JP2012513401A - Ｓ１ｐ受容体アゴニストの投与レジメン - Google Patents

Abstract

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、治療の最初の何日かの１日投与量が標準の１日投与量未満である投与レジメンに従って投与される。

Description

本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンに関する。より具体的には、本発明は、例えば多発性硬化症などの自己免疫疾患または障害に罹患している患者を、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療するための投与レジメンに関する。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、１つまたは複数のスフィンゴシン−１リン酸受容体、例えばＳ１Ｐ１〜Ｓ１Ｐ８においてアゴニストとしてシグナル伝達する化合物である。Ｓ１Ｐ受容体へのアゴニストの結合は、例えば、Ｇａ−ＧＴＰおよびＧａａ−ＧＴＰへの細胞内ヘテロ三量体Ｇタンパク質の解離、ならびに／またはアゴニストによって占有された受容体のリン酸化の増大、ならびに／または下流シグナル伝達経路／キナーゼの活性化をもたらすことができる。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、哺乳動物、特にヒトの様々な状態の治療に有用な治療用化合物である。例えば、移植片拒絶反応の予防におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの有効性は、ラット（皮膚、心臓、肝臓、小腸）、イヌ（腎臓）およびサル（腎臓）モデルで実証されている。さらにＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、それらの免疫調節効力に起因して、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療にも有用である。特に、多発性硬化症の治療におけるＳ１Ｐ受容体アゴニストＦＴＹ７２０の有効性が、ヒトにおいて実証されている（例えば、「ＦＴＹ７２０ ｔｈｅｒａｐｙ ｅｘｅｒｔｓ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｕｂｓｅｔｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｍｅｈｌｉｎｇ Ｍ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ Ｖ、Ａｎｔｅｌ Ｊ、Ｂａｒ−Ｏｒ Ａ、Ｇｏｅｂｅｌｓ Ｎ、Ｖｅｄｒｉｎｅ Ｃ、Ｋｒｉｓｔｏｆｉｃ Ｃ、Ｋｕｈｌｅ Ｊ、Ｌｉｎｄｂｅｒｇ ＲＬ、Ｋａｐｐｏｓ Ｌ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００８年１０月１４日；７１（１６）：１２６１〜１２６７頁；および「Ｏｒａｌ ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ（ＦＴＹ７２０） ｆｏｒ ｒｅｌａｐｓｉｎｇ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｋａｐｐｏｓ Ｌ、Ａｎｔｅｌ Ｊ、Ｃｏｍｉ Ｇ、Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘ、Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ Ｐ、Ｐｏｌｍａｎ ＣＨ、Ｈａａｓ Ｔ、Ｋｏｒｎ ＡＡ、Ｋａｒｌｓｓｏｎ Ｇ、Ｒａｄｕｅ ＥＷ；ＦＴＹ７２０ Ｄ２２０１ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２００６年９月１４日；３５５（１１）：１１２４〜１１４０頁に記載の通り）。

多発性硬化症は、若年成人の神経学的な障害の主な原因であり、中枢神経系の最も一般的な脱髄性障害である。インターフェロン−αおよびグラチラマー酢酸塩などの現在利用可能な療法は、わずかな有効性しかなく、したがって疾患の進行に対してはわずかな限界効果しか示していない。さらに、これらの生物学的作用物質は非経口投与され、例えば注射部位における局所反応および発熱症候などのいくつかの有害作用に関連する。したがって、多発性硬化症に有効な経口治療が、医学的に強く必要とされている。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、例えば、「ＦＴＹ７２０：Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｃａｒｄｉａｃ Ｒａｔｅ ａｎｄ Ｒｈｙｔｈｍ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ」、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｃｈｍｏｕｄｅｒ、Ｄｅｎｉｓｅ Ｓｅｒｒａ、Ｙｉｂｉｎ Ｗａｎｇ、Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｋｏｖａｒｉｋ、Ｊｏｈｎ ＤｉＭａｒｃｏ、Ｔｈｏｍａｓ Ｌ．Ｈｕｎｔ ａｎｄ Ｍａｒｉｅ−Ｃｌａｕｄｅ Ｂａｓｔｉｅｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年；４６；８９５頁に記載の通り、陰性変時作用をもたらすことがあり、すなわち心律動を低減することがある。１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０の投与は、毎分約８回（ＢＰＭ）の心拍数の減少を誘発し得る。

この副作用の結果として、Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト療法は、心律動が許容されるレベルに維持されていることをチェックするために、厳密な医学的管理下で開始されなければならない。これには、患者の入院が伴うことがあり、それは、治療をより高価かつ複雑なものとする。

したがって、化合物が投与される疾患を治療または予防するための適切な投与量を投与する能力を維持すると同時に、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与によって生じ得る陰性変時副作用を低減する必要がある。さらに、患者の服薬遵守を強化する必要がある。

驚くべきことに、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを特定の投与レジメンに従って投与することによって、かかる化合物の投与に関連し得る副作用を低減できることが見出された。例えば、本発明の特定の投与レジメンに従ってＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することにより、陰性変時副作用を有意に低減し、または完全に排除することもできる。特に、心拍数の突然の減少を回避することができる。

また、本発明の特定の投与レジメンに従ってＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することにより、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与された患者が房室（ＡＶ）ブロックまたは心臓の休止を被る危険性を有意に低減し、または完全に排除することもできる。

さらに、本発明の特定の投与レジメンは、他の方法では損益比が不利になり得る部類の患者に、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子を投与することが可能である。かかる患者は、例えば、心不全もしくは不整脈（arrythmias）に罹患しやすいもしくは罹患している患者、高度房室ブロックもしくは洞不全症候群の患者、失神エピソードの病歴のある患者、または抗不整脈薬の投与を受けている患者などの、β遮断薬または抗不整脈薬を用いた治療を受けている患者、または維持投与レジメンにおいて、中断または治療の休み、例えば４日を超え、６、８、１０、１２または１４日を超える休みを受けている患者である。

本発明の投与レジメンは、Ｓ１Ｐ受容体調節因子療法に関連する可能性のある陰性変時作用および／またはＡＶブロック作用を最小にして、Ｓ１Ｐ受容体の標準の１日当たりの治療用量範囲を達成することを可能にする、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト療法の開始のための投与レジメンである。

実施例に記載の治療投与レジメン群に対する、１日目〜９日目の平均（＋／−標準の誤差）の１日当たりの平均心拍数を示す図である。ｘ軸は試験日数を示し、Ｙ軸は平均（＋／−ＳＥ）の１日当たりの平均心拍数（１分当たりの拍動（ＢＰＭ））を示す。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト
好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子は、例えば、それらのＳ１Ｐ結合特性に加えて、リンパ球ホーミング促進特性も有する化合物である。例えば化合物は、好ましくは可逆的な、循環から二次リンパ組織へのリンパ球の再分布から生じるリンパ球減少症を、全身性免疫抑制を惹起することなく誘発し得る。適切には、ナイーブ細胞が隔絶され、血液からのＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞およびＢ細胞が刺激されて、リンパ節（ＬＮ）およびパイエル板（ＰＰ）に遊走する。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、一般に、２置換２−アミノ−プロパン−１，３−ジオールまたは２−アミノ−プロパノール誘導体などのスフィンゴシン類似体である。

本発明の一実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、式Ｘ

の基を含む化合物であり、
式中、Ｚは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、フェニル、ＯＨで置換されているフェニル；ハロゲン、Ｃ_３〜８シクロアルキル、フェニルおよびＯＨで置換されているフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ_１〜６アルキル；またはＣＨ_２−Ｒ_４ｚであり（Ｒ_４ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）

の残基であり、Ｚ_１は、直接結合またはＯ、好ましくはＯであり、
Ｒ_５ｚおよびＲ_６ｚのそれぞれは、独立に、Ｈ、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で任意選択により置換されているＣ_１〜４アルキルである）、
Ｒ_１ｚは、ＯＨ、アシルオキシまたは式（ａ）の残基であり、Ｒ_２ｚおよびＲ_３ｚのそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルまたはアシルである。

式Ｘの基は、親水性または親油性であってよい部分に末端基として結合している官能基であり、１つまたは複数の脂肪族、脂環式、芳香族および／または複素環式残基を含む。得られた分子は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の１つまたは複数において調節因子／アゴニストとして機能する。

適切には、ＺおよびＲ_１ｚの少なくとも１つは式（ａ）の残基であるか、またはこれを含む。

適切なＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子の例には、以下が含まれる。
（ｉ）ＥＰ６２７４０６Ａ１に開示の化合物、例えば式Ｉの化合物

［式中、Ｒ_１は、直鎖または分岐の（Ｃ_{１２〜２２}）鎖であり、これは、
−鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_６（Ｒ_６は、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキル、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、アシルまたは（Ｃ_１〜４アルコキシ）カルボニルである）、およびカルボニルから選択される結合もしくはヘテロ原子を有することができ、ならびに／または
−置換基として、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜４アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４アルキニルオキシ、アリールＣ_１〜４アルキル−オキシ、アシル、Ｃ_１〜４アルキルアミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ_１〜４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１〜４アルコキシ）−カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシイミノ、ヒドロキシもしくはカルボキシを有することができ；または
Ｒ_１は、
−アルキルが直鎖もしくは分岐の（Ｃ_６〜２０）炭素鎖であるフェニルアルキル；または
−アルキルが直鎖もしくは分岐の（Ｃ_１〜３０）炭素鎖であるフェニルアルキル（前記フェニルアルキルは、
−ハロゲンによって任意選択により置換されている直鎖もしくは分岐の（Ｃ_６〜２０）炭素鎖、
−ハロゲンによって任意選択により置換されている直鎖もしくは分岐の（Ｃ_６〜２０）アルコキシ鎖、
−直鎖もしくは分岐の（Ｃ_６〜２０）アルケニルオキシ、
−フェニル−Ｃ_１〜１４アルコキシ、ハロフェニル−Ｃ_１〜４アルコキシ、フェニル−Ｃ_１〜１４アルコキシ−Ｃ_１〜１４アルキル、フェノキシ−Ｃ_１〜４アルコキシもしくはフェノキシ−Ｃ_１〜４アルキル、
−Ｃ_６〜２０アルキルによって置換されているシクロアルキルアルキル、
−Ｃ_６〜２０アルキルによって置換されているヘテロアリールアルキル、
−複素環式Ｃ_６〜２０アルキル、または
−Ｃ_２〜２０アルキルによって置換されている複素環式アルキル、
によって置換されており、
該アルキル部分は、
−炭素鎖中に、二重結合、三重結合、Ｏ、Ｓ、スルフィニル、スルホニル、またはＮＲ_６（Ｒ_６は、先に定義の通りである）から選択される結合またはヘテロ原子を含有し、
−置換基として、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_２〜４アルケニルオキシ、Ｃ_２〜４アルキニルオキシ、アリールＣ_１〜４アルキルオキシ、アシル、Ｃ_１〜４アルキル−アミノ、Ｃ_１〜４アルキルチオ、アシルアミノ、（Ｃ_１〜４アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１〜４アルコキシ）カルボニルアミノ、アシルオキシ、（Ｃ_１〜４アルキル）カルバモイル、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシを含有することができる）、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜４アルキルまたはアシルである］
または薬学的に許容されるその塩または水和物。

（ｉｉ）ＷＯ０２／１８３９５に開示の化合物、例えば式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物

［式中、Ｘ_ａは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_１ｓまたは基−（ＣＨ_２）_ｎａ−であり、該基は非置換であるか、または１〜４個のハロゲンによって置換されており；ｎ_ａは、１または２であり、Ｒ_１ｓは、Ｈまたは（Ｃ_１〜４）アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンによって置換されており；Ｒ_１ａは、Ｈ、ＯＨ、（Ｃ_１〜４）アルキルまたはＯ（Ｃ_１〜４）アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、または１〜３個のハロゲンによって置換されており；Ｒ_１ｂは、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ_１〜４）アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンによって置換されており；各Ｒ_２ａは、独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜４）アルキルから選択され、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンによって置換されており；Ｒ_３ａは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲンまたはＯ（Ｃ_１〜４）アルキルであり、該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンによって置換されており；Ｒ_３ｂは、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、（Ｃ_１〜４）アルキル（該アルキルは非置換であるか、またはヒドロキシによって置換されている）またはＯ（Ｃ_１〜４）アルキル（該アルキルは非置換であるか、またはハロゲンによって置換されている）であり；Ｙ_ａは、−ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−、ＯまたはＳであり、Ｒ_４ａは、（Ｃ_４〜１４）アルキルまたは（Ｃ_４〜１４）アルケニルである］
または薬学的に許容されるその塩または水和物。

式ＩまたはＩＩａまたはＩＩｂの化合物が、分子中に１つまたは複数の不斉中心を有する場合、本発明は、様々な光学異性体、ならびにラセミ体、ジアステレオマーおよびその混合物を包含すると理解されるべきである。式ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、アミノ基を担持する炭素原子が不斉である場合、好ましくはこの炭素原子においてＲ立体配置を有する。

式Ｉ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物は、遊離形態または塩の形態で存在することができる。式Ｉ、ＩＩａまたはＩＩｂの化合物の薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩および硫酸塩などの無機酸との塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩などの有機酸との塩、または適切な場合には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムなどの金属との塩、トリエチルアミンなどのアミンとの塩、ならびにリシンなどの二塩基性アミノ酸との塩が含まれる。本発明の組合せの化合物および塩は、水和物および溶媒和物の形態を包含する。

先の定義では、
アシルは、残基Ｒ_ｙ−ＣＯ−であってよく、Ｒ_ｙは、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ_１〜４アルキルであり、
別段指定されない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖または分岐であってよく、
アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであってよく、
「複素環式基」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜７員の複素環式基を表す。かかる複素環式基の例には、先に示したヘテロアリール基、および部分的にまたは完全に水素化されたヘテロアリール基に対応する複素環式化合物、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニルまたはピラゾリジニルが含まれる。好ましい複素環式基は、５員または６員のヘテロアリール基であり、最も好ましい複素環式（heteocyclic）基は、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペリジニル基である。

Ｒ_１としての炭素鎖が、式Ｉの化合物において置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されていることが好ましい。炭素鎖が、任意選択により置換されているフェニレンによって中断されている場合、該炭素鎖は好ましくは非置換である。フェニレン部分が置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、アミノ、メトキシ、ヒドロキシまたはカルボキシによって置換されていることが好ましい。

好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ_１が、ニトロ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたはカルボキシによって任意選択により置換されているＣ_{１３〜２０}アルキルである化合物であり、より好ましくは、Ｒ_１が、ハロゲンによって任意選択により置換されているＣ_６〜１４−アルキル鎖によって置換されているフェニルアルキルであり、そのアルキル部分が、ヒドロキシによって任意選択により置換されているＣ_１〜６アルキルである化合物である。より好ましくは、Ｒ_１は、フェニル−Ｃ_１〜６アルキルであり、該フェニル上で、直鎖または分岐の、好ましくは直鎖のＣ_６〜１４アルキル鎖によって置換されている。Ｃ_６〜１４アルキル鎖は、オルト、メタまたはパラ、好ましくはパラであってよい。

好ましくは、Ｒ_２〜Ｒ_５のそれぞれはＨである。

式Ｉの好ましい化合物は、２−アミノ−２−テトラデシル−１，３−プロパンジオールである。

式Ｉの特に好ましいＳ１Ｐ受容体アゴニストは、ＦＴＹ７２０、すなわち２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオールの遊離形態または薬学的に許容される塩の形態（以下、化合物Ａと呼ぶ）、またはそのプロドラッグである。

本発明の一実施形態では、式Ｉのアゴニストは、以下に示すＦＴＹ７２０塩酸塩である。

式ＩＩａの好ましい化合物は、ＦＴＹ７２０−リン酸塩（化合物Ｂ）である（Ｒ_２ａはＨであり、Ｒ_３ａはＯＨであり、Ｘ_ａはＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂはＯＨである）。

式ＩＩｂの好ましい化合物は、化合物Ｃ−リン酸塩である（Ｒ_２ａはＨであり、Ｒ_３ｂはＯＨであり、Ｘ_ａはＯであり、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂはＯＨであり、Ｙ_ａはＯであり、Ｒ_４ａはヘプチルである）。

本発明のさらなる一実施形態では、本発明の投与レジメンで使用するためのＳ１Ｐ受容体アゴニストまたは調節因子は、Ｓ１Ｐ_１受容体に選択的であってもよい。例えば化合物は、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイによって測定する場合に、Ｓ１Ｐ_１受容体のＥＣ_５０とＳ１Ｐ_３受容体のＥＣ_５０の比によって測定される通り、Ｓ１Ｐ_３受容体よりもＳ１Ｐ_１受容体に少なくとも２０倍、例えば１００、５００、１０００または２０００倍高い選択性を有し、前記化合物は、Ｓ１Ｐ１受容体との結合に関して、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイによって評価して１００ｎＭ以下のＥＣ_５０を有する。

^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合アッセイは、ＷＯ０３／０９７０２８に記載されており、以下のプロトコルに従って行われる。ＧＴＰγＳ結合実験は、ＤＳ．Ｉｍら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００年；５７：７５３頁によって記載の通り実施される。リガンドに媒介された、Ｇタンパク質へのＧＴＰγＳの結合は、ＧＴＰ結合バッファー（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．５）中、一過性トランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞からの膜調製物２５μｇを使用して測定される。リガンドを、１０μＭのＧＤＰおよび０．１ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（１２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の存在下で膜に添加し、３０℃において３０分間でインキュベートする。結合したＧＴＰγＳを、Ｂｒａｎｄｅｌ収穫器（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して非結合から分離し、液体シンチレーションカウンターで計数する。
投与レジメン
前述の通り、本発明は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト療法に関連する可能性がある陰性変時作用および／またはＡＶブロック作用を最小限にするように適合された新規の投与レジメンを提供する。

心臓の作用にはＡＶブロックが含まれ、これは、第１度ＡＶブロック（例えば、０．２秒より長いＰＲ間隔）および第２度ＡＶブロック、例えば第１度ＡＶブロックを含む。心臓の作用には、心臓の休止、例えば２秒を超える心臓の休止が含まれる。

本発明によれば、初期治療期間中の投与量が標準の１日投与量未満であり、その投与量が、標準の１日投与量が達成されるまで任意選択により段階的に、または１回だけ増加されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用が提供される。その後治療は、好ましくは標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続される。

好ましくは初期治療期間中、医薬品は、心拍数（例えば平均のまたは最小の１日当たりの心拍数）の１日当たりの減少が許容されるか、もしくは臨床的に重大でない、または患者の洞律動が正常であるような投与レジメンで投与される。例えば、心拍数（例えば平均のまたは最小の１日当たりの心拍数）の１日当たりの減少は、約４ｂｐｍ未満、例えば約３ｂｐｍ未満または約２ｂｐｍ未満であってよい。

用語「正常な洞律動」は、治療を受けていないときの患者の洞律動を指す。正常な洞律動の評価は、医師により行われる。一般に、正常な洞律動であれば、６０〜１００ｂｐｍの範囲の心拍数を生じる。

好ましくは、初期治療期間中の投与量は、標準の１日投与量未満であり、その投与量は、標準の１日投与量が達成されるまで任意選択により段階的に、または１回だけ増加される。その後治療は、好ましくは標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続される。

本発明によれば、「初期治療期間」は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、標準の１日投与量未満の投与量で投与される期間を指す。好ましくは「初期治療期間」は、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの初回投与により開始される。

初期治療の期間は変わり得る。一実施形態では、初期治療期間は最大１０日間、例えば約１週間である。さらなる一実施形態では、初期治療期間は５〜１４日間、例えば４〜１２日間である。さらなる一実施形態では、初期治療期間は７〜１０日間である。またさらなる一実施形態では、初期治療期間は４〜７日間である。さらなる実施形態では、初期治療期間は、１０日間または９日間または８日間または７日間または６日間または５日間または４日間から選択される。

本明細書で先に定義した通り、標準の１日投与量（標準の１日用量とも呼ぶ）は、治療または予防されるべき疾患を治療または予防するために患者に投与するのに必要な、薬物の１日当たりの維持用量を指す。適切には、標準の１日投与量は、治療上有効な投与量に相当する。

治療上有効な投与量（治療用量とも呼ぶ）は、所期の疾患または状態を有効に治療するのに必要な（すなわち、患者が、治療または予防されるべき疾患の反跳の徴候または症候の低減を示し、好ましくは徴候および症候を全く示さないような）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量を指す。

初期治療期間中、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストは、標準の１日当たりの維持用量の、例えば治療用量の、例えば最大１０分の１、例えば最大８分の１、例えば最大４分の１の投与量で投与することができる。

好ましい一実施形態では、初期治療期間中（例えば治療の最初の１０日間、例えば治療の最初の１週間、または治療の最初の５〜１４日間、治療の最初の４〜１２日間、または治療の最初の７〜１０日間、または治療の最初の１０、９、８、７、６、５もしくは４日間）に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日用量の、例えば治療用量の最大１０分の１、例えば最大５分の１の投与量で与えられるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用が提供される。次いで用量は、本明細書で先に定義した初期治療期間中に、最大で標準の１日用量、例えば治療用量まで、任意選択により段階的に増加される。

好ましい医薬品は、自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、多発性筋炎、狼瘡腎炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患または乾癬などの慢性の長期疾患に罹患している患者のための医薬品を含む。本発明の一実施形態では、医薬品は、多発性硬化症、例えば再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）または一次性進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）に罹患している患者、例えばＲＲＭＳに罹患している患者のための医薬品である。

本発明の投与レジメンは、心副作用の危険性がある患者、例えば心不全、不整脈の危険性がある患者、高度房室ブロックもしくは洞不全症候群の患者、失神エピソードの病歴がある患者、またはβ遮断薬を必要としているもしくはその投与を受けている患者、またはクラスＩａ（例えばキニジン、プロカインアミド）もしくはクラスＩＩＩの抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、ソタロール）を用いた治療を受けている患者などの、抗不整脈薬治療を必要としているまたはその治療を受けている患者に対して特に有用である。

化合物Ａ（またはＢ）に関して、標準の１日投与量の例は、最大５ｍｇの１日投与量であってよく、例えば投与量は、０．５ｍｇおよび５ｍｇの間、例えば０．５ｍｇおよび２ｍｇの間であってよい。特定の一実施形態では、標準の１日投与量は約１．２５ｍｇである。別の実施形態では、標準の１日投与量は約０．５ｍｇである。

好ましくは、初期治療期間中のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量は、最大でＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量まで、規定された増分で段階的に増加される。好ましくは、本明細書で先に定義した初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば１〜９日間、例えば最初の１週間の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量は、約１．５〜約３．５倍、例えば２〜３倍、例えば２倍、例えば約１．５倍の増分で増加される。

例えば初期治療期間中、用量は、標準の１日投与量の、例えば治療用量の約１０分の１、または約８分の１、または約５分の１、または約３分の１、約２分の１または約１．５分の１であってよい。適切には、初期治療期間中に投与される最初の投与量は、標準の１日投与量の、例えば治療用量の約１０分の１であり、次いで標準の１日投与量の約５分の１、次いで標準の１日投与量の約２．５分の１となる１日投与量まで増分して増加される。その後、治療は標準の１日投与量で開始される。

本発明の別の実施形態では、本明細書で先に定義した初期治療期間中に投与される最初の投与量は、標準の１日投与量の、例えば治療用量の約４分の１であり、次いで標準の１日投与量の約２分の１となる１日投与量まで増分して増加される。その後、治療は標準の１日投与量で開始される。

投与量が増加される前、治療の最初の１、２、３、４、５、６、７または８日間、好ましくは治療の最初の２〜４日間は、同じ用量を投与することができる。適切には、それぞれその後一定増の投与量増加が、１、２、３、４または５日間施される。特定の一実施形態では、それぞれその後一定増の投与量増加が、２日または３日間施される。

初期治療期間中、すなわち標準の１日投与量が投与される前の、最初の１〜７日間、例えば２〜５日間、例えば最初の２日間は、同じ最初の投与量を投与することができ、その後投与量は、例えば１回または複数回増分して、最大で標準の１日投与量までさらに増加される。

１回または複数回の投与量の増加、例えば最大１０回の投与量の増加、例えば最大８回の投与量の増加、例えば最大６回の投与量の増加、例えば最大５回の投与量の増加、最大４回の投与量の増加、最大３回の投与量の増加を、標準の１日投与量が投与されるまで実施することができる。例えば１〜１０回、例えば１〜８回、例えば１〜３回、例えば２〜８回、例えば３〜６回の投与量増加を行うことができる。

一実施形態では、１日投与量はフィボナッチ級数によって管理され、すなわち特定のある１日に対して与えられる投与量は、その前の２日間の投与量の合計である。この実施形態の一態様では、このスキームのいくつかの変形が可能である。例えば、所与の日の投与量は、その前の２日間の投与量の合計±４０％、例えば±３０％、例えば±２０％または±１０％であってよい。

例えば、第１の投与量の増加は、最初の投与後の２〜５日目、例えば２〜４日目、例えば２日目、３日目、４日目または５日目に行うことができる。第２の投与量の増加は、もしあれば、最初の投与後の４〜１０日目、例えば４〜６日目、例えば５日目に行うことができる。第３の投与量の増加は、もしあれば、最初の投与後の６〜１０日目、例えば６日目または７日目に行うことができる。

本発明の一実施形態では、わずか１回または２回の投与量の増加が、標準の１日投与量、例えば治療投与量が投与される前に行われる。

特定の一実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストは、化合物Ａまたは化合物Ｂ、例えばＦＴＹ７２０または薬学的に許容されるその塩、例えばＦＴＹ７２０の塩酸塩である。

本発明の好ましい一実施形態によれば、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト（例えば化合物Ａ、化合物Ｂまたはその塩）の最初の最高投与量は、０．０１ｍｇ〜０．３０ｍｇ、例えば０．１２５〜０．２５ｍｇ、好ましくは０．１２５ｍｇまたは０．１ｍｇである。

本明細書で先に定義した初期治療期間中の、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト（例えば、化合物Ａ、化合物Ｂまたはその塩、例えばＦＴＹ７２０の塩酸塩）の特に好ましい投与量範囲は、例えば０．１２５〜１．２５ｍｇ、または０．１〜０．５ｍｇ、または０．１２５〜０．５ｍｇ、または０．２５〜０．５ｍｇである。

例えば、最大で最初の１０日間の初期治療期間中、例えばそれぞれ０．１２５ｍｇ／０．２５ｍｇ／０．５ｍｇの投与レジメンであってよい。その後治療は、標準の１日投与量、例えば１．２５ｍｇの投与量を用いて継続される。この投与レジメンは、特に化合物Ａに対して適応される。

あるいは初期治療期間中、０．１２５ｍｇの最初の１日用量を含む投与レジメンであってよく、その後０．２５ｍｇの１日用量に増加される。その後治療は、標準の１日投与量、例えば０．５ｍｇを用いて継続される。この場合も、この投与レジメンは、特に化合物Ａに対して適応される。

一連のさらに具体的なまたは代替の実施形態では、本発明は以下も提供する。
１．１ 心拍数（例えば１日当たりの平均心拍数）の１日当たりの減少が毎分約（approximatively）２回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、心拍数の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。
１．２ 前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの治療投与量が投与される日に、心拍数（例えば、１日当たりの平均心拍数）の減少が毎分約２回以下になるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。
１．３ 初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間または治療の最初の１週間に、標準の投与量未満の投与量で、例えば標準の１日投与量の例えば最大１０分の１、例えば４分の１で投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。次いで任意選択により、投与量は、最大で標準の１日投与量まで、例えば前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの治療投与量まで段階的に増加される。

初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば９日間、例えば最初の１週間に、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日投与量は、標準の投与量未満であり、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの最大で標準の１日投与量まで段階的に、最大６回、例えば３回、例えば２回増加され、その後治療は、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続される。
１．４ 初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば治療の最初の１週間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日投与量のそれぞれ１０分の１、５分の１および２〜３分の１であり、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。
１．５ 初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば治療の最初の１週間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日投与量のそれぞれ４分の１および２分の１であり、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。
１．６ 初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば治療の最初の１週間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、標準の１日投与量の１０分の１の最初の投与量から、標準の１日投与量の１．５〜３分の１または２〜３分の１である投与量まで増加され、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。
１．７ 治療の最初の２〜４日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日用量の１／１０以下、または１／４以下になるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．８ 治療の最初の２〜４日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日用量の１０％以下、または２５％以下になるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．９ 治療の最初の１０日間、例えば９日間に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与量が、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量未満であり、次いで、数回の用量増加、最大１０回、例えば最大６回、例えば２回または３回の用量増加後に標準の１日投与量が投与されるように投与量が増加され、その後治療が、標準の１日投与量の前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストを用いて継続されるように投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグの使用。
１．１０ ＡＶブロックが起こり得る危険性が制限され、または臨床的に重大でないレベルまで低減されるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは１．１〜１．９に定義される通りである。
１．１１ 患者の洞律動が正常になるように対象に投与される医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの使用。次いでその使用は、好ましくは１．１〜１．９に定義される通りである。
１．１２ 初期治療期間が、最大１０日間、例えば最大８日間、例えば１週間である、１．１〜１．１１に定義の使用。
１．１３ 心不全の危険性がある患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１４ ＡＶブロックの危険性がある患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１５ 浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候を経験している患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１６ 高度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１７ 不整脈の患者、例えばクラスＩａ（例えばキニジン、プロカインアミド）またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えばアミオダロン、ソタロール）を用いた治療を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１８ β遮断薬療法を必要としているまたはその治療を受けている患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１２に定義の使用。
１．１９ 前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、またはＢ、またはその塩もしくはプロドラッグ、好ましくは化合物Ａ、その塩またはプロドラッグの投与が、１０日を超え、例えば１２日間を超え、例えば１４日間を超えて中断されている、患者に、例えば多発性硬化症に罹患している患者に医薬品が投与される、１．１〜１．１８に定義の使用。
１．２０ 本明細書で先に定義した最初の投与レジメン後、約１．２５ｍｇ、または約０．５ｍｇ、またはそれ未満の本明細書で先に定義した通りの１日投与量で投与される医薬品の製造における、ＦＴＹ７２０、その塩またはプロドラッグの使用。
１．２１ 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳなどの慢性の長期疾患を治療するための、１．１〜１．２０に定義の使用。
１．２２ 標準の１日投与量のＦＴＹ７２０、化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩の投与開始前に、該ＦＴＹ７２０、化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩が、本明細書で先に定義した初期治療期間中（例えば最大１０日間）、標準の１日投与量未満の１日投与量で投与される、自己免疫疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、ＦＴＹ７２０（化合物Ａ）、化合物Ｂ、または薬学的に許容されるその塩の使用。
１．２３ 標準の１日投与量が約０．５ｍｇ〜約１．２５ｍｇである、１．２２に定義の使用。
１．２４ 初期治療期間中、０．１２５ｍｇの最初の１日用量が投与され、その後０．２５ｍｇまで増加され、次いでさらに０．５ｍｇまで増加され、その後治療が、標準の１日投与量、例えば１．２５ｍｇで継続される、１．２３に定義の使用。
１．２５ 初期治療期間中、０．１２５ｍｇの最初の１日用量が投与され、その後０．２５ｍｇまで増加され、その後治療が、標準の１日投与量、例えば０．５ｍｇで継続される、１．２３に定義の使用。

Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂまたはその塩もしくはプロドラッグを用いた治療方法では、その改善は、初期治療期間中、例えば治療の最初の１０日間、例えば９日間、例えば最初の１週間に、その投与量が標準の投与量未満、例えば標準の１日投与量の１０分の１、例えば５分の１、例えば４分の１、例えば２〜３分の１、例えば２分の１であり、それが最大で標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加されるように前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが投与されることによってもたらされる。その後治療は、標準の有効な１日投与量を用いて継続される。

さらに以下が提供される。
２．１ 心拍の陰性変時作用を誘発するＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を必要としている患者を治療する方法であって、治療投与量が投与される日に、心拍数（例えば１日当たりの平均心拍数）の減少が臨床的に有意でなくなり、好ましくは毎分約２回以下に制限されるように、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを対象に投与するステップを含む方法。
２．２ 初期治療期間中、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの治療用量未満を対象に投与するステップを含む、２．１に定義の方法。
２．３ 標準の１日投与量未満の１日投与量で、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグの負荷投与レジメンを対象に投与するステップを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．４ 初期治療期間中、例えば最初の１０日間に、標準の１日投与量未満の１日投与量で、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを対象に投与するステップと、その１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで段階的に増加するステップとを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．５ 対象に、標準の１日投与量の最大１０分の１の最初の投与レジメンを投与し、その後その１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、それを必要としている対象における本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．６ 初期治療期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを、それを必要としている対象に投与するステップと、その１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで段階的に増加するステップを含む、自己免疫疾患に罹患している対象の、前記Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを使用する治療に関連する陰性変時（chronotrophic）副作用を緩和または予防する方法。
２．７ 初期治療期間が最大１０日間、例えば最大８日間、例えば１週間である、２．１〜２．６に定義の方法。
２．８ 初期治療期間が、本明細書で先に記載の通り、６〜１４日間、例えば７〜１０日間、例えば７日間以下である、２．１〜２．６に定義の方法。
２．９ 自己免疫疾患、例えば多発性硬化症を治療するための、２．１または２．８に定義の方法。
２．１０ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、ＦＴＹ７２０または薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩、またはＦＴＹ７２０リン酸塩であり、最初の投与レジメン後に、本明細書で先に定義の通り、約１．２５ｍｇ、または約０．５ｍｇ、またはそれ未満の１日投与量で投与される、２．１〜２．９に定義の方法。
２．１１ 初期治療期間中、標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を開始するステップと、その後、必要な標準の１日当たりの治療投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始するステップとを含む、かかる治療を必要としている患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１２ 初期治療期間中、標準の１日投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを投与するステップと、その１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加するステップとを含む、Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを使用する自己免疫疾患の治療に関連する陰性変時副作用を緩和または予防する方法。
２．１３ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、心不全の危険性がある患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１４ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、ＡＶブロックの危険性がある、高度房室ブロックまたは洞不全症候群の患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１５ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候を経験している患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１６ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、不整脈の患者、例えばクラスＩａ（例えばキニジン、プロカインアミド）またはクラスＩＩＩ抗不整脈薬（例えばアミオダロン、ソタロール）での治療を必要としているもしくはその治療を受けている患者、またはβ遮断薬療法を必要としているもしくはその治療を受けている患者における、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１７ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグを投与するステップを含む、浮動性めまい、疲労、動悸を含む症候の発症を制限すると同時に、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法。
２．１８ Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、化合物Ａ（ＦＴＹ７２０）または薬学的に許容されるその塩、およびＦＴＹ７２０リン酸塩（化合物Ｂ）または薬学的に許容されるその塩から選択される、２．１１または２．１７に定義の方法。

本発明のさらに別の実施形態では、以下が提供される。
３．０ 標準の１日当たりの治療投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始する前に、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、初期治療期間中に標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量で投与される、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳの治療において使用するための、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト。
４．０ 標準の１日投与量未満の可変的な１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグの医薬品の１日当たりの単位を含有するキット。
４．１ Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準の１日用量未満の用量強度の１つまたは複数の低用量単位が、本明細書で先に定義した初期治療期間中、例えば治療の最初の１週間に提供される、本明細書に定義の投与レジメンに従って投与するための、本明細書に定義のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含むキット。
４．２ 可変的な１日投与量の本明細書に定義のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含有するキットであって、ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／１０、約１／８、約１／５、約１／４、約１／３、約１／２．５、約１／２、約１／１．５の少なくとも１つ、およびｂ）任意選択により、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量に合わせた単位を含有するキット。

一実施形態では、キットは、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの最初の投与量に相当する投与量強度の低用量医薬品の１単位だけを含むことができる。次いで患者は、特定日数の間、該低用量医薬品の１単位を摂取することができ、次いでその後日、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストの標準の１日用量を含む医薬品の単位を用いて療法が開始されるまで、任意選択により１日当たり２つ以上の単位を摂取することができる。

代替の一実施形態では、キットは、患者が１日当たり１つの投与単位を投与され得るように、様々な投与量強度の医薬品のいくつかの低用量単位を含むことができるが、投与されるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの量は、標準の１日投与量で療法が開始されるまで漸増され得る。

例えば、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日当たりの単位は、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／１０、約１／５および約１／２．５、または約１／５および約１／２．５であってよい。

別の実施形態では、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日当たりの単位は、前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／８、約１／４および約１／２、または約１／４および約１／２であってよい。

キットはさらに、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩もしくはプロドラッグの標準の１日投与量に合わせた単位を含むことができる。

キットは、使用のための指示物を含有することもできる。

本発明のさらに別の実施形態では、以下が提供される。
５．１ 対象に、本明細書で先に定義の通り、例えば約１．２５ｍｇ、または約０．５ｍｇ、またはそれ未満の１日投与量のＦＴＹ７２０または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、本明細書で先に定義した慢性の長期疾患、例えば自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、例えばＲＲＭＳを治療する方法、またはそれを必要としている対象における自己免疫疾患を治療する方法。
５．２ 疾患が多発性硬化症、例えばＲＲＭＳである、５．１に定義の方法。
５．３ 自己免疫疾患が多発性硬化症である、５．１に定義の方法。
６．１ （ｉ）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を受ける患者が、先に記載の治療投与レジメンの使用が有益となり得る分類に属するかどうかを決定するステップと、
（ｉｉ）患者がこの分類に属する場合、先に記載の治療投与レジメンを使用して患者を治療するステップと
を含む、先に記載の（例えば、本発明の特定の態様または実施形態のいずれかにおける）治療投与レジメンについて、患者の必要性または適合性を評価する方法。
６．２ 患者が、心不全、不整脈、高度房室ブロックまたは洞不全症候群に罹患している、もしくは罹患しやすいか、または失神エピソードの病歴を有する；またはβ遮断薬もしくは抗不整脈薬治療を受けている、例えば抗不整脈薬を用いた治療を受けている；または維持投与レジメンにおいて、中断または治療の休み、例えば４日を超え、６、８、１０、１２もしくは１４日を超える休みを受けている場合に先の分類に属し得る、６．１に定義の方法。

本発明に従って対象に投与されるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンは、初期疾患療法中、例えば最初の１０日間、またはＳ１Ｐ受容体調節因子もしくはアゴニスト療法の中断後、例えば１０日を超え、１２日を超え、例えば１４日を超える中断後のいずれかに投与され得る。

さらなる一態様では、本発明は以下の、約１．２５ｍｇ以下、例えば約１．２５ｍｇ〜約０．０１ｍｇ、例えば１．２５ｍｇ、例えば１．２０ｍｇ、例えば１．１５ｍｇ、例えば１．１０ｍｇ、例えば１．０５ｍｇ、例えば１．００ｍｇ、例えば０．９５ｍｇ、例えば０．９０ｍｇ、例えば０．８５ｍｇ、例えば０．８０ｍｇ、例えば０．７５ｍｇ、例えば０．７０ｍｇ、例えば０．６５ｍｇ、例えば０．６０ｍｇ、例えば０．５５ｍｇ、例えば０．５０ｍｇ、例えば０．４５ｍｇ、例えば０．４０ｍｇ、例えば０．３５ｍｇ、例えば０．３０ｍｇ、例えば０．２５ｍｇ、例えば０．２０ｍｇ、例えば０．１５ｍｇ、例えば０．１２５ｍｇ、例えば０．１２ｍｇ、例えば０．１１５ｍｇ、例えば０．１１ｍｇ、例えば１０５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ、例えば０．０５５ｍｇ、例えば０．０５ｍｇ、例えば０．０４５ｍｇ、例えば０．０４ｍｇ、例えば０．０３５ｍｇ、例えば０．０３ｍｇ、例えば０．０２５ｍｇ、例えば０．０２ｍｇ、例えば０．０１ｍｇのいずれか１つから選択されるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ（またはＢ）、または各場合、薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩の１日投与量に関する。

好ましくは、化合物、例えばＦＴＹ７２０またはＦＴＹ７２０リン酸塩の１日投与量は、０．５ｍｇである。

したがって本発明は、さらなる一態様では、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または各場合、薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩の前述の１日投与量を含む。特に本発明は、ＦＴＹ７２０リン酸塩またはＦＴＹ７２０の塩酸塩の前述の１日投与量に関する。

特定の一実施形態では、ＦＴＹ７２０、ＦＴＹ７２０リン酸塩、または各場合、薬学的に許容されるその塩、例えば塩酸塩の１日投与量は、約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇ、または約０．１ｍｇである。別の実施形態では、ＦＴＹ７２０リン酸塩またはＦＴＹ７２０の塩酸塩の１日投与量は、約０．５ｍｇ、または約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇ、または約０．１ｍｇである。

本明細書で先に特定した疾患および状態の治療におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与レジメンの実用性は、例えば下記の方法に従って、標準の動物試験または臨床試験において実証することができる。

健康な対象において、単一施設二重盲検プラセボ対照用量漸増１日１回反復経口投与臨床試験を実施して、本発明によるＦＴＹ７２０の投与レジメンの効果を評価した。

合計３６人の対象を、３つの群の１つに無作為に割り当てた。

各対象は、最大２１日のスクリーニング期間中、ベースライン期間（−１日目）、９日間の用量投与期間、および１０日目の臨床試験完了評価に参加した。対象を、３つの群（用量漸増投与レジメン群、プラセボ対照群、または活性対照群）の１つに割り当て、二重盲検式で１日１回の用量を投与した（表１）。

用量漸増群では、０．１２５ｍｇのｏ．ｄ．で開始し、最大治療用量１．２５ｍｇのｏ．ｄ．まで増加する化合物Ａ（ＦＴＹ７２０）の１日１回の用量を、以下の表１に示したスケジュールに従って、試験の１日目〜９日目に投与した。試験期間中、プラセボ対照群にはプラセボを投与し、活性対照群には、１日目〜９日目にＦＴＹ７２０の１日１回の用量１．２５ｍｇを投与した。

−１日目（ベースライン）に、対象は、２４時間ホルターモニタリングおよび遠隔測定評価を含むベースライン評価を受けることになる。

薬力学的評価および安全性評価を、最終投与の最大２４時間後に実施する。心拍数を、−１日目から１０日目の最終投与の２４時間後まで、遠隔測定によってモニタする。心律動を、−１日目、１日目、および９日目に２４時間連続ホルターモニタリングによって評価する。各対象への各投与について、薬物を、−１日目に投与した時間と実質的に可能な限り近い時間に投与する。安全性評価には、身体検査、生命徴候および身体測定、１２誘導ＥＣＧ評価、標準の臨床的な実験室評価血液学、血液化学、検尿、有害事象および重症の有害事象モニタリングが含まれる。収縮期および拡張期の血圧および脈拍を、対象が座位で少なくとも３分間静かに休んだ後に測定する。血圧を、各場合同じ腕で測定する。標準の１２誘導ＥＣＧを、スクリーニング、ベースライン、１日目および８日目の投与の４時間後、ならびに試験完了時に記録する。記録される変数は、ＥＣＧの日付および時間、心拍数、ＰＲ間隔、ＱＴ間隔（未補正）、ＱＴｃＢ、ＱＲＳ期間である。さらに特定する必要がある臨床的に関連する異常があるかどうかを確認するためのイエス／ノー記述を用いて、全体的解釈を収集する。

対象は、連続遠隔測定を−１日目の朝食前から開始し、最大１０日目の投与期間（最終投与の２４時間後）まで継続して維持する。各対象につき、この連続的な心拍数収集の１０日間にわたって、毎分の心拍値を得（「分単位の心拍数」）、１分間の平均心拍値を表す。各対象の心拍数データベースは、約１４，４００のデータ点（１０日×２４時間×６０分）を含有する。

２４時間連続ホルター−ＥＣＧデータを、デジタルホルターモニタ（１２誘導、−１、１、６、および８日目）によって得、解釈および報告のために転送する。ホルターモニタリングを、およそ７：００に開始し、用量投与時間を「０時間」とみなす。ホルター「カット」は、−１日目から開始し１時間間隔で２４時間、またはホルターモニタリングデータセットのノイズ除去の終了まで継続するデータセットに由来する。

心臓伝導間隔：不整脈モニタリングには、洞の中断（＞２秒および＞３秒）および房室ブロックの頻度および期間が含まれる。心房と心室の異所性興奮および洞律動の頻度および期間も記録する。

１日当たりの変時作用を、連続２日間のＨＲ_ｍｉｎ（最小心拍数）の減少（％）として定義する。それを１日目〜９日目で算出する。
結果
結果を図１に示す。プラセボ群では、１日当たりの平均心拍数は、試験にわたって約５ＢＰＭ（１分当たりの拍動）変わり、心拍数は−１日目から２日目までに約３〜４ＢＰＭ増加する傾向がある。１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０による治療群は、−１日目から１日目までに約８ＢＰＭの心拍数の有意な減少を示し、１日目から２日目までに約３ＢＰＭの心拍数のさらなる減少を示す。ＦＴＹ７２０滴定群は、用量漸増の８日間にわたって、１日当たり約１〜２ＢＰＭの漸進的な心拍数減少を示す。８日目に１．２５ｍｇのＦＴＹ７２０を開始しても、その前日までと比較して心拍数の減少は得られない。

これらの結果は、本発明の用量漸増投与レジメンの使用によって、ＦＴＹ７２０による治療開始の１日目に見られた陰性変時作用が軽減されることを示している。さらに、２つのＦＴＹ７２０治療群の間の最小心拍数を比較するために、複合解析を実施した。これらの解析は、ＦＴＹ７２０用量漸増投与レジメンが、試験中の１日当たりの最小心拍数を改善したことを示している。

Claims (15)

1. 心拍数の１日当たりの減少が毎分約２回以下になるように対象に投与される、患者の長期慢性疾患の治療に使用する医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用。
2. 標準の１日当たりの治療投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始する前に、初期治療期間中に標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量で前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが投与される、長期慢性疾患の治療に使用する医薬品の製造におけるＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用。
3. 初期治療期間中、投与される投与量を、最大で前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量まで、任意選択により段階的に増加するステップを含む、請求項１または２に記載の使用。
4. 初期治療期間中の１日投与量が、標準の１日投与量の最大１０分の１である、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
5. 初期治療期間が、４〜１２日間、５〜１４日間、最大１０日間、７〜１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間または４日間からなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の使用。
6. 心副作用または心不全の危険性がある患者の、例えば請求項１から５に記載の長期慢性疾患の治療で使用する医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用。
7. 浮動性めまい、疲労および動悸を含む症候の発症を制限、低減または防止すると同時に、例えば請求項１から５に記載の長期慢性疾患を治療するのに使用する医薬品の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの使用。
8. 初期治療期間中の標準の１日当たりの治療投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを用いて治療を開始するステップと、その後必要な標準の１日当たりの治療投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの投与を開始するステップを含む、かかる治療を必要としている患者の長期慢性疾患を治療する方法。
9. 初期治療期間中の標準の１日投与量未満の１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストを投与するステップと、１日投与量を、最大で標準の１日投与量まで任意選択により段階的に増加するステップとを含む、Ｓ１Ｐ調節因子またはアゴニスト、例えば化合物Ａ、Ｂ、またはその塩またはプロドラッグを使用する自己免疫疾患の治療に関連する陰性変時副作用を緩和、防止または制限する方法。
10. Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、化合物Ａ（ＦＴＹ７２０）または薬学的に許容されるその塩、および化合物Ｂ（ＦＴＹ７２０リン酸塩）または薬学的に許容されるその塩から選択されるものである、請求項１から９のいずれかに記載の使用または方法。
11. 標準の１日用量未満の用量強度の１つまたは複数の低用量単位のＳ１Ｐ受容体アゴニストが初期治療期間で提供される、請求項１から７のいずれか一項に記載の投与レジメンに従って投与するための、Ｓ１Ｐ１受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の単位を含むキット。
12. Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの１日投与量が、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／５および約１／２．５、または約１／４および約１／２となる、可変的な１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の１日当たりの単位、ならびに任意選択により、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量に合わせた単位を含有するキット。
13. 可変的な１日投与量のＳ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの医薬品の１日当たりの単位を含有するキットであって、ａ）Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準用量のそれぞれ約１／１０、約１／８、約１／５、約１／４、約１／３、約１／２．５、約１／２、約１／１．５の少なくとも１つ、およびｂ）任意選択により、Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストの標準の１日投与量に合わせた単位を含有するキット。
14. 前記疾患が多発性硬化症である、請求項１から１３のいずれかに記載の使用、方法またはキット。
15. 前記Ｓ１Ｐ受容体調節因子またはアゴニストが、化合物Ａ、その塩および化合物Ｂから選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の使用、方法またはキット。