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JP2011512401A - オキサゾリジノン誘導体 - Google Patents

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JP2011512401A JP2010547295A JP2010547295A JP2011512401A JP 2011512401 A JP2011512401 A JP 2011512401A JP 2010547295 A JP2010547295 A JP 2010547295A JP 2010547295 A JP2010547295 A JP 2010547295A JP 2011512401 A JP2011512401 A JP 2011512401A
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2011512401

（式中、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ１ｂ、Ａ及びＧは明細書中に定義した通りである。）の化合物、そのような化合物の薬学的に許容される塩、及び細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、新規なオキサゾリジノン抗生物質誘導体、それらを含有する医薬抗菌組成物、及び感染症（例、細菌感染症）の治療のための医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、中でもグラム陽性及びグラム陰性、好気性及び嫌気性菌、並びにマイコバクテリアを含む多様なヒト及び動物の病原体に対して有効な、有用な抗菌剤である。
抗生剤の広範な使用は、微生物に対して選択的進化圧を与え、遺伝子ベースの耐性機構を生じてきた。現代の医療及び社会経済的挙動は、例えば人工関節内で、病原菌の遅延した増殖状態を形成し、また例えば免疫障害を有する患者における長期間宿主保有の支持により、耐性の発達の問題を悪化させている。
病院の環境では、主な感染源である、益々多数のStaphylococcus aureus、Streptococcus pneumonia、Enterococcus spp．、及びPseudomonas aeruginosa株が多剤耐性となっており、従って治療が不可能ではなくとも困難である：
−S．aureusは、β−ラクタム、キノロン、及び現在はバンコマイシンにも耐性である；
−S．pneumoniaeは、ペニシリン又はキノロン抗生物質、及び新しいマクロライドに対してさえも、耐性となっている；
−Enteroccocciは、キノロン及びバンコマイシンに耐性であり、β−ラクタム抗生物質は、これらの株に対して全く効果を有さなかった；
−Enterobacteriaceaは、セファロスポリン及びキノロン耐性である；
−P．aeruginosaは、β−ラクタム及びキノロン耐性である。
さらに、現在使用されている抗生剤を用いた治療中に選択されたAcinetobacter spp．又はClostridium difficileのような新たに出現した生物が、実際に病院環境内で問題となっている。加えて、持続性感染症の原因となる微生物は、消化性潰瘍又は心疾病のような重篤な慢性疾病の原因物質又は補助因子として益々認識されている。
国際公開公報第２００７／１３８９７４号より、特定のヘテロシクリック化合物が、抗菌性薬剤として知られている。多剤耐性細菌感染症の治療のための化合物が、国際公開公報第２００６／１３４３７８号に開示されている。細菌感染症の治療法に有用な、キノリンアナログ部分を有するピペラジン誘導体が、国際公開公報第０２／５００４０号に開示されている。
本発明の種々の態様を以下に示す：
１） 本発明は、式（Ｉ）の新規な抗菌性化合物、に関する。
Figure 2011512401
式中、
「−−−−−」は結合であるか、又は、存在せず；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ１ｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｕ及びＶは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表すか、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Ｗは、ＣＨ２又はＮＨを表し；ただし、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、ＣＨ又はＣＨ２を表し；
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示し；
Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；そして
Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４は共に水素を表すか、又はＲ３とＲ４は一緒にメチレン架橋を形成し；
ｍは、整数の０、１又は２を表し；そして
Ｇは、３又は４位にて１個の置換基により置換され、又は、３及び４位にて２個の置換基により置換されたフェニルを表し、それぞれの置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特に、メチル及びエチル）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲン（特に、フッ素）から成る群より独立に選択され；又は
Ｇは、以下に記載する基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６
Figure 2011512401
（式中、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑ及びＱ’は、独立にＳ又はＯを表し；
・ Ｚ１はＮを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＲ５を表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＮを表し；そして
Ｒ５は、水素又はフッ素を表す。）から成る群より選択される基を表す。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも関する。
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される。
本特許出願において、波線によって中断された結合は、記載された基の結合点を示す。
さらに、置換基Ａに対して使用される基、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊中のアスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示す。
さらに、疑義を避けるために、置換基Ａに対して使用される基、−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊（式中、Ｒ３とＲ４は一緒にメチレン架橋を形成する。）は、基
Figure 2011512401
を意味する。
さらに、疑義を避けるために、基
Figure 2011512401
（式中、「−−−−−」は結合である。）は、基
Figure 2011512401
（式中、ＷはＣＨ又はＮを表す。）を表す。
同様に、基
Figure 2011512401
（式中、「−−−−−」は存在しない。）は、基
Figure 2011512401
（式中、ＷはＣＨ２又はＮＨを表す。）を表す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を、特に、フッ素、塩素又は臭素を、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。別の態様において、置換基Ｒ１に対して用いられる用語ハロゲンは、好ましくは臭素を意味する。
「アルキル」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルである。最も好ましくは、エチル及びメチルである。
「アルコキシ」という用語は、単独の場合も、又は組み合わされて使用されている場合も、アルキル基が本明細書において定義した通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」という用語（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、本明細書において定義した通りのアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルコキシ基の代表的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましくは、エトキシ又はメトキシである。最も好ましくは、メトキシである。置換フェニルを表す置換基Ｇに対して使用される、好ましい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ及びｎ−プロポキシ、特にメトキシ及びエトキシ等の、直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基である。
式（Ｉ）に対して使用される、「以下に記載する基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６
Figure 2011512401
（式中、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑ及びＱ’は、独立にＳ又はＯを表し；
・ Ｚ１はＮを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＲ５を表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＮを表し；そして
Ｒ５は、水素又はフッ素を表す。）から成る群より選択される基」を表す好ましい基Ｇは、
ＭがＣＨ又はＮを表し；
Ｑ及びＱ’がそれぞれ、Ｓ又はＯを表し；
−Ｚ１がＣＨ又はＮを表し、Ｚ２がＣＨを表し、かつＺ３がＣＨを表すか；又は
−Ｚ１がＣＨを表し、Ｚ２がＮを表し、かつＺ３がＮを表し；そして
Ｒ５が水素を表す、基Ｇである。
そのような基Ｇの例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル及びベンゾオキサゾール−６−イルであり、そして上記の基に加えて、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルである。亜態様において、例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソ−ル−５−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−７−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾオキサゾール−５−イル及びベンゾオキサゾール−６−イルであり、そして上記の基に加えて、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルである。別の亜態様において、例は、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。好ましくは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルである。亜態様において、好ましくは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルである。
本発明のさらなる態様を以下に記載する：
２） 本発明のさらなる態様は、オキサゾリジン−２−オン環の５位におけるキラル中心が（Ｒ）−配置にある、態様１）に従う化合物に関する：
Figure 2011512401
３） 本発明のさらなる態様は、オキサゾリジン−２−オン環の５位におけるキラル中心が（Ｓ）−配置にある、態様１）に従う化合物に関する：
Figure 2011512401
４） 本発明のさらなる態様は、「−−−−−」が存在せず、かつＷがＣＨ２又はＮＨ（特に、ＣＨ２）を表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
５） 本発明のさらなる態様は、「−−−−」が結合であり、かつＵ、Ｖ及びＷが独立にＣＨ又はＮを表し、ただし、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つがＣＨを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う、式（Ｉ）の化合物に関する。
６） 本発明のさらなる態様は、Ｕ、Ｖ及びＷがそれぞれＣＨを表すか、又はＵ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＵ及びＷがそれぞれＮを表し、かつＶがＣＨを表す、態様１）〜３）又は５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
７） 本発明のさらなる態様は、ＵがＣＨを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
８） 本発明のさらなる態様は、ＵがＮを表す、態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
９） 本発明のさらなる態様は、ＶがＣＨを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１０） 本発明のさらなる態様は、ＶがＮを表す、態様１）〜８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１１） 本発明のさらなる態様は、ＷがＣＨを表す、態様１）〜３）又は５）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１２） 本発明のさらなる態様は、ＷがＮを表す、態様１）〜３）又は５）〜１０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１３） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（好ましくは、メトキシ）を表す、態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１４） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がハロゲン（好ましくは、臭素）を表す、態様１）〜１２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１５） 本発明のさらなる態様は、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１６） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素又はＯＨを表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１７） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２がＯＨ又はＮＨ２を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１８） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２が水素を表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
１９） 本発明のさらなる態様は、Ｒ２がＯＨを表す、態様１）〜１５）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２０） 本発明のさらなる態様は、ＢがＣＨ２を表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２１） 本発明のさらなる態様は、ＢがＣＯを表す、態様１）〜１９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２２） 本発明のさらなる態様は、Ａが−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し、式中、Ｒ３及びＲ４が一緒にメチレン架橋を形成し、かつｍが整数の０、１又は２（特に、１又は２、そしてとりわけ１）を表す、すなわち、Ａが
Figure 2011512401
である、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２３） 本発明のさらなる態様は、Ａが−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し、式中、Ｒ３及びＲ４がともに水素を表し；かつｍが整数の０、１又は２（特に１又は２、そしてとりわけ１）を表す、態様１）〜１４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２４） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５及びＧ６から成る群より選択される基を表し：
式中、
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑ’は、Ｓ又はＯを表し；
・ Ｚ１はＮを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＲ５を表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＮを表し；そして
Ｒ５は、水素又はフッ素を表す、態様１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２５） 本発明のさらなる態様は、
ＭがＣＨ又はＮを表し；
Ｑ’がＳ又はＯを表し；
・ Ｚ１がＣＨ又はＮを表し、Ｚ２がＣＨを表し、かつＺ３がＣＨを表すか；又は
・ Ｚ１がＣＨを表し、Ｚ２がＮを表し、かつＺ３がＮを表し；そして
Ｒ５が水素である、態様２４）に従う化合物に関する。
２６） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５及びＧ６から成る群より選択される基を表し：
ＭとＺ１のそれぞれは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｚ２及びＺ３のそれぞれは、ＣＨを表し；
Ｑ’はＳ又はＯを表し；そして
Ｒ５は水素又はフッ素である、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２７） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、基Ｇ１及びＧ５から成る群より選択される基を表し：
Ｍ及びＺ１のそれぞれは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｚ２とＺ３のそれぞれは、ＣＨを表し；
Ｑ’はＳ又はＯを表し；そして
Ｒ５は、水素又はフッ素である、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２８） 本発明のさらなる態様は、Ｇが基Ｇ５を表し、ＭがＣＨ又はＮを表し；Ｑ’がＯ又はＳを表し；そしてＲ５が水素又はフッ素を表す、態様１）〜２４）、２６）又は２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
２９） 本発明のさらなる態様は、Ｇが基Ｇ５を表し、Ｚ１がＣＨ又はＮを表し、そしてＺ２とＺ３のそれぞれがＣＨを表す、態様１）〜２７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３０） 本発明のさらなる態様は、Ｒ５が水素を表す、態様１）〜２８）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３１） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、Ｍ及びＺ１がともにＣＨを表す、態様１）〜３０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３２） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、Ｍ及びＺ１がともにＮを表す、態様１）〜３０）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３３） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、Ｑ’がＳを表す、態様１）〜２８）又は３０）〜３２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３４） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、Ｑ’がＯを表す、態様１）〜２８）又は３０）〜３２）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３５） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、ＱがＳを表す、態様１）〜２３）又は３０）〜３４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３６） 本発明のさらなる態様は、存在する場合には、ＱがＯを表す、態様１）〜２３）又は３０）〜３４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３７） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルから選択される基を表す、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３８） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルから（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル及び３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルから）選択される基を表す、態様１）〜２４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
３９） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、３又は４位にて１個の置換基により置換され、又は、３及び４位にて２個の置換基により置換されたフェニルを表し；それぞれの置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル及びエチル）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲン（特にフッ素）から成る群より独立に選択される、態様１）〜２３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
４０） 本発明のさらなる態様は、Ｇが、３又は４位にて１個の置換基により置換され、又は、３及び４位にて２個の置換基により置換されたフェニルを表し；それぞれの置換基が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル及びエチル）、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲン（特にフッ素）から成る群より独立に選択される場合には、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ置換基が、存在すれば、４位に結合する直鎖の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基である、態様１）〜２３）又は３９）のいずれか１つに従う化合物に関する。
４１） 本発明の特定の態様は、Ｒ１ｂがＨを表す、態様１）〜４０）の１つに従う化合物に関する。
４２） 本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ｂが（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（特に、メチル）を表す、態様１）〜４０）の１つに従う化合物に関する。
４３） 態様１）に定義する、式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
７−ブロモ−１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
６−（５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアミド；
３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；及び
６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
ここで、化合物、６−（５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オンは、（Ｒ）配置であっても、（Ｓ）配置であってもよい。
４４） 態様４３）にリストした化合物に加え、態様１）に定義する、式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
７−フルオロ−６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（（Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；及び
１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン。
４５） 態様４３）及び４４）にリストした化合物に加え、態様１）に定義する、式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は、以下の化合物から成る群より選択される：
４−（３−｛［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
６−（５−｛２−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
４−（１−｛２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；及び
６−メトキシ−２−メチル−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン。
４６） さらに、本発明は、式（ＩＰ１）の化合物でもある、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 2011512401
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｖは、ＣＨを表し；
Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示し；
Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４はともにＣＨ２を表し；
Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；そして
Ｇは、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル；又は
Figure 2011512401
（式中、Ｍ及びＺ１は、ＣＨ又はＮを表し；そして
Ｑ及びＱ’は、独立にＳ又はＯを表す。）を表し；
式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性又は態様は、式（ＩＰ）の化合物に準用される。
４７） 本発明の特定の態様は、Ｒ１ｂがＨを表し、かつ存在すれば、ｍが１又は２を表すことを除き、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物並びに式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩に関する。態様２）〜４０）において、式（Ｉ）の化合物に対して言及した好適性又は態様は、本態様に準用される。
４８） 本発明は、さらに、式（ＩＣＥＰ２）の化合物でもある、態様４７）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Figure 2011512401
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、メトキシ）又はハロゲン（特に、臭素）を表し；
「−−−−−」は存在せず、Ｕ，及びＶはそれぞれＣＨを表し、かつＷはＣＨ２を表すか；又は
「−−−−−」は結合であり；かつＵ、Ｖ及びＷはそれぞれＣＨを表すか；又はＵ及びＶはそれぞれＣＨを表し、かつＷはＮを表すか；又はＵ及びＷはそれぞれＮを表し、かつＶはＣＨを表し；
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示し；
ＢはＣＨ２又はＣＯを表し；そして
Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４はともに水素を表し、かつｍは整数の１を表すか；又はＲ３及びＲ４は一緒にメチレン架橋を形成し、かつｍは整数の１又は２を表し；そして
Ｇは、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルから成る群より選択される基を表し；
態様２）〜４０）において、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性又は態様は、式（ＩＣＥＰ２）の化合物に準用される。
４９） 本発明は、さらに、式（ＩＣＥ）の化合物でもある、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物にも関する：
Figure 2011512401
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（特に、メトキシ）又はハロゲン（特に、臭素）を表し；
「−−−−−」は存在せず、Ｕ及びＶはそれぞれＣＨを表し、かつＷはＣＨ２を表すか；又は
「−−−−−」は結合であり；かつ
Ｕ、Ｖ及びＷはそれぞれＣＨを表すか；又はＵ及びＶはそれぞれＣＨを表し、かつＷはＮを表すか；又はＵ及びＷはそれぞれＮを表し、かつＶはＣＨを表し；
Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合（ａ ｂｏｎｄ）を示し；
Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；そして
Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
Ｒ３及びＲ４はともに水素を表し、かつｍは整数の１を表すか；又はＲ３及びＲ４は一緒にメチレン架橋を形成し、かつｍは整数の１又は２を表し；そして
Ｇは、３位において１個の（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（特にエトキシ）により置換されたフェニルを表すか、又はＧは、３及び４位において２個の置換基により置換されたフェニルを表し、ここで２個の置換基の一方はハロゲン（特にフッ素）であり、他方は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（特にメチル）であり；又は
Ｇは、下記の基Ｇ１’及びＧ５
Figure 2011512401
（式中、
Ｚ１及びＺ２のそれぞれはＣＨを表すか、又はＺ１及びＺ２の一方はＮを表し、他方はＣＨを表し；
Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｑ及びＱ’は独立にＳ又はＯを表し；
Ｒ５は、水素又はフッ素を表す。）から成る群より選択される基を表し；
態様２）〜４２）において、式Ｉの化合物（化合物自体、それらの塩、当該化合物又はそれらの塩を含む組成物、当該化合物又はそれらの塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性又は態様は、式（ＩＣＥ）の化合物に準用される。
５０） 本発明は、さらに、Ｇが、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルから成る群より選択される基を表す、態様１）、態様２）、態様３）又は態様４９）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する。
態様１）〜５０）に従う式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、ヒト及び動物医療における、化学療法に有効な化合物として、及び無機及び有機素材、特にすべてのタイプの有機素材、例えばポリマー、滑沢剤、塗料、繊維、皮革、紙及び木材の保存のための物質としての使用に適切である。
本発明のこれらの化合物は、特に細菌及び細菌様生物に対して活性である。従って、それらは、ヒト及び動物における、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Staphylococcus aureus、Enterococcus faecalis、E．faecium、E．casseliflavus、S．epidermidis、S．haemolyticus、又はPeptostreptococcus spp．による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、及び乳突炎；Streptococcus pyogenes、Groups C及びG streptococci、Corynebacterium diphtheriae、又はActinobacillus haemolyticumによる感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱、及び糸球体腎炎；Mycoplasma pneumoniae、Legionella pneumophila、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae、又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連した気道感染症；例えば非限定的にβ−ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロランフェニコール、テトラサイクリン及びマクロライド等の公知の抗菌剤に耐性の株を含む、S．aureus、S．haemolyticus、E．faecalis、E．faecium、E．duransを原因とする心内膜炎及び骨髄炎を含む血液及び組織感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococci（即ち、S．epidermidis、S．haemolyticus等）、Streptococcus pyogenes、Streptococcus agalactiae、Streptococcal群Ｃ−Ｆ（minute colony streptococci）、viridans streptococci、Corynebacterium minutissimum、Clostridium spp．、又はBartonella henselaeによる感染に関連した非併発性皮膚及び軟組織感染症及び膿瘍、並びに産褥熱；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陰性staphylococcal種、又はEnterococcus spp．による感染に関連した非併発性急性尿路感染症；尿道炎及び子宮頚管炎；Chlamydia trachomatis、Haemophilus ducreyi、Treponema pallidum、Ureaplasma Urealyticum、又はNeiserria gonorrhoeaeによる感染に関連した性感染症；S．aureusによる感染に関連した毒素疾患（食中毒及び毒素ショック症候群）、又はＡ、Ｂ、及びＣ群streptococci；Helicobacter pyloriによる感染に関連した潰瘍；Borrelia recurrentisによる感染に関連した全身性熱性症候群；Borrelia burgdorferiによる感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorrhoeae、S．aureus、S．pneumoniae、S．pyogenes、H．influenzae、又はListeria spp．による感染に関連した結膜炎、角膜炎、及び涙嚢炎；Mycobacterium avium、又はMycobacterium intracellulareによる感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；Mycobacterium tuberculosis、M．leprae、M．paratuberculosis、M．kansasii、又はM．cheloneiを原因とする感染症；Campylobacter jejuniによる感染に関連した胃腸炎；Cryptosporidium spp．による感染に関連した消化管内原虫；viridans streptococciによる感染に関連した歯性感染症；Bordetella pertussisによる感染に関連した持続性の咳；Clostridium perfringens又はBacteroides spp．による感染に関連したガス壊疽；並びにHelicobacter pylori又はChlamydia pneumoniaeによる感染に関連したアテローム性動脈硬化症又は心血管系疾病を含む、これら病原体を原因とする局所及び全身感染症、並びに細菌感染症に関連した疾患の予防及び化学療法に特に適切である。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、さらに、例えばE．coli、Klebsiella pneumoniae及び他のEnterobacteriaceae、Acinetobacter spp．、Stenothrophomonas maltophilia、Neisseria meningitidis、Bacillus cereus、Bacillus anthracis、Clostridium difficile、Corynebacterium spp．、Propionibacterium acnes並びにbacteroide spp等の細菌により仲介される感染症の治療のための医薬の製造に有用である。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、さらに、Plasmodium malaria、Plasmodium falciparum、Toxoplasma gondii、Pneumocystis carinii、Trypanosoma brucei及びLeishmania sppを原因とする原虫感染症の治療に有用である。
上記した病原体のリストは、単なる例として解釈するべきであり、限定を意図するものでは全くない。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そして細菌感染症の予防又は治療に適切である。
従って、本発明の一側面は、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の、細菌感染の予防又は治療のための医薬の製造のための使用に関する。本発明の別の側面は、細菌感染の予防又は治療のための、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩に関する。
従って、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎、菌血症、心内膜炎、腹腔内感染症、消化器系感染症、Clostridium difficile感染症、尿路感染症、性感染症、異物感染症、骨髄炎、ライム病、局所感染症、眼感染症、結核及び熱帯病（例えば、マラリア）。そして、特に、以下からなる群より選択される細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のために使用してもよく、そしてそのような細菌感染症の予防又は治療に適切である：気道感染、中耳炎、髄膜炎、皮膚軟組織感染（複雑性であるか、非複雑性であるかを問わない。）、（院内感染性肺炎を含む）肺炎及び菌血症。
ヒトと同様、細菌感染症は、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）を用いて、豚、反芻動物、馬、犬、猫及び家禽のような他の種においても治療し得る。
本発明はまた、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、組成物、製剤にも関する。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、適宜かつ好都合に、そのような化合物の塩（特に、薬学的に許容される塩）にも言及しているものと理解されるべきである。
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs」、Int． J． Pharm．（1986）、33、201−217を参照してもよい。
本発明の医薬組成物は、活性薬剤として態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物（又はこれらの薬学的に許容される塩）の少なくとも一つと、任意に担体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバントとを含み、さらなる公知の抗生物質を含んでいてもよい。
上記のように、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、それらの塩及びその製剤を含む治療上有用な薬剤もまた、本発明の範囲に含まれる。
態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005）、Part 5、「Pharmaceutical Manufacturing」［published by Lippincott Williams & Wilkins］を参照されたい。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
本発明の別の側面は、薬学的に活性な量の態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、患者における細菌感染症の予防又は治療方法に関する。
さらに、態様１）〜５０）の１つに従う式（Ｉ）の化合物は、例えば外科器具から病原菌及び細菌を除去し、又は部屋若しくは領域を無菌にするための、清浄目的に使用することもできる。その目的のために、式Ｉの化合物を、溶液中又はスプレー製剤中に含有させることができる。
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ−１０％ＸからＸ＋１０％Ｘの間、好ましくはＸ−５％ＸからＸ＋５％Ｘの間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」（又はその代わりの「およそ」）の用語は、この出願において、Ｙ−１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ−５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、ここで使用される「室温」（ｒｔ）という用語は、２５℃の温度を意味する。
式（Ｉ）の化合物の製造
略語
明細書及び実施例を通して、以下の略語が使われる：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＤ−ｍｉｘα １，４−ビス（ジヒドロキニン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ＡＤ−ｍｉｘβ １，４−ビス（ジヒドロキニジン）フタラジン、
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３及びＫ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ
ａｑ． 水性
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ｔ−ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ−ブタノール
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ １，１’−カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ １，２−ジクロロメタン
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥｐｈｏｓ ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル
ＤＰＰＡ ジフェニルリン酸アジド
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボイミド塩酸塩
ｅｑ． 当量
ＥＳＩ 電子スプレーイオン化
Ｅｔ エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ３ＳｉＨ トリエチルシラン
ＣＣ シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，
３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ ｎ−ヘプタン
Ｈｅｘ ｎ−ヘキサン
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬｉＯｔＢｕ リチウム ｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
Ｍｓ メタンスルホニル−（メシル−）
（ＭｓＣｌにおけるように：塩化メタンスルホニル）
ＭＳ 質量分析法
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド
ＯＡｃ アセテート
ｏｒｇ． 有機
Ｐｄ／Ｃ 木炭上パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ 木炭上水酸化パラジウム
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｐｙｒ ピリジン
ｑｕａｎｔ． 定量的
ロッシェル塩 酒石酸カリウムナトリウム
ｒｔ 室温
ｓａｔ． 飽和した
ＴＢＡＦ フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ ２，２，４，４−テトラメチルピペリジン−１−オキシル
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル−
（ＴｆＣｌにおけるように：塩化トリフルオロメタンスルホニ ル）
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル−（トシル−）
（ｐ−ＴｓＣｌにおけるように：塩化ｐ−トルエンスルホニル）
一般的合成方法：
一般的合成方法１：アルコールの活性化：
アルコール誘導体を、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はピリジン等の溶媒中、−１０℃と２５℃の間にて、ＭｓＣｌ、ＴｆＣｌ又はＴｓＣｌと反応させる。また、アルコールをＭｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏと反応させることもできる。活性化された中間体は、アセトン等の溶媒中における、活性化されたアルコールのＮａＩ又はＮａＢｒとの反応により、対応するヨウ化又は臭化誘導体にさらに変換することができる。
一般的合成方法２：アルキル化：
アミン誘導体を、Ｋ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３等の無機塩基又はＴＥＡ等の有機塩基の存在下、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の溶媒中、０℃と＋８０℃の間で、式アルキル−Ｌ１、ＶＩ、ＸＩＩ又はＸＩＶの化合物（式中、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３は、ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを表す。）と反応させる。さらなる詳細は、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functional Group Preparations；2nd Edition、R．C．Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、（1999）。Section amines、p．779に記載されている。
一般合成方法３：還元的アミノ化：
第一アミン（１ｍｍｏｌ）とアルデヒド又はケトン（１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ、１：１（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて一晩攪拌する。ＮａＢＨ４（２−５ｅｑ．）を添加し、そして反応をさらに１時間進行させる。反応液をＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨで希釈する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮する。又は、第二アミン（１ｍｍｏｌ）とアルデヒド又はケトン（１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ、１：１（１０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２ｅｑ）で処理する。混合物を、ｒｔにて、変換が完了するまで攪拌する。反応液をＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨで希釈する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮する。
一般的合成方法４：アミドカップリング：
カルボン酸を、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＯＢＴ、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ＨＡＴＵ又は炭酸ジ（Ｎ−スクシンイミジル）等の活性化剤の存在下、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、−２０℃と６０℃の間で、アミンと反応させる（G．Benz in Comprehensive Organic Synthesis、B．M． Trost、I． Fleminｇ、Eds；Pergamon Press：New York（1991）、vol． 6、p． 381を見よ。）。又は、カルボン酸を、塩化オキサリル又は塩化チオニル・ニートとの反応により、又はＤＣＭ等の溶媒中で、−２０℃と６０℃の間にて、対応する酸塩化物に変換することにより活性化することができる。さらなる活性化剤は、Comprehensive Organic Transformations． A guide to Functional Group Preparations； 2nd Edition、R． C． Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999． Section nitrils、carboxylic acids and derivatives p．1941−1949に記載されている。
一般的合成方法５：ｃｉｓ−ジヒドロキシ化：
アセトン−水又はＤＣＭ−水混合物等の水性溶媒中での、ＮＭＯ等の共酸化剤の存在下においての、触媒量の四酸化オスミウムを用いた対応するエチレン性誘導体のジヒドロキシ化により、ジオールが得られる（Cha、J．K． Chem． Rev．（1995）、95、1761−1795を見よ。）。キラルなｃｉｓ−ジオールは、Chem． Rev．（1994）、94、2483に記載されているように、水／２−メチル−２プロパノール混合物中において、メタンスルホンアミドの存在下、ＡＤ−ｍｉｘα又はＡＤ−ｍｉｘβを用いることにより得られる。誘導の感度は、ＡＤ混合物中に含まれるキラル・リガンド、ＡＤ−ｍｉｘα中のジヒドロキニン−ベース・リガンド又はＡＤ−ｍｉｘβ中のジヒドロキニジン−ベース・リガンドによる。
一般的合成方法６：エステルの還元を介したアルコール：
エステルは、ＬｉＢＨ４又はＬｉＡｌＨ４等のホウ素又はアルミニウム還元剤により、ＴＨＦ等の溶媒中で、−２０℃と４０℃の間にて還元される。又は、エステル官能基は、水、又は水とＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ等の極性のプロトン性若しくは非プロトン性の有機溶媒との混合物中の、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ等の水酸化アルカリを用いて、−１０℃と５０℃の間にて、その対応する酸に加水分解される。得られるカルボン酸は、ＴＨＦ等の溶媒中のＢＨ３．ＴＨＦ錯体等のボラン誘導体を用いて、−１０℃と４０℃の間にて、さらに対応するアルコールに還元される。
一般的合成方法７：エステルの還元を介したアルデヒド：
エステルを、ＴＨＦ等の溶媒中、−２０℃と４０℃の間にて、バルキーなヒドリド試薬、ＤＩＢＡＨで還元する。
一般的合成方法８：エステルのカルボン酸への加水分解：
エステル側鎖が直鎖アルキルである場合には、加水分解は、通常、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＨ等のアルカリ性水酸化物での処理により、水−ジオキサン又は水−ＴＨＦ混合物中で、０℃と８０℃の間にて行われる。エステル側鎖がｔｅｒｔ−ブチルである場合には、加水分解はまた、ニートＴＦＡ若しくは希釈ＴＦＡ、又はエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中のＨＣｌ中で行うこともできる。エステル側鎖がアリル基である場合には、反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で、モルホリン、ジメドン又は水素化トリブチルスズ等のアリルカチオンスカベンジャーの存在下、０℃と５０℃の間で、ＴＨＦ等の溶媒中で行われる。エステル側鎖がベンジルである場合には、反応は、水素下、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒の存在下、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ又はＥＡ等の溶媒中で行われる。他の酸保護基を導入するさらなる戦略、及びそれらを除去する一般的な方法は、protecting groups in Organic Synthesis 3rd Ed；1999、369−441；T．W．Greene、P．G．M． Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。
一般的合成方法９：アミノ脱保護：
ベンジルカーバメートは、貴金属触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ又はＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ）上での水素化分解により、脱保護することができる。Ｂｏｃ基は、ＨＣｌ等の酸性条件下で、ＭｅＯＨ又はジオキサン等の有機溶媒中、又はＴＦＡニート、若しくはＤＣＭ等の溶媒で希釈したＴＦＡ中で、除去することができる。アミン保護基を除くための、さらなる一般的方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis、3rd Ed（1999）、494−653；T．W．Greene、P．G．M．Wuts；（出版社：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。
一般的合成方法１０：ヒドロキシ脱保護：
シリルエーテル基は、０℃及び４０℃の間におけるＴＨＦ中のＴＢＡＦ又は０℃及び４０℃の間におけるＭｅＣＮ中のＨＦ等のフッ化物アニオン源を用い、又はＴＨＦ／ＭｅＯＨ中ＡｃＯＨ又はＭｅＯＨ中ＨＣｌ等の酸性条件を用いて除去される。さらに、ＴＢＤＭＳ及びＴＢＤＰＳ基を除く方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed；1999、133−139及び142−143；T．W．Greene、P．G．M．Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に、それぞれ記載されている。さらに、アルコール保護基を除く一般的な方法は、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed；1999、23−147；T．W．Greene、P．G．M．Wuts；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。
一般的合成方法１１：アジドのアミンへの還元：
アジドは、ＭｅＯＨ又はＥＡ等の溶媒中、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上で水素化される。分子が不飽和二重又は三重結合を含む場合には、J．Med．Chem．（1993）、36、2558−68に記載されているように、還元は、水の存在下、ＰＰｈ３を用いて行うことができる。
一般的合成方法１２：ケタールの脱保護：
ケタールは、ＭｅＯＨ中の希釈ａｑ．ＨＣｌ、希釈ａｑ．ＡｃＯＨ等の酸性条件下で、又は、ＭｅＯＨ／水又はＴＨＦ／水等の水−溶媒混合物中で、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ１２０Ｈ又はＤＯＷＥＸ５０Ｗ８等の酸性樹脂を用いて、その対応するケトンに変換される。
次いで、上記の一般的製造方法に従って得られた式（Ｉ）の化合物は、所望であれば、それらの塩、特にそれらの薬学的に許容される塩に変換してもよい。式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ（５−１０μｍ）カラム、又はＤａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
一般的合成方法１３：アルコール／アルデヒドの酸への酸化：
アルコールは、Comprehensive Organic Transformations． A guide to Functionnal Group Preparations；2nd Edition、R．C．Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999． Section nitrils、carboxylic acids and derivatives、p．1646−1648に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に直接酸化することができる。それらのうち、ＴＥＭＰＯの存在下における［ビス（アセトキシ）ヨード］ベンゼン、Ｊｏｎｅｓ試薬（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４）、ＲｕＣｌ３の存在下におけるＮａＩＯ４、ＫＭｎＯ４又はＰｙｒ．Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７が、よく用いられる。
アルデヒドは、Comprehensive Organic Transformations。A guide to Functionnal Group Preparations；2nd Edition、R．C．Larock、Wiley−VC；New York、Chichester、Weinheim、Brisbane、Singapore、Toronto、1999． Section nitrils、carboxylic acids and derivatives p．1653−1655に記載された種々の方法により、それらの対応する酸に酸化することができる。それらのうち、アセトン−水混合物中のＫＭｎＯ４（Synthesis（1987）、85を見よ。）又は２−メチル−２−ブテンの存在下における、２−メチル−２−プロパノール中の亜塩素酸ナトリウム（Tetrahedron（1981）、37、2091−2096を見よ。）が、よく用いられる。
一般的合成方法１４：アルコールの保護：
アルコールはシリルエーテル（通常、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳエーテル）として保護される。アルコールを、ＤＣＭ又はＤＭＦ等の溶媒中、イミダゾール又はＴＥＡ等の塩基の存在下、１０℃と４０℃の間にて、必要なシリルクロリド試薬（ＴＢＤＭＳＣｌ又はＴＢＤＰＳＣｌ）と反応させる。
さらに、他のアルコール保護基を導入するさらなる戦略は、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protecting Groups in Organic Synthesis 3rd Ed（1999）、23−147；（出版元：John Wiley and Sons、Inc．、New York、N．Y．）に記載されている。
一般的合成方法１５：二重結合の水素添加：
ＭｅＯＨ、ＥＡ又はＴＨＦ等の溶媒に溶解した不飽和誘導体は、Ｐｄ／Ｃ若しくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ等の貴金属触媒上又はラニーＮｉ上で水素添加される。反応の終わりに、触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮する。あるいは、還元は、Ｐｄ／Ｃ及び、水素源としてギ酸アンモニウムを用いた触媒移動水素化によって行うことができる。
一般的製造方法：
式（Ｉ）の化合物の製造：
式（Ｉ）の化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者のルーティンの最適化手順により決定することができる。
以下のセクションａ）〜ｈ）に、式（Ｉ）の化合物を製造するための一般的な方法を記載する。完成した中間体及び基本的な構成要素の製造は、その後に記載する。下記のスキームを通じて繰り返し使用される一般的合成方法については、言及され、そして本セクションの最後に記載される。特に断らない限り、包括的な基又は整数、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｇ及びｍは、式（Ｉ）において定義された通りである。使用される他の略語は、実験の部に定義する。幾つかの場合においては、包括的な基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｗ及びＧは、下記のスキームに図示した製法に適合しないため、保護基（ＰＧ）の使用が必要となる。保護基の使用は、技術分野においてよく知られている（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、T．W． Greene、P．G．M． Wuts、Wiley−Interscience、1999を見よ。）。
式（Ｉ）の化合物は、本発明に従い、下記の手順を用いて、製造することができる：
ａ） 式（ＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（ＩＩＩ）の炭酸誘導体
Figure 2011512401
（式中、Ｌ０及びＬ００は共にクロロ、ＯＣＣｌ３、イミダゾリル若しくはスクシンイミジルオキシであるか、又はＬ０はクロロであり、かつＬ００はＯＣＣｌ３である。）と反応させる。この反応は、好ましくは、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の乾燥非プロトン性溶媒中、ＴＥＡ又はピリジン等の有機塩基の存在下、−３０℃と＋８０℃との間の温度にて行われる；又は
ｂ） 式（ＩＶ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（Ｖ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｒはアルキル又はベンジルを表す。）から生成するアニオンと、ＫＨＭＤＳ又はリチウムｔｅｒｔ−ブチレート等の塩基を用いて反応させることにより得られる；又は
ｃ） 式（ＶＩ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｌ１は、塩素又は臭素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ基を表し、ここで、Ｒａはアルキル、トリル又はトリフルオロメチルである。）を、式（ＶＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
と、一般的合成方法２に従って反応させる；又は
ｄ） 式（ＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（ＶＩＩ）の化合物と、一般的合成方法３に従って、還元的アミノ化条件下にて反応させる；又は
ｅ） 式（ＩＸ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ２である。）を、一般的合成方法４に従って、式（ＶＩＩ）の化合物と反応させる；又は
ｆ） 式（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（ＸＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｌ２は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ基を表し、ここでＲａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルであり、ｑは、整数の１、２又は３を表す。）と、一般的合成方法２に従って反応させる；又は
ｇ） 式（ＸＩＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（ＸＩＶ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｌ３は、ヨウ素又は臭素等のハロゲン、又はＯＳＯ２Ｒａ基を表し、ここでＲａは、アルキル、トリル又はトリフルオロメチルを表す。）と、一般的合成方法２に従って反応させる；又は
ｈ） 式（ＸＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＶ）の化合物
Figure 2011512401
と、ＣｓＦの存在下、ＭｅＣＮ等の有機溶媒中で、２０と８０℃の間で反応させる；又は
ｉ） 式（ＸＸＸ）の化合物
Figure 2011512401
を、式（ＸＸＸＩ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｘはハロゲンを表す。）と反応させる。この際、ＭがＮである式（ＸＸＸＩ）の化合物の場合は、反応はＮａＨの存在下で行うことができ、そして、この反応はまた、２−オキサゾリジノン又はアミドの金属触媒Ｎ−アリール化について記載した条件下で、特に、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、ＣｕＩと１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンを用いることにより（Org．Lett．2006、8、5609−5612）、又はＫ３ＰＯ４の存在下、ＤＰＥｐｈｏｓを用いることによって行うこともできる；又は
ｊ） 式（ＸＸＸＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
を、一般的合成方法１０に従って脱保護する；又は
ｋ） 式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、ＭはＮ又はＣＨであり、Ｑ’はＯ又はＳであり、かつＰＧ０は、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル又は３，４−ジメトキシベンジル等の基を表す。）を脱保護する。この際、当該脱保護は、ＴＦＡ又は硝酸セリウムアンモニウムで処理することにより行うことができる。
「−−−−」が存在しない式（Ｉ）の化合物は、Ｐｄ／Ｃ等の貴触媒上での、「−−−−」が結合である式（Ｉ）の化合物の水素添加を介して（例えば、一般的合成方法１５を見よ。）、又は、ＥｔＯＨ等の溶媒中での、ＮａＢＨ４を用いた、同化合物の還元を介して得ることができる。又は、下記の適宜な中間体を上記のように還元し、そして、上記方法ａ）〜ｋ）に従って式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。
式（ＩＩ）の化合物の製造：
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＸＶＩ）のアミンと反応させることにより得られる。
Figure 2011512401
式（ＩＶ）の化合物の製造：
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
Figure 2011512401
の、一般的合成方法５に従うｃｉｓ−ジヒドロキシ化、続く、一般的合成方法１に従う第一アルコール官能基のメシル化又はトシル化、そして塩基性条件下におけるエポキシド形成により得られる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、下記のスキーム１に記載の通りに得ることができる。
Figure 2011512401
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−＊を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドの、式（Ｉａ）のアリルアミンを用いた、一般的合成方法３に従う還元的アミノ化により得られる。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯ−ＮＨ−＊を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の酸と式（Ｉａ）のアリルアミンの間の、一般的合成方法４に従うアミドカップリングにより得られる。Ａが−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＨ２−ＮＨ−＊を表す式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミンを用いた、アクロレイン（Ｉｂ）の一般的合成方法３に従う還元的アミノ化により得られる。Ａが−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−＊を表し、Ｒ３及びＲ４が一緒にメチレン架橋を形成する式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉｃ）のヨウ化誘導体を用いた、式（ＸＩＩＩ）の化合物の一般的合成方法２に従う置換により得られる。別の条件として、ＤＭＦ等の溶媒中のＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３又はＡｇ２ＣＯ３（例えば、Heteroat．Chem．,17、2006、280−288、Bioorg．Med．Chem．Lett．,16、2006、658−662又はJ．Heterocycl．Chem．、42、2005、883−888を見よ。）が用いられる。
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物の製造：
式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、下記のスキーム２に従って得られる。
Figure 2011512401
スキーム２において、Ｒは、アルキル又はベンジルを表し、ＰＧは、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表し、そしてＬ１は、ＯＨ、臭素等のハロゲン又はＯＳＯ２Ｒａを表し、ここで、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルである。
式（ＩＩｂ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の誘導体の、式（ＩＩａ）のアクリル酸エステル誘導体へのＣｓＦ触媒付加により得られる。これらのエステルは、一般的合成方法６に従って直接的に、又は式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを介して、Ｌ１がＯＨである式（ＶＩ）の対応するアルコールに還元することができる。Ｌ１がＯＨである式（ＶＩ）のアルコールは、一般的合成方法１に従って、対応するメシレート、トリフレート、トシレート又はハロゲニド（Ｌ１＝ＯＭｓ、ＯＴｆ、ＯＴｓ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩ）に変換することができる。Ｒ２がＨである式（ＩＸ）の化合物は、一般的合成方法８に従う、式（ＩＩｂ）のエステルの加水分解により得られる。Ｒ２がＮＨ２である式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の誘導体の、式（ＩＩｃ）のアクリル酸エステル誘導体へのＣｓＦ触媒付加、続く、対応するエステルの、対応するカルボン酸への一般的合成方法８に従う加水分解、そして、一般的合成方法９に従うアミノ保護基の除去により得られる。
Ｕ及びＷがそれぞれＮを表し、ＶがＣＨを表し、そしてＲ１ｂがメチルを表す特定の場合には、式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩｇ）の化合物
Figure 2011512401
の酸化により製造することができる。酸化は、例えば、Ｓｗｅｒｎ条件等（例えば、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、ＤＭＳＯ中のＰｙｒ．ＳＯ３錯体）を用い行うことができる。
同様に、Ｕ及びＷがそれぞれＮを表し、ＶがＣＨを表し、そしてＲ１ｂがメチルを表す特定の場合には、式（ＩＸ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩｆ）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｒ２ａはＨ、ＮＨＰＧ７又はＯＰＧ８を表し、そしてＲ４はアルキル又はベンジルを表す。）のエステル加水分解、そして、必要ならば、アミノ又はヒドロキシ保護基の除去により製造することができる。
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物の製造：
式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は、下記のスキーム３に記載の通りに製造することができる。
Figure 2011512401
スキーム３において、ＰＧ２及びＰＧ３は、互いに独立に、Ｂｏｃ又はＣｂｚ等のアミノ保護基を表し、Ｘａはハロゲンを表し、Ｌ４はＳＯ２ＣＦ３を表し、そしてＲはアルキル又はベンジルを表す。
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の誘導体の、式（ＩＩＩａ）の中間体との反応、続く、式（ＩＩＩｂ）の中間体のアミノ保護基の除去により得られる。式（Ｘ）の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシレート（ＩＩＩｃ）を用いた、一般的合成方法２に従う式（ＸＩＩＩ）の誘導体のアルキル化、続く、一般的合成方法９に従う、式（ＩＩＩｄ）の中間体のアミノ保護基の除去により得られる。
また、ＶがＣＨであり、そしてＷがＮである式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｅ）の既知のニトロ誘導体から、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、８０と１５０℃の間での、式（ＩＩＩｆ）の既知のアゼチジン誘導体との反応により、ＵＳ５，２４５，０３７と同様に得られる。ニトロ誘導体は、還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ上での水素添加）、続く、グリオキシル酸アルキルとの反応により、対応するアミン誘導体に変換される。ＶがＣＨであり、そしてＷがＣＨである式（ＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＩＩＩｉ）の誘導体から、連続的な、塩基性条件下での開下環、カルボン酸官能基のエステル化及び式（ＩＩＩｊ）の対応するトリフレートの形成の後に得られる。次いで、これらのトリフレートを、Tetrahedron Letters（2003）、44（22）、4207−4211と同様に、式（ＩＩＩｆ）のアゼチジン誘導体と反応させることにより、式（ＩＩＩｄ）の対応する誘導体が得られる。
Ｕ及びＷがそれぞれＮを表し、ＶがＣＨを表し、そしてＲ１ｂがメチルを表す特定の場合には、式（ＸＩ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩｆ’）の化合物
Figure 2011512401
（式中、Ｒ２ａは、Ｈ、ＮＨＰＧ７又はＯＰＧ８を表し、そしてＰＧ７は、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。）の保護基を除去することによっても得ることができる。
式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物の製造：
式（ＶＩＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）の化合物は、下記のスキーム４に従って製造することができる。
Figure 2011512401
スキーム４において、ＰＧ５は、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ等のアルコール保護基を表し；Ｙは、Ｏ又はＮ−ＰＧ６を表し；ＰＧ６は、Ｃｂｚ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表し；Ｌ２は、ＯＨ、ＯＰＧ５、（臭素等の）ハロゲン又はＯＳＯ２Ｒａを表し、ここで、Ｒａは、メチル、トリフルオロメチル又はトリルであり；そしてｑは整数の１、２又は３を表す。
式（ＩＶａ）の既知のエポキシドは、「式（Ｉ）の化合物の製造」と題した部分の式（Ｖ）のカーバメート（セクションｂ）を見よ。）から生成するアニオンとの反応により、Ｌ２がＯＰＧ１を表す式（ＸＩＩ）の対応するオキサゾリジノンに変換することができる。アルコール保護基は、一般的合成方法１０に従って除去することができ、そして、中間体アルコールは、一般的合成方法１に従って、Ｌ２がハロゲン又はＯＳＯ２Ｒａを表し、Ｒａがメチル、トリフルオロメチル又はトリルである対応する式（ＸＩＩ）の化合物に変換することができる。ｑが１である場合には、対応する活性化アルコールは、アジ化ナトリウムとの反応及び、一般的合成方法１１に従う対応するアミンへの還元の後、式（ＶＩＩ）の対応するアミンに変換することができる。式（ＶＩＩ）のアミンは、アクリル酸との反応により、一般的合成方法４に従って、式（ＸＶ）のアミドに変換することができる。Ｂ＝ＣＯである式（ＸＩＶ）のアミドは、式（ＶＩＩ）のアミンの、ＹがＯ又はＮ−Ｂｏｃである式（ＩＶｃ）の既知の酸との反応、続く、一般的合成方法１２に従う酸性処理、及び一般的合成方法１に従う、第一アルコールのメシレート、トシレート、トリフレート又はハロゲニドとしての活性化により得られる。ＢがＣＨ２である式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のアミンを用いた、式（ＩＶｄ）の既知のアルデヒドの一般的合成方法３に従う還元的アミノ化、続く、一般的合成方法１２に従う酸性処理、及び一般的合成方法１に従う、第一アルコールのメシレート、トシレート、トリフルオロメタンスルホン酸塩（トリフレート）又はハロゲニドとしての活性化により得られる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物の製造：
Ｒ１ｂがＨである式（ＸＩＩＩ）の２−キノロン及びキノキサリン−２−オン誘導体は、購入可能であるか、又は国際公開公報第２００６／１３４３７８号に従って製造することができる。Ｒ１ｂが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである式（ＸＩＩＩ）の２−キノロンナフチリジン−２−オン及びキノキサリン−２−オン誘導体は、Gazzetta Chimica Italiana（1967）、97（7）、1061−75、国際公開公報第２００６／１１２４６４号及び国際公開公報第２００６／１３４３７８号と同様に製造することができる。
式（ＸＶＩ）の化合物の製造：
式（ＸＶＩ）の式Ｇ−ＮＨ２の誘導体は、購入可能であるか、又は、式（Ｖａ）の既知のベンジルアルコールから、下記のスキーム５に記載の通りに得てもよい。
Figure 2011512401
式（Ｖａ）の既知のベンジルアルコールは、一般的合成方法１３に従って、対応するカルボン酸に酸化することができる。次いで、得られる式（Ｖｂ）のカルボン酸を、ｔ−ＢｕＯＨの存在下、４０と１００℃の間で、ジフェニルホスフォリルアジドと反応させることにより、式（Ｖｃ）のカーバメートが得られる。式（ＸＶＩ；Ｇ−ＮＨ２）の化合物は、一般的合成方法９に従って得られる。
式（ＸＸＸ）の化合物の製造：
式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＩＶ）のエポキシドのアジ化ナトリウムとの反応、続く、Ｐｄ／Ｃ等の貴金属触媒上での水素添加、及びその後の、ＣｂｚＣｌ又はＢｏｃ２Ｏを用いた、それらの対応するカーバメートへの変換により得られる。次いで、ＮａＨとの反応によりオキサゾリジノン環を形成することができる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物の製造：
式（ＸＸＸＩ）の誘導体は購入可能であるか（例えば、Ｇ＝Ｇ５、Ｍ＝Ｎ、Ｑ’＝Ｏ及びＸ＝Ｃｌ：ＣＡＳ３３７４６３−９９−７；Ｇ＝Ｇ５、Ｍ＝ＣＨ、Ｑ’＝Ｓ及びＸ＝Ｃｌ：ＣＡＳ６３７６−７０−１；Ｇ＝Ｇ５、Ｍ＝ＣＨ、Ｑ’＝Ｏ及びＸ＝Ｃｌ：ＣＡＳ７６５２−２９−１）、又は、既知の文献的手順（例えば、７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンについてのJ．Org．Chem．（1990）、4744−59）に従って得ることができる。
式（ＸＸＸＩ）の特定の化合物、６−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンは、スキーム６に記載の通りに得ることができる。
Figure 2011512401
国際公開公報第２００８／０６５１９８号に従って製造した式（ＶＩａ）の臭化誘導体は、ブロモアセチルブロミドと反応させることができ、得られる式（ＶＩｂ）の誘導体は、ＮａＯＭｅの存在下、チオ酢酸ナトリウムと反応させることができ、６−クロロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−３−オンを与える。
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物の製造：
式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物のヒドロキシ基の連続的保護（スキーム３を見よ。）、一般的合成方法９に従うアミノ保護基の除去及び、一般的合成方法２に従う、ｑが１である式（ＸＩＩ）の中間体との反応の後に得られる。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の製造：
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、下記のスキーム７に要約するように製造することができる。
Figure 2011512401
スキーム７において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、臭素又は塩素等のハロゲンを表し、ＰＧ０は、（４−メトキシフェニル）メチル、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル又は（３，４−ジメトキシフェニル）メチルを表す。
式（ＶＩＩａ）の化合物は、Ｃｓ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、式ＰＧ０−Ｘ２のハロゲニドを用いた、ＧがＧ５であり、ＸがＸ１である式（ＸＸＸＩ）の化合物のアルキル化により得ることができる。次いで、式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＶＩＩａ）の化合物と反応させることにより、「式（Ｉ）の化合物の製造」と題した部分のセクションｉ）の方法と同様に、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物が得られる。
特定の出発化合物の製造：
式（Ｉｃ）の中間体は、３−ヒドロキシアゼチジンを４−ブロモ−ブテ−１−エン（ｂｕｔ−１−ｅｎｅ）と反応させ、次いで、［一般的合成方法１］に従って、アルコール官能基をメシレートとして活性化し、そしてアセトン中でＮａＩと反応させることにより、又は、購入可能な２，３−ジブロモ−１−プロパンアミンとホモベンジルブロミドから、Heterocycles（2002）、56（1−2）、433−442と同様に得ることができる。
ＲがＭｅであり、ＰＧがＢｏｃ又はＣｂｚである式（ＩＩｃ）のエナミンは、購入可能である（ＣＡＳ５５４７７−８０−０及び２１１４９−１７−７）。
ＰＧがＢｏｃ又はＣｂｚである式（ＩＩＩａ）のクロロアルコール誘導体は、購入可能である（ＣＡＳ６４１６１７−１９−８、６４１６１７−１８−７及び４１５６８４−０５−８）。
式（ＩＩＩｃ）の化合物は購入可能である（ＣＡＳ２５４４５４−５４−１）。
式（ＩＩＩｉ）の化合物は購入可能であるか（Ｒ１＝ＭｅＯ：ＣＡＳ５３１−５９−９）、又は、ＥＰ１８５３１９（例えば、Ｒ１＝Ｆ：ＣＡＳ７１４２８−２５−６）に従って製造される。
式（ＩＩＩｅ）のニトロ誘導体は購入可能である（例えば、Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｕ＝ＣＨ及びＸａ＝Ｂｒ：ＣＡＳ９８４４７−３０−４；Ｒ１＝ＯＭｅ、Ｕ＝Ｎ及びＸａ＝Ｂｒ：ＣＡＳ３４４２９９６−０５−５；Ｒ１＝Ｆ、Ｕ＝ＣＨ及びＸａ＝Ｂｒ：ＣＡＳ７００−３６−７；Ｒ１＝Ｃｌ、Ｕ＝Ｎ及びＸａ＝Ｃｌ：ＣＡＳ５８６０２−０２−１）。
式（ＩＩＩｆ）のアゼチジンは購入可能である（例えば、ＰＧ１＝Ｃｂｚ又はＢｏｃ：ＣＡＳ１１２２５７−２０−２及び１９３２６９−７８−２）。
式（ＩＶａ）のエポキシドは購入可能であるか（ｑ＝１、ＰＧ１＝ＴＢＤＭＳ：ＣＡＳ７８９０６−１５−７）、又は、既知の手順（例えば、ｑ＝３、ＰＧ１＝ＴＢＤＭＳ：ＥＰ５１８６７２；ｑ＝２、ＰＧ１＝ＴＢＤＭＳ：国際公開公報第２００７／１４４４２３号）に従って製造される。
式（ＩＶｂ）の化合物は購入可能である（Ｙ＝ＮＢｏｃ：ＣＡＳ１２７５８９−９３−９；Ｙ＝Ｏ：ＣＡＳ５７３６−０３−８）。
式（ＩＶｃ）の化合物は購入可能である（Ｙ＝Ｏ：ＣＡＳ５７３６−０６−１；Ｙ＝ＮＨ：ＣＡＳ１５９５８５−６５−６）。
式（Ｖａ）のアルコールは購入可能であるか、又は、国際公開公報第０３／０８７０９８号、国際公開公報第０２／０５６８８２号及び国際公開公報第２００７／０７１９３６号に従って製造することができる。
式（ＶＩＩＩｆ）、（ＶＩＩＩｆ’）及び（ＶＩＩＩｇ）の化合物は、下記のスキーム８に要約するように製造することができる。
Figure 2011512401
スキーム８において、Ｘａは、塩素等のハロゲンを表し、Ｒは、−（ＣＨ２）３−ＯＰＧ７又は−ＣＨ２−（ＣＨＲ２ａ）−ＣＯＯＲ４を表し、Ｒ２ａは、Ｈ、−ＯＰＧ８又は−ＮＨＰＧ９を表し、Ｒ４は、アルキル又はベンジルを表し、ＰＧ７及びＰＧ８は、それぞれＴＢＤＭＳ等のヒドロキシ保護基を表し、そしてＰＧ９は、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
従って、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）又は（ＶＩＩＩｃ）の中間体と反応させることができ、Ｒが、−（ＣＨ２）３−ＯＰＧ７又は−ＣＨ２−（ＣＨＲ２ａ）−ＣＯＯＲ４のいずれかである式（ＶＩＩＩｄ）の化合物を与える。次いで、式（ＶＩＩＩｄ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｅ）の対応するジアミノ誘導体に還元することができる。次いで、当該ジアミノ誘導体は、ピルビン酸アルキルと反応させることができ、式（ＶＩＩＩｆ）又は（ＶＩＩＩｆ’）のピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン誘導体を与える。次いで、式（ＶＩＩＩｆ）の化合物を脱保護することができ、式（ＶＩＩＩｇ）の化合物が得られる。
式（ＶＩＩＩｆ”）の化合物は、下記のスキーム８ａに要約するように製造することができる。
Figure 2011512401
スキーム８ａにおいて、Ｘａは、塩素などのハロゲンを表し、Ｒ２ａは、Ｈ、−ＯＰＧ１１又は−ＮＨＰＧ１２を表し、ＰＧ１１は、ＴＢＤＭＳ等のヒドロキシ保護基を表し、そしてＰＧ１０とＰＧ１２は、それぞれ独立にＣｂｚ、Ｆｍｏｃ又はＢｏｃ等のアミノ保護基を表す。
従って、式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｈ）の中間体と反応させることができ、式（ＶＩＩＩｉ）の化合物を与える。次いで、式（ＶＩＩＩｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｊ）の対応するジアミノ誘導体に還元することができる。次いで、当該ジアミノ誘導体は、ピルビン酸アルキルと反応させることができを、式（ＶＩＩＩｆ”）のピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン誘導体を与える。
式（ＶＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩｃ）及び（ＶＩＩＩｈ）の中間体は、購入可能であるか（例えば、３−アミノ−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、又は、文献の手順（例えば、（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］−プロパン酸 メチルエステル：Bioorg．Med．Chem．Lett．（2008）、18（3）、1058−1062；Ｎ−［（２Ｓ）−３−アミノ−２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシリル］オキシ］プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：J．Am．Chem．Soc．（2008）、130（6）、1836−1838）に従って得られる。
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それらは、本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、発明の範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
実験の部
温度はすべて℃で示す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（Ｖａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ）又は１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００）によって特徴付けてある。化学シフトδは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。）。または、化合物は、ＬＣ−ＭＳ（ＤＡＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ及びＥＬＳＤとを備えた、Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００、又は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ、ＤＡＤ及びＥＬＳＤとを備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ６１４０）によって；ＴＬＣ（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）によって；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、シリカゲル６０Ａ上のクロマトグラフィーによって精製される。ＣＣに用いるＮＨ４ＯＨは２５％ ａｑ．である。
ＨＰＬＣは、迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ Ｃ１８（１．８μｍ）カラム、又は迅速分離用Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８（１．８μｍ）カラム等の固定相上で行われる。ＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８〜５ｍＬ／ｍｉｎの流速における、溶出液Ａ（０．１％のギ酸を含む、水：アセトニトリル、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）と溶出液Ｂ（０．１％のギ酸を含む、アセトニトリル：水、９５：５、５ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウムの存在下又は非存在下で。）の勾配である。ラセミ体は、前記した通りに、それらのエナンチオマーに分離することができる。キラルＨＰＬＣの好ましい条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ、例えば、０．１％の量のジエチルアミンの存在下で。）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物（例えば、１０／９０の割合で）を、ｒｔにて、０．８／分の流速で用いる、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（４．６ｘ２５０ｍｍ、５μｍ）カラムである。
手順：
手順Ａ：エポキシドの開環：
エポキシド（１ｍｍｏｌ）及びアミン（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、１〜５ｍｌ）中の溶液を、８０℃にて、１２時間加熱する。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＣＣによりクロマトグラフィーで精製する。エポキシドがＴＢＤＭＳ基を含む場合には、反応は、ＭｅＣＮ中、３ｅｑ．ＬｉＣｌＯ４の存在下で行ってもよい。
手順Ｂ：ＣＤＩによるオキサゾリジノンの形成：
アミノアルコール（１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１−２ｅｑ．）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液を、反応が完了するまで、５０℃にて加熱する。混合物をＥＡ（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）の間で分画し、有機相を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
手順Ｃ：アミンのＣｂｚ−保護：
アミン（１ｍｍｏｌ）、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）及びアセトン（２ｍｌ）の混合物にＣｂｚ−Ｃｌ（１０５ｅｑ）を滴下する。ＣＯ２の発生が止まった後、混合物を、ＥＡとａｑ．炭酸水素塩の間で分画し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
手順Ｄ：メシレートの形成：
アルコール（４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）とＭｓＣｌ（１．１ｅｑ．）を添加し、そして混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合液をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、所望のメシレートを無色の固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用した。
手順Ｅ：Ｂｏｃ脱保護：
Ｂｏｃ−保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）で処理する。混合物を、ｒｔにて１時間撹拌し、真空濃縮し、ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ中に取る。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。反応は、任意に、Ｅｔ３ＳｉＨの存在下で行ってもよい。
手順Ｆ：シリルエーテルの除去：
シリルエーテル（４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｅｑ．）で処理した。溶液を、０℃にて２ｈ、そしてｒｔにて１−１２ｈ、反応の完了まで攪拌した後、水とＥＡを添加した。水槽をＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡから結晶化し、所望のアルコールを得た。
手順Ｇ：酪酸グリシジル及びＣｂｚ−保護アミンからのオキサゾリジノン：
Ｃｂｚ−保護アミン（１０ｍｍｏｌ、手順Ｃに従って製造。）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．２ｅｑ．）を滴下した。混合物を、−７８℃にて１ｈ攪拌し、次いで、−１５℃に温めた。この温度にて、（Ｓ又はＲ）−酪酸グリシジル（１．２ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（スパチュラの先端）を添加し、そして混合物を、変換が完了するまで４０℃にて加熱した。混合物を、ＥＡで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣで精製した。反応は、３ｅｑ．のＤＭＦ中ＬｉＯｔＢｕを用いて、ｒｔにて行うこともできる。
手順Ｈ：アクリレートへのＭｉｃｈａｅｌ付加：
キノリノン誘導体（３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の溶液を、必要なアクリレート誘導体（１ｅｑ．）及びＣｓＦ（０．１ｅｑ．）の存在下で還流した。反応混合物をＥＡ（３５ｍＬ）で希釈し、そして水（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＥＡで再抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を次の工程でそのまま用いた。
手順Ｉ：還元的アミノ化：
第一アミン（１ｍｍｏｌ）と、アルデヒド又はケトン（１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ／ＭｅＯＨ、１：１（１０ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて一晩攪拌する。ＮａＢＨ４（２−５ｅｑ．）を添加し、そして反応をさらに１時間続ける。反応液をＤＣＭとａｑ．ＮＨ４ＯＨで希釈する。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。
手順Ｊ：エステルからのアルデヒドの形成：
エステル（１．４６ｍｍｏｌ）のトルエン（２２ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてＤＩＢＡＨ（２．６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．、トルエン中の〜１．７Ｍ溶液）で滴下処理した。混合物を、この温度にて２ｈさらに攪拌し、ロッシェル塩（飽和溶液、４ｍＬ）の滴下によりクェンチした。反応混合物をｒｔに到達させた。溶液をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてロッシェル塩（１５ｍＬ）の飽和溶液で処理した。有機相を分離し、そして水層をＥＡで抽出した。合わせた有機層をロッシェル塩の飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣで精製した。
手順Ｋ：エステルの加水分解：
エステル（３０４ｍｇ）の溶液を、４Ｎ ＨＣｌのジオキサン中の混合物（７．５ｍＬ；２：１）中で、５０℃にて８ｈ攪拌した。溶液をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。２相を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、そして次工程で使用した。
手順Ｌ：プロピルホスホン酸無水物を用いたアミドカップリング：
ＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、酸（０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及びアミン（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物のＥＡ溶液〜５０％、０．１６２ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）で滴下処理した。反応混合物をｒｔにて６ｈ攪拌し、ＥＡ（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）で希釈し、そしてろ過した。粗生成物を水、ＥＡ／ＭｅＯＨ（１：２）中で粉砕し、そしてろ過した。固形物を、ＤＣＭ／エーテル（１：１）及びエーテルで連続的に洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥し、所望のアミドを得た。
手順Ｍ：アミンのアルキル化：
アミン（０．５ｍｍｏｌ）、メシレート又はヨウ化物（０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて２４ｈ加熱した。混合物を、ＥＡと水の間で分画した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣで精製した。
実施例の製造
中間体の製造：
中間体Ａ：（Ｒ）−５−アミノメチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
Ａ．ｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
表題化合物を、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−酪酸グリシジル（１．９８ｇ、１．２ｅｑ．）から、手順Ｇに従って製造した。収量は、１．０９ｇ（４１％；ベージュ色の固体）であった。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）。
Ａ．ｉｉ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
化合物を、中間体Ａ．ｉ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）から、手順Ｄに従って製造した。収量は、１．２６ｇ（９７％；無色の固体）であった。中間体は、さらに精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ａ．ｉｉｉ． （Ｓ）−５−アジドメチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ａ．ｉｉ（１．２６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（０．３ｇ、１．２ｅｑ．）で処理し、そして混合物を、８０℃にて一晩加熱した。混合物を冷却し、そしてエーテルと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、所望のアジドを無色の固体（０．９５ｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ａ．ｉｖ． （Ｒ）−５−アミノメチル−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ａ．ｉｉｉ（０．９５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）中の溶液を、１ｂａｒのＨ２下で３ｈ、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１８ｇ、０．１ｅｑ．）上で水素化した。触媒をろ過により除き、そしてろ液を真空濃縮して、所望のアミンを無色の固体（０．６２ｇ、収率７２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ：７．１２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｂ：６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｂ．ｉ． （Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
（Ｒ）−エピクロロヒドリン（２５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を出発物質として、文献（Org．Process Research and Development （2003）、7、533−546）に従い、この中間体（２５．６ｇ、収率４５％）を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．９５（ｂｒ、１Ｈ）、４．００−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．ｉｉ． （Ｒ）−１−オキシラニルメチル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
ＮａＯＭｅ（１．９ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を、中間体Ｂ．ｉ（３．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液に添加した。混合物をｒｔにて６ｈ攪拌し、真空濃縮し、そして水とエーテルの間で分画した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、表題のエポキシドを無色の油状物（１．３８ｇ、収率４５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：４．７１（ｂｒ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．ｉｉｉ． ［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体Ｂ．ｉｉ（０．７８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（０．６８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａに従い、このアミノアルコールを製造する。化合物を、ＣＣ（ｈｅｘ／ＥＡ、２：１、１：１、１：２）の後、ベージュ色のフォーム（１．０８ｇ、収率６８％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｂ．ｉｖ． ［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
Ｂ．ｉｉｉ（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．７８ｇ、１．１ｅｑ．）から、手順Ｂに従って化合物を得た（反応を完結させるために、ＮａＨ（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて一晩続けた。）。化合物をＣＣ（ｈｅｘ／ＥＡ、１：２）により精製して、表題のオキサゾリジノン（０．６１ｇ、収率３８％）を、ピンク色のフォームとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、９Ｈ）。
Ｂ．ｖ． ６−（（Ｒ）−５−アミノメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｂ．ｉｖ（０．６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＢｏｃ基を、手順Ｅに従って除去した。表題のアミンを、ベージュ色のフォーム（０．３７ｇ、収率８５％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｃ：メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
Ｃ．ｉ ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（購入；１０．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（１６．９ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（購入；８．７２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：２５：２から１０００：１００：２へ）により精製して、表題の化合物を薄茶色のフォーム（１０．２４ｇ、収５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉ（１０．２４ｇ、２９ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．７１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した；混合物を真空濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテルで粉砕し、表題の中間体を黄色がかった固体（６．３０ｇ、収率５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｃ．ｉｉ（６．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．６ｍＬ）で、０℃にて処理した。黄色の溶液を、０℃にて３ｈ攪拌し、次いで、水とＥＡの間で分画した。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕して、表題の中間体を無色の固体（３．４９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｃ．ｉｖ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｃ．ｉｉｉ（２．４４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（３．５８ｇ、３ｅｑ．）とＭｓ−Ｃｌ（１．２７ｇ、１．２ｅｑ．）を添加し、そして混合物０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０００：５０：４）により精製して、表題の化合物を灰白色の固体（１．４０ｇ、収率４４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．７２（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｄ：（ＲＳ）−メタンスルホン酸 ２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｄ．ｉ． （ＲＳ）−６−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
化合物を、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、Heterocycles（1987）、25（1）、329−32に従って製造。）と、ＥｔＯＨ／水、９：１（１４０ｍＬ）中の６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ａに従って得た。化合物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）により精製して、茶色の油状物（２．２ｇ、収率２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｄ．ｉｉ． （ＲＳ）−６−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
手順Ｂに従って、中間体Ｄ．ｉから表題の中間体を得、そしてＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）の後、オレンジ色の固体（１．５３ｇ、収率６５％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｄ．ｉｉｉ． （ＲＳ）−６−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｄ．ｉｉ（１．５０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆに従い、化合物を製造した。残渣をエーテル／ＥＡから再結晶して、表題の中間体をベージュ色の固体（７３０ｍｇ、収率６８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｄ．ｉｖ． （ＲＳ）−メタンスルホン酸 ２−［２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
化合物を、中間体Ｄ．ｉｉｉ（７００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄに従って得た。黄色の残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（７９５ｍｇ、収率９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｅ：６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｅ．ｉ． ６−［（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−１−オキシラニルメトキシ）−シラン（購入；１３．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＣｌＯ４（２２ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を添加した。６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（購入；１１．４５ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を５０℃にて６ｈ攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：２５：２から１０００：１００：２へ）により精製して、表題の化合物を薄茶色のフォーム（１１．１６ｇ、収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｅ．ｉ（１１．１６ｇ、３０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（５．５７ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて２ｈ加熱した；混合物を真空濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄して、５．２１ｇの固形物を得た。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０００：５０：４）で精製して、さらに２．２８ｇを無色の固体（全体で７．４９ｇ、収率６３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｉｉ． ６−（（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｅ．ｉｉ（１１．４９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２９．１ｍＬ）で、０℃にて処理した。黄色の溶液を０℃にて３ｈ攪拌し、次いで水とＥＡの間で分画した。いくらかの結晶化した生成物をろ過し、そしてＨ２ＯとＥＡで洗浄して、６．４９ｇの固形物を得た。水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡで粉砕して、１．２３ｇ（全体で７．７２ｇの灰白色の固体、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｉｖ． トルエン−４−スルホン酸 （Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｅ．ｉｉｉ（３．２２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．４０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）と、ＴｓＣｌ（２．１９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、水を添加した。得られた固体をろ過し、そして乾燥して、表題の化合物をベージュ色の固体（４．１９ｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４３５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｅ．ｖ． ６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｅ．ｉｖ（４．１９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（５．７８ｇ、３８．５７ｍｍｏｌ）の、アセトン（７０ｍＬ）中の懸濁液を５ｈ還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。これにより所望の生成物が薄ベージュ色の固体（３．４０ｇ；収率９０％）として沈殿した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｆ：７−フルオロ−６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
Ｆ．ｉ． ６−アミノ−７−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロ−ベンゼン（５ｇ）を出発物質とし、そして文献（Biosci．Biotechnol．,Biochem 1994、58、788）に記載の手順に従って、表題のアニリンをベージュ色の固体（２ｇ、収率５５％）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２８（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）。
Ｆ．ｉｉ． ７−フルオロ−６−（（Ｓ）−５−クロロメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉ（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−エピクロロヒドリン（０．４ｍｌ）を出発物質とし、そして手順Ａ及びＢ）に従って、表題の中間体を茶色の固体（３８０ｍｇ、収率３０％）として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｆ．ｉｉｉ ７−フルオロ−６−（（Ｓ）−５−ヨードメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｆ．ｉｉ（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、２−ブタノン中の飽和溶液を、還流下（３ｍＬ）で、ＮａＩで処理し、そして二晩還流加熱した（８０℃）。混合物をｒｔに冷却し、そして減圧下で濃縮し、そして水を加え、５ｍｉｎ激しく攪拌し、そしてろ過した。沈殿した生成物をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製して、３９０ｍｇ（収率８０％）のベージュ色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｇ：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
Ｇ．ｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン：
（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−カルバミン酸 ベンジルエステル（１３．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中の溶液を、−７８℃に冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（Ｈｅｘ中の２．３６Ｍ溶液を２９．５ｍＬ、１．１ｅｑ．）を滴下した。混合物を、−７８℃にて１ｈ攪拌し、次いで−１５℃に温めた。この温度にて、（Ｓ）−酪酸グリシジル（７．３７ｇ、１．１ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒｔにて一晩攪拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（スパチュラの先端）を添加し、そして混合物を、変換が完了するまで４０℃にて加熱した。混合物をＥＡで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ／ＥＡ、２：１、１：１）により精製して、表題の中間体を灰色の固体（７．０４ｇ、収率６２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．１３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ、４Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）。
Ｇ．ｉｉ． メタンスルホン酸 （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル：
中間体Ｇ．ｉ（７．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（５．７０ｍＬ、１．２ｅｑ）とＭｓＣｌ（２．４０ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加し、そして混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮して、表題の中間体を無色の固体（９．０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｇ．ｉｉｉ． （Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−５−ヨードメチル−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｇ．ｉｉ（９．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１６．４ｇ、４ｅｑ．）の、アセトン（１５０ｍＬ）中の混合物を、２０ｈ還流加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水／ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕し、表題の中間体を灰白色の固体（６．９１ｇ、収率７０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｓ、４Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｈ：メタンスルホン酸 ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｈ．ｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ）−シランと（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール：
表題の中間体を、（ＲＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（J．Org．Chem． 2008、73、1093に従って製造。）の、加水分解による速度論的光学分割を介して、Ｋｉｓｈｉら、Org．Lett．2005、7、3997（中間体Ｓ２−３）と同様に製造した。ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）の後に、２化合物を単離した：
最初に溶出する化合物：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（無色の油状物、２５．３ｇ、収率４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
二番目に溶出する化合物：（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（無色の油状物、２４．９ｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｂｒ． ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、６Ｈ）。
Ｈ．ｉｉ． ６−［（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１０．６８ｇ、５９．３ｍｍｏｌ；購入）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（Ｈ．ｉに記載のように。１２．０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（３２０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、エーテル／ＭｅＯＨの添加、続くろ過により除くことができた。生成物を含む母液を減圧下で濃縮し、表題の中間体を茶色の油状物（１８．８ｇ、収率８３％）として得、それを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｈ．ｉｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉｉ（２３．５ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９．５７ｇ、１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水相をＥＡでもう一度抽出し、そして合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）により精製して、表題の中間体を無色の固体（８．４ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｈ．ｉｖ． ６−［（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｉｉｉ（８．４ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液を２４．７ｍＬ、１．２ｅｑ．）で、０℃にて処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕し、表題の中間体を灰白色の固体（４．７９ｇ、収率７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｈ．ｖ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｈ．ｉｖ（４．７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．５４ｍＬ、２．９ｅｑ．）の無水ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（１．５０ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られた混合物を０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）により精製して、表題の中間体を灰白色の固体（５．８０ｇ、収率９８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｉ：メタンスルホン酸 ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｉ．ｉ． トルエン−４−スルホン酸 （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルエステル：
（２Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１，２−ジオール（２３．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ、Ｈ．ｉの２番目に溶出する化合物）とＤＭＡＰ（２．６５ｇ、０．２ｅｑ．）の、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の、０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（４３．８ｍＬ、２．９ｅｑ．）と、ｐ−ＴｓＣｌ（２０．７ｇ、１ １ｑ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を添加した。混合物をｒｔにて５ｈ攪拌し、ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１）により精製して、表題の中間体を無色の油状物（３１．３ｇ、収率７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、６Ｈ）。
Ｉ．ｉｉ． Ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｓ）−２−オキシラニル−エトキシ）−シラン：
中間体Ｉ．ｉ（３１．１ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔにて３ｈ激しく攪拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）中に取り、そしてＴＢＭＥ（２ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。得られた油状物をＫｕｇｅｌｒｏｈｒ−蒸留（０．１ｍｂａｒにて約７０℃）により精製して、表題の中間体を無色の油状物（１４．７ｇ、収率８７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
Ｉ．ｉｉｉ． ６−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．０３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ；購入）と中間体Ｉ．ｉｉ（６．２ｇ、１ｅｑ．）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、９−１（１８０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残った出発アニリンは、エーテル／ＭｅＯＨの添加、続ろ過により除くことができた。生成物を含む母液を減圧下で濃縮して、表題の中間体を茶色の油状物（９．４５ｇ、収率８４％）として得、それをそのまま次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｉ．ｉｖ． ６−｛（Ｓ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｉ．ｉｉｉ（９．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（４．９９ｇ、１．２ｅｑ．）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＥＡと水の間で分画した。水相をもう一度ＥＡで抽出し、そして合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２ｘ）と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を粉砕し、固形物をろ過して除き、そして母液を濃縮した。得られた固形物をもう一度粉砕し、固形物をろ過して除き、そして母液を濃縮した。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４）により精製して、表題の中間体をベージュ色の固体（２．４０ｇ、収率２４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｉ．ｖ． ６−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体Ｉ．ｉｖ（２．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、７．３３ｍＬ、１．２ｅｑ．）で、０℃にて処理した。溶液を０℃にて６ｈ攪拌した。混合物を、水とＥＡの間で分画し、そして水相をＥＡ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ）と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕し、表題の中間体を灰白色の固体（０．８２ｇ、収率４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７９．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｉ．ｖｉ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｉ．ｖ（０．８２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、２．９ｅｑ．）の、無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＭｓＣｌ（０．２８ｍＬ、１．２ｅｑ．）で滴下処理した。得られた混合物を、０℃にて１ｈ攪拌した。水とＤＣＭを添加し、そして相を分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで粉砕し、表題の中間体をベージュ色の固体（０．６１ｇ、収率５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３５７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｊ：６−［（Ｒ）−５−（２−ヨード−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｈ．ｖ（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）とＮａＩ（４．２３ｇ、３ｅｑ．）の、２−ブタノン（３５ｍＬ）中の懸濁液を、８５℃にて一晩加熱した。冷却後、混合物をエーテル／ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０％ ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）で処理した。１０ｍｉｎ攪拌した後、相を分離し、そして水層をＥＡで洗浄した。合わせた有機層を水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をエーテル／ＥＡで粉砕し、表題の中間体を灰白色の固体（３．５２ｇ、収率９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｋ：メタンスルホン酸 ３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルエステル：
Ｋ．ｉ． ６−［（Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ペンチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−３−オキシラニル−プロポキシ）−シラン（１３ｇ、６０ｍｍｏｌ、Org． Lett． 2005、7、3997に従って製造。）と６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（１０．８ｇ）の、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（９：１、３２５ｍＬ）中の混合物を、還流下、一晩加熱した。揮発物を減圧下で除き、そして残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、所望の中間体（６．８ｇ、収率２８％）を茶色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｋ．ｉｉ． ６−｛（Ｒ）−５−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｋ．ｉ（６．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂを用い、表題の中間体をオレンジ色の固体（７．８ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２３．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｋ．ｉｉｉ． ６−［（Ｒ）−５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｋ．ｉｉ（７．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆを用い、表題の中間体を黄色がかった固体（３．１ｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｋ．ｉｖ． メタンスルホン酸 ３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピルエステル：
中間体Ｋ．ｉｉｉ（０．４２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄを用い、表題の中間体をベージュ色の固体（０．４ｇ、収率７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｌ：メタンスルホン酸 ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｌ．ｉ． ６−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン：
６−アミノ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン（２４．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ；購入）、中間体Ｉ．ｉｉ（６．２ｇ、１ｅｑ．）及びＬｉＣｌＯ４（４３．４ｇ、３ｅｑ．）の、アセトニトリル（４００ｍＬ）中の懸濁液を、６０℃にて４ｈ加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。混合物をＥＡと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１、１：１）により精製して、所望の中間体を黄色の固体（２０．６ｇ、収率４０％）として得、それを次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｌ．ｉｉ． ６−｛（Ｓ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｌ．ｉ（２０．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｂを用い、表題の中間体をベージュ色の固体（１８．２ｇ、収率８５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｌ．ｉｉｉ． ６−［（Ｓ）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体Ｌ．ｉｉ（１８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｆを用い、表題の中間体を灰白色の固体（７．６ｇ、収率６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｌ．ｉｖ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｌ．ｉｉｉ（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｄを用い、表題の中間体をベージュ色の固体（３．６ｇ、収率９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔｄ、Ｊ＝６．２、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｍ：ｒａｃ−メタンスルホン酸 ２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｍ．ｉ． （２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（３．２ｇ；国際公開公報第０３／０４２２１０号に従って製造。）、ＴＥＡ（３ｍＬ）及びＤＰＰＡ（４．６ｍＬ）の、ｔ−ＢｕＯＨ中の懸濁液を、８０℃にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＥＡと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化させ、ベージュ色の固体（２．９ｇ；収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
Ｍ．ｉｉ． ｒａｃ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｍ．ｉ（３．３ｇ）と２−［２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（２．６５ｇ；国際公開公報第２００７／１４４４２３号に従って製造。）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２．２Ｍ、１７．８ｍＬ）の溶液で処理した。反応混合物をｒｔに到達させ、そして８０℃にて２日間、さらに攪拌した。反応混合物をＥＡと水の間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（Ｈｅｘ−ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製して、黄色の油状物（２．７ｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｍ．ｉｉｉ． ｒａｃ−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｍ．ｉｉ（２．７ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；７．５ｍＬ）で処理し、そしてｒｔにて２．５ｈさらに攪拌した。反応混合物を、ＥＡと３３％ａｑ．ＮＨ４ＯＨの間で分画した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をエーテルから結晶化させて、黄色の固体（１．１ｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｍ．ｉｖ． ｒａｃ−メタンスルホン酸 ２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｍ．ｉｉｉ（１．０ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｄに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（１．３ｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
中間体Ｎ：ｒａｃ−メタンスルホン酸 ２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｎ．ｉ． （２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−カルバミン酸 ベンジルエステル：
２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−アミン（２．７ｇ；Chemische Berichte（1990）、123（12）、2453−2454に従って製造。）を出発物質とし、そして手順Ｃに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（５．３ｇ；収率１００％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｍ、２Ｈ）。
Ｎ．ｉｉ． ｒａｃ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｎ．ｉ（３．０ｇ）と２−［２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（２．１２ｇ；国際公開公報第２００７／１４４４２３号に従って製造。）を出発物質とし、そして手順Ａに従って、表題の化合物を茶色の油状物（２．９ｇ；収率７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ．ｉｉｉ． ｒａｃ−３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｎ．ｉｉ（２．８ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｆに従って、表題の化合物を黄色の固体（１．１ｇ；収率５６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２６６．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｎ．ｉｖ． ｒａｃ−メタンスルホン酸 ２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｎ．ｉｉｉ（１．０ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｄに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（１．２４ｇ；収率９６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、４Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、２Ｈ）。
中間体Ｏ：メタンスルホン酸 ２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
Ｏ．ｉ． （Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（４−エトキシ−フェニルアミノ）−ブタン−２−オール：
４−エトキシアニリン（３．２ｍＬ；購入）とｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−（（Ｒ）−２−オキシラニル−エトキシ）−シラン（５．０ｇ；国際公開公報第２００７／１４４４２３号に従って製造。）を出発物質とし、そして手順Ａに従って、表題の化合物を、ＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：１）の後、茶色の油状物（５．２２ｇ；収率６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｏ．ｉｉ． （Ｒ）−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−（４−エトキシ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｏ．ｉ（５．２ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｂに従って、表題の化合物を灰白色の固体（４．３ｇ；収率７６．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｏ．ｉｉｉ． （Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−５−（２−ヒドロキシ−エチル）−オキサゾリジン−２−オン：
中間体Ｏ．ｉｉ（４．３ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｆに従って、表題の化合物を灰白色の固体（１．５３ｇ；５２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５１．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
Ｏ．ｉｖ． メタンスルホン酸 ２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルエステル：
中間体Ｏ．ｉｉｉ（１．５ｇ）を出発物質とし、そして手順Ｄ（しかしながら、１．１ｅｑ．のＭｓＣｌの代わりに、１．５ｅｑ．Ｍｓ２Ｏを用いて）に従って、表題の化合物を灰白色の固体（１．８９ｇ；収率９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
目的化合物の製造：
実施例１：６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
１．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸 エチルエステル：
化合物を、７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（６１４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（０．４ｍＬ）を出発物質として、手順Ｈに従って得た。組成の茶色の油状物（０．９６ｇ；収率１００％）を、次の工程でそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
１．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアルデヒド：
化合物を、中間体１．ｉ（４０２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＢＡＨ（２．６ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．、トルエン中の〜１．７Ｍ溶液）を出発物質として、手順Ｊに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１からＥＡへ）で精製して、１０４ｍｇのオレンジ色の油状物（収率３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１．８Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
化合物を、中間体１．ｉｉ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と中間体Ｂ（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｉに従って得た。生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含むＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１から４：１へ。）で精製して、２４ｍｇ（収率１９％）の無色のフォームを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２：６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
２．ｉ． ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸 エチルエステル：
化合物を、７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（購入；５６１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（０．２７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｈに従って得た。粗製のオレンジ色の油状物（０．７６ｇ；収率９４％）を、次の工程でそのまま用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
２．ｉｉ ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアルデヒド：
化合物を、中間体２．ｉ（４４４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｊに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：１からＥＡへ。）で精製して、オレンジ色の固体（１７８ｍｇ、収率４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：９．７１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
化合物を、中間体２．ｉｉ（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）と中間体Ｂ（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｉに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１、４：１）で精製して、無色の固体（５０ｍｇ、収率２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５４５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３：１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
化合物を、中間体１．ｉｉと中間体アミンＡを出発物質として、手順Ｉに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、無色のフォーム（６８０ｍｇ、収率７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４：７−ブロモ−１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−１Ｈ−キノリン−２−オン：
化合物を、中間体２．ｉｉ（０．３５７ｍｍｏｌ）と中間体アミンＡを出発物質として、手順Ｉに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、無色のフォーム（１０４ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、６Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５：（ＲＳ）−６−（５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
５．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（購入；２９０ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨード−１−アゼチジンカルボキシレート（購入；３９１ｍｇ；１．３８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（６１３ｍｇ；１．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を、８０℃にて４ｈ加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、薄黄色の油状物（２７１ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
５．ｉｉ． １−アゼチジン−３−イル−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
化合物を、中間体５．ｉ）を出発物質として、手順Ｅに従って得た。粗生成物をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：１００：８）で精製して、無色の油状物（１３７ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
５．ｉｉｉ． （ＲＳ）−６−（５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
中間体５．ｉｉ（６８ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ（１１０ｍｇ；１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（５６μＬ；１．１ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて２日間攪拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、そして水層を減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇ（収率２０％）の黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ：１０．６６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５−３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０６．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６：３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
６．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオン酸 エチルエステル：
化合物を、７−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（購入；６１７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル（０．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｈに従って得た。粗製の油状物をＣＣ（ＥＡ）で精製して、６４４ｍｇ（収率６７％）の茶色の油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
６．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオン酸：
化合物を、中間体６．ｉ）を出発物質として、手順Ｋに従って得た。粗製のろ液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体（２６７ｍｇ、収率９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１２．４１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
６．ｉｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
化合物を、中間体６．ｉｉ（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ｂ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｌに従って得た。収量は２５ｍｇであった（２０％；オレンジ色の固体）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７：Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアミド：
７．ｉ． Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アクリルアミド：
中間体Ａ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＴＥＡ（０．６２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）と、アクロイルクロリド（０．３３ｍＬ、４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液で連続的に処理した。反応混合物をｒｔにて１２ｈさらに攪拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、希釈ＨＣｌと塩水で連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ、ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、１．０３３ｇ（収率８５％）の無色のフォームを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）。
７．ｉｉ． Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアミド：
化合物を、中間体７．ｉ（１８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）と７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｈに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、４７ｍｇの無色のフォーム（収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、３Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８：３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
８．ｉ． ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸：
化合物（無色の固体；１６６ｍｇ、収率９１％）を、中間体２．ｉ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｋに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．９０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
８．ｉｉ． ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
化合物（無色の固体；８２ｍｇ、収率６２％）を、中間体８．ｉ．（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ａ（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｌに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９：３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
化合物（無色の固体；４３ｍｇ、収率３１％）を、中間体８．ｉ（１ｅｑ．）と中間体Ｂ（１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｌに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝９．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０：Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド：
化合物（オレンジ色の固体；５７ｍｇ、収率４７％）を、中間体６．ｉｉ（１ｅｑ．）と中間体Ａ（１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｌに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１１：３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
１１．ｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオン酸：
化合物（黄色の固体；０．３１９ｇ；収率８８％）を、中間体１．ｉ．（０．４０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｋに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１２．３７（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１１．ｉｉ． ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド：
化合物（無色の固体；６３ｍｇ、収率５０％）を、中間体Ｂと１１．ｉを出発物質として、手順Ｌに従って得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、Ｊ＝５．０、５．０、２．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２：（ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド：
１２．ｉ． （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオン酸 メチルエステル：
化合物（黄色の固体；３７０ｍｇ、収率２０％）を、７−メトキシキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（国際公開公報第２００６／１３４３７８号に従って製造。）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）デヒドロアラニン メチルエステルを出発物質として、手順Ｈに従って得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３７８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１２．ｉｉ． （ＲＳ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオン酸：
中間体１２．ｉ（３７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５：１；６ｍＬ）中の溶液を、ＬｉＯＨ（８３ｍｇ、２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理し、そしてｒｔにて７ｈさらに攪拌した。反応混合物を、部分的に減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、そしてＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた固形物をろ過により集め、水とエーテルで洗浄して、乾燥後、２３１ｍｇ（収率６５％）のピンク色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１３．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
１２．ｉｉｉ． （ＲＳ）−［１−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−カルバモイル｝−２−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
化合物を、中間体１２．ｉｉ（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）と中間体Ａ（７１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を出発物質として、手順Ｌに従って得た。粗生成物をＣＣ（ＥＡ）で精製して、１４９ｍｇ（収率８９％）の黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１２．ｉｖ． （ＲＳ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド：
化合物を、中間体１２．ｉｉｉ（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を出発物質として、手順Ｅに従って得た。粗生成物をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、１９：１から９：１、そして４：１へ）で精製して、８４ｍｇ（収率６８％）のオレンジ色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９６．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１３：６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン 塩酸塩：
１３．ｉ． ［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
７−メトキシ−２（１Ｈ）−キノリノン（８７５ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（１．２ｅｑ．）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、１ｅｑ．）で処理し、そして７５℃にて１．５ｈ加熱した。ｒｔに冷却後、混合物をＥＡと水の間で分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、２：１、ＥＡ）により精製して、表題の中間体（２番目に溶出する化合物）を黄色がかったフォーム（８０８ｍｇ、収率４６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．６５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ．、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
１３．ｉｉ． １−（（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
化合物を、中間体１３．ｉ（８００ｍｇ）を出発物質として、手順Ｅに従って得た。粗生成物をＣＣ（０．５％のＮＨ４ＯＨを含む、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、２７２ｍｇ（収率４８％）の黄色がかった固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ．、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４９．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１３．ｉｉｉ． ６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン 塩酸塩：
中間体１３．ｉｉ（１２４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）、中間体Ｃ（１７１ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｅｑ．）の、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて２４ｈ加熱した。混合物をＥＡと水の間で分画した。有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（１％のＮＨ４ＯＨを含む、ＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、６０ｍｇ（収率２４％）のガム（遊離塩基）を得た。この物質をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ中０．５Ｍ ＨＣｌ、０．２５ｍＬで洗浄し、そして２ｍＬのエーテルの添加により沈殿させた。得られた結晶をろ過により集め、２５ｍｇ（収率９％）の表題の塩酸塩を、無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４：６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン 塩酸塩：
中間体Ｅ（２１０ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）と中間体１３．ｉｉ（１２４ｍｇ；０．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１３、工程１３．ｉｉｉと同様に、この塩を製造した。８５ｍｇ（収率３１％）の無色の固体が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５：６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル］カーバメート（購入）を出発物質として、実施例１３、工程１３．ｉ〜１３．ｉｉｉと同様に化合物を製造したが、最終工程において中間体Ｅで中間体Ｃを置き換え、そして当該工程の最後で、遊離塩基の溶解及びＨＣｌでの処理は行わなかった。黄色がかったフォーム（１０５ｍｇ、収率４１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６：７−フルオロ−６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン：
実施例１３、工程１３．ｉ〜１３．ｉｉｉと同様に化合物を製造したが、最終工程において中間体Ｆを用い、そして当該工程の最後で、遊離塩基の溶解及びＨＣｌでの処理は行わなかった。ベージュ色のフォーム（１０ｍｇ、収率２３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：９．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｍ、５Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７：６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
１７．ｉ． ［３−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５．９ｇ；購入）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，３−プロパンジアミン（４．４８ｇ；購入）及びＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ）の、ＭｅＣＮ（９０ｍＬ）とＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物を、４０℃にて３０ｍｉｎ加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ中に取り、水と塩水で連続的に洗浄し、そして減圧下で蒸発させて、８．１ｇ（収率９６％）の粗製の黄色の固体を得、それを次の工程でさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１７．ｉｉ． ［３−（３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１７．ｉ（８．１ｇ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ）上で水素化した。４ｈ後、触媒をろ過により除き、そしてろ液を減圧下で蒸発させて、７．３７ｇ（収率１００％）の暗茶色の油状物を得、それを次の工程でさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
１７．ｉｉｉ． ［２−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルアミノ）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸 エチルエステル：
中間体１７．ｉｉ（７．３７ｇ）とブロモ酢酸エチル（２．７５ｍＬ）の、ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）とＤＭＦ（６５ｍＬ）中の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．８７ｇ）の存在下で、ｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ／ＭｅＯＨ（１９：１；２００ｍＬ）に取り、水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製して、５．６９ｇ（収率６０％）の黒色の油状物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
１７．ｉｖ． ［３−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体１７．ｉｉｉ（５．６９ｇ）のトルエン（３５０ｍＬ）中の、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を含む溶液を、１日還流した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、ＭｎＯ２（２４ｇ）で処理し、さらに一晩攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させ、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：２へ）で精製して、茶色の油状物（４．０２ｇ；収率８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
１７．ｖ． ４−（３−アミノ−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体１７．ｉｖ（１．７ｇ）を手順Ｅに従って脱保護して、所望のアミンを茶色の固体（収率８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
１７．ｖｉ． ６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
アミン１７．ｖ（１６９ｍｇ）と中間体Ｅ（２９４ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を明オレンジ色のフォーム（５７ｍｇ；収率１６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８：４−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
アミン１７．ｖ（１６９ｍｇ）と中間体Ｇ（２７２ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を黄色のフォーム（１２６ｍｇ；収率３９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９：６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
アミン１７．ｖ（１５７ｍｇ）と中間体Ｃ（２３９ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を黄色のフォーム（３０ｍｇ；収率９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０：６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２０．ｉ． ［２−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５．０ｇ；購入）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（４．１５ｍＬ；購入）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｉと同様に進め、表題の化合物を黄色の固体（４．７９ｇ；収率５９％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３１３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
２０．ｉｉ． ［２−（３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２０．ｉ（４．７８ｇ）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｉｉと同様に進め、表題の化合物を灰青色の固体（４．２１ｇ；収率９７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
２０．ｉｉｉ． ［２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ）−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ］−酢酸 エチルエステル：
中間体２０．ｉｉ（４．１７ｇ）とブロモ酢酸エチル（１．６４ｍＬ）を出発物質とし、そして実施例１７、工程１７．ｉｉｉと同様に進め、表題の化合物を茶色の油状物（３．８５ｇ；収率７０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
２０．ｉｖ． ［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２０．ｉｉｉ（３．８３ｇ）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｉｖと同様に進め、表題の化合物をオレンジ色の固体（２．５０ｇ；収率７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３２１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
２０．ｖ． ４−（２−アミノ−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２０．ｉｖ（２．４９ｇ）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｖと同様に進め、表題の化合物をオレンジ色の油状物（７６０ｍｇ；収率４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
２０．ｖｉ． ６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２０．ｖ（２７５ｍｇ）と中間体Ｈ（４６５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を茶色の固体（１２２ｍｇ；収率１９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１：６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２０．ｖ（２７５ｍｇ）と中間体Ｈ（５３４ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を茶色のフォーム（２４ｍｇ；収率４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２：６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２２．ｉ． ４−アゼチジン−３−イル−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（７．７ｇ；購入）と３−アミノ−１−Ｂｏｃ−アゼチジン（６．９ｇ、購入）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｉ〜１７．ｖの手順に従い、表題の化合物を黄色の固体（１ｇ；５工程に渡り収率１０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２３３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
２２．ｉｉ． ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２２．ｉ（１００ｍｇ）と中間体Ｊ（１７５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（７０ｍｇ；収率３１％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２３：６−メトキシ−４−（１−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２２．ｉ（１００ｍｇ）と中間体Ｋ（１６７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（１６ｍｇ；収率７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４：６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２２．ｉ（１００ｍｇ）と中間体Ｌ（１６１ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物をベージュ色の固体（２７ｍｇ；収率１２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５：４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２５．ｉ． ［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（５．４ｇ；購入）と（（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．３ｇ、１ｅｑ．；Adv．Synth．Catal．2004、346、1195に従って製造。）を出発物質として、そして実施例１７、工程１７．ｉと同様に進め、表題の化合物を黄色の固体（８．２０ｇ；収率８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３４３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２５．ｉｉ． ［（Ｓ）−３−（３−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２５．ｉ（８．０ｇ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．５ｇ）上で水素化した。３ｈ後、触媒をろ過により除き、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。得られた油状物（６．８ｇ）とイミダゾール（２．９６ｇ）の、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（６．５６ｇ、２ｅｑ．）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液をｒｔにて滴下した。得られた混合物をｒｔにて一晩攪拌した。固形物をろ過により除き、そしてろ液を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の中間体を暗青色の油状物（１０．０ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得、それを次の工程ですぐに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
２５．ｉｉｉ． ｛２−［（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ｝−酢酸 エチルエステル：
中間体２５．ｉｉ（９．２６ｇ）とブロモ酢酸エチル（２．４０ｍＬ）の、ＭｅＣＮ（１１０ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６．００ｇ）の存在下、ｒｔにて一晩攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に取り、水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、２：１から１：１へ）で精製し、９．６０ｇ（収率８６％）の暗青色の油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．４０−３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２８（ｍ、５Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）。
２５．ｉｖ ［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
中間体２５．ｉｉｉ（９．６０ｇ）のトルエン（３６０ｍＬ）中の、ＡｃＯＨ（２．１ｍＬ）を含む溶液を一晩還流した。得られた溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、ＭｎＯ２（２０ｇ）で処理し、そしてｒｔにて５ｈ、さらに攪拌した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させ、ＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、１：１）で精製して、黄色がかった油状物（５．３０ｇ；収率４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２５．ｖ． ４−［（Ｒ）−３−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２５．ｉｖ（１．０ｇ）を、手順Ｅに従って脱保護し、所望のアミンを茶色の油状物（ｑｕａｎｔ．）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
２５．ｖｉ． ４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２５．ｖ（２７０ｍｇ）と中間体Ｅ（２８９ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物をベージュ色のフォーム（５７ｍｇ；収率１６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
２５．ｖｉｉ． ４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２５．ｖｉ（１８０ｍｇ）から出発し、そして手順Ｆを用いて、表題の化合物を黄色の固体（７０ｍｇ、収率４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１３．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２６：４−（（Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２６．ｉ． ４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２５．ｉ（２７０ｍｇ）と中間体Ｇ（２６７ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物をベージュ色のフォーム（２２０ｍｇ；収率５０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２６．ｉｉ． ４−（（Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２６．ｉ（２００ｍｇ）から出発し、そして手順Ｆを用いて、表題の化合物を黄色の固体（６０ｍｇ、収率３７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２７：４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
２７．ｉ． ４−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２５．ｉ（２４０ｍｇ）と中間体Ｃ（２２５ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を黄色の樹脂（１３０ｍｇ；収率３２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
２７．ｉｉ． ４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２７．ｉ（１１０ｍｇ）から出発し、そして手順Ｆを用いて、表題の化合物を黄色の固体（６０ｍｇ、収率７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２８：１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン：
実施例３の化合物の、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１、３ｍＬ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５９ｍｇ）上で、４０℃にて４ｈ、水素化した。Ｒｔに冷却した後、触媒をろ過により除き、そしてフィルターケーキをＭｅＯＨとＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。合わせたろ液を濃縮した。水とＮＨ４ＯＨを添加し、そして混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で濃縮して、表題の化合物を無色の樹脂（２２ｍｇ、収率８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２９：４−（３−｛［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−（ヨードメチル）−２−オキサゾリジノン（１０７ｍｇ；国際公開公報第２００８／１２６０３４号に従って製造。）と中間体１７．ｖ（７５ｍｇ）から出発し、そして手順Ｍを用いて、表題の化合物を薄黄色の樹脂（３５ｍｇ；収率２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．７、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４４２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３０：６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
６−［（５Ｓ）−５−（ヨードメチル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（３３７ｍｇ；国際公開公報第２００８／１２６０３４号に従って製造。）と中間体２２．ｉ（２００ｍｇ）から出発し、そして手順Ｍを用いて、表題の化合物を明黄色のフォーム（１３０ｍｇ；収率３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３１：ｒａｃ−４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体Ｍ（１００ｍｇ）と中間体２０．ｖ（６３．８ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１から９：１へ）の後、ベージュ色のフォーム（４２ｇ；収率３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、６Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６８．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３２：ｒａｃ−４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体Ｎ（１００ｍｇ）と中間体２０．ｖ（６３．９ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｍを用いて、表題の化合物をベージュ色の固体（４４ｍｇ；収率３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：８．６６（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４５２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３３：ｒａｃ−６−（５−｛２−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
３３．ｉ． ６−ブロモ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
６−ブロモ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２．０ｇ；国際公開公報第０１／３０７８２号に従って製造。）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の懸濁液を、４−メトキシベンジルクロリド（１．１８ｍＬ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ）で処理し、そしてｒｔにて２ｈ攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＨｅｐｔで粉砕し、ベージュ色の固体（２．８ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．４９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
３３．ｉｉ． ｒａｃ−１−アジド−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−２−オール：
２−［２−［［（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］−オキシラン（５．０ｇ；国際公開公報第２００７／１４４４２３号に従って製造。）の、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（３．９５ｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．３７ｇ）と反応させた。反応混合物を、８０℃にて一晩．さらに攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣をＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、黄色の油状物（４．９ｇ、収率８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、９Ｈ），（ｍ、６Ｈ）。
３３．ｉｉｉ． ｒａｃ−１−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−２−オール：
中間体３３．ｉｉ（４．８５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）上で３ｈ水素化した。触媒をろ過により除き、そしてろ液減圧下で蒸発させて、黄色の油状物（４．１ｇ、収率９４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２１９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
３３．ｉｖ． ｒａｃ−５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−オキサゾリジン−２−オン：
中間体３３．ｉｉｉ（４．０ｇ）を出発物質として、そして手順Ｂを用いて、表題の化合物を明黄色の油状物（３．３ｇ；収率７３．８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：５．２２（ｂｒ．、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｍ、６Ｈ）。
３３．ｖ． ｒａｃ−６−｛５−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル｝−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３３．ｉｖ（１．９７ｇ）と３３．ｉ（２．８ｇ）、ＣｕＩ（３０５ｍｇ）及びＫ２ＣＯ３（２．２ｇ）を、丸底フラスコ中に入れ、そしてフラスコをアルゴンでフラッシュした。Ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１．２ｍＬ）とジオキサン（６０ｍＬ）を混合物に添加し、そして反応フラスコを再びアルゴンでフラッシュした。反応混合物を１００℃にて２日間攪拌し、そしてＥＡと水の間で分画した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、Ｈｅｐｔからの結晶化の後、無色の固体（１．７ｇ、収率４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、６．８１（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
３３．ｖｉ． ｒａｃ−６−［５−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−４−（４−メトキシ−ベンジル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３３．ｖ（１．７ｇ）を出発物質として、そして手順Ｆを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＥＡ、次にＥＡ／ＭｅＯＨ、９：１）による精製の後、黄色の油状物として得た（１．４ｇ；収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４００．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
３３．ｖｉｉ． ｒａｃ−メタンスルホン酸 ２−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル｝−エチルエステル：
中間体３３．ｖｉ（１．３２ｇ）を出発物質として、そして手順Ｄを用いて、表題の化合物を無色のフォーム（１．３ｇ；収率８２．５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４７７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
３３．ｖｉｉｉ． ｒａｃ−４−（４−メトキシ−ベンジル）−６−（５−｛２−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３３．ｖｉｉ（４３３ｍｇ）と２０．ｖ（２００ｍｇ）を出発物質とし、そして手順Ｍに従って、表題の化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）による精製の後、オレンジ色の油状物（２００ｍｇ、収率３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：６０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
３３．ｉｘ． ｒａｃ−６−（５−｛２−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン：
中間体３３．ｖｉｉｉ（２００ｍｇ）のＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて５日間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残渣を、ＤＣＭと３３％ ａｑ．ＮＨ４ＯＨの間で分画した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製して、そしてエーテル／ＥＡから結晶化して、さび色の固体（６２ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３４：４−（１−｛２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体２２．ｉ（７４．５ｍｇ）と中間体Ｏ（１０５．６ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｍを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０００：５０：４から１０００：１００：８へ）の後、黄色のフォーム（２０ｍｇ；収率１４％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３５：６−メトキシ−２−メチル−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
３５．ｉ． ［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン：
２−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロピリジン（購入；５．７７ｇ）とアミノプロパノール（２．２５ｇ）のＭｅＣＮ／ＤＭＦ（１０：３、１３０ｍＬ）中の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４．１６ｇ）の存在下で、５０℃にて１ｈ加熱した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を水とエーテルの間で分画した。有機相を、水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発乾固した。粗製３−（６−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−プロパン−１−オールを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＢＤＭＳＣｌ（９．５ｇ）とイミダゾール（４．５ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に滴下した。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、そして水とエーテルの間で分画した。有機相を水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（ＥＡ／Ｈｅｐｔ、１：９から１：４へ）で精製して、黄色の固体（９．４５ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ，４Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｍ、６Ｈ）。
３５．ｉｉ． Ｎ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−６−メトキシ−ピリジン−２，３−ジアミン：
中間体３５．ｉのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３００ｍＬ；１：１）中の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７３３ｍｇ）上で３ｈ水素化した。触媒をろ過により除き、そしてろ液減圧下で蒸発させ、紫色の、空気に敏感な油状物（８．３７ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：６．８６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｍ、９Ｈ）、０．０７（ｍ、６Ｈ）。
３５．ｉｉｉ． ４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−６−メトキシ−１，４−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオン：
中間体３５．ｉｉ（０．５ｇ）、ピルビン酸エチル（０．３７ｍＬ）の、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の溶液を、５０℃にて一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＣＣ（Ｈｅｐｔ／ＥＡ、９：１から２：１へ）で精製して、表題の化合物を暗灰色の固体（２２２ｍｇ、収率３８％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
３５．ｉｖ． ４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−６−メトキシ−２−メチル−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体３５．ｉｉｉ（２１８ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｆを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＥＡ）による精製の後、黒色の固体（１５２ｍｇ；収率１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
３５．ｖ． ３−（６−メトキシ−２−メチル−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−プロピオンアルデヒド：
中間体３５．ｉｖ（１４９ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そしてＰｙｒ．ＳＯ３錯体（７．６ｇ）のＤＭＳＯ（２９ｍＬ）中の溶液で処理した。反応液を、この温度にて２．５ｈさらに攪拌し、そして水（２００ｍＬ）でクェンチした。有機層を分離し、そして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で連続的に洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。化合物を次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２４８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
３５．ｖｉ． ６−メトキシ−２−メチル−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン：
中間体３５．ｖ（７４ｍｇ）と中間体Ｂ（８３．８ｍｇ）を出発物質として、そして手順Ｉを用いて、表題の化合物を、ＣＣ（ＥＡ、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１９：１から９：１へ）の後、ベージュ色のフォーム（３４ｍｇ；収率２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６） δ：１０．５３（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：５１１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
発明化合物の薬学的特性
実験手順：
最小阻害濃度（ＭＩＣ；ｍｇ／ｌ）は、「Procedures for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically」、Approved standard、7th ed．、Clinical and Laboratory Standards Institute （CLSI） Document M7−A7、Wayne、PA、USA、2006中の記載に従って、ミクロ希釈法によりカチオン調整Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ｂｒｏｔｈ中で測定した。
結果：
全実施例化合物を、S．aureus、E．faecalis、S．pneumoniae、M．catarrhalis、A．baumanii、E．coli又はP．Aeruginosa等の数種のグラム陽性及びグラム陰性菌に対して試験した。Moraxella catarrhalis A894に対する抗菌試験の結果を下記の表に示す（ＭＩＣはｍｇ／ｌで表す。）。
Figure 2011512401

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2011512401
     式中、
    「−−−−−」は結合であるか、又は、存在せず；
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｒ１ｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
    Ｕ及びＶは、それぞれ独立にＣＨ又はＮを表し；
    Ｗは、ＣＨ又はＮを表すか、又は、「−−−−」が存在しない場合には、Ｗは、ＣＨ２又はＮＨを表し；ただし、Ｕ、Ｖ及びＷの少なくとも１つは、ＣＨ又はＣＨ２を表し；
    Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合を示し；
    Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；そして
    Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
    Ｒ３及びＲ４は共に水素を表すか、又はＲ３とＲ４は一緒にメチレン架橋を形成し；
    ｍは、整数の０、１又は２を表し；そして
    Ｇは、３又は４位にて１個の置換基により置換され、又は、３及び４位にて２個の置換基により置換されたフェニルを表し、それぞれの置換基は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され；又は
    Ｇは、以下に記載する基Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５及びＧ６
    Figure 2011512401
     （式中、
    Ｍは、ＣＨ又はＮを表し；
    Ｑ及びＱ’は、独立にＳ又はＯを表し；
    −Ｚ１はＮを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
    −Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＮを表し、かつＺ３はＣＨ又はＮを表すか；又は
    −Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＲ５を表し、かつＺ３はＣＨを表すか；又は
    −Ｚ１はＣＨを表し、Ｚ２はＣＨを表し、かつＺ３はＮを表し；そして
    Ｒ５は、水素又はフッ素を表す。）から成る群より選択される基を表す。
  2. Ｒ１ｂがＨを表し、かつ、存在すれば、ｍが１又は２を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  3. 式（ＩＰ１）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
    Figure 2011512401
     式中、
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ又はハロゲンを表し；
    Ｕは、ＣＨ又はＮを表し；
    Ｖは、ＣＨを表し；
    Ｗは、ＣＨ又はＮを表し；
    Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊又は−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２−＊を表し；式中、アスタリスクは、ＣＨ２−基を介してオキサゾリジノン部分に結合する結合を示し；
    Ｒ２は、水素、ＯＨ又はＮＨ２を表し；
    Ｒ３及びＲ４はともにＣＨ２を表し；
    Ｂは、ＣＨ２又はＣＯを表し；そして
    Ｇは、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル；又は
    Figure 2011512401
     （式中、Ｍ及びＺ１は、ＣＨ又はＮを表し；そして
    Ｑ及びＱ’は、独立にＳ又はＯを表す。）を表す。
  4. オキサゾリジン−２−オン環の５位におけるキラル中心が（Ｒ）−配置にある、請求項１〜３の１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩：
    Figure 2011512401
  5. Ｕ、Ｖ及びＷがそれぞれＣＨを表すか、又はＵ及びＶがそれぞれＣＨを表し、かつＷがＮを表すか、又はＵ及びＷがそれぞれＮを表し、かつＶがＣＨを表す、請求項１〜４の１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  6. Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  7. Ａが−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−Ｂ−ＮＨ−＊を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  8. ＢがＣＨ２を表し、かつＲ２が水素又はＯＨを表す、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  9. Ａが−ＣＨ（Ｒ３）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ４）−［ＣＨ２］ｍ−＊を表し、式中、Ｒ３及びＲ４が一緒にメチレン架橋を形成し、かつｍが整数の１又は２を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  10. Ｇが、３−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル及び７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イルから成る群より選択される基を表す、請求項１〜９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物の塩。
  11. 下記の化合物から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の塩：
    ６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛［３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    １−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ７−ブロモ−１−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ６−（５−｛２−［３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−アゼチジン−１−イル］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピオンアミド；
    ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
    ３−（７−ブロモ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
    Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
    ３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−プロピオンアミド；
    （Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
    （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノキサリン−１−イル）−プロピオンアミド；
    ６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ７−フルオロ−６−（（Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（７−メトキシ−２−オキソ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（２−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（１−｛３−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−プロピル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−（１−｛２−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（（Ｒ）−３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    １−（３−｛［（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン；
    ４−（３−｛［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−メトキシ−４−｛１−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アゼチジン−３−イル｝−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ４−（２−｛２−［３−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチルアミノ｝−エチル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
    ６−（５−｛２−［２−（６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン；
    ４−（１−｛２−［（Ｒ）−３−（４−エトキシ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］−エチル｝−アゼチジン−３−イル）−６−メトキシ−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；及び
    ６−メトキシ−２−メチル−４−（３−｛［（Ｒ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン。
  12. 医薬としての、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、活性成分として、そして少なくとも１つの治療上不活性な賦形剤を含む医薬組成物。
  14. 細菌感染症の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 細菌感染症の予防又は治療のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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