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JP2013541591A - 複素環化合物およびそれらの使用 - Google Patents

複素環化合物およびそれらの使用 Download PDF

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JP2013541591A JP2013537861A JP2013537861A JP2013541591A JP 2013541591 A JP2013541591 A JP 2013541591A JP 2013537861 A JP2013537861 A JP 2013537861A JP 2013537861 A JP2013537861 A JP 2013537861A JP 2013541591 A JP2013541591 A JP 2013541591A
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フイツシヤー，ベンジヤミン
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ルーカス，ブライアン
シン，ヨンスク
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アムジエン・インコーポレーテツド
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Abstract

一般的炎症；関節炎；リウマチ性疾患；骨関節炎；炎症性腸障害；炎症性眼障害；炎症性または不安定性膀胱障害；乾癬；炎症性要素を有する皮膚疾患；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、過敏症のすべての形態を含むアレルギー性状態等の自己免疫疾患を含むが、これらに限定されない慢性炎症性状態の治療のための、置換された二環式ヘテロアリールおよびそれらを含有する組成物。本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）；Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）等の白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、および乳癌等の固形腫瘍を含むが、これらに限定されないｐｉ１０５活性により媒介されるか、ｐｉ１０５活性に依存するか、またはｐｉ１０５活性に関連する癌を治療するための方法も可能にする。

Description

本出願は、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年１１月４日出願の米国仮出願第６１／４１０，２７８号の利益を主張する。
本発明は、概して、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素に関し、より具体的には、ＰＩ３Ｋ活性の選択的阻害剤およびそのような物質の使用方法に関する。
３’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、様々な細胞プロセス、例えば、悪性形質転換、成長因子シグナル伝達、炎症、および免疫に関連付けられている（概説については、Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９）を参照のこと）。これらのリン酸化シグナル伝達産物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、ＰＩ３Ｋ）は、元来、ウイルス発癌タンパク質、ならびにホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるそのリン酸化誘導体に関連する活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：３５８−６０（１９９２））。
ＰＩ３キナーゼ活性化の一次産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩（ＰＩＰ３）のレベルは、様々な刺激で細胞を処理する時に増加する。これは、成長因子の大部分、ならびに多くの炎症性刺激、ホルモン、神経伝達物質、および抗原に対する受容体を介するシグナル伝達を含み、したがって、ＰＩ３Ｋの活性化は、最も優勢でなくとも、哺乳類細胞表面受容体活性化に関連する１つのシグナル変換事象を表す（Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−１６５７（２００２）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１））。したがって、ＰＩ３キナーゼ活性化は、細胞成長、遊走、分化、およびアポトーシスを含む広範囲の細胞応答に関与する（Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５）、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３キナーゼ活性化後に生成されるリン酸化脂質の下流標的は十分に特徴付けられていないが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメインおよびＦＹＶＥフィンガードメイン含有タンパク質が様々なホスファチジルイノシトール脂質に結合するときに活性化されることが知られている（Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９）、Ｌｅｍｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７））。免疫細胞シグナル伝達との関連において、ＰＨドメインを含有するＰＩ３Ｋエフェクターの２つの群、チロシンキナーゼＴＥＣファミリーのメンバーおよびＡＧＣファミリーのセリン／トレオニンキナーゼが研究されている。ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３に対して明らかな選択性を有するＰＨドメインを含有するＴｅｃファミリーのメンバーには、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｉｔｋ、およびＥｔｋが含まれる。ＰＨのＰＩＰ３への結合は、Ｔｅｃファミリーメンバーのチロシンキナーゼ活性にとって重要である（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００））。ＰＩ３Ｋによって制御されるＡＧＣファミリーメンバーには、ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１）、ＡＫＴ（ＰＫＢとも呼ばれる）、ならびにタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＳ６キナーゼのある特定のアイソフォームが含まれる。ＡＫＴには３つのアイソフォームが存在し、ＡＫＴの活性化は、ＰＩ３Ｋ依存性増殖および生存シグナルに強く関連している。ＡＫＴの活性化は、ＰＤＫ１によるリン酸化に依存し、ＰＤＫ１は、それを膜に動員する３−ホスホイノシチド選択的ＰＨドメインも有し、膜ではそれがＡＫＴと相互作用する。他の重要なＰＤＫ１基質は、ＰＫＣおよびＳ６キナーゼである（Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２ ５６３−５９８（２００４））。生体外で、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のいくつかのアイソフォームは、ＰＩＰ３によって直接活性化される（Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５））。
現在、ＰＩ３キナーゼ酵素ファミリーは、それらの基質特異性に基づいて３つのクラスに分類されている。クラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸塩、およびホスファチジル−イノシトール−４，５−重リン酸塩（ＰＩＰ２）をリン酸化して、それぞれ、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸塩（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−重リン酸塩、およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸塩を産生することができる。クラスＩＩのＰＩ３ＫがＰＩおよびホスファチジル−イノシトール−４−リン酸塩をリン酸化する一方で、クラスＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる。
ＰＩ３キナーゼの最初の精製および分子クローニングにより、それがｐ８５およびｐ１１０サブユニットからなるヘテロ二量体であることが明らかになった（Ｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１）、Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２））。それ以来、４つのはっきりと異なるクラスＩのＰＩ３Ｋが同定されており、ＰＩ３Ｋα、β、δ、およびγと指定され、それぞれはっきりと異なる１１０ｋＤａ触媒サブユニットおよび制御サブユニットからなる。より具体的には、触媒サブユニットのうちの３つ、すなわち、ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δがそれぞれ、同一の制御サブユニットｐ８５と相互作用する一方で、ｐ１１０γは、はっきりと異なる制御サブユニットｐ１０１と相互作用する。以下に記載されるように、ヒト細胞および組織におけるこれらのＰＩ３Ｋのそれぞれの発現パターンもはっきり異なる。近年、ＰＩ３キナーゼの一般的な細胞機能についての豊富な情報が蓄積されているが、個々のアイソフォームが果たす役割は完全には理解されていない。
ウシｐ１１０αのクローニングが記載されている。このタンパク質は、サッカロマイセス・セレビシエタンパク質、すなわち、液胞タンパク質プロセッシングに関与するタンパク質であるＶｐｓ３４ｐに関連するものとして同定された。組み換えｐ１１０α産物が、ｐ８５αと会合して、トランスフェクトされたＣＯＳ−１細胞においてＰＩ３Ｋ活性をもたらすことも示された。Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０，４１９−２９（１９９２）を参照されたい。
ｐ１１０βと命名された第２のヒトｐ１１０アイソフォームのクローニングが、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３）に記載される。ｐ１１０β ｍＲＮＡが、多数のヒトおよびマウス組織、ならびにヒト臍静脈内皮細胞、ジャーカットヒト白血病Ｔ細胞、２９３ヒト胚腎臓細胞、マウス３Ｔ３線維芽細胞、ヒーラ細胞、およびＮＢＴ２ラット膀胱癌細胞で発見されているため、このアイソフォームは、細胞中のｐ８５と会合し、かつ遍在的に発現されるとされる。そのような幅広い発現は、このアイソフォームがシグナル伝達経路において広範に重要であることを示唆する。
ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームの同定は、Ｃｈａｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７）に記載される。ヒトｐ１１０δアイソフォームが組織に制限された様式で発現されることが観察された。これは、リンパ球およびリンパ組織において高レベルで発現され、免疫系におけるＰＩ３キナーゼ媒介シグナル伝達で重要な役割を果たすことが示されている（Ａｌ−Ａｌｗａｎ ｅｔｌ ａｌ．ＪＩ１７８：２３２８−２３３５（２００７）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ ＪＩ,１７７：５１２２−５１２８（２００６）、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６））。Ｐ１１０δが乳腺細胞、メラニン細胞、および内皮細胞においてより低いレベルで発現されることも示されており（Ｖｏｇｔ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６）、それ以来、乳癌細胞に選択的遊走特性を与えることに関与するとされている（Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３））。Ｐ１１０δアイソフォームに関する詳細は、米国特許第５，８５８，７５３号、同第５，８２２，９１０号、および同第５，９８５，５８９号で見出すこともできる。Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９４：４３３０−５（１９９７）および国際公開第ＷＯ９７／４６６８８号も参照されたい。
ＰＩ３Ｋα、β、およびδサブタイプのそれぞれにおいて、ｐ８５サブユニットは、標的タンパク質中のリン酸化チロシン残基（適切な配列関係において存在する）とのそのＳＨ２ドメインの相互作用によってＰＩ３キナーゼを形質膜に局在化させるように作用する（Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５））。３つの遺伝子によってコードされるｐ８５の５つのアイソフォーム（ｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５γ、ｐ５５α、およびｐ５０α）が同定されている。Ｐｉｋ３ｒ１遺伝子の代替の転写物は、ｐ８５α、ｐ５５α、およびｐ５０αタンパク質をコードする（Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２：５６３−５９８（２００４））。ｐ８５αが遍在的に発現される一方で、ｐ８５βは、主に脳およびリンパ組織で見出される（Ｖｏｌｉｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２））。ｐ８５サブユニットのＰＩ３キナーゼｐ１１０α、β、またはδ触媒サブユニットとの会合は、これらの酵素の触媒活性および安定性に必要とされるようである。加えて、Ｒａｓタンパク質の結合も、ＰＩ３キナーゼ活性を上方制御する。
ｐ１１０γのクローニングは、酵素のＰＩ３Ｋファミリー内のさらなる複雑性を明らかにした（Ｓｔｏｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５））。ｐ１１０γアイソフォームは、ｐ１１０αおよびｐ１１０βに密接に関連するが（触媒ドメインにおいて４５〜４８％の同一性）、言及されたように、標的化サブユニットとしてｐ８５を使用しない。代わりに、ｐ１１０γは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットにも結合するｐ１０１制御サブユニットに結合する。ＰＩ３Ｋγに対するｐ１０１制御サブユニットは、元来、ブタにおいてクローニングされ、その後、ヒトオルソログが同定された（Ｋｒｕｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９））。ｐ１０１のＮ末端領域とｐ１１０γのＮ末端領域との間の相互作用が、Ｇβγを介してＰＩ３Ｋγを活性化することが知られている。近年、ｐ１０１相同体である、ｐ１１０γに結合するｐ８４またはｐ８７ＰＩＫＡＰ（８７ｋＤａのＰＩ３Ｋγアダプタータンパク質）が同定されている（Ｖｏｉｇｔ ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６）、Ｓｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５））。ｐ８７ＰＩＫＡＰは、ｐ１１０γおよびＧβγに結合する領域においてｐ１０１と相同であり、Ｇタンパク質共役型受容体のｐ１１０γ下流の活性化も媒介する。ｐ１０１とは異なり、ｐ８７ＰＩＫＡＰは、心臓において高度に発現され、ＰＩ３Ｋγ心臓機能に極めて重要であり得る。
構成的に活性なＰＩ３Ｋポリペプチドは、国際公開第ＷＯ９６／２５４８８号に記載される。この刊行物は、インターＳＨ２（ｉＳＨ２）領域として知られるｐ８５の１０２残基フラグメントがリンカー領域を介してマウスｐ１１０のＮ末端に融合されるキメラ融合タンパク質の調製を開示する。ｐ８５ ｉＳＨ２ドメインは、外見上、無傷ｐ８５に匹敵する様式でＰＩ３Ｋ活性を活性化することができる（Ｋｌｉｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４））。
したがって、ＰＩ３キナーゼを、それらのアミノ酸同一性またはそれらの活性によって定義することができる。この増大する遺伝子ファミリーのさらなるメンバーには、サッカロマイセス・セレビシエのＶｐｓ３４ＴＯＲ１およびＴＯＲ２を含むより遠縁の脂質およびタンパク質キナーゼ（ならびにＦＲＡＰおよびｍＴＯＲ等のそれらの哺乳類相同体）、血管拡張性失調症遺伝子産物（ＡＴＲ）、ならびにＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の触媒サブユニットが含まれる。概して、Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５）を参照されたい。
ＰＩ３キナーゼは、白血球活性化のいくつかの側面にも関与する。ｐ８５関連ＰＩ３キナーゼ活性が、抗原に応答したＴ細胞の活性化に重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが示されている（Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４）、Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８を介してのＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの影響は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含むいくつかの遺伝子の転写の増加に関連している。（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６（１９９１））。もはやＰＩ３キナーゼと相互作用することができないといったＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始不全につながり、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３キナーゼの重要な役割を示唆する。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、それぞれの酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびウォルトマンニンは、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として広範に使用されている。しかしながら、これらの化合物は、クラスＩのＰＩ３キナーゼの４つのメンバーを識別しないため、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するウォルトマンニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲内である。同様に、これらのＰＩ３キナーゼのそれぞれに対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１μＭである（Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８））。したがって、個々のクラスＩのＰＩ３キナーゼの役割を研究する際のこれらの化合物の実用性は限定される。
ウォルトマンニンを用いた研究に基づいて、ＰＩ３キナーゼの機能もＧタンパク質共役型受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの側面に必要とされることが証明されている（Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４））。さらに、ウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２が好中球遊走およびスーパーオキシド放出をブロックすることが示されている。しかしながら、これらの化合物がＰＩ３Ｋの様々なアイソフォームを識別しないため、どの特定のＰＩ３Ｋアイソフォームまたは複数のアイソフォームがこれらの現象に関与し、かつ一般にどの機能を異なるクラスＩのＰＩ３Ｋ酵素が正常組織および罹患組織の両方において果たすかは、これらの研究からは依然として不明なままである。大部分の組織におけるいくつかのＰＩ３Ｋアイソフォームの共発現は、最近まで、それぞれの酵素の活性を分離するための試みを混乱させてきた。
様々なＰＩ３Ｋアイソザイムの活性の分離は、アイソフォーム特異的ノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスの研究を可能にした遺伝子操作されたマウスの開発、ならびに異なるアイソフォームのうちのいくつかに対してより選択的な阻害剤の開発により進歩している。Ｐ１１０αおよびｐ１１０βノックアウトマウスが生成されており、双方とも胚性致死であり、これらのマウスからｐ１１０αおよびβの発現および機能に関する情報はほとんど得ることができない（Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２）、Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９））。最近になって、キナーゼ活性を損なうが、変異体ｐ１１０αキナーゼ発現を保存するＡＴＰ結合ポケット（ｐ１１０αＤ９３３Ａ）のＤＦＧモチーフにおける単一点変異を有するｐ１１０αキナーゼデッドノックインマウスが生成された。ノックアウトマウスとは対照的に、ノックインアプローチは、シグナル伝達複合体化学量論性、足場機能を保存し、小分子アプローチをノックアウトマウスよりも現実的に模倣する。ｐ１１０αノックアウトマウスと同様に、ｐ１１０αＤ９３３Ａホモ接合型マウスは、胚性致死である。しかしながら、ヘテロ接合型マウスは、生存可能かつ増殖可能であるが、インスリンの重要な調節因子であるインスリン受容体基質（ＩＲＳ）タンパク質、インスリン様成長因子−１、およびレプチン作用を介する極度に鈍化したシグナル伝達を示す。これらのホルモンへの応答不全は、高インスリン血、耐糖能障害、過食症、体脂肪蓄積の増加、およびヘテロ接合体における全体的な成長低下につながる（Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６））。これらの研究は、インスリンおよびレプチンシグナル伝達であるＩＧＦ−１における、他のアイソフォームによって置換されない中間体として、ｐ１１０αの明確な重複しない役割を明らかにした。我々は、このアイソフォームの機能をさらに理解するために、ｐ１１０βキナーゼデッドノックインマウスの説明を待たなければならない（マウスは作製されているが、依然として公開されていない；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ）。
Ｐ１１０γノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスの両方が生成されており、全体的に、先天性免疫系の細胞の遊走における一次欠陥およびＴ細胞の胸腺発達における欠陥を有する同様および軽度の表現型を示す（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００）、Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００）、Ｐａｔｒｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４））。
ｐ１１０γと同様に、ＰＩ３Ｋδノックアウトおよびキナーゼデッドノックインマウスが作製されており、生存可能であり、軽度で同様の表現型を有する。ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異ノックインマウスは、辺縁帯Ｂ細胞およびＣＤ５＋Ｂ１細胞がほぼ検出不可能なＢ細胞発生および機能、ならびにＢ細胞およびＴ細胞抗原受容体シグナル伝達におけるδの重要な役割を実証した（Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２）、Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２））。ｐ１１０δＤ９１０Ａマウスは、広範囲にわたって研究されており、免疫系においてδが果たす種々の役割を解明している。Ｔ細胞発生およびＴ細胞非依存性免疫応答は、ｐ１１０δＤ９１０Ａにおいて極度に弱まり、ＴＨ１（ＩＮＦ−γ）およびＴＨ２サイトカイン（ＩＬ−４、ＩＬ−５）の分泌が損なわれる（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７７：５１２２−５１２８（２００６））。ｐ１１０δにおける変異を有するヒト患者も最近記載されている。以前は原因不明であった原発性Ｂ細胞免疫不全およびγ−低グロブリン血症を有する台湾人男児は、ｐ１１０δのエクソン２４中のコドン１０２１においてｍ．３２５６ＧからＡへの単一塩基対置換を呈した。この変異は、ｐ１１０δタンパク質の高度に保存された触媒ドメインに位置するコドン１０２１においてミスセンスアミノ酸置換（ＥからＫ）をもたらした。この患者は、他の特定された変異は有さず、この患者の表現型は、研究されている限りでは、マウスにおけるｐ１１０δ欠損と一致している。（Ｊｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６））。
アイソフォーム選択的小分子化合物が開発されており、すべてのクラスＩのＰＩ３キナーゼアイソフォームに対する効果は様々である（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。ｐ１１０αにおける変異がいくつかの固形腫瘍において同定されたため、αに対する阻害剤が望ましく、例えば、αの増幅変異は、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、および乳癌の５０％と関連しており、活性化変異は、腸癌の５０％超および乳癌の２５％において説明されている（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５））。山之内製薬は、αおよびδを等効力で阻害し、かつそれぞれ、βおよびγに対するよりも８倍および２８倍選択的な化合物ＹＭ−０２４を開発している（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
Ｐ１１０βは、塞栓形成に関与しており（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５））、このアイソフォームに対して特異的な小分子阻害剤は、凝固障害を含む適応症用に考慮される（ＴＧＸ−２２１：βに対して０．００７μＭ、δに対するよりも１４倍選択的であり、γおよびαに対するよりも５００倍超選択的である）（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７））。
ｐ１１０γに対する選択的な化合物が、いくつかのグループによって自己免疫疾患用の免疫抑制剤として開発されている（Ｒｕｅｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６））。注目すべきことに、ＡＳ６０５２４０が、リウマチ性関節炎のマウスモデルにおいて効果的であり（Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５））、全身性エリテマトーデスのモデルにおいて疾患の発症を遅延させる（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２０５））ことが示されている。
δ選択的阻害剤も最近載されている。最も選択的な化合物は、キナゾリノンプリン阻害剤（ＰＩＫ３９およびＩＣ８７１１４）を含む。ＩＣ８７１１４は、高ナノモル範囲（３桁）でｐ１１０δを阻害し、ｐ１１０αに対するよりも１００倍超の選択性を有し、ｐ１１０βに対するよりも５２倍選択的であるが、ｐ１１０γと比しては選択性を欠く（約８倍）。これは、試験されたいかなるタンパク質キナーゼに対しても活性を示さない（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６））。δ選択的化合物または遺伝子操作されたマウス（ｐ１１０δＤ９１０Ａ）を用いて、Ｂ細胞およびＴ細胞活性化において重要や役割を果たすことに加えて、δは、好中球遊走および刺激された好中球の呼吸バーストにも部分的に関与し、抗原ＩｇＥ媒介マスト細胞脱顆粒の部分的なブロックにつながることが示された（Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５）、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））。したがって、ｐ１１０δは、自己免疫疾患およびアレルギーを含むが、これらに限定されない異常な炎症状態に関与することでも知られている多くの重要な炎症応答の重要な調節因子として浮上している。この概念を支援するために、遺伝的手段および薬理学的物質の両方を用いた研究から得られたｐ１１０δ標的検証データが増えている。したがって、δ選択的化合物ＩＣ８７１１４およびｐ１１０δＤ９１０Ａマウスを用いて、Ａｌｉら（Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２））は、δがアレルギー性疾患を有するマウスモデルにおいて重要な役割を果たすことを実証している。機能するδの不在下で、受身皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）が著しく減少し、これはアレルゲンＩｇＥ誘発性のマスト細胞活性化および脱顆粒の減少に起因し得る。加えて、ＩＣ８７１１４によるδの阻害が、オボアルブミン誘発性気道炎症性の喘息を用いたマウスモデルにおける炎症および疾患を著しく改善することが示されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６）。化合物を利用したこれらのデータは、異なるグループにより、アレルギー性気道炎症を有する同一のモデルを用いて、ｐ１１０δＤ９１０Ａ変異体マウスにおいて裏付けられた（Ｎａｓｈｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７））。
炎症および自己免疫設定におけるＰＩ３Ｋδ機能のさらなる特徴付けが必要とされている。さらに、ＰＩ３Ｋδに対する我々の理解は、細胞中でのその制御サブユニットおよび他のタンパク質の両方とのｐ１１０δの構造的相互作用のさらに詳細な説明を必要とする。アイソザイムｐ１１０α（インスリンシグナル伝達）およびβ（血小板活性化）の活性に関連した可能性のある毒性を回避するために、より強力で選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤も依然として必要とされている。特に、選択的または特異的なＰＩ３Ｋδ阻害剤は、このアイソザイムの役割をさらに探求し、かつアイソザイムの活性を調節するための優れた医薬品を開発するのに望ましい。
米国特許第５，８５８，７５３号明細書 米国特許第５，８２２，９１０号明細書 米国特許第５，９８５，５８９号明細書 国際公開第９７／０４６６８８号 国際公開第９６／０２５４８８号
Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：８３４７−８３５０（１９９９） Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：３５８−６０（１９９２） Ｃａｎｔｌｅｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６：１６５５−１６５７（２００２） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，７０：５３５−６０２（２００１） Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５：５７７−９９（１９９５） Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７：２００３−０５（１９９５） Ｓｔｅｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，１１２：４１７５−８３（１９９９） Ｌｅｍｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，７：２３７−４２（１９９７） Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：２８２−２８８（２０００） Ｄｅａｎｅ ａｎｄ Ｆｒｕｍａｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２＿５６３−５９８（２００４） Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３７６：５９９−６０２（１９９５） Ｏｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，６５：９１−１０４（１９９１） Ｈｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７０：４１９−２９（１９９２） Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１３：７６７７−８８（１９９３） Ｃｈａｎｔｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７２：１９２３６−４１（１９９７） Ａｌ−Ａｌｗａｎ ｅｔｌ ａｌ．ＪＩ１７８：２３２８−２３３５（２００７） Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ ＪＩ,１７７：５１２２−５１２８（２００６） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＰＮＡＳ，１０３：１２８９−１２９４（２００６） Ｖｏｇｔ ｅｔ ａｌ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，３４４：１３１−１３８（２００６） Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６３：１６６７−１６７５（２００３） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、９４：４３３０−５（１９９７） Ｒａｍｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８３：８２１−３０（１９９５） Ｖｏｌｉｎｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７：７８９−９３（１９９２） Ｓｔｏｙａｎｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６９：６９０−９３（１９９５） Ｋｒｕｇｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：１７１５２−８（１９９９） Ｖｏｉｇｔ ｅｔ ａｌ．ＪＢＣ，２８１：９９７７−９９８６（２００６） Ｓｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．１５：５６６−５７０（２００５） Ｋｌｉｐｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，１４：２６７５−８５（１９９４） Ｈｕｎｔｅｒ，Ｃｅｌｌ，８３：１−４（１９９５） Ｐａｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９：３２７−２９（１９９４） Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，４：５２７−３４（１９９６） Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５１：３１３−１６（１９９１） Ｆｒｕｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ，６７：４８１−５０７（１９９８） Ｔｈｅｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９１：４９６０−６４（１９９４） Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ，１３：１６９−１７２（２００２） Ｂｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：１０９６３−１０９６８（１９９９） Ｆｏｕｋａｓ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４４１：３６６−３７０（２００６） Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４６−１０４９（２０００） Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８７：１０４０−１０４６（２０００） Ｐａｔｒｕｃｃｏ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１１８：３７５−３８７（２００４） Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２） Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：１０３１−１０３４（２００２） Ｊｏｕ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．３３：３６１−３６９（２００６） Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．，３２１：１−８（２００７） Ｈｅｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，４：９８８−１００４（２００５） Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．１１：５０７−５１４（２００５） Ｒｕｅｃｋｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５：９０３−９１８（２００６） Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３６−９４３（２００５） Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１：９３３−９３５（２００５） Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，１２５：７３３−７４７（２００６） Ｃｏｎｄｌｉｆｆｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１０６：１４３２−１４４０（２００５） Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，４３１：１００７−１０１１（２００２） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ，２０：４５５−４６５（２００６） Ｎａｓｈｅｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３７：４１６−４２４（２００７）
本発明は、ヒトＰＩ３Ｋδの生物学的活性を阻害するのに有用な、一般式：
Figure 2013541591
 を有する化合物の新規のクラスを含む。本発明の別の態様は、他のＰＩ３Ｋアイソフォームに対して比較的低い阻害能力を有する一方で、ＰＩ３Ｋδを選択的に阻害する化合物を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδの機能を特徴付ける方法を提供することである。本発明の別の態様は、ヒトＰＩ３Ｋδ活性を選択的に調節し、それによって、ＰＩ３Ｋδ機能不全によって媒介される疾患の医学的治療を促進する方法を提供することである。本発明の他の態様および利点は、当業者には容易に明らかであろう。
本発明の一態様は、構造：
Figure 2013541591
 を有する化合物またはその医薬的に許容される任意の塩に関し、式中、
Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
Ｘ６は、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、
Ｘ７は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、
Ｘ８は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８のうちの２つより多くがＮであることはなく、
Ｘ９は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｘ１０は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか、あるいはＲ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、かつその環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、それらのすべてはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によってさらに置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
Ｒ３は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、その環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒ５は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨ、シアノ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０もしくは１個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって追加的に置換され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ１０は、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
Ｒａは、独立して、各場合において、ＨまたはＲｂであり、
Ｒｂは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、飽和もしくは部分飽和の４、５、もしくは６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ９はＮであり、Ｘ１０はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ９はＮであり、Ｘ１０はＮである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ９はＣ（Ｒ４）であり、Ｘ１０はＮである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ９はＣ（Ｒ４）であり、Ｘ１０はＣ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｎである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）であり、
Ｘ３は、Ｎであり、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ４は、Ｎであり、
Ｘ５は、Ｃ（Ｒ４）である。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、
Ｘ２は、Ｃ（Ｒ４）であり、
Ｘ３は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ４は、Ｃ（Ｒ５）であり、
Ｘ５は、Ｎである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、シクロプロピルである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合の不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、フェニルまたはピリジンであり、それらはともに、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、メチレン結合の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、エチレン結合の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ１およびＲ２は、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、飽和または部分飽和の２、３、４、もしくは５個の炭素架橋を共に形成する。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和の５、６、もしくは７員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和の５、６、もしくは７員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和の６員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和の６員の単環式環から選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ３は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ８は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、０または１個のＲ２置換基によって置換され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって追加的に置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ８は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環から選択され、その環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ８は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１または２個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和の５、６、もしくは７員の単環式環から選択され、その環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ８は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される。
別の実施形態では、上または下の実施形態のうちのいずれかと併せて、Ｒ８は、シアノである。
本発明の別の態様は、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害を治療する方法に関する。
ある特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患から選択される。他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、深部静脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、癌、結腸癌、神経膠芽腫、子宮内膜癌、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、腎細胞癌、甲状腺癌、細胞リンパ腫、リンパ増殖障害、小細胞肺癌、扁平上皮肺癌、神経膠腫、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および白血病から選択される。さらに別の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、２型糖尿病から選択される。さらに他の実施形態では、ＰＩ３Ｋ媒介状態または障害は、呼吸器系疾患、気管支炎、喘息、および慢性閉塞性肺疾患から選択される。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
本発明の別の態様は、上の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、または自己免疫疾患の治療に関する。
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症の治療に関する。
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介されるか、ｐ１１０δ活性に依存するか、またはｐ１１０δ活性に関連する癌の治療に関する。
本発明の別の態様は、上または下の実施形態のうちのいずれかに従う化合物を投与するステップを含む、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、固形腫瘍および乳癌から選択される癌の治療に関する。
本発明の別の態様は、上の実施形態のいずれかに従う化合物、および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬的組成物に関する。
本発明の別の態様は、薬剤として上の実施形態のいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、ウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患の治療用の薬剤の製造における、上の実施形態のうちのいずれかに従う化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、概して、いくつかの不斉中心を有する場合があり、典型的には、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的ラセミ混合物、ならびに別個の鏡像異性体およびジアステレオマーを包含することが意図される。
別途指示されない限り、以下の定義が、本明細書および特許請求の範囲において見出される用語に適用される。
「Ｃα−βアルキル」は、分枝、循状、もしくは線状関係にあるか、またはそれら３つの任意の組み合わせの、最小α個の炭素原子および最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、αおよびβは、整数を表す。本項に記載のアルキル基は、１もしくは２個の二重または三重結合も含有し得る。Ｃ１−６アルキルの例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2013541591
「ベンゾ基」は、単独で、または組み合わせて、二価のラジカルＣ４Ｈ４＝を意味し、その１つの表現は、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨであり、それは別の環に隣接して結合されるとき、ベンゼン様の環、例えば、テトラヒドロナフタレン、インドール等を形成する。
「オキソ」および「チオキソ」という用語は、それぞれ、基＝Ｏ（カルボニルにおいて見られるような）および＝Ｓ（チオカルボニルにおいて見られるような）を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩから選択されるハロゲン原子を意味する。
「ＣＶ−Ｗハロアルキル」は、上述のアルキル基であって、アルキル鎖に結合される任意の数（少なくとも１個）の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換されるものである。
「複素環」は、少なくとも１個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個の他の原子を含む環を意味する。特許請求の範囲において見出され得る複素環の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
Figure 2013541591
「利用可能な窒素原子」は、複素環の一部であり、２個の一重結合（例えば、ピペリジン）によって結合され、例えば、ＨまたはＣＨ３による置換に利用可能な外部結合を残す窒素原子である。
「医薬的に許容される塩」は、従来の手段によって調製される塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸等を含むが、これらに限定されない無機酸および有機酸の塩基性塩が含まれる。本発明の化合物がカルボキシ基等の酸性官能基を含む場合、カルボキシ基に好適な医薬的に許容されるカチオン対は、当業者に周知であり、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウムカチオン等を含む。「薬理学的に許容される塩」のさらなる例については、以下およびＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。
「飽和、部分飽和、もしくは不飽和」は、水素で飽和されている置換基、水素で全く飽和されていない置換基、および水素で部分的に飽和されている置換基を含む。
「脱離基」は、概して、アミン、チオール、またはアルコール求核試薬等の求核試薬によって容易に置換可能な基を指す。そのような脱離基は、当技術分野で周知である。そのような脱離基の例として、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン化物、トリフラート、トシレート等が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、必要に応じて本明細書に示される。
「保護基」は、概して、阻止カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト等の選択された反応基が、求核、求電子、酸化、還元等の望ましくない反応を起こすことを阻止するために使用される当技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、必要に応じて本明細書に示される。アミノ保護基の例として、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキルおよび置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルキルオキシカルボニル、アルコキシカルボニル、シリル等が挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例として、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、およびベンズヒドリル、ならびにホスホニウム塩およびアンモニウム塩等の塩が挙げられるが、これらに限定されず、これらはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル等と任意で置換され得る。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル等が挙げられる。シクロアルケニルアルキルまたは置換シクロアルキレニルアルキルラジカルの例は、好ましくは６〜１０個の炭素原子を有し、メチルシクロヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルキルオキシカルボニル、およびアルコキシカルボニル基には、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル等が含まれる。保護基の混合物を用いて同一のアミノ基を保護することができ、例えば、原発性アミノ基を、アラルキル基およびアルコキシカルボニル基の両方で保護することができる。アミノ保護基は、それらが結合した窒素と共に複素環、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジル等を形成することもでき、これらの複素環基は、隣接アリール環およびシクロアルキル環をさらに含むことができる。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジル等の一置換、二置換、または三置換であってもよい。塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の付加塩の形成を介して、アミノ基を、酸化等の望ましくない反応に対しても保護することができる。アミノ保護基の多くは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、およびメルカプト基の保護にも好適である。例えば、アラルキル基である。アルキル基はまた、ｔｅｒｔ−ブチル等の、ヒドロキシ基およびメルカプト基の保護に好適な基である。
シリル保護基は、１個以上のアルキル基、アリール基、およびアラルキル基によって任意で置換されるシリコン原子である。好適なシリル保護基には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン、およびジフェニルメチルシリルが含まれる、これらに限定されない。アミノ基のシリル化は、モノシリルアミノ基またはジシリルアミノ基を提供する。アミノアルコール化合物のシリル化は、Ｎ，Ｎ，Ｏ−トリシリル誘導体をもたらすことができる。シリルエテール官能基からのシリル官能基の除去は、アルコール基との反応中の別々の反応ステップまたはその場反応ステップのいずれかとして、例えば、金属水酸化物またはフッ化アンモニウム試薬での処理によって容易に達成される。好適なシリル化剤は、例えば、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル、塩化フェニルジメチルシリル、塩化ジフェニルメチルシリル、またはイミダゾールもしくはＤＭＦとのそれらの組み合わせ産物である。アミンのシリル化およびシリル保護基の除去のための方法は、当業者に周知である。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド、またはアミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体を調製する方法も、アミノ酸／アミノ酸エステルまたはアミノアルコール化学を含む有機化学の当業者に周知である。
保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解等を含む。好ましい方法は、保護基の除去、例えば、アルコール、酢酸等、またはそれらの混合物等の好適な溶媒系中でパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去を含む。ジオキサンまたは塩化メチレン等の好適な溶媒系中でＨＣｌまたはトリフルオロ酢酸等の無機酸または有機酸を利用して、ｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することができる。結果として得られるアミノ塩を容易に中和して、遊離アミンを得ることができる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解および水素化分解条件下で除去することができる。
本発明の化合物が、環式および非環式のアミジン基およびグアニジン基、ヘテロ原子置換ヘテロアリール基（Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、ＮＲ）等の互変異性形態で存在し得る基を含有し得ることに留意されたく、それらは、以下の例に示され、
Figure 2013541591
本明細書において１つの形態が命名され、記載され、表示され、および／または特許請求されているが、すべての互変異性形態が、そのような命名、記載、表示および／または特許請求の範囲に本質的に含まれるよう意図されている。
本発明の化合物のプロドラッグも本発明によって企図される。プロドラッグは、患者へのプロドラッグの投与後に、加水分解、代謝等の生体内の生理作用を介して、本発明の化合物に化学修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの作製および使用に関与する適合性および技法は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例には、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ、４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示している。
本明細書および特許請求の範囲は、「．．．および．．．から選択される」ならびに「は、．．．または．．．である」という表現を用いた種の列挙（マーカッシュグループと称されることもある）を含有する。本表現が本出願で使用されるとき、別途明記されない限り、そのグループを、全体として、またはその任意の単一メンバーとして、またはその任意のサブグループとして含むものとする。この表現の使用は、簡略化の目的のためにすぎず、必要に応じた個々の要素またはサブグループの除去を限定することを決して意図していない。
実験
以下の省略形が使用される：
Figure 2013541591
概要
以下で使用する試薬および溶媒は商業的供給源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計上で記録した。有意なピークは、以下の順で一覧にされる：プロトンの数、多重度（ｓは一重項、ｄは二重項、ｔは三重項、ｑは四重項、ｍは多重項、ｂｒ ｓは広域一重項）、およびＨｅｒｔｚ（Ｈｚ）単位のカップリング定数（複数を含む）。質量分析結果を、質量電荷比、続いて、それぞれのイオンの相対存在量として報告する（括弧内）。エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤエレクトロスプレイ質量分光計上で行った。送達溶媒として０．１％のギ酸を有するアセトニトリル：水を用いて、すべての化合物を正のＥＳＩモードで分析することができる。固定相としてＡｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ５μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）上でＡｇｉｌｅｎｔ１２００シリーズを使用し、０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル：水で溶出して、逆相分析ＨＰＬＣを実行した。固定相としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ（商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（２５０×２１．２０ｍｍ）上でＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズを使用し、０．１％のＴＦＡを有するアセトニトリル：水で溶出して、逆相半分取ＨＰＬＣを実行した。
一般的な方法：
一般的な方法Ａ０：
Figure 2013541591
Ａ０−２型の中間体を、以下のように合成することができる。
−７８℃のＴＨＦ中のＡ０−１の溶液に、新たに調製した１Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を添加した。２０分間撹拌した後、アセトアルデヒドを添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、室温になるまで加温し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ０−２を得た。化合物Ａ０−２を、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーによって精製した。
一般的な方法Ａ１
Figure 2013541591
Ａ１−２型の中間体を、以下のように合成することができる。
０℃のＴＨＦ中のＡ０−２、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドの溶液を、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）で処理した。反応物を一晩撹拌させ、その後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製またはイソプロパノールからの結晶化により、Ａ１−２を得た。
一般的な方法Ａ２：
Figure 2013541591
Ａ２−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
Ｋ３ＰＯ４、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ａ１−２、ＳＰｈｏｓ、およびフェニルボロン酸を含有する反応容器を密閉し、アルゴンでパージした。反応物をトルエンで希釈し、９０℃になるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ２−１を得た。
一般的な方法Ａ３：
Figure 2013541591
Ａ３−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
エタノール中のＡ２−１、Ａ７−２、ＡＳＥ１、またはＡＳＥ２のスラリーをヒドラジン水和物で処理し、８０℃になるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ３−１を得た。
一般的な方法Ａ４：
Figure 2013541591
Ａ４−１型の化合物を、以下のように合成することができる。
１−ブタノール中に４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル、Ａ３−１、およびＤＩＥＡを含有する反応フラスコを、１２０℃になるまで加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと判断された後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。結果として得られた固体をエタノールで洗浄して、Ａ４−１を得た。再結晶化またはクロマトグラフィーによるさらなる精製を必要な場合に行った。
一般的な方法Ａ５：
Figure 2013541591
Ａ５−１型の化合物を、以下のように合成することができる。
１−ブタノール中にＤＩＥＡ、６−クロロ−９Ｈ−プリン、およびＡ３−１を含有する反応フラスコを１２０℃で加熱した。反応が完了したと判断された後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ５−１を得た。
一般的な方法Ａ６：
Figure 2013541591
Ａ６−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
ヨウ化銅（Ｉ）、トリエチルアミン、エチニルトリメチルシラン、ブロモアニリン、Ａ６−１、およびトリフェニルホスフィン二塩化パラジウムを合わせ、窒素でパージした。ＤＭＦを添加し、反応物が５０℃になるまで４時間、または反応物が十分に完了したと判断されるまで加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ６−２を得た。水中のＡ６−２の溶液に、６ＮのＨＣｌを添加した。結果として得られた混合物に、亜硝酸ナトリウムを水溶液として滴加した。３０分後、反応物が１００℃になるまで３時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。混合物を０℃までさらに冷却し、濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。固体を空気乾燥させて、Ａ６−３を得た。クロロベンゼン中のＡ６−３の溶液に、ＰＯＣｌ３およびピリジン（０．２３７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物が１４０℃になるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で慎重に反応停止処理した。生成物をＤＣＭで抽出し、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物Ａ０−１のサブクラスのＡ６−４を得た。
一般的な方法Ａ７：
Figure 2013541591
Ａ７−２型の中間体を、以下のように合成することができる。
ＤＣＭ中の溶液Ａ７−１（Ａ２−１のサブクラス）を、ＤＣＭ中のオキソンおよびモンモリロナイトＫ−１０粘土（約１８％の水で湿らせた）で処理した。反応物を一晩撹拌させた。反応物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を三塩化チタン（２ＮのＨＣｌ中３０重量％）で処理し、後処理後、ＴＨＦ中の４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（ＤＤＱ）で処理して、所望の生成物を得た。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。その後、ＤＣＭ層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ７−２を得た。
一般的な方法Ａ８：
Figure 2013541591
Ａ８−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
トルエン中のＡ０−２のスラリーに、二酸化マンガンを添加した。反応物が１００℃になるまで３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾過物を濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ８−１を得た。
一般的な方法Ａ９：
Figure 2013541591
Ａ９−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
Ａ８−１を含有する反応容器に、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２、アリールトリブチルスタンナン、および１，４−ジオキサンを添加した。反応物が９０℃になるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、Ａ９−１を得た。
一般的な方法Ａ１０：
Figure 2013541591
Ａ３−１型の中間体を、以下のように合成することができる。
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、アンモニア（メタノール中約７Ｍ）、およびＡ９−１の混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。その後、混合物をＮａＢＨ４（９９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したと判断された後、これをＮＨ４ＯＨの添加によって後処理した。結果として得られた固体を濾過除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ３−１を得た。
一般的な方法Ａ１１：
Ａ０−２型の中間体を、以下のように合成することができる。
Figure 2013541591
約１０℃のメタノール中のＡ１１−１の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを添加した。反応物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／水中に再溶解した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ０−２を得た。
一般的な方法Ｂ４：
Figure 2013541591
Ｂ４−１の鏡像異性体をキラルＳＦＣカラム上で分離した。第１の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ４−２を得た（立体化学は任意に割り当てられている）。第２の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ４−３を得た（立体化学は任意に割り当てられている）。
一般的な方法Ｂ１３：
Figure 2013541591
Ｂ１３−１、アリールボロン酸、および炭酸カリウムを、ＤＭＦ中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、その後、これが１１０℃になるまで一晩加熱した。翌日、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ１３−２を得た。
一般的な方法Ｂ１２：
Figure 2013541591
無水ＴＨＦ中のＢ１３−２およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液を、窒素雰囲気下で、氷浴中で冷却した。これに、臭化メチルマグネシウムを１０分間にわたって緩徐に添加した。溶液を室温に加温させ、その後、３時間撹拌した。溶液を氷／飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、その後、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ１２−２を得た。
一般的な方法Ｂ１１：
Figure 2013541591
０℃および窒素雰囲気下で、Ｂ１２−２をメタノール中に溶解した。これに、水素化ホウ素ナトリウムを添加し、黄色の溶液を室温に加温させた。１時間後、溶液を真空下で濃縮し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ１１−２を得た。
一般的な方法Ｂ１０：
Figure 2013541591
無水ＴＨＦ中でイソインドリン−１，３−ジオン、トリフェニルホスフィン、およびＢ１１−２を合わせた。次いで、溶液を氷浴中で冷却した後に、ジイソプロピル−アゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を添加した。その後、溶液を室温に加温させ、一晩撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。有機物を水およびブラインで順次に洗浄した後に、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。得られた黄色の油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ｂ１０−２を得た。
一般的な方法Ｂ１４：
Figure 2013541591
Ａ１−２、リン酸カリウム、およびアリールボロン酸を、ｔ−アミルアルコールおよび１，４−１，４−ジオキサン中で合わせた。懸濁液に窒素を短時間拡散させた後に、Ｐｄ（ｄｂａ）２およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを添加した。懸濁液が９５℃になるまで加熱し、出発物質の不在についてＬＣＭＳによって監視した。懸濁液を室温まで冷却し、その後、水中に希釈した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機物を上で乾燥させＭｇＳＯ４、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、Ａ２−１を得た。
一般的な方法Ｂ５：
Figure 2013541591
化合物Ｂ５−１をアセトニトリル中に溶解し、その後、氷浴中で冷却した。これに、水中に溶解したＬｉＯＨ・２Ｈ２Ｏの溶液を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、混合物が半分の量になるまで真空下で濃縮した。混合物のｐＨを５ＮのＨＣｌで約８〜９に調整した。ブフナー漏斗を通して固体を濾過除去し、その後、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄して、Ｂ５−２を得た。
一般的な方法Ｂ６：
Figure 2013541591
０℃のトルエン中のＢ５−２の懸濁液に、ＳＯＣｌ２を添加した。混合物を窒素下で、１１０℃で１２時間還流し、その時間後に、混合物を高真空下で蒸発させた。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した後に、トリエチルアミン、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｂ６−２を得た。
一般的な方法Ｂ８：
Figure 2013541591
ＤＭＦ中のＢ５−２の溶液に、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を添加した。混合物を一晩撹拌し、その後、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ６−２を得た。
一般的な方法Ｂ７：
Figure 2013541591
ＴＨＦ中のＢ６−２の溶液を−７０℃まで冷却した。これに、メチルリチウムを滴加した。反応混合物の温度を１時間以内に−７０℃から−２０℃に上昇させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ８−１を得た。
具体例：
一般的な方法Ａ１の具体例：
１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロキノリン（１．６３６ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液に、新たに調製した１Ｍのリチウムジイソプロピルアミド（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２０分間撹拌した後、アセトアルデヒド（１．６９４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、室温になるまで加温し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
２−（１−（４−クロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
０℃のＴＨＦ（２９．９ｍＬ）中のフタルイミド（０．５２７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．９４０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、および１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノール（０．６２ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．６９７ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌させ、その後、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、２−（１−（４−クロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３７．２（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ２の具体例：
２−（１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
Ｋ３ＰＯ４（１２６ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、２−（１−（４−クロロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ（１２．１７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器を密閉し、アルゴンでパージした。反応物を３ｍＬのトルエンで希釈し、９０℃になるまで加熱した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の２０〜４０％の酢酸エチルを用いて精製して、２−（１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、１．７、１Ｈ）、５．５２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．２（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ３の具体例
１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
エタノール（５０４５μＬ）中の１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンのスラリーをヒドラジン水和物（２４７μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃になるまで加熱した。１時間後、反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．２２（一連のｍ、４Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．２（Ｍ＋１）。
１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
２−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１６０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．２０５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノール中で合わせた。溶液を６０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。濾過物を水、続いて、ブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮して、茶色の膜として、１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４９．１（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ４の具体例
実施例１：４−アミノ−６−（（１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１−ブタノール（５０６９μＬ）中の４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（８３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エタンアミン（１３５ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１７７μＬ、１．０１４ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコを、１２０℃になるまで加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完了したと判断された後、混合物を室温まで冷却し、濾過した。結果として得られた固体をエタノールで洗浄して、４−アミノ−６−（（１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３０〜７．２２（一連のｍ、３Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５〜５．２５（一連のｍ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例２：４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（０．１２ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５１４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０７４ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を４ｍＬの１−ブタノール中で合わせ、その後、１１０℃になるまで窒素下で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を、６０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．９７〜８．１２（２．７Ｈ、ｍ）、７．８５（０．８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．７５（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（０．４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４８〜７．６１（１．２Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．３６（２Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．４０（０．２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．９６〜５．１９（０．８Ｈ、ｍ）、１．５９（０．６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４８（２．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）および４１８．１（Ｍ−１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ５の具体例：
実施例３：Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
１−ブタノール中のＤＩＥＡ（３９．３μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（２５．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、および１−（６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を含有する反応フラスコを１２０℃で加熱した。１４時間後、反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０〜８０％（９０：１０：１のＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。キラルＳＦＣ精製により、個々の鏡像異性体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．４２（ｔｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．８０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミＮ−（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ６の具体例：
４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
Figure 2013541591
ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８８ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．０１ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１６．６１ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１５ｇ、７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン二塩化パラジウム（３．１１ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素でパージした。ＤＭＦ（２００ｍＬ）を添加し、反応物が５０℃になるまで４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、真空内で濃縮した。残渣を水とＤＣＭとの間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１〜４０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．１、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．２７（ｓ、９Ｈ）。
６−フルオロシンノリン−４−オール
Figure 2013541591
水（６２．７ｍＬ）中の４−フルオロ−２−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（６．５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、５５ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを添加した。結果として得られた混合物に、１５ｍＬの水溶液として亜硝酸ナトリウム（３．２４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。３０分後、反応物が１００℃になるまで３時間加熱し、その後、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。混合物を０℃までさらに冷却し、濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。固体を空気乾燥させて、６−フルオロシンノリン−４−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１６５．２（Ｍ＋１）。
４−クロロ−６−フルオロシンノリン
Figure 2013541591
クロロベンゼン（３２．７ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）中の６−フルオロシンノリン−４−オール（１．６ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１．３６３ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２３７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物が１４０℃になるまで加熱した。反応が完了したと判断された後、溶液を室温まで冷却し、飽和Ｋ２ＣＯ３で慎重に反応停止処理した。生成物をＤＣＭで抽出し、濾過した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、４−クロロ−６−フルオロシンノリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８３．２（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ７の具体例：
２−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シンノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
５ｍＬのＤＣＭ中の２−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シンノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液を、５ｍＬのＤＣＭ中のオキソン（７０５ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）および６００ｍｇのモンモリロナイトＫ−１０粘土（約１８％の水で湿らせた）で処理した。反応物を一晩撹拌させた。ＬＣ／ＭＳは、いくらかの過酸化が生じたことを示した。反応物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を三塩化チタン（２ＮのＨＣｌ中３０重量％）（１．１８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）で処理し、後処理後、ＴＨＦ中の４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（２０８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）で処理して、所望の生成物を得た。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ中に再溶解し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで１回洗浄した。その後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（ヘキサン中５０〜６０％の酢酸エチル）により、２−（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）シンノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、４Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．７、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４５８．２（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ８の具体例：
１−（４−クロロ−６−フルオロシンノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
２５ｍＬのトルエン中の１−（４−クロロ−６−フルオロシンノリン−３−イル）エタノール（５６５ｍｇ、２．４９３ｍｍｏｌ）のスラリーに、二酸化マンガン（１７３４ｍｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物が１００℃になるまで３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。濾過ケーキをトルエンで洗浄し、濾過物を濃縮した。ヘキサン中１０〜３０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（４−クロロ−６−フルオロシンノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６８（ｄｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、７．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２５．１（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ９の具体例：
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（０．３１４ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）、および２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．４７６ｍＬ、１．４６０ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの無水１，４−ジオキサン中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９９ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を９０℃で２時間加熱し、溶液を室温まで冷却し、その後、シリカゲル上に装填し、次いで、２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色の固体として、１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２２（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．９、０．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、１．０Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．７Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０１．０（Ｍ＋１）。
１−（６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（７３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（４４６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加した。反応物が９０℃になるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、８０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機相を１０ｍＬのＮａＨＣＯ３および１０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５０〜７０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、１−（６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．４７（一連のｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．１（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ａ１０の具体例：
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（０．２７６ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）中の７Ｍのアンモニア中に溶解し、その後、これに、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．５３８ｍＬ、１．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を氷浴中で冷却した後に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６９ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、懸濁液に、水、続いて、ＤＣＭを添加した。懸濁液を激しく撹拌し、その後、濾紙を通して濾過した。固体をＤＣＭおよび水で完全に洗浄した濾過物を分配し、水層をＤＣＭで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の発泡体として、１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（２３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋１）。
１−（６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（７７０μＬ、２．６３ｍｍｏｌ）、アンモニア（メタノール中約７Ｍ、９３９μＬ、６．５７ｍｍｏｌ）、および１−（６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（３５０ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で一晩撹拌した。その後、混合物をＮａＢＨ４（９９ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応が完了したと判断された後、これをＮＨ４ＯＨの添加によって後処理した。結果として得られた固体を濾過除去し、濾液を濃縮し、ＤＣＭ中の０〜１００％（９０：１０：１のＤＣＭ：メタノール：ＮＨ４ＯＨ）を用いて精製して、１−（６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１、２．０、１．０、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．４、１Ｈ）、７．９１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．７、１Ｈ）、７．４９〜７．３６（一連のｍ、３Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）。
一般的な方法Ａ１１の具体例：
１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
約１０℃の２０ｍＬのメタノール中の１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ／水中に再溶解した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．６、２．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｑｄ、Ｊ＝６．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
一般的な方法Ｂ４の具体例：
実施例４：４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
４−アミノ−６−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの鏡像異性体を、２５％のメタノール（２０ｍＭのＮＨ４）／ＣＯ２で溶出する１００バールのＯＪ−ＨキラルＳＦＣカラム（３×１５ｃｍ）上で分離した。第１の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．９５〜８．１３（２．７Ｈ、ｍ）、７．８４（０．８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．７４（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４（０．３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５７（１．２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．３１〜５．５１（０．２Ｈ、ｍ）、５．０５（０．８Ｈ、ｍ、Ｊ＝１３．０、６．４、６．４Ｈｚ）、１．５７（０．５Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４７（２．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。９９％超の鏡像体過剰率。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
４−アミノ−６−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルの鏡像異性体を、２５％のメタノール（２０ｍＭのＮＨ４）／ＣＯ２で溶出する１００バールのＯＪ−ＨキラルＳＦＣカラム（３×１５ｃｍ）上で分離した。第２の溶出ピークを含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、白色の固体として、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３０（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ）、７．９５〜８．１３（２．７Ｈ、ｍ）、７．８４（０．８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．７４（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６４（０．３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５７（１．２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．３１〜５．５１（０．２Ｈ、ｍ）、５．０５（０．８Ｈ、ｍ、Ｊ＝１３．０、６．４、６．４Ｈｚ）、１．５７（０．５Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４７（２．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２０．１（Ｍ＋１）。９９％超の鏡像体過剰率。
一般的な方法Ｂ１１の具体例：
１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
０℃および窒素雰囲気下で、１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノン（０．２２９ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）を７ｍＬのメタノール中に溶解した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４２ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液を室温に加温させた。１時間後、溶液を真空下で濃縮し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣を４０％の酢酸エチル／ヘキサン〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった／白色の発泡体として、１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ）、７．４７〜７．６２（４Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．２６〜７．３３（２Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．６３（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．４、３．９Ｈｚ）、１．３２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ＴＬＣ（３０％の酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ＝０．３１）。
一般的な方法Ｂ１０の具体例：
２−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１０ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１９６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、および１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノール（０．１５５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水ＴＨＦ中で混合した。次いで、溶液を氷浴中で冷却した後に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．１４７ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、溶液を室温に加温させ、週末にわたって撹拌した。その後、溶液を真空下で濃縮し、次いで、酢酸エチルで希釈した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、次いで、有機物を水およびブラインで順次に洗浄した後に、真空下で濃縮した。得られた黄色の油を１０％の酢酸エチル／ヘキサン〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、２−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１６９ｍｇ、粗製物）を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７９．１（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ｂ５の具体例
４，７−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸
Figure 2013541591
４，７−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌ．４９，＃２１ｐ．６３５１−６３６３）（３５ｇ、１２９．６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１７５ｍＬ）中に溶解し、その後、氷浴中で冷却した。これに、水（１５０ｍＬ）中に溶解したＬｉＯＨ・２Ｈ２Ｏ（８．１６ｇ、１９４．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物が半分の量になるまで真空下で濃縮した。混合物のｐＨを５ＮのＨＣｌで約８〜９に調整した。ブフナー漏斗を通して固体を濾過除去し、その後、水、続いて、ジエチルエーテルで洗浄して、固体として、４，７−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４１．９９（Ｍ＋２）。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．２）。
一般的な方法Ｂ６の具体例：
４，７−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2013541591
０℃のトルエン中（１００ｍＬ）の４，７−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸（８ｇ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間還流し、混合物を高真空下で蒸発させた。窒素雰囲気下で、得られた残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）と合わせた。溶液を氷浴中で冷却した後に、トリエチルアミン（１８．４８ｍＬ、１３２．８４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、２９．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物を水で希釈し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色の固体として、４，７−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミドを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．０（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．７）。
一般的な方法Ｂ７の具体例：
１−（４、７−ジクロロ−キノリン−３−イル）−エタノン
Figure 2013541591
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド（７ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃まで冷却した。これに、メチルリチウム（ＴＨＦ中１．５Ｍ、１８ｍＬ）を滴加した。反応混合物の温度を１時間以内に−７０℃から−２０℃に上昇させた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてヘキサン中５％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、１−（４，７−ジクロロ−キノリン−３−イル）−エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．３２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０１（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０．０６（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（ヘキサン中３０％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．８）。
一般的な方法Ｂ８の具体例：
４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2013541591
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４、６−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸（一般的な方法Ｂ５におけるように４，６−ジクロロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，ｖｏｌ．３６，＃１１，ｐ．１６６９−１６７３）から調製された）（２０ｇ、０．０８２６ｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７ｇ、０．１２３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６．６ｇ、０．２０６６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し一晩、その後、水で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を溶出剤としてヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として、４，６−ジクロロ−キノリン−３−カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。ＴＬＣ（ヘキサン中４０％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．６）。
一般的な方法Ｂ１２の具体例：
１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３６（３１），５４６１−４；１９９５に記載のプロトコルと同様のプロトコルに従って、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル（０．４１４ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４６ｇ、１．４９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素雰囲気下で、氷浴中で冷却した。これに、Ｅｔ２Ｏ（３．９８ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを１０分間にわたって緩徐に添加した。室温になるまで溶液を一晩加温させた。翌日、２０ｍＬの２Ｎ ＨＣｌを添加し、その後、溶液を３５℃で２時間撹拌した。溶液のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約９に調整し、その後、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。橙色の油を得て、２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、２２９ｍｇの黄色の油の１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エタノンを得て、この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４８．１（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ｂ１３の具体例：
４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチル
Figure 2013541591
４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌ．４９，＃２１，ｐ．６３５１−６３６３）（０．４４３ｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３４４、２．８２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．７７９ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を、１８ｍＬのＤＭＦ中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１５４ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、これを１１０℃になるまで一晩加熱した。翌日、溶液を真空下で濃縮し、得られた残渣を１５％の酢酸エチル／ヘキサン〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明な油として、４−フェニルキノリン−３−カルボン酸エチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．３６（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．８、１．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９〜７．５５（４Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．３４（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．０２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７８．０（Ｍ＋１）。
一般的な方法Ｂ１４の具体例：
２−（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
２−（１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１７ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２１０ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）、および３−フルオロフェニルボロン酸（０．０９２ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのｔ−アミルアルコールおよび５ｍＬの１，４−ジオキサン中で合わせた。懸濁液に短時間窒素を拡散させた後に、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０１３ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０２１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液が９５℃になるまで加熱し、出発物質の不在が肯定的であるかをＬＣ／ＭＳによって監視した。４時間後、懸濁液を室温まで冷却し、その後、水中に希釈した。生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣を２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、ピンク色の固体として、２−（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１５．２（Ｍ＋１）。
さらなる具体例：
２−（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
反応容器に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６５．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、２−（１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（４ｍＬ）を充填した。その容器をアルゴンでパージし、ＴＨＦ（１６９１μＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）中の０．５Ｍの臭化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）で処理し、９０℃になるまで加熱した。反応物をＬＣ／ＭＳによって監視し、さらに１．５当量のシクロプロピル亜鉛（ＩＩ）臭化を添加して、反応を進めて完了に近づけた。反応物を室温まで冷却し、５０％飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中１５〜２０％の酢酸エチルを用いた精製により、２−（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、８．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｔｔ、Ｊ＝８．４、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｔｄｄ、Ｊ＝９．４、５．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｔｔ、Ｊ＝９．６、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｔｔ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６１．２（Ｍ＋１）。
４−（２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート
Figure 2013541591
２０ｍＬの無水ＤＣＭ中の２−（３−ヒドロキシブト−１−イニル）ベンズアルデヒド（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）（Ｓｈｕ，Ｘｉｎｇ−Ｚｈｏｎｇ、Ｚｈａｏ，Ｓｈｕ−Ｃｈｕｎ、Ｊｉ，Ｋｅ−Ｇｏｎｇ、Ｚｈｅｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｊｉｎｇ、Ｌｉｕ，Ｘｕｅ−Ｙｕａｎ、Ｌｉａｎｇ，Ｙｏｎｇ−Ｍｉｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，１，１１７）およびトリエチルアミン（１．６００ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（ＤＣＭ中１Ｍの溶液、７．４６ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらに２ｍＬの１Ｍ塩化アセチルを添加した。反応物を１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。濃縮およびヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−（２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３９．２（Ｍ＋２３）。
（Ｚ）−４−（２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート
Figure 2013541591
エタノール（３０．１ｍＬ）中の４−（２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート（０．６５ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４８５ｍＬ、６．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１８ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、飽和ＣｕＳＯ４、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｚ）−４−（２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテートを得た。オキシム配置は確認されなかった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２３２．２（Ｍ＋１）。
３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモイソキノリン２−オキシド
Figure 2013541591
０℃の４０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｚ）−４−（２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート（９２４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、４０ｍＬの無水ＤＣＭ中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、８００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を０．１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３で処理した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中０〜９５％の酢酸エチルを用いた精製により、３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモイソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、３Ｈ）、６．９２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋１）。
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシド
Figure 2013541591
２０ｍＬのメタノール中の３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモイソキノリン２−オキシド（７８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、５５３３μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に再溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）イソキノリン２−オキシド
Figure 2013541591
１３ｍＬの無水ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（４１１ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２３０ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシド（３５０ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３０５μＬ、１．５６７ｍｍｏｌ）を滴加した。２時間後、溶媒を真空内で除去した。残渣を８ｍＬのイソプロパノールで処理し、沈殿物が生じるまで超音波槽内で超音波分解した。混合物を１時間撹拌し、濾過し、イソプロパノールで洗浄して、１：１のイソプロパノール溶媒和物として、４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）イソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓｅｐｔｅｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）（イソプロパノール）、２．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）（イソプロパノール）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９７．０（Ｍ＋１）。
２−（１−（４−ブロモイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）イソキノリン２−オキシド（４５０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＩＩ）（２ＮのＨＣｌ中３０重量％、１２８１ｍｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分間後、さらに３００ｍｇのＴｉＣｌ３溶液を添加した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチル）による精製により、２−（１−（４−ブロモイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５〜７．７８（一連のｍ、３Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、７．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８１．１（Ｍ＋１）。
２−（１−（４−フェニルイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＡＳＥ２）
Figure 2013541591
反応容器内で、リン酸カリウム（５５．６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２３．９９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５８９ｍｇ、２．６２μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル（２．６９ｍｇ、６．５６μｍｏｌ）、および２−（１−（４−ブロモイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物をアルゴンでパージし、トルエン（２ｍＬ）で希釈し、１００℃で一晩加熱した。反応を２倍の規模で繰り返し、反応物を後処理のために合わせた。ヘキサン中１０〜２０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−（１−（４−フェニルイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３３（１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｔｔ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋１）。
（Ｅ）−Ｎ−（（１−ブロモナフタレン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解した２−メチル−２−プロパン−スルフィンアミド（８８ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（１７０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．２９９ｍＬ、１．４４６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液が７５℃になるまで一晩加熱した。１６時間後、薄層クロマトグラフィーは、非常にわずかの出発物質しか残っていないことを示した。反応物を室温に平衡化し、その後、５０ｍＬのブラインに注いだ。結果として得られた沈殿物を濾過によって除去し、５０ｍＬの酢酸エチルですすいだ。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の結晶性固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．２１〜８．３４（１Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２〜７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．３９〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、１．２０（９Ｈ、ｓ）。
Ｎ−（１−（１−ブロモナフタレン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
アセトンドライアイス浴で冷却したテトラヒドロフラン（７ｍＬ）中に溶解した（Ｅ）−Ｎ−（（１−ブロモナフタレン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２４０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（０．７１０ｍＬ、２．１２９ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを添加した。１５分間後、冷浴を除去し、反応物が室温になるまで一晩撹拌した。１６時間後、反応物を２５ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２×２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、無色の泡状固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５４．０および３５６．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
トルエン（９ｍＬ）中の３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５．８４ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（７２．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１１７ｍＬ、１．４１１ｍｍｏｌ）、およびＮ−（１−（１−ブロモナフタレン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、その後、１００℃になるまで一晩加熱した。２０時間後、トルエンを減圧下で除去し、濃縮物を各３０ｍＬの水と酢酸エチルとの間に分配した。有機分離をＭｇＳＯ４上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。生成物をヘキサン中２０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ カートリッジ）によって単離して、無色の油として生成物を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋１）。
１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
室温のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中に溶解したＮ−（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１７０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮ＨＣｌ（０．２０ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）をすべて一度に添加した。反応物を周囲温度で５分間撹拌し、その時間後に、ＬＣ／ＭＳは、出発物質が全く残っていないことを示した。反応物を２５ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液と３０ｍＬの酢酸エチルとの間に分配した。有機分離を無水硫酸マグネシウム上で撹拌し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、泡状固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．０（Ｍ−ＮＨ２）。
実施例５：４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ナフタレニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１−ブタノール（３ｍＬ）中の１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）ナフタレン−２−イル）エタンアミン（１２４ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７１．０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃になるまで一晩加熱した。１６時間後、反応物を熱から取り除いた。沈殿物が冷却時に生じ、濾過によって収集し、冷１−ブタノールですすいで、無色の固体として、４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ナフタレニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９０〜７．９７（１Ｈ、ｍ）、７．８２〜７．９０（２Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４０〜７．５６（２Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．０（Ｍ＋１）。
８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル：
Figure 2013541591
５００ｍＬのフラスコに、８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）を充填した。濃縮硫酸（５ｍＬ）を添加し、フラスコをＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップおよび水冷冷却器に取り付けた。蒸留が約１０ｍＬ／時間の速度で生じるように反応物を加熱した、１４時間後、反応物を濃縮し、４００ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。この溶液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で２回、１００ｍＬの飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０４．１（Ｍ＋１）。
８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−７−カルボン酸メチル
Figure 2013541591
８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸メチル（２．５０ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．０７５ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４１．０ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．４２ｍＬ、２４．６１ｍｍｏｌ）中に溶解した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４．８３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて３分間にわたって添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２５ｍＬ）に添加し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３３６．１（Ｍ＋１）。
８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸メチル
Figure 2013541591
１００ｍＬのフラスコに、８−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キノリン−７−カルボン酸メチル（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．２７ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（０．１８４ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．２０５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸（０．７０７ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を充填した。フラスコを真空にし、アルゴンを６回戻し充填し、その後、１００℃の浴槽内で５．５時間加熱した。反応物を１０％の炭酸カリウム溶液（１２５ｍＬ）に添加し、１００ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。結果として得られた残基をヘキサン／０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．７１（ｓ、３Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００．１（Ｍ＋１）。
（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）メタノール：
Figure 2013541591
８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−カルボン酸メチル（７３５ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁した。フラスコを０℃まで冷却し、ジエチルエーテル（２．７０ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの水素化アルミニウムリチウム溶液を１分間にわたって添加した。室温になるまで反応物を２．５時間にわたって加温させ、０．５ｍＬの水、続いて、０．５ｍＬの５Ｎ ＮａＯＨ、その後、１．５ｍＬの水を添加した。結果として得られた懸濁液を３０分間撹拌し、７５ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３に添加し、その後、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、黄色の発泡体を得た。ヘキサン／０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ×２、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｍ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．１（Ｍ＋１）。
８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−カルバルデヒド
Figure 2013541591
５０ｍＬのフラスコに、（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）メタノール（４７８ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）、安定化させた２−ヨードキシ安息香酸（４５重量％）（１３１６ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）を充填した。溶液を室温で１８時間撹拌し、その後、酢酸エチル（７５ｍＬ）に添加した。結果として得られた溶液を７５ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３、７５ｍＬの水、および７５ｍＬの飽和ＮａＣｌで順次に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、白色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０１（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７０．１（Ｍ＋１）
（Ｅ）−Ｎ−（（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
１００ｍＬのフラスコに、８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６９２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２０３ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を充填した。アルゴン雰囲気をフラスコに導入し、反応物を６５℃で１６時間加熱した。結果として得られた溶液を２５ｍＬの酢酸エチルおよび２５ｍＬの飽和ＮａＣｌに添加し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。層を分離し、水相を７５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ蒸発させて、淡黄色のタールを得た。この残基をヘキサン／０〜３０％の酢酸エチルの勾配を用いてシリカゲル上でクロマトグラフして、淡黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（ｓ、９Ｈ）、６．９５（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３７３．１（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
５０ｍＬのフラスコに、（Ｅ）−Ｎ−（（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４１９ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（８ｍＬ）をアルゴン下で充填した。フラスコをドライアイス／アセトン浴中で冷却し、ジエチルエーテル（２．２５０ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを１分間にわたって添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌させ、その後、５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを緩徐に添加した。２５ｍＬの水を添加し、結果として得られた混合物を３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８９．１（Ｍ＋１）。
１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
Ｎ−（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４４０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中に溶解した。濃縮塩酸（０．４０ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。溶液を７５ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３に添加し、７５ｍＬのＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２２（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、８．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８５．１（Ｍ＋１）。
実施例６：４−アミノ−６−（（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
小さいバイアルに、１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エタンアミン（１２０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（７１．８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）、および１−ブタノール（２．５ｍＬ）を充填した。反応物を１１０℃で１９時間加熱し、その後、冷却させ、３０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に添加した。この混合物を３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。３５分間にわたる１０〜６０％のアセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、白色の固体として、４−アミノ−６−（（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
実施例７：Ｎ−（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
小さいバイアルに、１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）キノリン−７−イル）エタンアミン（１２０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（７１．８ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）、および１−ブタノール（２．５ｍＬ）を充填した。反応物を１１０℃で１９時間加熱し、その後、冷却させ、３０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に添加した。この混合物を３０ｍＬのＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。３５分間にわたる１０〜６０％のアセトニトリルの勾配を用いた分取ＨＰＬＣにより、白色の固体として生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ．Ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．８９（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
２−クロロ−４−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン
Figure 2013541591
２−ブロモ−６−クロロ−４−フルオロアニリン（２０ｇ、８９ｍｍｏｌ）を３８０ｍＬのジイソプロピルアミンに添加した。溶液に窒素を拡散させた後に、（トリメチルシリル）アセチレン（３８ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２ＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３３９ｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、懸濁液を、７０℃になるまで窒素雰囲気下で加熱した。３時間後、懸濁液を室温まで冷却し、その後、酢酸エチルを有する５００ｍＬの丸底フラスコに移した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＥｔ２Ｏおよび水中に部分的に溶解した。懸濁液を濾過し、濾過物を分配した。有機相を水、続いて、ブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、それらを真空下で濃縮して、黒褐色の液体を得た。液体を１００％のヘキサン〜５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、橙褐色の液体として、２−クロロ−４−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．９Ｈｚ）、４．４６（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．２８（９Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４２．１（Ｍ＋１）。
１−（２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノン
Figure 2013541591
２−クロロ−４−フルオロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）アニリン（１２．１９ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）および硫酸（２．０１６ｍＬ、３７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中に合わせた。その後、溶液を３時間緩やかに加熱還流した。溶液を室温まで冷却し、その後、溶媒の大部分を真空下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。油を１００％のヘキサン〜１０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。純生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の固体として、１−（２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．９Ｈｚ）、７．２７（クロロホルムのピークで観察された）（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．９Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．５９（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝１８８．１（Ｍ＋１）。
４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド
Figure 2013541591
Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ３６Ｂ，Ｊｕｌｙ１９９７，ｐｐ５４１−４４に記載のプロトコルと同様のプロトコルに従って、１−（２−アミノ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）エタノン（１．６６ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、１１ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、オキシ塩化リン（３．３０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって緩徐に添加した。その後、溶液を室温に加温させた。３０分後、溶液を７５℃になるまで１．５時間加熱した。溶液を室温に冷却した後、これを氷浴中で冷却し、その後、氷（約９０ｍＬ）で反応停止処理した。氷の大部分が融解するまで溶液を撹拌し、その後、固体を濾過除去し、水で洗浄した。固体をＤＣＭ中に溶解し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮して、黄色の固体として、４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルバルデヒドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１０．７２（１Ｈ、ｓ）、９．３４（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９、２．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４４．０（Ｍ＋１）。
１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−カルバルデヒド（０．０５９ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、その後、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。５分後、Ｅｔ２Ｏ（０．０９４ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）中の２．８３Ｍの臭化メチルマグネシウムを緩徐に添加し、溶液をドライアイスアセトン浴中で３０分間撹拌した後、室温に加温させた。１０分間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理し、その後、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、黄色の油として粗生成物を得た。油を２０％の酢酸エチル／ヘキサン〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の固体として、１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ）、２．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、１．５９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５９．９（Ｍ＋１）。
１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノール（１．０５０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（２．８１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水トルエン中で合わせ、１１０℃で一晩加熱した。翌日、懸濁液を室温まで冷却し、その後、ＤＣＭで希釈した。Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して懸濁液を濾過した後、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、緑色がかった白色の固体として、１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０３（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．７Ｈｚ）、２．８１（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５８．０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−８−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2013541591
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸（一般的な方法Ｂ５におけるように４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルから調製された（ＢＩＯＬＩＰＯＸ ＡＢの特許：国際公開第ＷＯ２００７／５１９８２号Ａ１，２００７））（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８４５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．７４ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．３ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、生成物をジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過除去し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテル、続いて、ペンタンで洗浄して、固体として、４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸メトキシメチルアミドを得た。ＴＬＣ（ヘキサン中５０％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．５）。
１−（４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ５、Ｂ６、およびＢ７に記載の方法に従って、１−（４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノンを４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチルから出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．４２５〜８．３８８（ｍ、１Ｈ）、７．７９４〜７．７６４（ｍ、１Ｈ）、７．５３０〜７．４８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０２（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２４．０８（Ｍ＋１）。
１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ７に記載の方法に従って、１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンを４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−カルボン酸メトキシメチルアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１０９（ｓ、１Ｈ）、８．２０７〜８．１６４（ｍ、１Ｈ）、７．８７３〜７．８０７（ｍ、２Ｈ）、２．７６５（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２４．０６．（Ｍ＋１）。
１−（４，６−ジクロロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ７に記載の方法に従って、１−（４，６−ジクロロキノリン−３−イル）エタノンを４，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０９５（ｓ、１Ｈ）、８．３５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５６（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０．１３（Ｍ＋１）。
１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ５、Ｂ８、およびＢ７に記載の方法に従って、１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノンを４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌ．４９，＃２１，ｐ．６３５１−６３６３）から出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０５９（ｓ、１Ｈ）、８．２５７〜８．２２０（ｍ、１Ｈ）、８．０８６〜８．０５４（ｍ、１Ｈ）、７．９３３〜７．８８２（ｍ、１Ｈ）、３．３２５（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２４（Ｍ＋１）。
１−（４，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ５、Ｂ８およびＢ７に記載の方法に従って、１−（４，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノンを４，８−ジクロロキノリン−３−カルボン酸エチルから出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１７６（ｓ、１Ｈ）、８．３６７〜８．３４２（ｍ、１Ｈ）、８．１８２〜８．１６０（ｍ、２Ｈ）、２．７６５（ｓ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４０（Ｍ＋１）。
４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド
Figure 2013541591
窒素雰囲気下においてブライン／氷浴中で冷却した１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌ．４９，＃２１，ｐ．６３５１−６３６３）（０．６９６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４３２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）のスラリーに、Ｅｔ２Ｏ（３．６９ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍの塩化イソプロピルマグネシウムを１０分間にわたって滴加した。次いで、溶液をブライン／氷浴中で２０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた黄色の固体を５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．８２（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．２Ｈｚ）、７．７０〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、３．４５〜３．５８（６Ｈ、ｂｒ ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５１．１（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（５０％の酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ＝０．２４）。
１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
窒素雰囲気下においてブライン／氷中で冷却した１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−３−カルボキサミド（０．３５０ｇ、１．３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（０．５１２ｍＬ、１．５３６ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムを２分間にわたって緩徐に添加した。その後、溶液（固体が存在する状態）を室温に加温させ、一晩放置した。翌日、ＬＣＭＳは、出発物質の約２０％が存在したことを示す。Ｅｔ２Ｏ中の０．２ｍＬの３．０Ｍ臭化メチルマグネシウムをさらに添加し、懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して反応停止処理し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、真空下で濃縮した。得られた茶色がかった油を１５％の酢酸エチル／ヘキサン〜４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として、１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．９６（１Ｈ、ｓ）、８．３１〜８．３５（１Ｈ、ｍ）、８．１０〜８．１３（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２０６．１（Ｍ＋１）。
１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ９に記載の方法に従って、１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノンを１−（４−クロロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２０（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．４５〜７．５２（２Ｈ、ｍ）、２．１８（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２４９．２（Ｍ＋１）。ＴＬＣ（１００％の酢酸エチル、生成物のＲｆ＝０．５９）。
１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンおよび１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（０．１６０ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．４６０ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）中の７Ｍのアンモニアを、窒素下で、２ｍＬの無水メタノール中で合わせた。その後、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．３７８ｍＬ、１．２８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で６時間撹拌させた。その後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、濾紙を通して溶液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を分配し、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた黄色の油をＤＣＭ〜１０％のメタノール／０．５％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。画分３５〜３７を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった油として、１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。画分２７〜２９を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色がかった油として、１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノールを得た。
実施例８：４−アミノ−６−（１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノール（０．０６１ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（０．０６６ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、３ｍＬの無水ＤＭＦ中に溶解した。その後、鉱油（０．０２９ｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）中の６０％の水素化ナトリウムを添加し、懸濁液を室温で一晩撹拌した。翌日、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ〜１０％のメタノール／０．５％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明なガラスとして、４−アミノ−６−（１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１３〜８．２０（１Ｈ、ｍ）、８．０３（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．９２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ）、７．６０（０．８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４６（２．２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３６〜７．４２（１Ｈ、ｍ）、６．３９（０．２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．１０（０．８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．８１（２．３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５６〜１．８９（０．７Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．１（Ｍ＋１）および３６７．０（Ｍ−１）。キラルＳＦＣ精製により、個々の鏡像異性体を得た。
４−アミノ−６−（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．９３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ）、７．６９〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６４（０．７５Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３６〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、６．４１（０．２３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．１１（０．７１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．５２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．７８（２．３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．１（Ｍ＋１）および３６７．１（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
４−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エトキシ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．９３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ）、７．６９〜７．７６（１Ｈ、ｍ）、７．５６〜７．６４（０．７５Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．３６〜７．４３（１Ｈ、ｍ）、６．４１（０．２３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．１１（０．７１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．５２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．７８（２．３Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．１（Ｍ＋１）および３６７．１（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
一般的な方法によって作製されるさらなる化合物：
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４によって作製した。
実施例９：４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄｔ、Ｊ＝８．８、２．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔｔ、Ｊ＝９．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝８．６、２．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄｑ、Ｊ＝７．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ６、Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４によって作製した。
実施例１０：４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、６．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４６（五重項、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１１：４−アミノ−６−（（１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．１２（一連のｍ、６Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１２：４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．１５（一連のｍ、４Ｈ）、５．４５（五重項、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０４．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１３：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８４．１（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１４：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６５（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．１０（一連のｍ、５Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０４．２（Ｍ＋１）。
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ６、Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ５によって作製した。
実施例１５：Ｎ−（−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０〜１２．１（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミＮ−（−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を一般的な方法Ａ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４によって１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから出発して作製した（一般的な方法Ｂ５、Ｂ８、およびＢ７に従う合成）。
実施例１６：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．５２（一連のｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１７：４−アミノ−６−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（ｓ、０．５Ｈ）、９．２１（ｓ、０．５Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、０．５Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｔ、Ｊ＝７．８７、１．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例１８：４−アミノ−６−（（１−（４−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２２（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）４．９７（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１０．２（Ｍ＋１）。
実施例１９：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２１（ｓ、０．５Ｈ）、９．１９（ｓ、０．５Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１１（一連のｍ、３Ｈ）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１．５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例２０：４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔｄ、Ｊ＝８．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔｔ、Ｊ＝９．４、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５〜７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１２〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を一般的な方法Ａ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５によって１−（４−クロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから出発して作製した（一般的な方法Ｂ５、Ｂ８、およびＢ７に従う合成）。
実施例２１：Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、２．５、１．２Ｈｚ、）。５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンおよびＮ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミＮ−（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を一般的な方法Ａ６、Ａ０、Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ３、Ａ４によって作製した。
実施例２２：４−アミノ−６−（（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、６．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３６（五重項、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、１．６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．０（Ｍ＋１）。
実施例２３：４−アミノ−６−（（１−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲは、約６：４の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、０．６Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝７．２、１．８Ｈｚ、０．６Ｈ）、８．１３（ｄｔ、Ｊ＝７．２、２．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、８．０４（ｍ、０．４Ｈ）、７．９４〜７．８２（一連のｍ、４Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．６Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１．８Ｈ）、１．５９（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４４４．０（Ｍ＋１）。
以下の化合物を一般的な方法Ａ３、Ａ４によって２−（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＡＳＥ１）から作製した。
実施例２４：４−アミノ−６−（（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１６（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｔｔ、Ｊ＝８．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３４９．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ９、Ａ１０、Ａ４によって作製した。
実施例２５：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、約４：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０７〜７．５０（一連のｍ、６Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝９．０５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｍ、０．２Ｈ）、５．１０（ｍ、０．８Ｈ）、１．５７（ｂｒ ｓ、０．６Ｈ）、１．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２．４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例２６：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、約４：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２４（ｍ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．０８〜７．４８（一連のｍ、６Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝９．０５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．４３（ｍ、０．２Ｈ）、５．０９（ｍ、０．８Ｈ）、１．５７（ｂｒ ｓ、０．６Ｈ）、１．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２．４Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例２７：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピラジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．００〜８．７０（一連のｍ、３Ｈ）、８．１７（ｄｄ．Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．５５（一連のｍ、３Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、１．７０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）。
実施例２８：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（２−ピラジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（一連のｍ、３Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ，）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒ ｓ、０．２５Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝１０．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｓ、０．３５Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｓ、０．７５Ｈ）、１．７０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）。
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ９、Ａ１０、Ａ５によって作製した。
実施例２９：Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８８（ｂｒ ｓ、０．８５Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ、０．０５Ｈ）、９．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７〜７．４８（一連のｍ、８Ｈ）、６．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０〜５．５０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、１．７０〜１．４５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。
実施例３０：Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
室温での１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．９７（ｂｒ ｓ、０．０５Ｈ）、９．４５〜９．１０（一連のｍ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５〜７．５０（一連のｍ、８Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．５７〜５．０５（一連のｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．４７（一連のｍ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。
以下の化合物を上述のＡ６、Ａ０、Ａ１０、Ａ４によって作製した。
実施例３１：４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、１ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６９．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例３２：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８７．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
以下の化合物を上述の一般的な方法Ａ６、Ａ０、Ａ１０、Ａ５によって作製した。
実施例３３：Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０〜７．７８（一連のｍ、６Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８７．２（Ｍ＋１）。
以下の化合物を一般的な方法Ａ３、Ａ４によって２−（１−（４−フェニルイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（ＡＳＥ２）から作製した。
実施例３４：４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５２（一連のｍ、３Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．２４（一連のｍ、３Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（五重項、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルおよび４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを得、それぞれのキラル鏡像異性体のスペクトルデータは、ラセミ４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルのスペクトルデータと一致した。
Figure 2013541591
実施例３５：４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１３、Ｂ１２、Ｂ１１、Ｂ１０、Ａ３およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを４−クロロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖｏｌ．４９，＃２１，ｐ．６３５１−６３６３）から出発して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８、１．５Ｈｚ）、７．４４〜７．６３（５Ｈ、ｍ）、７．２５〜７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．１２（１Ｈ、ｑｄ、Ｊ＝７．１、６．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．１（Ｍ＋１）。キラルＳＦＣ精製により、個々の鏡像異性体を得た。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、６．８、１．５Ｈｚ）、７．５１〜７．６２（４Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．１２（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．１（Ｍ＋１）および３６５．０（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、６．９、１．３Ｈｚ）、７．５１〜７．６２（４Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０９〜７．２５（２Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６７．１（Ｍ＋１）および３６５．０（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
実施例３６：４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１３、Ｂ１２、Ｂ１１、Ｂ１０、およびＡ３に記載の方法に従って、１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミンを４−クロロ−５−フルオロキノリン−３−カルボン酸エチル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，ｖｏｌ．１１，＃２３，ｐ．５２５９−５２７２）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２６７．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２１（１Ｈ、ｓ）、７．８３〜７．９６（３Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３９〜７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．１１〜７．３３（４Ｈ、ｍ）、５．０１（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋１）および３８３．２（Ｍ−１）。キラルＳＦＣ精製により、個々の鏡像異性体を得た。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０１（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ）、７．５７〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１、７．７Ｈｚ）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．２１（１Ｈ、五重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）および３８３．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（１−（５−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ）、７．５６〜７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０、７．８Ｈｚ）、５．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．２１（１Ｈ、五重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）および３８３．０（Ｍ−１）。
実施例３７：４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンから出発して調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．９９（０．８６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．８４（０．１６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１０（０．８６Ｈ、ｓ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８９（０．１６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．６９〜７．７９（１Ｈ、ｍ）、７．４２〜７．６７（４．７５Ｈ、ｍ）、７．３４（０．１６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．６１（０．８７Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４８（０．１９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．３３〜５．４５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．６１〜１．８５（０．３８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１３〜１．３９（２．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋１）および３６６．１（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８４（０．８Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５〜７．５９（２．４Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４２（０．２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．９８〜５．１９（０．８Ｈ、ｍ）、１．５５（０．５８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４５（２．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋１）および３６６．１（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．０１〜８．１１（２Ｈ、ｍ）、７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８４（０．８Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５〜７．５９（２．４Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．４２（０．２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．９８〜５．１９（０．８Ｈ、ｍ）、１．５５（０．５８Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４５（２．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３６８．０（Ｍ＋１）および３６６．１（Ｍ−１）。９９％超の鏡像体過剰率。
実施例３８：４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Ｎ−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
テトラエトキシチタン（０．３１４ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０９６ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、および１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（０．２１４ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中で合わせた。その後、溶液を６０℃で一晩加熱した。翌日、テトラエトキシチタン（０．３１４ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０９６ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、溶液を４時間加熱還流し、溶液を撹拌しながらブラインおよび酢酸エチルに注いだ。Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して固体を濾過除去し、濾液を分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮して、茶色がかった油を得た。茶色がかった油をカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、黄色の油を得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
（Ｅ）−Ｎ−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１５０ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．０６５ｍＬ）中に溶解した後、窒素雰囲気下で、ブラインドライアイス浴中で冷却した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２９ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温まで緩徐に加温させた。４日後、メタノールを添加し、その後、溶液を真空下で濃縮した。得られた固体をメタノール中に溶解し、真空下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて、ブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８８．２（Ｍ＋１）。
１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
Ｎ−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１５１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した後、濃縮ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１５分間撹拌し、その後、４ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約９に調整した。その後、生成物を、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色がかった膜を得た。黄色がかった膜を２％のメタノール／０．１％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭ〜１０％のメタノール／０．５％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄黄色の膜として、１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得た。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８４．２（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３２（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、８．７９（０．８５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．７５（０．１５Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．０２〜８．１０（０．８５Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ）、７．８４（０．８Ｈ、ｓ）、７．７１（０．８５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．６６（０．２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５３〜７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１．３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．４１（０．１７Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．０６（０．８Ｈ、五重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７（０．５７Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．４８（２．４１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．２（Ｍ＋１）および４００．２（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１０〜９．２９（１Ｈ、ｍ）、８．７８〜９．０４（１Ｈ、ｍ）、７．７９〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．６９（３Ｈ、ｍ）、７．３４〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、５．１８〜５．７６（３Ｈ、ｍ）、１．１１〜１．８１（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）および４００．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１２〜９．２４（１Ｈ、ｍ）、８．７６〜９．０２（１Ｈ、ｍ）、７．７８〜８．２１（３Ｈ、ｍ）、７．４４〜７．６８（３Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．４３（２Ｈ、ｍ）、５．０５〜５．７５（３Ｈ、ｍ）、１．０３〜１．７９（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）および４００．０（Ｍ−１）。
実施例３９：４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ９、Ａ１０、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ、ｓ）、８．６７〜８．８６（１Ｈ、ｍ）、７．９３〜８．１４（２Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．６２〜７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．３８〜７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．９３〜５．５０（１Ｈ、ｍ）、１．３４〜１．６４（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）および３８４．１（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．７７〜９．０１（１Ｈ、ｍ）、７．８３〜８．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．６６（５Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、５．５９（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．０２〜５．３５（２Ｈ、ｍ）、１．７０（０．４６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１９〜１．３４（２．５９Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．７５〜９．０２（１Ｈ、ｍ）、７．８０〜８．１７（２Ｈ、ｍ）、７．３５〜７．６８（５Ｈ、ｍ）、７．０２〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、５．４３〜５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．００〜５．３７（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．３６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１９〜１．３４（２．７Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
実施例４０：４−アミノ−６−（（１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ９、Ａ１０、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４、７−ジクロロ−キノリン−３−イル）−エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．７８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４２〜８．０８（６Ｈ、ｍ）、７．００〜７．３４（３Ｈ、ｍ）、４．９７〜５．５０（１Ｈ、ｍ）、１．３６〜１．６５（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）および４００．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．７９〜９．０１（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．８５〜８．１３（２Ｈ、ｍ）、７．３６〜７．６４（４．５Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．２６（０．３Ｈ、ｍ）、５．４３〜５．６４（１Ｈ、ｍ）、５．０３〜５．３４（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１７〜１．２９（２．６Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０４（１Ｈ、ｓ）、８．８０〜９．０１（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．８２〜８．１２（２Ｈ、ｍ）、７．３７〜７．６４（４．６Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．２６（０．２Ｈ、ｍ）、５．４４〜５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．０４〜５．３２（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．４６Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．１６〜１．２９（２．６４Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
実施例４１：４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ９、Ａ１０、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４，６−ジクロロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．９３〜８．２０（３Ｈ、ｍ）、７．４３〜７．９０（４Ｈ、ｍ）、７．２０（４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．８７〜５．４９（１Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．６７（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）および４００．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．８２〜９．０１（１Ｈ、ｍ）、７．３０〜８．１８（８Ｈ、ｍ）、５．４１〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、５．０２〜５．３３（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．４Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．２３〜１．３５（２．６Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０２（１Ｈ、ｓ）、８．７９〜９．０１（１Ｈ、ｍ）、７．２９〜８．１５（８Ｈ、ｍ）、５．４０〜５．６４（１Ｈ、ｍ）、５．００〜５．３３（２Ｈ、ｍ）、１．６９（０．５Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．２３〜１．３９（２．７Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０２．１（Ｍ＋１）。
実施例４２：４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１１、Ｂ１０、Ｂ１４、Ａ３、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ９．０９〜９．１８（１Ｈ、ｍ）、７．８３〜７．９２（２Ｈ、ｍ）、７．５７〜７．６５（１Ｈ、ｍ）、７．２４〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１８（１Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝１４．５、７．２Ｈｚ）、１．５２〜１．６１（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋１）および４１７．１（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９５〜８．０６（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４８〜７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．２１〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、６．９２〜７．０９（１Ｈ、ｍ）、５．５９〜５．７５（１Ｈ、ｍ）、５．４５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．１９〜５．３０（１Ｈ、ｍ）、１．４９〜１．６０（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋１）および４１７．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．９３〜８．０８（１Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４９〜７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．２９〜７．４３（３Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．２７（１Ｈ、ｍ）、６．９１〜７．０８（１Ｈ、ｍ）、５．５５〜５．６７（１Ｈ、ｍ）、５．３４〜５．４６（２Ｈ、ｍ）、５．１８〜５．３０（１Ｈ、ｍ）、１．４８〜１．６０（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋１）および４１７．１（Ｍ−１）。
１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノール
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１１に記載の方法に従って、１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノールを１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．２、５．１Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、７．９、０．８Ｈｚ）、５．５８（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２２６．２（Ｍ＋１）。
２−（１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１０に記載の方法に従って、２−（１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノールから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３５５．２（Ｍ＋１）。
実施例４３：４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１１、Ｂ１０、Ｂ１４、Ａ３、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２４（１Ｈ、ｓ）、７．９２（１Ｈ、ｓ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．５１〜７．６４（５Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝８．１、５．４Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）および３８３．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０９（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．４８〜７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．５３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．３２（１Ｈ、五重項、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）および３８３．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．４９〜７．６０（４Ｈ、ｍ）、７．３１〜７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２２〜７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．６３（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．３３（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．１（Ｍ＋１）および３８３．０（Ｍ−１）。
実施例４４：４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１１、Ｂ１０、Ｂ１４、Ａ３、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４−クロロ−８−フルオロ−キノリン−３−イル）エタノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ、ｓ）、７．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、７．４９〜７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝９．４、２．２Ｈｚ）、７．２７〜７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．２７（３Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．０９（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋１）および４１９．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．３６〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．２０〜７．２５（１Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ）、６．７８〜６．８４（１Ｈ、ｍ）、５．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、５．２３（１Ｈ、五重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋１）および４１９．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０７（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．３６〜７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．２３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．６、０．９Ｈｚ）、７．１５〜７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．３７（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、５．２３（１Ｈ、五重項、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．５７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４２１．１（Ｍ＋１）および４１９．０（Ｍ−１）。
実施例４５：４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ１１、Ｂ１０、Ｂ１４、Ａ３、およびＡ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（４−クロロ−８−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから調製した。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．４５〜７．６８（３Ｈ、ｍ）、７．３２〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．１４〜７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、六重項、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）および４０１．０（Ｍ−１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．７、７．２Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３〜７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５２（１Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．１７〜７．２６（２Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、六重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４９（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０９Ｈｚ）、１．４８（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルから出発して調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１７．９、７．３Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３〜７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．４６〜７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．３３〜７．４４（２Ｈ、ｍ）、７．２７〜７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、六重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５０（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４８（１．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．１（Ｍ＋１）。
実施例４６：４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
１−（４，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノン（０．１ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１７３ｇ、１．２５０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（０．０７０ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（０．０３４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、３ｍＬの無水ＤＭＦ中で合わせた。溶液を８０℃になるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機相をブライン、水で洗浄し、その後、ブラインで再度洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残渣を１０％の酢酸エチル／ヘキサン〜６０％の酢酸エチル／ヘキサン〜の勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、透明な膜として、１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．２４（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．６Ｈｚ）、６．７１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１．９７（３Ｈ、ｓ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７２．０（Ｍ＋１）。
１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ１０に記載の方法に従って、１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタノンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２７３．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリルを１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３８（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ）、６．７０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、１．５２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９１．０（Ｍ＋１）。
実施例４７：３−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−４−（２−ピリジニル）−８−キノリンカルボニトリル
２−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．０５８ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６８ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）、および１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン（一般的な方法Ａ１０を用いて１−（４，８−ジクロロキノリン−３−イル）エタノンから調製された）（０．１１２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、８ｍＬの無水トルエン中で合わせた。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備し、溶液を２４時間激しく加熱還流した。溶液を室温に冷却した後、これを真空下で濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ中に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後に、真空下で濃縮した。得られた残渣を４０％の酢酸エチル／ヘキサン〜６０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体として、２−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．５１〜９．７３（１Ｈ、ｍ）、８．３９〜８．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６１〜８．００（６Ｈ、ｍ）、７．２８〜７．５１（２．４２Ｈ、ｍ）、７．０４〜７．２６（１．６５Ｈ、ｍ）、５．４１〜５．６５（１Ｈ、ｍ）、１．９０〜２．０２（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１４．２（Ｍ＋１）。
３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリル
Figure 2013541591
ＸＰｈｏｓプレ触媒（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン塩化パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミン（Ｂｒｉｓｃｏｅ，Ｍ．Ｒ．、Ｆｏｒｓ，Ｂ．Ｐ．、Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００８，１３０，６６８６を参照のこと）（０．１１０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０．５ｍＬのＮＭＰと合わせた。次いで、懸濁液を氷浴中で冷却した後、ＴＨＦ（０．１１６ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）中の１ＭのＬｉＨＭＤＳを添加した。塩基の添加により、固体が溶液になった。その後、これに、０．３ｍＬのＮＭＰ中に溶解した２−（１−（８−クロロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１２０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、ＮＭＰですすぎ、添加した（２×０．２ｍＬ）。溶液を１００℃になるまで加熱し、その後、０．５ｍＬのＮＭＰ中に溶解したトリブチルスタンナンカルボニトリル（０．０９２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって緩徐に添加し、続いて、ＮＭＰ（０．３ｍＬ）を添加した。溶液を１００℃で４時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＫＦ、水、およびブラインで順次に洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色の油を得た。油を５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチルの勾配を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色がかった固体として、３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルを得た。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．６０〜９．７７（１Ｈ、ｍ）、８．３６〜８．９７（１Ｈ、ｍ）、７．３６〜８．１５（１０Ｈ、ｍ）、７．２６（０Ｈ、ｓ）、５．４６〜５．６７（１Ｈ、ｍ）、１．９３〜２．０１（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０５．１（Ｍ＋１）。
３−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−４−（２−ピリジニル）−８−キノリンカルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ３およびＡ４に記載の方法に従って、３−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−４−（２−ピリジニル）−８−キノリンカルボニトリルを３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−８−カルボニトリルから調製した。立体化学は任意に割り当てられている。異性体混合物が、プロトンのＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．８０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、８．２７〜８．４６（１Ｈ、ｍ）、７．４８〜８．１１（７Ｈ、ｍ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．９５〜５．５２（１Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．６９（３Ｈ、ｍ）。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３９３．１（Ｍ＋１）。
以下の化合物を一般的な方法Ａ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４によって１−（４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから出発して作製した（一般的な方法Ｂ５、Ｂ８、およびＢ７に従う合成）。
実施例４８：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５０（一連のｍ、４Ｈ）、７．４４（ｔｄ、Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１０（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。
Figure 2013541591
実施例４９：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
室温でのＮＭＲスペクトルは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２４（ｓ、０．５Ｈ）、９．２２（ｓ、０．５Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８５（ｓ、０．５Ｈ）、７．８４（ｓ、０．５Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．１０（一連のｍ、７Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０３．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。
以下の化合物を一般的な方法Ａ９、Ａ１０、Ａ４によって１−（４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノンから出発して作製した（一般的な方法Ｂ５、Ｂ８、およびＢ７に従う合成）。
実施例５０：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
室温でのＮＭＲスペクトルは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、０．５Ｈ）、９．２６（ｓ、０．５Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．００（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８６〜７．７７（一連のｍ、２．５Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１．５Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（ピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。得られた個々の鏡像異性体スペクトルは、得られたラセミ化合物のスペクトルと一致した。
Figure 2013541591
実施例５１：１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノン：
Figure 2013541591
反応容器に、２−メチル−２−ブタノール（４９８６μＬ）およびジオキサン（４９８６μＬ）中のＫ３ＰＯ４（６３４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシル−ホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）（４７．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（２８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２１１ｍｇ、１．４９６ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−７−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（２２３ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応物を１００℃になるまで一晩加熱し、その後、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。ＣｅｌｉｔｅパッドをＤＣＭですすぎ、濃縮した。粗残基をカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中２０〜４０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル）１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、９．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、２．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、７．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
一般的な方法Ａ１０、Ａ４に従って、以下の化合物を１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エタノンから作製した。
実施例５２：４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
室温でのＮＭＲスペクトルは、約１：１の異性体混合物を反映する。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ、０．５Ｈ）、９．２７（ｓ、０．５Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈ、０．５Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｓ、０．５Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｓ、０．５Ｈ）、７．９６（ｍ、１．５Ｈ）、７．９２（ｄ、７．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０１（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．９６（五重項、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１．５Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０４．２（Ｍ＋１）。個々の鏡像異性体を一般的な方法Ｂ４に記載の方法に従って得て、（Ｒ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルおよび（Ｓ）−４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（５−フルオロピリジン−３−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリルを得た。
Figure 2013541591
実施例５３：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
４−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート：
Figure 2013541591
反応容器に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．３８３ｇ、１．９７０ｍｍｏｌ）、トリエチル−アミン（２０６ｍＬ、１４７８ｍｍｏｌ）、ブト−３−イン−２−イルアセテート（８．２８ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を充填した。混合物に窒素を拡散させた。この混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．１８８ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間、その後、４０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を真空内で除去した。９：１のヘキサン：酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーによる精製により、４−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２５７．２（Ｍ＋２３）。
（Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート：
Figure 2013541591
反応容器に、エタノール（２９９ｍＬ）中の塩化ヒドロキシルアンモニウム（１．４９２ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．３８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）、４−（５−フルオロ−２−ホルミルフェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート（７．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空内で除去した。残渣を酢酸エチル中に再溶解し、ＣｕＳＯ４溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。（Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテートを単離した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモ−６−フルオロイソキノリン２−オキシド：
Figure 2013541591
（Ｅ）−４−（５−フルオロ−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）フェニル）ブト−３−イン−２−イルアセテート（１２５０ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解した。溶液を、カニューレを介して、２０ｍＬのＤＣＭ中のＮＢＳの溶液に０℃で添加した。４５分後、反応物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５０〜８０％の酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーによる精製により、３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモ−６−フルオロイソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
４−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシド：
Figure 2013541591
７５ｍＬのメタノール中の３−（１−アセトキシエチル）−４−ブロモ−６−フルオロイソキノリン２−オキシド（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水溶液として炭酸カリウム（１０．０６ｍＬ、１０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、１ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｑ、Ｊ＝１０．０、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロイソキノリン２−オキシド：
Figure 2013541591
０℃のＴＨＦ（４１．９ｍＬ）中のイソインドリン−１，３−ジオン（０．７４１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．３２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン２−オキシド（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（０．９９１ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温になるまで加温し、一晩撹拌した。溶媒を真空内で除去し、結果として得られた生成物をＩＰＡ（約１０ｍＬ）中でスラリー化して、白色の固体を得た。固体を濾過し、ＩＰＡで洗浄して、４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロイソキノリン２−オキシドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、５Ｈ）、７．６９（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
２−（１−（４−ブロモ−６−フルオロイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン
Figure 2013541591
ＴＨＦ（２４．０８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エチル）−６−フルオロイソ−キノリン２−オキシド（１．０ｇ、２．４０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＩＩ）（２．７２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）（２ＮのＨＣｌ中３０重量％の溶液）を添加した。３０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、２−（１−（４−ブロモ−６−フルオロイソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．８、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、４Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
一般的な方法Ａ２、Ａ３、Ａ４に従って、以下の化合物を２−（１−（４−ブロモ−６−フルオロ−イソキノリン−３−イル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（上述）から作製した。
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニルイソキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（五重項、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８５．２（Ｍ＋１）。
実施例５４：４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
（Ｅ）−Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
テトライソプロポキシチタン（２．０２３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４７３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、および１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタノン（０．５８７ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの無水トルエン中で合わせた。溶液を１１０℃になるまで３時間加熱し、その後、７５℃で一晩加熱した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈した後に、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、その後、濾過物を真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトン／水中に部分的に溶解し、その後、シリカゲルプラグを通して濾過した。シリカゲルをアセトンで洗浄し、生成物を単離した。濾過物を真空下で濃縮し、得られた残渣を４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色がかった膜として、（Ｅ）−Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０４．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
（Ｅ）−Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチリデン）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（０．４６４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．１５ｍＬ）および水（０．１８７ｍＬ）中に溶解し、その後、窒素雰囲気下で、ドライアイス／ブライン浴中で冷却した。これに、ＮａＢＨ４（０．１１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温になるまで一晩加温させた。翌日、溶液をＭｅＯＨで希釈し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣を２０％のアセトン／ヘキサン〜４０％のアセトン／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色の油（６９７ｍｇ）として、Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４０６．０（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Figure 2013541591
Ｎ−（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６９７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．８２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、および２，６−ジメチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（０．５８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬの１，４−ジオキサンおよび２ｍＬの水中で合わせた。溶液に窒素を拡散させた後、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０８２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０４９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、１２時間緩やかに加熱還流した。５時間緩やかに加熱還流し続けながら、リン酸カリウム（１．８２２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（０．５８７ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０４９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０８２ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）をさらに添加した。この時点で２，６−ジメチル−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（０．３００ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）をさらに添加した。１時間後、溶液を室温まで冷却し、その後、ＤＣＭおよび水で希釈した。層を分配し、有機層を真空下で濃縮して、橙色の油を得た。得られた油を２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、茶色がかった発泡体として、Ｎ−（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３８６．０（Ｍ＋１）。
１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
Ｎ−（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２９８ｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、これに、１ｍＬの濃縮ＨＣｌを添加した。溶液を室温で１０分間撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で約９に調整し、生成物をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、茶色がかった油を得た。得られた油を２％のＭｅＯＨ／０．２％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／１．０％のＮＨ４ＯＨ（水中約２８％）／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルを用いてクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、薄茶色がかった油として、１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝２８２．１（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（オフホワイトの固体、１２１ｍｇ）を１−（６−フルオロ−８−メチル−４−（ピリジン−２−イル）キノリン−３−イル）エタンアミンから調製した。異性体混合物が、１Ｈ ＮＭＲ追跡において観察された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１９（１Ｈ、ｓ）、８．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、６．９９〜８．１１（８Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ）、４．９３〜５．５０（１Ｈ、ｍ）、２．７６（３Ｈ、ｓ）、１．２１〜１．６７（３Ｈ、ｍ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４００．０（Ｍ＋１）。
実施例５５：４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタノン
Figure 2013541591
１−（４，８−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３−イル）エタノン（０．３１０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２２０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．４９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４．８０ｍＬ）中に合わせた。懸濁液に短時間窒素を拡散させた後に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（０．０９８ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。翌日、懸濁液を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈した。濾紙を通して懸濁液を濾過し、その後、濾過物を分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を５％のアセトン／ヘキサン〜１５％のアセトン／ヘキサンの勾配で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフした。その生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタノンを得て、これをさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３００．０（Ｍ＋１）。
１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミン
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ１０に記載の方法に従って、１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミンを１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタノンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝３０１．０（Ｍ＋１）。
４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
Figure 2013541591
一般的な方法Ａ４に記載の方法に従って、４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル（白色の固体）を１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−フェニルキノリン−３−イル）エタンアミンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２７（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．７Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．５１〜７．６５（４Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、６．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、２．７Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、五重項、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、質量スペクトル（ＥＳＩ）ｍ／ｅ＝４１９．０（Ｍ＋１）。
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋの組み換え発現
ポリＨｉｓタグでＮ末端標識されたＰＩ３ｋα、βおよびδの全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞中でバキュロウイルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させた。Ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体をＮｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって順次精製した。精製したα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭのトリス、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、５０％のグリセロール、５ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのコール酸ナトリウム中に−２０℃で保存した。ポリＨｉｓタグでＮ末端標識された切断ＰＩ３Ｋγ、残基１１４〜１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞中でバキュロウイルスと発現させた。γアイソザイムをＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって順次精製した。γアイソザイムを、ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ８、０．２ＭのＮａＣｌ、１％のエチレングリコール、２ｍＭのβ−メルカプトエタノール中に−８０℃で冷凍保存した。
Figure 2013541591
生体外ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
ＰＩ３ＫＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて、４つのホスホイノシチド３−キナーゼ：ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδの活性を測定した。酵素反応緩衝液を、滅菌水（Ｂａｘｔｅｒ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ，ＩＬ）および５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７）、１４ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのコール酸ナトリウム、ならびに１００ｍＭのＮａＣｌを用いて調製した。２ｍＭのＤＴＴを実験当日に新たに添加した。アルファスクリーン緩衝液を、滅菌水および１０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．１０％のＴｗｅｅｎ２０、ならびに３０ｍＭのＥＤＴＡを用いて作製した。１ｍＭのＤＴＴを実験当日に新たに添加した。このアッセイに使用した化合物ソースプレートは、５ｍＭの試験化合物を含有し、かつ２２の濃縮にわたって１：２に希釈した３８４ウェルの透明なＧｒｅｉｎｅｒポリプロピレンプレートであった。これらのウェルがそれぞれ正の対照および負の対照を含んだため、カラム２３および２４は、ＤＭＳＯのみを含有した。１ウェルにつき０．５μＬを３８４ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に移すことによって、ソースプレートを複製した。
それぞれのＰＩ３Ｋアイソフォームを、酵素反応緩衝液中で２倍作業用ストックに希釈した。ＰＩ３Ｋαを１．６ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋβを０．８ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋγを１５ｎＭに希釈し、ＰＩ３Ｋδを１．６ｎＭに希釈した。ＰＩ（４，５）Ｐ２（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを２０μＭに希釈した。この２倍ストックをＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβのアッセイで使用した。ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδのアッセイについて、ＰＩ（４，５）Ｐ２を１０μＭに希釈し、ＡＴＰを８μＭに希釈して、同様の２倍作業用ストックを調製した。アルファスクリーン反応溶液を、抗ＧＳＴアルファスクリーンキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）のビーズを用いて作製した。アルファスクリーン試薬の２個の４倍作業用ストックをアルファスクリーン反応緩衝液中で作製した。第１のストックでは、ビオチン化−ＩＰ４（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、ストレプトアビジンドナービーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。第２のストックでは、ＰＩＰ３−結合タンパク質（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）を４０ｎＭに希釈し、抗ＧＳＴ受容体ビーズを８０μｇ／ｍＬに希釈した。負の対照として、＞＞Ｋｉ（４０ｕＭ）濃度の参照阻害剤を、負の（１００％阻害）対照としてカラム２４に含めた。
３８４ウェルのＭｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ，Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，ＡＬ）を用いて、１０μＬ／ウェルの２倍酵素ストックを、それぞれのアイソフォームごとに、アッセイプレートのカラム１〜２４に添加した。その後、１０μＬ／ウェルの適切な基質２倍ストック（ＰＩ３Ｋαおよびβアッセイでは２０μＭのＡＴＰを含有し、ＰＩ３Ｋγおよびδアッセイでは８μＭのＡＴＰを含有）を、すべてのプレートのカラム１〜２４に添加した。その後、プレートを室温で２０分間インキュベートした。暗所で、１０μＬ／ウェルのドナービーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加して、酵素反応を停止処理した。プレートを室温で３０分間インキュベートした。依然として暗所で、１０μＬ／ウェルの受容体ビーズ溶液をプレートのカラム１〜２４に添加した。その後、プレートを暗所で１．５時間インキュベートした。６８０ｎｍの励起フィルタおよび５２０〜６２０ｎｍの発光フィルタを用いて、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上で読み取った。
代替的な生体外酵素アッセイ。
アッセイを、白色のポリプロピレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３５５）中に上記の最終濃度を有する２５μＬの構成成分中で行った。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプターＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２ Ｐ４５０８は、Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製のものであった。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、これらの条件下において、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２によってはさほど刺激されず、したがって、これらのアイソザイムのアッセイから除外した。試験化合物をジメチルスルホキシド中に溶解し、３倍連続希釈で希釈した。ＤＭＳＯ（１μＬ）中の化合物を試験ウェルごとに添加し、化合物を含有しない反応に対する阻害を、酵素ありおよび酵素なしで決定した。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止させ、残留ＡＴＰを、製造業者の指示に従って等体積の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥａｓｙＬｉｔｅ）の添加によって決定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出した。
抗ＩｇＭによるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
ＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞を、ＭｉｌｔｅｎｙｉプロトコルおよびＢ細胞単離キットＩＩを用いて単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓ（商標）カラムを用いて精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェルの平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、５０μＭの２−メルカプトエタノール）中にプレートし、１５０μＬの培地は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および２μｇ／ｍＬの抗ヒトＩｇＭ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｃｈ Ｌａｂ．番号１０９−００６−１２９）を含有し、ＰＩ３Ｋ阻害剤を含有する５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５〜１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩（約１８時間）パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を回収する。
ＩＬ−４によるヒトＢ細胞増殖刺激
ヒトＢ細胞の単離：
ヒトＰＢＭＣをＬｅｕｋｏｐａｃまたはヒト新鮮血から単離する。ヒトＢ細胞を、Ｍｉｌｔｅｎｙｉプロトコル−Ｂ細胞単離キットを用いて単離する。ヒトＢ細胞をＡｕｔｏＭａｃｓカラムを用いて精製した。
ヒトＢ細胞の活性化
９６ウェル平底プレートを使用し、５００００／ウェルの精製されたＢ細胞をＢ細胞増殖培地（ＤＭＥＭ＋５％のＦＣＳ、５０μＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ）中でプレートする。培地（１５０μＬ）は、２５０ｎｇ／ｍＬのＣＤ４０Ｌ−ＬＺ組み換えタンパク質（Ａｍｇｅｎ）および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−４（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ、番号２０４−ＩＬ−０２５）を含有し、化合物を含有する５０ １５０μＬのＢ細胞培地と混合され、３７℃のインキュベータで７２時間インキュベートする。７２時間後、Ｂ細胞を０．５−１ｕＣｉ／ウェルの３Ｈチミジンで一晩（約１８時間）パルス標識し、ＴＯＭハーベスターを用いて細胞を回収する。
特異的Ｔ抗原（破傷風トキソイド）によって誘発されたヒトＰＢＭＣ増殖アッセイ
ヒトＰＢＭＣを冷凍ストックから調製するか、またはＦｉｃｏｌｌ勾配を用いてヒト新鮮血液から精製する。９６ウェルの丸底プレートを使用し、２×１０５ＰＢＭＣ／ウェルを培養培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％のＦＣＳ、５０ｕＭの２−メルカプトエタノール、１０ｍｍのＨｅｐｅｓ）にプレートする。ＩＣ５０決定のために、ＰＩ３Ｋ阻害剤を１０μＭから０．００１μＭまで半対数増加で３重に試験した。破傷風トキソイド、Ｔ細胞特異的抗原（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｌａｂ）を１μｇ／ｍＬで添加し、３７℃のインキュベータで６日間インキュベートした。ＩＬ２ ＥＬＩＳＡアッセイのために上清を６日間後に収集し、その後、細胞を３Ｈ−チミジンで約１８時間パルスして、増殖を測定する。
クラスＩａおよびクラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋの阻害検出のためのＧＦＰアッセイ
ＡＫＴ１（ＰＫＢａ）は、分裂促進因子（ＩＧＦ−１、ＰＤＧＦ、インスリン、トロンビン、ＮＧＦ等）によって活性化されたクラスＩａ ＰＩ３Ｋによって制御される。分裂促進刺激に応答して、ＡＫＴ１は、サイトゾルから形質膜に移行する。
フォークヘッド（ＦＫＨＲＬ１）は、ＡＫＴ１の基質である。それは、ＡＫＴ（生存／成長）によってリン酸化されると細胞質性となる。ＡＫＴの阻害（静止／アポトーシス）−核へのフォークヘッド移行。
ＦＹＶＥドメインは、ＰＩ（３）Ｐに結合する。その大部分は、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩの構成作用によって生成される。
ＡＫＴ膜ラッフリングアッセイ（ＣＨＯ−ＩＲ−ＡＫＴ１−ＥＧＦＰ細胞／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。１０ｎｇ／ｍＬのインスリンを添加する。室温で１０分間後に固定し、撮像する。
フォークヘッド移行アッセイ（ＭＤＡ ＭＢ４６８フォークヘッド−ＤｉｖｅｒｓａＧＦＰ細胞）
細胞を成長培地中において化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
クラスＩＩＩ ＰＩ（３）Ｐアッセイ（Ｕ２ＯＳ ＥＧＦＰ−２ＸＦＹＶＥ細胞／ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
細胞をアッセイ緩衝液で洗浄する。アッセイ緩衝液中の化合物で１時間処理する。固定し、撮像する。
３つすべてのアッセイ用の対照は、１０μＭのワートマニンである：
ＡＫＴは細胞質性である。
フォークヘッドは核性である。
ＰＩ（３）Ｐをエンドソームから枯渇させる。
バイオマーカーアッセイ：ＣＤ６９またはＢ７．２（ＣＤ８６）発現のＢ細胞受容体刺激
ヘパリン化ヒト全血を１０μｇ／ｍＬの抗ＩｇＤ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号９０３０−０１）で刺激した。その後、９０μＬの刺激された血液を、９６ウェルプレートのウェルごとにアリコートし、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で希釈した１０μＬの様々な濃度のブロッキング化合物（１０〜０．０００３μＭ）で処理した。試料を３７℃で４時間（ＣＤ６９発現）から６時間（Ｂ７．２発現）、一緒にインキュベートした。処理された血液（５０μＬ）を、それぞれ１０μＬのＣＤ４５−ＰｅｒＣＰ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４７４６４）、ＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）、およびＣＤ６９−ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４１６５２）で抗体染色するために、９６ウェルのディープウェルプレート（Ｎｕｎｃ）に移した。第２の５０μＬの処理された血液を、それぞれ１０μＬのＣＤ１９−ＦＩＴＣ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４０７１９）およびＣＤ８６−ＰｅＣｙ５（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５５６６６）で抗体染色するために、第２の９６ウェルのディープウェルプレートに移した。すべての染色を室温の暗所で１５〜３０分間行った。その後、血液を溶解し、４５０μＬのＦＡＣＳ溶解溶液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号３４９２０２）を用いて室温で１５分間固定した。その後、試料をＰＢＳ＋２％ＦＢＳ中で２回洗浄した後、ＦＡＣＳ分析した。試料を、ＣＤ４５／ＣＤ１９二重陽性細胞（ＣＤ６９染色の場合）、またはＣＤ１９陽性細胞（ＣＤ８６染色の場合）のいずれかにゲートした。
γカウンタースクリーニング：ホスホＡＫＴ発現のためのヒト単球の刺激
ヒト単球細胞株ＴＨＰ−１をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。刺激の前日、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計上で計数し、１×１０６細胞／ｍＬ培地濃度で懸濁した。その後、１００μＬの細胞を含む培地（１×１０５細胞）を、４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）のウェルごとにアリコートし、８個の異なる化合物を試験した。細胞を一晩静置した後、様々な濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中に希釈した化合物を３７℃で１０分間細胞に添加した。ヒトＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号２７９−ＭＣ）を培地中に希釈し、それぞれのウェルに５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。刺激を室温で２分間続けた。予温したＦＡＣＳ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（３７℃のもの１ｍＬ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させ、上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭｅＯＨを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。１：１００のウサギｐＡＫＴ（５０μＬ、Ｃｅｌｌ Ｓｉｎｇａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振盪しながらそれぞれの試料に室温で１時間添加した。細胞を洗浄し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振盪しながら室温で３０分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１５０μＬの緩衝液中に懸濁させた。フローサイトメータ上に走らせる前に、細胞をピペッティングによって十分に分散させる必要がある。細胞をＬＳＲ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に走らせ、前方および側方散乱にゲートして、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
γカウンタースクリーニング：マウス骨髄におけるホスホＡＫＴ発現のための単球の刺激
マウス大腿を５匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）から解離し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に収集した。マウス骨髄を、大腿の端部を切断し、かつ２５ゲージ針を用いて１ｍＬの培地でフラッシュすることによって除去した。その後、骨髄を、２１ゲージ針を用いて培地中に分散した。培地体積を２０ｍＬまで増加させ、細胞をトリパンブルー排除を用いて血球計上で計数した。その後、細胞懸濁液を７．５×１０６細胞／ｍＬの培地まで増加させ、１００μＬ（７．５×１０５細胞）を４−９６ウェルのディープウェルディッシュ（Ｎｕｎｃ）中のウェルごとにアリコートし、８個の異なる化合物を試験した。細胞を３７℃で２時間静置した後、様々な濃度（１０〜０．０００３μＭ）のブロッキング化合物で処理した。培地（１２μＬ）中に希釈した化合物を骨髄細胞に３７℃で１０分間添加した。マウスＭＣＰ−１（１２μＬ、Ｒ＆Ｄ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、番号４７９−ＪＥ）を培地中に希釈し、それぞれのウェルに５０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で添加した。刺激を室温で２分間続けた。１ｍＬの３７℃に予温したＦＡＣＳ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８０４９）をそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを３７℃でさらに１０〜１５分間インキュベートした。プレートを１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引除去し、１ｍＬの氷冷９０％ＭＥＯＨを激しく振盪しながらそれぞれのウェルに添加した。その後、プレートを−７０℃で一晩または氷上で３０分間のいずれかでインキュベートし、抗体染色した。プレートを回転させ、ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）中で２回洗浄した。洗浄液を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。その後、Ｆｃブロック（２μＬ、ＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、番号５５３１４０）を室温で１０分間ウェルごとに添加した。ブロック後、緩衝液中に希釈した５０μＬの一次抗体である、１：５０のＣＤ１１ｂ−Ａｌｅｘａ４８８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５７６７２）、１：５０のＣＤ６４−ＰＥ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、番号５５８４５５）、および１：１００のウサギｐＡＫＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号４０５８Ｌ）を、振盪しながらそれぞれの試料に室温で１時間添加した。洗浄緩衝液を細胞に添加し、１５００ｒｐｍで１０分間回転させた。上清を吸引し、細胞を残りの緩衝液中に懸濁させた。二次抗体である１：５００のヤギ抗ウサギＡｌｅｘａ６４７（５０μＬ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、番号Ａ２１２４５）を、振盪しながら室温で３０分間添加した。その後、細胞を緩衝液中で１回洗浄し、ＦＡＣＳ分析のために１００μＬの緩衝液中に懸濁させた。細胞をＬＳＲ ＩＩ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）上に走らせ、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ６４二重陽性細胞にゲートし、単球集団におけるｐＡＫＴの発現レベルを決定した。
ｐＡＫＴ生体内アッセイ
抗ＩｇＭ ＦＩＴＣ（５０ｕｇ／マウス）（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）の静脈内注入（０．２ｍＬ）の前に、ビヒクルおよび化合物を、強制飼養（Ｏｒａｌ Ｇａｖａｇｅ Ｎｅｅｄｌｅｓ Ｐｏｐｐｅｒ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｈｙｄｅ Ｐａｒｋ，ＮＹ）によって、マウス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｌｉｎｅ ３７５１、１０〜１２週齢の雌、Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）に１５分間経口投与（０．２ｍＬ）する。４５分後、マウスをＣＯ２チャンバ内で屠殺する。血液を心臓穿刺（０．３ｍＬ）（１ｃｃ、２５ｇシリンジ、Ｓｈｅｒｗｏｏｄ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を介して採取し、１５ｍＬの円錐形バイアル（Ｎａｌｇｅ／Ｎｕｎｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｄｅｎｍａｒｋ）に移す。血液を６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）で即座に固定し、３回反転させ、３７℃水浴中に設置する。脾臓の半分を除去し、０．５ｍＬのＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）を含有するエッペンドルフ管に移す。組織粉砕機（Ｐｅｌｌｅｔ Ｐｅｓｔｌｅ，Ｋｉｍｂｌｅ／Ｋｏｎｔｅｓ，Ｖｉｎｅｌａｎｄ，ＮＪ）を用いて脾臓を破砕し、６．０ｍＬのＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ溶解／固定緩衝液で即座に固定し、３回反転させ、３７℃の水浴中に設置する。組織が収集された時点で、マウスを頸部脱臼させ、死骸を処分する。１５分間後、１５ｍＬの円錐形バイアルを３７℃の水浴から除去し、組織がさらに処理されるまで氷上に設置する。破砕された脾臓を、７０μｍ細胞濾過器（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を通して別の１５ｍＬの円錐形バイアル中に濾過し、９ｍＬのＰＢＳで洗浄する。脾細胞および血液を２，０００ｒｐｍで１０分間回転（冷却）させ、緩衝液を吸引する。細胞を２．０ｍＬの冷（−２０℃）９０％ＭｅＯＨ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｐｈｉｌｌｉｐｓｂｕｒｇ，ＮＪ）中に再懸濁する。円錐形バイアルを急速に反転させながら、ＭｅＯＨを緩徐に添加する。その後、ＦＡＣＳ分析のために細胞を染色することができるようになるまで、組織を−２０℃で保存する。
複数回投与ＴＮＰ免疫化
免疫化前の０日目に、血液を眼窩後出血によって７〜８週齢のＢＡＬＢ／ｃ雌マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ）から収集した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）内で、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管（Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈ．Ｃｏｒｐ）内にアリコートし、ＥＬＩＳＡが行われるまで−７０℃で保存した。免疫化前に、かつ分子の寿命に基づいたその後の時間周期で、マウスに化合物を経口投与した。その後、マウスを、５０μｇのＴＮＰ−ＬＰＳ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６５）、５０μｇのＴＮＰ−Ｆｉｃｏｌｌ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、番号Ｆ−１３００）、または１００μｇのＴＮＰ−ＫＬＨ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０６０）のいずれか、およびＰＢＳ中の１％ミョウバン（Ｂｒｅｎｎｔａｇ、番号３５０１）で免疫化した。免疫化前に、混合物を１０分間おきに１時間、３〜５回緩やかに反転させることによって、ＴＮＰ−ＫＬＨおよびミョウバン溶液を調製した。５日目、治療最後の処理後に、マウスをＣＯ２屠殺し、心臓穿刺した。血液を３０分間凝固させ、血清マイクロテナー管内で、１０，０００ｒｐｍで１０分間回転させた。血清を収集し、Ｍａｔｒｉｘ管中にアリコートし、さらなる分析が行われるまで−７０℃で保存した。その後、血清中のＴＮＰ特異的ＩｇＧ１、ＩｇＧ２ａ、ＩｇＧ３、およびＩｇＭレベルをＥＬＩＳＡを用いて測定した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈ．、番号Ｔ−５０５０）を用いて、ＴＮＰ特異的抗体を捕捉した。ＴＮＰ−ＢＳＡ（１０μｇ／ｍＬ）を用いて、３８４ウェルのＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ）を一晩コーティングした。その後、プレートを洗浄し、１０％のＢＳＡ ＥＬＩＳＡブロック溶液（ＫＰＬ）を用いて１時間ブロックした。ブロック後、ＥＬＩＳＡプレートを洗浄し、血清試料／標準物を連続的に希釈し、プレートに１時間結合させた。プレートを洗浄し、Ｉｇ−ＨＲＰ共役二次抗体（ヤギ抗マウスＩｇＧ１、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０７０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ２ａ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０８０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＭ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１０２０−０５、ヤギ抗マウスＩｇＧ３、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ、番号１１００−０５）を１：５０００で希釈し、プレート上で１時間インキュベートした。ＴＭＢペルオキシダーゼ溶液（ＫＰＬ製のＳｕｒｅＢｌｕｅ Ｒｅｓｅｒｖｅ ＴＭＢ）を用いて、抗体を可視化した。プレートを洗浄し、試料を、分析したＩｇに応じて、約５〜２０分間、ＴＭＢ溶液内で発現させた。反応を２Ｍ硫酸で停止させ、プレートを４５０ｎｍのＯＤで読み取った。
リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等のＰＩ３Ｋδ媒介性疾患の治療のために、本発明の化合物を、従来の医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与量単位製剤で、経口、非経口、吸入噴霧、直腸、または局所投与することができる。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、注入技術、または腹腔内を含む。
例えば、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患、および自己免疫疾患等の本明細書における疾患のおよび障害の治療は、予防治療を必要とすると考えられる対象（すなわち、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）への、本発明の化合物、その医薬的塩、またはそれらのいずれかの医薬的組成物の予防的投与を含むことも意図される。
本発明の化合物および／または本発明の組成物を用いたＰＩ３Ｋδ媒介性疾患、癌、および／または高血糖症の治療のための投与レジメンは、患者の疾患の種類、年齢、体重、性別、病状、状態の重症度、投与経路、および採用される特定の化合物を含む要因に基づく。したがって、投与レジメンは大きく異なり得るが、標準の方法を用いて慣例的に決定することができる。１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇ程度の投与量レベルが、本明細書に開示されるすべての使用方法に有用である。
本発明の医薬的に活性な化合物を、ヒトおよび他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を生成するために、従来の調剤方法に従って加工することができる。
経口投与の場合、医薬的組成物は、例えば、カプセル、錠剤、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬的組成物は、好ましくは、所定量の活性成分を含有する投与量単位の形態で作製される。例えば、これらは、約１〜２０００ｍｇ、好ましくは、約１〜５００ｍｇ、より好ましくは、約５〜１５０ｍｇの量の活性成分を含有してもよい。ヒトまたは他の哺乳動物に好適な１日量は、患者の状態および他の要因によって大きく異なるが、この場合もやはり、慣例的な方法を用いて決定することができる。
活性成分を、生理食塩水、デキストロース、または水を含む好適な担体を有する組成物として、注入投与することもできる。１日当たりの非経口投与レジメンは、約０．１〜約３０ｍｇ／全体重ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇ〜１ｍｇ／ｋｇである。
注入可能な水性または油性の滅菌懸濁液等の注入可能な調製物を、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた既知の方法に従って製剤化することができる。滅菌注入可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注入可能な滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。採用してもよい許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油が、通常、溶媒または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を採用してもよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸の注入剤の調製における使用が見出される。
薬物を直腸投与するための坐薬を、常温では固体であるが、直腸温では液体になり、したがって、直腸内で溶解して薬物を放出する、ココアバターおよびポリエチレングリコール等の好適な非刺激性賦形剤を薬物と混合することによって調製することができる。
本発明の化合物の活性成分の好適な局所用量は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回もしくは２回投与される０．１ｍｇ〜１５０ｍｇである。局所投与の場合、活性成分は、製剤の約０．００１重量％〜１０重量％、例えば、製剤の約１重量％〜２重量％を含み得るが、製剤の最大１０重量％、ただし好ましくは５重量％以下、より好ましくは０．１％〜１％を含んでもよい。
局所投与に好適な製剤には、皮膚への浸透に好適な液体または半液体調製物（例えば、リニメント、ローション、軟膏、クリーム、もしくはペースト）および目、耳、または鼻への投与に好適な液滴が含まれる。
投与について、本発明の化合物は、通常、示される投与ルートに適切な１個以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジン、および／またはポリビニルアルコールと混合してもよく、従来の投与のために錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、本発明の化合物を、生理食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム、および／または様々な緩衝液中に溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与モードは、薬学技術分野において周知である。担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を単独で含むか、もしくはワックスと共に含んでもよく、または当技術分野で周知の他の物質を含んでもよい。
医薬的組成物を、固体形態（顆粒、粉末、または坐薬を含む）または液体形態（例えば、溶液、懸濁液、またはエマルジョン）で作製してもよい。医薬的組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてもよく、および／または保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等の従来のアジュバントを含有してもよい。
経口投与用の固体剤形は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、および顆粒を含んでもよい。そのような固体剤形において、活性化合物を、スクロース、ラクトース、またはデンプン等の少なくとも１個の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の慣行において見られるように、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含んでもよい。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤を含んでもよい。そのような組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味剤、および着香剤等のアジュバントも含んでもよい。
本発明の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、光学異性体の形態で、ならびにそのラセミまたは非ラセミ混合物の形態で存在することができる。光学異性体を、従来のプロセスに従うラセミ混合物の分解によって、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成によって、光学活性酸または塩基での処理によって得ることができる。適切な酸の例として、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、およびカンファースルホン酸があり、その後、結晶化によってジアステレオ異性体の混合物を分離し、続いて、これらの塩から光学活性塩基を遊離する。光学異性体分離の異なるプロセスは、鏡像異性体の分離を最大化するために最適に選択されたキラルクロマトグラフィーカラムの使用を含む。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を活性化形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアン酸塩と反応させることによる、共有結合性ジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体を、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、または昇華等の従来の手段を用いて分離し、その後、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物を、同様に、活性出発物質を用いて得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、または塩の形態であってもよい。
同様に、本発明の化合物は、同一の分子式の化合物であるが、その中の原子が相互に対して異なって配置される異性体として存在してもよい。具体的には、本発明の化合物のアルキレン置換基は、通常および好ましくは、左から右に読まれるこれらの基のそれぞれの定義において示されるように、分子中に配置および挿入される。しかしながら、ある特定の場合において、当業者であれば、これらの置換基が分子中の他の原子に対して逆配向にある本発明の化合物を調製することが可能であることを理解する。すなわち、挿入される置換基は、逆配向で分子に挿入されることを除いて上述の置換基と同一であってもよい。当業者であれば、本発明の化合物のこれらの異性体形態が本発明の範囲内に包含されるものと解釈されるべきであることを理解する。
本発明の化合物を、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用することができる。その塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸しお、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素を含有する基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル等のハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル等の硫酸ジアルキル；塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリール等の長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよびフェネチル等のアラルキルハロゲン化物、ならびにその他等の作用物質で四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物がそれによって得られる。
医薬的に許容される酸付加塩を形成するために採用することのできる酸の例として、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸等の有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、もしくはマグネシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩、または有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の化合物の代謝的に不安定なエステルまたはプロドラッグ形態を含む、カルボン酸含有基またはヒドロキシル含有基の医薬的に許容されるエステルも本発明の範囲に包含される。代謝的に不安定なエステルは、例えば、血液レベルの上昇を引き起こし、化合物の対応する非エステル化形態の有効性を延長することができるものである。プロドラッグ形態は、投与時は分子の活性形態ではないが、代謝、例えば、酵素的もしくは加水分解的切断等のある生体内活性または生体内変化後に治療的に活性になるものである。エステルを含むプロドラッグの一般的な考察については、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）およびＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボン酸アニオンの例として、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル）、およびアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）等の様々なエステルが挙げられる。アミンは、遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼによって切断されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドール等の酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、およびそれらの使用を開示する。本発明の化合物エステルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルエステル、ならびに酸性部分とヒドロキシル含有部分との間に形成される他の好適なエステルを含み得る。代謝的に不安定なエステルは、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソ−プロポキシメチル、α−メトキシエチル、α−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ）エチル等の基、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソ−プロポキシエチル等；５−メチル−２−オキソ−１，３，ジオキソレン−４−イルメチル等の２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基；Ｃ１−Ｃ３アルキルチオメチル基、例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等；アシルオキシメチル基、例えば、ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル；またはα−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えば、α−アセトキシエチルを含み得る。
さらに、本発明の化合物は、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、水等の一般的な溶媒から結晶化することができる結晶性固体として存在してもよい。したがって、本発明の化合物の結晶性形態は、親化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の多形体、溶媒和物、および／もしくは水和物として存在してもよい。同様に、そのような形態のすべてが本発明の範囲内に収まると解釈されるべきである。
本発明の化合物を活性医薬品として単独で投与することができるが、それらを１個以上の本発明の化合物または他の作用物質と組み合わせて使用することもできる。組み合わせとして投与される場合、治療薬を、同時もしくは異なった時間に投与される別個の組成物として製剤化することができるか、または治療薬を単一の組成物として投与することができる。
前述は、本発明の例証にすぎず、本発明を開示される化合物に限定することは意図していない。当業者に明白な変形および変更は、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲および本質の範囲内であることが意図される。
前述の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および修正を加えて、本発明を様々な用途および条件に適合させることができる。

Claims (5)

  1. 構造：
    Figure 2013541591
     を有する化合物またはその医薬的に許容される任意の塩であって、式中、
    Ｘ１は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、
    Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｘ４は、ＣまたはＮであり、
    Ｘ５は、ＣまたはＮであり、ここでＸ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つは、Ｃであり、
    Ｘ６は、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、
    Ｘ７は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり、
    Ｘ８は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり、Ｘ１、Ｘ６、Ｘ７、およびＸ８の２つより多くがＮであることはなく、
    Ｘ９は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
    Ｘ１０は、Ｃ（Ｒ４）またはＮであり、
    Ｙは、Ｎ（Ｒ８）、Ｏ、またはＳであり、
    ｎは、０、１、２、または３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、および−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂから選択されるか、あるいはＲ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳ原子を含有することはなく、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換された、直接結合、Ｃ１−４アルキル結合、ＯＣ１−２アルキル結合、Ｃ１−２アルキルＯ結合、Ｎ（Ｒａ）結合、もしくはＯ結合された、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の３、４、５、６、もしくは７員の単環式環または８、９、１０、もしくは１１員の二環式環であり、環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって追加的に置換され、環は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルから選択される０もしくは１個の直接結合、ＳＯ２結合、Ｃ（＝Ｏ）結合、またはＣＨ２結合基によって追加的に置換され、それらのすべてはハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａから選択される０、１、２、もしくは３個の基によってさらに置換され、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａから選択され、
    Ｒ３は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ４は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環であり、環は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
    Ｒ５は、独立して、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、またはハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルであるか、あるいは両方のＲ５基が、ハロ、シアノ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、およびＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されたＣ３−６スピロアルキルを共に形成し、
    Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＮＨＲ９、またはＯＨ、シアノ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＯＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、または−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、およびＣ１−６アルキルから選択され、Ｃ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、Ｃ１−６アルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、０もしくは１個の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって追加的に置換され、環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、環は、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ＯＣ１−４アルキル、ＯＣ１−４ハロアルキル、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４ハロアルキルから独立して選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ８は、−Ｃ＝Ｎ−架橋を共に形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、シアノ、またはＮ、Ｏ、およびＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個の原子を含有するが、１個より多いＯまたはＳを含有することはない、飽和、部分飽和、もしくは不飽和の５、６、もしくは７員の単環式環によって置換され、環の利用可能な炭素原子は、０、１、もしくは２個のオキソ基またはチオキソ基によって置換され、環は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、および−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａから選択される０、１、２、３、もしくは４個の置換基によって置換されるか、あるいはＲ７およびＲ９は、−Ｎ＝Ｃ−架橋を共に形成し、炭素原子は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ＯＲａ、ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａによって置換され、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ１０は、各場合において、Ｈ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、またはシアノであり、
    Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＳＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＯＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＳＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＮＲａＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＣＯ２Ｒａ、−ＣＨ２ＮＲａＣ２−６アルキルＳＯ２Ｒｂ、−ＣＨ２Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｒｃから選択され、
    Ｒａは、独立して、各場合において、ＨまたはＲｂであり、
    Ｒｂは、独立して、各場合において、フェニル、ベンジル、またはＣ１−６アルキルであり、このフェニル、ベンジル、およびＣ１−６アルキルは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換され、
    Ｒｃは、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含有する、飽和もしくは部分飽和の４、５、もしくは６員環であり、この環は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキルから選択される０、１、２、もしくは３個の置換基によって置換される、化合物またはその医薬的に許容される任意の塩。
  2. 化合物は、
    ３−（１−（（６−アミノ−５−シアノ−４−ピリミジニル）アミノ）エチル）−４−（２−ピリジニル）−８−キノリンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｒ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
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    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（（１Ｓ）−１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ナフタレニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−８−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（４−シアノフェニル）−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−シクロプロピル−６−フルオロ−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−イソキノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（５−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピラジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（７−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（２−ピラジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−クロロ−６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１−（８−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）アミノ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１Ｒ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（（１Ｓ）−１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    ４−アミノ−６−（１−（４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エトキシ）−５−ピリミジンカルボニトリル；
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（（１Ｒ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（（１Ｓ）−１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（−１−（４−フェニル−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−シンノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−（３−フルオロフェニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−（６−フルオロ−４−フェニル−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
    Ｎ−（１−（７−フルオロ−４−（２−ピリジニル）−３−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
    Ｎ−（１−（８−（３，５−ジフルオロフェニル）−７−キノリニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、またはその任意の医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む治療方法であって、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、乾癬、炎症性疾患および自己免疫疾患、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性または不安定性膀胱障害、炎症性要素を有する皮膚疾患、慢性炎症性状態、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、リウマチ性関節炎、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ならびに自己免疫性溶血性貧血、アレルギー性状態および過敏症を治療する方法。
  4. 請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ｐ１１０δ活性により媒介されるか、ｐ１１０δ活性に依存するか、またはｐ１１０δ活性に関連する癌を治療する方法。
  5. 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される希釈剤または担体を含む医薬的組成物。
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