JP2011026201A

JP2011026201A - 光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の立体選択的な製造方法

Info

Publication number: JP2011026201A
Application number: JP2007270024A
Authority: JP
Inventors: Masahiko Seki; 雅彦関; Yasushi Kawase; 靖川瀬
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2007-10-17
Filing date: 2007-10-17
Publication date: 2011-02-10
Also published as: WO2009051216A1

Abstract

【課題】キラルビルディングブロックとして種々の医薬品化合物等の合成の中間体として、特に糖尿病合併症の治療剤として期待されるラニレスタットの合成中間体として有用な、光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体を、立体選択的かつ高収率に調製しうる新規製造方法、及び該方法において有用な新規化合物を提供する。
【解決手段】式Ｉ：

で表されるピロリル−コハク酸イミド誘導体又はその光学活性体の製造方法であって、ピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体を加水分解することを特徴とする方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、キラルビルディングブロックとして種々の医薬品化合物等の合成に有用な、、特に糖尿病合併症の治療剤として期待されるラニレスタット（Ranirestat）の合成中間体として有用な、光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体を、立体選択的かつ高収率に調製しうる新規製造方法、及び該方法において有用な新規化合物に関する。

ヒト又は動物のための医薬として使用される種々の薬理活性物質の多くは、その分子構造中にキラル中心を含有し、光学活性を有する。そして一般的には、その光学活性体の１つのみが最適な薬理活性を示し、その他の光学活性体は薬理活性が不十分であるか、ときにはヒト又は動物に望ましくない副作用を引き起こす。したがって、医薬は、最適な薬理活性を示す、純粋な光学活性体（鏡像異性体）の形態で投与することが望ましい。

ラセミ体を各々の鏡像異性体に分離する操作を光学分割という。光学分割には、ラセミ体を光学活性な固定相を用いるカラムクロマトグラフィーなどにより直接分割する方法；ラセミ体に光学分割剤を作用させジアステレオマーに導き、ジアステレオマー同士の物理的性質の差を利用して分割する方法（例えば、溶解度差を利用する分別結晶法）；又は酵素の立体選択性を利用して、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみを改質（例えば、脱エステル化）することにより分割する方法などが知られている。

これらの方法は、いずれも必要な一方の鏡像異性体のみを回収し、不要な他方の異性体を廃棄しなければならず、環境的にも経済的にも不利である。したがって、当初から必要な化学物質の絶対配置が明らかである場合、キラルビルディングブロックを利用し、予め所望の光学活性を有する化合物のみを合成しうる反応スキームを構築することが有利である。

本発明の製造方法により得られるピロリル−コハク酸イミド誘導体は、例えば、糖尿病合併症の治療剤として期待されるラニレスタットの合成中間体として有用である。ラニレスタットは、アルドースリダクターゼ阻害剤として臨床開発中の化合物である。アルドースリダクターゼ阻害剤は、ポリオール代謝経路の主要酵素であり、グルコースをソルビトールに変換するアルドースリダクターゼを阻害することにより、組織内でのソルビトールの蓄積を抑制し、結果として細胞機能の障害を防止することにより、糖尿病合併症の発症や進展の阻止を企図するものである。一般名ラニレスタットの化合物名は、（Ｒ）−（−）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−４−スピロ−３’−ピロリジン−１，２’，３，５’−テトロンであり、その化学構造式は下記のとおりである。

ラニレスタットは、その分子中に１個の不斉炭素原子を有するが、上記に示すエナンチオマーが、他方のエナンチオマーよりも強いアルドースリダクターゼ阻害活性を示す（例えば、非特許文献１参照）。そのため、アルドースリダクターゼ阻害作用のより強いエナンチオマーの工業的規模での製造に適した方法の開発が検討されている。

ラニレスタットの不斉合成に有用な中間体として光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体が注目されており、そのような中間体として（−）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミドが報告されている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１では、かかる中間体は、その前駆体である２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニルコハク酸イミドをシンコニジンで分別結晶することにより光学分割したものに、常法によりピロリル基を導入することにより製造される。したがって、上述の欠点を回避しうるものではない。

一方、東京大学の柴崎正勝教授らのグループにより、（−）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミドの新たな不斉合成方法が報告された（例えば、非特許文献２参照）。それは新規なランタン含有不斉合成触媒の存在下に、β−ケトエステル（２−エトキシカルボニルコハク酸イミド）をアゾジカルボン酸ジエステルにより不斉アミノ化した後、常法によりピロリル基を導入するものであり、エナンチオ選択性の高い合成方法として注目される。しかしながら、かかる方法は、触媒として重金属（ランタン）の使用が必須であることに加え、アミノ化試薬であるアゾジカルボン酸ジエステルが高価であり、かつ熱、衝撃、摩擦などにより爆発の危険性があるため、工業的な合成方法として採用するには問題があるであろう。
J. Med. Chem. 1998, 41, 4118-4129 J. Am. Chem. Soc. 129, 11342-11343 特開平６−１９２２２２号公報

本発明は、かかる現状を踏まえ、キラルビルディングブロックとして種々の医薬品化合物等の合成の中間体として、特に糖尿病合併症の治療剤として期待されるラニレスタットの合成中間体として有用な、光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体を、立体選択的かつ高収率に調製しうる新規製造方法を提供することを目的とする。本発明はまた、該方法において有用な新規化合物を提供することも目的とする。

すなわち本発明は、式Ｉａ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）で表される光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表される化合物又はその塩を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表されるピロール誘導体を得る工程、
ｂ）式ＩＩＩで表されるピロール誘導体を、溶媒中、塩基性条件下、丸岡触媒の存在下に、式ＩＶ：

（式中、Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、そしてＸは、脱離基である）で表される化合物と反応させ、式ＩＩａ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記と同義である）で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を得る工程、及び
ｃ）次いで、式ＩＩａで表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする方法に関する。

同様に本発明は、前記工程ｂ）及びｃ）を含むことを特徴とする、式Ｉａで表される光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法、及び工程ａ）〜ｃ）の各々を特徴とする式Ｉ〜ＩＩＩの製造方法にも関する。かかる方法において、丸岡触媒は、式Ｖａ：

〔式中、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’は、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル又は３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである〕で表される化合物であるのが好ましい。

また本発明は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）で表される、ピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体に関する。さらに本発明は、その前駆体である、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）で表されるピロール誘導体にも関する。

本発明により提供される、式Ｉａの光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法は、キラルビルディングブロックとして種々の医薬品化合物等の合成、特に糖尿病合併症の治療剤として期待されるラニレスタットの合成に有用な中間体を、立体選択的且つ高収率に合成することができる。またその製造方法は、環境への負荷が課題である金属触媒や高価で取り扱いに注意を要する試薬を用いることなく、光学活性相間移動触媒と、安価で安全な試薬とを用いるものであるから、工業的合成方法としても優れている。

本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語の意味を、以下に説明する。別に記載のない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる用語は、以下の意義を有する。

本明細書において「Ｃ_1-6−アルキル」とは、単独で又は他の基との組み合わせで、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状又は分岐鎖状の一価の飽和炭化水素基を意味する。Ｃ_1-6−アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチルのようなＣ_1-4−アルキルが好ましい。

本明細書において「アリール」とは、６〜１０個の炭素原子を有する、一価の芳香族炭化水素基を意味する。そのようなアリールの例として、フェニル、ナフチル、トリル、キシリルなどが挙げられる。フェニル又はナフチルが好ましい。

本明細書において「アラルキル」とは、前記アルキル基の水素原子のひとつが、前記アリール基で置き換えられたアリールＣ_1-6−アルキル基を意味する。そのようなアラルキルの例として、ベンジル、α−メチルベンジル、フェネチルなどが挙げられる。ベンジルが好ましい。

本明細書において「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素又は硫黄から選択される、１、２又は３個のヘテロ原子を含む、５又は６個の環員を有する、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環の一価の基、あるいは前記単環式ヘテロ環がベンゼン又はシクロヘキサンと縮合した二環式ヘテロ環の一価の基を意味する。そのようなヘテロシクリルの例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニルなどの単環式ヘテロ環の基、あるいはインドリル、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどの二環式ヘテロ環の基が挙げられる。

本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味し、好ましくは、フッ素又は塩素である。

本明細書において「Ｃ_1-6−アルコキシ」とは、基−Ｏ−Ｒ（ここで、Ｒは、前記アルキル基である）を意味する。Ｃ_1-6−アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシのようなＣ_1-4−アルコキシが好ましい。

本明細書において「ハロ−Ｃ_1-6−アルキル」とは、前記Ｃ_1-6−アルキルの水素原子の１個以上が、同一又は異なる、前記ハロゲンで置換されているものを意味する。ハロ−Ｃ_1-6−アルキルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。前記Ｃ_1-4−アルキルの１〜３個の水素原子が、前記ハロゲンで置換されているハロ−Ｃ_1-4−アルキルが好ましい。

本明細書において「ハロ−Ｃ_1-6−アルコキシ」とは、前記Ｃ_1-6−アルコキシの水素原子の１個以上が、同一又は異なる、前記ハロゲンで置換されているものを意味する。ハロ−Ｃ_1-6−アルコキシの例として、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどが挙げられる。前記Ｃ_1-4−アルコキシの１〜３個の水素原子が、前記ハロゲンで置換されているハロ−Ｃ_1-4−アルコキシが好ましい。

以下に、本発明の各製造方法を、より具体的に説明する。本発明における式Ｉａの光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体は、公知の化合物である式ＶＩのα−アミノシアノ酢酸エステル又はその塩から、式ＩＩＩのピロール酸誘導体及び式ＩＩａの光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を経る、以下のような反応スキームに従って合成することができる。以下に示す反応スキームに沿って、本発明の各誘導体の製造方法について概説する。なお、各工程で得られた化合物は、必要に応じて、適宜慣用の精製工程（例えば、濾過、抽出、蒸留、結晶化、カラムクロマトグラフィーなど）に付して精製される。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及び＊は、上記と同義であり、触媒Ｖは、丸岡触媒であり、具体的には下記に示すとおりである。）

まず工程ｃ）より説明する。本発明は式Ｉ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）で表されるピロリル−コハク酸イミド誘導体又はその光学活性体の製造方法であって、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義であり、Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）で表されるピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体を、加水分解することを特徴とする方法に関する。

工程ｃ）は、ニトリルの加水分解による酸アミドの合成と、続く分子内環化反応によるコハク酸イミドの生成に基づく。ニトリルの加水分解は、例えば、二酸化マンガンによる中性加水分解、塩酸、硫酸、ポリリン酸などによる酸性加水分解、塩基性イオン交換樹脂などによるアルカリ加水分解、又はアルカリ性過酸化水素による変換など、当業者に公知のいずれかの方法を適宜選択すればよい。

本発明の式ＩＩのコハク酸誘導体の加水分解としては、アルカリ性過酸化水素による変換が好ましい。アルカリ性過酸化水素によるニトリルから酸アミドへの変換は、一般に、水又はアルコール、アセトンなどの水溶性有機溶媒中、塩基性条件下に過酸化水素で処理することにより実施することができる。かかる反応に使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの無機塩基を挙げることができる。また反応は、０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃、特には室温（約２５℃）で、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間実施すればよい。また反応の速度を上げるため、少量のＤＭＳＯを反応系に添加してもよい。

得られた式Ｉのピロリル−コハク酸イミド誘導体は、出発原料である式ＩＩのピロリル−コハク酸誘導体の光学活性と光学純度を保持している。したがって、工程ｃ）の好ましい実施態様は、式Ｉａ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）で表される光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法であって、式ＩＩａ：

（式中、Ｒ¹及び＊は、上記と同義であり、Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を、加水分解することを特徴とする方法に関する。なお、所望により、得られた式Ｉのピロリル−コハク酸イミド誘導体は、Ｒ¹の定義の範囲内で公知のエステル交換反応に付すこともできる。

次いで工程ｂ）について説明する。本発明は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記と同義である）で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体の製造方法であって、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表されるピロール誘導体を、溶媒中、塩基性条件下、丸岡触媒の存在下に、式ＩＶ：

（式中、Ｒ²は、上記と同義であり、そしてＸは、脱離基である）で表される化合物と反応させることを特徴とする方法にも関する。

工程ｂ）で使用される式ＩＶの化合物：Ｘ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ²（式中、Ｒ²及びＸは上記と同義である）は、市販されているか、あるいは当業者に公知の方法に従って調製することができる。なお、脱離基Ｘとしては、ハロゲン、−ＳＯ₂Ｒ、−ＯＣＯＲ又は−ＯＳＯ₂Ｒ（ここで、Ｒは、前記アルキル基又は前記アリール基である）などが挙げられる。好ましくはハロゲン、特には塩素又は臭素である。式ＩＶの化合物である、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸tert−ブチル、クロロ酢酸エチル、クロロ酢酸tert−ブチルなどが、シグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corporation）などの試薬会社より入手することができる。

工程ｂ）の式ＩＩＩのピロール誘導体と、式ＩＶの化合物との反応は、溶媒中、塩基の存在下、丸岡触媒を用いて実施することができる。丸岡触媒は、京都大学の丸岡啓二教授らによって開発された光学活性相間移動触媒であり、代表的には、式Ｖ：

〔式中、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’は、独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ハロ−Ｃ_1-6−アルキル若しくはアリールであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-4−アルコキシ、非置換及び置換アリール（ここで、置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ及びハロ−Ｃ_1-4−アルコキシから選択される１〜３個の置換基である）から選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールであり、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’及びＲ_ｄ’は、独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキル、ハロ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-6−アルコキシ若しくはアリールであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-4−アルコキシ、非置換及び置換アリール（ここで、置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ及びハロ−Ｃ_1-4−アルコキシから選択される１〜３個の置換基である）から選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールであるか；あるいは
隣接するＲ_ｃとＲ_ｄ及びＲ_ｃ’とＲ_ｄ’の各々は、一緒になってそれらが結合している芳香環に縮合するベンゼン環を形成してもよく、
Ａｒ¹及びＡｒ²は、独立して、Ｃ_1-6−アルキル、ハロ−Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-6−アルコキシ、アリール若しくはヘテロシクリルであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ、ハロ−Ｃ_1-4−アルコキシ、非置換及び置換アリール（ここで、置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_1-4−アルコキシ及びハロ−Ｃ_1-4−アルコキシから選択される１〜３個の置換基である）から選択される１〜３個の置換基で置換されているアリール若しくはヘテロシクリルであり、
Ｘ^-は、ハロゲン化物アニオン、ＳＣＮ^-又はＨＳＯ₄ ^-であり、
Ｙ及びＺは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル又はＣ_1-4−アルコキシであるか；あるいは
Ｙ及びＺは、一緒になって単結合を形成してもよい〕
で表される、光学活性４級アンモニウム塩である。

好ましい式Ｖの触媒は、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’が、独立して、アリールであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、ハロ−Ｃ_1-4−アルキル、非置換及び置換アリール（ここで、置換アリールの置換基は、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル及びハロ−Ｃ_1-4−アルキルから選択される１〜３個の置換基である）から選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールである化合物であり、、特に好ましくは、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’が、同一であって、β−ナフチル、３，５−ビストリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリフルオロメチルフェニル又は３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである化合物である。

また好ましい式Ｖの触媒は、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｂ’、Ｒ_ｃ’及びＲ_ｄ’が、独立して、水素、Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ若しくはアリールであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル及びハロ−Ｃ_1-4−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているアリールであるか；あるいは隣接するＲ_ｃとＲ_ｄ及びＲ_ｃ’とＲ_ｄ’の各々が、一緒になってそれらが結合している芳香環に縮合するベンゼン環を形成する化合物であり、特に好ましくは、Ｒ_ｂ及びＲ_ｂ’が、水素であり、そして隣接するＲ_ｃとＲ_ｄ及びＲ_ｃ’とＲ_ｄ’の各々が、一緒になってそれらが結合している芳香環に縮合するベンゼン環を形成する化合物である。

また好ましい式Ｖの触媒は、Ａｒ¹及びＡｒ²が、独立して、Ｃ_1-4−アルキル、フェニル若しくはナフチルであるか；又はハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル及びハロ−Ｃ_1-4−アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル若しくはナフチルであり、そしてＹ及びＺが、一緒になって単結合を形成している化合物であり、より好ましくは、Ａｒ¹、Ａｒ²、Ｙ及びＺが、互いのオルト位で結合したビフェニル又は互いのα位で結合した２，２’−ビナフチルである化合物であり、特に好ましくは、互いのα位で結合した２，２’−ビナフチルである化合物である。

本発明の工程ｂ）で用いられる式Ｖの触媒の好ましい態様であって、より好ましい丸岡触媒としては、式Ｖａ：

〔式中、Ｒ_ａ及びＲ_ａ’は、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル又は３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである〕で表される、ビナフチル骨格を有する光学活性４級アンモニウム塩が挙げられる。これらは、当業者に公知の方法、例えば特開２００１−４８８６６号公報、特開２００３−３２７５６６号公報などの公知の文献に記載された方法に従って調製することができる。また和光純薬工業（株）などの試薬会社から、例えば（Ｒ，Ｒ）−３，５−ビストリフルオロメチルフェニル−ＮＡＳブロミドとして入手することもできる。

工程ｂ）の反応に使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）などのエーテル系溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。またこれらの溶媒と共に水を使用し、反応を液−液二相系で実施してもよい。さらにメチルセロソルブ、エチルセロソルブのようなセロソルブ類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジオキサン、アセトニトリル、フェノール、ベンジルアルコールのような極性溶媒、好ましくはメチルセロソルブのようなセロソルブ類を、反応溶媒に対して、０．１〜１０％の割合で添加してもよい。

工程ｂ）の反応に使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどの無機塩基を好適に用いることができる。反応は、−５０℃〜室温で、特には−２０℃〜０℃で、０．５〜７２時間、好ましくは２〜２４時間実施すればよい。本発明の製造方法により、本発明の式ＩＩａの光学活性ピロリル−コハク酸誘導体が立体選択的かつ高収率に得られる。

さらに工程ａ）について説明する。本発明はまた、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表されるピロール誘導体の製造方法であって、式ＶＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表される化合物又はその塩を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることを特徴とする方法にも関する。

式ＶＩのα−アミノシアノ酢酸エステル又はその塩は、市販されているか、または当業者に公知の方法に従って調製することができる（例えば、後述する参考例１を参照）。工程ａ）の反応は、ＴＨＦなどの有機溶媒中に、式ＶＩのα−アミノシアノ酢酸エステル又はその塩と、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを加え、０〜１００℃、とりわけ０〜室温（約２５℃）で、０．５〜４８時間、好ましくは１〜２４時間攪拌することにより実施すればよい。

本発明は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ¹及びＲ²は、上記と同義である）で表される、ピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体にも関する。さらに本発明は、その前駆体である、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）で表されるピロール誘導体にも関する。

本発明の好適な実施態様は、Ｒ¹がＣ_1-4−アルキルである、式ＩＩのピロリル−コハク酸誘導体に関する。好ましくは、Ｒ¹が、メチル、エチル又はtert−ブチルである、式ＩＩのピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体に関する。

またＲ²がＣ_1-4−アルキルである、式ＩＩのピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体もまた、本発明の好適な実施態様である。

本発明の特に好適な実施態様は、Ｒ¹及びＲ²が、独立して、Ｃ_1-4−アルキルである、式ＩＩのピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体である。

本発明の好適な実施態様はまた、Ｒ¹がＣ_1-4−アルキルである、式ＩＩＩのピロール誘導体に関する。好ましくは、Ｒ¹が、メチル、エチル又はtert−ブチルである、式ＩＩＩのピロール誘導体に関する。

以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
なお、化合物の光学純度は、ＨＰＬＣ装置（東ソー製、ＵＶ検出器：ＵＶ−８０１０、カラムオーブン：ＣＯ−８０１０、送液ポンプ：ＣＣＰＤ、キラルカラム：下記記載）を用いて測定した。測定条件は、以下の通りである。
溶離液：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）／ヘキサン
流量：５００μｌ／分
カラム温度：４０℃
注入量：２μｌ
測定波長：２５４ｎｍ
なお、サンプル調整：試料を展開溶媒に１ｍｇ／ｍｌの割合で溶解し、試料溶液とした。

参考例１：α−アミノシアノ酢酸tert−ブチルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成

水３４０ｍｌに化合物１を５０ｇ（０．３５モル）懸濁させ、亜硝酸ナトリウム７３．３ｇ（１．０６モル）を溶解させた。酢酸８８．５ｍｌを滴下し、室温にて２時間反応させた。その後、氷冷下にて結晶を析出させ、淡黄色結晶をろ過し、オキシム体を６８．５ｇで得た。これをエタノール５００ｍｌに溶解させ、２％−Ｐｔ／Ｃ（５０％含水）３ｇ添加した。水素を３．３ｋｇ／ｃｍ²の圧力で吹き込み、５時間反応させた。反応液をろ過し、溶媒を減圧下で留去した。その残査にトルエン７００ｍｌを注入し、ｐ−トルエンスルホン酸６７．３ｇ（０．３５モル）添加した。析出した結晶をろ過、乾燥することで、標記化合物２を２３．４ｇ得た。収率２０．１％。

¹H-NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 7.47 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.45 (1H, s), 2.29 (3H, s), 1.28 (9H, s).

実施例１：α−（ピロール−１−イル）シアノ酢酸tert−ブチルエステルの合成

ＴＨＦ５０ｍｌに化合物２を１０ｇ（３０ミリモル）懸濁させ、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランを６ｇ（５０ミリモル）加えた。室温下にて一晩反応後、酢酸エチル５０ｍｌ、水５０ｍｌを加え有機層を分取し、５％重曹水４０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム２ｇで乾燥し、濃縮することにより油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；３／１）にて精製し、ヘキサンにて再結晶を行うと、標記化合物３を３．３ｇ得た。収率５３．２％。

融点 67.3〜67.6℃。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.78 (2H, dd, J = 2.0, 2.1 Hz), 6.27 (2H, dd, J = 2.0, 2.1 Hz), 5.46 (1H, s), 1.51 (9H, s).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) δ: 161.06, 120.64, 113.07, 110.70, 86.30, 53.06, 27.74.
MS(ESI) m/z 205 [M-H]^-.

実施例２：（Ｒ）−２−シアノ−２−（ピロール−１−イル）コハク酸１−tert−ブチル４−エチルエステルの合成

ＩＰＥ１２．５ｍｌに化合物３を２ｇ（９．７ミリモル）、触媒１〔前記式Ｖａの化合物において、Ｒａ及びＲａ’が、３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである、丸岡触媒〕を２６ｍｇ（化合物３に対して０．２５モル％）、５０％炭酸セシウム水溶液を１２．５ｍｌ加えた。−２０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル１．９ｇ（１１．８ミリモル）を滴下し、一晩反応させた。反応終了後室温まで昇温し、有機層を分取した後、水洗した。その有機層を硫酸ナトリウム２ｇで乾燥し、濃縮すると標記化合物４ａを３ｇ得た。粗収率１０７％。得られた標記化合物４ａの光学純度をＨＰＬＣ（ダイセル製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪヘキサン／ＩＰＡ；９／１）で測定した結果、５２．２％ｅｅであった。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.90 (2H, dd, J = 2,0, 2.1 Hz), 6.24 (2H, dd, J = 2.0, 2.1 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.26 (1H, d, J = 16.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) δ: 167.17, 162.34, 118.82, 115.48, 110.55, 86.26, 61.90, 41.93, 27.54, 22.94, 14.08.
MS(ESI) m/z 291 [M-H]^-.

比較例１：（±）−２−シアノ−２−（ピロール−１−イル）コハク酸１−tert−ブチル４−エチルエステルの合成

キラル相間移動触媒である触媒１に代えて、アキラルな４級アンモニウム塩を用いて実施例２と同様な反応を行った。
すなわち、ＩＰＥ１２．５ｍｌに化合物３を０．５ｇ（２．４ミリモル）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）を８０ｍｇ、５０％炭酸セシウム水溶液を１２．５ｍｌ加えた。室温にてブロモ酢酸エチル０．５ｇ（２．８２ミリモル）を滴下し、一晩反応させた。反応終了後、有機層を分取した後、水洗した。その有機層を硫酸ナトリウム１ｇで乾燥し、濃縮すると標記化合物４を０．６２ｇ得た。粗収率８９％。得られた標記化合物４の光学純度をＨＰＬＣ（ダイセル製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪヘキサン／ＩＰＡ；９／１）で測定した結果、１対１の割合で出現するピークを観測した。

実施例３：（Ｒ）−２−シアノ−２−（ピロール−１−イル）コハク酸ジ−tert−ブチルエステルの合成

ＩＰＥ１．２５ｍｌに化合物３を５０ｍｇ（０．２４ミリモル）、触媒１〔前記式Ｖａの化合物において、Ｒａ及びＲａ’が、３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである、丸岡触媒〕を４ｍｇ（化合物３に対して１モル％）、５０％炭酸セシウム水溶液を１．２５ｍｌ加えた。−２０℃に冷却し、ブロモ酢酸t−ブチル５５ｍｇ（０．２９ミリモル）を滴下し、三日間反応させた。反応の終了を確認後室温まで昇温し、分取用の薄層プレート（ＰＬＣ）にて目的とする化合物４ｂを分取した。得られた標記化合物４ｂの光学純度をＨＰＬＣ（ダイセル製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪヘキサン／ＩＰＡ；９／１）で測定した結果、６８．６％ｅｅであった。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.89 (2H, dd, J = 2.1, 2.3 Hz), 6.24 (2H, dd, J = 2.1, 2.3 Hz), 3.51 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.20 (1H, d, J = 16.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.47 (9H, s).

実施例４：（Ｒ）−２−シアノ−２−（ピロール−１−イル）コハク酸ジ−tert−ブチルエステルの合成

文献（Synlett, 2007, 4, 547-550）に記載の方法に準じて以下の合成を行った。
ジエチルエーテル３ｍｌに化合物３を３０ｍｇ（０．１５ミリモル）、触媒１〔前記式Ｖａの化合物において、Ｒａ及びＲａ’が、３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである、丸岡触媒〕を２ｍｇ（化合物３に対して１モル％）、水酸化セシウム１０９ｍｇ（０．７３ミリモル）を加えた。−４０℃に冷却し、ブロモ酢酸t−ブチル７１ｍｇを滴下し、一昼夜反応させた。反応の進行度をＴＬＣで確認し（約５割）、ＰＬＣにて目的とする化合物４ｂを分取した。得られた標記化合物４ｂの光学純度をＨＰＬＣ（ダイセル製；ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪヘキサン／ＩＰＡ；９／１）で測定した結果、７１．２％ｅｅであった。

実施例５：（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミドの合成

１）（Ｒ）−２−tert−ブトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミドの合成
水１３ｍｌに、炭酸ナトリウム２．９ｇ（２７ミリモル）、ジメチルスルホキシド０．５ｍｌ、３０％過酸化水素水３．６ｍｌを加え、アセトン１５ｍｌに溶解させた化合物４ａの３ｇを室温にて滴下した。一晩同温度で反応させ、冷却下、７％塩酸で中和した。その後、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて有機溶媒を留去した。油状残渣にヘキサンを添加し、結晶を析出させた。さらに、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶を２回繰り返すことによりt−ブチルエステルのイミド体５ａを０．１２ｇ得た。収率４．８％。

融点 137.8〜146.7℃。
¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.43 (1H, s), 6.96 (2H, dd, J = 2.0, 2.1 Hz), 6.27 (2H, dd, J = 2.0, 2.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.45 (9H, s).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) δ: 171.68, 170.09, 165.27, 119.96, 109.87, 85.53, 69.02, 41.95, 27.62.
MS(ESI) m/z 263 [M-H⁺].

２）（Ｒ）−２−エトキシカルボニル−２−（ピロール−１−イル）コハク酸イミドの合成
得られた化合物５ａの結晶５０ｍｇを、エタノール１ｍｌに溶解し、塩化チオニル１５０ｍｇを滴下した。室温にて一晩反応後さらに、１５０ｍｇ添加し、２時間撹拌後、冷却下酢酸エチルを２０ｍｌ加え、水を２０ｍｌ加えて反応を終了させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、油状の標記化合物５ｂを３ｍｇ得た。収率６．７％。

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (1H, s), 6.95 (2H, dd, J = 2.3, 2.1 Hz), 6.28 (2H, dd, J = 2.3, 2.1 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).
¹³C-NMR (100MHz, CDCl₃) δ: 172.20, 170.19, 166.70, 119.97, 110.09, 68.71, 63.87, 42.06, 13.92.
MS(ESI) m/z 235 [M-H]^-.

本発明により提供される、式Ｉのピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法は、キラルビルディングブロックとして種々の医薬品化合物等の合成に有用な中間体を、立体選択的かつ高収率に合成することができる。またその製造方法は、環境への負荷が課題である金属触媒を用いることなく、光学活性相間移動触媒と、安価で安全な試薬を用いるものであるから、工業的合成方法への応用にも適している。

Claims

式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）
で表されるピロリル−コハク酸イミド誘導体又はその光学活性体の製造方法であって、
式ＩＩ：

（式中、
Ｒ¹は、上記と同義であり、
Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）
で表されるピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体を加水分解することを特徴とする方法。
式ＩＩａ：

（式中、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体の製造方法であって、
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）
で表されるピロール誘導体を、溶媒中、塩基性条件下、丸岡触媒の存在下に、式ＩＶ：

（式中、Ｒ²は、上記と同義であり、そしてＸは、脱離基である）
で表される化合物と反応させることを特徴とする方法。
式Ｉａ：

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
で表される光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法であって、
ｂ）式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）
で表されるピロール誘導体を、溶媒中、塩基性条件下、丸岡触媒の存在下に、式ＩＶ：

（式中、
Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、そして
Ｘは、脱離基である）
で表される化合物と反応させ、式ＩＩａ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記と同義である）
で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を得る工程、及び
ｃ）次いで、式ＩＩａで表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を加水分解する工程、
を含むことを特徴とする方法。
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）
で表されるピロール誘導体の製造方法であって、式ＶＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）
で表される化合物又はその塩を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることを特徴とする方法。
式Ｉａ：

（式中、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、
＊は、（Ｒ）又は（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
で表される光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の製造方法であって、
ａ）式ＶＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）
で表される化合物又はその塩を、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させ、式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、上記と同義である）
で表されるピロール誘導体を得る工程、
ｂ）式ＩＩＩで表されるピロール誘導体を、溶媒中、塩基性条件下、丸岡触媒の存在下に、式ＩＶ：

（式中、
Ｒ²は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルであり、そして
Ｘは、脱離基である）
で表される化合物と反応させ、式ＩＩａ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及び＊は、上記と同義である）
で表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を得る工程、及び
ｃ）次いで、式ＩＩａで表される光学活性ピロリル−コハク酸誘導体を加水分解する工程、
を含むことを特徴とする方法。
丸岡触媒が、式Ｖａ：

〔式中、
Ｒ_ａ及びＲ_ａ’は、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル又は３，５−ビス（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニルである〕
で表される化合物である、請求項２、３又は５記載の方法。
式ＩＩ：

（式中、
Ｒ¹及びＲ²は、独立して、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）
で表される、ピロリル−コハク酸誘導体又はその光学活性体。
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル又はアラルキルである）
で表されるピロール誘導体。