｒ_１は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよいピリジニルである。

さらなる実施形態では、Ａｒ_１は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。

なおさらなる実施形態では、Ａｒ_１は、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。

一実施形態では、Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルであり；Ａｒ_１は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよいピリジニルである。

別の実施形態では、Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ_１は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。

さらなる実施形態では、Ａｒ_２は、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、ピリミジニルであり；Ａｒ_１は、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである。

一実施形態では、ピペリジン環の５位のメチルは、５Ｓ立体配置にある。

一実施形態では、本発明は、
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
５−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン；
４，６−ジメチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
３−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；および
Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

Ａｒ_１基は、リンカー中の窒素原子とＡｒ_１環中の任意の炭素または窒素原子との間の結合によって、アミノメチルリンカーに付着し得る。好ましくは、Ａｒ_１基は、リンカー中の窒素原子とＡｒ_１基環中の炭素原子との間の結合によってリンカーに付着している。

Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個の原子を含む５員ヘテロシクリル基の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルまたはピラゾリルが挙げられる。

化合物が、単独で、またはより大きな基、例えば、Ｃ_１〜４アルコキシの一部を形成するＣ_１〜４アルキル基を含む場合、アルキル基は、直鎖、分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせであり得る。Ｃ_１〜４アルキルの例としては、メチルまたはエチルが挙げられる。Ｃ_１〜４アルコキシの例としては、メトキシが挙げられる。

ハロＣ_１〜４アルキルの例としては、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ_３）が挙げられる。

Ｃ_１〜４アルコキシの例としては、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

ハロＣ_１〜４アルコキシの例としては、トリフルオロメトキシ（すなわち、−ＯＣＦ_３）が挙げられる。

ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロＣ_１〜４アルキルで使用する場合）は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

本発明が、本明細書上記の具体的な基および置換基の全ての組み合わせを包含することを理解すべきである。

薬剤で使用するために、式（Ｉ）によって表される化合物の塩は、医薬的に許容されるべきであることが認識されよう。適当な医薬的に許容される塩は、当業者に明らかであろう。医薬的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ（１９７７）６６、１〜１９頁に記載のものが含まれる。このような医薬的に許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。他の塩、例えば、シュウ酸塩またはギ酸塩は、例えば、式（Ｉ）によって表される化合物の単離に使用されてもよく、本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）によって表される特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態をその範囲内に含む。

式（Ｉ）によって表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で調製されてもよく、結晶形態の場合、例えば、水和物として溶媒和されてもよい。本発明は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物をその範囲内に含む。

本発明には、式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容される誘導体が含まれること、およびこれらが本発明の範囲内に含まれることが理解されよう。

本明細書で使用する「医薬的に許容される誘導体」には、レシピエントに投与すると、式（Ｉ）によって表される化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供することができる、任意の式（Ｉ）によって表される化合物の医薬的に許容されるエステルまたはこのようなエステルの塩が含まれる。

式（Ｉ）によって表される化合物は、２Ｓエナンチオマーである。追加のキラル中心が式（Ｉ）によって表される化合物に存在する場合、本発明は、その混合物を含む、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオ異性体をその範囲内に含む。異なる異性体は、従来の方法により一方からもう一方を分離または分解され得るか、あるいは任意の所与の異性体は、従来の合成法によりまたは立体特異的もしくは不斉合成により得られ得る。本発明はまた、任意の互変異性体またはその混合物にまで及ぶ。

本発明はまた、１個または複数個の原子が自然界で最も一般的に見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子に置換された点以外は、式（Ｉ）に記載のものと同一である、同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉまたは^１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体が挙げられる。

上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する、本発明の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体が、それらの調製および検出を容易にするために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）に特に有用である。

式（Ｉ）によって表される化合物を医薬組成物中に使用することを意図するので、それらは、各々好ましくは、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より適当には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は、重量／重量に基づく）な形態で提供されることが容易に理解されよう。医薬組成物で使用するより純粋な形態を調製するために、化合物の不純な調製物を使用してもよい。

本発明のさらなる態様によると、式（Ｉ）によって表される化合物およびその誘導体の調製方法が提供される。以下のスキームは、本発明の化合物へのいくつかの合成経路を詳述する。以下のスキームにおいて、反応基は、よく確立された技術にしたがって、保護基により保護され、そして脱保護され得る。
スキーム

本発明のさらなる特徴にしたがって、式（Ｉ）によって表される化合物またはその塩の調製方法が提供される。以下は、本発明の化合物を合成するために使用され得る合成スキームの例である。

本発明の特定の化合物が、標準的化学法にしたがって本発明の他の化合物に変換され得ることは、当業者により理解されよう。

スキームに使用する出発物質は、商業的に入手可能であるか、文献公知のものであるかまたは既知の方法で調製することができる。例えば、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸［（Ｓ）−（ａ）−ヒドロキシフェニル酢酸、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｍ２００４］および３メチルピペリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｍ７３００１）。

医薬的に許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により従来法で調製され得る。

本発明は、ヒト薬剤または動物薬剤に使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば、悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される睡眠障害の治療または予防に有用であり得る。

さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、うつ病ならびに大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の他の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の他の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の他の気分障害（２９６．９０）の治療または予防に有用であり得る。

さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、パニック発作；広場恐怖症を伴わないパニック障害（３００．０１）および広場恐怖症を伴うパニック障害（３００．２１）；広場恐怖症；パニック障害の病歴のない広場恐怖症（３００．２２）；動物型、自然環境型、血液注入傷害型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９、以前は単一恐怖症）、社会恐怖症（社会不安障害、３００．２３）、強迫性障害（３００．３）、心的外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、分離不安障害（３０９．２１）、不安を伴う適応障害（３０９．２４）および特定不能の他の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療または予防に有用であり得る。

さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、物質依存、物質渇望および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能の他のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能の他のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能の他のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の他の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能の他のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の他の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の他の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能の他のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能の他のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能の他のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安剤誘導性睡眠障害および特定不能の他の鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または抗不安剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；ならびにタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療または予防に有用であり得る。

さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、神経性過食症、過食症、２型（インスリン非依存性）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満などの摂食障害の治療または予防において有用であり得る。さらに、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、脳卒中、特に虚血性脳卒中もしくは出血性脳卒中の治療または予防ならびに／あるいは嘔吐反応、すなわち悪心および嘔吐の阻止に有用であり得る。

列挙した疾患の後の括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す：アメリカ精神医学会により出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル、第４版。本明細書中に記載の障害の種々のサブタイプは、本発明の一部と考えられる。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする被験体に投与することを含んでなる、前記被験体のヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療方法を提供する。

本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療または予防に使用するための、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害、例えば、本明細書上記の疾患および障害の治療または予防において使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。

治療で使用するために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明はまた、式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、任意の好都合な方法により、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与により投与され、適宜適合させた医薬組成物が投与され得る。

経口投与される場合に活性である式（Ｉ）によって表される化合物またはその医薬的に許容される塩は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳液、錠剤、カプセル剤またはロゼンジ剤として製剤化され得る。

液体製剤は、一般的に、適当な液体担体（単数または複数）、例えば、水、エタノールもしくはグリセリンなどの水性溶媒またはポリエチレングリコールもしくは油などの非水性溶媒中の有効成分の懸濁液または溶液からなるであろう。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、香味剤および／または着色剤を含有していてもよい。

錠剤の形態中の組成物は、固体製剤を調製するために日常的に使用される任意の適当な医薬担体（単数または複数）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖、ショ糖およびセルロースを使用して調製することができる。

カプセル剤の形態中の組成物は、常用のカプセル化法を使用して調製することができる、例えば、有効成分を含有するペレットは、標準的担体を使用して調製し、次いで、硬ゼラチンカプセルに充填することができる；あるいは、分散液または懸濁液は、任意の適当な医薬担体（単数または複数）、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を使用して調製し、次いで、分散液または懸濁液は軟ゼラチンカプセルに充填することができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油もしくはゴマ油中の有効成分の溶液または懸濁液からなる。あるいは、溶液は、凍結乾燥され、次いで、投与直前に適当な溶媒で再構成することができる。

経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、医薬的に許容される水性もしくは非水性溶媒中の有効成分の溶液または微粒子懸濁液を含んでなる、通常、カートリッジの形態をとり得るかまたは噴霧装置で使用するために補充可能な密封容器中に滅菌形態の単一用量または複数用量で提供される。あるいは、密封容器は、計量バルブが取り付けられた単一用量鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの使い捨て分配装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含んでなる場合、圧縮気体、例えば、空気、またはフルオロクロロヒドロカーボンもしくはヒドロフルオロカーボンなどの有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するであろう。エアロゾル剤形はまた、ポンプ式噴霧器の形態をとることができる。

頬側投与または舌下投与に適当な組成物には、有効成分が担体、例えば、砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンと製剤化される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチが含まれる。

直腸投与のための組成物は、好都合には、ココアバターなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。

経皮投与に適当な組成物には、軟膏、ゲルおよびパッチ剤が含まれる。

一実施形態では、組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプルなどの単位用量形態である。

組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％〜１００重量％、例えば、１０重量％〜６０重量％の活性物質を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０重量％〜９９重量％、例えば、４０重量％〜９０重量％の担体を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ〜４００ｍｇの担体を含み得る。上記障害の治療において使用する化合物の用量は、障害の重症度、罹患者の体重および他の同様の因子で通常通り変化するだろう。しかしながら、目安として、適当な単位用量は、０．０５〜１０００ｍｇ、より適当には、１．０〜５００ｍｇであってよく、前記単位用量は、１日１回以上、例えば、１日２または３回投与され得る。このような療法は、何週間または何ヶ月間に伸びてもよい。

オレキシン−Ａ（Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ ５７３〜５８５頁）は、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング法に使用することができる。

一般に、このようなスクリーニング法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現する適当な細胞を提供するステップを含む。このような細胞には、哺乳動物、酵母、ショウジョウバエまたは大腸菌からの細胞が含まれる。特に、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするポリヌクレオチドは、細胞に形質移入して受容体を発現させるために使用する。次いで、発現した受容体を、必要に応じて、試験化合物およびオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドと接触させて、機能的反応の阻害を観察する。このような１つのスクリーニング法は、ＷＯ９２／０１８１０に記載のように、オレキシン−１またはオレキシン−２受容体を発現させるために形質移入されるメラニン保有細胞の使用を含む。

別のスクリーニング法は、一過性に受容体を発現させるためにオレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするＲＮＡをアフリカツメガエル卵母細胞に導入するステップを含む。次いで、受容体卵母細胞を、受容体リガンドおよび試験化合物と接触させ、引き続いて、リガンドにより受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合には、シグナルの阻害を検出する。

別の方法は、表面上にオレキシン−１またはオレキシン−２受容体を（必要に応じて）有する細胞への標識オレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの結合の阻害を測定することによる、受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングを含む。この方法は、細胞がその表面上に受容体を発現するようにオレキシン−１またはオレキシン−２受容体をコードするＤＮＡを真核細胞に形質移入し、標識形態のオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドの存在下で細胞または細胞膜調製物を化合物と接触させるステップを含む。リガンドは、放射性標識を含有し得る。受容体に結合した標識リガンドの量は、例えば、放射能を測定することにより測定される。

さらに別のスクリーニング法は、必要に応じてオレキシン−１またはオレキシン−２受容体リガンドとオレキシン−１またはオレキシン−２受容体との相互作用に影響を及ぼすことにより、細胞内カルシウムイオンまたは他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高処理スクリーニング系のためのＦＬＩＰＲ装置の使用を含む。

本明細書および添付の特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの変化は、既定の整数または工程または整数の群を含むことを意味するものであるが、その他の整数または工程または整数もしくは工程の群を除くことを意味するものではないことが理解されよう。

本明細書で引用される、特許および特許出願を含むがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかのように、具体的かつ個別的に参照により本明細書に組み込まれることが明示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

以下の実施例は、特定の式（Ｉ）によって表される化合物またはその塩の調製を説明する。記載例１〜２６は、式（Ｉ）によって表される化合物またはその塩を製造するために使用される中間体の調製を説明する。

以下の方法では、典型的には、各出発物質の後に、記載例への言及がなされる。これは、単に当業化学者を支援するためになされている。出発物質は、必ずしも言及した記載例から調製されたわけではないかもしれない。

収率は、特に明記しない限り、生成物が純度１００％であると仮定して計算した。

記載例および実施例の化合物の立体化学は、キラル中間体１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３が合成される記載例から絶対配置が維持されると仮定して特定された。

化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ＰＲＯ６．０２化合物命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使用して命名する。

陽子磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００、５００もしくは６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ機器、または４００ＭＨｚのＢｒｕｋｅｒ機器のいずれかで記録した。化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してｐｐｍ（δ）で記録する。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂ、ブロードとして作成する。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃にわたる温度で記録した。２つ以上の配座異性体が検出された場合、最も豊富なものの化学シフトが通常報告される。

特に指定しない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分により示されるＨＰＬＣ分析は、Ｌｕｎａ ３ｕ Ｃ１８（２）１００Ａカラム（５０ｘ２．０ｍｍ、粒径３μｍ）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１ｍＬ／分。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ機器で行った。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）により示される他のＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０ｘ３．０ｍｍ、粒径１．８μｍ）［移動相および勾配：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）〜９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で２．５分、０．５分保持。カラムＴ＝６０℃。流速＝１．５ｍＬ／分。ＵＶ検出波長＝２２０ｎｍ］を使用して行った。

記載の化合物の分析的特性評価において、「ＭＳ」は、直接注入質量スペクトルにより取得される質量スペクトルまたはＵＰＬＣ／ＭＳもしくはＨＰＬＣ／ＭＳ分析により取得されるピークに付随する質量スペクトルを指し、ここで使用する質量分析計は以下に記載の通りである。

直接注入質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００〜１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００〜１０００ａｍｕ。注入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ５０／５０］で作動するＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ １１００質量分析計で実行した。

ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルは、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードならびに酸性および塩基性勾配条件の両条件で作動するＨＰＬＣ機器Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズと連結したＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００質量分析計で取得した［酸性勾配ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）で行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。勾配（標準法）：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、５分で１．５分間続く０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間８．５分。カラムＴ＝室温。流速＝１ｍＬ／分。勾配（高速法）：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、３分で１分間続く０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間４．５分。カラムＴ＝室温。流速＝２ｍＬ／分。
塩基性ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３０ｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）で行われた分析。移動相：Ａ−５ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。勾配：ｔ＝０分 ０％（Ｂ）、０．４分で０％（Ｂ）から５０％（Ｂ）、３．６分で１分間続く５０％（Ｂ）から９５％（Ｂ）、０．１分で９５％（Ｂ）から０％（Ｂ）、停止時間５．８分。カラム温度＝室温。流速＝１．５ｍＬ／分］。質量範囲ＥＳ（＋または−）：１００〜１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＬＣ−ＭＳ」で示される。

ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースを、２９９６ ＰＤＡ検出器を備え、正または負のエレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ（商標）質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ｍＬ／分、勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１．４分 ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ）］。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝１．５分 １００％Ｂ、ｔ＝１．９分 １００％Ｂ、ｔ＝２分 ３％Ｂ 停止時間２分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＩＰＱＣ）」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝０．０５分 ６％Ｂ、ｔ＝０．５７分 ７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分 ０．３８９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０〜８００またはＧＥＮ＿ＱＣまたはＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）」で示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ_２Ｈ／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ_２Ｈ。勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分 ９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分 ９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分 ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜８００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）」で示される。

ピークに付随するＭＳおよびＵＶスペクトルと共に全イオン電流（ＴＩＣ）およびＤＡＤ ＵＶクロマトグラフィートレースを、ＰＤＡ検出器を備え、正および負の交互エレクトロスプレーイオン化モードで作動するＷａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システムで取得した［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）、カラム温度４０℃を使用して行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３の１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。勾配：ｔ＝０分 ３％Ｂ、ｔ＝１．０６分 ０．３９分間続く９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分 ３％Ｂ、停止時間１．５分。カラムＴ＝４０℃。流速＝１．０ｍＬ／分。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００〜１０００ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０〜８００ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００〜１０００ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ｎｍ。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣまたはＱＣ＿ＰＯＳ＿５０〜８００）」で示される。

特に指定しない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ機器（ＭＤＡＰ ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）で実行した。［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ＡＸＩＡカラム（５０ｘ２１ｍｍ、粒径５μｍ）を使用して行われた分析。移動相：Ａ−ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液 １０ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ−ＣＨ_３ＣＮ。流速：１７ｍＬ／分。勾配は、その都度特定されるだろう。］

分取ＬＣ−ＭＳ精製はまた、ＭＤＡＰ（質量検出器自動精製）Ｗａｔｅｒｓ機器でも実行した。この方法論の使用は、記載の化合物の分析的特性評価において「Ｆｒａｃｉｏｎ Ｌｙｎｘ」で示される。

マイクロ波照射を伴う反応のために、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＥｍｒｙｓＴＭ Ｏｐｔｍｉｚｅｒを使用した。

いくつかの調製においては、Ｂｉｏｔａｇｅ手動フラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１およびＳＰ４）、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）自動フラッシュクロマトグラフィー、Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶｅｃ Ｍａｓｔｅｒシステムを使用して精製を行った。

シリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｋ ＡＧ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツが供給）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｅ−Ｓｉプレパックカートリッジ、プレパックＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジ）、ＫＰ−ＮＨプレパックフラッシュカートリッジまたはＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｓｉｌｉｃａカートリッジでフラッシュクロマトグラフィーを行った。

ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと使用する溶出液は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨまたはＭｅＯＨのみ、引き続いてＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア溶液である。回収する分画は、ＭｅＯＨ中アンモニア溶液で溶出するものである。

ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎが供給するシリカ固相抽出カラムである。

以下の表は、使用する略語を列挙する。
ＡｃＣｌ 塩化アセチル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｔｍ 雰囲気
ｂｓ ブロードシグナル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＢｎＮＨ_２ ベンジルアミン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｓ−ＢｕＬｉ ｓ−ブチルリチウム
ＣＶ カラム体積
Ｃｙ シクロヘキサン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｅｑ． 当量
ＭｅＯＨ メタノール
ＯＡｃ アセトキシ
ＴＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＡ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン

記載例
記載例１：（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）（Ｄ１）

１０Ｌ反応器中、窒素雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中ラセミ３−メチルピペリジン（２７０ｇ、２．７２ｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３９４ｇ、２．５９ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。攪拌せずに、Ｅｔ_２Ｏ（６．２１Ｌ）を数回に分けて添加した：２０分毎に（１０ｘ５４０ｍｌ）および最後の添加から３０分後に８１０ｍｌ。各々のＥｔ_２Ｏ添加後に、短時間ゆっくり攪拌して、均一な相を得た。最終的なスラリーを一晩０℃で静置した。沈殿した固体を、濾過により回収し、冷Ｅｔ_２Ｏ（２ｘ５４０ｍｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標記化合物Ｄ１を得た（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ、収率２３％）［光学純度（９４％）は、Ｍｏｓｈｅｒアミド誘導体の調製により決定した。ＮＭＲ分光法により決定したＭｏｓｈｅｒアミドのジアステレオマー過剰率は、前駆物質のエナンチオマー過剰率を表す］。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．４３〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８９〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｔ、１Ｈ）、２．０６（ｔ、１Ｈ）、１．３９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、０．８３〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）。

記載例２：１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２）

０℃で冷却した２．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（６００ｍｌ、１．５０ｍｏｌ）中（２Ｓ）−ヒドロキシ（フェニル）エタン酸−（３Ｓ）−３−メチルピペリジン（１：１）Ｄ１（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中Ｂｏｃ_２Ｏ（１３０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液を、激しい撹拌下で、１時間にわたって（内部温度を９℃未満に維持して）滴加した。いったん添加が完了したら、混合物を室温まで到達させ、一晩撹拌下で放置した。揮発性物質を蒸発させ、水相をＥｔ_２Ｏ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。回収した有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗製物質を、シリカゲルパッドを通して溶出し（Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０）、標記化合物Ｄ２を得た（１０３ｇ、０．５２ｍｏｌ。収率８７％）。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋１）。Ｃ_１１Ｈ_２１ＮＯ_２理論値１９９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９５（ｂｄ、２Ｈ）、２．７０（ｄｔ、１Ｈ）、２．２１〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、０．９６〜１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｄ、３Ｈ）。

記載例３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ３）

窒素雰囲気下、−７８℃で冷却した無水Ｅｔ_２Ｏ（２５０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２）（２５ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２２．６ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、引き続いて、４０分間にわたってｓ−ＢｕＬｉ（Ｃｙ中１．４Ｍ溶液１０８ｍｌ、０．１５ｍｏｌ）を滴加した（発熱添加：内部温度を−７０℃未満に維持した）。淡黄色反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌下で放置し、次いで、徐々に−５０℃まで加温し、この温度で３０分間撹拌した。反応物を再度−７８℃に冷却し、次いで、ＴＭＡＤＡ（さらに０．３当量）を添加し、引き続いて、ｓ−ＢｕＬｉ（さらに０．３当量）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、徐々に−５０℃まで加温し、この温度で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（２９．１ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を滴加した（内部温度を−７０℃未満に維持した）。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃まで加温させた。反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（３ｘ２００ｍｌ）で逆抽出した。有機相を回収し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製黄色油を得た。物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ ７５Ｌカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０）。回収した分画は、標記化合物Ｄ３を与えた（１５ｇ、０．０６６ｍｏｌ、収率５３％）。

^１Ｈ ＮＭＲ［化合物の相対立体化学を、ＮＭＲ分光法により測定した。１Ｈスペクトルは、化合物が、Ｃ＝Ｏ基の回転障害のために２種のゆっくり交換する配座異性体の混合物をもたらすことを示している。１Ｈ，１Ｈスカラーカップリング［^３Ｊ（Ｈ３，Ｈ２）約５Ｈｚおよび^３Ｊ（Ｈ６ａｘ，Ｈ５ａｘ）約１２Ｈｚ］ならびにＨ７とＨ４ａｘとの間の１Ｈ，１Ｈ双極子双極子相関は、六員環が、エクアトリアル位のＨ２およびアキシアル位のＨ５を有するいす型配座を有することを決定する。そのため、相対立体化学は、ＳＹＮである。ＡＮＴＩ立体異性体は、約２５％存在する。２種のジアステレオ異性体間の比は、各々のジアステレオ異性体のＨ７プロトンシグナルの積分間の比に基づいて決定した。絶対配置は、Ｄ２の絶対配置が保持されると仮定して、２Ｓ，５Ｓである。割当は、ＳＹＮ異性体に言及する］（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．５３（ｄ、１Ｈ）、４．５３〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｔ、１Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、０．８０（ｄ、３Ｈ）、０．６８〜０．７７（ｍ、１Ｈ）。

記載例４：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ４）

ＤＣＭ（５ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．２４ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で窒素下２時間、撹拌下で放置した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で一晩、撹拌下で放置した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。２層を分離し、水相をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を、相分離管を通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。粗製物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ４０Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０から２０／８０）、標記化合物Ｄ４（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝３．８６分。

^１Ｈ ＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワークから導き出される。配座異性体の混合物は、Ｃ＝Ｏ基の回転障害のために、溶液中でゆっくり交換する。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：７．３１〜７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．２１〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．０６〜１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ）。

記載例５：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ５）：

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝−１−ピペリジンカルボキシラートＤ４（０．３７ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／炭素（０．０１１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）２７時間撹拌した。さらなるＰｄ（ＯＨ）_２／炭素（０．０１１ｇ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）７時間、撹拌下で放置した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、黄色油として標記化合物Ｄ５（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_２理論値２２８。^１Ｈ ＮＭＲ［ＳＹＮ相対立体化学は、１Ｈ，１Ｈスカラーカップリングネットワークから導き出される。配座異性体の混合物は、Ｃ＝Ｏ基の回転障害のために、溶液中でゆっくり交換する。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．７５〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２４〜２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５０〜１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０７〜１．２２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、３Ｈ）。

記載例６：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝アセトアミド（Ｄ６）

０℃の乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５（１ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５２６ｍｌ、１０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中無水トリフルオロ酢酸（０．６１９ｍｌ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、次いで、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を１．５時間撹拌したままにした。ＴＦＡ３ｍｌを添加し、撹拌を２時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をＳＣＸカートリッジ（２５ｇ）に通して、黄色油として標記化合物Ｄ６（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率７６％）Ｎ１２０１５−１１−２を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．３３分、観察されたピーク：２２５（Ｍ＋１）。Ｃ_９Ｈ_１５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ理論値２２４。

記載例７：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］アセトアミド（Ｄ７）

乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１１（１．９６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１６ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１．０５３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（４ｍｌ）中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝アセトアミドＤ６（０．６１３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）Ｎ１２０１５−１１−２の溶液を添加し、黒色混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した；有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＫＰ−Ｓｉｌ ＳＮＡＰ５０ｇカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５で溶出）、紫色油として標記化合物Ｄ７（３５６ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．７６分、観察されたピーク：４２２（Ｍ＋１）。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２理論値４２１。

記載例８：［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］アミン（Ｄ８）

ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）および水（２．４００ｍｌ）の混合液中２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］アセトアミドＤ７（３５０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を６０℃で１．５時間攪拌した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、水性残渣を約ｐＨ５まで酸性化し、逆相カートリッジに充填して（Ｃ１８ ５０ｇカラム、Ｈ_２Ｏで洗浄およびＭｅＯＨで溶出）、黄色油として標記化合物Ｄ８（２６０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、収率９６％）Ｎ１２０１５−１８−１を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．４２分およびｒｔ２＝０．４９分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：３２６（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ理論値３２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９５（ｄ、３Ｈ）、１．１７〜２．０７（ｍ、５Ｈ）、２．４６〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９０〜３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．９０〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２７〜４．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．９０（ｄ、２Ｈ）。

記載例９：３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９）

２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．４９ｍｌ、２０．５２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、−３０℃で攪拌した；ヘキサン中ＢｕＬｉ（１３．３３ｍｌ、２１．３３ｍｍｏｌ）１．６Ｍを５分間にわたって添加した（温度が、決して−２５℃を超えないようにした）。黄色溶液を−３０℃で２０分間攪拌し、次いで、−７８℃で冷却し、トリス（１−メチルエチル）ホウ酸塩（４．３８ｍｌ、１８．９６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した（温度が、決して−７３℃を超えないようにした）。

１０分後、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（１４ｍｌ）に溶解した６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７３℃未満に維持しながら（２０分間にわたって）滴加したところ、混合物は、暗褐色になった。混合物を−７３℃で２時間攪拌した。混合物を、−７３℃でＡｃＯＨ（２．３７４ｍｌ、４１．５ｍｍｏｌ）を滴加することによりクエンチした（温度が、決して−６０℃を超えないようにし、混合物は鮮やかなオレンジ色になった）。冷却浴を除去し、混合物を放置して室温に到達させた：この間、混合物は濃厚になり、よりよく攪拌するために新たなＴＨＦ（８ｍｌ）を添加しなければならなかった。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（２．４０９ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を一回で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。

溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＫＨ_２ＰＯ_４の１０％水溶液（１００ｍｌ）に溶解した。相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相をＫＨ_２ＰＯ_４の１０％水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを蒸発させた。残渣をＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ ０．０５Ｍ（５ｘ５０ｍｌ、水相中のボロン酸エステル）で抽出した。水相を合わせて、ＫＨ_２ＰＯ_４の１０％水溶液（５０ｍｌ）でｐＨをｐＨ＝４とｐＨ＝５との間に調整した。このようにして得られた黄色溶液を、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた全有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、黄色油としてＮ１１７４１−１−１の標記化合物Ｄ９ ２．２９ｇを得た。この黄色油は静置すると凝固した。Ｃ_１２Ｈ_１５ＢＮ_２Ｏ_２理論値２３０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．９７〜８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３１〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．７３（ｓ、３Ｈ）、０．９７〜１．１０（ｍ、６Ｈ）。

記載例１０：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１０）

Ａ）イソプロピルマグネシウムクロリド−ＬｉＣｌ（３７．９ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）を、−７０℃（内部温度）に冷却したＴＨＦ（１５０ｍｌ）中３−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（４ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に（全体として１０分で）一部ずつ添加した。反応物を、１５分間その温度に維持した。次いで、それを全体として１時間で穏やかに−４０℃まで加温した。次いで、それを−７８℃に冷却し、塩化亜鉛（３．３２ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間で室温まで加温した。Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．３４６ｇ、２．０３０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、出発クロロピリミジンが完全に消費されるまで（３時間）、混合物を還流した（外部温度１００℃）。反応混合物を室温に冷却し、１０℃に冷却した水（２００ｍｌ）中に注ぎ入れた。次いで、それをＥｔＯＡｃで抽出した。大量のコロイド物質および水を含有する、回収した有機相を、食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した。水相をグーチるつぼで濾過し、固体物質をさらなるＥｔＯＡｃで洗浄した。回収した有機相をＮａ_２ＳＯ_４で一晩乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物質（７ｇ）を得て、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｐ１ ２５ｇプレカラムを備えた２４０ｇ Ｓｉｌｉｃａ Ａｎｏｌｇｉｘカラムを通して）、黄色固体（１．８ｇ）として標記化合物Ｄ１０ Ｎ１１３５８−２８−１を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５８分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）。Ｃ_１１Ｈ_８Ｎ_４理論値１９６。

Ｂ）３−（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ９（５０．６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、バイアル中窒素下で１，４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、次いで、２−ブロモピリミジン（４２．０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６７ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１２ｍｇ、１０．３８μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を順に添加した。次いで、バイアルの蓋をして、６５℃で撹拌し、１時間後に溶媒を減圧下で除去し、残渣をＡｃＯＥｔとＮａＨＣＯ_３（飽和溶液、１０ｍｌ）との間に分配した。相を分離し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機分画を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、オレンジ色油性残渣を得て、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ２５ｇシリカゲルカラム、ＣｙからＡｃＯＥｔ／Ｃｙ５０：５０）、淡黄色固体（２７．６ｍｇ）として標記化合物Ｄ１０ Ｎ１１４６２−１６−１を得た。

記載例１１：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１１）

Ａ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ１０（０．８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、８０℃で３時間、６Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）中で反応させ、次いで、溶媒を真空下で除去し、得られた粗製物を精製して（７０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｃ１８カラム ＭｅＯＨ、次いで、水で調節、水中に充填、水で洗浄、生成物を１００％ＭｅＯＨで溶出した）、黄色固体として標記化合物Ｄ１１（０．６ｇ）Ｎ１１３５８−３４−１を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ_１１Ｈ_９Ｎ_３Ｏ_２理論値２１７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８〜９．０１（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｓ、３Ｈ）。

Ｂ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリルＤ１０（０．４８１ｇ、２．４５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁し、水（５ｍｌ）中ＮａＯＨ（０．４９０ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。黄色混合物を１００℃で一晩撹拌した。黄色溶液を２５℃に冷却し、ＨＣｌ６Ｍ（１．０ｍｌ）をｐＨ＝４．５まで滴加した。溶媒を除去して黄色粉末の標記化合物Ｄ１１を得て、これを５０℃／真空で１．５時間乾燥させてＮ１１７４１−４−１ １．２４２ｇを得た。

記載例１２：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１２）：

ＤＭＦ（２ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ２５Ｍカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ８０／２０から６０／４０）、標記化合物Ｄ１２（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．９２分、観察されたピーク：３７４（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２理論値３７３。

記載例１３：Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１３）：

ＤＣＭ（２ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１２（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間、攪拌下で放置した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ＳＣＸカラムを通して溶出した。回収した分画から、標記化合物Ｄ１３（０．０６８ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．５２分、観察されたピーク：２７４（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３理論値２７３。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．３５〜５．５５（ｂｓ、１Ｈ）、３．２４〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．８５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、１．４０〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、０．９９（ｄ、３Ｈ）。

記載例１４：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１４）

ＤＣＥ（２０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（９７５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジンアミン（５５２ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０４４ｍｌ、１８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２７３ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を添加し、得られた混合物を約ｐＨ８までＮａＨＣＯ_３により塩基性にした。水相をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させて茶色油を得て、これを（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ ４０Ｍカラム、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１００／０から９０／１０）で精製して、標記化合物Ｄ１４（９５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率７７％）、Ｎ２７３８−２２−１を得た。ＵＰＬＣ：ｒｔ＝０．８０分、観察されたピーク：３３８（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_２８ＦＮ_３Ｏ_２理論値３３７。

記載例１５：５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ１５）

ＤＣＭ（２０ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−フルオロ−３−メチル−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１４（９５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に加温し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製物を、ＳＣＸ（２０ｇ）を通して精製して、標記化合物Ｄ１５（６００ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ、収率８１％）、Ｎ２７３８−２３−１を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ ｕｐ）：ｒｔ＝３．１８分。Ｃ_１３Ｈ_２０ＦＮ_３理論値２３７。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：７．９０〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４８〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７０〜５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５０〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．３０〜１．７５（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）。

記載例１６：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１６）

窒素下乾燥ＤＣＥ中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（１２２ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ピリジンアミン（７２．２ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の混合物に、一滴のＡｃＯＨを添加し、次いで、室温で３０分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２８ｍｇ、１．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（２０ｇカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９．５：０．５から９９：１の勾配で溶出）、標記化合物Ｄ１６（６１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７２分、観察されたピーク：３２４（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２６ＦＮ_３Ｏ_２理論値３２３。

記載例１７：５−フルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ１７）

ＤＣＭ（２ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−フルオロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１６（６１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．１４５ｍｌ、１．８８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。２時間後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＳＣＸにより精製して、標記化合物Ｄ１７を得た（４０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、収率９５％）。
ＵＰＬＣ（酸性ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４０分、観察されたピーク：２２４（Ｍ＋１）。Ｃ_１２Ｈ_１８ＦＮ_３理論値２２３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：７．９０〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４８〜６．６０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．６５〜２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３０〜１．５９（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｍ、３Ｈ）。

記載例１８：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ１８）

ＤＣＭ（４ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−ホルミル−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ３（２５０ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−２−ピリジンアミン（１７２ｍｇ、１．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．３１５ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４６６ｍｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加し、一晩攪拌した。ＤＣＭおよびＮａ_２ＣＯ_３飽和水溶液を添加し、次いで、ｐＨが８を超えるまで粒状Ｎａ_２ＣＯ_３を添加した。水相をＤＣＭで抽出し、回収した有機層を、相分離器カートリッジを通して濾過した。得られた粗製物を精製した（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４、シリカ、カラムサイズ２５＋Ｍ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ１：０から９：１で溶出）。標記化合物Ｄ１８（１３６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率３６．２％）、Ｎ２７３８−５１−１、ＧＳＫ２１１９１４７Ａが無色油として得られた。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ ｕｐ）：ｒｔ＝６．２２分。Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２理論値３４１。（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋１）。

記載例１９：３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ１９）

ＤＣＭ（４ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ１８（１３６ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物を、ＳＣＸ（５ｇ）を通して精製して、黄色油として標記化合物Ｄ１９（８５．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率７８％）、Ｎ２７３８−５４−１を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ ｕｐ）：ｒｔ＝２．８３分。Ｃ_１２Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３理論値２４１。（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）。

記載例２０：３，５−ジフルオロ−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリジンアミン（Ｄ２０）

乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５(１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ)Ｎ７７５１−５８−２、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ)および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１９ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ)の懸濁液を、８０℃で一晩振盪した。冷却後、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＫＰ−Ｓｉｌ ＳＮＡＰ１０ｇカラム Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ１０：０から１：１で溶出）、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｂｏｃ−中間体）（２４０ｍｇ）を得て、これを乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。

混合物を濃縮し、粗製物をＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に通して、淡黄色油として標記化合物Ｄ２０（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、収率８４％）Ｎ１２０１５−１２−２を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５６分、観察されたピーク：２７４（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３理論値２７３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．００（ｄ、３Ｈ）、１．３９〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２２〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、５．２７〜５．４４（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）。

記載例２１：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２１）

乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５(１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ)Ｎ１０９０２−１００−１、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ)および２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、８０℃で一晩振盪した。冷却後、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させ、粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳＮＡＰ １０ｇカラム Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ７：３で溶出）、標記化合物Ｄ２１（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率７３．２％)Ｎ１２０１５−４−１を得た。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．０３分、観察されたピーク：３７５（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２理論値３７４。

記載例２２：Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン（Ｄ２２）

０℃の乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートＤ２１（１２０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗製物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に通して、白色固体として標記化合物Ｄ２２（８０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率９１％)Ｎ１２０１５−６−１を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：１．００（ｄ、３Ｈ）、１．３９〜１．８３（ｍ、５Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９〜３．００（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、５．８４〜６．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１６〜８．８１（ｍ、２Ｈ）。

記載例２３：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２３）

乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５(１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ)Ｎ１０９０２−１００−１、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ)および３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（９６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ)の懸濁液を、８０℃で２時間振盪した。０．５当量の３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジンを添加し、混合物を１時間振盪した。冷却後、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、粗製物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＳＮＡＰ１０ｇカラム Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ７：３で溶出）、標記化合物Ｄ２３（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率３０．５％)Ｎ１２０１５−５−１を回収した。ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９２分、観察されたピーク：３７５（Ｍ＋１）。Ｃ_１７Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_２理論値３７４。

記載例２４：Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン（Ｄ２４）

０℃の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］アミノ｝メチル）−１−ピペリジンカルボキシラートＤ２３（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．４９ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、混合物を室温で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた粗製物をＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に通して、黄色油として標記化合物Ｄ２４（３２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率８７％)Ｎ１２０１５−９−１を得た。
ＵＰＬＣ（塩基性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５６分、観察されたピーク：２７５（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_３理論値２７４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：０．９８（ｄ、３Ｈ）、１．３７〜１．７７（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８１（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、５．８８〜６．０５（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）。

記載例２５：１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラート（Ｄ２５）

５０丸底フラスコ中、室温、窒素下で、１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−（アミノメチル）−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ５(２００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ)および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１２５ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ)を乾燥ＤＭＳＯ（３ｍｌ）に溶解して、淡黄色溶液を得た。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１５３ｍｌ、０．８７６ｍｍｏｌ)を添加し、次いで、得られた混合物を１２０℃で７時間加熱した：溶液は暗黄色になった。混合物を室温まで冷却させた。内部温度を２５℃未満に維持しながら、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を慎重に添加した。次いで、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏで逆抽出し（３回）、回収した有機相を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、標記化合物Ｄ２５（１７７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率６０．４％)が得られた。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６４分、観察されたピーク：３３５（Ｍ＋１）。Ｃ_１８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_２理論値３３４。

記載例２６：４，６−ジメチル−Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−２−ピリミジンアミン（Ｄ２６）

ＤＣＭ（５ｍｌ）中１，１−ジメチルエチル（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（４，６−ジメチル−２−ピリミジニル）アミノ］メチル｝−５−メチル−１−ピペリジンカルボキシラートＤ２５（１７７ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４０８ｍｌ、５．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で攪拌した。１時間後、揮発性物質を真空下で除去し、残渣をＳＣＸにより精製して、標記化合物Ｄ２６（１２０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、収率９７％）Ｎ１１４２５−３０−１を得た。ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３７分、観察されたピーク：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ_１３Ｈ_２２Ｎ_４理論値２３４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．２５〜１．６８（ｍ、５Ｈ）、２．１７（ｓ、６Ｈ）、２．５２〜２．７６（ｍ、３Ｈ）、３．２１〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｔ、１Ｈ）。

実施例１：Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ１）

窒素下室温のＤＭＦ（２ｍｌ）中６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１１（１０．３９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍｌ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１５．５１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した後、Ｎ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１３（１２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物Ｅ１（８．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を得た。ＵＰＬＣ（方法：酸性ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．７２分およびｒｔ２＝０．７６分（回転異性体が存在する）、観察されたピーク：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_６Ｏ理論値４７０。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．８７〜８．９１（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．００〜８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．５１（ｍ、３Ｈ）、６．３９〜６．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３３〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜１．７２（ｍ、５Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）。

以下の化合物は、実施例１について記載したものと同様の手順を使用して調製した（いくつかの実施例では、試薬を添加する順序を変え、使用する溶媒をＤＭＦの代わりにＤＣＭとした）。各々の化合物は、適当なＮ−｛［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−ピペリジニル］メチル｝−ヘテロアリールアミンと６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１１とのアミドカップリングにより得た。これは、単に当業化学者を支援するために提供されている。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたわけではないかもしれない。

実施例９：Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ９）

乾燥ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］アミンＤ８（３５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２１．３１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を７０℃で一晩振盪した。冷却後、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＫＰ−シリカ ＳＮＡＰ１０ｇカラム、ＡｃＯＥｔ１００％で溶出）、白色固体として標記化合物Ｅ９（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率３５．６％）Ｎ１２０１５−２２−１を得た。
ＵＰＬＣ（酸性ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．８９分、観察されたピーク：４７１（Ｍ＋１）。Ｃ_２４Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ理論値４７０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：０．６９（ｄ、２Ｈ）、０．９４（ｄ、３Ｈ）、１．２０〜１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．３３〜１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４９〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３７〜２．４７（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．３１（ｓ、４Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、６．５０〜６．６２（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．６３〜７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．８５（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、２Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、８．８３〜８．９０（ｍ、２Ｈ）。

以下の化合物は、実施例９について記載したものと同様の手順を使用して調製した。各々の化合物は、［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］アミンＤ８を適当なハロ誘導体と反応させることにより得た。これは、単に当業化学者を支援するために提供されている。出発物質は、必ずしも言及したバッチから調製されたわけではないかもしれない。

実施例１２：ＦＬＩＰＲを使用するヒトオレキシン−１および２受容体でのアンタゴニストアフィニティーの測定
細胞培養
組換えヒトオレキシン−１もしくはヒトオレキシン−２受容体を安定的に発現する接着チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞または組換えラットオレキシン−１もしくはラットオレキシン−２受容体を安定的に発現するラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）を、１０％非補体化ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１０１０６−０７８）および４００μｇ／ｍＬジェネテシンＧ４１８（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、カタログ番号３４５８１０）を追加したアルファ最小必須培地（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号；２２５７１〜０２０）の培養液中で維持した。細胞を、９５％：５％空気：ＣＯ_２下３７℃で、単層として成長させた。

本実施例で使用するヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１およびラットオレキシン２受容体の配列は、Ｓａｋｕｒａｉ，Ｔ．等（１９９８）Ｃｅｌｌ、９２ ５７３〜５８５頁中に公開されたとおりであった。

ＦＬＩＰＲ（商標）を使用する［Ｃａ^２＋］_ｉの測定
細胞を、上記の培地中黒色透明底３８４ウェルプレートに播種し（１ウェル当たり細胞２００００個の密度）、一晩維持した（９５％：５％空気：ＣＯ_２、３７℃）。実験日に、培地を廃棄し、細胞をプロベネシド２．５ｍＭとともに添加される標準緩衝液（ＮａＣｌ、１４５ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ；グルコース、５．５ｍＭ；ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ；ＣａＣｌ_２、２ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、２μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ染料とともに暗中３７℃で６０分間インキュベートして、ＦＬＵＯ−４ＡＭの細胞取り込みを可能にし、その後、細胞内エステラーゼで細胞から遊離できないＦＬＵＯ−４に変換される。インキュベーション後、細胞を標準緩衝液で３回洗浄し、細胞外染料を除去し、洗浄後、緩衝液３０μＬを各々のウェルに入れた。

本発明の化合物を１．６６×１０^−５Ｍ〜１．５８×１０^−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物を、１０ｍＭのストック濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。これらのストック溶液をＤＭＳＯで連続希釈し、各希釈液１μＬを３８４ウェル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、緩衝溶液（５０μｌ／ウェル）をこのプレートに添加した。細胞のアゴニスト刺激を可能にするために、ヒトオレキシンＡ（ｈオレキシンＡ）の溶液を含有するストックプレートを、使用直前に緩衝液で最終濃度に希釈した。ｈオレキシンＡのこの最終濃度は、この検定システムにおけるｈオレキシンＡアゴニスト効力の計算ＥＣ８０と同等であった。実験と同日に、この値は、濃度反応曲線中のｈオレキシンＡを検定すること（少なくとも１６回反復）により得た。

次いで、負荷細胞を試験化合物とともに３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ（商標）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、ＵＫ）に入れて、細胞蛍光を監視した（λ_ｅｘ＝４８８ｎｍ、λ_ＥＭ＝５４０ｎｍ）（Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｅ、Ｔｕｃｋｅｒ ＥＭ、Ｄａｌｅ ＩＬ。Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ［Ｃａ^２＋］_ｉ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｆｌｕｏｍｅｔｒｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）。Ｉｎ：Ｌａｍｂｅｒｔ ＤＧ（編）、Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ：Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ、１９９９、１２５〜１３６）。ベースライン蛍光測定値を、５〜１０秒間かけて取得し、次いで、ＥＣ８０ ｈオレキシンＡ溶液１０μＬを添加した。次いで、蛍光を４〜５分間かけて読み取った。

データ分析
機能的反応を、ＦＬＩＰＲを使用してピーク蛍光強度−基準蛍光として測定し、同一プレートに対する非阻害性オレキシン−Ａ誘発反応のパーセントとして表した。４パラメータロジスティックモデルおよびマイクロソフトエクセルを使用して、反復性曲線適合およびパラメータ推定を行った（Ｂｏｗｅｎ ＷＰ、Ｊｅｒｍａｎ ＪＣ。Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｓｐｒｅａｄｓｈｅｅｔｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９９５；１６：４１３〜４１７）。修正チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を使用して、アンタゴニストアフィニティー値（ＩＣ_５０）を機能的ｐＫ_ｉ値に変換した（Ｃｈｅｎｇ ＹＣ、Ｐｒｕｓｏｆｆ ＷＨ。Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ_ｉ） ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０ ｐｅｒｃｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＩＣ_５０） ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３、２２：３０９９〜３１０８）。

｛式中、［アゴニスト］はアゴニスト濃度であり、ＥＣ_５０はアゴニスト用量反応曲線から得られる５０％活性化するアゴニストの濃度であり、ｎ＝用量反応曲線の傾き｝。ｎ＝１の場合、方程式は、よりよく知られたチェン−プルソフ式に崩壊する。

実施例１〜１１の化合物は、実施例１２の方法にしたがって試験した。全化合物は、ヒトクローン化オレキシン−１受容体に対し８．２〜９．２、およびヒトクローン化オレキシン−２受容体に対し８．１〜９．２のｆｐＫｉ値をもたらした。

Claims (21)

1. 下記式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩
   

   

   （式中、
   Ａｒ_２は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、前記Ｙ基はＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；
   Ａｒ_１は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよく；あるいはＡｒ_１は、８〜１０員二環式ヘテロシクリル基であり、前記二環式ヘテロシクリル基は、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキルまたはハロにより置換されていてもよい）
   。
2. Ａｒ_２が、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサジアゾリル、フェニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピラジニルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含む複素５員環基であり、前記Ｙ基が、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよく；かつ、Ａｒ_１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基が、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノからなる群から独立に選択される１個、２個または３個の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
3. Ａｒ_２が、Ｃ_１〜４アルキル、ハロ、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹが、Ｃ_１〜４アルキル、ハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、ハロＣ_１〜４アルコキシ、シアノまたはハロから選択される基により置換されていてもよいピリミジニルである、請求項１または請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
4. Ａｒ_２が、Ｃ_１〜４アルキルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹがピリミジニルである、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
5. Ａｒ_１が、Ｃ_１〜４アルキル、ハロおよびハロＣ_１〜４アルキルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
6. Ａｒ_２が、メチルにより置換されたピリジニルであって、かつ、Ｙ基によりさらに置換されており、ここでＹがピリミジニルであり；かつ、Ａｒ_１が、メチル、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される１個または２個の置換基により置換されたピリジニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
7. Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
   ５−フルオロ−３−メチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
   ５−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
   ３，５−ジフルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリジンアミン；
   Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
   Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
   Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン；
   ４，６−ジメチル−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−２−ピリミジンアミン；
   Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
   ３−フルオロ−Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；および
   Ｎ−［（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−１−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−２−ピペリジニル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
   からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
8. 治療で使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
9. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療において使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
10. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
11. 疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
12. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
13. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療において使用するための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
14. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１３に記載の使用。
15. 疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１４に記載の使用。
16. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
17. ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストを必要とする疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする被験体に、有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含んでなる、方法。
18. 疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害または摂食障害である、請求項１７に記載の方法。
19. 疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１８に記載の方法。
20. 睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の他の睡眠異常（３０７．４７）などの睡眠異常；睡眠時随伴症（例えば悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊症障害（３０７．４６）および特定不能の他の睡眠時随伴症（３０７．４７））などの原発性睡眠異常；別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）および別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）などの別の精神障害に関連する睡眠障害；一般的健康状態に起因する睡眠障害、特に神経学的障害、神経因性疼痛、下肢静止不能症候群、心臓および肺の疾患などの疾患に付随する睡眠障害；ならびに不眠症型サブタイプ、過眠症型サブタイプ、睡眠時随伴症型サブタイプ、および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. ａ）請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、ｂ）１つ以上の医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。