JP2013237666A

JP2013237666A - Therapeutic and/or prophylactic agent for disease associated with overwork or chronic fatigue

Info

Publication number: JP2013237666A
Application number: JP2013084478A
Authority: JP
Inventors: Daijiro Sugiyama; 大二朗杉山
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2013-04-15
Publication date: 2013-11-28

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel therapeutic and/or prophylactic agent to overwork or chronic fatigue.SOLUTION: A therapeutic and/or prophylactic agent for diseases associated with overwork or chronic fatigue contains a tranexamic acid.

Description

本発明は、トラネキサム酸を含有する、過労又は慢性疲労に伴う疾患の治療及び／又は予防剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with overwork or chronic fatigue, which contains tranexamic acid.

過労は疲労の蓄積や睡眠不足、慢性的なストレス負荷などの複合的な要因により引き起こされ、循環器障害、免疫・炎症応答の障害、精神障害などの様々な障害を引き起こす。過労を放置すると過労死や過労自殺などの究極の転帰に至り得る。生体が各種の過労ストレスに抗して恒常性を維持していくには、神経・内分泌・免疫の３つの系の連携がうまく保たれる必要がある。
過労は現代社会特有の疾患とも言え、このような疲労感・過労感を感じるのは脳であることから、脳内に疲労を認識する領域があり、そこに何らかの変化が起こり、同時に各種臓器等にも様々な悪影響が現れる。様々な悪影響としては、これまでの過労のモデル動物試験の結果から、例えば、レム睡眠の消失とノンレム睡眠の半減、胸腺や脾臓の著しい萎縮、下垂体細胞の崩壊、感染防御システムの低下等が明らかになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。 Overwork is caused by multiple factors such as fatigue accumulation, lack of sleep, and chronic stress load, and causes various disorders such as cardiovascular disorders, immune / inflammatory response disorders, and mental disorders. Leaving overwork can lead to ultimate outcomes such as death from overwork and overwork suicide. In order for a living body to maintain homeostasis against various overwork stresses, it is necessary to maintain a good coordination between the three systems of nerve, endocrine, and immunity.
Overwork can be said to be a disease peculiar to modern society, and since it is the brain that feels such a feeling of fatigue and overwork, there is an area in the brain that recognizes fatigue, and some changes occur at the same time, various organs etc. Various adverse effects also appear. Various adverse effects include the results of previous overworked model animal studies, such as loss of REM sleep and halving of non-REM sleep, significant atrophy of the thymus and spleen, collapse of pituitary cells, and reduction of the defense system. It has become clear (see, for example, Non-Patent Document 1 above).

抗プラスミン剤であるトラネキサム酸は、（１）抗出血作用、（２）抗アレルギー作用、（３）抗炎症作用が知られている医薬品である（例えば、非特許文献２参照）。また、トラネキサム酸は消炎剤として化粧品や歯磨きにも配合されており、内服のトラネキサム酸含有組成物は、しみ（肝斑に限る）に対する効能を有する一般用医薬品として供されてきている（例えば、非特許文献３参照）。
しかし、トラネキサム酸の抗疲労作用は知られておらず、また通常の疲労と過労とは病態生理的にも明らかに異なることから、トラネキサム酸の抗過労作用については全く未知であった。 Tranexamic acid, which is an antiplasmin agent, is a pharmaceutical product known to have (1) anti-bleeding action, (2) anti-allergic action, and (3) anti-inflammatory action (for example, see Non-Patent Document 2). Tranexamic acid is also incorporated into cosmetics and toothpastes as an anti-inflammatory agent, and the oral tranexamic acid-containing composition has been provided as an over-the-counter medicine having an effect on stains (limited to melasma) (for example, Non-Patent Document 3).
However, the anti-fatigue action of tranexamic acid is not known, and normal fatigue and overwork are also clearly different in pathophysiology, so the anti-overwork action of tranexamic acid was completely unknown.

自律神経 Vol．47（ No．4）2010，p．287-292Autonomic nerve Vol. 47 (No. 4) 2010, p. 287-292 ２００９年版医療用医薬品集ＪＡＰＩＣ２００８2009 Edition Prescription Drug Collection JAPIC 2008 日本医薬品集一般薬２０１０−１１じほう２００９Japan Pharmaceutical Collection General Medicine 2010-11 Jiho 2009

本発明は、過労又は慢性疲労に対する有用な新規薬剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a useful new drug for overwork or chronic fatigue.

本発明者は、上記課題を解決するために長年にわたり研究を重ねた結果、トラネキサム酸を含有する医薬組成物が、過労又は慢性疲労に対して有効な改善（治療）及び／又は予防剤となることを見出し、本発明を完成させた。 As a result of many years of research to solve the above problems, the inventor of the present invention has a pharmaceutical composition containing tranexamic acid that is an effective improvement (treatment) and / or prevention agent for overwork or chronic fatigue. As a result, the present invention has been completed.

すなわち、本発明は以下の（１）、（２）に関するものである。
（１）トラネキサム酸を含有する、過労又は慢性疲労に伴う疾患の治療及び／又は予防剤。
（２）過労又は慢性疲労に伴う疾患が、過労死又は慢性疲労症候群である、（１）に記載の治療及び／又は予防剤。 That is, the present invention relates to the following (1) and (2).
(1) A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with overwork or chronic fatigue, containing tranexamic acid.
(2) The therapeutic and / or prophylactic agent according to (1), wherein the disease associated with overwork or chronic fatigue is death from overwork or chronic fatigue syndrome.

本発明の、トラネキサム酸を含有する医薬組成物は、過労や慢性疲労に伴う疾患、更には過労死や慢性疲労症候群をも改善（治療）及び／又は予防することができ、しかも、安全である。これまで、過労や慢性疲労の根本的な治療薬が存在しない中、本発明の治療及び／又は予防剤は有用である。 The pharmaceutical composition containing tranexamic acid of the present invention can improve (treat) and / or prevent diseases associated with overwork and chronic fatigue, as well as overwork death and chronic fatigue syndrome, and is safe. . So far, the therapeutic and / or prophylactic agent of the present invention is useful in the absence of a fundamental therapeutic agent for overwork or chronic fatigue.

トラネキサム酸投与による、血中のα−ＭＳＨ濃度上昇抑制作用を示すグラフである。It is a graph which shows the alpha-MSH density | concentration raise inhibitory effect in blood by tranexamic acid administration. トラネキサム酸投与による、脳下垂体中のα−ＭＳＨ濃度上昇抑制作用を示すグラフである。It is a graph which shows the alpha-MSH density | concentration raise inhibitory effect in a pituitary by administration of tranexamic acid.

本発明における慢性疲労症候群とは、明白な筋肉の衰弱を伴わない，長期にわたる，重度で，活動が困難となる疲労を意味する。慢性疲労症候群の診断基準としては、次の（１）〜（１１）に挙げる症状の少なくとも４項目が６カ月以上継続するものをいう：（１）職業，教育，社会，個人それぞれの活動をかなり低減させるほど重度で短期の記憶障害（自己申告）；（２）咽喉痛；（３）微熱；（４）頸部または腋窩のリンパ節が触知できるほど腫脹し圧痛がある；（５）筋肉痛；（６）腹痛；（７）関節部腫脹または圧痛を伴わない関節の疼痛（関節痛）；（８）類型，出現パターン，重症度において未経験の頭痛；（９）睡眠で疲労が取れない；（１０）労作後の倦怠感が２４時間以上継続；（１１）認知障害（特に集中および睡眠を伴う）（以上、メルクマニュアル第18版日本語版参照）。 The term “chronic fatigue syndrome” in the present invention means long-term, severe, and difficult-to-act fatigue without obvious muscle weakness. The criteria for diagnosis of chronic fatigue syndrome are those in which at least four of the following symptoms (1) to (11) continue for 6 months or longer: (1) (2) Sore throat; (3) Slight fever; (4) Neck or axillary lymph nodes are swollen and tender; (5) Muscles Pain; (6) Abdominal pain; (7) Joint pain without joint swelling or tenderness (joint pain); (8) Inexperienced headache in type, appearance pattern, severity; (10) Fatigue after exertion continues for more than 24 hours; (11) Cognitive impairment (especially with concentration and sleep) (see Merck Manual 18th edition, Japanese version).

本発明におけるトラネキサム酸は、第１５改正日本薬局方に収載されている。 Tranexamic acid in the present invention is listed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia.

本発明の剤形は特に限定されないが、錠剤、カプセル剤、液剤等、経口投与剤形が望ましい。 Although the dosage form of the present invention is not particularly limited, oral dosage forms such as tablets, capsules, liquids and the like are desirable.

本発明の組成物が内服剤の場合、トラネキサム酸の含有量は、好ましくは１〜５０００ｍｇ、より好ましくは１０〜２０００ｍｇを１日１〜３回に分けて服用できるように設定すればよい。また、本発明の組成物が１日１〜３回、１日量として１００ｍＬ服用する液剤であれば、その液剤におけるトラネキサム酸の含有量は、好ましく１〜５０００ｍｇ／１００ｍＬであり、より好ましくは１０〜２０００ｍｇ／１００ｍＬである。 When the composition of the present invention is an internal preparation, the content of tranexamic acid is preferably set so that 1 to 5000 mg, more preferably 10 to 2000 mg can be taken in 1 to 3 times a day. In addition, if the composition of the present invention is a liquid that is taken 100 mL as a daily dose 1 to 3 times a day, the content of tranexamic acid in the liquid is preferably 1 to 5000 mg / 100 mL, more preferably 10 ~ 2000 mg / 100 mL.

本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、トラネキサム酸に加えて、他の薬効成分であるビタミン剤、アミノ酸類、生薬エキスなどを配合することができる。また、製剤用の成分として基剤、香料、防腐剤、保存剤、保湿剤、界面活性剤、潤沢剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、矯味剤、香料等、一般に許容されている医薬添加剤成分を併せて配合することができる。 As long as the effects of the present invention are not impaired, the composition of the present invention can contain other medicinal ingredients such as vitamins, amino acids, herbal extracts and the like in addition to tranexamic acid. In addition, generally accepted pharmaceutical additives such as bases, fragrances, preservatives, preservatives, moisturizers, surfactants, lubricants, excipients, pH adjusters, flavoring agents, fragrances and the like as ingredients for the preparation Ingredients can be combined.

本発明の組成物は、公知の方法で製造することができる。例えば、１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法や、通常用いられている公知の製造方法に準じて製造することができる。 The composition of this invention can be manufactured by a well-known method. For example, it can be produced according to the method described in 15 revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations or a commonly used production method.

以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated in detail, this invention is not limited to these Examples.

（製剤例１）液剤
トラネキサム酸（１５ｇ）、果糖ブドウ糖液糖（１００ｇ）、保存剤、ｐＨ調整剤適量を混合し、精製水で全量１０００ｇの液剤を製造した。 (Formulation example 1) Liquid agent Tranexamic acid (15 g), fructose-glucose liquid sugar (100 g), preservatives, and pH adjusters were mixed in an appropriate amount to produce a total amount of 1000 g liquid with purified water.

（製剤例２）錠剤
トラネキサム酸（１５ｇ）、乳糖（３５０ｇ）、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し造粒顆粒を調製した。造粒顆粒（４９．５ｇ）にステアリン酸マグネシウム（０．５ｇ）を混合・打錠して裸錠を製造した。 (Formulation Example 2) Tablets Tranexamic acid (15 g), lactose (350 g), crystalline cellulose, and appropriate amounts were added and mixed, and hydroxypropylcellulose was sprayed as a binder to prepare granulated granules. A granulated granule (49.5 g) was mixed with magnesium stearate (0.5 g) and compressed to produce a bare tablet.

（製剤例３）散剤
トラネキサム酸（１５ｇ）、乳糖（３５０ｇ）、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを噴霧し散剤を製造した。 (Formulation Example 3) Powder A tranexamic acid (15 g), lactose (350 g), and appropriate amounts of crystalline cellulose were added and mixed, and hydroxypropylcellulose was sprayed as a binder to produce a powder.

（試験例）
（１）過労（慢性疲労）モデル
これまでの研究から、過労が生体に及ぼす様々な影響が分子レベルで明らかになり、特に、内分泌系の重要な器官である下垂体に大きな変化が観察されている。下垂体中間葉は過労負荷をかけている間、α−ＭＳＨ（α-Melanocyte Stimulating Hormone）の分泌・合成が異常に活性化し、下垂体細胞の過労死が起こる（日本疲労学会誌 Vol.5 No.2 2010 p.25-29）。α−ＭＳＨは一晩の徹夜のような急性期の疲労では上昇せず、慢性的な疲労により上昇する。従って、α−ＭＳＨは慢性疲労（過労）のバイオマーカになり得ることが判っている（非特許文献１）。 (Test example)
(1) Overwork (chronic fatigue) model From previous studies, various effects of overwork on the living body have been clarified at the molecular level, and in particular, major changes have been observed in the pituitary gland, an important organ of the endocrine system. Yes. During overloading of the pituitary intermediate lobe, secretion and synthesis of α-MSH (α-Melanocyte Stimulating Hormone) is activated abnormally, resulting in overworked death of pituitary cells (Journal of Japanese Society for Fatigue Vol.5 No .2 2010 p.25-29). α-MSH does not increase during acute fatigue such as overnight, but increases due to chronic fatigue. Therefore, it is known that α-MSH can be a biomarker of chronic fatigue (overwork) (Non-patent Document 1).

（２）被験物質
トラネキサム酸は第一ファインケミカル（株）製のものを使用した。トラネキサム酸（７５０ｍｇ）を蒸留水（１０ｍＬ）に溶解したものを被験物質として使用した。対照は、溶媒（蒸留水１０ｍＬ）のみとした。 (2) Test substance Tranexamic acid used was made by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. What dissolved tranexamic acid (750 mg) in distilled water (10 mL) was used as a test substance. The control was only the solvent (distilled water 10 mL).

（３）動物
DBA/2N雄性マウスを日本チャールズリバー（株）から購入し、１群４匹を５日間予備飼育した後、肉眼で動物の健康状態を観察し良好なものを実験に使用した。 (3) Animals
DBA / 2N male mice were purchased from Nippon Charles River Co., Ltd., and 4 animals per group were preliminarily raised for 5 days, and then the animals were observed with the naked eye for good health and used in the experiments.

（４）被検物質の投与
マウス体重１０ｇ当り、被験物質（対照群は蒸留水のみ投与）０．１ｍＬを週５回、２週間経口投与した。 (4) Administration of test substance A test substance (control group administered with distilled water only) 0.1 mL was orally administered 5 times a week for 2 weeks per 10 g of mouse body weight.

（５）試験方法
過労のバイオマーカとして上記のα−ＭＳＨを採用した。また、α−ＭＳＨを上昇させる手段として、マウスにＵＶＢ（光源；UV-M57、ケニス社製）を週５回、２週間照射する方法を採用した。なお、照射量は９０ｍＪ／ｃｍ^２／回とし、紫外線量はＵＶ計測器（UVM-03、オーク社製）にて測定した値を用いた。
紫外線照射を終了し、麻酔下でマウスの血液および脳下垂体を採取した。血液は遠心後、血漿を採取した。採取した血漿および脳下垂体中のα−ＭＳＨ濃度はMSH，Alpha-EIA kit（Phoenix pharmaceutical社製）を用いて測定した。 (5) Test method The above α-MSH was employed as an overworked biomarker. As a means for increasing α-MSH, a method of irradiating mice with UVB (light source; UV-M57, manufactured by Kennis Co., Ltd.) 5 times a week for 2 weeks was adopted. The irradiation amount was 90 mJ / cm ² / time, and the ultraviolet ray amount used was a value measured with a UV measuring instrument (UVM-03, manufactured by Oak Corporation).
Ultraviolet irradiation was terminated, and blood and pituitary glands of mice were collected under anesthesia. The blood was centrifuged and plasma was collected. The α-MSH concentration in the collected plasma and pituitary was measured using MSH, Alpha-EIA kit (Phoenix pharmaceutical).

（６）試験結果
図１に示したように、血中のα−ＭＳＨ濃度は、ＵＶ照射により上昇した。血中のα−ＭＳＨ濃度の上昇は、トラネキサム酸の投与により、顕著に抑制されることが認められた。
同様に、図２に示したように、脳下垂体中のα−ＭＳＨ濃度もＵＶ照射により上昇し、トラネキサム酸の投与により、α−ＭＳＨ濃度の上昇が、ＵＶ非照射時程度まで抑制されることがわかった。
(6) Test Results As shown in FIG. 1, the α-MSH concentration in blood increased by UV irradiation. It was confirmed that the increase in blood α-MSH concentration was significantly suppressed by administration of tranexamic acid.
Similarly, as shown in FIG. 2, the α-MSH concentration in the pituitary gland is also increased by UV irradiation, and by administration of tranexamic acid, the increase in α-MSH concentration is suppressed to the level when UV is not irradiated. I understood it.

本発明の医薬組成物は、過労や慢性疲労の治療及び／又は予防薬として利用できる。 The pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for overwork and chronic fatigue.

Claims

A therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with overwork or chronic fatigue, comprising tranexamic acid.

The therapeutic and / or preventive agent according to claim 1, wherein the disease associated with overwork or chronic fatigue is death from overwork or chronic fatigue syndrome.