JP2011051941A - 口腔内用抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】歯科用補綴物だけではなく口腔内の広い範囲で抗菌効果が得られると共に、硬化性が高く長期間皮膜を形成することが可能な口腔内用抗菌組成物を提供する。
【解決手段】酸基を有さない単官能（メタ）アクリレート化合物：１５〜７０重量％、酸基を有さない多官能（メタ）アクリレート化合物：１５〜７０重量％、酸基を有する（メタ）アクリレート化合物：１〜２０重量％、重合開始剤：０．０１〜１０重量％、クロルヘキシジン及び／またはその化合物：０．００１〜１０重量％、とから構成される口腔内用抗菌組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は歯科用コート材として歯面や補綴物に塗布され使用される口腔内用抗菌組成物に関する。

う蝕は口腔内の細菌によって産生される酸によりエナメル質が溶解されることによって発症する。なかでもミュータンス菌は、う蝕の重要な原因菌として挙げられている。また、歯周組織の疾患である歯周炎も口腔内細菌が原因となって発症するといわれている。これらの疾患の予防には口腔内細菌により形成された歯垢を速やかに除去することが重要とされており、主に歯磨きの励行が推奨されている。更に歯質を強化したり歯質表面への歯垢の形成を未然に防ぐことが重要であるとされている。

歯質の強化方法としては、酸性フッ素リン酸溶液やフッ化ジアミン銀溶液等を歯面へ塗布してエナメル質の耐酸性を向上させる方法が一般的に行われている。一方、歯垢の形成を未然に防ぐ方法は使用する材料の種類からいくつかの試みがなされ、歯科用コンポジットレジンや歯科用セメント等の歯料用修復材料に抗菌剤を配合する方法と、歯面や口腔内に塗布して適用する抗菌組成物を用いた方法がある（例えば、非特許文献１及び２，特許文献１〜１１参照。）。

しかしながら、抗菌剤を単に歯料用修復材料に配合するだけでは、口腔内の歯科用材料の周りのみから抗菌剤が溶出するだけであり、抗菌効果の点で満足できるものではなかった。また、抗菌剤の配合により歯科用修復材料の本来の性質が低下してしまうこともあった。そのため、抗菌剤が配合された歯科用修復材料の周辺だけでなく、更に広い範囲の歯面や口腔内に適用する組成物として、歯面や補綴物表面に塗布する抗菌組成物が開発された。しかし、このように塗布するタイプの抗菌組成物は口腔内での滞留性が低いものが多く長期にわたって抗菌作用を与えることができないという問題があり、メタクリレート等の重合可能な化合物を使用した抗菌組成物であっても、塗布表面が酸素による重合阻害を受けてしまい硬化性が低くなり、抗菌組成物が経時的に歯面や歯科用補綴物等から剥がれてしまうという問題があった。

竹村金造、日本歯料保存学会誌、第２６巻第２号５４０〜５４７ページ、１９８３年 岩久正明ら、日本歯料保存学会誌、第３０巻第５号１４４４〜１４４８ページ、１９８７年 特開平４−１８９６６１号公報 特開平４−３４６９０５号公報 特開平５−１２６３９８号公報 特開平５−０１５４３５号公報 特開平６−１９２０６０号公報 特開平７−２０６６２１号公報 特開平７−２１５８１４号公報 特表２００６−５０７３６１号公報 特表２００６−５０５３０３号公報 特開平２００７−２５４３００号公報 特開平２００７−２６９６３７号公報

そこで本発明は、歯科用修復材だけではなく口腔内の広い範囲で抗菌効果が得られると共に、硬化性が高く長期間皮膜を形成することが可能な口腔内用抗菌組成物を提供することを課題とする。

本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、酸基を有さない単官能（メタ）アクリレート化合物、酸基を有さない多官能（メタ）アクリレート化合物、酸基を有する（メタ）アクリレート化合物、光重合触媒、クロルヘキシジン及び／またはその化合物とから構成される口腔内用抗菌組成物とすると前記課題を解決可能であることを見出して本発明を完成させた。

本発明に係る口腔内用抗菌組成物は、優れた硬化性を有し長期的な耐久性に優れるため、抗菌性を長期間維持することが可能である。

本発明での酸基を有さない単官能（メタ）アクリレート化合物は、アクリレートまたはメタクリレートの中で１つの（メタ）アクリロイル基を有するモノマー，オリゴマー，プレポリマーを意味している。本発明で使用する酸基を持たない単官能（メタ）アクリレート化合物として具体的には、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、３−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、２−メトキシエチル（メタ）アクリレート、２−エトキシエチル（メタ）アクリレート、２−メトキシエチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレートが例示できる。中でも安全性及び揮発性を考慮するとメチルメタクリレートが最も好ましい。

本発明に使用する酸基を有さない単官能（メタ）アクリレート化合物の配合量は、塗布面の乾燥性及び硬化後の強度を考慮すると１５〜７０重量％であることが必要であり、１５重量％未満では表面での乾燥性や強度が低下してしまい、７０重量％を超えると表面の硬化性が低下する。

酸基を有さない多官能(メタ)アクリレート化合物は、１分子中に２以上の(メタ)アクリロイル基を持つ多官能(メタ)アクリレート化合物であり架橋剤として作用する。この化合物としては、２−ヒドロキシ−１，３−ジ（メタ）アクリロキシプロパン、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジ（メタ）アクリレート、１，３−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、トリメチロールエタントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールトリ（メタ）アクリレート、トリメチロールメタントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ（メタ）アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、１，３，５−トリス（１，３−ビス（（メタ）アクリロイルオキシ）−２−プロポキシカルボニルアミノヘキサン）−１，３，５−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリアジン−２，４，６−トリオンを例示できる。

酸基を有さない多官能（メタ）アクリレート化合物は、架橋剤として作用する複数の（メタ）アクリロイル基を有するモノマーであることから、重合反応基の多いモノマーを選択することが好ましい。ペンタエリスリトール(メタ)アクリレート又はジペンタエリスリトール(メタ)アクリレート等の１分子中において4つ以上の重合基を持つ多官能(メタ)アクリレート単量体であることが好ましい。具体的には、ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールペンタ(メタ)アクリレート、ジペンタエリスリトールヘキサ(メタ)アクリレート、１，３，５−トリス（１，３−ビス（（メタ）アクリロイルオキシ）−２−プロポキシカルボニルアミノヘキサン）−１，３，５−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリアジン−２，４，６−トリオンから選ばれた１種または２種以上であることが好ましく、中でも操作性や安全性を考慮するとジペンタエリスリトールヘキサ（メタ）アクリレート、１，３，５−トリス（１，３−ビス（（メタ）アクリロイルオキシ）−２−プロポキシカルボニルアミノヘキサン）−１，３，５−（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）トリアジン−２，４，６−トリオンが最も好ましい。

本発明に使用する酸基を有さない多官能（メタ）アクリレート化合物の配合量は、１５〜７０重量％であることが必要であり、１５重量％未満では架橋の効果が得られず硬化後の強度が低下し、７０重量％を超えると組成物の粘性が高すぎて、操作性（塗布性）が低下する。

本発明に係る口腔内用抗菌組成物は、歯面や補綴物表面へ強く接着させるために酸基を有する（メタ）アクリレート化合物を配合する。酸基を有する（メタ）アクリレート化合物は、リン酸基またはカルボキシル基を有する（メタ）アクリレートであることが好ましく、１分子中にリン酸基またはカルボキシル基を１個または複数個有する（メタ）アクリレートを使用できる。酸基を有する（メタ）アクリレートは組成物中に１〜２０重量％配合されていることが好ましく、１重量％未満では接着力が不十分であり、２０重量％を超えると組成物の硬化性が低下する。リン酸基はカルボキシル基よりも強い酸性を示すことから、歯面のスメアー層の溶解や歯質脱灰の効果が高く、特に歯質に対して高い接着力を示す。

リン酸基を有する（メタ）アクリレート化合物としては、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート、ビス［２−（メタ）アクリロイルオキシエチル］ハイドロジェンホスフェート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフェニルハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルジハイドロジェンホスフェート、６−（メタ）アクリロイルオキシヘキシルフェニルハイドロジェンホスフェート、１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルプロパン−２−ジハイドロジェンホスフェート、１，３−ジ（メタ）アクリロイルプロパン−２−フェニルハイドロジェンホスフェート、ビス［５−｛２−（メタ）アクリロイルオキシエトキシカルボニル｝ヘプチル］ハイドロジェンホスフェート等が挙げられる。中でも１０−（メタ）アクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェートが接着性及び（メタ）アクリレート自体の安定性の点から特に好ましい。これらのリン酸基を有する（メタ）アクリレート化合物は、単独あるいは２種以上を混合して用いても良い。

カルボキシル基を有する（メタ）アクリレートとしては、４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸、４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸無水物、４−（メタ）アクリロキシデシルトリメリット酸、４−（メタ）アクリロキシデシルトリメリット酸無水物、１１−（メタ）アクリロイルオキシ−１，１−ウンデカンジカルボン酸、１，４−ジ（メタ）アクリロイルオキシピロメリット酸、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルマレイン酸、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルフタル酸、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルヘキサヒドロフタル酸などが挙げられる。中でも４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸，４−（メタ）アクリロキシエチルトリメリット酸無水物が接着力の点から特に好ましい。

本発明に係る口腔内用抗菌組成物は公知の光重合触媒系を使用する。光重合触媒としては光増感剤と還元剤の組合わせが一般に用いられ、光増感剤には、カンファーキノン、ベンジル、ジアセチル、ベンジルジメチルケタール、ベンジルジエチルケタール、ベンジルジ（２−メトキシエチル）ケタール、４，４’−ジメチルベンジル−ジメチルケタール、アントラキノン、１−クロロアントラキノン、２−クロロアントラキノン、１，２−ベンズアントラキノン、１−ヒドロキシアントラキノン、１−メチルアントラキノン、２−エチルアントラキノン、１−ブロモアントラキノン、チオキサントン、２ーイソプロピルチオキサントン、２ーニトロチオキサントン、２ーメチルチオキサントン、２，４ージメチルチオキサントン、２，４ージエチルチオキサントン、２，４ージイソプロピルチオキサントン、２ークロロー７ートリフルオロメチルチオキサントン、チオキサントンー１０，１０ージオキシド、チオキサントンー１０ーオキサイド、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、イソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾフェノン、ビス（４ージメチルアミノフェニル）ケトン、４，４’−ビスジエチルアミノベンゾフェノン、（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ジフェニルフォスフィンオキサイド等のアシルフォスフィンオキサイド、アジド基を含む化合物などがあり、単独もしくは混合しても使用できる。

還元剤としては３級アミン等が一般に使用される。３級アミンとしては、Ｎ，Ｎージメチルーｐ−トルイジン、Ｎ，Ｎージメチルアミノエチルメタクリレート、トリエタノールアミン、４−ジメチルアミノ安息香酸メチル、４−ジメチルアミノ安息香酸エチル、４−ジメチルアミノ安息香酸イソアミルが好ましい。また他の還元剤として、ベンゾイルパーオキサイド、スルフィン酸ソーダ誘導体、有機金属化合物等があり、単独もしくは混合しても使用できる。

クロルヘキシジン及び／またはその化合物は口腔内用抗菌組成物に抗菌効果を与えるために配合される。クロルヘキシジン、クロルヘキシジン（グルコン酸塩）、クロルヘキシジン（塩酸塩）、クロルヘキシジン（酢酸塩）等があり、単独もしくは混合しても使用できる。クロルヘキシジン及び／またはその化合物は口腔内用抗菌組成物中に０．００１〜１０重量％配合されていることが好ましく、０．００１重量％未満では抗菌効果が不十分であり、１０重量％を超えると組成物の硬化性に悪影響を与えてしまう。口腔内で抗菌効果を十分に発揮させるためには、０．５〜１０重量％、更には１〜１０重量％であれば良い。

本発明に係る口腔内用抗菌組成物には、前述の主成分の効果を害さない範囲でフィラー成分を配合しても良い。フィラー成分は組成物の強度を高める効果がある。フィラーとしては無水ケイ酸，バリウムガラス，アルミナガラス，カリウムガラス，フルオロアルミノシリケートガラス等のガラス類、合成ゼオライト，リン酸カルシウム，長石，ヒュームドシリカ，ケイ酸アルミニウム，ケイ酸カルシウム，炭酸マグネシウム，含水ケイ酸，含水ケイ酸カルシウム，含水ケイ酸アルミニウム、石英等の各種粉末がある。これらのフィラーは（メタ）アクリレート化合物と結合させるために、γ―メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン，ビニルトリクロロシラン，ビニルトリエトキシシラン，ビニルトリメトキシシラン，ビニルトリアセトキシシラン，ビニルトリ（メトキシエトキシ）シラン等のシランカップリング剤で表面処理されていても良い。また、前記のフィラーを予めモノマーやオリゴマーと混合して硬化させた後、粉砕して作製した有機無機複合フィラーも使用することができる。これらのフィラーは単独または２種以上を混合して使用することができる。中でも、ヒュームドシリカは粒径が細かく、微量で組成物の流動性を調節できる効果がある。

本発明に係る口腔内用抗菌組成物には必要に応じて通常用いられる重合禁止材，顔料，蛍光剤等を適宜配合することもできるのは勿論である。

表１に示した配合（重量％）によって口腔内用抗菌組成物を作製し、歯面への接着性，硬化特性，抗菌性の評価を行った。

表１中の略語はそれぞれ以下の通りである。
ＭＭＡ：メチルメタクリレート
ＥＭＡ：エチルメタクリレート
ＵＤＭＡ：ウレタンジメタクリレート（ジ-2-メタアクリロキシエチル-2,2,4-トリメチルヘキサメチレンジカルバメート）
Ｂｉｓ−ＧＭＡ：ビスフェノールＡジグリシジルメタクリレート
ＤＰＨＡ：ジペンタエリスリトールヘキサメタクリレート
１０−Ｍ：１０−メタクリロイルオキシデシルジハイドロジェンホスフェート
Ｂｉｓ−ＨＰ：ビス［２−メタクリロイルオキシエチル］ハイドロジェンホスフェート
２−ＭＨＰ：２−メタクリロイルオキシエチルジハイドロジェンホスフェート
４−ＭＥＴＡ：４−メタクリロキシエチルトリメリット酸無水物

アエロジル：ヒュームドシリカ（商品名 Ｒ８１２，日本アエロジル社製）

２４６ＴＭＢ：（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ジフェニルフォスフィンオキサイド
４−ＡＥ：４−ジメチルアミノ安息香酸エチル

＜接着性の確認試験＞
充填修復用グラスアイオノマーセメント（商品名：フジＩＸＧＰファストカプセル、ジーシー社製）にて作製した円板状の硬化体（直径１５ｍｍ、高さ１．５ｍｍ）を、３７℃の蒸留水中に２４時間保管する。硬化体上に、直径３ｍｍ、厚さ０．１ｍｍのプラスチックテープを貼り、接着面積を規制する。面積規制された被着面に、各実施例及び比較例の重合性組成物を塗布し、歯科用光照器（商品名：Ｇ−ライト、ジーシー社製）で２０秒間光照射を行い硬化させた後、引っ張り試験治具用のステンレスロッドを硬化した組成物面に、歯科合着用グラスポリアルケノエート系レジンセメント（商品名：フジリュート、ジーシー社製）にて合着した。３７℃、湿度１００％の恒温器中に１時間保管し、その後３７℃の蒸留水中に浸漬した。練和開始から２４時間後に、クロスヘッドスピード１ｍｍ／ｍｉｎ．にて引っ張り試験を行った。結果を表１に示す。

＜硬化性の確認試験＞
組成物と反応しない黒い練和紙（Ｎｏ．１４Ｂ）上に組成物を１滴滴下し、歯科用光照器（商品名：Ｇ−ライト、ジーシー社製）で２０秒間光照射を行い、表面の硬化状態（べとつき具合）を指で確認した。結果を表１に示す。

＜硬化体の強度試験＞
本発明に係る口腔内用抗菌組成物と反応しない黒い練和紙（製品名 Ｎｏ．１４Ｂ、ジーシー社製）上に組成物を１滴滴下し、歯科用光照器（商品名：Ｇ−ライト、ジーシー社製）で２０秒間光照射を行う。硬化体をプラスチックスパチュラで押し、硬化体の強度を確認した。結果を表１に示す。

＜抗菌性の確認試験＞
液体培地においてストレプトコッカスミュータンス菌を培養し、これを１重量％添加したＢＨＩ寒天培地を１０〜１５ｍＬ／シャーレにて作製した。組成物を塗布・光硬化させたアクリルディスク（φ１０ｍｍ×１ｍｍ）及びコントロールとしてコーティングをしていないアクリルディスクを寒天培地上に静置した。３７℃、好気環境下で２日間培養し、アクリルディスクを撤去した後に、阻止円の直径（最長部と最短部の平均）と深さを計測した。結果を表１に示す。

＜表１＞

Claims (1)

1. 酸基を有さない単官能（メタ）アクリレート化合物：１５〜７０重量％、
   酸基を有さない多官能（メタ）アクリレート化合物：１５〜７０重量％、
   酸基を有する（メタ）アクリレート化合物：１〜２０重量％、
   重合開始剤：０．０１〜１０重量％、
   クロルヘキシジン及び／またはその化合物：０．００１〜１０重量％、
   とから構成される口腔内用抗菌組成物。