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JP2010540592A - オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（I）の化合物（ただし、R1、R2、Ra、Rb、W、Q、Sは、請求項1に与えた意味を持つ）に関する。この化合物は、例えば自己免疫性疾患（例えば多発性硬化症）の治療に役立つ。

Description

本発明は、オキサジアゾールと、それを薬として利用する方法と、それを利用して多発性硬化症その他の疾患を治療する方法に関する。
本発明は特に、一般式（I）の化合物：
Figure 2010540592
 と、その薬理学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体に関する。その中には、これらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる。ただし、一般式（I）において、
R1、R2は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、NO2、OH、A、OAを表わし、
Sは、COOR3、SO2NH2、CON(R3)2、Zのいずれかであり、
Qは、X(CH2)m、(CH2)mX(CH2)m、単結合のいずれかを表わし、
Xは、-O-、-NR3-、-COO-、-CONR3-のいずれかであり、
Wは、CHまたはNであり、
Raは、Ar、Het、NA2、NO2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合、またはQが(CH2)mX(CH2)mである場合には、OAでもあり、
RbはA、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2N(R3)2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合には、CF3、OR3でもあり、
Aは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル（ただし、1又は複数個、好ましくは1〜7個の水素原子がHal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されていてもよく、1又は複数個、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2基が、O、NR3、CO、Sのいずれかによって、および／または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されていてもよい）であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
Zは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル（ただし、1又は複数個、好ましくは1〜7個の水素原子がOR3、COOR3、CON(R3)2、CN、SO2A、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されている、および／または1又は複数個、好ましくは1〜7個の隣接していないCH2基は、-O-、-COO-、-NR3-、-NBoc-、-CO-、-S-、-SO2-のいずれかによって、および／または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されている）であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
Halは、F、Cl、Br、Iのいずれかであり、
Arは、単環または二環の飽和炭素環、不飽和炭素環、芳香族炭素環のいずれかであって炭素原子を6〜14個持つものを表わし、この炭素環は、Hal、および／またはA、および／またはOR3、および／またはN(R3)2、および／またはNO2、および／またはCN、および／またはCOOR3、および／またはCF3、および／またはOCF3、および／またはCON(R3)2、および／またはNR3COA、および／またはNR3CON(R3)2、および／またはNR3SO2A、および／またはCOR3、および／またはSO2N(R3)2、および／またはSOA、および／またはSO2A、および／またはフェニル、および／またはピリジル、および／または-[C(R3)2]n-COOR3、および／または-O[C(R3)2]n-CON(R3)2で一置換、または二置換、または三置換されて、このAr基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
Hetは、単環または二環の飽和複素環、不飽和複素環、芳香族複素環のいずれかであって1〜4個のN原子、および／またはO原子、および／またはS原子を持つものを表わし、この複素環は、Hal、および／またはA、および／または-[C(R3)2]n-Ar、および／または-[C(R3)2]n-シクロアルキル、および／またはOR3、および／またはCF3、および／またはOCF3、および／またはN(R3)2、および／またはNR3CON(R3)2、および／またはNO2、および／またはCN、および／または-[C(R3)2]n-COOR3、および／または-[C(R3)2]n-CON(R3)2、および／またはNR3COA、および／またはNR3SO2A、および／またはCOR3、および／またはSO2N(R3)2、および／またはSOA、および／またはフェニル、および／またはピリジル、および／またはSO2Aで一置換、または二置換、または三置換されて、このHet基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
R3は、HまたはAであり；2つのR3基が合わさって、これらの基が結合する原子とで環を形成してもよく、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかであり、
mは、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかである。
一般式（I）の化合物は、スフィンゴシン 1-リン酸（S1P）のための受容体上で結合することが好ましい。S1Pは生物活性のあるスフィンゴ脂質代謝物であり、造血細胞によって分泌されて保管され、活性化された血小板から放出される。S1Pは、Gタンパク質結合受容体（GPCR）のファミリーに対してアゴニストとして作用する。5種類のスフィンゴシン 1-リン酸受容体がこれまでに同定されていて（S1P1、S1P2、S1P3、S1P4、S1P5であり、内皮細胞分化遺伝子（それぞれ、Edg1、Edg5、Edg3、Edg6、Edg8）としても知られる）、細胞と組織に広く分布しており、ヒトと囓歯類でよく保存されている。
S1Pは多くの細胞機能（例えば生存、増殖、免疫応答）に関与する。本発明の化合物は好ましいことにS1P1/Edg1受容体アゴニストとして機能するため、白血球の転送を変更し、二次リンパ組織におけるリンパ球を封鎖し、効率的な免疫応答に必要な細胞-細胞相互作用に干渉することによる免疫抑制活性を有する。本発明は、このような化合物を含む医薬組成物と、治療法または予防法にも関する。
非選択的S1P1アゴニストであるFTY720またはフィンゴリモッドは、免疫抑制活性を及ぼすため、再発-寛解する多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を用いた多数の論文がこれまでに発表されている：Cyster, J.G.、Annu. Rev. Immunol.、第23巻、127〜159ページ、2005年、Rosen, H.、Nat. Rev. Immunol.、第5巻、560〜570ページ、2005年、Rosen, H.、Trends Immunol.、第28巻、102〜107ページ、2007年、Yopp, A.C.、Clin. Transplant、第20巻、788〜795ページ、2006年、Kappos, L.、N. Engl. J. Med.、第355巻、1124〜1140ページ、2006年、Masdberg, S.、N. Engl. J. Med.、第355巻、1088〜1089ページ、2006年。
免疫抑制剤は、多彩な自己免疫性炎症性疾患と慢性炎症性疾患においても有用である。そのような疾患として、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、他の疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、アトピー性皮膚炎、喘息）などがある。免疫抑制剤は、がん、リンパ腫、白血病を治療するための化学療法の一部としても有用である。
特許出願WO 2006/131336には、ビフェニル環を含むオキサジアゾール誘導体が記載されている。シクロアルキル基で置換されたフェニル基を含む別のオキサジアゾール誘導体が、Bioorg.Med. Chem. Lett.、第16巻、2006年、3679〜3683ページから公知である。
本発明の化合物は、薬理学的特性および／または他の特性が改善された選択的S1P1アゴニストであることが見いだされた。
本発明では、S1P1受容体の抑制、および／または活性化、および／または調節、および／または変更に関するシグナル伝達がある役割を演じる疾患の治療薬および／または予防薬を調製するための一般式（I）の化合物と、その薬理学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物、立体異性体を用いる。その中には、これらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる。
したがって本発明は、S1P1/Edg1受容体のアゴニストである化合物、特にS1P3/Edg3受容体に対する選択性を有する化合物を含んでいることが好ましい。S1P1/Edg1受容体選択的アゴニストは現在の治療薬を超える利点を持ち、リンパ球封鎖剤の治療範囲を広げる。そのため投与量をより多くする許容度が大きくなり、効率が向上する。
本発明はさらに、単独で、または他の活性化合物または治療薬と組み合わせて血管機能を改善するための薬の製造にも関する。
一般式（I）のオキサジアゾール化合物は、容易に入手できる出発材料から、以下の一般的な方法と手続きを利用して調製できる。典型的な実験条件または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合には、特に断わらない限り他の実験条件も利用できることがわかるであろう。最適な反応条件は使用する個々の反応物または溶媒によって異なる可能性があるが、そのような条件は、当業者が定型的な最適化手続きを利用して決定できる。
以下の略号は、それぞれ以下のように定義される。
aq（水性）、h（時間）、g（グラム）、L（リットル）、mg（ミリグラム）、MHz（メガヘルツ）、μM（マイクロモル）、min.（分）、mm（ミリメートル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、m.p.（融点）、eq（当量）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリットル）、ACN（アセトニトリル）、BINAP（2,2'-ビス(ジスフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフタレン）、BOC（t-ブトキシ-カルボニル）、CBZ（カルボベンズオキシ）、CDCl3（重水素化クロロホルム）、CD3OD（重水素化メタノール）、CH3CN（アセトニトリル）、c-hex（シクロヘキサン）、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、DCM（ジクロロメタン）、dppf（1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン）、DIC（ジイソプロピルカルボジイミド）、DIEA（ジイソプロピルエチル-アミン）、DMF（ジメチルホルムアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）、EDC（1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド）、ESI（エレクトロスプレーイオン化）、EtOAc（酢酸エチル）、Et2O（ジエチルエーテル）、EtOH（エタノール）、FMOC（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、HATU（ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロリン酸）、HPLC（高性能液体クロマトグラフィ）、i-PrOH（2-プロパノール）、K2CO3（炭酸カリウム）、LC（液体クロマトグラフィ）、MDオートプレップ（質量分析と組み合わせた自動精製）、MeOH（メタノール）、MgSO4（硫酸マグネシウム）、MS（質量分析）、MTBE（メチルt-ブチルエーテル）、Mtr.（4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル）、MW（マイクロ波）、NBS（N-ブロモスクシンイミド）、NaHCO3（炭酸水素ナトリウム）、NaBH4（ホウ水素化ナトリウム）、NMM（N-メチルモルホリン）、NMR（核磁気共鳴）、POA（酢酸フェノキシ）、Py（ピリジン）、PyBOP（登録商標）（ベンゾトリアゾル-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）、RT（室温）、Rt（保持時間）、SPE（固相抽出）、TBTU（2-(1-H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC（薄層クロマトグラフィ）、UV（紫外線）。
一般式（I）の化合物の合成に関し、R1、R2、Ra、Rb、W、Q、Sの性質に応じて異なる合成戦略を選択できる。以下のスキームに示した方法では、R1、R2、Ra、Rb、W、Q、Sは上に定義した通りである。
一般に、本発明の一般式（I）によるオキサジアゾール化合物は、容易に入手できる出発材料から調製できる。そのような出発材料が市販されていない場合には、標準的な合成技術によって調製できる。後出の実施例で説明する一般的な方法と手続きを利用して一般式（I）の化合物を調製することができる。以下のスキームに示した反応条件（例えば温度、溶媒、同時に用いる試薬）は単なる例示であり、これだけに限られるわけではない。
一般に、一般式（I'）の化合物（ただしR1、R2、Ra、Rb、W、Qは上に定義した通りである）は、適切な溶媒（THF、メタノール、エタノール、水、これらの混合物）の中で当業者によく知られている条件（例えば金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど））を利用して、または適切な溶媒（例えばジオキサン、DCM）の中で酸（例えばHCl、TFA）を用いて、約20℃〜約50℃の温度、好ましくは室温にて、一般式（I"）のエステル誘導体（ただしR3は上に定義した通りだが、メチル基またはt-ブチル基であることが好ましい）を数時間（例えば1〜24時間）にわたって加水分解することによって調製できる（スキーム1）。
Figure 2010540592
一般式（I）の化合物（ただしR1、R2、Ra、Rb、W、Q、Sは上に定義した通りである）は、スキーム2に概略を示したように2ステップのプロトコルで得ることができる。第1のステップは、一般式（VII）のカルボン酸を一般式（VI）のアミドオキシム（ただしR1、R2、Ra、Rb、W、Q、Sは上に定義した通りである）とカップリングさせることからなる。このようなカップリングの一般的なプロトコルは後出の実施例に与えてあり、当業者によく知られた条件と方法を利用し、適切な溶媒（例えばDCM、ACN、THF、DMF）の中で、塩基（例えばTEA、DIEA、NMM）の存在下または不在下にて、カルボン酸（VII）とアリールアミドオキシム（VI）から、標準的なカップリング剤（例えばEDC、HATU、TBTU）を用い、約20℃〜約50℃の温度、好ましくは室温にて、数時間（例えば1〜24時間）かけてO置換されたアミドオキシム（V）が調製される。あるいは当業者によく知られた条件と方法を利用し、適切な溶媒（例えばDCM、THF、DMF）の中で、塩基（例えばTEA、DIEA、NMM）の存在下にて、約20℃〜約50℃の温度、好ましくは室温にｙて、数時間（例えば1〜24時間）かけてカルボン酸誘導体（例えば塩化アシル（VIIa））をアミドオキシム（VI）とカップルさせることができる（スキーム3）。第2のステップは、O置換されたアミドオキシム（V）を環化し脱水してオキサジアゾール（I）を形成することからなる。条件は後出の実施例に与えてあり、当業者によく知られた条件と方法を利用し、適切な溶媒または溶媒混合物（例えばACN、THF、ピリジン、DMF）の中で、塩基（例えばDIEA、TEA、フッ化テトラブチルアンモニウム）の存在下または不在下にて、おそらくはマイクロ波炉を用いて室温から約150℃（典型的には150℃）へと上昇する温度で15分間〜24時間（30分が好ましい）の時間かけての熱分解させることによってオキサジアゾールを調製する。
Figure 2010540592
一般式（I"）の化合物として、
2-フルオロ-4-｛5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-1-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-｛5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
3-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル-)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
3-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
4-｛5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
2-ヒドロキシ-5-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸メチル
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
｛4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝グリシン酸メチル
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニン酸メチル
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル
N-メチル-N-[3-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン酸t-ブチル
2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
4-｛5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-｛4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-｛5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-(5-｛4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-｛5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-クロロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
4-｛5-[3-(プロピオニルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-｛5-[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-｛5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-｛5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-クロロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-｛5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
4-｛5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-クロロ-5-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-フルオロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
2-クロロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)-ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)-ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(3-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸t-ブチル
[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル
4-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル
4-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチル
(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
4-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチル
(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
の中から選択した化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）は、市場で入手するか、後出の実施例に記載する標準的な合成法（例えば、金属を触媒としたカップリング反応、または対応するハロゲン化された安息香酸または安息香酸アルキル上の芳香族求核置換）によって調製することができる。あるいは一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）は、以下のスキーム4に示してあるように、金属を触媒とした交差カップリング反応の後、得られたエステル（XI）を加水分解することによって得られる。より詳細には、この化合物は、スキーム4に示してあるように、よく知られている鈴木-宮浦反応条件を利用した安息香酸アルキル（VIII）（ただしRcはBr、I、スルホン酸エステル（例えばトリフルオロ酢酸エステル）が好ましい）とボロン酸（Xa）またはボロン酸エステル（Xb）の間の鈴木-宮浦カップリング反応によって得られる（Miyaura, N、Suzuki, A.、Chem. Rev.、1995年、第95巻、2457ページ；T. Itoh、T. Mase、Tetrahedron Lett.、2005年、第46巻、3573〜3577ページ）。典型的な1つの手続きでは、適切な溶媒または溶媒混合物（THF、トルエン、ジオキサン、MeOH、ACN、DMF、水など）の中で、塩基（炭酸塩（例えばK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3）など）と触媒量のパラジウム触媒（Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2など）の存在下にて、可能であればホスフィン・リガンド（PPh3、S-ホス、X-ホスなど）を添加し、安息香酸アルキル（VIII）とボロン酸（Xa）またはボロン酸エステル（Xb）を従来からある加熱法によって、またはマイクロ波技術を利用してさまざまな温度に加熱する。上に説明したさまざまな組み合わせをすべて利用することができる。あるいは安息香酸アルキル（IX）（ただしRcは上に定義した通りである）とボロン酸（Xc）またはボロン酸エステル（Xd）を、上に説明したのと同じパラジウムを触媒とした手続きのもとでカップルさせることもできる。その後、得られたエステル（XI）を、適切な溶媒（THF、メタノール、エタノール、水、これらの混合物など）の中で、当業者によく知られた条件（金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の利用など）を利用し、約20℃から約60℃へと上昇する温度（室温が好ましい）にて数時間（例えば1時間〜24時間）にわたって加水分解することができる。
Figure 2010540592
一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）を調製する別の経路は、以下のスキーム5に示し、かつ上に説明したよく知られている鈴木-宮浦反応条件を利用した、一般式（XII）または（XIII）の安息香酸アルキル（ただしRdはボロン酸またはテトラメチル-ジオキサボロランである）と、場合によっては置換されたアリール（Xe）と（Xf）（ただしRcは、Br、I、スルホン酸エステル（トリフルオロ酢酸エステルなど）である）それぞれの間の鈴木-宮浦カップリング反応を通じたものになろう。
Figure 2010540592
一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）を調製する別の経路は、スキーム6に概略を示してあるように、溶媒（THF、DMFなど）の中で、場合によっては適切な塩基（TEA、DIEA、NMMなど）の存在下にて、一般式（Xg）のアミノ誘導体RaHを一般式（VIIIa）の安息香酸アルキルまたは一般式（VIIIb）の安息香酸に約20℃から約100℃へと上昇する温度（室温が好ましい）にて数時間（例えば1時間〜24時間）にわたって付加するものが可能である。一般式（Xg）のアミノ誘導体RaHは溶媒としてそのまま用いることもできる。あるいは一般式（VII）の化合物は、スキーム6に概略を示してあるように、上に説明し、かつ後出の実施例に記載した反応条件下で一般式（Xh）のアミノ誘導体RbHを一般式（IXa）の安息香酸アルキルまたは一般式（IXb）の安息香酸に付加して得ることができる。一般式（XI）のエステルが最初に得られる場合には、それを、上に説明し、かつ後出の実施例に記載した反応条件下で加水分解して一般式（VII）の化合物にすることができる。あるいは、上に説明し、かつ後出の実施例に記載したのと同様の条件下で一般式（Xg）と（Xh）のアミノ誘導体をそれぞれベンゾニトリル（XIVa）と（XIVb）に付加することができる。当業者によく知られている条件を利用し（例えば、適切な溶媒（THF、メタノール、水、これらの混合物など）の中で酸（例えばHCl）を用い、約20℃から約100℃へと上昇する温度（78℃が好ましい）にて12時間〜48時間にわたり）、得られた一般式（XIV）のベンゾニトリルを加水分解して対応するエステル（XI）にすることができる。
Figure 2010540592
一般式（VIIIa）と（IXa）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）は、市場で入手するか、後出の実施例に記載した標準的な合成技術で調製することができる。典型的には、これら化合物は、対応するそれぞれの安息香酸（VIIIb）と（IXb）をエステル化（例えば塩化オキサリルを用いて対応する酸塩化物を形成）した後、適切なアルコール（カルボン酸メチルについてはMeOH）を約0℃〜約50℃（室温が好ましい）の範囲の温度で数時間（例えば1時間〜24時間）にわたって付加することによって調製できる。
あるいは一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）は、以下のスキーム7に示してあるように、金属を触媒とした交差カップリング反応の後、得られた一般式（XI）のエステルを加水分解することによって得られる。より詳細には、この化合物は、以下のスキーム7に示してあるように、よく知られているブーフヴァルト-ハートヴィッヒ反応条件を利用し、一般式（VIII）または（IX）の安息香酸アルキル（ただしRcは、Br、I、スルホン酸エステル（トリフルオロ酢酸エステルなど）が好ましい）とそれぞれアミノ誘導体（Xg）または（Xh）の間でブーフヴァルト-ハートヴィッヒ・交差カップリング反応させることによって得られる（Muci, A.R.、Buchwald, S.L.、Top. Curr. Chem.、2002年、第219巻、131〜209ページ；Jiang, L.、Buchwald, S.L.、『金属を触媒とした交差カップリング反応』（第2版）、2004年、第2巻、699〜760ページ）。典型的な1つの手続きでは、適切な溶媒または溶媒混合物（THF、トルエン、ジオキサン、MeOH、ACN、DMF、水など）の中で、塩基（炭酸塩（例えばK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3）など）と触媒量のパラジウム触媒（Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2など）の存在下にて、可能であればホスフィン・リガンド（BINAP、X-ホスなど）を添加し、一般式（VIII）と（IX）の安息香酸アルキルと、それぞれアミノ誘導体（Xg）と（Xh）を従来からある加熱法によって、またはマイクロ波技術を利用してさまざまな温度に加熱する。上に記載したさまざまな組み合わせをすべて利用することができる。その後、得られた一般式（XI）のエステルを、適切な溶媒（THF、メタノール、エタノール、水、これらの混合物など）の中で、当業者によく知られた条件（金属水酸化物（例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の利用など）を利用し、約20℃から約60℃へと上昇する温度（室温が好ましい）にて数時間（例えば1時間〜24時間）にわたって加水分解することができる。
Figure 2010540592
あるいは一般式（VII）の化合物（ただしWは上に定義した通りであり、RaまたはRbはOAである）は、DMFの中で塩基（例えばK2CO3）の存在下にて約90℃で臭化アルキル（Xi）または（Xj）をそれぞれ対応する一般式（VIIIp）または（IXc）の中間体に付加することによって調製できる。このような変換は、後出の実施例に記載されているように、一般式（I）の化合物（ただしRaまたはRbはOHである）に対しても実行することができる。
Figure 2010540592
2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸
3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
4-(2,6-ジメチルフェニル)安息香酸
2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イル安息香酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチル安息香酸
4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル安息香酸
3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸
2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸
2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロ安息香酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸
2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸
2-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-(3-メトキシプロピル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
の中から選択した一般式（VII）の化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
一般式（VIII）の化合物は、市場で入手するか、後出の実施例に記載した標準的な合成技術で調製することができる。典型的には、Rbが、(CH2)OH、(CH2)OA、(CH2)N(R3)2、(CH2)SO2Meのいずれかであり、Rcが、F、Cl、Br、I、スルホン酸エステル（トリフルオロ酢酸塩など）のいずれかであり、R3が上に定義した通りである場合には、一般式（VIII）（それぞれ（VIIIf）、（VIIIg）、（VIIIh）、（VIIIj））の化合物は、対応するトルイル誘導体（VIIIc）を臭化した後、ベンジルホウ素誘導体（VIIId）上で適切な基と（例えば、HOAcの中で酢酸塩（例えばNaOAc）と、または対応するアルコール、THF、DMFの中でアルコラート（例えばNaOA）と、または溶媒として使用できるアルコール（例えばHOA）と、または適切な溶媒（THF、MeCN、DMFなどだが、これだけに限定されるわけではない）の中でアミン（例えばHN(R3)2）、チオール酸塩（例えばNaSA）と）可能であればマイクロ波を用いて室温〜130℃の範囲の温度でSN反応させることによって調製できる（スキーム9参照）。当業者によく知られている条件（約60℃のEtOH中の水酸化ナトリウムなどだが、これだけに限定されるわけではない）を利用して一般式（VIIIe）の化合物上の酢酸塩基を加水分解すると一般式（VIIIf）の化合物が得られた。当業者によく知られている条件（mCPBAなどだが、これだけに限定されるわけではない）を利用して一般式（VIIIi）の化合物のスルフィドを酸化すると、一般式（VIIIj）の化合物が得られた。一般式（VIIIf）の化合物は、Rbが(CH2)OHだと、さらに変換して対応するスルホン酸アルキル（VIIIk）にすることができ、それを（VIIIb）と同様にSN2反応のための出発材料として用いることができる。それをスキーム9に示してある。このような多様化は、後出の実施例に記載されているように、よりあとの段階で、一般式（I）においてRbが(CH2)OHである化合物に対して実施することもできる。
Figure 2010540592
あるいは一般式（VIIIf）の化合物は、スキーム10に記載してあるように、一般式（VIIIc）の化合物を二重に臭化した後、一般式（VIIIm）の化合物を加水分解することによっても得られる。得られた一般式（VIIIn）のベンズアルデヒド誘導体を適切な還元剤（NaBH4などだが、これだけに限定されるわけではない）で還元すると、一般式（VIIIf）の化合物のベンジルアルコールである化合物（VIIIo）が得られる。金属を触媒とした交差カップリング反応またはSNAr反応によって一般式（VIIIn）の化合物を一般式（XIa）に変換することを最初に実行できる。次に、スキーム10に概略を示してあるように、還元によって一般式（XIa）の対応するアルコールが得られる。
Figure 2010540592
Rbが(CH2)nNR3SO2Aまたは(CH2)nNR3COAであり（ただしn=0である）、Ra、R3、Wが上に定義した通りであるときには、スキーム11に概略を示してあるように、一般式（XIe）または（XIf）の化合物は、それぞれ、一般式（XIc）から合成することができる。ニトロ基を還元した後、得られたアニリン（XId）を溶媒または溶媒混合物（DCM、DMF、ピリジン）の中で、塩基（TEA、DIEA、NMM、ピリジン）の存在下にて、ASO2Clを付加してスルホンアミド（XIe）に変換すること、またはACOClを付加してアミド（XIf）に変換することができる。このような多様化は、後出の実施例に記載されているように、よりあとの段階で、一般式（I）においてRbがNH2である化合物に対して実施することもできる。
Figure 2010540592
一般式（VIIb）の化合物（ただしRbは(CH2)3OAである）は、スキーム12に概略を示してあるように、化合物（VIIIp）から園頭交差カップリング反応と鈴木-宮浦の交差カップリング反応を順番に実施して合成することができる。その後、得られた一般式（VIIa）の化合物を当業者によく知られている標準的な技術によって（例えばH2雰囲気中でPd/Cを用いて）還元すると、一般式（VIIb）の化合物が得られる。
Figure 2010540592
あるいは一般式（VII）の化合物（ただしRa、Rb、Wは上に定義した通りである）は、スキーム13に概略を示してあるように、一般式（XV）の化合物から2ステップの方法で調製することができる。第1のステップは、アルキルリチウム塩（nBuLiまたはt-BuLiなど）を用いたハロゲン-金属交換である。第2のステップは、求電子材料としてのCO2を気体状態または固体状態で添加するというものである。
Figure 2010540592
一般式（VI）の化合物（ただしR1、R2、Q、Sは上に定義した通りである）は、スキーム14に従い、溶媒または溶媒混合物（EtOH、水など）の中で、約20℃〜約50℃の範囲の温度（室温が好ましい）にて、ヒドロキシルアミンを対応する一般式（XVI）の置換されたベンゾニトリルに数時間（例えば1時間〜24時間）わたって付加することによって調製できる。
Figure 2010540592
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-フルオロ安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
2-フルオロ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
2-ヒドロキシ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチル
4-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]-2-メトキシ安息香酸メチル
｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル
[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-メトキシ安息香酸メチル
5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
2-クロロ-5-フルオロ-4-[(ヒドロキシルアミノ)(イミノ)メチル]安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル
N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン酸t-ブチル
｛t-ブトキシカルボニル-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ｝-酢酸t-ブチルエステル
3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル
N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
(2-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝エトキシ)酢酸t-ブチル
4-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝ブタン酸エチル
4-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸エチル
3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
｛3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
｛3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンズアミド
N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンズアミジン
の中から選択した一般式（VI）の化合物を調製する方法を実施例で特に説明する。
Figure 2010540592
一般式（XVI）の化合物（ただしR1、R2、Q、Sは上に定義した通りである）は、市場で入手するか、後出の実施例に記載した標準的な合成技術で調製することができる。典型的には、上に示したようにSがCOOR3である場合には、一般式（XVIa）の化合物は、スキーム15に概略を示してあるように、塩化オキサリルを用いて一般式（XVII）の化合物の対応する酸塩化物を形成するなどの条件を利用し、一般式（XVII）の対応するカルボン酸をアルコールとカップリングさせた後、適切なアルコール（MeOHなど）を約0℃〜約50℃の範囲の温度（室温が好ましい）で数時間（例えば1時間〜24時間）にわたって付加することによって調製できる。この化合物は、適切なアルコール（MeOHなど）の中で、塩基（TEA、DIEA、NMMなど）の存在下または不在下にて、標準的なカップリング剤（EDC、HATU、TBTUなどだが、これだけに限られるわけではない）を用いて約20℃〜約50℃の温度（室温が好ましい）で数時間（例えば1時間〜24時間）かけて調製することもできる。
あるいは一般式（XVIb）の化合物（ただしQ=(CH2)mX(CH2)mであり、X=-O-であり、R1、R2、m、Sは上に定義した通りである）は、スキーム16に概略を示してあるように、溶媒または溶媒混合物（THFまたはトルエン-水など）の中で、塩基（LiHMDS、NaH、NaOHなど）と相間移動剤（(Bu4N)HSO4などだが、これだけに限られるわけではない）の存在下にて、室温〜約100℃の範囲の温度で、アルコール（XVIII）から、求電子物質LG-(CH2)mS（ただしLG-は離脱基（Br、I、Omsなど）である）を付加することによって調製できる。あるいはアルコール（XVIII）を対応するメシル基またはトシル基に変換することができる。その後これらの基はアルコール（X=-O-の場合）またはアミン（X=-NR3-の場合）と反応してそれぞれ一般式（XVIb）と（XVIc）の化合物になることができる（ただしQ=(CH2)mX(CH2)mであり、R1、R2、m、Sは上に定義した通りである）（スキーム16）。スキーム16によれば、アルコール（XVIII）を酸化して対応するアルデヒド（XVIIIb）にすることができる。
スキーム16によると、次に、適切なアミンを用いて一般式（XVIIIb）の化合物の還元的アミノ化を行なうと、一般式（XVIc）の化合物（ただしQ=(CH2)mX(CH2)m（ここにX=-NR3-である）であり、R1、R2、m、Sは上に定義した通りである）が得られる。スキーム16に示したさまざまな変換は、実施例に記載されているように、適切な置換パターンを利用して一般式（I）の化合物に対して実行できる。
Figure 2010540592
あるいはスキーム17に概略を示してあるように、適切な溶媒（MeCN、THF、DMFなど）の中で、塩基（DIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3などだが、これだけに限定されるわけではない）の存在下にて、一般式（XVIIIc）の臭化ベンジルにアルコールまたはアミンを付加すると、一般式（XVIb）と（XVIc）の化合物（ただしQ=(CH2)mX(CH2)m（ここにXは、それぞれ-O-または-NR3-である）であり、R1、R2、m、Sは上に定義した通りである）が得られる。
Figure 2010540592
後出の実施例に記載されているように、当業者に知られている条件を利用し、光延反応またはアルキル化反応によって一般式（XIX）のフェノール誘導体を変換して一般式（XVId）の化合物にすることができる。典型的には、溶媒（THF、DMFなど）の中で、塩基（DIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3など）の存在下にて、室温〜約100℃の範囲の温度で、LG-(CH2)mS（ただしLG-は離脱基（Br、I、Omsなど）である）を用いてフェノールのアルキル化を実施する。
Figure 2010540592
あるいは一般式（XX）のアニリン誘導体は、以下のスキーム19と実施例に記載されているように、当業者に知られた条件を利用したアルキル化反応によって一般式（XVIe）の化合物に変換することができる。典型的には、溶媒（THF、DMFなど）の中で、塩基（DIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3など）の存在下にて、室温〜約100℃の範囲の温度で、LG-(CH2)mS（ただしLG-は離脱基であるBr、I、OMsなどである）を用いてアニリンのアルキル化を実施する。
Figure 2010540592
あるいはJenkins, T.J.他、J. Med. Chem.、2007年、第50巻、566ページによると、一般式（XVI）の化合物（ただしQ、S、R1、R2は上に定義した通りである）は、スキーム20に示してあるように、溶媒（DMFなど）の中で、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下にて、対応するフッ化アリール（XIII）から、約20℃〜約100℃（約60℃が好ましい）でシアン化物（典型的にはシアン化ナトリウムだが、これだけに限られるわけではない）を用いた芳香族求核置換によって数時間（例えば12時間）かけて得ることができる。別の戦略として、スキーム20に示してあるように、金属を触媒として用いて一般式（XIV）の臭化アリールをシアン化することもできる。溶媒（DMFなど）の中で、室温から150℃へと上昇する温度にて（典型的には100℃）パラジウム触媒（Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4などだが、これだけに限られるわけではない）の存在下にてZn(CN)2を添加し、場合によってはリガンド（dppfなど（Maligres, P.E.他、Tetrahedron Lett.、1999年、第40巻、8193〜8195ページによる））と亜鉛誘導体（Znダスト、Zn(OAc)2（Chidambaram, R.他、Tetrahedron Lett.、2004年、第45巻、1441〜1444ページによる）などだが、これだけに限られるわけではない）を添加すると、一般式（XI）の化合物が得られる。一般式（XIV）の臭化アリールのシアン化は、パラジウムなしで、DMFの中でCuCNを用いて実施することもできる（Couture, C.、Paine, A.J.、Can. J. Chem.、1985年、第63巻、111〜120ページによる）。
スキーム20に概略を示してあるように、一般式（XXI）のアニリンから出発してサンドマイヤー反応によってシアニド基を導入することができる。これを対応するジアゾニウム塩に変換することは、無機酸（HClなど）を含む水の中で亜硝酸ナトリウムを用いて実現できる。次に、それを、CuCNとKCNの混合物から調製したシアン化銅と水の中で約20℃〜約100℃の範囲の温度にて反応させ、一般式（XI）の化合物を得ることができる（Barraclough, P.他、Arch. Pharm.、1990年、第323巻、507〜512ページによる）。出発材料である一般式（XXI）のアニリン誘導体は、市場で入手すること、または後出の実施例に記載されているように対応するニトロ基をPd/Cを触媒とした水素化によって還元することによって得られる。
Figure 2010540592
上に説明した一般的な合成法を利用して一般式（I）の化合物が得られない場合には、当業者に知られている適切な調製法を利用すべきである。
本発明の化合物の薬理学的に許容可能なカチオン塩は、共溶媒の中で酸形態を通常は1当量の適切な塩基と反応させることによって容易に調製される。典型的な塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥させることによって、または非溶媒の添加によって分離する。塩は、望むカチオン塩が沈殿する溶媒を用い、酸の溶液をカチオンの溶液（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）と混合して調製することや、そうでない場合には濃縮と非溶媒の添加によって分離することができる場合がある。
別の一般的な方法によれば、当業者によく知られた適切な相互変換技術を利用し、一般式（I）とそれから派生するあらゆる一般式の化合物を変換して一般式（I）の別の化合物にすることができる。
一般に、一般式（I）の個々の化合物の合成経路は、各分子の具体的な置換基と、必要な中間体が容易に得られるかどうかに依存するであろう。ここでも、当業者にはそのような因子がどのようなものか理解できよう。あらゆる保護法と脱保護法に関しては、Philip J. Kocienski、『保護基』、ゲオルク・ティーメ社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年と、Theodora W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『有機合成における保護基』、ワイリー・インターサイエンス社、第3版、1999年を参照のこと。
本発明の化合物は、適切な溶媒を蒸発させて結晶化させることによって溶媒分子とともに分離することができる。塩基中心を含む一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な酸添加塩は、従来の方法で調製することができる。例えば遊離塩基の溶液を、適切な酸をそのまま用いて処理するか、適切な酸を適切な溶液に含まれた状態で処理し、得られた塩を、反応溶液を濾過することによって、または反応溶液を真空下で蒸発させることによって分離できる。薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、酸中心を含む一般式（I）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、同様にして得られる。どちらのタイプの塩も、イオン交換樹脂技術を利用して形成すること、または相互変換することができる。
利用する条件に応じ、反応時間は一般に数分〜14日間であり、反応温度は約-30℃〜140℃（通常は-10℃〜90℃であり、特に約0℃〜約70℃）である。
一般式（I）の化合物は、一般式（I）の化合物を、その機能的誘導体のうちの1つから溶媒化分解剤または水素化分解剤を用いた処理で自由にすることによっても得られる。
溶媒化分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、一般式（I）に合致するが、1つ以上の遊離アミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を含むものである。出発材料は、N原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を有するものが好ましく、特に、HN基の代わりにR'-N基（ここにR'はアミノ保護基を表わす）を有するもの、および／またはヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものが好ましく、例えば一般式（I）に合致するが、-COOH基の代わりに-COOR"基（ここにR"はヒドロキシル保護基を表わす）を有するものが挙げられる。
出発材料の分子には、同じまたは異なる複数の保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なっているのであれば、多くの場合に選択的に切り離すことができる。
“アミノ保護基”という用語は、一般的な用語として知られており、アミノ基を化学反応から保護（ブロック）するのに適しているが、望む化学反応が分子内の別の場所で起こった後に容易に除去される基に関係する。このような基の典型は、特に、置換されていないか置換されたアシル基、アリール基、アラルコキシメチル基、アラルキル基である。アミノ保護基は望む反応（または反応系列）の後に除去されるため、そのタイプとサイズはそれほど重要ではない。しかし1〜20個、特に1〜8個の炭素原子を有するものが好ましい。“アシル基”という用語は、本発明の方法に関して最も広い意味で理解されるべきである。その中には、脂肪族、アリール脂肪族、芳香族、複素環のカルボン酸またはスルホン酸に由来するアシル基が含まれ、例として特に、アルコキシ-カルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルコキシカルボニル基、その中でも特にアラルコキシカルボニル基が挙げられる。このようなアシル基の例は、アルカノイル（アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、アラルカノイル（フェニルアセチルなど）、アロイル（ベンゾイル、トリルなど）、アリールオキシアルカノイル（POAなど）、アルコキシカルボニル（メトキシ-カルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC（t-ブトキシ-カルボニル）、2-ヨードエトキシカルボニルなど）、アラルコキシカルボニル（CBZ（“カルボ-ベンズ-オキシ”）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、Fmocなど）、アリール-スルホニル（Mtrなど）である。好ましいアミノ保護基はBOCとMtrであり、それ以外にCBZ、Fmoc、ベンジル、アセチルがある。
“ヒドロキシル保護基”という用語も一般的な用語として知られており、ヒドロキシル基を化学反応から保護するのに適しているが、望む化学反応が分子内の別の場所で起こった後に容易に除去される基に関する。このような基の典型は、上記の置換されていないか置換されたアリール基、アラルキル基、アシル基であり、さらにアルキル基も挙げられる。ヒドロキシル保護基の性質とサイズは重要ではない。なぜならヒドロキシル保護基は、望む反応または反応系列の後にやはり除去されるからである。1〜20個、特に1〜10個の炭素原子を有するものが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロ-ベンゾイル、p-トルエンスルホニル、t-ブチル、アセチルであり、これらの中でベンジルとt-ブチルが特に好ましい。
一般式（I）の化合物は、使用する保護基に応じて異なるその機能的誘導体から例えば強酸を用いて自由な状態にされる。TFAまたは過塩素酸を用いることが有利だが、他の無機強酸（塩酸、硫酸など）、強い有機カルボン酸（トリクロロ酢酸など）、スルホン酸（ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など）も使用できる。追加の不活性溶媒が存在していてもよいが、必ずしも必要なわけではない。適切な不活性溶媒は、有機のもの（例えばカルボン酸（酢酸など）、エーテル（THF、ジオキサンなど）、アミド（DMFなど）、ハロゲン化炭化水素（DCMなど））が好ましいが、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水も挙げられる。上記の溶媒の混合物も適している。TFAは、別の溶媒を添加することなく過剰に用いることが好ましく、過塩酸は、酢酸と70％過塩酸が9：1の比になった混合物の形態で用いることが好ましい。切断のための反応温度は約0〜約50℃であることが有利であり、15〜30℃（室温）が好ましい。
BOC基、OBut基、Mtr基は、例えばTFAを含むDCMを用いて、または約3〜5NのHClを含む15〜30℃のジオキサンを用いて切り離せることが好ましい。Fmoc基は、約5〜50％のジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンのいずれかを含む15〜30℃のDMF溶液を用いて切り離すことができる。
水素化分解で除去できる保護基は、例えば触媒（例えば支持体（炭素など）に担持されていることが望ましい貴金属触媒（パラジウムなど））の存在下で水素を用いて処理することによって切り離すことができる。適切な溶媒は、ここでは上に示したものであり、特にアルコール（メタノール、エタノールなど）、アミド（DMFなど）が例として挙げられる。水素化分解は、一般に、約0〜100℃の温度にて、約1〜200バールの圧力で実施される（20〜30℃、1〜10バールが好ましい）。CBZ基の水素化分解は、例えばメタノール中の5〜10％Pd/C上でうまくいく。また、20〜30℃のメタノール／DMF中のPd/C上で（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを用いてもうまくいく。
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素（ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、塩素化炭化水素（トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、DCMなど）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノールなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサンなど）、グリコールエーテル（エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）など）、ケトン（アセトン、ブタノンなど）、アミド（アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）、ジメチル-ホルムアミド（DMF）など）、ニトリル（アセトニトリルなど）、スルホキシド（ジメチルスルホキシド（DMSO）など）、二硫化炭素、カルボン酸（ギ酸、酢酸など）、ニトロ化合物（ニトロメタン、ニトロベンゼンなど）、エステル（EtOAcなど）と、これら溶媒の混合物である。
エステルは、例えばLiOH、NaOH、KOHを含む水、水／THF、水／THF／エタノール、水／ジオキサンを用いて0〜100℃の温度で鹸化することができる。さらに、エステルは、例えば酢酸、TFA、HClを用いて加水分解することができる。
遊離アミノ基は、さらに、従来法で酸塩化物または無水物を用いてアシル化すること、または置換されていないか置換されたハロゲン化アルキルを用いてアルキル化すること、または好ましくは不活性溶媒（DVM、THFなど）の中で、および／または塩基（トリエチルアミン、ピリジンなど）の存在下にて、-60℃〜+30℃の温度でCH3-C(=NH)-OEtと反応させることができる。
したがって本発明は、一般式（I）の化合物とその塩の調製方法にも関する。この方法は、
a）一般式（A）の化合物：
Figure 2010540592
 （ただし、W、Ra、Rbは上に示したのと同じ意味を持ち、TはOHまたは離脱基（Cl、Br、I、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシなど）である）を、またはクロロギ酸イソブチルと一般式（A）（ただしTはOHである）の反応生成物を、一般式（B）の化合物：
Figure 2010540592
 （ただし、R1、R2、Q、Sは上に示したのと同じ意味を持つ）と、溶媒および適切な塩基（アミンであるTEA、DIEA、NMMなど）の存在下で反応させ、TがOHの場合には、適切な縮合試薬（EDC、HATUなど）の存在下で反応させ、得られた生成物を、好ましくはアミン（DIEA、TEA、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）の存在下で環化し、
場合によっては一般式（I）の塩基または酸をその塩の1つに変換する操作を含んでいる。
この明細書の全体を通じ、離脱基という用語は、Cl、Br、I、反応によって修飾されたOH基（例えば活性化されたエステル、イミダゾリド、1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシが好ましい）、6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（フェニルスルホニルオキシまたはp-トリルスルホニルオキシが好ましい）など）を表わす。
典型的なアシル化反応においてカルボキシル基を活性化させるためのこのタイプの基は、文献に記載されている（例えば標準的な著作であるHouben-Weyl、『有機化学の方法』、ゲオルク-ティーメ社、シュツッツガルト）。
活性化されたエステルは、例えばHOBtまたはN-ヒドロキシスクシンイミドの添加を通じてその場で形成されることが好ましい。
一般式（I）には、これらの化合物の光学活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物も含まれる。“化合物の溶媒和物”という用語は、相互引力のために不活性な溶媒分子が化合物に付加されて形成された物を意味する。溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物、アルコラートである。
“薬理学的に使用可能な誘導体”という用語は、例えば一般式（I）の化合物の塩と、いわゆるプロドラッグ化合物を意味するものとする。
“プロドラッグ誘導体”という用語は、例えばアルキル基、アシル基、糖、オリゴペプチドで修飾され、生体内で迅速に切り離されて活性な化合物を形成する一般式（I）の化合物を意味するものとする。
これらの中には、本発明による化合物の生体分解性ポリマー誘導体も含まれる。その例が、例えばInt. J. Pharm.、第115巻、61〜67ページ、1995年に記載されている。
一般式（I）には、一般式（I）の化合物の混合物も含まれる。例えば、2種類のジアステレオマーが例えば1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100、1：1000いずれかの比率になった混合物が含まれる。
これらは、立体異性化合物の混合物であることが特に好ましい。
本発明には、一般式（I）においてRaが、3〜7個の原子を持つシクロアルキル、OA、NA2、NO2のいずれかであり、Rbが、H、CN、CF3、OR3のいずれかであり、ArとHetが、置換されていないか、このArとHetを分子の残部と結合させる原子に隣接する原子の位置以外が置換されていてもよい化合物も含まれる。
本発明の好ましい一実施態様は、一般式（I）においてR1、R2、W、Q、S、Rbが上に定義した通りであり、Raが、分子残部に結合する炭素に隣接した炭素の位置が一置換されたArまたはHetである化合物に関する。
本発明の別の好ましい一実施態様は、一般式（I）においてQがオキサジアゾール部分に関してメタ位にある化合物に関する。
特に、一般式（I）の好ましい化合物は、一般式（IA）、（IB）、（IC）、（ID）：
Figure 2010540592
 の化合物である。ただし、R1、R2、R3、Ra、Rb、Q、S、Wは上に定義した通りである。一般式（ID）が特に好ましい。Wは、一般式（ID）ではCHであることが好ましい。
一般式（I）の好ましい別の一実施態様は一般式（IE）の化合物：
Figure 2010540592
 にも関する。ただし、W、Rb、R1、R2、Q、Sは上に定義した通りであり、Z'はArまたはHetを表わし、Rxは、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA、SO2A、フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3、-O[C(R3)2]n-CON(R3)2のいずれかを表わす。Rxは、Rbとの立体障害または静電的相互作用の意味で、Rbを有する環に対して環Z'の回転を制限する位置にあることが好ましい。Rxは、1〜5個の炭素原子を含むアルキル鎖またはアルコキシ鎖であることが好ましい。Rxは、環Zを分子の残部に結合させる原子に隣接した原子に結合することが最も好ましい。Rxは、-CH3、-C2H5、F、Cl、-OCH3、-OC2H5、-CH2OCH3であることが最も好ましく、Rbは同時に、-CH3、-C2H5、F、Cl、-OCH3、-OC2H5、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、CF3である。
一般式（I）の好ましい別の一実施態様は一般式（IF）の化合物：
Figure 2010540592
 に関する。ただし、W、Rx、Rb、R1、Z'は上に定義した通りであり、Gは、カルボン酸基、アルボキシルエステル基、アミド基、アミン基、アルコール基のいずれかで終わる直線的炭素鎖または分岐炭素鎖で、任意に1個または2個の酸素原子および／または窒素原子、または-CONR3-基、またはC3〜C6シクロアルキル基を含んでいるものを表わす。Gは、-CH2OH、-OCH2COOH、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3を表わすことが好ましく、nとR3は上に定義した通りである。
一般式（I）の好ましい別の一実施態様は一般式（IG）の化合物：
Figure 2010540592
 に関する。ただし、Rb、R1、R2、Q、S、Z'、Rxは上に定義した通りである。
一般式（I）の好ましい別の一実施態様は一般式（IH）の化合物：
Figure 2010540592
 に関する。ただし、Rb、Rx、R1、Z'、Gは上に定義した通りである。
一般式（I）の好ましい他の実施態様は、一般式（IJ）〜（IK）：
Figure 2010540592
 である。ただし、
Dは、R2またはQ-Sを表わし、より好ましくは、Dは、H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-アルキル-CO2R3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
Figure 2010540592
 、
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3であり、
EはR1を表わし、より好ましくは、Eは、H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-アルキル-CO2R3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2H、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3〜C6シクロアルキル)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
Figure 2010540592
 、
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3であり、
R3とnは上に定義した通りである。
一般式（I）の好ましい別の一実施態様は、一般式（IL）の化合物：
Figure 2010540592
 である。ただし、R2は上に定義した通りであり、KはAを表わし、Lは-(CH2)mX(CH2)mS（ここにmとSは上に定義した通りであり、Xは、-NR3-、-COO-、-CONR3（ここにR3は上に定義した通りである）のいずれかを表わす）を表わす。KはC1〜C6アルキル基を表わすことがより好ましい。Kは分岐したC1〜C6アルキルを表わすことがより好ましい。Kは、-CH3、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、メチルブチルであることが最も好ましい。Lは、-CH2-N(CH3)CH2CO2H、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2H、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2H、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2H、-CH2-NHCH2CO2H、-(CH2)2-NHCH2CO2H、-CH2-NH(CH2)2CO2H、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2H、-CH2-N(CH3)CH2CO2Me、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2Me、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2Me、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2Me、-CH2-NHCH2CO2Me、-(CH2)2-NHCH2CO2Me、-CH2-NH(CH2)2CO2Me、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2Me、-CH2-N(CH3)CH2CO2Et、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2Et、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2Et、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2Et、-CH2-NHCH2CO2Et、-(CH2)2-NHCH2CO2Et、-CH2-NH(CH2)2CO2Et、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2Et、-CH2-N(CH3)CH2CO2tBu、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2tBu、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2tBu、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2tBu、-CH2-NHCH2CO2tBu、-(CH2)2-NHCH2CO2tBu、-CH2-NH(CH2)2CO2tBu、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2tBuを表わすことが好ましい。
別の好ましい一実施態様では、一般式（I）の化合物は、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対して20倍を超える選択性を示す。この値は50倍を超えることが好ましく、100倍を超えることがより好ましく、1000倍を超えることがさらに好ましい。
以下のグループ1〜195とI1〜I27の中から選択した本発明の化合物：
Figure 2010540592
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 と、その薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、立体異性体が好ましく、その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる。
すべての基と指数（同じ化学構造に2回以上現われるmなど）の意味は互いに独立である。
基またはパラメータRa、Rb、R1、R2、R3、W、Q、S、T、X、X1、X2、A、Ar、Het、m、nは、特に断わらない限り、一般式（I）とそれから派生する一般式で示したのと同じ意味を持つ。

Aはアルキルを表わし、分岐していない（直線状）か、分岐しており、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個いずれかの炭素原子を有する。Aは、メチルを表わすことが好ましく、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチルも好ましく、さらに、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピルも好ましく、さらに、例えばトリフルオロメチルも好ましい。
Aは、1、2、3、4、5、6個いずれかの炭素原子を有するアルキルを表わすことが特に好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1,1,1-トリフルオロエチルであることが好ましい。Aは、さらに、(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2、その中でも特に、(CH2)2O(CH2)2OR3または(CH2)2NH(CH2)2N(R3)2を表わす。
シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含む環式アルキルである。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのいずれかを表わすことが好ましい。
シクロアルキルアルキレンは、分子の残部に炭素鎖を介して結合したシクロアルキル基であり、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18個いずれかの炭素原子を有する。シクロアルキルアルキレンは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘプチルメチレンのいずれかを表わすことが好ましい。
アルキレンは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個いずれかの炭素原子を有する2価の炭素鎖である。アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンのいずれかであることが好ましく、さらに、分岐したアルキレンも好ましい。
Raは、Ar、Het、OAのいずれかであることが好ましく、特にArまたはHetであることが好ましい。
ArまたはHetは、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、NO2のいずれかで置換されていることが好ましい。
HetがN原子を有する飽和複素環を表わす場合には、Hetは、N原子を介して分子の残部に結合していることが好ましい。α位がこのN原子の隣に来る。
Raは、以下の基：
Figure 2010540592
 のうちの1つを表わすことが非常に好ましく、
Rbは、H、A、OR3、NO2、NH3、Hal、CH2OR3、(CH2)mOA（特にCH2OCH3）、CH2NHSO2A、NHSO2A（NHSO2CH3など）、CH2NHCOCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH2、NHCONH2、CF3のいずれかであることが好ましい。Rbは、以下の基：-CH3、-OH、NO2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-(CH2)3OCH3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-CF3、CN、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2N(CH3)2、Cl、
Figure 2010540592
 のうちの1つであることが非常に好ましく、
R3は、H、(C1〜C6アルキル)、(C1〜C6フルオロアルキル)のいずれかを表わすことが好ましく、R3はHであることがより好ましい。N原子に結合している2つの基R3は、特に
Figure 2010540592
 を表わす（ただしnは、0、1、2、3のいずれかである）。
HalはF、Cl、Brのいずれかであることが好ましく、特にFまたはClであることが好ましい。
R1とR2の少なくとも一方はFまたはClであることが好ましい。
R1はFまたはOアルキルを表わすこと、特にFまたはOCH3を表わすことが好ましい。
R2はHであることが好ましい。
WはCHを表わすことが好ましい。
Qは、オキサジアゾール部分に対してパラ位であることが好ましい。
Qは単結合であることが好ましい。
Sは、COOR3であること、特にCOOHであることが好ましい。
基Q-Sは、COOH、SO2NH2、OCH2COOHのいずれかを表わすことが最も好ましい。
基Q-SがSO2NH2を表わす場合には、R1はHであることが好ましい。この場合にはR1とR2がHであることがより好ましい。
nは、0、1、2、3、4、5のいずれかであることが好ましく、0、1、2、3、4のいずれかであることがより好ましい。
mは、1、2、3のいずれかであることが好ましい。
芳香族炭素環は、フェニル、ナフチル、ビフェニルのいずれかを表わすことが好ましい。
Arが表わすのは、例えば、フェニル、o-トリル、m-トリル、p-トリル、o-エチルフェニル、m-エチルフェニル、p-エチルフェニル、o-プロピルフェニル、m-プロピルフェニル、p-プロピルフェニル、o-イソプロピルフェニル、m-イソプロピルフェニル、p-イソプロピルフェニル、o-t-ブチルフェニル、m-t-ブチルフェニル、p-t-ブチルフェニル、o-ヒドロキシフェニル、m-ヒドロキシフェニル、p-ヒドロキシフェニル、o-ニトロフェニル、m-ニトロフェニル、p-ニトロフェニル、o-アミノフェニル、m-アミノフェニル、p-アミノフェニル、o-(N-メチルアミノ)フェニル、m-(N-メチルアミノ)フェニル、p-(N-メチルアミノ)フェニル、o-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、m-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、p-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-アセトアミドフェニル、m-アセトアミドフェニル、p-アセトアミドフェニル、o-メトキシフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、o-エトキシフェニル、m-エトキシフェニル、p-エトキシフェニル、o-エトキシカルボニルフェニル、m-エトキシカルボニルフェニル、p-エトキシカルボニルフェニル、o-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、m-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、p-(N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、m-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、p-(N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-(N-エチルアミノ)フェニル、m-(N-エチルアミノ)フェニル、p-(N-エチルアミノ)フェニル、o-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、m-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、p-(N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、o-ブロモフェニル、m-ブロモフェニル、p-ブロモフェニル、o-クロロフェニル、m-クロロフェニル、p-クロロフェニル、o-(メチルスルホンアミド)フェニル、m-(メチルスルホンアミド)フェニル、p-(メチルスルホンアミド)フェニル、o-(メチルスルホニル)フェニル、m-(メチルスルホニル)フェニル、p-(メチルスルホニル)フェニル、o-アミノ-スルファニル-フェニル、m-アミノ-スルファニル-フェニル、p-アミノ-スルファニル-フェニル、o-フェノキシフェニル、m-フェノキシフェニル、p-フェノキシフェニルであり、さらに好ましいのは、2,3-ジメチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2,5-ジメチルフェニル、2,6-ジメチルフェニル、3,4-ジメチルフェニル、3,5-ジメチルフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、2,3-ジブロモフェニル、2,4-ジブロモフェニル、2,5-ジブロモフェニル、2,6-ジブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3,5-ジブロモフェニル、2,4-ジニトロフェニル、2,5-ジニトロフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロフェニル、3-アミノ-4-クロロフェニル、2-アミノ-3-クロロフェニル、2-アミノ-4-クロロフェニル、2-アミノ-5-クロロフェニル、2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-トリクロロフェニル、2,3,5-トリクロロフェニル、2,3,6-トリクロロフェニル、2,4,6-トリクロロフェニル、3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-インドフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
Arは、例えば置換されていないフェニルを表わすか、A、および／またはHal、および／またはOR3、および／またはCF3、および／またはOCF3、および／またはNO2、および／またはCNによって一置換、または二置換、または三置換されたフェニルを表わすことが好ましい。Arがフェニルである場合には、Arを分子の残部に結合させているC原子に対するオルト位が置換されていることが好ましい。オルト位は、化学式において数“2”によっても示される。Arは、-CH3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3SO2Aで置換されていることが好ましい。
Arは、特に、例えば置換されていないフェニルを表わすか、OCH3、OH、CH3、CF3によって一置換または二置換された（一置換が好ましい）フェニル（例えば2'-メトキシ-フェニル-、2'-トリフルオロメチル-フェニル-）を表わすことが好ましい。Arは、少なくとも1つの2'置換基を有するアリールである2'-クロロ-フェニル、2,',6'-ジメチル-フェニル-、2'-アルキル-フェニル-、2'-メチル-フェニル-であることが好ましい（2'-メチル-フェニル-が好ましい）。
Arは、以下の基：
Figure 2010540592
 の一方を表わすことが特に好ましく、
Figure 2010540592
 であることが好ましい。ただし、X1とX2は、互いに独立に、F、Cl、-OCH3、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCF3、-O-イソプロピル、-O-イソブチル、-OCH2CN、-OCH2シクロプロピル、-CH2OH、-CH2O-イソプロピル、-CH2O-イソブチル、-CH2OCH2シクロプロピル、-CH2NMe2、-CH2OC2H5、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHSO2NMe2、-NHSO2プロピル、-CH2モルホリン、-CH2ピロリジン、-CH2NHMe、-SO2Me、-CH2SO2Me、-C≡C-CH2OMe、-(CH2)3OMe、-O(CH2)2OMe、-CO2H、-OH、-NO2、-CN、-NHSO2CH3、および／または好ましくは置換されていないフェニル、ピリジル、ピペリジン、モルホリンのいずれかを表わす。
Hetは、6〜14員の環系であることが好ましく、別の置換基がなければ例えば2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニルを表わし、より好ましいのは1,2,3-チアゾル-1-イル、1,2,3-チアゾル-4-イル、1,2,3-チアゾル-5-イル、1,2,4-トリアゾル-1-イル、1,2,4-トリアゾル-3-イル、1,2,4-トリアゾル-5-イル、1-テトラゾリル、5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾル-4-イル、1,2,3-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-3-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-2-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,4-チアジアゾル-3-イル、1,2,4-チアジアゾル-5-イル、1,2,3-チアジアゾル-4-イル、1,2,3-チアジアゾル-5-イル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、ピラジニル、1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル、インダゾリル、4-イソインドリル、5-イソインドリル、1-ベンゾイミダゾリル、2-ベンゾイミダゾリル、4-ベンゾイミダゾリル、5-ベンゾイミダゾリル、1-ベンゾピラゾリル、3-ベンゾピラゾリル、4-ベンゾピラゾリル、5-ベンゾピラゾリル、6-ベンゾピラゾリル、7-ベンゾピラゾリル、2-ベンゾオキサゾリル、4-ベンゾオキサゾリル、5-ベンゾオキサゾリル、6-ベンゾオキサゾリル、7-ベンゾオキサゾリル、3-ベンゾイソオキサゾリル、4-ベンゾイソオキサゾリル、5-ベンゾイソオキサゾリル、6-ベンゾイソオキサゾリル、7-ベンゾイソオキサゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾイソチアゾリル、4-ベンゾイソチアゾリル、5-ベンゾイソチアゾリル、6-ベンゾイソチアゾリル、7-ベンゾイソチアゾリル、4-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、5-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、6-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル、3-シンノリニル、4-シンノリニル、5-シンノリニル、6-シンノリニル、7-シンノリニル、8-シンノリニル、2-キナゾリニル、4-キナゾリニル、5-キナゾリニル、6-キナゾリニル、7-キナゾリニル、8-キナゾリニル、5-キノキサリニル、6-キノキサリニル、2-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、3-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、5-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、6-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、7-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルであり、さらに好ましいのは1,3-ベンゾジオキソル-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾル-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾル-5-イル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾル-5-イルである。
複素環基は、一部または全体が水素化されていてもよい。
したがってHetは、例えば2,3-ジヒドロ-2-フリル、2,3-ジヒドロ-3-フリル、2,3-ジヒドロ-4-フリル、2,3-ジヒドロ-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-フリル、2,5-ジヒドロ-3-フリル、2,5-ジヒドロ-4-フリル、2,5-ジヒドロ-5-フリル、テトラヒドロ-2-フリル、テトラヒドロ-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-チエニル、テトラヒドロ-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-ピロリル、2,3-ジヒドロ-2-ピロリル、2,3-ジヒドロ-3-ピロリル、2,3-ジヒドロ-4-ピロリル、2,3-ジヒドロ-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-ピロリル、2,5-ジヒドロ-2-ピロリル、2,5-ジヒドロ-3-ピロリル、2,5-ジヒドロ-4-ピロリル、2,5-ジヒドロ-5-ピロリル、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-イミダゾリル、テトラヒドロ-2-イミダゾリル、テトラヒドロ-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-2-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-3-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-4-ピラゾリル、2,3-ジヒドロ-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-ピラゾリル、テトラヒドロ-3-ピラゾリル、テトラヒドロ-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-ピリジル、1,4-ジヒドロ-2-ピリジル、1,4-ジヒドロ-3-ピリジル、1,4-ジヒドロ-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-ピリジル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-ピラニル、テトラヒドロ-3-ピラニル、テトラヒドロ-4-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル、ヘキサヒドロ-1-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-3-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-2-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-4-ピリミジニル、ヘキサヒドロ-5-ピリミジニル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-2-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-4-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-6-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-7-イソキノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-8-イソキノリル、2-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、3-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、5-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、6-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、7-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルを表わすこともでき、さらに好ましいのは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニルが可能であり、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-イル、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-7-イルも可能であり、さらに好ましいのは、2,3-ジヒドロベンゾフラニルまたは2,3-ジヒドロ-2-オキソフラニルである。
Hetは特に、以下の基：
Figure 2010540592
Figure 2010540592
 のうちの1つを表わす。ただし、X1、X2、R3は上に定義した通りである。
一般式（I）の化合物は、1つ又は複数のキラル中心を持つことができるため、さまざまな立体異性体になることができる。一般式（I）にはそのような形態がすべて含まれる。
したがって本発明は、特に、一般式（I）において少なくとも1つの基が上に示した好ましい意味のうちの1つである化合物とその利用法に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは、一般式（I）に合致する以下の派生した一般式（Ia）〜（Io）で表わすことができる。その派生式の中で詳しく説明しない基は、一般式（I）に示したのと同じ意味を持つが、以下の点が異なっている。
（Ia）において、RaはArまたはHetであり、
（Ib）において、Raは、置換されていないフェニル、またはF、OCH3、CH3、CF3によって一置換または二置換された（一置換が好ましい）フェニル（例えば2'-メトキシ-フェニル-、2'-トリフルオロメチル-フェニル-、2'-クロロ-フェニル-、2',6'-メチル-フェニル-、2'-アルキル-フェニル-、ピリジル）であり、
（Ic）において、R1はFを表わし、
（Id）において、R2はHを表わし、
（Ie）において、Qは、オキサジアゾゾール部分に対するパラ位での単結合を表わし、
SはCOOHを表わし、
（If）において、Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル（例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル）を表わし、
（Ig）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル（例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル）を表わし、
Rbは、トリフルオロアルキルであり、
（Ih）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つのα置換基を有することが好ましいヘテロシクロアルキル（例えば2-メチル-ピペリジン-1-イル）を表わし、
Rbは、ニトロであり、
（Ii）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、少なくとも1つの2'置換基を有することが好ましいAr（例えば2'-メチル-フェニル-、2'-メトキシ-フェニル-、2'-トリフルオロメチル-フェニル-）であり、
Rbは、アルキル、ニトロ、アルコキシであり、
（Ij）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Het（例えば4-メチル-3-チエニル-）であり、
Rbは、アルキル、アルコキシであり、
（Ik）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Ar（例えば2'-トリフルオロメチル-フェニル-、2'-クロロ-フェニル、2',6'-メチル-フェニル-、2'-メチル-フェニル）であり、
RbはHであり、
（Il）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、ヘテロシクロアルキル（置換されていないヘテロシクロアルキルが好ましい）（例えばピペリジン-1-イル、モルホリニル）であり、
Rbは、ニトロ、メチル、トリフルオロメチルであり、
（Im）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Ar（2'-アルキル-フェニル-）であり、
Rbはアルキルであり、
（In）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、Aまたはヘテロシクロアルキル（置換されていないことが好ましい）（例えばフェニル、ピペリジン-1-イル）であり、
Rbはメチルであり、
（Io）において、R1はFであり、
R2はHであり、
Raは、オルト置換されたArまたはオルト置換されたHet（例えば2-メチルフェニル、2-メチルピペリジン、2-メチルモルホリン、2-メチルチエニル）であり、
Rbは、-CH2OCH3である。
あるいは一般式（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Il）、（Im）、（In）、（Io）において、WはCHであり、Qはオキサジアゾゾール部分に対するパラ位での単結合であり、SはCOOHである。
あるいは一般式（Ig）、（Ih）、（Ii）、（Ij）、（Ik）、（Il）、（Im）、（In）、（Io）において、QSは、-COOR3、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3、-CH2NR3(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3（ただしnとR3は上に定義した通りである）を表わす。
本発明は、これら化合物の薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体に関する。その中には、これらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる。
さらに、一般式（I）の化合物と、それを調製するための出発材料は、反応に適した公知の反応条件下にて、文献（例えば標準的な著作であるHouben-Weyl、『有機化学の方法』、ゲオルク-ティーメ社、シュツッツガルト）に記載されている公知の方法で調製される。あらゆる保護法と脱保護法に関しては、Philip J. Kocienski、『保護基』、ゲオルク-ティーメ社、シュツッツガルト、ニューヨーク、1994年と、Theodora W. GreeneとPeter G.M. Wuts、『有機合成における保護基』、ワイリー・インターサイエンス社、第3版、1999年を参照のこと。
ここでは公知のさまざまなバリエーションも利用できるが、ここではこれ以上詳しくは説明しない。
望むのであれば、出発材料をその場で形成し、反応混合物から分離せずに直ちに一般式（I）の化合物へとさらに変換することもできる。
一般式（I）の化合物を調製するための出発化合物は一般に公知である。しかし出発化合物が新規である場合には、公知の方法で調製することができる。
反応は、不活性溶媒の中で行なわせることが好ましい。
適切な不活性溶媒の例は、炭化水素（例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化炭化水素（例えばトリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、DCM）、アルコール（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、t-ブタノール）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF（テトラヒドロフラン）、ジオキサン）、グリコールエーテル（例えばエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム））、ケトン（例えばアセトン、ブタノン）、アミド（例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（DMF））、ニトリル（例えばアセトニトリル）、スルホキシド（例えばジメチルスルホキシド（DMSO））、二硫化炭素、カルボン酸（例えばギ酸、酢酸）、ニトロ化合物（例えばニトロメタン、ニトロベンゼン）、エステル（例えばEtOAc）、これら溶媒の混合物である。
医薬用の塩と他の形態
一般式（I）の化合物は、塩でない最終的な形態で用いることができる。その一方で、本発明は、従来から知られている手続きによってさまざまな有機と無機の酸と塩基から得られる薬理学的に許容可能な塩の形態になった化合物の利用にも関する。一般式（I）の化合物が薬理学的に許容可能な塩の形態になったものは、たいていは従来法で調製される。一般式（I）の化合物が酸性中心（例えばカルボキシル基）を含んでいる場合には、適切な塩のうちの1つはその化合物を適切な塩基と反応させて対応する塩基添加塩にすることによって形成できる。そのような塩基は、例えば、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば水酸化バリウム、水酸化カルシウム）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム）、さまざまな有機塩基（例えばピペリジン、ジエタノールアミン、N-メチル-グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン）である。一般式（I）の化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基中心を含む一般式（I）の化合物のいくつかの化合物では、これら化合物を薬理学的に許容可能な有機酸または無機酸（例えばハロゲン化水素（塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素など）、他の無機酸とそれに対応する塩（硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など）、アルキルスルホン酸塩とモノアリールスルホン酸塩（エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など）、他の有機酸とそれに対応する塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など））で処理することによって酸添加塩を形成できる。したがって一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な酸添加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、ブチル酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロ-ペンタン-プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタール酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ-コハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、2-ヒドロキシ-エタン-スルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソブチル酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。両方のタイプの塩を形成すること、または相互変換することができるが、そのときイオン交換樹脂技術を利用することが好ましい。
さらに、一般式（I）の化合物の塩基性塩として、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。これらの塩のうちでアンモニウム塩、アルカリ金属の塩（ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属の塩（カルシウム塩、マグネシウム塩）が好ましい。薬理学的に許容可能な有機の非毒性塩基に由来する一般式（I）の化合物の塩として、第一級アミンの塩、第二級アミンの塩、第三級アミンの塩、置換されたアミンの塩（その中には自然に存在する置換されたアミンの塩も含まれる）、環式アミンの塩、塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N,N'-ジベンジル-エチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチル-アミノ-エタノール、2-ジメチル-アミノ-エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチル-ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル-アミン、リドカイン、リシン、メグルミン（N-メチル-D-グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス(ヒドロキシ-メチル)-メチルアミン（トロメタミン））の塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。
塩基性N2含有基を含む本発明による一般式（I）の化合物は四級化することができる。そのとき、ハロゲン化(C1〜C4)アルキル（例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化イソプロピル、塩化t-ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化イソプロピル、臭化t-ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化t-ブチル）、硫酸ジ(C1〜C4)アルキル（例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジアミル）、ハロゲン化(C10〜C18)アルキル（例えば塩化デシル、塩化ドデシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ドデシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ドデシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アリール-(C1〜C4)アルキル（例えば塩化ベンジル、臭化フェネチル）などを用いる。一般式（I）の水溶性と油溶性両方の化合物をこのような塩を用いて調製することができる。
上記の薬理学的な塩のうちで好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシレート、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩化水素、臭化水素、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシレート、トロメタミンなどがあるが、これだけに限られるわけではない。
一般式（I）の塩基性化合物の酸添加塩は、従来法で遊離塩基の形態を十分な量の望む酸と接触させて塩を形成することによって調製される。遊離塩基は、塩の形態を塩基と接触させた後、その遊離塩基を従来法で分離することによって再生できる。遊離塩基の形態は、所定の物理的特性に関し、対応する塩の形態とはいくつかの点で異なっている（極性溶媒への溶解度など）。しかし本発明の目的では、その塩は、他の点ではそのそれぞれの遊離塩基の形態に対応している。
上述のように、一般式（I）の化合物の薬理学的に許容可能な塩基添加塩は、金属またはアミン（アルカリ金属、アルカリ土類金属、有機アミン）を用いて形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムである。好ましい有機アミンは、N,N'-ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル-D-グルカミン、プロカインである。
一般式（I）の酸性化合物の塩基添加塩は、従来法で遊離酸の形態を十分な量の望む塩基と接触させて塩を形成することによって調製される。遊離酸は、塩の形態を酸と接触させた後、その遊離酸を従来法で分離することによって再生できる。遊離酸の形態は、所定の物理的特性に関し、対応する塩の形態とはいくつかの点で異なっている（極性溶媒への溶解度など）。しかし本発明の目的では、その塩は、他の点ではその遊離酸の形態に対応している。
このタイプの薬理学的に許容可能な塩を形成できる2つ以上の基を一般式（I）の化合物が含んでいる場合には、一般式（I）に多重塩も含まれる。典型的な多重塩の形態として、例えば重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム、三塩酸塩などがあるが、これだけに限られるわけではない。
上に述べたことに関し、本発明との関係での“薬理学的に許容可能な塩”という用語は、一般式（I）の化合物をその塩のうちの1つの形態で含む活性成分を意味するものとする。特に、この塩の形態が、活性成分に、その活性成分の遊離形態と比べて、またはその活性成分に関して以前に用いられていた他のあらゆる塩の形態と比べて向上した薬物動態特性を与える場合にそうである。活性成分の薬理学的に許容可能な塩の形態は、この活性成分に以前は持っていなかった望む薬物動態特性を初めて提供することもでき、体内での治療効果に関するこの活性成分の薬物動態にプラスの影響を持つことさえ可能である。
一般式（I）の化合物は、その分子構造のおかげでキラルになることができ、したがってさまざまな鏡像異性体の形態が可能である。したがって一般式（I）の化合物は、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在することができる。
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬理活性はさまざまである可能性があるため、鏡像異性体を用いることが望ましかろう。その場合、最終生成物は、または中間体でさえ、当業者に知られている化学的手段または物理的手段によって鏡像異性化合物に分離することができる。あるいは、その最終生成物または中間体を合成においてそのまま用いることさえできる。
ラセミ・アミンの場合には、混合物から、光学的に活性な分割剤との反応によってジアステレオマーが形成される。適切な分割剤の例は、光学的に活性な酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN保護アミノ酸（例えばN-ベンゾイルプロリン、N-ベンゼンスルホニルプロリン）のR形態とS形態など）や、光学的に活性なさまざまなショウノウスルホン酸である。光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロース、炭水化物の他の誘導体、キラル誘導体化したメタクリレート・ポリマーをシリカゲルに固定化したもの）の助けを借りてクロマトグラフィで鏡像異性体を分割することも好ましい。この目的での適切な溶離液は、水性溶媒混合物またはアルコール溶媒混合物（例えばヘキサン／イソプロパノール・アセトニトリルが例えば82：15：3の比率になったもの）である。
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を、少なくとも1種類の別の薬活性成分（多発性硬化症の治療に用いられるクラドリビンなどの薬や、同時に用いられる他の薬（インターフェロン（例えばペグ化または非ペグ化インターフェロン（インターフェロンβが好ましい））など）が好ましい）および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせて使用することに関する。これらの別の薬（インターフェロンβなど）は、例えば皮下経路、筋肉内経路、経口経路で、同時に、または順番に投与することができる。
これらの化合物は、ヒトの医学と獣医学において薬として用いることができる。
医薬製剤は、投与ユニットの形態で投与することができる。その投与ユニット1つごとに、所定の活性成分が含まれている。このようなユニットは、治療する疾患の状態、投与法、患者の年齢、体重、状態に応じ、本発明の化合物を例えば0.5mg〜1g（1mg〜700mgが好ましく、5mg〜100mgが特に好ましい）含むことができる。あるいは医薬製剤は、投与ユニットごとに所定量の活性成分を含む投与ユニットの形態で投与することができる。好ましい投与ユニットは、すでに指摘したように、活性成分の1日量または分割用量（すなわちその対応する一部）を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、薬理学で一般に知られている方法を利用して調製することができる。
医薬製剤は、望む適切な任意の方法で投与するのに適した形態にすることができる。投与法としては、例えば経口（口内、舌下も含む）、直腸、鼻腔、局所（口内、舌下、経皮も含む）、膣、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮膚内も含む）ちいった方法がある。このような製剤は、薬理学で知られている任意の方法を利用し、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることによって調製できる。
経口投与に適した医薬製剤は、独立したユニット（例えばカプセル、錠剤；粉末、顆粒；水性または非水性の液体への溶液、懸濁液；食用の泡、泡食品；水中油型エマルジョン、油中水型エマルジョン）として投与することができる。
したがって例えば錠剤またはカプセルの形態で経口投与する場合には、活性成分を非毒性で薬理学的に許容可能な不活性な経口用賦形剤（例えばエタノール、グリセロール、水など）と組み合わせることができる。粉末は、本発明の化合物を適度な細かいサイズに粉砕し、それを同様にして粉砕した医薬用賦形剤（例えば食用炭水化物であるデンプン、マンニトールなど）と混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、染料も同様に存在していてもよい。
カプセルは、上記の粉末混合物を調製し、成形したゼラチン製シェルにそれを充填することによって製造される。流動促進剤と潤滑剤（例えば高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体形態のポリエチレングリコール）を粉末混合物に添加した後、装填操作を行なうことができる。崩壊剤または可溶化剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム）も同様に添加し、カプセルを摂取した後の薬の利用可能性を向上させることができる。
それに加え、望む場合または必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、染料も同様にして混合物に組み込むことができる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えばグルコース、β-ラクトース）、トウモロコシから作られた甘味剤、天然ゴムと合成ゴム（例えばアラビア・ゴム、トラガカント・ゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、蝋などがある。これら投与形態で用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ゴムなどがあるが、これだけに限定されるわけではない。錠剤は、例えば粉末混合物を用意し、その混合物を粉砕または乾燥圧縮し、潤滑剤と崩壊剤を添加し、得られた混合物全体を圧縮して錠剤にすることによって製剤にされる。粉末混合物は、適切な方法で粉砕した化合物を上記の希釈剤または塩基と混合し、場合によっては結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニル-ピロリドンなど）、および／または溶解遅延剤（例えばパラフィンなど）、および／または吸収促進剤（例えば第四級塩など）、および／または吸収剤（例えばベントナイト、カオリン、リン酸二カルシウムなど）とも混合することによって調製される。この粉末混合物は結合剤（例えばシロップ、デンプン・ペースト、アカディア粘質物、セルロースの溶液、ポリマー材料の溶液など）を用いて湿らせた後、篩を通過させて圧縮することによって顆粒にできる。顆粒化する別の方法として、粉末混合物を錠剤化機械を通過させて一様でない形状の塊にし、それを壊して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤を成形する鋳型に固着しないようにするため、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、鉱物油のいずれかを添加して潤滑にすることができる。その後、潤滑にされた混合物を圧縮して錠剤にする。活性成分は、自由に流動する不活性な賦形剤と組み合わせた後、顆粒化ステップまたは乾燥圧縮ステップなしで直接圧縮して錠剤にすることもできる。セラック気密層、糖層、ポリマー材料層、光沢のある蝋層からなる透明な保護層または不透明な保護層が存在していてもよい。異なる投与ユニットを区別できるようにするため、染料をこれらコーティングに添加することができる。
経口用の液体（例えば溶液、シロップ、エリキシル）は、所定量の中にあらかじめ決めた量の化合物が含まれるようにした投与ユニットの形態にすることができる。シロップは、化合物を適切な香料とともに水溶液に溶かして調製できるのに対し、エリキシルは、非毒性アルコール・ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、化合物を非毒性ビヒクルに分散させることによって製剤にできる。可溶化剤と乳化剤（例えばエトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（例えばペパーミント油、天然の甘味剤、サッカリン、他の人工的甘味剤など）も同様に添加することができる。
経口投与のための投与ユニットは、望むのであれば、マイクロカプセルの中に封止することができる。この製剤は、例えば粒子材料をポリマーや蝋などで被覆すること、またはポリマーや蝋などに埋め込むことにより、放出が延長されるか遅延するように調製することもできる。
一般式（I）の化合物と、その塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体、ならびに他の活性成分は、リポソーム送達系（例えば小さな単層胞、大きな単層胞、多層胞）の形態で投与することもできる。リポソームは、さまざまなリン脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなど）から形成することができる。
一般式（I）の化合物と、その塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体、ならびに他の活性成分は、その化合物分子をカップルさせる個別の担体としてのモノクローナル抗体を用いて送達することもできる。これらの化合物は、標的に向かわせる薬担体としての可溶性ポリマーにカップルさせることもできる。そのようなポリマーとして、ポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピル-メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、ポリエチレンオキシドポリリシンなどがパルミトリル基で置換されたものが挙げられる。上記の化合物はさらに、薬の制御放出を実現するのに適した一群の生体分解性ポリマー（例えばポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシブチル酸、ポリ-オルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、ヒドロゲルの架橋ブロック・コポリマー、ヒドロゲルの両親媒性ブロック・コポリマー）とカップルさせることもできる。
経皮投与に適した医薬製剤は、レシピエントの表皮と長期にわたって密に接触する独立したプラスターとして投与することができる。例えば活性成分は、プラスターからイオン泳動によって供給することができる。それに関しては、Pharmaceutical Research、第3巻(6)、318ページ、1986年に一般的なことが記載されている。
局所投与に適した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾル、油として製剤化することができる。
目やそれ以外の外部組織（例えば口、皮膚）を治療するには、製剤を局所用の軟膏またはクリームとして塗布することが好ましい。軟膏になる製剤の場合には、活性成分は、パラフィン状クリーム基剤とともに、または水と混和するクリーム基剤とともに用いることができる。あるいは活性成分は、水中油型クリーム基剤、または油中水型基剤を用いてクリームにすることもできる。
目への局所投与に適した医薬製剤として、活性成分を適切な基剤（特に水性溶媒）に溶かすか懸濁させた点眼薬がある。
口への局所投与に適した医薬製剤には、ロゼンジ、トローチ、うがい薬が含まれる。
直腸投与に適した医薬製剤は、座薬または浣腸の形態で投与することができる。
基剤物質が固体である鼻腔投与に適した医薬製剤は、例えば20〜500ミクロンの範囲の粒径を持つ粗い粉末を含んでいる。この粉末は、嗅ぐことによって投与する。すなわち粉末を収容した容器を鼻の近くに保持し、その粉末を鼻腔を通じて素早く吸入させることによって投与する。担体物質としての液体を含む鼻腔スプレーまたは点鼻薬として投与するのに適した製剤には、活性成分を水または油に溶かした溶液が含まれる。
吸入による投与に適した医薬製剤には、さまざまなタイプの加圧式エーロゾル供給器、噴霧器、散布器によって生成させることのできる細かい粒子状のダストまたはミストが含まれる。
膣投与に適した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、スプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適した医薬製剤として、水性または非水性の無菌注射溶液（その中には酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、溶質が含まれていて、それによって製剤を治療するレシピエントの血液と等張にする）；水性または非水性の無菌懸濁液（懸濁媒体や増粘剤が含まれていてもよい）などがある。製剤は、単一用量または多数回用量の容器（例えば密封されたアンプルやバイアル）に入れて投与することができる。製剤は、凍結乾燥状態で保管できるため、使用の直前に担体となる無菌液体（例えば注射用の水）を添加するだけでよい。
処方箋に従って調製される注射用の溶液と懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、錠剤から調製することができる。
製剤は、上に特に言及した構成成分に加え、特定のタイプの製剤で従来から一般に用いられている他の成分も含んでいてよいことは言うまでもない。したがって、例えば経口投与に適した製剤は、香味剤を含んでいてもよい。
一般式（I）の化合物とそれ以外の活性成分の治療に有効な量は、多数の因子（例えば、動物の年齢と体重、治療を必要とする疾患の正確な状態とその重篤度、製剤の性質、投与法など）に依存するため、最終的には医師または獣医が決定する。しかし化合物の有効量は、一般に、1日につきレシピエント（哺乳動物）の体重1kg当たり0.1〜100mgの範囲（典型値は、1日につき体重1kg当たり1〜10mgの範囲）である。したがって体重が70kgの成熟した哺乳動物での1日当たりの実際の量は、通常、70〜700mgである。この量は、1日に1回分の用量として投与できるが、通常は、1日当たりの一連の分割用量（例えば2、3、4、5、6回）で投与される。そのため毎日の合計投与量は同じになる。化合物の塩、溶媒和物、生理学的な機能性誘導体の有効量は、化合物そのものの有効量に対する割合として決定することができる。
本発明はさらに、スフィンゴシン 1-リン酸に関係する疾患に苦しむ対象を治療する方法に関する。この方法は、その対象に一般式（I）の化合物の有効量を投与する操作を含んでいる。本発明は、スフィンゴシン 1-リン酸-1に関係する疾患が、過剰反応する免疫応答に関係する自己免疫疾患である場合の方法に関係することが好ましい。
本発明はさらに、免疫調節の異常に苦しむ対象を治療する方法に関する。この方法は、その免疫調節の異常を治療するのに有効な量の一般式（I）の化合物をその対象に投与する操作を含んでいる。本発明は、免疫調節の異常が、筋萎縮側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、喘息からなるグループの中から選択された自己免疫炎症性疾患または慢性炎症性疾患である場合の方法に関係することが好ましい。本発明はさらに、免疫調節の異常が骨髄移植または臓器移植の拒絶または移植片宿主病である場合の方法にも関する。本発明はさらに、免疫調節の異常が自己免疫性炎症性疾患または慢性炎症性疾患であり、その疾患の選択が、臓器または組織の移植、移植によって生じる移植片宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱、感染後糸球体腎炎など）、炎症性皮膚疾患、過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、アクネ、限局性脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関係するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息または難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患や血栓症によって起こる血管の損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の損傷、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン-バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、真性赤血球系無形成症、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉の損傷、歯根膜の損傷、歯槽骨の損傷、歯のセメント質の損傷、糸球体腎炎、抜け毛の予防および／または毛根の供給および／または発毛と毛の成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィ、膿皮症、セザリー症候群、アディソン病、保存、移植、虚血性疾患の際に起こる虚血-再灌流の傷、内毒素性ショック、偽膜性腸炎、薬または放射線によって起こる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺-酸素または薬によって起こる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、色素性網膜炎、老年性黄斑変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎、線状IgA水疱性皮膚炎、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって起こる疾患、加齢によって起こる疾患、発癌によって起こる疾患、癌の転移によって起こる疾患、高山病によって起こる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出によって起こる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素によって起こる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症、B型ウイルス性肝炎、非A型／非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、“慢性時急性”肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、エイズ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染症からなるグループの中からなされる場合の方法にも関する。
一般式（I）の好ましい化合物は、GTPγSの中でのS1P1受容体に対する結合に関して約10μM未満のEC50を示す。この値は約5μM未満であることが好ましく、約1μM未満であることがより好ましく、約0.1μM未満であることがより一層好ましい。最も好ましいのは、一般式（I）の化合物がS1P1の結合に関して0.01μM未満のEC50を示すことである。
一般式（I）の好ましい化合物は、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対して約20倍を超える選択性を示す。一般式（I）の化合物は、S1P3よりもS1P1に対する選択性が50倍であることが好ましく、100倍であることがより好ましい。
本発明の化合物は、アドバンスト・ケミストリー・デヴェロップメント社からの「ACD/ネーム・バッチ」というプログラムACD/Labs（7.00リリース）で用いられている基準に従って名前を付けた。製品バージョン：7.10、2003年9月15日に構成。
以下に、いくつかの実施例によって本発明を説明するが、実施例が本発明の範囲を制限すると見なしてはならない。
一般式（I）のオキサジアゾール化合物は、容易に入手できる出発材料から、いくつかの合成法により、溶液相化学と固相化学の両方のプロトコルを利用して、または混合溶液と固相のプロトコルを利用して調製することができる。合成経路の例は、以下の実施例において説明する。
実験に関する以下の説明で用いる市販されている出発材料は、特に断わらない限り、オールドリッチ社またはフルカ社から購入した。
以下の実施例に示したHPLC、NMR、MSのデータは、以下のようにして得られる。
HPLCデータ：
方法A：HPLCカラム：XブリッジTM C8カラム50mm×4.6mm、流速2mL/分；8分で、0.1％のTFAを含むH2Oから0.07％のTFAを含むACNへの勾配。
方法B：HPLCカラム：アトランティスC18 75×4.6mm 5U、流速1mL/分；A-0.1％HCOOH、B-ACN。
方法C：HPLCカラム：C18 BDS、50×4.6mm、SC307、流速0.8mL/分；A-0.1％TFA、B-ACN：流速0.8mL/分。
すべての方法でUV検出（マックスプロット）。
質量スペクトル：
方法A：LC/MSウォーターズZMD (ESI)；GC/MS：GCアジレント6890N&MSアジレント5973。
方法B：UPLC/MS：ウォーターズ・アクイティ、カラムはウォーターズ・アクイティUPLC BEH C18 1.7m 2.1×50mm、条件：溶媒A（10mMの酢酸アンモニウムを含む水＋5％ACN）、溶媒B（ACN）。勾配は、3分間で5％Bから100％Bへ、UV検出（PDA、230〜400nm）とMS検出（SQ検出器、正と負のESIモード、コーン電圧30V）。
1H NMRデータ：
特に断わらない限り、ブルーカーDPX-300MHz。
分離用HPLCによる精製：
特に断わらない限り、カラム（登録商標）PrepMS C18 10m、50×300mmを備えるHPLCウォーターズ・プレップLC4000システムを用いて分離用HPLC精製を実施した。どのHPLC精製も、ACN/H2OまたはACN/H2O/TFA（0.1％）という勾配で実施した。
質量分析と組み合わせた自動精製：
特に断わらない限り、サンファイア・プレップC18 OBDカラム19×100mm 5mを備えるウォーターズ社の質量分析と組み合わせた自動精製機フラクションリンクスを用いて分離用HPLCによる精製を実施した。どのHPLC精製も、ACN/H2OまたはACN/H2O/HCOOH（0.1％）という勾配で実施した。
パーソナル・ケミストリー社からの単モード・マイクロ波反応装置Emrys（登録商標）最適化装置でマイクロ波化学を実施した。
中間体1：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル
4-シアノ-2-フルオロ安息香酸（ABCR社、16g、96.90ミリモル）を300mLのDCMに懸濁させた。塩化オキサリル（9mL；106.59ミリモル）を添加した後、DMF（0.5mL）を添加した。室温で3時間経過した後、黄色の溶液を減圧下で蒸発させ、得られた黄色の油を無水THF（150mL）の中に入れ、メタノール（50mL）とトリエチルアミン（25.80mL；193.79ミリモル；2当量）からなる4℃の溶液に一滴ずつ添加した。HCl溶液（0.1N、200mL）を添加し、生成物をEtOAc（3×100mL）で抽出した。1つにまとめた有機相を半飽和NaHCO3溶液（200mL）と水（200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。減圧下で蒸発させると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた（17.84g、かなりの収率）。HPLC（方法A）保持時間：2.81分（純度：93.9％）。
ステップ2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル（17.76g；99.13ミリモル）をEtOH（200mL）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン（水の中に50％、30mL；495.67ミリモル）を添加し、得られた黄色の懸濁液を1時間にわたって75℃に加熱した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。この懸濁液を濾過し、残った残留物をエタノール（50mL）で2回リンスし、真空下で乾燥させると、表題の化合物が無色の固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ10.09 (s, 1H)、7.95〜7.89 (m, 1H)、7.70〜7.62 (m, 2H)、6.05 (s, 2H)、3.89 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：210.9 (M-H)-；212.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：0.97分（純度：100％）。
中間体2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-シアノ-3-フルオロ安息香酸メチル
4-シアノ-3-フルオロ安息香酸（カルボコア社、1g；6.06ミリモル）をMeOH（12.50mL）に溶かし、そこに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（1.39g；7.27ミリモル）を添加した後、4-ジメチルアミノピリジン（0.07g；0.61ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した後、濃縮し、EtOAcの中に入れ、0.1NのHClと、0.1NのNaOHと、ブライン（それぞれ2×50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（0.95g；87％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.16 (dd, J=6.40Hz, J=7.91Hz, 1H)、8.02 (dd, J=1.50Hz, J=9.80Hz, 1H)、7.97 (dd, J=1.50Hz, J=7.91Hz, 1H)、3.95 (s, 3H)。GC/MS (M+)：179 (EI)。HPLC（方法A）保持時間：3.17分（純度87.3％）。
ステップ2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-フルオロ安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-シアノ-3-フルオロ安息香酸メチル（834.5mg；4.66ミリモル）をEtOH（9mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（水の中に50％、1.37mL；23.29ミリモル）を添加した。この溶液を74℃にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc（20mL）の中に入れ、ブライン（3×15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.89 (s, 1H)、7.92 (t, J=7.91Hz, 1H)、7.69 (dd, J=1.70Hz, J=8.10Hz, 1H)、7.64 (dd, J=1.51Hz, J=12.81Hz, 1H)、5.97 (s, 2H)、3.92 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：2.90分（純度90.3％）。
中間体3：2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（ABCR社、15g、65ミリモル）をトルエン（200mL）と水（200mL）に溶かした溶液にo-トリルボロン酸（10.68g、78ミリモル）を添加した後、炭酸カリウム（45.25g、32.7ミリモル）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（3.78g、3.3ミリモル）を添加した。この混合物をN2を用いて脱ガスし、120℃にて6時間にわたって還流させた。反応が完了した後、反応混合物を室温まで冷却した。有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。ヘキサンを溶離液として用いて粗化合物をシリカ・カラム（60〜120メッシュ）を通過させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（15g；95％）。1H NMR：(DMSO-d6, 400MHz)δ7.91 (s, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、7.33〜7.30 (m, 2H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.25〜7.22 (m, 1H)、7.07〜7.05 (d, 1H)、3.86〜3.81 (s, 3H)、2.09〜2 (s, 3H)、1.97〜1.92 (s, 3H)。HPLC（方法B）保持時間：3.01分（純度98.71％）。
ステップ2：2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で調製した2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル（15g、62.2ミリモル）をTHF（100mL）に溶かした溶液に10％水酸化ナトリウム（100mL）を添加し、この混合物を一晩にわたって100℃に加熱した。THFを減圧下で除去し、水性残留物をEtOAcで洗浄した。次に、3NのHClを用いて水層を酸性化してpH2〜3にし、DCMを用いて抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（13.5g；95％）。1H NMR：(DMSO-d6, 400MHz)δ12.89 (bs, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.82〜7.80 (d, 1H)、7.32〜7.23 (m, 3H)、7.19〜7.11 (d, 1H)、7.07〜7.05 (d, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：227.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：4.1分（純度99.6％）。
中間体4：2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
N2雰囲気下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（ABCR社、4.90g；21.39ミリモル；1当量）と、2-メトキシフェニルボロン酸（3.575g；23.53ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（14.781mg；107ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.5mg；2.14ミリモル；0.10当量）とを、トルエン（24.5mL）と水（24.5mL）の中で混合した。この反応混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスし、還流下で6時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（500mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc（500mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（200mL）と水（200mL）とブライン（200mL）で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをフラッシュ・クロマトグラフィ（cHex/EtOAc 9：1）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（4.38g、80％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ7.94 (s, 1H)、7.89〜7.86 (dd, J=8.06Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.51〜7.46 (m, 1H)、7.34〜7.31 (d, J=8.13Hz, 1H)、7.21〜7.09 (m, 3H)、3.95 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：257.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度98.9％）。
ステップ2：2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で調製した2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（2g；7.80ミリモル；1当量）をEtOH（60mL）に溶かした溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（4.68mL；5M；23.41ミリモル；3当量）を添加した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、オレンジ色の固形物が得られた。それを水（400mL）の中に入れ、水相をEtOAc（200mL）で2回洗浄した。濃HCl（2mL）を用いて水相を酸性化してpHを2にした。次にその水相を、沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した（1/5の体積）。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が茶色の固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.89 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.82〜7.79 (dd, J=7.99Hz, J=1.23Hz, 1H)、7.46〜7.40 (m, 1H)、7.26〜7.23 (d, J=7.68Hz, 1H)、7.16〜7.04 (m, 3H)、3.75 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：240.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.05分（純度98.5％）。
中間体5：2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル
N2雰囲気下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（ABCR社、3g；13.10ミリモル；1当量）と、2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（2.736g；14.41ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（9.049g；65.48ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.51g；1.31ミリモル；0.10当量）とを、トルエン（15mL）と水（15mL）の中で混合した。この反応混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスし、還流下で3時間にわたって加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（500mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc（500mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（200mL）と水（200mL）とブライン（200mL）で洗浄した。それをMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、茶色の油が得られた（3.7g、96％）。それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：294.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分。
ステップ2：2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で調製した2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル（3g；10.19ミリモル；1当量）をEtOH（90mL）に溶かした溶液に、室温にて水酸化ナトリウム水溶液（6.12mL；5M；30.58ミリモル；3当量）を添加した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それを水（400mL）の中に入れ、水相をEtOAc（200mL）で2回洗浄した。濃HCl（2mL）を用いて水相を酸性化してpHを2にした。次に、それを、沈殿物が形成されるまで真空下で濃縮した（1/3の体積）。得られた懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（2.41g、84％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ13.03 (s, 1H)、7.91〜7.68 (m, 5H)、7.38〜7.36 (d, J=8.27Hz, 1H)、7.27〜7.25 (d, J=8.24Hz, 1H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：279.0 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.49分（純度95.7％）。
中間体6：3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-メチル-3-チオフェンボロン酸（5.11g；36.01ミリモル；1.10当量）から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物を茶色の油（2.96g、92％）として分離し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：246.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度58.3％）。
ステップ2：3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル（2.0g；8.12ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製し、中間体6をベージュ色の固形物として得た。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (s, 1H)、7.91 (s, 1H)、7.84〜7.81 (dd, J=8.12Hz, J=1.87Hz; 1H)、7.41 (d, J=3.20Hz, 1H)、7.35〜7.34 (m, 1H)、7.28〜7.26 (d, J=7.80Hz, 1H)、2.18 (s, 3H)、2 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：232.9 (M+H)+；231.0 (M-H)-。HPLC（マックスプロット）保持時間：4.26分（純度99.6％）。
中間体7：2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4-ブロモ-3-ニトロ安息香酸メチル（チェス社、3g、11.53ミリモル）をトルエン（100mL）と水（100mL）に溶かした溶液にo-トリルボロン酸（1.88g、13.84ミリモル）を添加した後、炭酸カリウム（7.972g、57.68ミリモル）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.668g、0.577ミリモル）を添加した。この反応混合物を120℃にて14時間にわたって還流させた。反応が完了した後、室温まで冷却し、有機層を分離し、減圧下で蒸発させた。ヘキサンを溶離液として用いて粗化合物をシリカ・パッド（60〜120メッシュ）を通過させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（2.5g、79％）。1H NMR：(DMSO-d6, 400MHz)δ8.52 (s, 1H)、8.29〜8.26 (m, 1H)、7.63〜7.61 (m, 1H)、7.34〜7.33 (m, 2H)、7.23 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。
ステップ2：2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で調製した2'-メチル-2-ニトロ-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル（2.5g、9.2ミリモル）を乾燥THF（20mL）に溶かし、0℃に冷却した。この溶液に水酸化リチウム（1.15g、27.6ミリモル）を含む水（5mL）を添加し、得られた混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、水性残留物をEtOAcで洗浄した。水層を分離し、1.5NのHClで酸性化してpHを2〜3にし、DCMを用いて抽出した。DCMを水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（1.6g、70％）。1H NMR：(DMSO-d6, 400MHz)δ13.67 (bs, 1H)、8.49 (s, 1H)、8.26〜8.24 (d, 1H)、7.58〜7.56 (m, 1H)、7.35〜7.32 (m, 2H)、7.27〜7.12 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)、2.09〜1.99 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：255.9 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：1.79分（純度99.16％）。
中間体8：3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル（コンビ-ブロックス社、2.50g；10.20ミリモル；1当量）と4-メチル-3-チオフェンボロン酸（1.59g；11.22ミリモル；1.10当量）から出発して表題の化合物を調製し、茶色の油として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：262.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.79分。
ステップ2：3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)安息香酸メチル（2.30g；8.77ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製し、茶色の固形物を得た（1.81g、83％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ13.05 (s, 1H)、7.62〜7.59 (m, 2H)、7.40〜7.39 (d, J=3.23Hz, 1H)、7.32〜7.29 (d, J=7.48Hz, 1H)、7.25〜7.23 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：248.8 (M+H)+；246.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.99分（純度97.4％）。
中間体9：2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
中間体5のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル（コンビ-ブロックス社、2.50g；10.20ミリモル；1当量）とo-トリルボロン酸（1.53g；11.22ミリモル；1.10当量）から出発して表題の化合物を調製し、茶色の油として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：256.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.93分。
ステップ2：2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
中間体5のステップ2に記載した手続きに従ったが、2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（2.50g；9.75ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製し、ベージュ色の固形物を得た（1.95g、83％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ13.06 (s, 1H)、7.66〜7.61 (m, 2H)、7.31〜7.23 (m, 4H)、7.15〜7.13 (d, J=7.28Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：240.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.05分（純度97.3％）。
中間体10：3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
Figure 2010540592
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（コンテック社 01072、500mg；2.35ミリモル；1当量）とピペリジン（599.2mg；7.04ミリモル；3当量）の混合物を含むDMF（2mL）を3時間にわたって50℃に加熱した。その後この反応物を放置して室温まで戻し、水で希釈した。それをEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イル安息香酸エチルが黄色の油として得られた。残留物をTHF（15mL）に入れ、水酸化リチウム（280.86mg；11.73ミリモル；5当量）を添加し、次いで水（15mL）を添加した。次に、この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。それを濃縮し、残留物を水で希釈した。水相をEt2Oで洗浄し、酢酸で酸性化してpHを5にした。この水相をEt2Oで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（562mg、96％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ13.07 (s, 1H)、8.29〜8.28 (d, J=2.11Hz, 1H)、8.03〜8 (dd, J=8.91Hz, J=2.20Hz, 1H)、7.35〜7.33 (d, J=8.91Hz, 1H)、3.15〜3.13 (m, 4H)、1.64〜1.60 (m, 6H)。LC/MS（方法A）：252.9 (M+H)+；250.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.69分（純度99.7％）。
中間体11：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸
Figure 2010540592
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（コンテック社 01072、1g；4.69ミリモル；1当量）と2-メチルピペリジン（1.395g；14.07ミリモル；3当量）の混合物を含むDMF（4mL）を3時間にわたって50℃に加熱した。その後この反応物を放置して室温まで戻し、水で希釈した。それをEtOAcで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸エチルが黄色の油として得られた。残留物をTHF（10mL）に入れ、水酸化リチウム（561.73mg；23.46ミリモル；5当量）を添加し、次いで水（10mL）を添加した。この反応混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。それを濃縮し、残留物を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。水層を酢酸で酸性化してpHを5にした。その水層をEt2Oで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（1.17g、94％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ13.07 (s, 1H)、8.23〜8.22 (d, J=2.13Hz, 1H)、8.04〜8 (dd, J=8.96Hz, J=2.28Hz, 1H)、7.44〜7.41 (d, J=8.88Hz, 1H)、3.64〜3.60 (m, 1H)、3.25〜3.17 (m, 1H)、2.90〜2.84 (m, 1H)、1.82〜1.43 (m, 6H)、1.06〜1.04 (d, J=6.43Hz, 3H)。LC/MS（方法A）：265.0 (M+H)+；263.0 (M-H)-。
中間体12：3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸メチル
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（ABCR社、5g、21.8ミリモル）を乾燥1,4-ジオキサン（100mL）に溶かして撹拌している溶液に乾燥Cs2CO3（10.65g、32.7ミリモル）とピペリジン（2.2g、26ミリモル）を添加した。この混合物をN2を用いて10分間にわたって脱ガスした。N2雰囲気下でBINAP（0.67g、1.1ミリモル）と酢酸パラジウム(II)（0.24g、1.1ミリモル）を添加し、得られた混合物を15時間にわたって還流させた。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（4.9g、96％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.82〜7.84 (m, 2H)、6.97〜6.99 (d, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.90〜2.93 (m, 4H)、1.67〜1.76 (m, 4H)、1.62〜1.63 (m, 2H)。LC/MS（方法A）：233.9 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：4.18分（純度95.4％）。
ステップ2：3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸
ステップ1で得られた3-メチル-4-ピペリジン-1-イル安息香酸メチル（4.8g、20.6ミリモル）をTHF（100mL）と水（5mL）に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム（2.5g、10.3ミリモル）を添加した。得られた混合物を12時間にわたって50℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM（2×50mL）で洗浄し、濃HClで酸性化した（pH=4）。それをEtOAc（2×100mL）で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（4.0g、88％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.70〜7.71 (m, 2H)、6.99〜7.01 (m, 1H)、2.82〜2.84 (m, 4H)、2.25 (s, 3H)、1.59〜1.64 (m, 4H)、1.53〜1.54 (m, 2H)。LC/MS（方法A）：219.9 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：2.41分（純度92.3％）。
中間体13：4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル（フルオロケム社 2223、10g、52.8ミリモル）とモルホリン（9.25mL、105.7ミリモル）の混合物をN2下で8時間にわたって60℃に加熱した。この混合物を冷却し、水（100mL）で希釈した。沈殿物を濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（12.9g、95％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.92 (s, 1H)、7.78〜7.81 (d, 1H)、7.32〜7.35 (d, 1H)、3.84〜3.87 (m, 4H)、3.04〜3.06 (m, 4H)。LC/MS（方法A）：257.1 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：3.61分（純度99.1％）。
ステップ2：4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（5g、19.5ミリモル）とHClの混合物を含むメタノール（250mL）を24時間にわたって60℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をEtOAc（200mL）と10％NaHCO3水溶液（100mL）に分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（4.45g、97％）。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.32 (s, 1H)、8.17〜8.19 (d, 1H)、7.31〜7.33 (d, 1H)、3.94 (s, 1H)、3.85〜3.89 (m, 4H)、3.02〜3.07 (m, 4H)。
ステップ3：4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
ステップ2で得られた4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（5g、17.2ミリモル）をTHF（50mL）と水（5mL）に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム（1.5g、34.4ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物を水で希釈した。水層をDCM（2×50mL）で洗浄し、濃HClで酸性化した（pH=4）。それをEtOAc（2×100mL）で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.5 (bs, 1H)、8.13〜8.16 (m, 2H)、7.55〜7.57 (d, 1H)、3.69〜3.71 (m, 4H)、2.94〜2.96 (m, 4H)。LC/MS（方法A）：275.9 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：2.97分（純度99.7％）。
中間体14：3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸メチル
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（5g、21.8ミリモル）を乾燥1,4-ジオキサン（100mL）に溶かして撹拌している溶液に乾燥Cs2CO3（10.65g、32.7ミリモル）とモルホリン（2.3g、26ミリモル）を添加した。この混合物を10分間にわたって脱ガスした。N2雰囲気下でBINAP（0.67g、1.1ミリモル）と酢酸パラジウム(II)（0.24g、1.1ミリモル）を添加し、得られた混合物を15時間にわたって還流させた。この反応混合物をセライト・パッドで濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（4.3g、84％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.86〜7.90 (m, 2H)、7.13〜7.16 (d, 1H)、3.98〜4.0 (m, 4H)、3.91 (3H, s)、3.10〜3.12 (m, 4H)、2.45 (3H, s)。LC/MS（方法A）：236.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：2.24分（純度95.3％）。
ステップ2：3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸
ステップ1で得られた3-メチル-4-モルホリン-4-イル安息香酸メチル（4g、169.3ミリモル）をTHF（100mL）と水（5mL）に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム（2g、84.6ミリモル）を添加した。得られた混合物を12時間にわたって50℃に加熱した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM（2×50mL）で洗浄し、濃HClで酸性化した（pH=4）。それをEtOAc（2×100mL）で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（3.6g、97％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.5 (bs, 1H)、7.72〜7.74 (m, 2H)、7.04〜7.06 (m, 1H)、3.72〜3.75 (m, 4H)、2.88〜2.90 (m, 4H)、2.33 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：222.1 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：1.42分（純度98.3％）。
中間体15：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル
4-フルオロ-3-トリフルオロ-メチルベンゾニトリル（5g、26.4ミリモル）と2-メチルピペリジン（6.25mL、52.9ミリモル）の混合物をN2下で12時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を水（100mL）で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。有機層を水（2×100mL）とブライン溶液（100mL）で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカ-ゲルと、溶離液としての石油エーテル／EtOAcを用いてフラッシュ・クロマトグラフィによって残留物を精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ7.87 (s, 1H)、7.71〜7.74 (d, 1H)、7.50 (bs, 1H)、2.95〜3.03 (m, 2H)、2.49〜2.54 (m, 1H)、1.71〜1.77 (m, 3H)、1.58〜1.59 (m, 1H)、1.36〜1.39 (m, 2H)、0.75〜0.77 (d, 3H)。HPLC（方法C）保持時間：5.09分（純度98.8％）。
ステップ2：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（7.4g、27.6ミリモル）とHClの混合物を含むメタノール（250mL）を48時間にわたって75℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させ、残留物をEtOAc（200mL）と10％NaHCO3水溶液（100mL）に分けた。有機層を水とブラインで洗浄し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の液体として得られた。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.38 (s, 1H)、8.21〜8.25 (d, 1H)、7.45〜7.47 (d, 1H)、3.94 (s, 3H)、2.99〜3.04 (m, 3H)、2.50 (t, 1H)、1.78〜1.81 (m, 3H)、1.72〜1.77 (m, 3H)、1.42〜1.45 (m, 3H)。
ステップ3：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
ステップ2で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（6.6g、21.9ミリモル）をTHF（50mL）と水（5mL）に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム（1.84g、43.8ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた塊を水で希釈した。水層をDCM（2×50mL）で洗浄し、濃HClで酸性化した（pH=4）。それをEtOAc（2×100mL）で抽出した。EtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.30 (bs, 1H)、8.15〜8.19 (m, 2H)、7.67〜7.70 (d, 1H)、3.08 (m, 1H)、2.86〜2.89 (m, 1H)、2.49〜2.50 (m, 1H)、1.89〜1.90 (m, 2H)、1.74〜1.76 (m, 2H)、1.43〜1.46 (m, 1H)、1.40〜1.41 (m, 1H)、0.77 (d, 3H)。LC/MS（方法A）：288.1 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：3.71分（純度98.3％）。
中間体16：4-(2,6-ジメチルフェニル)安息香酸
Figure 2010540592
2,6-ジブロモベンゼン（20g、0.10モル）と、4-カルボキシベンゼンボロン酸（15g、0.1モル）と、Pd(OAc)2（5g、0.02モル）と、PPh3（5g、0.02モル）と、TEA（100mL）との混合物を含む乾燥DMF（400mL）を20時間にわたって150℃で還流させた。この反応混合物をセライトで濾過し、水で希釈し、酸性化してpH=2にした。固形沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ8.05 (d, J=8.62Hz, 2H)、7.31〜7.17 (m, 5H)、1.98 (s, 6H)。LC/MS（方法A）：224.1 (M-H)-。HPLC（方法B）保持時間：4.38分（純度97.2％）。
中間体17：2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル
4-ブロモ-3-メチル安息香酸（オールドリッチ社 532819、30g；139.5ミリモル）をMeOH（600mL）に溶かした溶液にN2下で塩化チオニル（40.5mL；558.0ミリモル）を一滴ずつ10分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をEtOAc（700mL）に溶かした。有機層を飽和NaHCO3水溶液（200mL）と水（200mL）とブライン（200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（31.3g、98％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.96〜7.95 (m, 1H)、7.79〜7.69 (m, 2H)、3.89 (s, 3H)、2.45 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.37分（純度96.4％）。
ステップ2：2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（3g；13.10ミリモル）と、2,4-ジメトキシフェニルボロン酸（2.62g；14.4ミリモル）と、炭酸カリウム（9.05g；65.48ミリモル）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.51g；1.31ミリモル）とを、N2雰囲気下でトルエン（15mL）と水（15mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、N2を用いて脱ガスした後、6時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（300mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（100mL）と水（100mL）とブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（3.7g、98％）。それをそれ以上精製せずにした。HPLC（方法A）保持時間：4.74分（純度59.9％）。
ステップ3：2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
ステップ2で得られた2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（2g；6.99ミリモル）を室温でEtOH（60mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（4.19mL；5M；20.96ミリモル）で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（40mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄した後、HClで酸性化してpHを2にした。次に、その水相を沈殿するまで濃縮した（1/5の体積）。この懸濁液を濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.59 (br s, 1H)、7.58〜7.51 (m, 2H)、6.97〜6.95 (d, J=8.03Hz, 1H)、6.81〜6.79 (d, J=8.39Hz, 1H)、6.44〜6.37 (m, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.49 (s, 3H)、1.88 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：272.9 (M+H)+；270.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.87分（純度99.7％）。
中間体18：4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イル安息香酸
Figure 2010540592
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸（コンビ-ブロックス社 CA-4022、5g；27.01ミリモル）をEtOH（30mL）に溶かし、そこにピペリジン（8.02mL；81.03ミリモル）を添加した。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、濃縮し、残留物を水（300mL）に入れた。水相をEt2Oで洗浄した後、酢酸を用いてpHが5になるまで酸性化した。この水相をEt2O（900mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（6.18g、91％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.55 (br s, 1H)、7.89〜7.86 (d, J=8.42Hz, 1H)、7.77〜7.76 (d, J=1.40Hz, 1H)、7.60〜7.57 (dd, J=8.42Hz, 1.50Hz, 1H)、3.23〜2.98 (m, 2H)、3.21〜3.05 (m, 4H)、1.63〜1.58 (m, 6H)。HPLC（方法A）保持時間：3.88分（純度99.9％）。
中間体19：2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸（アクセレデフ社 000625、15g；55.76ミリモル）を室温でMeOH（300mL）に懸濁させた懸濁液に塩化チオニル（16.18mL；223.04ミリモル）を一滴ずつ15分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残留物をEtOAc（500mL）で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液（200mL）と水（200mL）とブライン（200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（14.80g、94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.26 (m, 1H)、8.14〜8.13 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.71分（純度99.0％）。
ステップ2：2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（6g；21.20ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（3.17g；23.32ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（14.65g；105.99ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.45g；2.12ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（30mL）と水（30mL）の中に入れた。この反応混合物を真空で5分間パージし、次いでN2を用いて脱ガスした後、3時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（200mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（50mL）と水（50mL）とブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（6.4g、かなりの収率）。HPLC（方法A）保持時間：5.33分（純度60.0％）。
ステップ3：2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル（5g；16.99ミリモル；1当量）を室温でEtOH（150mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（10.19mL；5M；50.97ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（300mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した（半分の体積）。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.55 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.26〜8.23 (d, J=7.90Hz, 1H)、7.51〜7.48 (d, J=7.90Hz, 1H)、7.37〜7.12 (m, 4H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：278.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.57分（純度98.7％）。
中間体20：4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル
4-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（中間体19のステップ1）（3.50g；12.37ミリモル；1当量）と、4-メチル-3-チオフェンボロン酸（1.93g；13.60ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（8.54g；61.83ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.43g；1.24ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（17.50mL）と水（17.50mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、次いでN2を用いて5分間にわたって脱ガスした後、24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（300mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（100mL）と水（100mL）とブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（3.7g、99％）。HPLC（方法A）保持時間：5.21分（純度68.1％）。
ステップ2：4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（3g；9.99ミリモル；1当量）を室温でEtOH（90mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（5.99mL；5M；29.97ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（300mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、EtOAc（250mL）で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（2.60g、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.07 (br s, 1H)、8.34〜8.24 (m, 2H)、7.57〜7.54 (m, 1H)、7.47〜7.46 (m, 1H)、7.34〜7.33 (m, 1H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：284.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.53分（純度95.5％）。
中間体21：2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（中間体17のステップ1）（4g；17.46ミリモル；1当量）と、2,5-ジメトキシフェニルボロン酸（3.50g；19.21ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（12.07g；87.31ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.02g；1.75ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（20mL）と水（20mL）の中に入れた。この反応混合物をN2を用いて脱ガスした後、24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（300mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（100mL）と水（100mL）とブライン（1000mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルが茶色の油として得られた（5.1g）。それをそれ以上精製せずに使用した（HPLC（方法A）保持時間：4.73分（純度59.7％））。2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（4.50g；15.72ミリモル；1当量）を室温でEtOH（135mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（9.43mL；5M；47.15ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮するとベージュ色の固形物が得られたため、それを水（100mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した（半分の体積）。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の油として得られた（3.43g、80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.91 (br s, 1H)、7.85〜7.78 (m, 2H)、7.27〜7.24 (d, J=7.17Hz, 1H)、7.08〜6.96 (m, 2H)、6.72〜6.71 (d, J=3.01Hz, 1H)、3.76 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：270.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.84分（純度97.8％）。
中間体22：4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチル安息香酸
Figure 2010540592
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（中間体17のステップ1）（4g；17.46ミリモル；1当量）と、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール（4.28g；19.21ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（12.07g；87.31ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.02g；1.75ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（20mL）と水（20mL）の中に入れた。この反応混合物をN2を用いて脱ガスした後、4時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（250mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（100mL）と水（100mL）とブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチル安息香酸メチルがオレンジ色の固形物として得られた（4.2g、99％、HPLC（方法A）保持時間：3.93分）。それをそれ以上精製せずに使用した。4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチル安息香酸メチル（3g；12.23ミリモル；1当量）を室温でEtOH（90mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（7.34mL；5M；36.69ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（100mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した（半分の体積）。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物が茶色の固形物として得られた。それをジエチルエーテルで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.03 (br s, 1H)、7.95 (s, 1H)、7.86〜7.84 (dd, J=7.88, 1.31Hz, 1H)、7.34〜7.32 (d, J=7.88Hz, 1H)、2.26 (s, 3H)、2.19 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.13分（純度97.1％）。
中間体23：4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル安息香酸
Figure 2010540592
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（中間体17のステップ1）（2g；8.73ミリモル；1当量）と、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸（1.47g；9.60ミリモル；1.10当量）と、K2CO3（6.03g；43.65ミリモル；5当量）と、Pd(PPh3)4（1.01g；0.87ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（10mL）と水（10mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（100mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の油が得られたため、それをEtOAc（100mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液と水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル安息香酸メチルが黄色の油として得られた（2.4g、HPLC（方法A）保持時間：4.02分）。4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチル安息香酸メチル（2.50g；9.72ミリモル；1当量）を室温でEtOH（75mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（5.83mL；5M；29.15ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（50mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、濃縮した（1/3の体積）。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.96 (br s, 1H)、8.28〜8.26 (dd, J=5.07Hz, 1.86Hz, 1H)、7.89 (m, 1H)、7.84〜7.82 (dd, J=7.94Hz, 1.52Hz, 1H)、7.64〜7.62 (dd, J=7.26Hz, 1.86Hz, 1H)、7.31〜7.29 (d, J=7.94Hz, 1H)、7.16〜7.12 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：241.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.19分（純度99.1％）。
中間体24：3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
J. Med. Chem.、2004年、第47巻、1339〜1350ページに記載されているようにして2-フルオロ-5-ホルミルベンゾニトリル（オールドリッチ社；49,408-9）（727mg；4.06ミリモル；1当量）から調製した3-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチルをDMF（4mL）に溶かした溶液に2-メチルピペリジン（2.38mL；20.29ミリモル；5当量）を添加した。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。得られた溶液をEtOAcと水に分け、相を分離した。有機層を0.1MのHClで洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で蒸発させると緑がかった油が得られた。それをTHF（10mL）に入れ、LiOH（340.57mg；8.12ミリモル；2当量）を添加し、次いで水（10mL）を添加し、得られた反応混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。水層に1MのHClを添加して酸性（pH2）にし、EtOAcで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、わずかに黄色の油が得られた。この油をEtOAcとn-ペンタンの混合物の中で研和し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13 (br s, 1H)、8.08 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.8, 2.1Hz, 1H)、7.18 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.12〜4.08 (m, 1H)、3.35〜3.25 (m, 2H)、1.84〜1.53 (m, 6H)、1.09 (d, J=6.6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：243.2 (M-H)-；245.2 (M+H)+。
中間体25：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸：
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（コンテック社 01072、25g；117.28ミリモル；1当量）と2-メチルピペリジン（41.54mL；351.84ミリモル；3当量）の混合物を含むDMF（100mL）を2時間にわたって50℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈し、EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この残留物をTHF（250mL）に入れ、水酸化リチウム（14.04g；586.41ミリモル；5当量）を添加した後、水（250mL）を添加した。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。THFを蒸発させた後、溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。AcOHを用いて水層を酸性化してpHを5にし、Et2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（24.81g、80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.09 (br s, 1H)、8.23〜8.22 (d, J=2.14Hz, 1H)、8.04〜8.01 (dd, J=8.72Hz, 2.19Hz, 1H)、7.44〜7.41 (d, J=8.94Hz, 1H)、3.63〜3.61 (m, 1H)、3.22〜3.18 (m, 1H)、2.89〜2.85 (m, 1H)、1.78〜1.44 (m, 6H)、1.06〜1.04 (d, J=6.65Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：265.2 (M+H)+；263.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.96分（純度97.9％）。
ステップ2：3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸エチル：
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸エチル（5g；17.10ミリモル；1当量）をMeOH/EtOAc 1:1（340mL、0.05M）に溶かした溶液を、Pd/Cカートリッジ（44mm）が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、加熱なしで、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置（H-キューブ）に注入し、溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（4.34g、96％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.34〜7.33 (d, 1H)、7.21〜7.18 (dd, J=8.28Hz, 1.81Hz, 1H)、7.06〜7.03 (d, J=8.18Hz, 1H)、5.09 (br s, 2H)、4.28〜4.26 (q, J=7.43Hz, 2H)、3.11〜3.07 (m, 1H)、2.97〜2.88 (m, 1H)、2.47〜2.3 (m, 1H)、1.83〜1.65 (m, 6H)、1.32 (t, J=7.43Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：263.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.60分（純度97.8％）。
ステップ3：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸：
ピリジン（10mL）と3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸エチル（5.18g；19.74ミリモル；1当量）をDCM（40mL）に溶かした冷たい（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（1.68mL；21.72ミリモル；1.10当量）を一滴ずつ添加し、得られた反応混合物を1時間かけて室温まで戻した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を水に入れた。水相をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を1MのHClで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、黄色の油が得られた。この油をTHF（30mL）に入れ、水酸化リチウム（2.36g；98.72ミリモル；5当量）を添加した後、水（30mL）を添加した。得られた混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。THFを真空下で除去し、溶液を水で希釈した。この溶液をEt2Oで洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした。水相をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（5.48g、88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.98 (br s, 1H)、8.53 (br s, 1H)、8.07〜8.06 (d, J=1.91Hz, 1H)、7.77〜7.73 (dd, J=8.34Hz, 1.97Hz, 1H)、7.47〜7.45 (d, J=8.34Hz, 1H)、3.43〜2.58 (m, 6H)、1.84〜1.46 (m, 6H)、0.83〜0.81 (d, J=6.09Hz, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：2.29分（純度99.0％）。
中間体26：2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸メチル：
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（中間体17のステップ1）（3g；13.10ミリモル；1当量）と、2-ビフェニルボロン酸（2852.77mg；14.41ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（9.05g；65.48ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.51g；1.31ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（15mL）と水（15mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、3時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（200mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（70mL）と水（70mL）とブライン（70mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸メチルが茶色の油として得られた（3.9g、98％、HPLC（方法A）保持時間：5.51分）。それをそれ以上精製せずに使用した。2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-カルボン酸メチル（3.50g；11.58ミリモル；1当量）を室温でEtOH（150mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（6.95mL；5M；34.73ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（400mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HCl（2mL）で酸性化してpHを2にした後、沈殿するまで濃縮した（1/5の体積）。この懸濁液を濾過すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（2.41g、72％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.71 (br s, 1H)、7.54〜6.91 (m, 12H)、1.76 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：286.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度97.1％）。
中間体27：2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル：
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（中間体17のステップ1）（3g；13.10ミリモル；1当量）と、2-ヒドロキシベンゼンボロン酸（1.99g；14.41ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（9.05g；65.48ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.51g；1.31ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（15mL）と水（15mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、2日間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（200mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（200mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（75mL）と水（75mL）とブライン（75mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた（3.0g、94％）。それをそれ以上精製せずに使用した。LC/MS（方法B）：241.2 (M-H)-。
ステップ2：2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸：
2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（3g；12.38ミリモル；1当量）を室温でEtOH（90mL）に溶かした溶液を水酸化ナトリウム（7.43mL；5M；37.15ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると茶色の固形物が得られたため、それを水（250mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にした後、濃縮し、EtOAcで抽出すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた。溶離液としてEtOAc：cHex（1：1）を用いたフラッシュ・クロマトグラフィによってその油を精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.88 (br s, 1H)、9.49 (s, 1H)、7.81〜7.75 (m, 2H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.05〜7.02 (m, 1H)、6.94〜6.84 (m, 2H)、2.16 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：227.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.26分（純度95.1％）。
中間体28：2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル：
N2下にて、4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（オールドリッチ社 532878、50g；218.27ミリモル；1当量）をCHCl3（1000mL）に溶かした溶液にNBS（46.62g；261.93ミリモル；1.20当量）を1回で添加するとともに、α,α'-アゾイソブチロニトリル（0.72g；4.37ミリモル；0.02当量）を添加した。この混合物を70℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（500mL）を添加した。有機層を50mLの飽和NaHCO3溶液と、水（340mL）と、ブライン（500mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。それをペンタン（2×500mL）で洗浄すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.24 (d, J=1.91Hz, 1H)、7.88〜7.82 (m, 2H)、4.87 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.44分（純度97.9％）。
ステップ2：4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル：
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（37.50g；121.77ミリモル；1当量）をMeOH（1125mL）に溶かした溶液を4日間にわたって還流させた。この混合物を濃縮した後、EtOAc（500mL）と水（200mL）に分けた。有機層を5％NaHCO3水溶液（200mL）とブライン（200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（29.8g；94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.06〜8.05 (m, 1H)、7.83 (d, J=1.23Hz, 2H)、4.54 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.45 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：227.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.42分（純度93.0％）。
ステップ3：2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル：
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル（40g；154.38ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（23.09g；169.82ミリモル）と、K2CO3（106.68g；771.90ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.78g；1.54ミリモル；0.01当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（200mL）と水（200mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、1時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc（1000mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の油が得られたため、それをEtOAc（800mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（250mL）と水（250mL）とブライン（250mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（41.9g、かなりの収率）。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度89.4％）。
ステップ4：2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸：
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（40g；147.97ミリモル；1当量）を室温でEtOH（1200mL）に溶かした溶液をNaOH（88.78mL；5M；443.90ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて1時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、黄色の固形物が得られたため、それを水（800mL）の中に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HCl（40mL）で酸性化してpHを2にした後、EtOAc（2×400mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（35.1g；92％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.99 (br s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.92〜7.89 (m, 1H)、7.33〜7.22 (m, 4H)、7.10〜7.08 (m, 1H)、4.11 (m, 2H)、3.18 (s,3H)、1.99 (s,3H)。LC/MS（方法B）：255.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.52分（純度96.4％）。
中間体29：6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸
Figure 2010540592
ステップ1：6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチノニトリル：
5-シアノ-2-フルオロ-3-メチルピリジン（400mg；2.94ミリモル；1当量）を1-ブタノール（1mL）に溶かした溶液に、2-(メトキシメチル)ピロリジン（406mg；3.53ミリモル；1.2当量）とDIEA（1.52mL；8.82ミリモル；3当量）を添加し、得られた反応混合物を90℃にて16時間にわたって撹拌した。この反応混合物を放置して室温まで戻した後、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（0.59g；87％）。LC/MS（方法A）：200.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.42分（純度99.1％）。
ステップ2：6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチン酸
6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルニコチノニトリル（591mg；2.56ミリモル；1当量）と水酸化カリウム（717mg；12.8ミリモル；5当量）の混合物を含む水（20mL）を16時間にわたって還流温度で撹拌した。1MのHClでpHを5〜6に調節し、水層をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（0.63g、99％）。LC/MS：219.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.44分（純度96.6％）。
中間体30：2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（オールドリッチ社 532878、50g；218ミリモル；1当量）をCHCl3（1L）に溶かした溶液にNBS（46.6g；262ミリモル；1.2当量）を1回で添加するとともに、α,α'-アゾイソブチロニトリル（0.72g；4.37ミリモル；0.02当量）を添加した。この反応混合物を70℃にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（500mL）を添加した。有機層を飽和NaHCO3溶液（400mL）で洗浄し、次いでブライン（500mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をn-ペンタン（2×500mL）で洗浄すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.24 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.88〜7.82 (m, 2H)、4.87 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.44分（純度97.9％）。
ステップ2：3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモ安息香酸メチル
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（6.5g；21ミリモル；1当量）をAcOH（32.5mL）に溶かした溶液に酢酸ナトリウム（3.46g；42ミリモル；2当量）を添加し、得られた反応混合物を100℃にて12時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物をEtOAcと水に分けた。有機層を5％NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。カラム・クロマトグラフィ（c-ヘキサン／EtOAc、5/1）によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（4.78g、79％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.03 (m, 1H)、7.85〜7.84 (d, J=1.3Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.87 (s, 3H)、2.11 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.37分（純度98.1％）。
ステップ3：2-[(アセチルオキシ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル
3-[(アセチルオキシ)メチル]-4-ブロモ安息香酸メチル（4.7g；16.4ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（2.45g；18ミリモル；1.1当量）と、炭酸カリウム（11.3g；82ミリモル；5当量）と、Pd(PPh3)4（1.89g；1.64ミリモル；0.1当量）の混合物を含むトルエン（23.5mL）と水（23.5mL）を2時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）パッドで濾過し、トルエン（50mL）でさらに洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をEtOAc（250mL）の中に入れ、飽和NaHCO3水溶液（100mL）と水（100mL）とブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（4.9g、かなりの収率）。HPLC（方法A）保持時間：5.23分（純度62.3％）。
ステップ4：2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2-[(アセチルオキシ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（6g；20ミリモル；1当量）をEtOH（180mL）に溶かした溶液に水酸化ナトリウム（5M；12.1mL；60.3ミリモル；3当量）を添加し、得られた反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌した。真空中で濃縮した後、残留物を水（500mL）の中に入れ、EtOAc（2×100mL）で洗浄した。濃HClで水相を酸性化してpHを2にし、EtOAc（2×100mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（3.46g、71％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (br s, 1H)、8.20〜8.19 (m, 1H)、7.87〜7.84 (dd, J=8.0Hz, 1.86Hz, 1H)、7.37〜7.06 (m, 5H)、5.23〜5.19 (m, 1H)、4.25〜4.09 (m, 2H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：241.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.77分（純度96.1％）。
中間体31：4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-イソブトキシ-3-ニトロ安息香酸イソブチル
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（コンテック社；01072；2131.63mg；10ミリモル；1当量）と2-メチル-1-プロパノール（2.78mL；30ミリモル；3当量）を含むTHF（12mL）にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（30mL；1M；30ミリモル；3当量）を添加した。得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。水と0.1NのHClをさらに添加してpH=6〜7にした。次にこの混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた（2.6g；89％）。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC（方法A）保持時間：6.11分（純度66.4％）。
ステップ2：3-アミノ-4-イソブトキシ安息香酸イソブチル
ステップ1で得られた4-イソブトキシ-3-ニトロ安息香酸イソブチル（2510.35mg；8.50ミリモル；1当量）をMeOH（200mL）に溶かした。その溶液を、Pd/Cカートリッジ（70mm）が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、加熱なしで、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置（H-キューブ）に注入した。溶媒を蒸発させた後に、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（2.2g、95％）。HPLC（方法A）保持時間：4.05分（純度65.4％）。
ステップ3：4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
ピリジン（5mL）とステップ2で得られた3-アミノ-4-イソブトキシ安息香酸イソブチル（2150mg；8.10ミリモル；1当量）をDCM（20mL）に溶かした冷たい（0℃）溶液に塩化メタンスルホニル（690μL；8.91ミリモル；1.10当量）を一滴ずつ添加し、得られた反応混合物を放置して室温まで温めた。3時間後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を水とEtOAcに分けた。2つの相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を1MのHClで洗浄した後、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。その油をTHF（15mL）の中に入れ、水酸化リチウム（970.2mg；40.51ミリモル；5当量）を添加し、次いで水（15mL）を添加した。得られた混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、この混合物を水で希釈した。この水溶液をEt2Oで2回洗浄し、5NのHClで酸性化してpH=2にした後、EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。次に、得られた化合物をTHFに溶かし、分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.76 (br s, 1H)、9.04 (br s, 1H)、7.84 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.76 (dd, J=8.5, 2.2Hz, 1H)、7.14 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.86 (d, J=6.6Hz, 2H)、2.95 (s, 3H)、2.17〜2.04 (m, 1H)、1.02 (d, J=6.8Hz, 6H)。HPLC（方法A）保持時間：3.24分（純度99.2％）。
中間体32：3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（25g；117.28ミリモル）と2-メチルピペリジン（41.54mL；351.84ミリモル）の混合物を含むDMF（100mL）を2時間にわたって50℃に加熱した。この反応物を放置して室温まで冷却し、水（100mL）で希釈した。EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると黄色の油が得られたため、それをTHF（250mL）に入れた後、水酸化リチウム（14.0g；586.4ミリモル、2.3M）の水溶液を添加した。この反応混合物を室温にて48時間にわたって撹拌した。THFを蒸発させた後、溶液を水で希釈し、Et2Oで洗浄した。AcOHで水層を酸性化してpHを5にし、Et2Oで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（24.8g、80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.1 (bs, 1H)、8.23 (d, J=2Hz, 1H)、8.02 (dd, J=8.7, 2Hz, 1H)、7.41 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.63〜3.61 (m, 1H)、3.23〜3.18 (m, 1H)、2.89〜2.85 (m, 1H)、1.79〜1.54 (m, 6H)、1.47 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：265.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.96分（純度97.9％）。
ステップ2：3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸：
ステップ1で得られた4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロ安息香酸（500mg；1.89ミリモル；0.01M）のメタノール溶液を、10モル％のPd/C触媒カートリッジ（30×4mm）が取り付けられていて、25℃に加熱され、フル水素オプションが可能なH-キューブを通して吸引した（1mL/分）。溶媒を真空下で蒸発させると、表題の化合物がピンクがかった油として得られた（443mg、99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.39 (bs, 1H)、7.28 (d, J=1.86Hz, 1H)、7.14 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H)、6.99 (d, J=8.1Hz, 1H)、5.01 (bs, 1H)、3.07〜3.03 (m, 1H)、2.91〜2.88 (m, 1H)、2.43〜2.35 (m, 1H)、1.79〜1.70 (m, 2H)、1.62〜1.61 (m, 2H)、1.41〜1.31 (m, 2H)、0.79 (d, J=6Hz, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：1.66分（純度99.2％）。
ステップ3：3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸：
ステップ2で得られた3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸（100mg；0.43ミリモル）をピリジン（69.04μL、0.85ミリモル）とDCM（4mL）に懸濁させた懸濁液に塩化アセチル（36.42μL；0.51ミリモル）を添加した。次にこの反応混合物を40℃にて5時間にわたって撹拌した後、溶媒を真空下で蒸発させ、固形残留物を酢酸エチルと研和し、再び蒸発させた。最後に水を反応混合物に添加し、その反応混合物を超音波処理し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（95mg、81％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.76 (bs, 1H)、8.97 (s, 1H)、8.66 (s, 1H)、7.64 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)。7.29 (d, J=8.2Hz, 1H)、3.07〜3.01 (m, 1H)、2.86〜2.82 (m, 1H)、2.57〜2.51 (m, 1H)、2.15 (s, 3H)、1.82〜1.77 (m, 4H)、1.47〜1.42 (m, 2H)、0.78 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：277.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.77分（純度91.3％）。
中間体33：4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸エチル
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸エチル（7.4g、0.035モル）をエタノール（100mL）に溶かした溶液に室温でN-イソブチル-N-プロピルアミン（11.98g、0.104モル）を添加した。この反応混合物を12時間にわたって60℃に加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を水（40mL）に溶かし、1MのHCl溶液で酸性化してpH=4にし、EtOAc（2×75mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた（10g、93％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ8.20 (s, 1H)、7.92 (m, 1H)、7.38 (m, 1H)、4.28 (m, 2H)、3.15 (m, 2H)、3.03 (m, 2H)、1.86 (m, 1H)、1.51 (m, 2H)、1.28 (m, 3H)、0.78 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：309.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：5.05分（純度99.4％）。
ステップ2：3-アミノ-4-[イソブチル(プロピル)アミノ]安息香酸エチル
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-ニトロ安息香酸エチル（6g、0.0194モル）をEtOAc（100mL）に溶かした溶液にPd/C（600mg）を添加した。この反応混合物を5kgの圧力の水素ガスで3時間にわたって水素化した。この反応混合物を濾過してPd/Cを除去し、濾液を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（5g、92％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.29 (s, 1H)、7.16 (d, 1H)、7.01 (d, 1H)、4.93 (s, 2H)、4.23 (q, 2H)、2.80 (t, 2H)、2.71 (t, 3H)、1.65 (m, 1H)、1.40 (m, 2H)、1.28 (t, 3H)、0.82 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：279.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：3.94分（純度97.9％）。
ステップ3：4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸エチル
3-アミノ-4-[イソブチル(プロピル)アミノ]安息香酸エチル（5g、0.0179モル）を乾燥DCM（50mL）に溶かした溶液に室温でトリエチルアミン（7.24g、0.0716モル）を添加した。塩化メタンスルホニル（2.67g、0.0233モル）を0℃にて一滴ずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて4時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、酢酸エチル（2×75mL）で抽出し、0.5MのHClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた（6g、93％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ8.45 (s, 1H)、7.86 (s, 1H)、7.65 (m, 1H)、7.28 (m, 1H)、4.28 (m, 2H)、3.09 (s, 3H)、3.01 (m, 2H)、2.86 (m, 2H)、1.68 (m, 1H)、1.42 (m, 2H)、1.28 (m, 3H)、0.80 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：357.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：5.09分（純度94.40％）。
ステップ4：4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸
4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]安息香酸エチル（7g、0.0196モル）をTHF（70mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム（4.12g、0.098モル）と水（70mL）を添加した。この反応混合物を5時間にわたって70℃に加熱し、水（30mL）で希釈し、ジエチルエーテル（50mL）で洗浄した。水層を1MのHClでpH=2まで酸性化し、EtOAc（2×75mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（5.6g、86％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.78 (s, 1H)、8.39 (s, 1H)、7.87 (s, 1H)、7.65 (m, 1H)、7.28 (m, 1H)、3.09 (s, 3H)、2.97 (m, 2H)、2.84 (m, 2H)、1.67 (m, 1H)、1.41 (m, 2H)、0.84 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：329.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：4.53分（純度99.12％）。
中間体34：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸（コンビ-ブロック社；CA-4187；1000mg；4.25ミリモル；1当量）をMeOH（20mL）に溶かした。得られた溶液を0℃まで冷却し、塩化チオニル（1.23mL；16.99ミリモル；4当量）を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて撹拌した。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3溶液と飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が得られた（871mg、82％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ7.72 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.64 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.46 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.22（純度98.5％）。
ステップ2：2-クロロ-4-シアノ安息香酸メチル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（238.69mg；0.72ミリモル；0.15当量）と、酢酸パラジウム(II)（75.02mg；0.33ミリモル；0.07当量）と、DMF（12mL）とを最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛（560.56mg；4.77ミリモル；1当量）と、ステップ1で得られた4-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル（1191mg；4.77ミリモル；1当量）を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、マイクロ波照射下で50分間にわたって140℃に加熱した。次にこの反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、その樹脂をEt2O（3×10mL）で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水（3×5mL）で洗浄し、飽和NaCl溶液（10mL）で一度洗浄した後、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（543mg；58％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.23〜8.22 (m, 1H)、7.96〜7.95 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.39（純度97.6％）。
ステップ3：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
ステップ2で得られた2-クロロ-4-シアノ安息香酸メチル（543mg；2.78ミリモル；1当量）をMeOH（30mL）に溶かした。ヒドロキシルアミン（水の中に50％）（409.33μL；13.88ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると表題の化合物が得られた（631mg；99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.02 (br s, 1H)、7.84 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.75 (dd, J=8.2, 1.6Hz、 1H)、6.03 (br s, 2H)、3.86 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：227.2 (M-H)-、229.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.44分（純度63.4％）。
中間体35：4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロ安息香酸
Figure 2010540592
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸（1g；5.4ミリモル）をEtOH（5mL）に溶かした溶液にジメチルアミン（730mg；16.2ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、70℃にて4時間にわたって撹拌した。次にこの反応混合物を水（10mL）とEt2O（15mL）に分け、Et2O（10mL）で洗浄した。水相をAcOHで酸性化してpHを約5にし、Et2O（2×15mL）で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた（1.02g、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.9 (bs, 1H)、8.24 (d, J=2Hz, 1H)、7.92 (dd, J=8.9, 2H, 1H)、7.20 (d, J=8.9Hz, 1H)、2.92 (s, 6H)。HPLC（方法A）保持時間：2.44分（純度97.2％）。
中間体36：2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル（中間体28のステップ2）（12g、0.0463モル）をN2下でトルエン（150mL）と水（35mL）に溶かした溶液に2-エチルベンゼンボロン酸（9.02g、0.0601モル）を添加した後、炭酸カリウム（19g、0.1389モル）とPd(PPh3)4（2.67g、0.23モル）を添加した。この反応混合物をN2で10分間にわたって脱ガスした後、加熱した。この反応混合物を12時間にわたって100℃にした後、EtOAcで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（1×100mL）で洗浄し、水（2×100mL）で洗浄し、最後にブライン（1×100mL）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（シリカゲル、60〜120メッシュ、石油エーテル／EtOAcで溶離）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（12g、83％）。1H NMR (CDCl3, 400MHz)δ8.24〜8.26 (1H, s)、7.99〜8.01 (1H, d)、7.32〜7.38 (2H, m)、7.22〜7.27 (2H, m)、7.07〜7.09 (1H, d)、4.12〜4.21 (2H, d)、3.93〜3.95 (3H, s)、3.28〜3.30 (3H, s)、2.28〜2.43 (2H, m)、1.01〜1.05 (3H, t)。
ステップ2：2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル（12g、0.0422モル）をTHF（150mL）と水（30mL）に溶かした溶液に水酸化リチウム一水和物（5.31g、0.1266モル）を何回かに分けて添加した。この反応混合物を12時間にわたって室温にした後、濃縮し、水相を濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。次に有機層を水とブライン溶液で洗浄した。溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（9g、80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.9 (1H, bs)、8.08 (1H, s)、7.88〜7.90 (1H, m)、7.34〜7.35 (2H, m)、7.21〜7.25 (2H, m)、7.03〜7.05 (1H, m)、4.04〜4.13 (2H, m)、3.16〜3.18 (3H, s)、2.29〜2.38 (1H, m)、2.19〜2.24 (1H, m)、0.92〜0.95 (3H, m)。LC/MS（方法A）：269.0 (M-H)-。HPLC（方法B）保持時間：5.06分（純度97.4％）。
中間体37：4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸
Figure 2010540592
4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル（中間体28のステップ2）（7g、27.02ミリモル）をEtOH（210mL）に溶かした溶液にNaOH（16.21mL；5M；81.05ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を1時間にわたって60℃に加熱した。次にその反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮すると、黄色の固形物が得られた。水を添加し、水相をEtOAcで洗浄した後、HCl（1M）で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（5.81g、87％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.19 (br s, 1H)、8 (m, 1H)、7.77〜7.76 (m, 2H)、4.49 (s, 2H)、3.40 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：245.0 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.63分（純度97.4％）。
中間体38：2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-クロロ-3-(メチルスルホニル)安息香酸メチル
4-クロロ-3-(メチルスルホニル)安息香酸（エナミン社、500mg；2.13ミリモル；1当量）をMeOH（10mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。塩化チオニル（0..62mL；8.52ミリモル；4当量）を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了したとき、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（482mg、91％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.72 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.16 (dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H)、7.59 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.22 (s, 3H)。
ステップ2：2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル
アルゴンでパージしたシュレンク管の中に4-クロロ-3-(メチルスルホニル)安息香酸メチル（124.34mg；0.50ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（84.97mg；0.62ミリモル；1.25当量）と、酢酸パラジウム(II)（22.45mg；0.10ミリモル；0.20当量）と、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル（82.11mg；0.20ミリモル；0.40当量）と、フッ化カリウム（87.14mg；1.50ミリモル；3当量）と、トルエン（2.49mL）と、MeOH（2.49mL）と、水（5.40μL）を添加した。この反応物をArで脱ガスし、還流下で2時間にわたって加熱した。次に反応物を室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc 9：1から5：5へ）によって精製すると、表題の化合物が明るい黄色の油として得られた（135mg；88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.89 (d, J=1.77Hz, 1H)、8.32 (dd, J=1.77, 7.90Hz, 1H)、7.43〜7.19 (m, 5H)、4 (s, 3H)、2.76 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：305.1 (M+H)+。HPLC（マックスプロット）99.2％；保持時間：4.51分。
ステップ3：2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-カルボン酸メチル（270mg；0.89ミリモル；1当量）をTHF（5mL）とMeOH（5mL）に溶かした。水酸化ナトリウム（0.89mL；5M；4.44ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcと水に分けた。水相を5NのHCl溶液で酸性化した。2つの相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。濾過した後に溶媒を蒸発させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として分離された（215mg、83％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.53 (br s, 1H)、8.64 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.28 (dd, J=1.8, 8.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=7.91Hz, 1H)、7.42〜7.23 (m, 4H)、2.90 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：289.2 (M-H)-。HPLC（マックスプロット）97.9％；保持時間：3.83分。
中間体39：2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル：
4-ブロモ-3-メチル安息香酸メチル（オールドリッチ社 532878、2g；8.73ミリモル；1当量）と、(2-メトキシメチルフェニル)ボロン酸（1.59g；9.60ミリモル；1.10当量）と、K2CO3（6.03g；43.65ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.01g；0.87ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（10mL）と水（10mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージした後、N2を用いて脱ガスし、2時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc（500mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると黄色の油が得られたため、それをEtOAc（100mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）と水（30mL）とブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が茶色の油として得られた（3g、かなりの収率）。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC（方法A）保持時間：5.20分（純度64.5％）。
ステップ2：2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸：
2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチル（3g；11.10ミリモル；1当量）を室温でEtOH（90mL）に溶かした溶液をNaOH（6.66mL；5M；33.29ミリモル；3当量）で処理した。この反応混合物を60℃にて2時間にわたって撹拌し、濃縮すると、茶色の固形物が得られたため、それを水（100mL）に入れた。水相をEtOAcで2回洗浄し、濃HClで酸性化してpHを2にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.95 (br s, 1H)、7.92〜7.91 (m, 1H)、7.84〜7.81 (dd, J=7.83Hz, 1.91Hz, 1H)、7.55〜7.52 (m, 1H)、7.47〜7.38 (m, 2H)、7.25〜7.22 (d, J=7.86Hz, 1H)、7.15〜7.14 (m, 1H)、4.09 (m, 2H)、3.17 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：255.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.35分（純度：96.8％）。
中間体40：2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル
上記の中間体28のステップ1で調製法を説明した4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（2g；6.49ミリモル；1当量）をCH3CN（10mL）とTHF（10mL）に溶かした溶液にナトリウムチオメトキシド（0.50g；7.14ミリモル；1.10当量）を添加し、得られた混合物を還流温度で1時間にわたって撹拌し、次いで室温にて一晩にわたって撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した後、EtOAcと水に分けた。有機層をNaCl飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の油として得られた（1.7g、94％）。1H NMR (CDCl3)δ7.99 (d, J=2.3Hz, 1H)、7.77 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.65 (d, J=8.3Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.83 (s, 2H)、2.06(s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.31分（純度：87.4％）。
ステップ2：4-ブロモ-3-[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-[(メチルチオ)メチル]安息香酸メチル（1360mg；4.94ミリモル；1当量）とNaHCO3（2075.98mg；24.71ミリモル；5当量）をDCM（100mL）に懸濁させた懸濁液に3-クロロペルオキシ安息香酸（2985.17mg；17.30ミリモル；3.50当量）を添加し、得られた混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。DCMと水を添加した。有機抽出液をNaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。それをフラッシュ・クロマトグラフィ（cHex/EtOAc勾配）によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（1.4g；95％）。1H NMR (CDCl3)δ8.24 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.92 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.74 (d, J=8.4Hz, 1H)、4.56 (s, 2H)、3.93 (s, 3H)、2.86 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：2.88分（純度：96.4％）。
ステップ3：2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル
ステップ2で得られた4-ブロモ-3-[(メチルスルホニル)メチル]安息香酸メチル（1449mg；4.72ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（705.49mg；5.19ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（3259.77mg；23.59ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（545.13mg；0.47ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（7.24mL）と水（7.24mL）の中に入れた。この反応混合物を真空でパージし、次いでN2を用いて5分間にわたって脱ガスした後、45分間にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、トルエン（50mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると茶色の油が得られたため、それをEtOAc（50mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（10mL）と水（10mL）と飽和NaCl溶液（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（2.1g、91％）。HPLC（方法A）保持時間：3.97分（純度64.5％）。
ステップ4：2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸
ステップ3で得られた2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-カルボン酸メチル（1502.82mg；4.72ミリモル；1当量）をEtOH（45mL）に溶かした溶液にNaOH（5.66mL；5M；28.32ミリモル；3当量）を添加し、得られた反応混合物を60℃にて1時間30分にわたって撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮するとオレンジ色の油が得られた。をれを水の中に入れ、水相をEtOAcで2回洗浄した。次に水相を5NのHClで酸性化してpH=2にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた（1.3g、87％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.22 (d, J=1.7Hz, 1H)、7.98 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、7.34〜7.25 (m, 4H)、7.17 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.49 (d, J=13.8Hz, 1H)、4.15 (d, J=13.7Hz, 1H)、2.83 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.38分（純度90.5％）。
中間体41：2-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-クロロ-3-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)安息香酸
4-クロロ-3-ヨード安息香酸（ABCR社；TWC2211-D1；2824.60mg；10ミリモル；1当量）と、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（701.91mg；1ミリモル；0.10当量）と、ヨウ化第一銅（190.45mg；1ミリモル；0.10当量）とをTHF（20mL）とトリエチルアミン（10mL）の混合物の中に含む懸濁液に、メチルプロパルギルエーテル（フルカ社：68898；1.27mL；15ミリモル；1.50当量）を一滴ずつ添加した。この反応物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を不飽和NH4Clでクエンチさせ、EtOAcで2回抽出した。1つにまとめた抽出液を真空下で蒸発させるとオレンジ色の固形物が得られた。それをEtOAcに溶かし、0.1MのNaOHで4回抽出した。次に水層を濾過し、1MのHClで酸性化してpH=3〜4にし、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかにオレンジ色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.42 (br s, 1H)、8.03 (d, J=2.07Hz, 1H)、7.92 (dd, J=2.17, 8.38Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.48Hz, 1H)、4.41 (s, 2H)、3.19〜3.37 (m, 3H)。LC/MS（方法B）：223.0 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.51分（純度：98.8％）。
ステップ2：2-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で得られた4-クロロ-3-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)安息香酸（336.97mg；1.50ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（254.92mg；1.88ミリモル；1.25当量）と、酢酸パラジウム(II)（67.35mg；0.30ミリモル；0.20当量）と、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル（286.03mg；0.60ミリモル；0.40当量）と、フッ化カリウム（261.43mg；4.50ミリモル；3当量）と、トルエン（6.7mL）と、MeOH（6.7mL）と、水（16.2μL）との混合物をN2で脱ガスした。この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した後、1時間30分にわたって50℃に加熱した。この混合物をセライトで濾過し、EtOAcとMeOHでリンスした。溶媒を蒸発させた。0.1MのHClとEtOAcを残留物に添加した。次に有機層を0.1MのNaOHで2回洗浄した。次に、1つにまとめた水層を5MのHClで酸性化してpH=1にし、最後にEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の油として得られた（307mg；73％）。LC/MS（方法B）：279.1 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.19分（純度：70.9％）。
中間体42：2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-3-(エトキシメチル)安息香酸エチル
4-ブロモ-3-(ブロモメチル)安息香酸メチル（中間体28のステップ1）（2.50g；8.12ミリモル；1当量）をEtOH（12.50mL）に溶かした溶液にエチル酸ナトリウム（1104.83mg；16.24ミリモル；2当量）を添加し、得られた混合物を80℃にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させた後、この混合物をEtOAcと水に分けた。有機層を5％NaHCO3水溶液と飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、黄色の油が得られた。フラッシュ・クロマトグラフィ（cHex／酢酸エチル）によって精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.80 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、7.61 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.58 (s, 2H)、4.38 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.64 (q, J=7.0Hz, 2H)、1.39 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.30 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：382.2 ((M-H)+ACN)-；330.2 ((M+H)+ACN)+。HPLC（方法A）保持時間：4.90分（純度：78.5％）。
ステップ2：2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
ステップ1で得られた4-ブロモ-3-(エトキシメチル)安息香酸エチル（495mg；1.72ミリモル；1当量）と、o-トリルボロン酸（257.80mg；1.90ミリモル；1.10当量）と、炭酸カリウム（1191.19mg；8.62ミリモル；5当量）と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（199.20mg；0.17ミリモル；0.10当量）とを、N2雰囲気下でトルエン（2.5mL）と水（2.5mL）に入れた。この反応混合物を真空でパージし、N2を用いて脱ガスした後、3時間30分にわたって還流させた。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAc（100mL）で洗浄した。濾液を濃縮すると、茶色の油が得られた。それをEtOAc（100mL）の中に入れた。有機層を飽和NaHCO3水溶液（20mL）と水（20mL）と飽和NaCl溶液（20mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸メチルが得られた。それをEtOH（5mL）とTHF（5mL）に溶かした。水酸化ナトリウム（500μL；5M）を添加し、得られた溶液を室温にて6時間にわたって撹拌した。HCl（500μl；5M）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。白色の固形物に水（20mL）を添加し、有機層をEtOAc（2×20mL）で抽出した。次に、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（256mg、30％）。LC/MS（方法B）：269.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.42分（純度：54.7％）。
中間体43：2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル
4-ブロモ-3-ヒドロキシ安息香酸メチル（25g、0.108モル）とo-トリルボロン酸（22g、0.162モル）の混合物を含むトルエン（500mL）と水（100mL）の混合物に無水炭酸カリウム（44g、0.324モル）を添加した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（6.25g；0.054ミリモル）を添加した。この反応混合物をN2で脱ガスし、12時間にわたって110℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した後、セライト・パッドで濾過し、そのセライト・パッドを酢酸エチルでさらに洗浄した。1つにまとめた濾液を10％NaHCO3溶液と水とブライン溶液で洗浄した。溶媒をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィ（溶離液として石油エーテル／EtOAc）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の固形物として得られた（20g、77％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.85 (1H, s)、7.52 (1H, s)、7.44〜7.46 (1H, m)、7.20〜7.25 (3H, m),7.14〜7.16 (1H, m)、7.09〜7.11 (1H, m)、3.84 (3H, s)、2.09 (3H, s)。
ステップ2：2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-ヒドロキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸メチル（12g、0.05モル）をTHF／水（150、L：15mL）の混合物に溶かして撹拌している溶液に水酸化リチウム（6.23g、0.1485モル）を何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、蒸発させて乾燥させ、残留物を少量の水で希釈した。水相を濃塩酸で酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（10g、89％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ12.72 (1H, bs)、9.78 (1H, bs)、7.50 (1H, s)、7.41〜7.43 (1H, m)、7.08〜7.24 (5H, m)、2.09 (3H, s)。LC/MS（方法A）：227 (M-H)-。HPLC（方法B）保持時間：4.09分（純度：99.69％）。
中間体44：2-(3-メトキシプロピル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
Figure 2010540592
中間体41（625.12mg；2.23ミリモル；1当量）をMeOH（50mL）に溶かした。この溶液を、Pd/Cカートリッジが取り付けられていて、0.5mL/分の流量であり、温度60℃で、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置（H-キューブ）に注入した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.99 (d, J=1.5Hz, 1H)、7.92 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.23〜7.14 (m, 4H)、7.02 (d, J=7.1Hz, 1H)、3.25 (t, J=6.5Hz, 2H)、3.20 (s, 3H)、2.56〜2.47 (m, 1H)、2.41〜2.31 (m, 1H)、1.97 (s, 3H)、1.65 (五重項, J=7.2Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：281.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.25分（純度：97.7％）。
中間体45：5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：5-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（200mg；0.60ミリモル；0.15当量）と、酢酸パラジウム(II)（60.17mg；0.27ミリモル；0.07当量）と、DMF（12mL）を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛（469.70mg；4ミリモル；1当量）と、5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸（コンビ-ブロックス社；CA-4097）（932.15mg；4ミリモル；1当量）から出発して文献の手続きに従って調製した5-ブロモ-2-フルオロ安息香酸メチルとを添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、密封した。それをマイクロ波の中で50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、その樹脂をEt2O（3×10mL）で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水（3×5mL）で洗浄し、飽和NaCl溶液（10mL）で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（638mg；89％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35 (dd, J=6.8, 2.2Hz, 1H)、8.2〜8.17 (m, 1H)、7.63 (dd, J=10.6, 8.6Hz, 1H)、3.89 (s, 3H)。GC/MS：179。HPLC（方法A）保持時間：2.74分（純度：93.9％）。
ステップ2：5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ安息香酸メチル
ステップ1で得られた5-シアノ-2-フルオロ安息香酸メチル（804.60mg；4.49ミリモル；1当量）をEtOH（8.05mL）に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（1.35mL；22.46ミリモル；5当量）を添加した。この反応混合物を室温にて1時間40分にわたって撹拌した。水（25mL）を添加した後、Et2O（25mL）を添加した。水層をEt2O（2×25mL）で抽出した。次に、1つにまとめた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（931mg；98％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.78 (br s, 1H)、8.21 (dd, J=7.1, 2.4Hz, 1H)、7.96〜7.91 (m, 1H)、7.38 (dd, J=10.8, 8.8Hz, 1H)、5.97 (br s, 2H)、3.87 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：0.92分（純度：90.6％）。LC/MS（方法B）：211.1 (M-H)-；213.0 (M+H)+。
中間体46：5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
5-シアノ-2-ヒドロキシ-安息香酸メチル（アスタテック社；63806；1g；5.64ミリモル；1当量）をEtOH（10mL）に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（1.69mL；28.22ミリモル；5当量）を添加した。この反応混合物を60℃にて30分間にわたって撹拌した。室温まで冷却している間に沈殿物が形成された。溶媒を除去して乾燥させ、白色の固形物をEtOHで洗浄すると、表題の化合物が66％の純度で白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.12 (d, J=2.2Hz, 1H)、7.81 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)、6.99 (d, J=8.7Hz, 1H)、5.82 (br s, 2H)、5.69 (br s, 1H)、3.91 (s, 3H)。 LC/MS（方法A）：210.8 (M+H)+。
中間体47：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-シアノ-3-メトキシ安息香酸メチル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（50mg；0.15ミリモル；0.15当量）と、酢酸パラジウム(II)（15.04mg；0.07ミリモル；0.07当量）と、DMF（3mL）を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛（117.43mg；1ミリモル；1当量）と4-ブロモ-3-メトキシ安息香酸メチル（コンビ-ブロックス社；CA-4192；245.07mg；1ミリモル；1当量）を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、この樹脂をEt2O（3×10mL）で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水（3×5mL）で洗浄し、飽和NaCl溶液（10mL）で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると表題の化合物が白色の固形物として得られた（137mg；72％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.91 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.66〜7.62 (m, 2H)、4 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：232.8 (M+ACN)+。GC/MS：191。HPLC（方法A）保持時間：3.14分（純度：99.3％）。
ステップ2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-3-メトキシ安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-シアノ-3-メトキシ安息香酸メチル（135mg；0.71ミリモル；1当量）をEtOH（1.35mL）に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（0.21mL；3.53ミリモル；5当量）を添加した。この反応混合物を60℃にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を除去して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（191mg；かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.58 (br s, 1H)、7.56〜7.51 (m, 3H)、5.71 (br s, 2H)、3.87〜3.85 (m, 6H)。HPLC（方法A）保持時間：1.17分（純度：95.0％）。
中間体48：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-シアノ-2-メトキシ安息香酸メチル
ポリマー結合トリフェニルホスフィン（50mg；0.15ミリモル；0.15当量）と、酢酸パラジウム(II)（15.04mg；0.07ミリモル；0.07当量）と、DMF（3mL）を最初にマイクロ波用バイアルの中で混合し、N2でパージし、室温にて2時間にわたって撹拌した。次にバイアルを開けてシアン化亜鉛（117.43mg；1ミリモル；1当量）と4-ブロモ-2-メトキシ安息香酸メチル（オールドリッチ社；653098-10G；245.07mg；1ミリモル；1当量）を添加し、得られた混合物をもう一度パージした後、50分間にわたって140℃に加熱した。この反応混合物をガラス・フリットを通過させて濾過し、この樹脂をEt2O（3×10mL）で洗浄した。1つにまとめた有機溶液を水（3×5mL）で洗浄し、飽和NaCl溶液（10mL）で一度洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（157mg；82％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.68 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.50 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：190.8 (M-H)-；191.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.67分（純度：94.8％）。
ステップ2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシ安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-シアノ-2-メトキシ安息香酸メチル（155mg；0.81ミリモル；1当量）をEtOH（1.55mL）に懸濁させた懸濁液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（0.24mL；4.05ミリモル；5当量）を添加した。この反応混合物を60℃にて60分間にわたって撹拌した。溶媒を除去して乾燥させると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ10.62 (br s, 1H)、9.85 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.40 (s, 1H)、7.35〜7.31 (m, 2H)、5.95 (br s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)。
中間体49：｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)酢酸t-ブチル：
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（ABCR社 F03756F.AB、2g；14.59ミリモル；1当量）をCH3CN（120ml）に溶かした。炭酸セシウム（5.70g；17.50ミリモル；1.20当量）とブロモ酢酸メチル（2.26mL；15.32ミリモル；1.05当量）を添加し、得られた混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAcで希釈し、水（3×）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（3.58g、97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.91〜7.84 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.37〜7.24 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、1.42 (s, 9H)。HPLC（方法A）保持時間：4.72分（純度：97.6％）。
ステップ2：｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル：
(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)酢酸t-ブチル（3.50g；13.93ミリモル；1当量）をEtOH（70mL）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン（2.05mL；69.65ミリモル；5当量）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（3.57g、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.51〜7.41 (m, 2H)、7.09〜7.03 (t, J=8.84Hz, 1H)、5.81 (br s, 2H)、4.78 (s, 2H)、1.42 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：285.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.91分（純度：94.3％）。
中間体50：N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)グリシン酸t-ブチル
4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル（フルロケム社、500mg；3.67ミリモル；1当量）をCH3CN（4mL）に溶かした。炭酸セシウム（1.44g；4.41ミリモル；1.50当量）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。ブロモ酢酸メチル（504.76μL；3.42ミリモル；0.93当量）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で150℃にて15分間にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、150℃にて15分間にわたって再度反応させた。出発材料と望む生成物と二重付加生成物の混合物が得られた（それぞれ48％、33％、14％）。それをフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc 95：5から50：50へ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。HPLC（方法A）保持時間：4.33分（純度：72.2％）。
ステップ2：N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル
ステップ1で得られたN-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)グリシン酸t-ブチル（290mg；1.16ミリモル；1当量）をMeOH（1mL）に溶かし、ヒドロキシルアミン（0.34mL；5.79ミリモル；5当量）を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた（302mg、92％）。それをそれ以上精製せずに使用した。HPLC（方法A）保持時間：2.23分（純度：74.2％）。
中間体51：[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル
サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド（8.1g、44.9ミリモル）とトリエチルアミン（17mL、122.4ミリモル）をN2下でアセトニトリル（100mL）に溶かして撹拌している溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（8g、40.8ミリモル）を0℃にて10分間かけて少量ずつ添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した後、水の中に注ぎ、DCMで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い緑色の液体として得られた（9g、85％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (2H, m)、7.63〜7.65 (1H, m)、7.53〜7.55 (1H, m)、3.66 (2H, s)、3.18 (2H, s)、2.22 (3H, s)、1.41 (9H, s)。
ステップ2：[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル
[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]酢酸t-ブチル（9g、34.6ミリモル）をN2下でエタノール（60mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（6g、178.8ミリモル）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると無色の油が得られた。それをジイソプロピルエーテルの中で研和すると、表題の化合物が白色の固形物として得られたため、それを濾過し、真空下で乾燥させた（8.5g、84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.57 (1H, s)、7.59 (1H, s)、7.52〜7.53 (1H, m)、7.29〜7.31 (2H, m)、5.75 (2H, s)、3.61 (2H, s)、3.15 (2H, s)、2.23 (3H, s)、1.41 (9H, s)。LC/MS（方法A）：294.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：3.31分（純度：97.5％）。
中間体52：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-シアノ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
2,4,5-トリフルオロ安息香酸メチル（DSLケミカルズ社；950.61mg；5ミリモル；1当量）と、シアン化ナトリウム（306.30mg；6.25ミリモル；1.25当量）と、臭化テトラブチルアンモニウム（2014.82mg；6.25ミリモル；1.25当量）とをDMF（10mL）に溶かした。得られた混合物を一晩にわたって60℃に加熱した。反応が完了しなかったため、シアン化ナトリウム（306.30mg；6.25ミリモル；1.25当量）を添加し、得られた混合物をさらに24時間にわたって60℃に加熱した。得られた濃いピンク色の溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで数回洗浄した。この溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、ネバネバした濃い赤色の油が得られた。それをフラッシュ・クロマトグラフィ（SiO2 100g、EtOAc/c-hex 1：9から1：1になるまで）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.77 (dd, J=5.45, 8.41Hz, 1H)、7.42 (dd, J=4.99, 8.88Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：463.2 (M-H)-；465.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.63分（純度：99.9％）。
ステップ2：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル
4-シアノ-2,5-ジフルオロ安息香酸メチル（265mg；1.34ミリモル；1当量）をMeOHに溶かした。ヒドロキシルアミン（0.40mL；6.72ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて撹拌した。一晩経過した後、反応が完了していたため、溶媒を蒸発させると、表題の生成物が白色の固形物として得られた（304mg；98％）。LC/MS（方法A）：229.0 (M-H)-；231.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.08分（純度：98.7％）。
中間体53：3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-4-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
3-シアノ-4-メトキシ安息香酸メチル（518mg；2.71ミリモル）とヒドロキシルアミン（810μL、水の中に50％、13.55ミリモル）をEtOH（20mL）に溶かした溶液を18時間にわたって60℃に加熱した後、溶媒を真空下で除去し、固形残留物を水と研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（600mg、かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.48 (s, 1H)、7.97〜7.95 (m, 2H)、7.20〜7.17 (m, 1H)、5.70 (bs, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：225.1 (M+H)+。
中間体54：5-[アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル：
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸（E-メルク社 8.14989.0101、20g；84.94ミリモル；1当量）をMeOH（400mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（18.49mL；254.82ミリモル；3当量）を一滴ずつ添加した（添加に30分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した）。添加後、反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc（400mL）に溶かし、飽和NaHCO3（100mL）とブライン（100mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（20.15g、95％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.98〜7.97 (d, J=2.40Hz, 1H)、7.80〜7.67 (dd, J=8.74Hz, 2.40Hz, 1H)、7.56〜7.54 (d, J=8.23Hz, 1H)、3.86 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.15分（純度：99.9％）。
ステップ2：2-クロロ-5-シアノ安息香酸メチル：
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸メチル（2g；8.02ミリモル；1当量）と、シアン化亜鉛（564.79mg；4.81ミリモル；0.60当量）と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（58.73mg；0.06ミリモル；0.01当量）と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（71.11mg；0.13ミリモル；0.02当量）と、亜鉛（20.97mg；0.32ミリモル；0.04当量）と、酢酸亜鉛（58.83mg；0.32ミリモル；0.04当量）とを乾燥DMF（20mL）の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、3時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それを、cHex-EtOAc 8:2を溶離液として用いたフラッシュ・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。それをEtOHで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（1.55g、98％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.29 (m, 1H)、8.09〜8.06 (m, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、3.89 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：197.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.70分（純度：83.7％）。
ステップ3：5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ安息香酸メチル：
2-クロロ-5-シアノ安息香酸メチル（1.55g；7.92ミリモル；1当量）をEtOH（31mL）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン（1.17mL；39.62ミリモル；5当量）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて6時間にわたって撹拌した。この混合物を濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（1.65g、91％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.92 (br s, 1H)、8.19〜8.18 (m, 1H)、7.92〜7.90 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、6.04 (br s, 2H)、3.95 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：229.0 (M+H)+；227.0 (M-H)-。
中間体55：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル：
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸（アポロ社 PC9723、5g；19.73ミリモル；1当量）をMeOH（100mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（4.29mL；59.18ミリモル；3当量）を一滴ずつ添加した（添加に15分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した）。この反応混合物を室温にて3日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc（200mL）に溶かし、飽和NaHCO3（50mL）とブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（5.04g、95％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.10〜8.08 (d, J=6.30Hz, 1H)、7.86〜7.83 (d, J=8.82Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.32分（純度：99.7％）。
ステップ2：2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル：
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル（1.80g；6.73ミリモル；1当量）と、シアン化亜鉛（474.13mg；4.04ミリモル；0.60当量）と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（49.30mg；0.05ミリモル；0.01当量）と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（59.69mg；0.11ミリモル；0.02当量）と、亜鉛（17.60mg；0.27ミリモル；0.04当量）と、酢酸亜鉛（49.39mg；0.27ミリモル；0.04当量）とを乾燥DMF（18mL）の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、12時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それをEtOHで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.37〜8.35 (d, J=5.86Hz, 1H)、8〜7.97 (d, J=9.18Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)。
ステップ3：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル
2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル（1.65g；7.72ミリモル；1当量）をEtOH（33mL）に懸濁させた。ヒドロキシルアミン（1.14mL；38.62ミリモル；5当量）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて6時間にわたって撹拌した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.98 (br s, 1H)、7.74〜7.67 (m, 2H)、6 (br s, 2H)、3.87 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：247.0 (M+H)+；245.1 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：1.80分（純度：90.4％）。
中間体56：4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル：
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸（オールドリッチ社 633488、20g；120.39ミリモル；1当量）をMeOH（400mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（26.20mL；361.16ミリモル；3当量）を一滴ずつ添加した（添加に60分かかり、反応混合物の温度が7.6℃まで上昇した）。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc（500mL）に溶かし、飽和NaHCO3（300mL）と1NのHCl（300mL）とブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（19.86g、91％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.25〜8.24 (d, J=2.33Hz, 1H)、8.08〜8.03 (dd, J=8.79Hz, 2.33Hz, 1H)、7.12〜7.09 (d, J=8.75Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：179.1 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.04分（純度：91.6％）。
ステップ2：4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル：
3-ホルミル-4-ヒドロキシ安息香酸メチル（19.80g；109.90ミリモル；1当量）をMeOH（396mL）に溶かした溶液に0℃でNaBH4（6.24g；164.85ミリモル；1.50当量）を数回に分けて添加した（20分間かけた）。得られた反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc（500mL）に懸濁させた。有機層を飽和NH4Cl溶液（2×200mL）で洗浄し、水（200mL）で洗浄し、次いでブライン（200mL）で洗浄した。水層には望む化合物が大量に含まれていたため、NaClで飽和させ、EtOAc（4×600mL）で抽出した。有機層を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（10.52g、52％）。LC/MS（方法B）：181.1 (M-H)-。
ステップ3：4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル：
MeOH（100mL）に4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル（10g；54.89ミリモル；1当量）とPTSA（1.89ｇ；10.98ミリモル；0.20当量）を添加した。得られた懸濁液を1時間にわたって130℃に加熱した。この反応混合物を濃縮すると黄色の固形物が得られた。それをEtOAc（400mL）に溶かし、飽和NaHCO3水溶液（200mL）とブライン（200mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（9.59g、89％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.48 (br s, 1H)、7.87〜7.86 (d, J=2.11Hz, 1H)、7.76〜7.28 (dd, J=8.44Hz, 2.31Hz, 1H)、6.91〜6.88 (d, J=8.48Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.79 (s, 3H)、3.33 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：195.2 (M-H)-。
ステップ4：4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル：
4-ヒドロキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル（9.50g；48.42ミリモル；1当量）をDMF（142.50mL）に溶かした。次に、この反応混合物にK2CO3（26.77g；193.68ミリモル；4当量）と2-ブロモプロパン（18.18mL；193.38ミリモル；4当量）を添加し、3時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水（3×）とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（11.35g、98％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.95〜7.84 (m, 2H)、7.13〜7.11 (d, J=8.63Hz, 1H)、4.81〜4.69 (七重項, J=6.07Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.36 (s, 3H)、1.31〜1.29 (d, J=6.01Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：239.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.25分（純度：95.8％）。
ステップ5：4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸：
4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)安息香酸メチル（11.30g；47.42ミリモル；1当量）を室温でEtOH（339mL）に溶かした溶液をNaOH（47.42mL；5M；237.11ミリモル；5当量）で処理した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の固形物が得られた。それを水に入れ、水相をEtOAcで洗浄した後、濃HClで酸性化してpHを2にした。水層をEtOAcで抽出した（2回）。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（9.71g、91％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.39 (br s, 1H)、7.89〜7.82 (m, 2H)、7.11〜7.07 (d, J=8.75Hz, 1H)、4.79〜4.67 (七重項, J=5.92Hz, 1H)、4.39 (s, 2H)、3.35 (s, 3H)、1.31〜1.28 (d, J=6.06Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：223.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.71分（純度：92.8％）。
中間体57：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル
2,5-ジフルオロ-4-ニトロ安息香酸メチル（アポロ社、500mg；2.30ミリモル；1当量）をMeOH（10mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（2.30mL；1M；2.30ミリモル；1当量）をTHF中の溶液として添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc 90：10）によって精製すると、表題の生成物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.60〜7.52 (m, 2H)、3.93 (s, 3H)、3.91 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.88分（純度：88.6％）。
ステップ2：4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
2-フルオロ-5-メトキシ-4-ニトロ安息香酸メチル（549mg；1.13ミリモル；1当量）をMeOH（50mL）に溶かした。得られた溶液を、Pd/Cカートリッジ（44mm）が取り付けられていて、1mL/分の流量であり、温度が60℃で、フルH2オプションが可能な流動水素化反応装置（H-キューブ）に注入した。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた（220mg；97％）。LC/MS（方法B）：200.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3分（純度：91.9％）。
ステップ3：4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル（100mg；0.50ミリモル；1当量）をMeOH（2mL）に溶かした。NaOH（0.50mL；5M；2.51ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を一晩にわたって50℃に加熱した。溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、得られた溶液を飽和NH4Clで洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の化合物が得られた（92mg；99％）。HPLC（方法A）保持時間：1.92分（純度：96.4％）。
ステップ4：4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
4-アミノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸（72mg；0.39ミリモル；1当量）と塩酸（388.86μL；1M；0.39ミリモル；1当量）と水（1.5mL）の混合物を0〜5℃で撹拌している中に、亜硝酸ナトリウム（29.51mg；0.43ミリモル；1.10当量）を水（1mL）に溶かした溶液を一滴ずつ添加した。次にこの混合物を0〜5℃で1時間にわたって撹拌し、得られたジアゾニウム塩溶液を、50℃で調製したばかりのCuCN溶液に何回かに分けて添加した。CuCN溶液は、シアン化カリウム（63.30mg；0.97ミリモル；2.50当量）を水（500μL）に溶かした溶液にシアン化銅(I)（43.54mg；0.49ミリモル；1.25当量）を溶かして調製した。添加が完了した後、得られた混合物を撹拌し、2時間にわたって還流温度に加熱した。得られた濃い赤色の溶液を1NのHClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が得られた（75mg；99％）。1H NMR (DMSO-d6)δ13.9 (br s, 1H)、7.95〜7.85 (m, 1H)、7.56〜7.47 (m, 1H)、3.96 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：193.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：2.40分（純度：99.2％）。
ステップ5：4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸（75mg；0.38ミリモル；1当量）をMeOH（1mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（0.11mL；1.54ミリモル；4当量）を一滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了したため、溶媒を蒸発させた。得られた粗混合物をEtOAcに溶かし、飽和NaHCO3とブラインで洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題の生成物がオレンジ色の固形物として得られた（64mg；80％）。HPLC（方法A）保持時間：3.68分（純度：94.5％）。
ステップ6：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル
4-シアノ-2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸メチル（64mg；0.31ミリモル；1当量）をMeOHに溶かした。ヒドロキシルアミン（90.23μl；1.53ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、その混合物をさらに1日間加熱した。次に溶媒を蒸発させると、表題の生成物がオレンジ色の油として得られた（74mg；100％）。それをそれ以上精製せずに使用した。LC/MS（方法B）：243.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.24分（純度：80.3％）。
中間体58：3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド
5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド（13.20g；65.02ミリモル）をDMSO（160mL）と水（40mL）に溶かした溶液に2-メチルピペリジン（15.35mL；130.04ミリモル）と無水炭酸ナトリウム（13.78ｇ；130.04ミリモル）を添加した。得られた混合物を16時間にわたって120℃に加熱した後、放置して室温まで冷却した。この反応混合物をH2O（1L）とEt2O（2×750mL）に分けた。1つにまとめた有機層をブライン（500mL、HClでpHを5〜6に調節）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が茶黄色の油として得られた（16.3g、89％）。LC/MS（方法B）：282.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.20分（純度：93.7％）。
ステップ2：[5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール
5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)ベンズアルデヒド（16.30g；57.76ミリモル）をMeOH（300mL）に溶かした溶液に5℃でホウ水素化ナトリウム（2.19g；57.76ミリモル）を少量ずつ添加し、30分間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液（300mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をNH4Cl水溶液（150mL）とブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、表題の化合物が黄色の油として得られた（15.9g、97％）。LC/MS（方法B）：285.6 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.13分（純度：94.9％）。
ステップ3：1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン
[5-ブロモ-2-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]メタノール（7.9g；27.8ミリモル）とn-エチルジイソプロピルアミン（10.40mL；61.15ミリモル）を0℃に冷やした無水DCM（150mL）に溶かした溶液に塩化メタンスルホニル（2.36mL；30.57ミリモル）を添加した。この反応混合物をMeOH（150mL）で希釈し、3時間にわたって50℃に加熱した後、溶媒を真空下で除去すると、茶色の油が得られた。この残留物をEt2O（450mL）に入れ、水（150mL、NaOH水溶液でpHを8に調節）と飽和NH4Cl水溶液（2×150mL）とブライン（150mL）で洗浄した。1つにまとめた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、表題の化合物が茶黄色の油として得られた（12.97g、92％）。LC/MS（方法B）：298.1 (M+H)+。
ステップ4：3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
-78℃の無水Et2O（130mL）にt-ブチルリチウム（63.79mL；1.50M；95.68ミリモル）（ペンタン中の溶液）を添加した後、1-[4-ブロモ-2-(メトキシメチル)フェニル]-2-メチルピペリジン（12.97g；43.49ミリモル）を無水Et2O（20mL）に溶かした溶液をゆっくりと添加した。40分後、この反応混合物を砕いたばかりの過剰なドライ・アイスの上に注ぎ、30分間にわたって撹拌した後、Et2O/EtOAc（1：1、800mL）と水（200mL、pH4〜5）で希釈した。有機層を1つにまとめ、MgSO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。それをiPr2O（約20mL）とペンタン（約20mL）の中で研和し、濾過し、ペンタンで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた。LC/MS（方法B）：264.1 (M+H)+。
中間体59：4-[アミノ(ヒドロキシルイミノ)メチル]-2-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル：
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸（アポロ社 PC9723、5g；19.73ミリモル；1当量）をMeOH（100mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（4.29mL；59.18ミリモル；3当量）を一滴ずつ添加した（添加に15分かかり、その反応混合物が9℃まで上昇した）。この反応混合物を室温にて2日間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗混合物をEtOAc（100mL）に溶かし、飽和NaHCO3水溶液（30mL）とブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（5.26g、99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.10〜8.08 (d, J=6.28Hz, 1H)、7.86〜7.83 (d, J=8.63Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.32分（純度：99.6％）。
ステップ2：2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル：
4-ブロモ-2-クロロ-5-フルオロ安息香酸メチル（2.10g；7.85ミリモル；1当量）と、シアン化亜鉛（553.15mg；4.71ミリモル）と、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（57.52mg；0.06ミリモル）と、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン（69.64mg；0.13ミリモル；0.02当量）と、亜鉛（20.54mg；0.31ミリモル；0.04当量）と、酢酸亜鉛（57.62mg；0.31ミリモル；0.04当量）とを乾燥DMF（21mL）の中に入れた。この反応混合物をN2でパージした後、12時間にわたって90℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト・パッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、茶色の固形物が得られた。それをEtOHで洗浄すると表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。それをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.36〜8.35 (m, 1H)、8〜7.97 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.02分（純度：92.5％）。
ステップ3：2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸：
2-クロロ-4-シアノ-5-フルオロ安息香酸メチル（840mg；3.93ミリモル；1当量）とK2CO3（2717.55mg；19.66ミリモル；5当量）の混合物を含むMeOH（16.80mL）を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を水の中に入れた。水層をEtOAcで洗浄した後、濃HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。1つにまとめた有機相を水とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（0.63g、75％）。それをそれ以上精製せずに使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ14.05 (br s, 1H)、8.04 (s, 1H)、7.51 (s, 1H)、3.96 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.11分（純度：88.5％）。
ステップ4：2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸メチル：
2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸（600mg；2.84ミリモル；1当量）をMeOH（12mL）に溶かした。この溶液を0℃に冷却した。SOCl2（0.62mL；8.51ミリモル；3当量）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAcの中に入れた。有機相を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（0.58g、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.09 (s, 1H)、7.57 (s, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.08分（純度：94.3％）。
ステップ5：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロ-5-メトキシ安息香酸メチル
2-クロロ-4-シアノ-5-メトキシ安息香酸メチル（580mg；2.57ミリモル；1当量）をEtOH（11.60mL）に溶かした。ヒドロキシルアミン（0.38mL；12.85ミリモル；5当量）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（0.65g、97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.67 (br s, 1H)、7.49 (s, 1H)、7.43 (s, 1H)、5.77 (br s, 2H)、3.88 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：259.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：1.91分（純度：95.9％）。
中間体60：N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：N-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド（カルボコア社；CO-0137；1.50g；7.01ミリモル；1当量）と、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド（バケム社；F-1135；1527.73mg；8.41ミリモル；1.20当量）と、炭酸カリウム（2.91g；21.02ミリモル；3当量）の混合物を含むCH3CN（25mL）を60℃にて6時間にわたって撹拌した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた混合物を水で希釈した。EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた（1.9g；97％）。1H NMR (CDCl3)δ7.86 (dd, J=6.5, 2.0Hz, 1H)、7.59〜7.53 (m, 1H)、7.13 (t, J=9.0Hz, 1H)、3.78 (s, 2H)、3.23 (s, 2H)、2.38 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。19F NMR (CDCl3)δ-108.3ppm。GC/MS：278。LC/MS（方法B）：279.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.25分（純度：91.4％）。
ステップ2：N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシン酸t-ブチル
ステップ1で得られたN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル（500mg；1.80ミリモル；1当量）をEtOH（20mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（539.42μL；8.98ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた油状残留物を凍結乾燥させると、表題の化合物が無色の油として得られた（602mg；かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.73 (dd, J=7.3, 2.3Hz, 1H)、7.62〜7.56 (m, 1H)、7.20〜7.12 (m, 1H)、5.81 (s, 2H)、3.71 (s, 2H)、3.20 (s, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.43 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：310.1 (M-H)-；312.2 (M+H)+。
中間体61：｛t-ブトキシカルボニル-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ｝-酢酸t-ブチルエステル
Figure 2010540592
ステップ1：[(3-シアノベンジル)アミノ]酢酸t-ブチル
グリシン-t-ブチルエステル（5g、0.038モル）をトルエン（100mL）に溶かして撹拌している溶液にN2下で3-シアノベンズアルデヒド（5g、0.0381モル）を添加し、140℃にて2時間にわたって還流させた。トルエンを完全に蒸発させた後、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥メタノールに溶かした。ホウ水素化ナトリウム（2.17g、0.0571モル）を0℃にて何回かに分けて添加した。12時間後、この反応混合物を真空下で蒸発させ、水（100mL）で洗浄し、DCM（100mL）の中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の液体として得られた（8.1g、86％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (m, 2H)、7.63〜7.65 (m, 1H)、7.53〜7.55 (m, 1H)、5.40〜5.41 (m, 1H)、4.53〜4.54 (m, 2H)、3.17 (s, 2H)、1.39 (s, 9H)。
ステップ2：｛t-ブトキシカルボニル-[3-シアノベンジル]-アミノ｝-酢酸t-ブチルエステル
[(3-シアノベンジル)アミノ]酢酸t-ブチル（8.1g、0.0329モル）を乾燥THF（100mL）に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル（15.79mL、0.0724モル）とN,N-ジメチルアミノピリジン（0.1g、0.082モル）を添加し、得られた混合物を50℃にて12時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、中性シリカゲル（60〜120メッシュ）と、溶離液としての石油エーテル／EtOAcとを用いてカラムによって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.73 (m, 2H)、7.61〜7.63 (m, 1H)、7.53〜7.55 (m, 1H)、4.40〜4.42 (s, 2H)、3.84 (s, 2H)、1.35〜1.37 (m, 18H)。
ステップ3：｛t-ブトキシカルボニル-[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ｝-酢酸t-ブチルエステル
｛t-ブトキシカルボニル-[3-シアノベンジル]-アミノ｝-酢酸t-ブチルエステル（3.5g、0.010モル）をN2下でエタノール（100mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（1.66mL、0.0505モル）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色のネバネバした液体として得られた（3.8g、99％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.59 (s, 1H)、7.53〜7.56 (m, 2H)、7.29〜7.33 (m, 1H)、7.24〜7.26 (m, 1H)、5.76 (s, 2H)、4.37〜4.39 (s, 2H)、3.74 (s, 2H)、1.35〜1.37 (s, 18H)。LC/MS（方法A）：380.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：5.91分（純度：90.3％）。
中間体62：3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
メチルアミン（水の中に40％）（200mL）の溶液をN2下で撹拌している中に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（10g、0.051モル）を0℃で少量ずつゆっくりと10分間かけて添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した後、DCMで抽出した。次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル）を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（6.1g、82％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.74 (s, 1H)、7.63〜7.68 (m, 2H)、7.48〜7.52 (m, 1H)、3.66 (s, 2H)、2.22 (s, 3H)。
ステップ2：3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル
3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル（6.1g、0.0417モル）と炭酸水素ナトリウム（7g、0.0834モル）をN2下でアセトニトリル（70mL）に溶かして撹拌している溶液に3-ブロモ-プロパン酸t-ブチル（7mL、0.0417モル）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を中性シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（石油エーテル／EtOAc）を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.69〜7.70 (s, 2H)、7.59〜7.61 (m, 1H)、7.49〜7.53 (m, 1H)、3.49 (s, 2H)、2.56〜2.59 (m, 2H)、2.34〜2.38 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、1.38 (s, 9H)。
ステップ3：3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル
3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパン酸t-ブチル（4.5g、0.0164モル）をN2下でエタノール（60mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（2.5mL、0.082モル）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮すると、表題の化合物が白いゴム状の固形物として得られた（4.5g、84％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.56 (s, 1H)、7.51〜7.53 (m, 2H)、7.27〜7.31 (m, 2H)、5.74 (s, 2H)、3.44 (s, 2H)、2.55〜2.59 (m, 2H)、2.34〜2.38 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、1.37 (s, 9H)。LC/MS（方法A）：308.2 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：5.18分（純度：96.5％）。
中間体63：N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-βアラニン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：N-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド（カルボコア社；CO-0137；1.50g；7.01ミリモル；1当量）と、N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル（1.34g；8.41ミリモル；1.20当量）（Howard N.I.他、Bioorg. Med. Chem.、第11巻、2003年、3083〜3099ページに記載されているようにして調製）と、炭酸カリウム（1.94g；14.02ミリモル；2当量）の混合物を含むCH3CN（25mL）を60℃にて6時間にわたって撹拌した後、室温にて16時間にわたって撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させ、得られた混合物を水で希釈した。EtOAcで抽出し、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた（1.9g；92％）。1H NMR (CDCl3)δ7.79 (dd, J=6.7, 2.1Hz, 1H)、7.57〜7.52 (m, 1H)、7.11 (t, J=8.9Hz, 1H)、3.57 (s, 2H)、2.74 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.43 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.22 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：293.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.44分（純度：86.4％）。
ステップ2：N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-βアラニン酸t-ブチル
ステップ1で得られたN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル（500mg；1.71ミリモル；1当量）をEtOH（20mL）に溶かした溶液にヒドロキシルアミン（水の中に50％）（513.54μL；8.55ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた油状残留物を凍結乾燥させると、表題の化合物が無色の油として得られた（560mg；かなりの収率）。1H NMR (CDCl3)δ7.74 (dd, J=6.6, 2.2Hz, 1H)、7.58〜7.53 (m, 1H)、7.03 (t, J=9.1Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.59 (s, 2H)、2.69 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.44 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.46 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：326.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.18分（純度：86.2％）。
中間体64：N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
中間体1のステップ2に記載した手続きに従ったが、3-メチルスルホニルベンゾニトリル（3.03g；16.72ミリモル）から出発して表題の化合物を白色の粉末として得た（2.69g、75％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.88 (s, 1H)、8.21 (t, J=1.68Hz, 1H)、8.00 (dt, J=1.44, 7.93Hz, 1H)、7.91 (dt, J=1.49, 7.80Hz, 1H)、7.66 (t, J=7.84Hz, 1H)、6.03 (s, 2H)、3.23 (s, 3H)。
中間体65：(2-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝エトキシ)酢酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：[2-(3-シアノフェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル：
3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾニトリル（1g；6.79ミリモル）をトルエン（20mL）に溶かした溶液に硫酸水素テトラブチルアンモニウム（230.70mg；0.68ミリモル；0.10当量）とNaOH（20mL；5M；10ミリモル）を添加した後、ブロモ酢酸t-ブチル（2mL；13.59ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温にて9時間にわたって激しく撹拌した。この時間が経過した後、水相を除去し、有機相をEtOAc（50mL）で希釈し、水（50mL）とブライン（50mL）で洗浄した。1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた（1.42g；80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.74〜7.73 (m, 1H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.63〜7.59 (m, 1H)、7.51〜7.46 (m, 1H)、3.97 (s, 2H)、3.69 (t, J=6.5Hz, 2H)、2.88 (t, J=6.5Hz, 2H)、1.40 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：262.1 (M+H)+。
ステップ2：(2-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝エトキシ)酢酸t-ブチル：
ステップ1で得られた[2-(3-シアノフェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル（1.42g；5.43ミリモル）をEtOH（28.40mL）に溶かし、ヒドロキシルアミン（401.26μL；50％、27.17ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温にて18時間にわたって撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、水／ACN混合物（1：1）に溶かし、凍結乾燥させると、望む化合物がネバネバした無色の油として得られた（1.32g；82％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.56 (bs, 1H)、7.53〜7.48 (m, 2H)、7.27〜7.25 (m, 2H)、5.76 (bs, 2H)、3.96 (s, 2H)、3.67 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.83 (t, J=6.5Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：295.2 (M+H)+。
中間体66：4-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝ブタン酸エチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル：
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル（ABCR社 F03756F.AB、2g；14.59ミリモル；1当量）をDMF（40ml）に溶かした。この反応混合物に4-ブロモブチル酸エチル（4.27g；21.88ミリモル；1.50当量）と炭酸カリウム（3.02g；21.88ミリモル；1.50当量）を添加し、2時間にわたって80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水（3×）とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（3.56g、97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.86〜7.83 (d, J=11.43Hz, 1H)、7.68〜7.66 (d, J=8.73Hz, 1H)、7.37〜7.32 (m, 1H)、4.20〜4.03 (m, 4H)、2.46〜2.44 (m, 2H)、2.03〜1.99 (m, 2H)、1.19〜1.15 (t, J=6.62Hz, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.47分（純度：98.8％）。
ステップ2：4-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロフェノキシ｝ブタン酸エチル：
4-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル（3.50g；13.93ミリモル；1当量）をEtOH（70mL）に溶かした。ヒドロキシルアミン（2.05mL；69.65ミリモル；5当量）を一度に添加した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（3.82g、96％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.59 (br s, 1H)、7.49〜7.43 (m, 2H)、7.18〜7.12 (m, 1H)、5.80 (br s, 2H)、4.11〜4.02 (m, 4H)、2.46〜2.43 (m, 2H)、2.03〜1.94 (五重項, J=6.97Hz, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.11Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：285.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.67分（純度：99.1％）。
中間体67：4-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸エチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-(3-シアノフェノキシ)ブタン酸エチル：
3-シアノフェノール（2000mg；16.79ミリモル；1当量）をDMF（40mL）に溶かした。次にこの反応混合物に4-ブロモブチル酸エチル（3602.35mg；18.47ミリモル；1.10当量）とK2CO3（3480.55mg；25.18ミリモル；1.50当量）を添加した。得られた反応混合物を2時間にわたって80℃に加熱した後、室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水（3×）とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が無色の液体として得られた（3.92g、96％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.51〜7.38 (m, 3H)、7.29〜7.26 (m, 1H)、4.10〜4.03 (m, 4H)、2.48〜2.43 (t, J=7.37Hz, 2H)、2.02〜1.93 (m, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.10Hz, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.49分（純度：97.9％）。
ステップ2：4-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ｝ブタン酸エチル
4-(3-シアノフェノキシ)ブタン酸エチル（3.79g；16.25ミリモル；1当量）をEtOH（75.80mL）に溶かした。ヒドロキシルアミン（2.40mL；81.24ミリモル；5当量）を一度に添加し、得られた反応混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した後、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（4.29g、99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、7.27〜7.20 (m, 3H)、6.94〜6.90 (m, 1H)、5.79 (br s, 2H)、4.11〜3.98 (m, 4H)、2.48〜2.44 (t, J=7.15Hz, 2H)、2.01〜1.93 (m, 2H)、1.20〜1.15 (t, J=7.03Hz, 3H)。LC/MS（方法A）：266.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.62分（純度：98.8％）。
中間体68：3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
ステップ1：3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル
3-ホルミル-ベンゾニトリル（2g、15.25ミリモル、1当量）を乾燥トルエン（30mL）に溶かした溶液にパラトルエンスルホン酸（262mg、1.5ミリモル、0.1当量）とエチレングリコール（12.8mL、228ミリモル、15当量）を添加し、この混合物をディーン-シュタルク装置の中で一晩にわたって還流温度に加熱した。トルエンを濃縮し、反応混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製すると、表題の化合物が無色の液体として得られた（2000mg、74％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.78 (m, 1H)、7.69 (m, 1H)、7.64 (m, 1H)、7.48 (t, J=7.7Hz, 1H)、5.81 (s, 1H)、4.08 (m, 4H)。HPLC（方法A）保持時間：2.45分（純度：92.1％）。
ステップ2：3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル（2000mg；11.42ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した（室温で16時間）。表題の化合物は無色の油として得られた（2300mg、97％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.65 (s, 1H)、7.75 (m, 1H)、7.68 (m, 1H)、7.46〜7.36 (m, 2H)、5.75 (s, 1H)、4.15〜3.90 (m, 4H)、1.77 (s, 1H)、1.13 (s, 1H)。LC/MS（方法B）：209.1 (M+H)+。
中間体69：｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
エタノールアミン（2.32g、0.0381モル）をトルエン（100mL）に溶かして撹拌している溶液にN2下で3-シアノベンズアルデヒド（5g、0.0381モル）を添加し、140℃で還流させた。トルエンを完全に蒸溜した後、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥メタノール（100mL）に溶かした。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム（2.17g、0.0571モル）を0℃で何回かに分けて添加した。得られた反応混合物を減圧下で蒸発させ、水（100mL）で洗浄し、DCM（100mL）の中に抽出し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカ上のカラム・クロマトグラフィと溶離液としてのクロロホルム／メタノールを利用して精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (s, 1H)、7.65〜7.69 (m, 2H)、7.49〜7.52 (m, 1H)、4.45〜4.48 (m, 1H)、3.74 (s, 2H)、3.42〜3.46 (m, 2H)、2.51〜2.54 (m, 2H)。
ステップ2：3-シアノベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル（4g、0.0227モル）を乾燥THF（100mL）に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル（5.44mL、0.0249モル）を添加し、70℃にて6時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（6g、96％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.73 (m, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.54〜7.55 (d, 2H)、4.68 (bs, 1H)、4.45 (s, 2H)、3.46 (s, 2H)、3.27〜3.30 (m, 2H)、1.41〜1.45 (d, 9H)。
ステップ3：｛3-[(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
中間体1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ2で得られた3-シアノベンジル(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸t-ブチル（6g、0.0217モル）から出発して表題の化合物を調製した（室温で12時間）。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルと、溶離液としてのクロロホルム／メタノールとを用いたカラム・クロマトグラフィによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.60 (s, 1H)、7.52〜7.53 (m, 2H)、7.31〜7.34 (m, 1H)、7.19〜7.20 (m, 1H)、5.76 (s, 1H)、4.65〜4.68 (m, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.42〜3.47 (m, 2H)、3.13〜3.16 (m, 2H)、1.33〜1.41 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：310.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：4.57分（純度：94.1％）。
中間体70：｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
2-メトキシエチルアミン（5.73mL、0.0612モル）とトリエチルアミン（4.05mL、0.0306モル）を乾燥DCM（100mL）に溶かして撹拌している中に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（6g、0.0306モル）を0℃にて10分間かけて何回かに分けて添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した後、水（2×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル上のカラム・クロマトグラフィ（クロロホルム／メタノール）を利用して精製すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（5g、86％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.75 (s, 1H)、7.64〜7.68 (m, 2H)、7.48〜7.52 (m, 1H)、3.73 (s, 2H)、3.35〜3.38 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.59〜2.61 (m, 2H)。
ステップ2：3-シアノベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
3-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル（5.8g、0.0304モル）を乾燥THF（100mL）に溶かして撹拌している溶液にジ炭酸ジ-t-ブチル（6.62mL、0.0335モル）を添加し、70℃にて6時間にわたって還流させた。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（7.4g、84％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.71〜7.72 (t, 1H)、7.63 (s, 1H)、7.54〜7.55 (d, 2H)、4.43 (s, 2H)、3.29〜3.38 (m, 4H)、3.19 (s, 3H)、1.27〜1.37 (d, 9H)。
ステップ3：｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ2で得られた3-シアノベンジル(2-メトキシエチル)カルバミン酸t-ブチル（7.4g、0.0254モル）から出発して表題の化合物を調製した（室温で12時間）。表題の化合物は淡い黄色のゴム状液体として得られた（7.1g、86％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.59 (s, 1H)、7.52〜7.54 (m, 2H)、7.30〜7.34 (m, 1H)、7.19〜7.21 (m, 1H)、5.75 (s, 2H)、4.40 (s, 2H)、3.37〜3.40 (m, 2H)、3.21〜3.30 (m, 5H)、1.32〜1.41 (m, 9H)。LC/MS（方法A）：324.0 (M+H)+。HPLC（方法B）保持時間：5.23分（純度：96.2％）。
中間体71：4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンズアミド
Figure 2010540592
中間体1のステップ2に記載した手続きに従ったが、4-シアノベンズアミド（396.1mg、2.71ミリモル）から出発して表題の化合物を得た（60℃で24時間）。溶媒を真空下で除去し、固形残留物を水の中で研和し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（460mg、94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.78 (bs, 1H)、7.98 (bs, 1H)、7.87〜7.84 (m, 2H)、7.74〜7.72 (m, 2H)、7.38 (bs, 1H)、5.88 (bs, 2H)。
中間体72：N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、3-シアノベンジルアルコール（360.8mg、2.71ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として得られた（419mg、92％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.57 (s, 1H)、7.63 (m, 1H)、7.53〜7.50 (m, 1H)、7.32〜7.30 (m, 2H)、5.75 (bs, 2H)、5.20 (t, J=5.7Hz, 1H)、4.49 (t, J=5.7Hz, 2H)。

中間体73：N'-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、3-(2-ヒドロキシ-エチル)-ベンゾニトリル（2g、13.59ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。反応混合物を凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.56 (s, 1H)、7.51〜7.46 (m, 2H)、7.28〜7.19 (m, 2H)、5.75 (bs, 2H)、4.64 (t, J=5.2Hz, 1H)、3.63〜3.57 (m, 2H)、2.71 (t, J=7.1Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：181.1 (M+H)+。
中間体74：N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル（500.00ng；3.76ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは無色の油として分離され、放置すると結晶化した（649mg、かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.55 (s, 1H)、7.62 (d, J=8.2Hz, 2H)、7.29 (d, J=8.2Hz, 2H)、5.76 (bs, 2H)、5.19 (t, J=5.7Hz, 1H)、4.49 (d, J=5.7Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：167.0 (M+H)+。
中間体75：N'-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
ステップ1：3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（1g、5.1ミリモル）を2-メトキシエタノール（10mL）とn-エチルジイソプロピルアミン（0.89mL、5.1ミリモル）に溶かした溶液をマイクロ波照射下で2時間にわたって150℃に加熱した。この時間が経過した後、反応混合物をEtOAc（200mL）で希釈し、水とブラインで洗浄すると、表題の化合物が無色の油として得られた（800mg、81％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.76〜7.74 (m, 2H)、7.68〜7.65 (m, 1H)、7.59〜7.54 (m, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.59〜3.56 (m, 2H)、3.51〜3.47 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：3.09分（純度：82.9％）。
ステップ2：N'-ヒドロキシ-3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル（0.80g；4.18ミリモル）から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た（0.99g、かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (bs, 1H)、7.63 (bs, 1H)、7.59〜7.55 (m, 1H)、7.37〜7.32 (m, 2H)、5.79 (bs, 2H)、4.49 (s, 2H)、3.57〜3.54 (m, 2H)、3.50〜3.46 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：225.1 (M+H)+。
中間体76：N'-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 2010540592
ステップ1：3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル
中間体75に記載した手続きに従ったが、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（1g、5.1ミリモル）とエチレングリコール（10mL）から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ7.80 (bs, 1H)、7.76〜7.74 (m, 2H)、7.69〜7.67 (m, 1H)、7.59〜7.53 (m, 1H)、4.68 (t, J=5.4Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.58〜3.53 (m, 2H)、3.50〜3.46 (m, 2H)。HPLC（方法A）保持時間：2.31分（純度：83.5％）。
ステップ2：N'-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゼンカルボキシイミドアミド
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]ベンゾニトリル（0.90g；5.08ミリモル）から出発して表題の化合物を黄色っぽい油として得た（1.26g、かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (s, 1H)、7.64 (bs, 1H)、7.60〜7.55 (m, 1H)、7.37〜7.31 (m, 2H)、5.75 (bs, 2H)、4.66〜4.62 (m, 1H)、4.50 (s, 2H)、3.56〜3.51 (m, 2H)、3.48〜3.44 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：211.1 (M+H)+。
中間体77：N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンズアミジン
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンゾニトリル
N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミン（3.8g、42.8ミリモル）とTEA（4.68mL、46.4ミリモル）をN2下でACN（75mL）に溶かした溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（7g、35.7ミリモル）を0℃で添加した。この反応混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した後、減圧下で濃縮し、得られた淡い黄色の液体をDCMで希釈し、水で洗浄すると、表題の化合物が淡い黄色の液体として得られた（6.4g、87％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.69〜7.71 (m, 2H)、7.62〜7.64 (m, 1H)、7.50〜7.54 (m, 1H)、3.54 (s, 2H)、3.41〜3.44 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.48〜2.52 (m, 2H)、2.14 (s, 3H)。
ステップ2：N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンズアミジン
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンゾニトリル（6.4g、31.3ミリモル）から出発して表題の化合物を黄色のネバネバした液体として得た（6.9g、93％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.57 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.50〜7.53 (m, 1H)、7.28〜7.29 (m, 2H)、5.75 (s, 2H)、3.48 (s, 2H)、3.41〜3.44 (m, 2H)、3.21 (s, 3H)、2.48〜2.52 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：238.1 (M+H)+。
中間体78：N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンズアミジン
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンゾニトリル
2-(メチルアミノ)エタノール（4mL、51ミリモル）とTEA（4mL、28.05ミリモル）をN2下でDCM（75mL）に溶かした溶液に3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（5g、25.50ミリモル）を0℃で添加し、得られた混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶かし、水で洗浄すると、表題の化合物が無色の液体として得られた（4.9g、100％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ7.76 (s, 1H)、7.69〜7.71 (m, 2H)、7.63〜7.65 (m, 1H)、7.49〜7.53 (m, 1H)、4.41〜4.43 (m, 1H)、3.47〜3.51 (m, 2H)、3.32 (m, 2H)、2.40〜2.43 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)。
ステップ2：N-ヒドロキシ-3-｛[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンズアミジン
中間体47のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた3-｛[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-メチル｝-ベンゾニトリル（4.9g、26.28ミリモル）から出発して表題の化合物を白色のゴム状固形物として得た（5.7g、99％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ9.58 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.51〜7.54 (m, 1H)、7.28〜7.31 (m, 2H)、5.76〜7.83 (s, 2H)、4.38 (bs, 1H)、3.48〜3.51 (m, 4H)、2.40〜2.43 (m, 2H)、2.13 (m, 3H)。LC/MS（方法B）：224.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：0.7分（純度：91.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
マイクロ波用バイアルの中に、4-(2-トリフルオロメチルフェニル)安息香酸（フルオロケム社、53.2mg；0.20ミリモル；1当量）と、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（375mg；0.60ミリモル；3当量）と、トリクロロアセトニトリル（30μL；0.30ミリモル；1.50当量）を添加した。無水THF（2mL）を添加し、反応容器を密封してマイクロ波の中で5分間にわたって100℃に加熱した。冷却後、反応容器のキャップを外し、濾過せずに、中間体1（46.7mg；0.22ミリモル；1.10当量）を含む無水THF（2mL）を、DIEA（69μL；0.40ミリモル；2当量）とともに溶液に添加した。この反応容器にキャップをし、15分間にわたって150℃に加熱した。冷却後、反応容器のキャップを再び外し、樹脂を濾過し、濾液をNH2 SPEカラム（2g）を通過させ、さらにTHF（2×2mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が茶色の固形物として得られた（61.9mg；70％）。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：443.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.98分（純度：87.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（56mg；0.13ミリモル；1当量）をMeOH（2mL）とTHF（2mL）の混合物に溶かした。水酸化ナトリウム水溶液（127μL；5M；0.63ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を濃縮した。EtOAc（15mL）と0.1NのNaOH（10mL）を添加した。2つの相を分離し、水相を1NのHClでpHが2になるまで酸性化した後、EtOAc（2×10mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：429.1 (M+H)+；427.1 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.21分（純度：86.7％）。
4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例1のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-(2-クロロフェニル)安息香酸（フルロケム社、46.5mg；0.20ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製し、白色の固形物として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：409.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.92分（純度：100％）。
ステップ2：4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
実施例1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2'-クロロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（38mg；0.09ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。次にそれを10％クエン酸（15mL）とブライン（3×15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：393.2 (M-H)-；395.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.32分（純度：100％）。
4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例1のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体16（46.5mg；0.20ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製し、茶色の半固形物として分離した。それをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：403.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.21分。
ステップ2：4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
実施例1のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',6'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（38mg；0.09ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。次にそれを10％クエン酸（15mL）とブライン（3×15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（27mg、74％）。LC/MS（方法A）：387.2 (M-H)-；389.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.36分（純度：90.7％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
20mLのマイクロ波用バイアルの中で、N2下にて、中間体3（814mg；3.60ミリモル；1.20当量）と、中間体1（637mg；3ミリモル；1当量）と、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（690mg；3.60ミリモル；1.20当量）をTHF（10mL）とCH3CN（10mL）に溶かした。この反応混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。次にn-エチルジイソプロピルアミン（DIEA）（1.22mL；7.20ミリモル；2.40当量）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を蒸発させて乾燥させた。EtOAc（50mL）を添加し、得られた混合物を0.1NのHCl（2×25mL）と飽和NaHCO3水溶液（25mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題のッ化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.17〜8.16 (m, 1H)、8.12 (d, J=7.2Hz, 1H)、8.29〜8.04 (m, 2H)、7.98 (dd, J=11.1, 2.5Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：403.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.23分（純度：93.5％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（495mg；1.23ミリモル；1当量）をTHF（10mL）とMeOH（10mL）に溶かした。水酸化ナトリウム（1.23mL；5M；6.15ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。塩化水素水溶液（1.23mL；5M；6.15ミリモル；5当量）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。得られた固形物をDCM（250mL）に溶かし、水（2×75mL）で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた（457mg；95％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.16〜8.01 (m, 4H)、7.94 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.38〜7.26 (m, 4H)、7.13〜7.11 (m, 1H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：386.9 (M-H)-；388.7 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.38分（純度：98.0％）。CHN分析：［C23H17N2O3F］計算値：C71.13%、H4.41％、N7.21％：実測値：C71.26%、H4.75％、N6.83％。
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-(2-メチルフェニル)安息香酸（ケムコレクト社、106.1mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：388.9 (M+H)+。HPLC（方法A）98.7％；保持時間：5.99分。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（38mg；0.10ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM（50mL）を添加した。それを1NのHCl（30mL）で洗浄した。水相をDCM（2×20mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（36.8mg；かなりの収率）。LC/MS（方法A）：373.0 (M-H)-；375.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.17分（純度：97.6％）。
2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、3-メチル-4-フェニル安息香酸（106mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：389.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.02分（純度：99.1％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（75mg；0.19ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM（50mL）を添加した。それを1NのHCl（30mL）で洗浄した。水相をDCM（2×20mL）で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（64mg、88％）。LC/MS（方法A）：373.0 (M-H)-；375.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.19分（純度：99.3％）。
2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体4（121.1mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（50mg；23％）。LC/MS（方法A）：419.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.01分（純度：96.0％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（45mg；0.11ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを10％のAcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（45mg、かなりの収率）。LC/MS（方法A）：403 (M-H)-；405.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.11分（純度：97.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体5（140.1mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：457.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.28分（純度：98.8％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（88mg；0.19ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを10％のAcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（75.9mg、89％）。LC/MS（方法A）：441.0 (M-H)-；443.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.40分（純度：98.2％）。
2-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6（121.14mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：409.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.23分（純度：98.2％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（66mg；0.16ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを10％のAcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（57.6mg、90％）。LC/MS（方法A）：392.9 (M-H)-；394.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：98.9％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3（113.1mg；0.50ミリモル；1当量）と中間体2（106.1mg；0.50ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：403.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.20分（純度：96.8％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-フルオロ安息香酸メチル（69mg；0.17ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（55.1mg、83％）。LC/MS（方法A）：387.0 (M-H)-；389.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.38分（純度：98.8％）。
2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体7（132.7mg；0.60ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（19.6mg、9％）。HPLC（方法A）保持時間：5.67分（純度：98.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-ニトロビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（19.6mg；0.045ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（15mL）を添加した。それを1NのHCl（10mL）と水（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。得られた固形物をDCM/MeOHに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（18.5mg、かなりの収率）。LC/MS（方法A）：417.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5分（純度：90.7％）。
2-フルオロ-4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体8（145.4mg；0.60ミリモル；1.20当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：424.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.92分（純度：98.6％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（64.3mg；0.15ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（56mg、90％）。LC/MS（方法A）：408.9 (M-H)-；410.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.03分（純度：93.8％）。
2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体9（150.2mg；0.60ミリモル；1.20当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：419.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.98分（純度：97.8％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（74.4mg；0.18ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（56mg、79％）。LC/MS（方法A）：403.0 (M-H)-；405.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度：96.5％）。
2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体10（75mg；0.30ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc 勾配：9.5/0.5から5/5へ）によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。HPLC（方法A）保持時間：5.67分（純度：99.2％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-ニトロ-4-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（41mg；0.10ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを5％AcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（29.6mg、74％）。LC/MS（方法A）：411.0 (M-H)-；413.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度：99.3％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体11（79.3mg；0.30ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc 勾配：9.5/0.5から5/5へ）によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。M+ (ESI)：441.04。HPLC（方法A）保持時間：5.91分（純度：94.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（20mg；0.05ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを10％AcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（20mg、かなりの収率）。LC/MS（方法A）：425.0 (M-H)-；427.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.13分（純度：94.5％）。
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体12（165.13mg；0.60ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。濾液を蒸発させた。溶媒を蒸発させた後、表題の化合物を分離し、それ以上精製せずに次のステップで使用した。LC/MS（方法A）：395.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度：56.1％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-ピペリジン-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（98.9mg；0.25ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを10％AcOH（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：379.9 (M-H)-；381.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.23分（純度：97.9％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体13（165.1mg；0.60ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：451.6 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.41分（純度：94.5％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-モルホリン-4-イル-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（110mg；0.24ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（88.3mg、83％）。LC/MS（方法A）：435.8 (M-H)-；437.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.58分（純度：91.2％）。
2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体14（132.7mg；0.60ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：411.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.07分（純度：100％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(3-メチル-4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（37.6mg；0.09ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、実施例18の化合物が明るいオレンジ色の固形物として得られた（32.2mg、89％）。LC/MS（方法A）：381.90 (M-H)-；383.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.18分（純度：98.6％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体15（172.4mg；0.60ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：461.7 (M-H)-；464.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.68分（純度：98.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（100.8mg；0.22ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた（80mg、82％）。LC/MS（方法A）：447.9 (M-H)-；449.6 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.91分（純度：98.6％）。
4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体17（163.38mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMeCNに懸濁させ、30分間にわたって4℃に冷却し、濾過し、MeCNでリンスすると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：461.7 (M-H)-；448.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.88分（純度：99.0％）。
ステップ2：4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',4'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（40mg；0.09ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（31mg、80％）。LC/MS（方法A）：432.9 (M-H)-；434.6 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.08分（純度：96.0％）。
2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体18（150.15mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMeCN/EtOH混合物（1：1）に懸濁させ、30分間にわたって4℃に冷却し、濾過し、同じ溶媒混合物でリンスすると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：426.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.85分（純度：95.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(4-ニトロ-3-ピペリジン-1-イルフェニル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（66mg；0.15ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（53mg、83％）。LC/MS（方法A）：410.9 (M-H)-；412.6 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.96分（純度：97.8％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体19（168.15mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.56 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.51 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、8.17〜8.01 (m, 3H)、7.68 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 3H)、7.17 (d, J=7.3Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：497.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.31分（純度：99.7％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（109mg、85％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.56〜8.49 (m, 2H)、8.14〜7.97 (m, 3H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.26 (m, 3H)、7.17 (d, J=7.4Hz, 1H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：440.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.51分（純度：99.0％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体20（171.76mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.54 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.50 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H)、8.17〜8.01 (m, 3H)、7.71 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.50 (d, J=3.1Hz, 1H)、7.34 (dd, J=3.2, 1.1Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：462.7 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.22分（純度：97.2％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(4-メチル-3-チエニル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（37mg、94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.54〜8.48 (m, 2H)、8.13〜7.96 (m, 3H)、7.71 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.50 (d, J=3.1Hz, 1H)、7.34 (dd, J=3.1, 1.1Hz, 1H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：446.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.43分（純度：94.1％）。
4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体21（163.38mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.16〜7.97 (m, 5H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.08 (d, J=9.0Hz, 1H)、6.99 (dd, J=9.0, 3.2Hz, 1H)、6.75 (d, J=2.8Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：449.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.82分（純度：97.9％）。
ステップ2：4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2',5'-ジメトキシ-2-メチルビフェニル」-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（69mg、85％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.12〜8.02 (m, 4H)、7.95 (dd, J=11.1, 1.5Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.08 (d, J=9.1Hz, 1H)、6.98 (dd, J=9.0, 3.1Hz, 1H)、6.75 (d, J=3.1Hz, 1H)、3.74 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：432.9 (M-H)-、435.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.99分（純度：98.3％）。
4-｛5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体22（138.75mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.22 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16〜8.05 (m, 3H)、7.99 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.0Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、2.25〜2.26 (m, 6H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：408.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.31分（純度：98.5％）。
ステップ2：4-｛5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾル-4-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（48mg、88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (br s, 1H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.13〜8.02 (m, 3H)、7.95 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.50 (d, J=7.9Hz, 1H)、2.26 (s, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：391.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.44分（純度：99.3％）。
3-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6（116.2mg；0.50ミリモル）と中間体2（106.1mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、cHexで洗浄し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35〜8.30 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.08〜8.01 (m, 2H)、7.95 (dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H)、7.46〜7.42 (m, 2H)、7.35 (dd, J=3.2, 1.1Hz, 1H)、3.93 (s, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：409.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.06分（純度：93.6％）。
ステップ2：3-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-フルオロ-4-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（39mg、84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.65 (br s, 1H)、8.29 (t, J=7.5Hz, 1H)、8.16 (s, 1H)、8.06 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.91 (dd, J=10.8, 1.1Hz, 1H)、7.46〜4.42 (m, 2H)、7.36〜7.34 (m, 1H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：393.2 (M-H)-；395.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.31分（純度：98.5％）。
3-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体2（106.09mg；0.50ミリモル）と中間体15（143.64mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.45 (dd, J=8.5, 1.9Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.34〜8.29 (m, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H)、7.87 (d, J=8.5Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.20〜3.13 (m, 1H)、2.98〜2.94 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.81〜1.76 (m, 2H)、1.63〜1.27 (m, 4H)、0.79 (d, J=6.0Hz, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：6.60分（純度：70.1％）。
ステップ2：3-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（725mg、96％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.65 (br s, 1H)、8.46 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H)、8.39 (d, J=2.4Hz, 1H)、8.32〜8.27 (m, 1H)、7.99 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.92〜7.85 (m, 2H)、3.20〜3.15 (m, 1H)、2.98〜2.94 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.80〜1.77 (m, 2H)、1.63〜1.22 (m, 4H)、0.78 (d, J=5.9Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：448.3 (M-H)-；450.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.94分（純度：98.6％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体23（145.96mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.28 (dd, J=5.0, 1.8Hz, 1H)、8.16〜8.05 (m, 4H)、8 (dd, J=11.3, 1.4Hz, 1H)、7.66 (dd, J=7.1, 1.9Hz, 1H)、7.46 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.14 (dd, J=7.2, 5.0Hz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：420.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.53分（純度：98.5％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3-メチルフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（75mg、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.28 (dd, J=4.9, 2.1Hz, 1H)、8.15〜8.02 (m, 4H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.67 (d, J=7.1, 1.9Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.14 (dd, J=7.3, 4.9Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、2.21 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：404.3 (M-H)-；406.2 (M+H)+。
4-｛5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体24（146.58mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.38 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.22 (dd, J=8.9, 2.2Hz, 1H)、8.11 (t, J=7.7Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.33 (d, J=9.1Hz, 1H)、4.29〜4.21 (m, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.48〜3.30 (m, 2H)、1.86〜1.56 (m, 6H)、1.19 (d, J=6.6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：421.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.87分（純度：96.3％）。
ステップ2：4-｛5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[3-シアノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた（56mg、95％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.38 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.23 (dd, J=9.0, 2.1Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.92 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.33 (d, J=9.1Hz, 1H)、4.29〜4.21 (m, 1H)、3.46〜3.30 (m, 2H)、1.86〜1.57 (m, 6H)、1.19 (d, J=6.5Jz, 3H)。LC/MS（方法B）：405.3 (M-H)-；407.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.11分（純度：95.0％）。
2-フルオロ-4-｛5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体25（187.43mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。濾液を蒸発させると黄色の固形物が得られたため、それをACNと研和し、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.68 (bs, 1H)、8.21 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.13 (t, J=7.3Hz, 1H)、8.05 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.99〜7.93 (m, 2H)、7.56 (d, J=8.5Jz, 1H)、3.91 (s, 3H)、3.23 (s, 3H)、3.21〜3.14 (m, 1H)、2.94〜2.88 (m, 1H)、2.66〜2.57 (m, 1H)、1.84〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：489.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.47分（純度：95.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸：
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（280mg；0.57ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。18時間後、HCl（573.14μl；5M；2.87ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。固形物を水の中で研和し、濾過すると、表題の化合物が明るい黄色の粉末として得られた（220mg、80％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (bs, 1H)、8.67 (bs, 1H)、8.20 (d, 2.1Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.9Hz, 1H)、8 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.55 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.22 (s, 3H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、2.92〜2.88 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.68 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：475.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.68分（純度：97.0％）。CHN分析：［C22H23N4O5SF］計算値：C55.69％、H4.89％、N11.81％；実測値：C55.41％、H4.76％、N11.70％。
2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体26（173.01mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5から5/5へ）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：464.7 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.45分（純度：98.7％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-メチル-1,1':2',1"-テルフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（86mg；0.19ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（75.4mg、90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (br s, 1H)、8.10〜7.89 (m, 5H)、7.57〜7.46 (m, 3H)、7.38〜7.31 (m, 2H)、7.24〜7.08 (m, 5H)、1.98 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：449.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.66分（純度：95.3％）。
2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体27（136.95mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.61 (br s, 1H)、8.16〜7.97 (m, 5H)、7.41 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.27〜7.22 (m, 1H)、7.10 (dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H)、6.98〜6.90 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、2.26 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：403.3 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.47分（純度：95.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-ヒドロキシ-2-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（30mg、78％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (br s, 1H)、9.59 (br s, 1H)、8.13〜8.02 (m, 4H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.5Hz, 1H)、7.41 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.28〜7.22 (m, 1H)、7.10 (dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H)、6.98〜6.88 (m, 2H)、2.26 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：389.3 (M-H)-、391.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.67分（純度：99.4％）。
2-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体15（106.09mg；0.50ミリモル）と中間体45（106.09mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.58 (dd, J=7.0, 2.3Hz, 1H)、8.46 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、8.41〜8.36 (m, 2H)、7.87 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.62 (dd, 1H)、3.93 (s, 3H)、3.23〜3.14 (m, 1H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.82〜1.75 (m, 2H)、1.67〜1.30 (m, 4H)、0.79 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：464.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.82分（純度：99.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。MD-オートプレップを用いて精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.71 (br s, 1H)、8.57 (dd, J=7.0, 2.3Hz, 1H)、8.46 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)、8.38 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.36〜8.31 (m, 1H)、7.86 (d, J=8.6Hz, 1H)、7.57 (dd, J=10.5, 8.7Hz, 1H)、3.22〜3.13 (m, 1H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、1.82〜1.76 (m, 2H)、1.67〜1.23 (m, 4H)、0.78 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：448.4 (M-H)-、450.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.03分（純度：99.8％）。
4-[5-(5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル
5,6-ジクロロニコチン酸（フルカ社；36000-10G；384mg；2ミリモル）とDMF（15.40μL；0.20ミリモル）をDCM（30mL）に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（507.70μL；6ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。次にこの溶液を蒸発させて乾燥させた。残留物をTHF（5mL）に溶かし、中間体1（424.36mg；2ミリモル）とDIEA（1.03mL；6ミリモル）の混合物を含むTHF（5mL）に一滴ずつ添加した。この反応混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。室温まで冷えたときに固形物を濾過し、ACNでリンスし、DCMに溶かし、水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.18〜9.17 (m, 1H)、8.90〜8.89 (m, 1H)、8.17〜8 (m, 3H)、3.91 (s, 3H)。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-108.7ppm。HPLC（方法A）保持時間：5.19分（純度：98.0％）。
ステップ2：4-[5-(5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
ステップ1で得られた4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（73.63mg；0.20ミリモル）を2-メチル-1-プロパノール（3mL）とTHF（2mL）に溶かした溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（700μL；1M；0.70ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。水（500μL）を添加し、得られた混合物を室温にて3時間にわたって撹拌すると、鹸化が完了した。次にこの反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHClと飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.94 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.60 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.94 (dd, J=11.1, 1.5Hz, 1H)、4.27 (d, J=6.5Hz, 2H)、2.16〜2.07 (m, 1H)、1.01 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：390.3 (M-H)-、392.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.49分（純度：98.6％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル：
中間体28（4g；15.61ミリモル）をN2下で室温にて乾燥トルエン（60mL）に溶かし、次いで塩化オキサリル（1.98mL；23.41ミリモル）を一度に添加した後、DMF（24.02μL）を添加した。この反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の液体が得られた。中間体1（3.31g；15.61ミリモル）を含むピリジン（20mL；5V）とトルエン（20mL）を収容した室温でN2下にあるフラスコに、以前に得られた黄色い液体を含むトルエン（40mL）を一滴ずつ添加した。添加に15分かかった。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌した。次にこの混合物を24時間にわたって還流させた。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮すると、ベージュ色の固形物が得られ、それをMeOH（40mL）で洗浄した。得られた懸濁液を濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（5.58g、82％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.19〜7.98 (m, 4H)、7.44〜7.28 (m, 4H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、4.24〜4.14 (m, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：433.1 (M+H)+。HPLC保持時間：5.94分（純度：94.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（16g；37ミリモル）をTHF（400mL）とMeOH（400mL）に室温で溶かした溶液をNaOH（37mL；5M；184.99ミリモル）で処理した。この反応混合物を室温にて12時間にわたって撹拌し、濃縮すると、黄色の固形物が得られた。水（600mL）を添加し、水相をEtOAc（250mL）で洗浄した。次に水相を濃HClでpH2まで酸性化し、EtOAc（2×300mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（11.66g、75％）。1H NMR (DMSO-d6, 400MHz)δ13.64 (br s, 1H)、8.33 (d, J=1.41Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.92Hz, 1.4Hz, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.96 (dd, J=11.10Hz, 1.17Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.91Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.03Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：419.1 (M+H)+；417.2 (M-H)-。HPLC：保持時間：5.19分（純度：99.2％）。
4-[5-(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
水素化ナトリウム（油の中に55％）（21mg；0.48ミリモル）をイソプロパノール（4mL）に添加した。室温にて30分後、実施例34のステップ1で得られた4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸メチル（60mg；0.16ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。水（2mL）を添加し、得られた混合物をEtOAcで希釈し、1NのHClと飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、メチルエステル誘導体とイソプロピルエステル誘導体の混合物が得られた。この粗混合物をTHF（5mL）とMeOH（5mL）に溶かし、5NのNaOH（200μL）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。次にそれを1MのHCl（15mL）と飽和NaOH溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。油性残留物を分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.92 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.55 (d, J=1.9Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.99 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.91 (d, J=11.1Hz, 1H)、5.44 (七重項, J=5.9Hz, 1H)、1.39 (d, J=6.2Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：376.2 (M-H)-、378.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度：99.7％）。
4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、4-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（ABCR社；CD10716）（322.85mg；1.50ミリモル）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した4-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、中間体25（562.30mg；1.80ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.68 (br s, 1H)、8.31〜8.27 (m, 2H)、8.22 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.06〜8.03 (m, 2H)、7.94 (dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H)、7.57 (br s, 2H)、7.55 (s, 1H)、3.23 (s, 3H)、3.20〜3.13 (m, 1H)、2.94〜2.87 (m, 1H)、2.66〜2.57 (m, 1H)、1.84〜1.66 (m, 4H)、1.50〜1.44 (m, 2H)、0.82 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：490.4 (M-H)-、492.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.34分（純度：97.9％）。
4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
中間体15（144mg；0.5ミリモル）とDMF（触媒量）をDCM（2mL）に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（190mg；1.5ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。濃縮して乾燥させた後、残留物をTHF（2mL）の中に入れ、4-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（ABCR社；CD10716）（108mg；0.5ミリモル、1当量）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した4-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、DIEA（194mg；1.5ミリモル）とをTHF（1mL）に溶かした溶液を添加した。次にこの反応混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。冷却後、この混合物をSPE-NH2カラムを通過させて濾過し、それをさらにTHFで洗浄した。真空中で濃縮した後、残留物をDCM/n-ペンタンからの再結晶によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：467.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.59分（純度：99.3％）。
4-｛5-[3-メトキシ-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
塩化オキサリル（123mL；1.45ミリモル）と、中間体8（120mg；0.48ミリモル）と、4-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（ABCR社；CD10716）（104mg；0.5ミリモル、1当量）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した4-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、DIEA（250mL；1.45ミリモル）を、実施例38に記載した手続きに従って反応させた。DCM/n-ペンタンからの再結晶によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：426.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.93分（純度：89.2％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
塩化オキサリル（134mL；1.59ミリモル）と、中間体3（120mg；0.53ミリモル）と、4-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（ABCR社；CD10716）（114mg；0.53ミリモル、1当量）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した4-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、DIEA（274mL；1.59ミリモル）を、実施例38に記載した手続きに従って反応させた。DCM/n-ペンタンからの再結晶によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：404.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.17分（純度：95.4％）。
4-(5-｛6-[2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチルピリジン-3-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
塩化オキサリル（122mL；1.44ミリモル）と、中間体29（120mg；0.48ミリモル）と、4-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（ABCR社；CD10716）（103mg；0.48ミリモル、1当量）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した4-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、DIEA（248mL；1.44ミリモル）を、実施例38に記載した手続きに従って反応させた。カラム・クロマトグラフィ（cHex/EtOAc, 50/50からEtOAcへ）の後、DCM/n-ペンタンからの再結晶によって精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：430.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.80分（純度：93.1％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3（113.14mg；0.50ミリモル）と4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メチル（メイブリッジ社；97.10mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法A）：385.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.16分（純度：98.5％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル（60mg；0.16ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（31mg、80％）。LC/MS（方法A）：369.0 (M-H)-；371.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.40分（純度：100％）。
5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチル
アルゴン雰囲気下にて、中間体3（147.08mg；0.65ミリモル）を無水DCM（5mL）の中で撹拌した。塩化オキサリル（57.75μL；0.68ミリモル）を添加した後、DMF（0.50μL；0.01ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を室温にて3時間にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させると2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドが黄色の油として得られた。この油を無水THF（3mL）に溶かし、中間体46（136.62mg；0.65ミリモル）とDIEA（221.08μL；1.30ミリモル）をアルゴン下で添加した。この混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS（方法A）：398.9 (M-H)-；400.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.37分（純度：98.8％）。
ステップ2：5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた5-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-ヒドロキシ安息香酸メチルから出発し、25当量のNaOHを60℃で6時間にわたって用いて表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM（20mL）を添加した。それを1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が淡いオレンジ色の固形物として得られた（18mg；90％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.54 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.22〜8.17 (m, 2H)、8.08〜8.05 (m, 1H)、7.38〜7.28 (m, 4H)、7.19〜7.12 (m, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：385.0 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.49分（純度：97.2％）。
2-ヒドロキシ-5-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-ヒドロキシ-5-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体6（92mg；0.40ミリモル）から出発し、3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)ベンゾイルクロリドを茶色っぽい油として得た。この油を無水THF（2mL）に溶かし、中間体46（84.08mg；0.40ミリモル）とDIEA（136.05μL；0.80ミリモル）をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。HPLC（方法A）保持時間：6.23分（純度：100.0％）。
ステップ2：2-ヒドロキシ-5-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-ヒドロキシ-5-｛5-[3-メチル-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発し、25当量のNaOHを60℃で6時間にわたって用いて表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM（20mL）を添加した。それを1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物がわずかにオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.52 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.15〜8.12 (m, 2H)、8.06〜8.03 (m, 1H)、7.46〜7.39 (m, 2H)、7.35〜7.34 (m, 1H)、7.10 (d, J=8.6Hz, 1H)、2.24 (s, 3H)、2.01 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：390.9 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.39分（純度：97.1％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸メチル
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従い、2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドを黄色の油として得た（0.50ミリモル）。この油を無水THF（3mL）に溶かし、中間体47（112.11mg；0.50ミリモル）とDIEA（170.06μL；1ミリモル）をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、EtOAcの中で再結晶させ、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.15〜8.12 (m, 2H)、8.06 (dd, J=7.6, 1.5Hz, 1H)、7.77〜7.72 (m, 2H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、4 (s, 3H)、3.92 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：415.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6分（純度：98.1％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-3-メトキシ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（49mg；78％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.98 (br s, 1H)、8.15〜8.04(m, 3H)、7.74〜7.72 (m, 2H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：399.0 (M-H)-、400.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.05分（純度：98.4％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸メチル
表題の化合物を調製するため、実施例43のステップ1に記載した手続きに従い、2,2'-ジメチルビフェニル-4-カルボニルクロリドを黄色の油として得た（0.50ミリモル）。この油を無水THF（3mL）に溶かし、中間体48（112.11mg；0.50ミリモル）とDIEA（170.06μL；1ミリモル）をアルゴン下で添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で15分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した後、有機相をNH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とNaCl飽和溶液で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製した。純粋な画分を蒸発させた後、cHexで洗浄すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。LC/MS（方法A）：415.0 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.99分（純度：95.9％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-メトキシ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過すると、表題の化合物がオレンジ色の固形物として得られた（17mg；89％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.97 (br s, 1H)、8.18 (d, J=1.9Hz, 1H)、8.09 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H)、7.84 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.77〜7.74 (m, 2H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.96 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：399.0 (M-H)-、400.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.35分（純度：90.4％）。
(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49（142.14mg；0.50ミリモル）と中間体15（172.37mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：536.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：7.2分（純度：99.4％）。
ステップ2：(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸
ステップ1で得られた(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル（80mg；0.15ミリモル）をDCM（3mL）に溶かし、0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（0.3mL）を添加し、得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。反応が完了しなかったため、トリフルオロ酢酸（0.3mL）を添加し、得られた混合物をさらに1日撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をEtOAcに溶かし、1NのHClで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させると、表題の化合物がベージュ-黄色の固形物として得られた（71mg；99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.21 (br s, 1H)、8.45〜8.37 (m, 2H)、7.91〜7.81 (m, 3H)、7.32 (t, J=9Hz, 1H)、4.92 (s, 2H)、3.25〜3.1 (m, 1H)、2.98〜2.89 (m, 1H)、2.72〜2.58 (m, 1H)、1.85〜1.70 (m, 2H)、1.70〜1.20 (m, 4H)、0.78 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：478.4 (M-H)-；480.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.88分（純度：93.8％）。
｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49（142.14mg；0.50ミリモル）と中間体3（135.76mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法B）：475.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.78分（純度：99.3％）。
ステップ2：｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
実施例47のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル（73mg；0.15ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物はベージュ色の固形物として分離された（64mg；99％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.26 (br s, 1H)、8.15 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.06 (dd, J=1.5, 7.5Hz, 1H)、7.91〜7.87 (m, 2H)、7.39〜7.27 (m, 5H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、4.92 (s, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：417.4 (M-H)-；419.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：98.7％）。
｛4-[5-(5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：｛4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体49（995.01mg；3.50ミリモル）と5,6-ジクロロニコチン酸（806.4mg；4.2ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物を蒸発させた。粗生成物をEtOAcに溶かし、NH4Cl飽和溶液とNaHCO3飽和溶液とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、得られた固形物をMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：420.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.72分（純度：99.4％）。
ステップ2：｛4-[5-(5-クロロ-6-イソブトキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
｛4-[5-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸t-ブチル（66.04ｍｇ；0.15ミリモル）を2-メチル-1-プロパノール（1.50mL）とTHF（2mL）に溶かした溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（225μL；1M；0.22ミリモル）を添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって130℃に加熱した。望む生成物とイソプロピルエステルの混合物が分離された。NaOH（5N溶液；5当量；0.15mL）を添加し、得られた混合物を室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、1NのHClとブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、表題の生成物が白色の固形物として分離された（51mg；91％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.25 (br s, 1H)、8.91 (d, J=2Hz, 1H)、8.57 (d, J=2Hz, 1H)、7.90〜7.86 (m, 2H)、7.32 (t, J=9Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、4.27 (d, J=6Hz, 1H)、2.12 (m, 1H)、1.02 (d, J=6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：420.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.29分（純度：100％）。
｛4-[5-(6-s-ブトキシ-5-クロロピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
実施例49のステップ2に記載した手続きに従ったが、溶媒としてTHF（2mL）と(rac)-2-ブタノール（2mL；26.14ミリモル）の混合物を用いて表題の化合物を調製した。得られた混合物をマイクロ波の中で20分間にわたって130℃に加熱すると、望む生成物が直接得られた。溶媒を蒸発させた後、その生成物をEtOAcで希釈し、1NのHClとブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。その生成物を最終的にMeOHに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.26 (br s, 1H)、8.91 (d, J=2Hz, 1H)、8.55 (d, J=2Hz, 1H)、7.89〜7.85 (m, 2H)、7.31 (t, J=9Hz, 1H)、5.30 (m, 1H)、4.91 (s, 2H)、1.75 (m, 2H)、1.36 (d, J=6Hz, 3H)、0.95 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：420.3 (M-H)-；422.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.39分（純度：94.5％）。
｛4-[5-(5-クロロ-6-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
実施例50に記載した手続きに従ったが、溶媒としてTHF（2mL）とプロパルギルアルコール（2mL）の混合物を用いて表題の化合物を調製した。得られた混合物をMeOHに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.25 (br s, 1H)、8.95 (d, J=2Hz, 1H)、8.62 (d, J=2Hz, 1H)、7.90〜7.82 (m, 2H)、7.35 (t, J=9Hz, 1H)、5.20 (d, J=3Hz, 2H)、4.92 (s, 2H)、3.65 (t, J=3Hz, 1H)。LC/MS（方法B）：402.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.53分（純度：92.4％）。
｛4-[5-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
実施例49のステップ2に記載した手続きに従ったが、溶媒としてTHF（2mL）とシクロプロピルメタノール（2mL）の混合物を用いて表題の化合物を調製した。MeOHの中で研和し、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.2 (br s, 1H)、8.91 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.57 (d, J=2.1Hz, 1H)、7.93〜7.82 (m, 2H)、7.35〜7.26 (m, 1H)、4.90 (s, 2H)、4.34 (m, 2H)、1.42〜1.21 (m, 1H)、0.66〜0.56 (m, 2H)、0.45〜0.37 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：418.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.05分（純度：97.0％）。
｛4-[5-(5-クロロ-6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェノキシ｝酢酸
Figure 2010540592
実施例49のステップ2に記載した手続きに従ったが、溶媒としてTHF（2mL）とプロパン-2-オール（2mL）の混合物を用いて表題の化合物を調製した。MeOHの中に懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.90 (d, J=3Hz, 1H)、8.53 (d, J=3Hz, 1H)、7.87〜7.82 (m, 2H)、7.28 (t, J=9Hz, 1H)、5.44 (七重項, J=6Hz, 1H)、4.87 (s, 2H)、1.39 (d, J=6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：406.3 (M-H)-；408.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.08分（純度：100％）。
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝グリシン
Figure 2010540592
ステップ1：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝グリシン酸メチル
実施例4の生成物（97.10mg；0.25ミリモル）とDMF（0.50μL；0.01ミリモル）をDCM（10mL）の中に含む懸濁液に塩化オキサリル（63.46μL；0.75ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。次にこの溶液を蒸発させて乾燥させ、残留物をTHF（3mL）に入れた後、グリシンメチルエステル塩酸塩（フルカ社；50110；31.39mg；0.25ミリモル）とDIEA（189.56μL；1.10ミリモル）の混合物を含むTHF（2mL）に添加した。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、SPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（99mg；86％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.95〜8.90 (m, 1H)、8.18 (br s, 1H)、8.10〜8.04 (m, 2H)、7.98 (dd, J=10.8, 1.3Hz, 1H)、7.93〜7.88 (m, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.15〜7.12 (m, 1H)、4.07 (d, J=5.5Hz, 2H)、3.69 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：458.5 (M-H)-；460.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.57分（純度：99.2％）。
ステップ2：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝グリシン
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られたN-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝グリシン酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.72 (br s, 1H)、8.81〜8.77 (m, 1H)、8.19 (d, J=1.4Hz,1H)、8.10〜8.04 (m, 2H)、7.97 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H)、7.93〜7.88 (m, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、3.97 (d, J=5.8Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：444.4 (M-H)-；446.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.09分（純度：96.8％）。
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニン
Figure 2010540592
ステップ1：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニン酸メチル
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、β-アラニンメチルエステルヒドロクロリド（フルカ社；05210-10G；34.90mg；0.25ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が淡い黄色の固形物として得られた（105mg；89％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.64〜8.60 (m, 1H)、8.18 (d, J=1.8Hz,1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、8.02 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.6, 1.5Hz, 1H)、7.83 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.63 (s, 3H)、3.52 (q, J=6.5Hz, 2H)、2.62 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.4 (M-H)-；474.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.62分（純度：97.8％）。
ステップ2：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニン
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られたN-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニン酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、DCM（20mL）を添加した。得られた溶液を水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、凍結乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.31 (br s, 1H)、8.60〜8.55 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.3Hz,1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H)、8.01 (dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H)、7.93 (dd, J=10.8, 1.3Hz, 1H)、7.86〜7.81 (m, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、3.49 (q, J=6.5Hz, 2H)、2.56〜2.51 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：458.4 (M-H)-；460.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.07分（純度：97.3％）。
N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル｝グリシン
Figure 2010540592
ステップ1：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体50（141.65mg；0.50ミリモル）と中間体3（135.76mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法B）：474.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.70分（純度：84.4％）。
ステップ2：N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル｝グリシン
ステップ1で得られたN-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロフェニル｝グリシン酸t-ブチル（85g；0.18ミリモル）をDCM（4mL）に溶かし、得られた溶液を0℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（0.4mL；1.79ミリモル）を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物が明るい黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.75 (br s, 1H)、8.13 (br s, 1H)、8.07〜8 (m, 1H)、7.79〜7.64 (m, 2H)、7.40〜7.24 (m, 4H)、7.16〜7.09 (m, 1H)、6.79 (t, J=9.07Hz, 1H)、6.46〜6.36 (br m, 1H)、3.97 (m, 2H)、2.13 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：416.2 (M-H)-；418.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.27分（純度：96.7％）。
N-メチル-N-[3-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-メチル-N-[3-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体51（440.05mg；1.50ミリモル）と中間体25（562.30mg；1.80ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をアルミナ・カラム上のフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。HPLC（方法A）保持時間：4.76分（純度：96.7％）。
ステップ2：N-メチル-N-[3-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-メチル-N-[3-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)ベンジル]グリシン酸t-ブチル（279.20mg；0.49ミリモル）に、4MのHClを含むジオキサン（6mL；4M；24ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて24時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させた。ACNと水を添加して凍結乾燥させると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.48 (br s, 1H)、8.71 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.22〜8.18 (m, 2H)、7.94 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.80 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.71 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.57 (d, J=8.2Hz, 1H)、4.51 (br s, 2H)、4.14 (s, 2H)、3.23 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、2.82 (s, 3H)、2.66〜2.56 (m, 1H)、1.85〜1.66 (m, 4H)、1.51〜1.43 (m, 2H)、0.82 (d, J=6.0Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：512.4 (M-H)-；514.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.45分（純度：96.0％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体30（145.36mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5から5/5へ）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.44 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.17〜8.07 (m, 3H)、8.01 (dd, J=11.2, 1.3Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、5.44 (br s, 1H)、4.34〜4.17 (m, 2H)、3.92 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：419.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.29分（純度：98.5％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（44.30mg；0.11ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（40mg、93％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.47〜8.42 (m, 1H)、8.18〜7.92 (m, 4H)、7.43〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=6.9Hz, 1H)、5.43 (br s, 1H)、4.31 (d, J=14.1Hz, 1H)、4.19 (d, J=14.1Hz, 1H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：403.4 (M-H)-；405.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.37分（純度：95.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(イソプロポキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
0℃にて、実施例58のステップ1で調製した2-フルオロ-4-｛5-[2-(ヒドロキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（500mg；1.19ミリモル）をDCM（15mL）に溶かした溶液にDIEA（610μL；3.58ミリモル）と塩化メタンスルホニル（139μL；1.79ミリモル）を添加した。この反応物を放置し、2時間30分かけて室温まで温めた。水（5mL）を添加し、DCM抽出液を素早く水でさらに2回洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が黄色の泡として得られた（573mg；97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.47 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.30 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H)、8.18〜8.13 (m, 1H)、8.09 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、8.02 (dd, J=11.2, 1.4Hz, 1H)、7.54 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.29 (m, 3H)、7.19 (d, J=7.0Hz, 1H)、5.11 (d, J=11.4Hz, 1H)、5.05 (d, J=11.4Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：497.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.52分（純度：96.7％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-(イソプロポキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（50mg；0.10ミリモル）を2-プロパノール（4mL）に溶かした。次にこの溶液をマイクロ波の照射下で10分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム（5M；5当量）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（5M；5当量）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (br s, 1H)、8.32 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.05 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H)、7.43 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.22 (s, 2H)、3.44 (七重項, J=6.1Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)、1.03 (d, J=6.1Hz, 3H)、1 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：445.3 (M-H)-；447.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.79分（純度：99.9％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(イソブトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例59のステップ1で調製した2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（75mg；0.15ミリモル）を2-メチル-1-プロパノール（5mL）に溶かした。次にこの溶液をマイクロ波の中で10分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.18 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.03 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.95 (dd, J=11.0, 1.2Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.25 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.23 (s, 2H)、3.10 (d, J=6.4Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.77 (七重項, J=6.6Hz, 1H)、0.84 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：459.4 (M-H)-；461.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.04分（純度：99.3％）。
4-(5-｛2-[(シクロプロピルメトキシ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
実施例59のステップ1で調製した2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（75mg；0.15ミリモル）をシクロプロピルメタオンール（5mL）に溶かした。次にこの溶液をマイクロ波の中で10分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.35 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.18 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.04 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.2Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.30〜4.20 (m, 2H)、3.20〜3.17 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)、1〜0.91 (m, 1H)、0.46〜0.40 (m, 2H)、0.14〜0.09 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：457.3 (M-H)-；459.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.67分（純度：98.5％）。
4-(5-｛2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-フルオロ安息香酸, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例59のステップ1で調製した2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（75mg；0.15ミリモル）をTHF（750μL）に溶かした溶液にジメチルアミン（THFの中に2M、225μL；0.45ミリモル）を添加した。この反応物を室温にて一晩にわたって撹拌した。水酸化ナトリウム（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（302.11μL；5M；1.51ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.63 (s, 1H)、8.25 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、8.15〜8.10 (m, 1H)、8.04 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.30 (m, 3H)、7.19 (d, J=7.2Hz, 1H)、3.97 (br s, 1H)、3.68 (d, J=12.4Hz, 1H)、2.42 (br s, 6H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：430.2 (M-H)-；432.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.41分（純度：99.6％）。
4-｛5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体42（247.80mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製し、次いで分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.13〜7.98 (m, 3H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.4Hz, 1H)、4.27 (s, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.44 (q, J=7.0Hz, 2H)、2.08 (s, 3H)、1.20 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：447.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.29分（純度：99.8％）。
ステップ2：4-｛5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2-(エトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（55mg、かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.33 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.18 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.96 (dd, J=11.2, 1.1Hz, 1H)、7.43 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.37〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.26 (d, J=12.4Hz, 1H)、4.20 (d, J=12.5Hz, 1H)、3.38 (q, J=7.1Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.09 (t, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：431.4 (M-H)-；433.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.54分（純度：99.6％）。
2-フルオロ-4-(5-｛4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-(5-｛4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体31（172.40mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をACNに懸濁させ、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.29 (br s, 1H)、8.14〜8.01 (m, 4H)、7.97 (dd, J=11.2, 1.3Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.93 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.91 (s, 3H)、3.04 (s, 3H)、2.14 (七重項, J=6.7Hz, 1H)、1.04 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：462.3 (M-H)-；505.3 (M+ACN)+。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度：98.6％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-(5-｛4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-(5-｛4-イソブトキシ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（72mg；93％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、9.29 (br s, 1H)、8.11〜7.99 (m, 4H)、7.92 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.34 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.93 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.04 (s, 3H)、2.14 (七重項, J=6.7Hz, 1H)、1.04 (q, J=6.8Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：448.3 (M-H)-；450.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.44分（純度：98.6％）。
4-｛5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1（70mg；0.33ミリモル）と中間体32（91.17mg；0.33ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を灰白色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.10 (bs, 1H)、8.88 (bs, 1H)、8.11 (t, J=7.6Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.97〜7.87 (m, 2H)、7.45 (d, 8.4Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.19〜3.12 (m, 1H)、2.96〜2.89 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、2.19 (s, 3H)、1.87〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.84 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：453.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.16分（純度：97.5％）。
ステップ2：4-｛5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[3-(アセチルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（27mg；0.06ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された（22mg；84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.58 (bs, 1H)、9.10 (bs, 1H)、8.89 (bs, 1H)、8〜7.88 (m, 4H)、7.46 (d, 8.4Hz, 1H)、3.17〜3.15 (m, 1H)、2.95〜2.89 (m, 1H)、2.65〜2.58 (m, 1H)、2.19 (s, 3H)、1.80〜1.66 (m, 4H)、1.53〜1.44 (m, 2H)、0.85 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：439.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.97分（純度：97.5％）。
2-フルオロ-4-(5-｛4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-(5-｛4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1（300mg；1.41ミリモル）と中間体33（464.37mg；1.41ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。ACNを用いて研和した後、表題の化合物を灰白色の粉末として分離した。LC/MS（方法B）：505.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.42分（純度：67.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-(5-｛4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-(5-｛4-[イソブチル(プロピル)アミノ]-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは明るい黄色の粉末として分離された（22mg；84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.69 (bs, 1H)、8.11〜7.98 (m, 3H)、7.92〜7.89 (m, 2H)、7.37 (d, J=8.6Hz, 1H)、3.16〜3.11 (m, 5H)、3.01 (d, J=7.2Hz, 2H)、1.78〜1.69 (m, 1H)、1.49〜1.42 (m, 1H)、0.86〜0.80 (m, 9H)。LC/MS（方法B）：491.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.71分（純度：94.7％）。
4-｛5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
中間体11（12.46g；47.13ミリモル）をDCM（200mL）に溶かし、n,n'-ジシクロヘキシルカルボジイミド（11.67g；56.56ミリモル）を添加した。次に中間体1（10g；47.13ミリモル）を添加し、得られた懸濁液を室温にて12時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、溶媒を蒸発させると、黄色の固形物が得られた。この残留物をトルエン（300mL）とピリジン（150mL）に溶かし、得られた溶液を12時間にわたって130℃に加熱した。この反応混合物を濃縮すると、黄色のネバネバした油が得られたため、それをACNから沈殿させると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：441.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.86分（純度：95.1％）。
ステップ2：4-｛5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（8g；18.16ミリモル）をEtOH（80mL）に懸濁させた懸濁液に塩化第一スズ二水和物（20.49g；90.82ミリモル）を添加し、得られた混合物を3時間にわたって還流温度で撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EtOAc（2×）で抽出した。1つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO, 400MHz)δ8.18〜7.95 (m, 3H)、7.56〜7.55 (d, J=1.77Hz, 1H)、7.44〜7.41 (m, 1H)、7.21〜7.19 (d, J=8.38Hz, 1H)、5.32 (br s, 2H)、3.94 (s, 3H)、3.21〜2.92 (m, 2H)、1.88〜1.22 (m, 7H)、0.88 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：411.4 (M+H)+；417.2 (M-H)-。HPLC保持時間：4.47分（純度：95.6％）。
ステップ3：4-｛5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
ステップ2で得られた4-｛5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg、0.24ミリモル）をDCM／ピリジン混合物（4mL、1：1）に懸濁させ、そこに塩化エタンスルホニル（30μL、0.4ミリモル）を添加し、48時間にわたって40℃に加熱した。この時間が経過した後、反応混合物を真空下で濃縮し、次いでEtOAc（25mL）と水（25mL）に分けた。次に有機相をHCl水溶液（0.1M、25mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc：c-hex、0：100から100：0へ）によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。LC/MS（方法B）：504.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.21分（純度：99.4％）。
ステップ4：4-｛5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ3で得られた4-｛5-[3-[(エチルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは明るい黄色の粉末として分離された（47mg；96％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (bs, 1H)、8.62 (bs, 1H)、8.20 (d, J=2Hz, 1H)、8.08 (t, J=7.7Hz, 1H)、8 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、7.95〜7.89 (m, 2H)、3.35 (q, J=7.3Hz, 2H)、3.16〜3.09 (m, 1H)、2.90〜2.87 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.64 (m, 4H)、1.49〜1.43 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.81 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：489.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.95分（純度：95.6％）。
2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体3（113.14mg；0.50ミリモル）と中間体34（114.32mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：419.3 (M-H)-、460.3 (M+ACN)+。HPLC（方法A）保持時間：6.51分（純度：99.8％）。
ステップ2：2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.77 (br s, 1H)、8.18〜8.19 (m, 2H)、8.15 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、8.08 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、8.02 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.39〜7.27 (m, 4H)、7.14〜7.11 (m, 1H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：403.3 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.68分（純度：99.8％）。
2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例35のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（1076.46mg；4.20ミリモル）と中間体34（960.27mg；4.20ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、茶色っぽい油が得られた。それをMeOH（20mL）で洗浄すると懸濁液が得られ、それを濾過すると、表題の化合物がベージュ色の固形物として得られた（1.5g；82％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.23 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.21 (dd, J=3.6, 1.7Hz, 1H)、8.18 (dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H)、8.06 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.23 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.92 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：449.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.14分（純度：97.6％）。
ステップ2：2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（200mL）を添加した。それを水で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ACNで洗浄すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.77 (br s, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.20〜8.15 (m, 3H)、8.02 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：433.2 (M-H)-、435.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.35分（純度：98.5％）。CHN分析：［C24H19N2O4Cl］計算値：C66.29％、H4.40％、N6.44％、Cl8.15％；実測値：C66.04％、H4.52％、N6.49％、Cl8.23％。
2-クロロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
ドライ-アイス・アセトン浴の中に入れた2-5マイクロ波用バイアルの中で、中間体25（156.19mg；0.50ミリモル）と中間体34（114.32mg；0.50ミリモル）と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド（115.02mg；0.60ミリモル）の混合物に、THF（2mL）とCH3CN（2mL）を添加した。この反応混合物を放置して半時間かけて室温まで温めた後、DIEA（204.07μL；1.20ミリモル）を添加し、得られた混合物にマイクロ波を照射して30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS（方法B）：503.4 (M-H)-、505.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.64分（純度：100.0％）。
ステップ2：2-クロロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-(5-｛4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物がわずかに黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.74 (br s, 1H)、8.68 (br s, 1H)、8.21 (d, J=2.0Hz, 1H)、8.16〜8.11 (m, 2H)、8.01 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.95 (dd, J=8.4, 1.9Hz, 1H)、7.56 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、2.93〜2.89 (m, 1H)、2.66〜2.57 (m, 1H)、1.83〜1.65 (m, 4H)、1.50〜1.44 (m, 2H)、0.82 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：489.3 (M-H)-、491.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.80分（純度：99.1％）。
4-(5-｛4-(ジメチルアミノ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1（300mg；1.41ミリモル）と中間体35（326.90mg；1.56ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を茶色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.50 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.16 (dd, J=9.1, 2.2Hz, 1H)、8.09 (d, J=7.2Hz, 1H)、8.03 (dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.38 (d, J=9Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、2.99 (s, 6H)。LC/MS（方法B）：387.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.07分（純度：98％）。
ステップ2：4-｛5-[3-アミノ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
ステップ1で得られた4-｛5-[4-(ジメチルアミノ)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg；0.39ミリモル）をEtOH（15mL）に懸濁させた懸濁液に塩化第一スズ二水和物（438.05mg；1.94ミリモル）を添加し、得られた混合物を70℃にて3時間にわたって撹拌した後、室温にて16時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、溶液を飽和NaHCO3水溶液（75mL）で希釈し、EtOAc（100mL）で抽出した。1つにまとめた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、表題の化合物が得られた。LC/MS（方法B）：357.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.75分（純度：95.4％）。
ステップ3：4-(5-｛4-(ジメチルアミノ)-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)-2-フルオロ安息香酸メチル
4-｛5-[3-アミノ-4-(ジメチルアミノ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルをピリジン（750μL）の中に入れ、塩化メシル（40μL；0.46ミリモル）を添加し、室温にて72時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（DCM：MeOH 100：0から90：10へ）によって精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた（150mg；88％、2ステップ）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.07 (bs, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.04〜7.91 (m, 4H)、7.23 (d, J=8.7Hz, 1H)、3.90 (s, 3H)、3.14 (s, 3H)、2.88 (s, 6H)。LC/MS（方法B）：435.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.33分（純度：94.4％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[3-(プロピオニルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-｛5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg；0.24ミリモル）をDCM／ピリジン混合物（4mL、1：1）に懸濁させた。塩化プロピオニル（25μL、0.29ミリモル）を添加し、得られた混合物を18時間にわたって40℃に加熱した。この時間が経過した後、溶媒を真空下で除去し、MeOHを用いて研和した後に表題の化合物を灰白色の粉末として得た（96mg；83％）。LC/MS（方法B）：467.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.69分（純度：93.6％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(プロピオニルアミノ)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[3-(プロピオニルアミノ)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（80mg；0.17ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された（68.60mg；88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (bs, 1H)、9.10 (bs, 1H)、8.95 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.11〜8.06 (m, 1H)、8.03〜8 (m, 1H)、7.94〜7.88 (m, 2H)、7.48 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.17〜3.11 (m, 1H)、2.93〜2.90 (m, 1H)、2.64〜2.60 (m, 1H)、2.51〜2.48 (m, 2H)、1.84〜1.46 (m, 6H)、1.15 (t, J=7.6Hz, 3H)、0.83 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：453.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.46分（純度：100.0％）。
4-｛5-[3-｛[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ｝-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例67のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-｛5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg；0.24ミリモル）と塩化ジメチルスルファモイル（63μL；0.6ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。MeOHを用いて研和した後、表題の化合物を茶色の粉末として分離した。LC/MS（方法B）：518.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.21分（純度：99.3％）。
ステップ2：4-｛5-[3-｛[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ｝-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-ニトロフェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（10mg；0.02ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：504.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.41分（純度：95.3％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(プロピルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例67のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例67のステップ1と2におけるようにして調製した4-｛5-[3-アミノ-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（200mg；0.49ミリモル）と塩化1-プロパンスルホニル（280mg；2ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHex 10：90から100：0へ）の後、表題の化合物を黄色の粉末として得た。LC/MS（方法B）：517.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.37分（純度：96.5％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-[(プロピルスルホニル)アミノ]フェニル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[3-[(プロピルスルホニル)アミノ]-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（10mg；0.02ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.62 (bs, 1H)、8.21 (d, J=2Hz, 1H)、8.12〜8.07 (m, 1H)、8.01 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、3.35〜3.30 (m, 2H)、3.15〜3.10 (m, 1H)、2.89〜2.84 (m, 1H)、2.65〜2.57 (m, 1H)、1.82〜1.65 (m, 6H)、1.52〜1.40 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.4Hz, 3H)、0.80 (d, J=6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：503.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.57分（純度：94.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸, トリフルオロ酢酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例59のステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（100mg；0.2ミリモル）をTHF（750μL）に溶かした溶液にモルホリン（90μL；2ミリモル）を添加した。この反応物にマイクロ波を照射して20分間にわたって130℃に加熱した。溶媒を濃縮し、DCM（20mL）を添加した。それを0.1MのHClで洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (br s, 1H)、8.16〜8.04 (m, 3H)、8.01 (dd, J=11.2, 1.1Hz, 1H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.11 (d, J=7.4Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.66〜3.63 (m, 4H)、3.35 (d, J=13.9Hz, 1H)、3.24 (d, J=13.6Hz, 1H)、2.32 (br s, 4H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：488.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.02分（純度：99.0％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸, トリフルオロ酢酸塩
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(モルホリン-4-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、粗混合物を分離用HPLCによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-75.75ppm。LC/MS（方法B）：472.3 (M-H)-、474.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.87分（純度：98.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(ピロリジン-1-イルメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例59のステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（75mg；0.15ミリモル）をTHF（750μL）に溶かした溶液にピロリジン（37.83μL；0.45ミリモル）を添加した。この反応物にマイクロ波を照射して10分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム（241.68μL；5M；1.21ミリモル）を添加し、得られた混合物をマイクロ波の中で10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（241.68μL；5M；1.21ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.73 (s, 1H)、8.29 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)、8.16〜8.11 (m, 1H)、8.05 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.97 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H)、7.54 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.42〜7.32 (m, 3H)、7.25 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.37 (br s, 1H)、3.97 (d, J=12.6Hz, 1H)、3.10〜2.87 (m, 4H)、2.04 (s, 3H)、1.85〜1.77 (m, 4H)。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-109.03ppm。LC/MS（方法B）：456.3 (M-H)-、458.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.72分（純度：98.7％）。
2-フルオロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルアミノ)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例59のステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2'-メチル-2-｛[(メチルスルホニル)オキシ]メチル｝ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（75mg；0.15ミリモル）をTHF（750μL）に溶かした溶液にメチルアミン（水の中に41％）（39.01μL；0.45ミリモル）を添加した。この反応物を室温にて一晩にわたって撹拌した。水酸化ナトリウム（151.05μL；5M；0.76ミリモル）を添加し、得られた混合物にマイクロ波を照射して10分間にわたって60℃に加熱した。塩化水素（302.11μL；5M；1.51ミリモル）を添加し、得られた混合物を蒸発させて乾燥させた。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.61 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.28 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、8.16〜8.11 (m, 1H)、8.04 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.0, 1.3Hz, 1H)、7.54 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.32 (m, 3H)、7.24 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.07 (d, J=14.1Hz, 1H)、3.83 (d, J=14.3Hz, 1H)、2.49 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：416.3 (M-H)-、418.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.36分（純度：98.4％）。
4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、実施例80から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（150mL）を添加した。それを水で洗浄した。次にこの水溶液を5MのHClでpHが2になるまで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を飽和NaCL溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（920mg；79％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.33 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.05 (dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H)、7.97 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.41〜7.40 (m, 2H)、7.32〜7.27 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.23 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.14 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.47〜2.22 (m, 2H)、0.99 (t, J=7.5Hz, 1H)。LC/MS（方法B）：431.2 (M-H)-、433.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.39分（純度：99.2％）。CHN分析：［C25H21N2O4F］計算値：C69.44%、H4.89％、N6.48％：実測値：C69.09%、H4.96％、N6.45％。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体1（0.50g；2.36ミリモル）と中間体37（0.64g；2.59ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。ACNを用いて研和した後、表題の化合物を白色の粉末として分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.23 (d, J=2Hz, 1H)、8.14〜8.09 (m, 1H)、8.06〜8.02 (m, 1H)、8〜7.92 (m, 3H)、4.57 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.46 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：423.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.91分（純度：98.5％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
中間体5のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（50mg、0.12ミリモル）と2-(2-メトキシ-フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（30.5mg、0.13ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した（マイクロ波照射下で10分間にわたって130℃）。フラッシュ・クロマトグラフィ（cHex：EtOAc、100：0から20：80へ）によって精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られた。LC/MS（方法B）：449.2 (M+H)+。
ステップ3：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ2で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.6 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.15〜8.12 (m, 1H)、8.09〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.48〜7.42 (m, 2H)、7.21〜7.14 (m, 2H)、7.09〜7.04 (m, 1H)、4.32〜4.24 (m, 2H)、3.74 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：435.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.9分（純度：92.4％）。
4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
Figure 2010540592
実施例35のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36（1135.37mg；4.20ミリモル）と中間体1（891.15mg；4.20ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると黄色の油が得られた。それをACNの中で沈殿させた。溶媒を除去し、固形物をMeOHで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.43 (s, 1H)、8.18〜7.99 (m, 4H)、7.41〜7.35 (m, 3H)、7.29〜7.24 (m, 1H)、7.11 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.27〜4.17 (m, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.34 (s, 3H)、2.50〜2.28 (m, 2H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：447.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.14分（純度：99.5％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg、0.24ミリモル）と2-フルオロフェニルボロン酸（66mg、0.47ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：437.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.70分（純度：97.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.48 (m, 1H)、8.28〜8.10 (m, 4H)、7.51〜7.45 (m, 2H)、7.35〜7.18 (m, 3H)、4.43 (s, 2H)、3.39 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：421.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.97分（純度：99.5％）。
4-｛5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg、0.24ミリモル）と2,3-ジメトキシベンゼンボロン酸（86mg、0.47ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：479.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.12分（純度：94.2％）。
ステップ2：4-｛5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2',3'-ジメトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (bs, 1H)、8.31〜8.30 (m, 1H)、8.17〜8.14 (m, 1H)、8.09〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.49 (d, J=8Hz, 1H)、7.18〜7.15 (m, 2H)、6.81〜6.78 (m, 1H)、4.32 (m, 2H)、3.87 (s, 3H)、3.47 (s, 3H)、3.27 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：465.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度：95.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体38（159.69mg；0.55ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5から5/5へ）によって精製した。次にそれをMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：467.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.24分（純度：99.7％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(メチルスルホニル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（110mg；0.24ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（90.6mg、85％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (bs, 1H)、8.84 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.54 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H)、8.17〜7.96 (m, 3H)、7.66 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.45〜7.27 (m, 4H)、2.97 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：451.2 (M-H)-；453.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.96分（純度：97.8％）。
2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg、0.24ミリモル）と5-フルオロ-2-メチルフェニルボロン酸（73mg、0.47ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。HPLC（方法A）保持時間：6.49分（純度：96.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (bs, 1H)、8.34〜8.33 (m, 1H)、8.20〜8.17 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.46〜7.37 (m, 1H)、7.23〜7.16 (m, 1H)、7.06〜7.02 (m, 1H)、4.25 (d, J=12.6Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.6Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、1.99 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：437.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.71分（純度：95.9％）。
4-｛5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（100mg、0.24ミリモル）と(2-メトキシメチルフェニル)ボロン酸（78mg、0.47ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：463.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.15分（純度：97.1％）。
ステップ2：4-｛5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2,2'-ビス(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それは灰白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、8.12〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.54〜7.52 (m, 1H)、7.49〜7.40 (m, 3H)、7.21〜7.16 (m, 1H)、7.07〜7.03 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.5Hz, 1H)、4.15 (d, J=12.5Hz, 1H)、4.11 (s, 2H)、3.24 (s, 3H)、3.12 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：449.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：100.0％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（25mg、0.06ミリモル）と2-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（22mg、0.12ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。それはベージュ色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：487.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.44分（純度：82.4％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。それはベージュ色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.99〜7.90 (m, 2H)、7.80〜7.70 (m, 2H)、7.49〜7.38 (m, 2H)、4.21 (d, J=13Hz, 1H)、4.15 (d, J=13Hz, 1H)、3.23 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：473.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.69分（純度：86.5％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体39（153.78mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.14 (br s, 1H)、8.10〜8.03 (m, 3H)、8 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.58〜7.55 (m, 1H)、7.46〜7.34 (m, 3H)、7.15 (dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H)、4.20〜4.11 (m, 2H)、3.98 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、2.18 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：433.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.08分（純度：98.3％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2'-(メトキシメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。得られた沈殿物を濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（88mg；84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.17 (d, J=1.0Hz, 1H)、8.13〜8.02 (m, 3H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.56〜7.53 (m, 1H)、7.48〜7.39 (m, 3H)、7.20〜7.17 (m, 1H)、4.14 (d, J=12.0Hz, 1H)、4.09 (d, J=11.9Hz, 1H)、3.13 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：417.2 (M-H)-、419.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.38分（純度：98.2％）。
2-クロロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体40（182.62mg；0.60ミリモル）と中間体34（114.32mg；0.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：1/1）によって精製すると、表題の化合物が得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.58 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.28 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H)、8.15 (dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H)、7.98 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.48 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.41〜7.29 (m, 3H)、7.20 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.33 (d, J=13.9Hz, 1H)、4.19 (d, J=14.0Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、2.64 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：495.2 (M-H)-、497.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.51分（純度：99.6％）。
ステップ2：2-クロロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-4-(5-｛2'-メチル-2-[(メチルスルホニル)メチル]ビフェニル-4-イル｝-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル)安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（119mg；97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.78 (br s, 1H)、8.48 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.26 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、8.19 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.16 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)、8.03 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.53 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.38〜7.28 (m, 3H)、7.23 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.60 (d, J=13.8Hz, 1H)、4.27 (d, J=13.6Hz, 1H)、2.91 (s, 3H)、2.05 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：481.2 (M-H)-、483.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.80分（純度：99.4％）。
2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg、0.35ミリモル）と5-フルオロ-2-メトキシフェニルボロン酸（91mg、0.53ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：467.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.18分（純度：76.1％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[5'-フルオロ-2'-メトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.16〜8.13 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.47 (d, J=8Hz, 1H)、7.32〜7.25 (m, 1H)、7.18〜7.09 (m, 2H)、4.29 (bs, 2H)、3.72 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：453.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.41分（純度：90.7％）。
4-｛5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg、0.35ミリモル）と2-エトキシフェニルボロン酸（88mg、0.53ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：463.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.41分（純度：98.5％）。
ステップ2：4-｛5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2'-エトキシ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.60 (bs, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.15〜8.12 (m, 1H)、8.10〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.47〜7.39 (m, 2H)、7.21〜7.18 (m, 1H)、7.15〜7.12 (m, 1H)、7.08〜7.03 (m, 1H)、4.35〜4.25 (m, 2H)、4.04 (q, J=7Hz, 2H)、3.26 (s, 3H)、1.17 (t, J=7Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：449.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.64分（純度：97.1％）。
4-｛5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg、0.35ミリモル）と2,5-ジフルオロフェニルボロン酸（84mg、0.53ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：455.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.21分（純度：100.0％）。
ステップ2：4-｛5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2',5'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (m, 1H)、8.22〜8.19 (m, 1H)、7.81〜7.78 (m, 1H)、7.68〜7.57 (m, 3H)、7.44〜7.34 (m, 3H)、4.38 (s, 2H)、3.27 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：441.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.46分（純度：94.3％）。
3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（128.15mg；0.50ミリモル）と、3-シアノ安息香酸メチル（メイブリッジ社；RJC00610EA）（97mg；0.5ミリモル）からアメリカ合衆国特許出願公開2004/204461に記載されているようにして調製した3-[(E)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5から5/5へ）によって精製した。次にそれをMeCNに懸濁させ、濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：415.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.48分（純度：96.2％）。
ステップ2：3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（110mg；0.24ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1NのHCl（15mL）と水（15mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.39 (br s, 1H)、8.67 (m, 1H)、8.40〜8.32 (m, 2H)、8.23〜8.16 (m, 2H)、7.77 (t, J=8.1Hz, 1H)、7.47〜7.25 (m, 4H)、7.19〜7.13 (m, 1H)、4.22 (d, J=12.2Hz, 1H)、4.18 (d, J=12.2Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：399.2 (M-H)-；401.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.19分（純度：100％）。
2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg、0.35ミリモル）と4-メチル-3-チオフェンボロン酸（55.62mg、0.39ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：439.1 (M+H)+。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(4-メチル-3-チエニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.17〜8.14 (m, 1H)、8.12〜8.02 (m, 2H)、7.98〜7.93 (m, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.36〜7.35 (m, 1H)、4.31 (s, 2H)、3.30 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：425.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.60分（純度：95.4％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（150mg、0.35ミリモル）と4-フルオロ-2-メチルベンゼンボロン酸（82mg、0.53ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：451.1 (M+H)+。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.43 (d, J=8Hz, 1H)、7.26〜7.09 (m, 3H)、4.23〜4.13 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：437.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.74分（純度：94.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（300mg、0.71ミリモル）と2,3-ジメチルベンゼンボロン酸（117mg、0.78ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：447.1 (M+H)+。
ステップ2：2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2',3'-ジメチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.98〜7.94 (m, 1H)、7.39 (d, J=8Hz, 1H)、7.26〜7.18 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、4.23〜4.13 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.31 (s, 3H)、1.92 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：433.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.74分（純度：98.8％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(3-メトキシプロプ-1-イン-1-イル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体41（134.56mg；0.48ミリモル；1.20当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、黄色の油が得られた。それをMeOH（1mL）とTHF（1mL）に溶かし、NaOH（50μL；0.25ミリモル；5M溶液）を添加した。室温にて一晩にわたって撹拌した後、溶媒を濃縮し、粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（10mg；6％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.32 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.26 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 1H)、8.05 (dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H)、7.98 (dd, J=11.1, 1.2Hz, 1H)、7.60 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.36〜7.27 (m, 3H)、7.23 (d, J=6.8Hz, 1H)、4.16 (s, 2H)、3.02 (s, 3H)、2.16 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：441.2 (M-H)-、443.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.21分（純度：99.1％）。
2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
中間体28（143.64mg；0.50ミリモル；1当量）とDMF（触媒量）をDCM（2mL）に懸濁させた懸濁液に塩化オキサリル（190.39mg；1.50ミリモル；3当量）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。蒸発させて乾燥させた後、残留物をTHF（2mL）の中に入れ、中間体52（108.62mg；0.50ミリモル；1当量）とDIEA（193.87mg；1.50ミリモル；3当量）をTHF（1mL）に溶かした溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波の中で30分間にわたって150℃に加熱した。次にそれをSPE-NH2を通過させて濾過し、さらにTHFで洗浄した。蒸発後、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9：1から5：5まで）によって精製すると、表題の生成物が灰白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：451.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.0分（純度：89.6％）。
ステップ2：2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（40mg；0.09ミリモル；1当量）から出発して表題の化合物を得た。それは黄-ベージュ色の固形物として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.92 (bs, 1H)、8.34 (m, 1H)、8.17 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.05 (dd, J=5.3, 10.3Hz, 1H)、7.90 (dd, J=5.8, 10.3Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.11 (m,4H)、4.22 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：435.2 (M-H)-；437.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.05分（純度：99.8％）。
4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル
実施例79のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例79のステップ1で得られた4-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチル（300mg、0.71ミリモル）と2-クロロベンゼンボロン酸（122mg、0.78ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは白色の粉末として分離された。LC/MS（方法B）：453.1 (M+H)+。
ステップ2：4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸メチルから出発して表題の化合物を得た。それは黄色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.64 (bs, 1H)、8.34〜8.33 (m, 1H)、8.22〜8.19 (m, 1H)、8.12〜7.94 (m, 3H)、7.65〜7.62 (m, 1H)、7.51〜7.47 (m, 3H)、7.41〜7.37 (m, 1H)、4.30 (d, J=13Hz, 1H)、4.22 (d, J=13Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：439.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.11分（純度：97.8％）。
2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体43（456.49mg；2ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製すると、表題の化合物が得られた。LC/MS（方法B）：403.2 (M-H)-、405.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：82.6％）。
ステップ2：2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-4-[5-(2-ヒドロキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.61 (br s, 1H)、10.20 (br s, 1H)、8.14〜8.08 (m, 1H)、8.02 (dd, J=7.9, 1.4Hz, 1H)、7.93 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.76 (d, J=1.4Hz, 1H)、7.71 (dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H)、7.34 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.29〜7.22 (m, 3H)、7.17 (d, J=6.8Hz, 1H)、2.15 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：389.2 (M-H)-、391.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.67分（純度：99.5％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(3-メトキシプロピル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体44（156.40mg；0.55ミリモル；1.20当量）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/EtOAc：9.5/0.5）によって精製した。その生成物の鹸化を、実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが2-フルオロ-4-｛5-[2-(3-メトキシプロピル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して行ない、分離はしなかった。溶媒を濃縮し、粗生成物をMDオートプレップによって精製すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.18 (s, 1H)、8.13〜8.04 (m, 3H)、7.97 (d, J=11.2Hz, 1H)、7.39〜7.30 (m, 4H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、3.18 (t, 2H)、3.10 (s, 3H)、2.62〜2.55 (m, 1H)、2.44〜2.39 (m, 1H)、2.03 (s, 3H)、1.66〜1.61 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：445.3 (M-H)-、447.2 (M+H)+。
2-フルオロ-4-[5-(2-イソプロポキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
実施例99の化合物（75mg；0.19ミリモル）をDMF（1.12mL）に溶かした溶液に炭酸カリウム（56.39mg；0.41ミリモル）と2-ブロモプロパン（38.31μL；0.41ミリモル）を添加した。この反応混合物にマイクロ波を照射して30分間にわたって130℃に加熱した。水酸化ナトリウム（185.46μL；5M；0.93ミリモル）を添加し、得られた混合物を2分間にわたって100℃に加熱した。塩酸（315.28μL；5M；1.58ミリモル）を添加した。EtOAcを添加し（3×2mL）、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMDオートプレップに注入すると、表題の化合物がベージュ色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.13〜8.07 (m, 1H)、8.04 (dd, J=8.0, 1.5Hz, 1H)、7.96 (dd, J=11.1, 1.3Hz, 1H)、7.84 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H)、7.80 (d, J=1.3Hz, 1H)、7.40 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.30〜7.23 (m, 3H)、7.15 (d, J=6.8Hz, 1H)、4.73 (七重項, J=5.9Hz, 1H)、2.12 (s, 3H)、1.19 (s, 6H)。LC/MS（方法B）：431.3 (M-H)-、433.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.59分（純度：98.1％）。
4-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
実施例99の化合物（75mg；0.19ミリモル）をDMF（1.12mL）に溶かした溶液に炭酸カリウム（56.39mg；0.41ミリモル）とブロモエタン（55.37μL；0.74ミリモル）を添加した。この反応混合物にマイクロ波を照射して20分間にわたって120℃に加熱した。水酸化ナトリウム（185.46μL；5M；0.93ミリモル）を添加し、得られた混合物にマイクロ波を照射して2分間にわたって100℃に加熱した。塩酸（315.28μL；5M；1.58ミリモル）を添加した。EtOAcを添加し（3×2mL）、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMDオートプレップに注入すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.63 (br s, 1H)、8.13〜8.02 (m, 2H)、7.96 (d, J=11.1Hz, 1H)、7.86 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.41 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.31〜7.23 (m, 3H)、7.17 (d, J=6.7Hz, 1H)、4.19 (q, J=6.8Hz, 2H)、2.12 (s, 3H)、1.24 (t, J=6.9Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：417.3 (M-H)-、419.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.38分（純度：99.3％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(2-メトキシエトキシ)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例99の化合物（100mg；0.25ミリモル）をDMF（1.5mL）に溶かした溶液に炭酸カリウム（136.70mg；0.99ミリモル）と2-ブロモエチルメチルエーテル（92.95μL；0.99ミリモル）を添加した。この反応混合物にマイクロ波を照射して20分間にわたって120℃に加熱した。水酸化ナトリウム（247.28μL；5M；1.24ミリモル）を添加し、得られた混合物にマイクロ波を照射して2分間にわたって100℃に加熱した。塩酸（544.02μL；5M；2.72ミリモル）を添加した。EtOAcを添加し（3×2mL）、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMDオートプレップに注入すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.97 (d, J=11.3Hz, 1H)、7.88 (d, J=6.9Hz, 1H)、7.84 (s, 1H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.29〜7.22 (m, 3H)、7.18 (d, J=6.9Hz, 1H)、4.26〜4.25 (m, 2H)、3.60〜3.57 (m, 2H)、3.18 (s, 3H)、2.13 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：447.2 (M-H)-、449.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.10分（純度：98.8％）。
2-フルオロ-4-[5-(2-イソブトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]安息香酸
Figure 2010540592
実施例99の化合物（100mg；0.25ミリモル）をDMF（1.5mL）に溶かした溶液に炭酸カリウム（136.70mg；0.99ミリモル）と1-ブロモ-2-メチルプロパン（107.56μL；0.99ミリモル）を添加した。この反応混合物にマイクロ波の中で20分間にわたって120℃に加熱した。水酸化ナトリウム（247.28μL；5M；1.24ミリモル）を添加し、得られた混合物を2分間にわたって100℃に加熱した。塩酸（544.02μL；5M；2.72ミリモル）を添加した。EtOAcを添加し（3×2mL）、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMDオートプレップに注入すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.14〜8.03 (m, 2H)、7.98 (d, J=10.9Hz, 1H)、7.87 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.42 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.31〜7.25 (m, 3H)、7.16 (d, J=6.6Hz, 1H)、3.89 (d, J=6.4Hz, 1H)、2.11 (s, 3H)、1.91〜1.83 (m, 1H)、0.82 (d, J=6.6Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：445.3 (M-H)-、447.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.91分（純度：98.0％）。
4-｛5-[2-(シクロプロピルメトキシ)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロ安息香酸
Figure 2010540592
実施例99の化合物（100mg；0.25ミリモル）をDMF（1.5mL）に溶かした溶液に炭酸カリウム（136.70mg；0.99ミリモル）と(ブロモメチル)シクロプロパン（96.07μL；0.99ミリモル）を添加した。この反応混合物にマイクロ波の中で20分間にわたって120℃に加熱した。水酸化ナトリウム（247.28μL；5M；1.24ミリモル）を添加し、得られた混合物を2分間にわたって100℃に加熱した。塩酸（544.02μL；5M；2.72ミリモル）を添加した。EtOAcを添加し（3×2mL）、1つにまとめた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をMDオートプレップに注入すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.62 (br s, 1H)、8.13〜8.03 (m, 2H)、7.97 (d, J=11.1Hz, 1H)、7.86 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.79 (s, 1H)、7.41 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.31〜7.26 (m, 3H)、7.18 (d, J=6.2Hz, 1H)、4 (d, J=6.2Hz, 1H)、2.15 (s, 3H)、1.16〜1.06 (m, 1H)、0.49 (d, J=7.0Hz, 2H)、0.27 (d, J=4.1Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：443.3 (M-H)-、445.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.58分（純度：98.8％）。
4-メトキシ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
Figure 2010540592
中間体28（149.42mg；0.58ミリモル）とn-エチルジイソプロピルアミン（198.29μL；1.17ミリモル）を無水DMF（2mL）に溶かして0℃に冷却した溶液にHATU（221.67mg；0.58ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温にて10分間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、中間体53（100mg；0.60ミリモル）とDIEA（0.10mL）を含むDMF（1mL）を添加し、得られた混合物を18時間にわたって80℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水とEt2Oに分け、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をシリカに吸着させ、フラッシュ・クロマトグラフィ（cHex/EtOAc 9：1から8：2へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法B）：445.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.01分（純度：96.5％）。
4-メトキシ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例106で得られた4-メトキシ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（77mg；0.17ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。それは白色の粉末として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.02 (bs, 1H)、8.60 (m, 1H)、8.31 (m, 1H)、8.18〜8.14 (m, 2H)、7.42〜7.26 (m, 5H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、4.24〜4.14 (m, 2H)、4.01 (s, 3H)、3.21 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：431.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.80分（純度：97.2％）。
2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（461.34mg；1.80ミリモル）と中間体54（342.95mg；1.50ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（10g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（10g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.68 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.43 (d, J=1.1Hz, 1H)、8.25 (dd, J=8.3, 2.1Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H)、7.62 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.28〜4.19 (m, 2H)、4 (s, 3H)、3.34 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：449.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.10分（純度：96.0％）。
ステップ2：2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（15mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた（198mg；84％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.81 (br s, 1H)、8.50 (s, 1H)、8.33 (s, 1H)、8.24 (d, J=8.3Hz, 1H)、8.18 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：433.2 (M-H)-、435.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：97.4％）。
2-クロロ-5-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-5-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（230.67mg；0.90ミリモル）と中間体55（184.97mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.44〜8.43 (m, 1H)、8.35 (d, J=6.1Hz, 1H)、8.18 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.77 (d, J=10.1Hz, 1H)、7.35 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.32〜7.24 (m, 3H)、7.13 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.27〜4.18 (m, 2H)、3.99 (s, 3H)、3.34 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：467.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.09分（純度：98.8％）。
ステップ2：2-クロロ-5-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（32mg、94％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ14.05 (br s, 1H)、8.34 (s, 1H)、8.25 (d, J=6.1Hz, 1H)、8.20 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.92 (d, J=10.2Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.25〜4.15 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：451.2 (M-H)-、453.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.34分（純度：97.9％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
Figure 2010540592
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56（201.83mg；0.90ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.25 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.11〜7.95 (m, 4H)、6.99 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.71 (七重項, J=6.0Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.97 (s, 3H)、3.51 (s, 3H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：401.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.53分（純度：99.7％）。
2-フルオロ-4-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、実施例110から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、水（5mL）を添加した。それを濾過すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（84mg；88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.59 (br s, 1H)、8.12〜8.06 (m, 3H)、8.01 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.92 (d, J=11.1Hz, 1H)、7.29 (d, J=8.5Hz, 1H)、4.87〜4.79 (m, 1H)、4.47 (s, 2H)、3.42 (s, 3H)、1.34 (d, J=5.8Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：385.2 (M-H)-、387.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.76分（純度：100.0％）。
2-フルオロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-フルオロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（78.31mg；0.31ミリモル）と中間体57（74mg；0.31ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。LC/MS（方法B）：463.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.16分（純度：97.9％）。
ステップ2：2-フルオロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-フルオロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.70 (br s, 1H)、8.31 (br s, 1H)、8.17 (dd, J=1.5, 8.0Hz, 1H)、7.90 (d, J=10.6Hz, 1H)、7.60 (d, J=6.1Hz, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.39〜7.10 (m, 4H)、4.21 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.97 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：447.2 (M-H)-、449.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.44分（純度：97.5％）。
2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
Figure 2010540592
中間体58（325mg、1.24ミリモル）とDIEA（0.42mL、2.48ミリモル）を無水DMF（5mL）に溶かした溶液を調製し、0℃に冷却した。HATU（470mg、1.24ミリモル）を一度に添加し、得られた混合物を0℃にて15分間にわたって撹拌した。中間体1（250mg、1.18ミリモル）を一度に添加した。得られた混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEt2O（50mL）で希釈し、水（2×30mL）とブライン（30mL）で洗浄した。水層をEt2O（30mL）で抽出した。有機層を1つにまとめ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をトルエン（7.5mL）とピリジン（2.5mL）に入れた。得られた混合物を36時間にわたって100℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでEt2O（50mL）で希釈し、水（2×25mL）とブライン（25mL）で洗浄した。水層をEt2O（25mL）で抽出した。有機層を1つにまとめ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィ（ヘプタン／EtOAc）によって精製すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ=8.33 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.11〜7.97 (m, 4H)、7.27 (d, J=8.4Hz, 1H)、4.66 (d, J=12.5Hz, 1H)、4.58 (d, J=12.5Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.50 (s, 3H)、3.18 (m, 1H)、3.05 (m, 1H)、2.66 (m, 1H)、1.90〜1.67 (m, 1H)、1.50 (m, 2H)、0.91 (d, J=6.3Hz, 3H)。LC/MS（方法A）：440.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.12分（純度：99.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（230mg、0.52ミリモル、実施例113で得られた）をMeOH（5mL）に懸濁させた懸濁液に5NのNaOH水溶液（0.52mL、2.62ミリモル）を添加した。得られた混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した。この反応混合物を1NのHCl水溶液でpH=4まで酸性化し、水で希釈した。沈殿物を濾過し、水（3×）で洗浄し、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。HPLC（方法A）保持時間：3.79分（純度：99.5％）。LC/MS、M+(ESI)：426.2、M-(ESI)：424.3。1H NMR：(CDCl3)δ=8.34 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.19 (dd, J=7.8, 7.5Hz, 1H)、8.11〜8.01 (m, 3H)、7.27 (d, J=8.4Hz, 1H)、4.68 (d, J=12.4Hz, 1H)、4.60 (d, J=12.4Hz, 1H)、3.51 (s, 3H)、3.19 (m, 1H)、3.05 (m, 1H)、2.66 (m, 1H)、1.89〜1.71 (m, 4H)、1.50 (m, 2H)、0.91 (d, J=6.2Hz, 3H)。
2-クロロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
Figure 2010540592
ステップ1：2-クロロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（99.09mg；0.39ミリモル）と中間体59（100mg；0.39ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製した。白色の固形物をMeOHで洗浄すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。LC/MS（方法B）：479.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.86分（純度：98.1％）。
ステップ2：2-クロロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた2-クロロ-5-メトキシ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝安息香酸メチル（64mg；0.13ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1MのHClと飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が灰白色の固形物として得られた（45.1mg；75％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.82 (br s, 1H)、8.31 (m, 1H)、8.21〜8.14 (m, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.40〜7.11 (m, 4H)、4.21 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.98 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：463.2 (M-H)-、465.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.6分（純度：96.6％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸メチル
Figure 2010540592
実施例35の化合物（2170mg；5.2ミリモル）を乾燥DCM（40mL）に溶かした溶液に塩化オキサリル（1316μL；15.6ミリモル）を添加した後、乾燥DMF（40mL）を添加した。この反応混合物を室温にて2時間にわたって撹拌し、濃縮すると、2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドが白色の粉末として得られた（2300mg、100％）。触媒量のDMFを含む乾燥THF（1mL）の中でモルホリノメチルポリスチレン高ローディング樹脂（ノヴァバイオケム社；35.77mg；0.14ミリモル）を膨張させた。2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリド（25mg；0.06ミリモル）を添加した後、サルコシンメチルエステルヒドロクロリド（15.98mg；0.11ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて一晩にわたって撹拌した。イソシアネート樹脂Si-NCO（アルゴノート社、97mg；1.5当量；1.7ミリモル/g）を添加し、得られた混合物を2時間にわたって撹拌した。それをSAXカラム（2g）を通過させて濾過すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法B）：504.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.39分（純度：97％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニン酸メチル
Figure 2010540592
実施例116に記載した手続きに従ったが、β-アラニンメチルエステルヒドロクロリドから出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物は黄色の油として得られた。LC/MS（方法B）：504.2 (M+H)+、502.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度：85.4％）。
1-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸エチル
Figure 2010540592
実施例116に記載した手続きに従ったが、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリドから出発して表題の化合物を調製し、その化合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.25 (t, 1H, J=7.9Hz)、8.16 (dd, J=1.9, 7.9Hz, 1H)、8.10 (dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H)、7.98 (dd, J=1.4, 12.5Hz, 1H)、7.38〜7.22 (m, 5H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.22 (m, 2H)、4.18 (q, J=7.1Hz, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.70 (m, 2H)、1.31 (m, 2H)、1.24 (t, J=7.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：530.2 (M+H)+、528.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.37分（純度：95.9％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニン
Figure 2010540592
実施例117の化合物（1860mg；3.69ミリモル）をMeOH（40mL）に溶かした溶液に、水酸化ナトリウム（3.69mL；5M；18.5ミリモル）を含むH2Oを添加した。この反応物を室温にて1時間にわたって撹拌した。EtOAcを添加し、有機相を1MのHClで3回洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（1490.0mg、82％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.58 (m, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.18 (dd, J=1.7Hz, 8Hz, 1H)、8.03 (dd, J=1.7Hz, 8Hz, 1H)、7.95 (d, J=10.6Hz, 1H)、7.84 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.40〜7.22 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.49 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.53 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：490.3 (M+H)+、488.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.83分（純度：99.7％）。
1-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
Figure 2010540592
実施例119に記載した手続きに従ったが、実施例118から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた（16mg、70％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.50 (brs, 1H)、9.06 (brs, 1H)、8.33 (m, 1H)、8.18 (dd, J=1.9, 8Hz, 1H)、8.04 (dd, J=1.5, 8Hz, 1H)、7.95 (dd, J=1.5, 10.4Hz, 1H)、7.82 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.43 (d, J=8Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.43 (m, 2H)、1.14 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：502.2 (M+H)+、500.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.74分（純度：93.2％）。
3-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸エチル
Figure 2010540592
実施例116におけるようにして調製した2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリド（75mg；0.17ミリモル）を乾燥THFに溶かした溶液にDIEA（103μL；0.60ミリモル）を添加した後、3-アミノブチル酸エチル（45mg；0.34ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温にて2時間30分にわたって撹拌した、次に溶媒を真空下で除去し、粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（82mg、89％）。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.23 (t, J=8Hz, 1H)、8.16 (dd, J=1.9, 8Hz, 1H)、8.09 (dd, J=1.5, 8.1Hz, 1H)、7.96 (dd, J=1.3, 12.4Hz, 1H)、7.47 (m, 1H)、7.38〜7.22 (m, 5H)、7.12 (m, 1H)、4.62 (m, 1H)、4.21 (m, 2H)、4.19 (q, J=7.1Hz, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.65 (m, 2H)、2.07 (s, 3H)、1.37 (d, J=6.8Hz, 3H)、1.28 (t, J=7.1Hz, 3H)。UPLC/MS：532.3 (M+H)+、530.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.52分（純度：98.5％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)グリシン酸メチル
Figure 2010540592
グリシンメチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物はオレンジ色の固形物として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.25 (t, J=8Hz, 1H)、8.16 (dd, J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.11 (dd, J=1.5, 7.9Hz, 1H)、8.01 (dd, J=1.4, 12.4Hz, 1H)、7.39〜7.22 (m, 5H)、7.12 (m, 1H)、4.30 (d, J=4.8Hz, 2H)、4.22 (d, J=2Hz, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.33 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)、1.37 (d, J=6.8Hz, 3H)、1.28 (t, J=7.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：490.2 (M+H)+、488.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.22分（純度：100％）。
3-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸
Figure 2010540592
実施例121から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.24 (t, J=8Hz, 1H)、8.16 (dd, J=1.6, 7.9Hz, 1H)、8.10 (dd, J=1.5Hz, 8.2Hz, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.42〜7.22 (m, 5H)、7.13 (m, 1H)、4.65 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.76 (d, J=5.1Hz, 2H)、2.07 (s, 3H)、1.43 (d, J=7Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：504.2 (M+H)+、502.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.77分（純度：97.4％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)グリシン
Figure 2010540592
実施例122から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (m, 1H)、8.19 (dd, J=1.9Hz, 8Hz, 1H)、8.07 (dd, J=1.5,Hz 8Hz, 1H)、7.98 (dd, J=1.5Hz, 11Hz, 1H)、7.91 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=8Hz, 1H)、7.39〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.96 (d, J=6Hz, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：476.1 (M+H)+、474.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.63分（純度：99.9％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン
Figure 2010540592
実施例116から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.19 (m, 1H)、8.10〜7.92 (m, 2H)、7.68〜7.50 (m, 1H)、7.43 (d, J=8Hz, 1H)、7.39〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.26〜3.95 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、3.06 (s, 1H)、2.90 (s, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：490.2 (M+H)+、488.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.69分（純度：96.8％）。
4-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸メチル
Figure 2010540592
4-アミノブチル酸メチルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (brs, 1H)、8.23 (t, J=7.9Hz, 1H)、8.16 (dd, J=1.7, 7.9Hz, 1H)、8.09 (dd, J=1.3Hz, 8.1Hz, 1H)、7.98 (dd, J=1.30Hz, 12.4Hz, 1H)、7.36〜7.22 (m, 5H)、7.12 (m, 1H)、6.92 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、3.68 (s, 3H)、3.56 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.45 (t, 2H, J=7.1Hz)、2.07 (s, 3H)、1.99 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：518.2 (M+H)+、516.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.2分（純度：99.1％）。
4-[(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸
Figure 2010540592
実施例126から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.10 (brs, 1H)、8.57 (m, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.19 (dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H)、8.03 (dd, J=1.5Hz, 7.9Hz, 1H)、7.95 (dd, J=1.3Hz, 10.5Hz, 1H)、7.82 (t, J=7.5Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.39〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.30 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、3.21 (m, 2H)、2.31 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.77 (q, J=7.3Hz, 2H)。LC/MS（方法B）：504.2 (M+H)+、502.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.8分（純度：99％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-2-メチルアラニン酸メチル
Figure 2010540592
α-アミノイソブチル酸メチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた（97mg、81％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.89 (brs, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.18 (dd, J=1.8Hz, 7.9Hz, 1H)、8.04 (dd, J=1.5Hz, 7.9Hz, 1H)、7.95 (dd, J=1.5Hz, 10.3Hz, 1H)、7.70 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.26 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.48 (s, 6H)。LC/MS（方法B）：518.2 (M+H)+、516.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.64分（純度：99.7％）。
N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-2-メチルアラニン
Figure 2010540592
実施例128から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた（22mg、70％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.43 (brs, 1H)、8.34 (brs, 1H)、8.19 (m, 1H)、8.03 (m, 1H)、7.94 (m, 1H)、7.79 (m, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.39〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.48 (s, 6H)。LC/MS（方法B）：504.2 (M+H)+、502.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.08分（純度：98.4％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)グリシン酸メチル
Figure 2010540592
実施例92から出発し、実施例116に記載した手続きに従って3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドを調製した。それは油として得られた（1070mg、96％）。3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドとグリシンメチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は淡い黄色の粉末として得られた（97mg、86％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.27 (m, 1H)、8.63 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.31 (m, 1H)、8.19 (dd, J=1.8Hz, 7.9Hz, 1H)、8.12 (m, 1H)、7.76 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.07 (d, J=5.8Hz, 1H)、3.68 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.2 (M+H)+、470.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.92分（純度：99.2％）。
1-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸エチル
Figure 2010540592
実施例130におけるようにして調製した3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドと、1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた（120mg、98％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.35 (m, 1H)、8.60 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.29 (m, 1H)、8.19 (m, 1H)、8.09 (m, 1H)、7.77 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.08 (q, J=7.1Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.47 (m, 2H)、1.21 (m, 1H)、1.15 (t, J=7.1Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：512.2 (M+H)+、510.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.27分（純度：99％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニン酸メチル
Figure 2010540592
実施例130におけるようにして調製した3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドと、β-アラニンメチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.87 (m, 1H)、8.58 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.27 (m, 1H)、8.19 (d,d J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.07 (m, 1H)、7.72 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.63 (s, 3H)、3.54 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、3.64 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：486.2 (M+H)+、484.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5分（純度：99.3％）。
1-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
Figure 2010540592
実施例131から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた（56mg、89％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.28 (brs, 1H)、8.60 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.28 (dd, J=1.3Hz, 7.9Hz, 1H)、8.19 (dd, J=1.8Hz, 7.9Hz, 1H)、8.09 (dd, J=1.2Hz, 7.9Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.99 (s, 1H)、1.91 (s, 1H)、1.44 (m, 2H)、1.17 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：484.2 (M+H)+、482.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.36分（純度：94.3％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)グリシン
Figure 2010540592
実施例130から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.68 (brs, 1H)、9.15 (m, 1H)、8.63 (brs, 1H)、8.35 (brs, 1H)、8.30 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.19 (d, J=7.8Hz, 1H)、8.12 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.75 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.98 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：458.2 (M+H)+、456.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.08分（純度：95.3％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニン
Figure 2010540592
実施例132から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.28 (brs, 1H)、8.86 (m, 1H)、8.59 (brs, 1H)、8.36 (brs, 1H)、8.27 (d, J=7.9Hz, 1H)、8.19 (d, J=7.9Hz, 1H)、8.09 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.40〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.52 (m, 2H)、3.20 (s, 3H)、2.56 (t, J=7.5Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.2 (M+H)+、470.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.09分（純度：97.4％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸メチル
Figure 2010540592
実施例130におけるようにして調製した3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドと、サルコシンメチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物はネバネバした固形物として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.42 (brs, 1H)、8.28 (m, 2H)、8.17 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.34〜7.22 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、4.32 (s, 1H)、4.22 (s, 1H)、3.80 (m, 3H)、3.32 (m, 3H)、3.1 (m, 3H)。LC/MS（方法B）：486.2 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.66分（純度：98.5％）。
4-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸メチル
Figure 2010540592
3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイルクロリドと4-アミノブチル酸メチルヒドロクロリド（55.01mg；0.36ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物はネバネバした泡として得られた（85mg、71％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.53 (brs, 1H)、8.43 (brs, 1H)、8.32 (m, 1H)、8.17 (m, 1H)、8 (m, 1H)、7.60 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.34〜7.22 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、6.65 (m, 1H)、4.22 (s, 2H)、3.69 (m, 3H)、3.56 (m, 2H)、3.32 (s, 3H)、2.48 (t, J=7Hz, 1H)、2.07 (s, 3H)、2.01 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：500.2 (M+H)+、498.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.68分（純度：99.2％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン
Figure 2010540592
実施例136から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.91 (brs, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.19 (m, 2H)、8.08 (m, 1H)、7.78〜7.55 (m, 2H)、7.43 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.19 (m, 1.2H)、4 (m, 0.8H)、3.25 (s, 3H)、3.02 (m, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.2 (M+H)+、470.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.54分（純度：99.3％）。
4-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]ブタン酸
Figure 2010540592
実施例137から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた（45mg、71％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ12.07 (brs, 1H)、8.80 (m, 1H)、8.60 (brs, 1H)、8.35 (brs, 1H)、8.27 (d, J=7.9Hz, 1H)、8.20 (dd, J=1.7Hz, 7.9Hz, 1H)、8.10 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.16 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.30 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.31 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.80 (q, J=7.4Hz, 1H)。LC/MS（方法B）：485.9 (M+H)+、484 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.58分（純度：97.6％）。
1-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸エチル
Figure 2010540592
ステップ1：3-[3-(1,3-ジオキサン-2-イル)フェニル]-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
中間体28（2973mg；11.60ミリモル）とDIEA（3.94mL；23.2ミリモル）を0℃の無水DMF（10mL）に溶かした溶液にHATU（4410mg；11.60ミリモル）を添加した。得られた反応混合物を0℃にて10分間にわたって撹拌した。中間体68（2300mg；11.05ミリモル）を一度に添加した。得られた反応混合物を0℃にて15分間にわたって撹拌し、室温にて2時間にわたって撹拌した。EtOAcを添加し、有機層を水とブライン（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去すると、油が得られた。その油をトルエン（70mL）とピリジン（10mL）に入れた。得られた混合物を一晩にわたって110℃に加熱した。EtOAcを添加し、有機層を水とブライン（50mL）で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。この粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製すると、表題の化合物が油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.17 (m, 3H)、7.76 (m, 2H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.16 (m, 1H)、5.90 (s, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.15〜3.98 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.31 (t, J=7.40Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：429.2 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.53分（純度：89.8％）。
ステップ2：3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアルデヒド
ステップ1で得られた3-[3-(1,3-ジオキサン-2-イル)フェニル]-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール（1000mg；2.33ミリモル）を乾燥THF（10mL）に溶かした溶液に、塩化水素をジオキサン（1750μL；4M；7ミリモル）に溶かした溶液を添加し、得られた反応混合物を80℃にて一晩にわたって撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。EtOAcを添加し、有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、表題の化合物が油として得られた（850mg；94％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ10.18 (s, 1H)、8.64 (m, 1H)、8.44 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.18 (m, 2H)、7.87 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.20 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：385.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.57分（純度：82.2％）。
ステップ3：1-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸エチル
ステップ2で得られた3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアルデヒド（125mg；0.33ミリモル）を1,2 DCE（1.25mL）に溶かした溶液に1-アミノシクロプロパン-1-カルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（70mg；0.42ミリモル）を添加した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（110mg；0.52ミリモル）を添加した。この反応物を1時間30分にわたって80℃に加熱した。この反応物を冷却し、DCMを添加し、有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (m, 1H)、8.17 (dd, J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.07 (brs, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.54 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.09 (q, J=7.2Hz, 2H)、3.94 (d, J=6.6Hz, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.22 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.15 (m, 2H)、0.96 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：498.3 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.55分（純度：93.4％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
中間体28（1.03g；4ミリモル）の溶液にDIEA（1.43mL；8.40ミリモル）を一度に添加した。この反応混合物を0℃にて2時間にわたって撹拌した。この反応混合物をEtOAc（30mL）で希釈し、水（2×10mL）と飽和NaCl溶液（5×10mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をトルエン（22.50mL）とピリジン（7.50mL；30.97ミリモル）に溶かした。得られた混合物を24時間にわたって90℃に加熱した。ピリジンとトルエンを除去した後、粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた（1.7g；83％）。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.20〜8.16 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.58 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.49 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.23 (s, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 3H)、2.43 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.50 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：514.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.80分（純度：98.1％）。
ステップ2：N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（16.45mL；4M；65.81ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（1.4g；85％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.35〜8.34 (m, 2H)、8.22 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.83 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.37〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.25〜4.13 (m, 4H)、3.26 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：456.4 (M-H)-、458.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.45分（純度：98.6％）。CHN分析：［C27H28O4N3Cl］計算値：C65.65％、H5.71％、N8.51％、Cl7.18％；実測値：C65.36％、H5.65％、N8.49％、Cl7.08％。
N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゾイル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
Figure 2010540592
中間体51から出発し、実施例113に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.33 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.13〜8.08 (m, 3H)、7.57 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.6, 7.5Hz, 1H)、7.26 (d, J=8.3Hz, 1H)、4.66 (d, J=12.3Hz, 1H)、4.58 (d, J=12.3Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、3.50 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、3.16 (m, 1H)、3.04 (m, 1H)、2.64 (m, 1H)、2.42 (s, 3H)、1.90〜1.66 (m, 4H)、1.51 (m, 11H)、0.90 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS、M+(ESI)：521.3。HPLC（方法A）保持時間：3.41分（純度：99.5％）。LC/MS（方法A）：521.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.41分（純度：99.5％）。
N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36と中間体51から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（10g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.19〜8.16 (m, 2H)、8.11 (d, J=7.5Hz, 1H)、7.61〜7.47 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.13〜7.10 (m, 1H)、4.27〜4.18 (m, 2H)、3.80 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、2.48〜2.29 (m, 5H)、1.50 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.6Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：528.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.05分（純度：98.4％）。
ステップ2：N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（5.92mL；4M；23.69ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（189mg；78％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (t, J=1.7Hz, 2H)、8.23 (d, J=7.6Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.8 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.72 (t, J=7.5Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.50 (s, 2H)、4.26〜4.12 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.46〜2.23 (m, 2H)、1 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：470.3 (M-H)-、472.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.28分（純度：98.9％）。CHN分析：［C28H29N3O4・HCl・0.04ジオキサン・0.2H2O］計算値：C65.66％、H6.01％、N8.16％、Cl6.88％；実測値：C65.50％、H5.86％、N8.37％、Cl6.98％。
N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, ジ塩酸塩
Figure 2010540592
HClをジオキサン（4M、4mL）に溶かした溶液に実施例142の化合物を溶かした。得られた混合物を室温にて15時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させると油が得られたため、それをEtOH（2mL）に入れ、Et2O（100mL）の中に一滴ずつ添加した。沈殿物を濾過し、Et2O（2×）とペンタン（2×）で洗浄した。残った溶媒を除去するため、沈殿物を水（10mL）に入れ、凍結乾燥させると、表題の化合物が淡い黄色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.55 (bs, 1H)、8.22 (brs, 1H)、8.19 (m, 2H)、8.09 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.80 (d, J=7.8Hz, 1H)、7.70 (dd, J=7.8, 7.7Hz, 1H)、7.41 (brs, 1H)、4.57 (m, 4H)、4.14 (s, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.24 (m, 1H)、3.03 (m, 1H)、2.82 (s, 3H)、2.63 (m, 1H)、1.84〜1.64 (m, 4H)、1.46 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.1Hz, 3H)。LC/MS（方法A）：465.3 (M+H)+、463.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：2.41分（純度：98.9％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-β-アラニン酸メチル
Figure 2010540592
β-アラニンメチルエステルヒドロクロリドから出発し、実施例140のステップ3に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.17 (dd, J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.09 (brs, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.81 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.76 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.3 (M+H)+、470.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.1分（純度：96.5％）。
N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60（256.87mg；0.83ミリモル）と中間体28（192.22mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.27 (d, J=5.8Hz, 1H)、8.19〜8.09 (m, 2H)、7.36〜7.12 (m, 6H)、4.23 (s, 2H)、3.92 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、3.24 (s, 2H)、2.48 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：532.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.85分（純度：98.6％）。
ステップ2：N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン（5.06mL；4M；20.22ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.46 (dd, J=7.0, 2.1Hz, 1H)、8.33 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.30〜8.26 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.53 (d, 2H)、4.26〜4.16 (m, 4H)、3.26 (s, 3H)、2.83 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：474.3 (M-H)-、476.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.54分（純度：98.4％）。
N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60（256.87mg；0.83ミリモル）と中間体36（202.74mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.26 (dd, J=7.0, 2.1Hz, 1H)、8.18〜8.09 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.19 (t, J=9.0Hz, 1H)、7.12〜7.10 (m, 1H)、4.27〜4.17 (m, 2H)、3.90 (s, 2H)、3.38 (s, 3H)、3.28 (s, 2H)、2.47〜2.29 (m, 5H)、1.51 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：546.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.04分（純度：99.5％）。
ステップ2：N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（4.12mL；4M；16.49ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（125mg；72％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.46 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.31〜8.26 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.47 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.52 (s, 2H)、4.26〜4.12 (m, 4H)、3.27 (s, 3H)、2.82 (s, 3H)、2.45〜2.23 (m, 2H)、0.99 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：488.3 (M-H)-、490.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.76分（純度：99.7％）。
N-(3-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(3-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56（201.83mg；0.90ミリモル）と中間体51（220mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.25 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.12 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.09 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.06 (br s, 1H)、7.57〜7.55 (m, 1H)、7.47 (t, J=7.5Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.78 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.23 (s, 2H)、2.41 (s, 3H)、1.50 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。HPLC（方法A）保持時間：4.96分（純度：100.0％）。
ステップ2：N-(3-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(3-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（4.12mL；4M；16.49ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（87mg；87％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.31 (s, 1H)、8.20〜8.08 (m, 3H)、7.78〜7.67 (m, 2H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=6.0Hz, 1H)、4.48 (s, 4H)、4.09 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、2.79 (s, 3H)、1.34 (d, J=5.8Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：424.3 (M-H)-、426.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.06分（純度：98.3％）。
N-(t-ブトキシカルボニル)-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)グリシン酸t-ブチル
Figure 2010540592
実施例140のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体61から出発して表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 1H)、8.16 (m, 1H)、8.03 (m, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.52 (d, J=10.5Hz, 2H)、4.23 (d, J=12.9Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.9Hz, 1H)、3.88 (d, J=18Hz, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)、1.43 (m, 9H)、1.36 (m, 9H)。LC/MS（方法B）：なし(M+H)+、なし(M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：6.98分（純度：97.6％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
中間体28（2g；7.80ミリモル）をDCM（40mL）に溶かした溶液を激しく撹拌しながら室温で塩化オキサリル（1.98mL；23.41ミリモル）を添加した後、DMF（60μL）を添加した。2時間後、溶媒を減圧下で除去すると、2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリドが黄色の油として得られたため、それを真空下で乾燥させた。中間体62（150mg；0.49ミリモル）をCH3CN（1.50mL）とDIEA（0.33mL）に溶かした溶液に、2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリド（134.07mg；0.49ミリモル）をCH3CN（1.50mL）に溶かした溶液を添加した。得られた反応混合物を室温にて1時間30分にわたって撹拌した後、マイクロ波の照射下で30分間にわたって150℃に加熱した。この反応混合物を真空下で濃縮し、DCMに溶かし、カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHexが10：90から80：20へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法B）：528.5 (M+H)+。
ステップ2：N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルを、HClを含むジオキサン（4M、10mL）に溶かし、室温にて30時間にわたって撹拌した。この時間が経過した後、溶媒を真空下で除去し、残留物をEt2Oを用いて研和し、濾過すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.74 (bs, 1H)、10.38 (bs, 1H)、8.36〜8.33 (m, 1H)、8.23〜8.20 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、7.87〜7.84 (m, 1H)、7.72 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.37〜7.28 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.48 (bs, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.89〜2.84 (m, 2H)、2.70 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：472.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.53分（純度：97.4％）。
1-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)アミノ]シクロプロパンカルボン酸
Figure 2010540592
実施例140から出発し、実施例119に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.17 (dd, J=1.9Hz, 7.9Hz, 1H)、8.07 (brs, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.97 (s, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.31 (t, J=7.40Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.15 (m, 2H)、0.96 (m, 2H)。LC/MS（方法B）：470.3 (M+H)+、468.3 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.19分（純度：100％）。
N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, ジ塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体60（256.87mg；0.83ミリモル）と中間体58（197.57mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（10g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.31 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.22 (dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H)、8.11〜8.06 (m, 2H)、7.23〜7.14 (m, 2H)、4.67〜4.55 (m, 2H)、4.16〜4.08 (m, 2H)、3.89 (s, 2H)、3.49 (s, 3H)、3.27 (s, 2H)、3.18〜3.12 (m, 1H)、3.06〜2.99 (m, 1H)、2.67〜2.59 (m, 1H)、2.46 (s, 3H)、1.89〜1.76 (m, 2H)、1.73〜1.65 (m, 2H)、1.51 (s, 9H)、0.89 (d, J=6.3Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：539.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.84分（純度：99.1％）。
ステップ2：N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, ジ塩酸塩
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（2.78mL；4M；11.14ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が淡いオレンジ色の固形物として得られた（95mg；76％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.53 (br s, 1H)、8.44 (dd, J=6.9, 2.0Hz, 1H)、8.29〜8.24 (m, 1H)、8.20 (d, J=1.8Hz, 1H)、8.08 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)、7.58 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.1Hz, 1H)、4.61〜4.51 (m, 4H)、4.21 (s, 2H)、3.42 (s, 3H)、3.24 (br s, 1H)、3.06〜3.02 (m, 1H)、2.85 (s, 3H)、2.63〜2.62 (m, 1H)、1.84〜1.64 (m, 4H)、1.49〜1.40 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：481.4 (M-H)-、483.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：2.43分（純度：98.7％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-β-アラニン酸t-ブチル
Figure 2010540592
β-アラニンt-ブチルエステルヒドロクロリド（バケム社）から出発し、実施例140のステップ3の手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 2H)、8.17 (m, 1H)、8.10 (brs, 1H)、7.99 (m, 1H)、7.55 (m, 2H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.80 (s, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.72 (t, J=6.80Hz, 2H)、2.37 (t, J=6.80Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.40 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：514.3 (M+H)+、なし(M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.92分（純度：99.4％）。
N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体63（268.44mg；0.83ミリモル）と中間体28（192.22mg；0.75ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.25〜8.22 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、8.12〜8.07 (m, 1H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.20〜7.12 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.65 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.80 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.49 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.27 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)。19F NMR (CDCl3)δ-113.6ppm。LC/MS（方法B）：546.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5分（純度：97.8％）。
ステップ2：N-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（2.29mL；4M；9.16ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.15 (br s, 1H)、8.50 (dd, J=6.9, 2.2Hz, 1H)、8.34 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.32〜8.27 (m, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.61 (t, J=9.2Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.54 (br s, 2H)、4.26〜4.14 (m, 2H)、3.40〜3.36 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.85 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.77 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。19F NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ-109.8ppm。LC/MS（方法B）：488.3 (M-H)-、490.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.16分（純度：97.8％）。
N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-β-アラニン, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例153から出発し、実施例119の手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物はネバネバした油として得られた（21mg、84％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.34 (brs, 2H)、8.18 (m, 2H)、7.79 (m, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.45 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.33 (brs, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、3.19 (m, 2H)、2.72 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：458.3 (M+H)+、456.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：4.13分（純度：98.3％）。
N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36（162.20mg；0.60ミリモル）と中間体63（185.47mg；0.57ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.42 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.23 (dd, J=7.1, 1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.12〜8.08 (m, 1H)、7.41〜7.10 (m, 6H)、4.27〜4.17 (m, 2H)、3.66 (br s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.08 (t, J=7.0Hz, 2H)、2.52〜2.31 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：560.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.14分（純度：94.0％）。
ステップ2：N-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(5-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（3.02mL；4M；12.06ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.22 (br s, 1H)、8.51 (dd, J=7.0, 2.2Hz, 1H)、8.34〜8.27 (m, 2H)、8.17 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H)、7.62 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.46 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.34〜7.26 (m, 1H)、7.12 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.54 (br s, 2H)、4.24 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.14 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.27 (s, 3H)、2.87 (t, J=7.4Hz, 2H)、2.77 (s, 3H)、2.45〜2.23 (m, 2H)、1 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：502.4 (M-H)-、504.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.31分（純度：98.8％）。
N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56（134.55mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.24 (d, J=2.3Hz, 1H)、8.19 (dd, J=7.0, 1.9Hz, 1H)、8.11〜8.04 (m, 2H)、7.15 (t, J=9.0Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.64 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、2.79 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.48 (t, J=7.1Hz, 2H)、2.26 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：514.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.56分（純度：90.3％）。
ステップ2：N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（4.02mL；4M；16.06ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.77 (br s, 1H)、10.16 (br s, 1H)、8.46 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 1H)、8.28〜8.23 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.2Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H)、7.59 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=6.2Hz, 1H)、4.52 (br s, 2H)、4.48 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、3.40 (br s, 2H)、2.85 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.76 (s, 3H)、1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：456.4 (M-H)-、458.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.68分（純度：94.9％）。
N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体56（134.55mg；0.60ミリモル）と中間体60（177.47mg；0.57ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.24〜8.20 (m, 2H)、8.11〜8.04 (m, 2H)、7.17 (t, J=9.0Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 1H)、4.70 (五重項, J=6.1Hz, 1H)、4.54 (s, 2H)、3.89 (s, 2H)、3.50 (s, 3H)、3.27 (s, 2H)、2.46 (s, 3H)、1.51 (s, 9H)、1.40 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：500.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.44分（純度：97.6％）。
ステップ2：N-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン, 塩酸塩
ステップ1で得られたN-(2-フルオロ-5-｛5-[4-イソプロポキシ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシン酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（5mL；4M；20.02ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（137mg；71％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.42 (dd, J=6.9, 2.1Hz, 1H)、8.27〜8.22 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.5, 2.3Hz, 1H)、7.57 (t, J=9.1Hz, 1H)、7.30 (d, J=8.9Hz, 1H)、4.83 (七重項, J=5.9Hz, 1H)、4.51 (s, 2H)、4.48 (s, 2H)、4.14 (s, 2H)、3.43 (s, 3H)、2.81 (s, 3H)、1.34 (d, J=6.0Hz, 6H)。LC/MS（方法B）：442.3 (M-H)-、444.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.62分（純度：98.6％）。
[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸メチル
Figure 2010540592
ステップ1：3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)メタノール
中間体72から出発し、実施例140のステップ1に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 2H)、8.14 (m, 2H)、8 (m, 1H)、7.70 (m, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.42 (m, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、5.42 (m, 1H)、4.63 (m, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：387.2 (M+H)+。
ステップ2：[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸メチル
ステップ1で得られた3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)メタノール（400mg；1.04ミリモル）を0℃の乾燥DMF（8000μL）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（53.82mg；1.35ミリモル）を添加し、この反応物を0℃にて10分間にわたって撹拌した。次にブロモ酢酸メチル（143.08μL；1.55ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を0℃にて1時間にわたって撹拌した後、室温にて一晩にわたって撹拌した。EtOAcを添加し、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をフラッシュ・クロマトグラフィ（EtOAc/cHex）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (brs, 2H)、8.18 (dd, J=1.8Hz, 7.9Hz, 1H)、8.13 (brs, 1H)、8.07 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.70 (s, 2H)、4.27 (s, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.70 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：459.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.82分（純度：97％）。
[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸t-ブチル
実施例159のステップ1で調製した3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)メタノール（500mg、1.29ミリモル）をトルエン（10mL）に溶かした溶液にブロモ酢酸t-ブチル（215μL、1.45ミリモル）と硫酸水素テトラブチルアンモニウム（45mg、0.13ミリモル）を添加した後、33％水酸化ナトリウム水溶液（10mL）を添加した。この二相混合物を室温にて45分間にわたって強く撹拌した。水層を除去した。有機層をEt2O（20mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄し、次いでブライン（10mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去すると、黄色の油が得られた。この油をシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィ（cHex/EtOAc）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。LC/MS（方法A）：501.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.52分（純度：99.5％）。
ステップ2：[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸
Figure 2010540592
[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]酢酸t-ブチル（411mg、0.82ミリモル）を、4MのHClを含むジオキサンの溶液（5mL）に溶かした。得られた混合物を室温にて5時間にわたって撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮すると、表題の化合物が無色の油として得られた（298mg、82％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)：δ12.75 (brs, 1H)、8.33 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.18 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.13 (brs, 1H)、8.06 (m, 1H)、7.61 (m, 2H)、7.43 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.37〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.68 (s, 2H)、4.23 (d, 2H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (s, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：445.3 (M+H)+、443.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.18分（純度：97.5％）。
[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エトキシ]酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エトキシ]酢酸t-ブチル
実施例150のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、実施例150のステップ1で得られた2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボニルクロリド（300mg；1.09ミリモル）と、中間体65（353mg；1.2ミリモル）から出発し、表題の化合物を調製した。それは無色の油として分離された。
ステップ2：[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エトキシ]酢酸
実施例150のステップ2に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、ステップ1で得られた[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エトキシ]酢酸t-ブチルから出発し、表題の化合物を調製した。それは無色のネバネバした油として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.6 (bs, 1H)、8.33〜8.32 (m, 1H)、8.19〜8.16 (m, 1H)、8.01〜7.94 (m, 2H)、7.54〜7.53 (m, 2H)、7.42 (d, J=8Hz, 1H)、7.37〜7.25 (m, 3H)、7.16〜7.14 (m, 1H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、4.08〜4.08 (m, 2H)、3.76 (m, 2H)、3.52 (s, 3H)、3〜2.95 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：459.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.53分（純度：97.4％）。
4-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体36（202.74mg；0.75ミリモル）と中間体66（234.54mg；0.83ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（10g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（10g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.41〜7.34 (m, 3H)、7.29〜7.23 (m, 1H)、7.12〜7.05 (m, 2H)、4.22〜4.13 (m, 6H)、3.33 (s, 3H)、2.57 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.50〜2.28 (m, 2H)、2.24〜2.17 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、1.05 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：519.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.62分（純度：99.9％）。
ステップ2：4-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-2-フルオロフェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物がわずかに黄色の固形物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.28 (br s, 1H)、8.28 (s, 1H)、8.13 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.91〜7.83 (m, 2H)、7.43〜7.39 (m, 4H)、7.31〜7.26 (m, 1H)、7.11 (d, J=7.4Hz, 1H)、4.23〜4.10 (m, 4H)、3.24 (s, 3H)、2.44〜2.21 (m, 4H)、2.04〜1.95 (m, 2H)、0.98 (t, J=7.5Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：491.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.74分（純度：100.0％）。
4-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチル
Figure 2010540592
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体58（158mg；0.60ミリモル）と中間体66（162.04mg；0.57ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.07 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H)、7.92〜7.87 (m, 2H)、7.26 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.06 (t, J=8.5Hz, 1H)、4.67〜4.61 (m, 2H)、4.20〜4.13 (m, 4H)、3.49 (s, 3H)、3.17 (br s, 1H)、3.06〜3.03 (m, 1H)、2.65 (br s, 1H)、2.57 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.19 (五重項, J=6.6Hz, 2H)、1.86〜1.70 (m, 4H)、1.51〜1.48 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.1Hz, 3H)、0.90 (d, J=6.0Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：512.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.62分（純度：100.0％）。
4-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体58（158mg；0.60ミリモル）と中間体67（151.79mg；0.57ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.32 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.09 (dd, J=8.2, 2.1Hz, 1H)、7.77 (dd, J=7.7, 1.2Hz, 1H)、7.69 (dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H)、7.40 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.26 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.04 (ddd, J=8.3, 2.6, 0.9Hz, 1H)、4.68〜4.57 (m, 2H)、4.20〜4.09 (m, 4H)、3.49 (s, 3H)、3.16 (br s, 1H)、3.06〜3.02 (m, 1H)、2.65〜2.62 (m, 1H)、2.56 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.20〜2.11 (m, 2H)、1.86〜1.69 (m, 4H)、1.49〜1.45 (m, 2H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)、0.89 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：494.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.59分（純度：98.9％）。
ステップ2：4-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1Mのクエン酸溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（128mg；82％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.17 (br s, 1H)、8.18 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.07 (dd, J=8.3, 2.2Hz, 1H)、7.69〜7.66 (m, 1H)、7.58〜7.57 (m, 1H)、7.51 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.38 (d, J=8.5Hz, 1H)、7.19 (ddd, J=8.4, 2.6, 0.8Hz, 1H)、4.61〜4.51 (m, 2H)、4.10 (t, J=6.3Hz, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.25〜3.18 (m, 1H)、3.07〜3 (m, 1H)、2.66〜2.59 (m, 1H)、2.43 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.04〜1.94 (m, 2H)、1.87〜1.60 (m, 4H)、1.53〜1.35 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：464.4 (M-H)-、466.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.67分（純度：97.4％）。
4-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
Figure 2010540592
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、実施例163から出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを1Mのクエン酸溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が黄色の油として得られた（128mg；かなりの収率）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.19 (br s, 1H)、8.17 (d, J=2.1Hz, 1H)、8.06 (dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H)、7.90〜7.82 (m, 2H)、7.42〜7.36 (m, 2H)、4.60〜4.50 (m, 2H)、4.18 (t, J=6.4Hz, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.27〜3.18 (m, 1H)、3.07〜3 (m, 1H)、2.66〜2.58 (m, 1H)、2.42 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.05〜1.96 (m, 2H)、1.88〜1.62 (m, 4H)、1.55〜1.34 (m, 2H)、0.86 (d, J=6.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：484.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：3.71分（純度：99.5％）。
(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸
Figure 2010540592
ステップ1：(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（1281.50mg；5ミリモル）と中間体49（1421.44mg；5ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（10g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（10g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H)、7.98〜7.91 (m, 2H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.1Hz, 1H)、7.03〜6.97 (m, 1H)、4.68 (s, 2H)、4.22 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)、1.49 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：505.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.36分（純度：98.6％）。
ステップ2：(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸
ステップ1で得られた(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチルに、4MのHClを含むジオキサン（40mL；4M；160ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ13.24 (br s, 1H)、8.31 (s, 1H)、8.16 (d, J=8.2Hz, 1H)、7.92 (s, 1H)、7.89 (s, 1H)、7.42 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.35〜7.30 (m, 4H)、7.15 (d, J=7.1Hz, 1H)、4.93 (s, 2H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：447.2 (M-H)-、449.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.18分（純度：100.0％）。CHN分析：［C25H21N2O5F・0.1H2O］計算値：C66.69%、H4.75％、N6.22％：実測値：C66.53%、H4.71％、N6.18％。
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸
Figure 2010540592
中間体28（141mg、0.55ミリモル）とDIEA（0.2mL、1.1ミリモル）を無水DMF（2mL）に溶かした溶液を調製し、0℃に冷却した。HATU（210mg、1.1ミリモル）を一度に添加し、得られた混合物を室温にて15分間にわたって撹拌した。4-ヒドロキシベンゾニトリル（オールドリッチ社）（105mg、0.5ミリモル）から出発して中間体49に関して記載した手続きに従って得た[3-(n-ヒドロキシカルバムイミドイル)-フェノキシ]酢酸とDIEA（1mL）を無水DMF（1mL）に溶かした溶液を添加した。得られた混合物を室温にて30分間にわたって撹拌した後、100℃にて36時間にわたって撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、Et2Oで希釈し、1NのHCl水溶液とブラインで洗浄した。水層をEt2Oで抽出した。有機層を1つにまとめ、乾燥させ（MgSO4）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカ上のフラッシュ・クロマトグラフィ（DCM/MeOH）によって精製すると、表題の化合物が淡い黄色の泡として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)：δ=8.43 (brs, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H)、7.88 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.76 (m, 1H)、7.47 (dd, J=8.0, 7.9Hz, 1H)、7.35〜7.24 (m, 4H)、7.13 (m, 2H)、4.81 (s, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.06 (s, 3H)。LC/MS（方法A）：431.1 (M+H)+；429.2 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：5.07分（純度：97.2％）。
4-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
Figure 2010540592
ステップ1：4-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチル
実施例4のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（192.22mg；0.75ミリモル）と中間体66（234.54mg；0.83ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2×2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。濾液をSPE SCXカラム（2×2g）を通過させ、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3)δ8.41 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.15 (dd, J=7.8, 1.9Hz, 1H)、7.95〜7.90 (m, 2H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.14〜7.05 (m, 2H)、4.27〜4.13 (m, 6H)、3.33 (s, 3H)、2.57 (t, J=7.2Hz, 2H)、2.19 (五重項, J=6.6Hz, 2H)、2.08 (s, 3H)、1.27 (t, J=7.2Hz, 3H)。LC/MS（方法B）：505.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.24分（純度：98.9％）。
ステップ2：4-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸
実施例4のステップ2に記載した手続きに従ったが、ステップ1で得られた4-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)ブタン酸エチルから出発して表題の化合物を調製した。溶媒を濃縮し、EtOAc（20mL）を添加した。それを水と飽和NaCl溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（125mg；92％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ12.21 (br s, 1H)、8.31 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、7.94〜7.85 (m, 2H)、7.42 (d, J=8.1Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 4H)、7.15 (d, J=7.2Hz, 1H)、4.25〜4.14 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.43 (t, J=7.3Hz, 2H)、2.06〜1.99 (m, 5H)。LC/MS（方法B）：477.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.40分（純度：98.7％）。
(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル
中間体49から出発し、実施例113に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は淡い黄色の油として得られた。LC/MS（方法A）：512.4 vffffffff。HPLC（方法A）保持時間：4.82分（純度：99.9％）。
ステップ2：(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸, 塩酸塩
(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェノキシ)酢酸t-ブチル（340mg、0.66ミリモル）を、4MのHClを含むジオキサン溶液に溶かした。得られた混合物を室温にて15時間にわたって撹拌した。沈殿物を濾過し、Et2O（3×）とペンタン（3×）で洗浄した後、減圧下で乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた（287mg、88％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)：δ8.18 (brs, 1H)、8.07 (brs, 1H)、7.86 (m, 2H)、7.40 (brs, 1H)、7.30 (dd, J=8.6, 8.5Hz, 1H)、4.91 (s, 2H)、4.58 (brs, 2H)、3.41 (s, 3H)、3.26 (m, 1H)、3.07 (m, 1H)、2.65 (m, 1H)、1.84〜1.47 (m, 6H)、0.87 (br s, 3H)。LC/MS（方法A）：456.3 (M+H)+；454.4 (M-H)-。HPLC（方法A）保持時間：3.42分（純度：99.7％）。
3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010540592
実施例107のステップ1に記載した手続きとワーク・アップに従ったが、3-シアノベンゼン-1-スルホンアミド（メイブリッジ社；GK 03054）（1.50g；6.97ミリモル）からWO 2006/013104 A1に記載されているようにして調製した3-(アミノスルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミドと、中間体28（1.79g；6.97ミリモル）から出発して表題の化合物を取得し、次いでDCMから再結晶させることによって表題の化合物を白色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.58〜8.57 (m, 1H)、8.35〜8.32 (m, 2H)、8.20〜8.17 (m, 1H)、8.08〜8.05 (m, 1H)、7.83 (t, J=7.8Hz, 1H)、7.59 (bs, 2H)、7.43 (d, J=8Hz, 1H)、7.36〜7.27 (m, 3H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.6Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.6Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：436.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.37分（純度：99.6％）。
4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンズアミド
Figure 2010540592
ステップ1：N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンズアミド
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、2,4-ジメトキシベンジルアミン（オールドリッチ社；432725；58.02μL；0.39ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。反応混合物をSPE NH2カラム（2g）を通過させて濾過し、ACNでリンスした。溶媒を蒸発させると、表題の化合物が黄色っぽい油として得られた（201mg；97％）。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.81〜8.77 (m, 1H)、8.18 (d, J=1.3Hz, 1H)、8.08 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H)、8.02 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H)、7.94 (dd, J=10.6, 1.4Hz, 1H)、7.85 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.40〜7.27 (m, 4H)、7.18 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.14〜7.12 (m, 1H)、6.58 (d, J=2.4Hz, 1H)、6.52 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H)、4.39 (d, J=5.6Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、2.14 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：538.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.66分（純度：95.4％）。
ステップ2：4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンズアミド
ステップ1で得られたN-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル]-2-フルオロベンズアミドとトルエン（2mL）の混合物にトルエン-4-スルホン酸一水和物（141.53mg；0.74ミリモル）を添加した。この混合物を110℃に加熱した。この反応物を水（3mL）でクエンチさせ、EtOAc（3×5mL）で抽出した。次に有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をMDオートプレップで精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた。LC/MS（方法B）：388.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.20分（純度：100.0％）。
2-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
2-メトキシエチルアミン（59μL；0.69ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物はネバネバした油として得られた（170mg、78％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.55 (m, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.83 (m, 1H)、7.44 (m, 1H)、7.38〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.20 (m, 2H)、3.47 (m, 4H)、3.30 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：474.3 (M-H)-；476.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.23分（純度：100％）。
N-(2-シアノエチル)-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
N-(2-シアノエチル)アミン（48.13mg；0.69ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の固形物として得られた（160mg、74％）。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.24 (t, J=8Hz, 1H)、8.16 (dd, J=1.8Hz, 8Hz, 1H)、8.12 (dd, J=1.5Hz, 8.2Hz, 1H)、8.01 (dd, J=1.5Hz, 12.6Hz, 1H)、7.37〜7.16 (m, 3H)、7.12 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、3.78 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.79 (t, J=6.5Hz, 2H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：469.3 (M-H)-；471.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.13分（純度：99.7％）。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
メチル N-(2-アミノ-エチル)-アセトアミド（16.01mg；0.12ミリモル）から出発し、実施例116のステップ2に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.25〜8.08 (m, 3H)、7.99 (dd, J=1.4Hz, 12.4Hz, 1H)、7.37〜7.20 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、6.20 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、3.68 (m, 2H)、3.54 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)、2.02 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：501.3 (M-H)-；503.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.6分（純度：98.7％）。
3-｛4-[(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)カルボニル]-3-フルオロフェニル｝-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 2010540592
エチル 3,3-ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（16.01mg；0.12ミリモル）から出発し、実施例116のステップ2に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.42 (m, 1H)、8.16 (dd, J=1.7Hz, 7.9Hz, 1H)、8.09 (dd, J=1.3Hz, 7.9Hz, 1H)、7.98 (dd, J=1.3Hz, 10.6Hz, 1H)、7.77 (m, 1H)、7.36〜7.23 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、4.50 (m, 4H)、4.22 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.07 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：494.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.61分（純度：100％）。
N-[2-(5-エチル-1,3-オキサゾル-2-イル)エチル]-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
2-(5-エチル-オキサゾル-2-イル)-エチルアミン（36.10mg；0.26ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は無色の油として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.41 (m, 1H)、8.21 (m, 1H)、8.08 (m, 1H)、7.98 (m, 1H)、7.87 (m, 1H)、7.41〜7.23 (m, 4H)、7.12 (m, 1H)、6.72 (m, 1H)、4.22 (m, 2H)、3.79 (m, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.69 (m, 2H)、2.07 (s, 3H)、1.24 (m, 3H)。LC/MS（方法B）：539.3 (M-H)-；541.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.35分（純度：94.2％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝-N-[2-(1H-テトラゾル-5-イル)エチル]ベンズアミド
Figure 2010540592
2-(1H-テトラゾル-5-イル)-エチルアミン・2HClから出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(CDCl3, 300MHz)δ8.71 (m, 1H)、8.33 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.18 (dd, J=1.8Hz, 8Hz, 1H)、8.03 (dd, J=1.5Hz, 8Hz, 1H)、7.95 (dd, J=1.5Hz, 10.7Hz, 1H)、7.83 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.44 (d, J=8Hz, 1H)、7.39〜7.26 (m, 3H)、7.15 (d, J=7Hz, 1H)、4.21 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.18 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.67 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、3.18 (t, J=6.9Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：512.3 (M-H)-；514.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.57分（純度：99.7％）。
4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
実施例106に記載した手続きに従ったが、中間体28（149.42mg；0.58ミリモル）と中間体71（94.96mg；0.53ミリモル）から出発して表題の化合物を明るいオレンジ色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6)δ8.33 (bs, 1H)、8.21〜8.16 (m, 4H)、8.10〜8.08 (m, 2H)、7.56 (bs, 1H)、7.44〜7.41 (m, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：441.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.16分（純度：97.1％）。
2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
アンモニアを含むジオキサン（2.3mL；0.50M；1.14ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (m, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.97〜7.77 (m, 4H)、7.44 (m, 1H)、7.38〜7.24 (m, 4H)、7.15 (m, 2H)、4.20 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS 3分間：417.9 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.79分（純度：97.1％）。
N-[2-(5-エチル-2H-テトラゾル-2-イル)エチル]-2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
2-(5-エチル-テトラゾル-2-イル)-エチルアミン・HCl（36.60mg；0.21ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は油として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.69 (m, 1H)、8.33 (brs, 1H)、8.18 (m, 1H)、8.03 (m, 1H)、7.95 (m, 1H)、7.78 (m, 1H)、7.43 (m, 1H)、7.40〜7.22 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.82 (m, 2H)、4.20 (m, 2H)、3.79 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.86 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：539.6 (M-H)-；541.8 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.21分（純度：98.6％）。
N-(2-メトキシエチル)-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
2-メトキシエチルアミン（26.79μL；0.31ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.84 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.27 (m, 1H)、8.19 (m, 1H)、8.10 (m, 1H)、7.72 (m, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.39〜7.25 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.49 (m, 4H)、3.29 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：456.3 (M-H)-；458.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.96分（純度：99％）。
3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
アンモニアを含むジオキサン（1.7mL；0.50M；0.84ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた（50mg、100％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.63 (m, 1H)、8.34 (m, 1H)、8.26 (m, 2H)、8.20 (m, 1H)、8.13 (m, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.59 (m, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.20 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：398.4 (M-H)-；400.1 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.63分（純度：100％）。
N-(2-シアノエチル)-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
n-(2-シアノエチル)アミン（21.75mg；0.31ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の泡として得られた（88mg；81％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ9.15 (m, 1H)、8.61 (m, 1H)、8.35 (m, 1H)、8.30 (m, 1H)、8.20 (m, 1H)、8.11 (m, 1H)、7.75 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.55 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、2.83 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：451.2 (M-H)-；453.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.92分（純度：99.5％）。
N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンズアミド
Figure 2010540592
n-アセチルエチレンジアミン（27.43mg；0.27ミリモル）から出発し、実施例121に記載した手続きに従って表題の化合物を調製した。表題の化合物は白色の粉末として得られた（70mg；81％）。1H NMR：(DMSO-d6, 300MHz)δ8.18 (m, 1H)、8.60 (brs, 1H)、8.35 (brs, 1H)、8.28 (m, 1H)、8.19 (m, 1H)、8.09 (m, 1H)、8.02 (m, 1H)、7.72 (t, J=7.9Hz, 1H)、7.43 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.24 (m, 3H)、7.15 (m, 1H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.36 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、3.23 (m, 2H)、2.04 (s, 3H)、1.83 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：483.3 (M-H)-；485.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.43分（純度：98.7％）。
2-メトキシ-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)-N-メチルエタナミン, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（161mg；0.63ミリモル）と中間体77（150mg；0.63ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHexが10：90から80：20へ）によって精製すると無色の油が得られたため、それをHCl／ジオキサン（4M、5mL）の中で研和し、真空下で蒸発させると、表題の化合物が茶色のネバネバした油として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ10.12 (bs, 1H)、8.36〜8.33 (m, 2H)、8.23〜8.20 (m, 1H)、8.18〜8.15 (m, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、7.74〜7.69 (m, 1H)、7.44 (d, J=8Hz, 1H)、7.37〜7.26 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.57〜4.39 (m, 2H)、4.25〜4.14 (m, 2H)、3.72〜3.66 (m, 2H)、3.31 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.76〜2.75 (m, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：458.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.39分（純度：97.6％）。
2-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)(メチル)アミノ]エタノール, 塩酸塩
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（161mg；0.63ミリモル）と中間体78（121.90mg；0.55ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。オートプレップによって精製すると望む化合物が得られ、そこにHCl（1N、20mL）を添加した後、凍結乾燥させると、表題の化合物が茶色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ9.92 (bs, 1H)、8.36〜8.33 (m, 2H)、8.23〜8.20 (m, 1H)、8.17 (dd, J=8, 1.8Hz, 1H)、7.83〜7.81 (m, 1H)、7.72 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=8Hz, 1H)、7.37〜7.26 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、5.36 (bs, 1H)、4.58〜4.42 (m, 2H)、4.23 (d, J=12.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=12.8Hz, 1H)、3.78 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、3.2〜3.14 (m, 2H)、2.79 (m, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：443.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：4.54分（純度：94.3％）。
2-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)アミノ]エタノール, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：(2-ヒドロキシエチル)(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体69（185.62mg；0.60ミリモル）と中間体28（161.47mg；0.63ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。この粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)、勾配を1：0から1：1へ）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.43 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、8.13〜8.11 (m, 2H)、7.50 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.43〜7.41 (m, 1H)、7.36〜7.24 (m, 4H)、7.13 (d, J=7.1Hz, 1H)、4.58 (s, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.73 (br s, 2H)、3.46 (br s, 2H)、3.33 (s, 3H)、2.08 (s, 3H)、1.52 (s, 9H)。LC/MS（方法B）：530.4 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.91分（純度：96.0％）。
ステップ2：2-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)アミノ]エタノール, 塩酸塩
ステップ1で得られた(2-ヒドロキシエチル)(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)カルバミン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン（6.73mL；4.00M；26.91ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.20 (br s, 2H)、8.36〜8.34 (m, 2H)、8.19 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (d, J=1.8Hz, 1H)、7.82 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.69 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.1Hz, 1H)、5.28 (t, J=5.1Hz, 1H)、4.32 (s, 2H)、4.26〜4.15 (m, 2H)、3.74〜3.68 (m, 2H)、3.26 (s, 3H)、3.03 (t, J=5.0Hz, 1H)、2.04 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.03分（純度：98.4％）。
2-メトキシ-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)エタナミン, 塩酸塩
Figure 2010540592
ステップ1：(2-メトキシエチル)(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)カルバミン酸t-ブチル
実施例141のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体70（194.03mg；0.60ミリモル）と中間体28（161.47mg；0.63ミリモル）から出発して表題の化合物を調製した。粗混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（c-hex/(DCM/EtOAc 1：1)）によって精製すると、表題の化合物が無色の油として得られた。1H NMR (CDCl3, 300MHz)δ8.45 (d, J=1.4Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H)、8.11〜8.08 (m, 2H)、7.48 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.41〜7.23 (m, 5H)、7.13 (d, J=7.3Hz, 1H)、4.63〜4.60 (m, 2H)、4.23 (s, 2H)、3.54〜3.33 (m, 10H)、2.08 (s, 3H)、1.49 (br s, 9H)。LC/MS（方法B）：544.5 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.61分（純度：99.5％）。

ステップ2：2-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)アミノ]エタノール, 塩酸塩
ステップ1で得られた(2-メトキシエチル)(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)カルバミン酸t-ブチルに、HClを含むジオキサン（4.94mL；4.00M；19.77ミリモル）を添加した。この混合物を室温にて16時間にわたって撹拌した。溶媒を濃縮して乾燥させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ9.25 (br s, 2H)、8.35 (s, 2H)、8.19 (d, J=1.6Hz, 1H)、8.16 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.81 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.69 (t, J=7.7Hz, 1H)、7.44 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.38〜7.27 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.0Hz, 1H)、4.31 (s, 2H)、4.26〜4.15 (m, 2H)、3.64 (t, J=5.2Hz, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、3.15 (t, J=5.0Hz, 2H)、2.04 (s, 3H)。HPLC（方法A）保持時間：4.26分（純度：99.3％）。
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)メタノール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（149mg；0.58ミリモル）と中間体72（88mg；0.53ミリモル）から出発し、表題の化合物をゴム状の白色固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.33 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H)、8.11 (bs, 1H)、8.01〜7.97 (m, 1H)、7.57〜7.55 (m, 1H)、7.42 (d, J=8Hz, 1H)、7.36〜7.27 (m, 3H)、7.16〜7.13 (m, 1H)、5.40 (t, J=5.7Hz, 1H)、4.63 (d, J=5.7Hz, 2H)、4.23 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.28 (s, 3H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：387.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.55分（純度：94.5％）。
2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)エタノール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（149.42mg；0.58ミリモル）と中間体73（100.00mg；0.60ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。カラム・クロマトグラフィ（cHex/EtOAcが9：1から8：2へ）によって精製すると無色の油が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、7.98〜7.93 (m, 2H)、7.54〜7.47 (m, 2H)、7.41 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.71 (t, J=5.2Hz, 1H)、4.22 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.24 (s, 3H)、2.85 (t, J=6.7Hz, 2H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：401.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.17分（純度：98.2％）。
(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝フェニル)メタノール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（248.00mg；0.90ミリモル）と中間体74（150.00mg；0.90ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。Et2O／ペンタンから再結晶させると、表題の化合物が白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.10〜8.07 (m, 2H)、7.55 (d, J=8.3Hz, 2H)、7.41 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、5.38 (t, J=5.7Hz, 1H)、4.61 (d, J=5.7Hz, 1H)、4.22 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.15 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：387.2 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.51分（純度：97.0％）。
3-｛3-[(2-メトキシエトキシ)メチル]フェニル｝-5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（200mg；0.73ミリモル）と中間体75（163mg；0.73ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHexが5：95から30：70へ）によって精製すると無色の油が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.16 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.09 (bs, 1H)、8.06〜8.02 (m, 1H)、7.60〜7.57 (m, 1H)、7.41 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.27 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.62 (s, 2H)、4.22 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.15 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.64〜3.61 (m, 2H)、3.54〜3.51 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：445.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：6.13分（純度：97.9％）。
2-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾル-3-イル｝ベンジル)オキシ]エタノール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（200mg；0.73ミリモル）と中間体76（153mg；0.73ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHexが10：90から50：50へ）によって精製すると無色の油が得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.32 (d, J=1.5Hz, 1H)、8.17 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H)、8.10 (bs, 1H)、8.06〜8.02 (m, 1H)、7.60〜7.59 (m, 1H)、7.42 (d, J=7.9Hz, 1H)、7.36〜7.26 (m, 3H)、7.15〜7.13 (m, 1H)、4.69 (t, J=5.4Hz, 1H)、4.22 (d, J=12.7Hz, 1H)、4.16 (d, J=12.7Hz, 1H)、3.61〜3.51 (m, 4H)、3.25 (s, 3H)、2.03 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：431.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.50分（純度：96.9％）。
5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-3-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール
Figure 2010540592
実施例54のステップ1に記載した手続きに従ったが、中間体28（112mg；0.44ミリモル）と中間体64（197mg；0.44ミリモル）から出発して表題の化合物を得た。カラム・クロマトグラフィ（EtOAc：cHexが10：90から50：50へ）によって精製すると無色の油が得られた。ACN／ペンタンの中で研和した後、濾過すると、表題の化合物が灰白色の粉末として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300MHz)δ8.59 (t, J=1.7Hz, 1H)、8.47 (m, 1H)、8.35 (d, J=1.7Hz, 1H)、8.21 (m, 2H)、7.93 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.33 (m, 3H)、7.15 (d, J=7.1Hz, 1H)、4.23 (d, J=13.8Hz, 1H)、4.17 (d, J=13.8Hz, 1H)、3.35 (s, 3H)、3.26 (s, 3H)、2.04 (s, 3H)。LC/MS（方法B）：435.3 (M+H)+。HPLC（方法A）保持時間：5.35分（純度：97.6％）。
試験管内アッセイ
受容体結合アッセイ：リガンドの結合と35S-GTPγSの結合の研究に使用するため、S1P1またはS1P3を発現しているCHO細胞から膜を調製した。細胞を、50mMのTRIS（pH7.4）と、2mMのEDTAと、250mMのスクロース（緩衝液A）と、1×完全プロテアーゼ阻害剤とからなるカクテル（ロシュ社）の中に懸濁させ、細胞破壊爆弾（パール・インスツルメント社）を用いたN2の減圧によって4℃にて破壊した。4℃にて1000RPMで10分間にわたって遠心分離した後、上清を緩衝液Aに懸濁させ、4℃にて19000RPMで60分間にわたって再度遠心分離した。次に、得られたペレットを、10mMのHEPES（pH7.4）と、1mMのEDTAと、250mMのスクロース（緩衝液B）と、1×完全無EDTAプロテアーゼ阻害剤とからなるカクテルの中に懸濁させ、ポッターを用いて均質化した。膜を液体N2の中で瞬間凍結させ、-80℃で保管した。DMSOの中の試験化合物に[33P]スフィンゴシン 1-リン酸（3000Ci/ミリモル；アメリカン・レイディオレーベルド・ケミカルズ社）を添加した。膜とWGA SPAビーズ（GEヘルスケア社）を添加して96ウエルのプレート中の最終体積を100μLにした。アッセイ濃度は、25pMまたは10pMの[33P]スフィンゴシン 1-リン酸（それぞれS1P1用またはS1P3用）、50mMのHEPES（pH7.5）、5mMのMgCl2、100mMのNaCl、0.4％の無脂肪酸BSA、1〜5μg/ウエルのタンパク質、100μg/ウエルのWGA SPAビーズである。振盪機の上で室温にて60分間にわたって結合させ、結合した放射能をパーキンエルマー1450マイクロベータ・カウンタで測定した。比結合は、無標識S1Pを1000倍過剰に存在させた状態で残った放射能を差し引くことによって計算した。結合データはグラフパッド・プリズム・プログラムを用いて分析した。
35S-GTPγS結合の測定：上記のようにして調製した膜（1〜10μgのタンパク質）を、96ウエルのシンチプレート（パーキンエルマー社）の中で、20mMのHEPES（pH7.4）と、10mMのMgCl2と、2μg/ウエルのサポニンと、0.2％の無脂肪酸BSA（アッセイ用緩衝液）と、140mMのNaClと、1.7μMのGDPを含む180μLのDMSOの中に希釈した試験化合物とともにインキュベートした。アッセイ用緩衝液に1.5nMの[35S]-GTPγS（1100Ci/ミリモル；GEヘルスケア社）を20μL添加することによってアッセイを開始した。振盪機の上で30℃にて60分間にわたってインキュベートした後、プレートを2000RPMで10分間にわたって遠心分離した。上清を廃棄し、膜に結合した放射能をパーキンエルマー1450マイクロベータ・カウンタで測定した。3通り用意したサンプルを平均し、化合物がない状態でのS1P活性に対する％応答として表記した（n=2）。
一般式（I）の化合物は、上記のアッセイで測定されたように、S1P1受容体の強力なアゴニストとしての活性を示すため、免疫調節剤として有効である。一般式（I）の化合物とそれから派生する化合物のS1P1に関するEC50は、0.1μM未満である。一般式（I）の好ましい化合物は、S1P1受容体に関して0.01μM未満のEC50を示す。一般式（I）のより好ましい化合物は、S1P1受容体に関して0.001μM未満のEC50を示す。一般式（I）の化合物は、上記の35S-GTPγS結合アッセイで評価したS1P1受容体に関するEC50とS1P3受容体に関するEC50の比によって測定されるように、S1P3受容体よりもS1P1受容体に対する選択性を示す。S1P3のEC50に対するS1P1のEC50の比は20を超える。この値は50を超えることが好ましく、100を超えることがより好ましく、1000を超えることがより一層好ましい。
以下の結果が得られた。
Figure 2010540592
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Figure 2010540592
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S1Pアゴニストの生体内効率を評価する動物モデル
マウスにおいてS1Pアゴニストによって誘導されるリンパ球減少症のモデル
メスのC57BL/6マウス（エルヴァージュ・ジャンビエ社）（年齢8週間）にS1Pアゴニストを経口経路で与える。薬で処理してから2〜120時間後、ヘパリン（100 IU/kg、腹腔内）処理したマウスをイソフラン麻酔下で心臓内穿刺または眼窩後穿刺することによって血液を採取する。白血球細胞（リンパ球と好中球）をベックマン／コールター・カウンタでカウントする。赤血球と血小板をカウントすることによって血液サンプルの品質を評価する。
マウスにおいてMOGで誘導した実験用自己免疫性脳脊髄炎（EAE）のモデル
年齢9週間のメスのマウス（C57BL/6、エルヴァージュ・ジャンビエ社）をMOGに対して免疫化することによってEAEを誘導した。これらのマウスに、腹腔内経路で百日咳毒素（アレクシス社、200μLのPBS中に300ng/マウス）を与えるとともに、完全フロイント・アジュバント（DIFCO社）の中にMOG35-55ペプチド（NeoMPS社、200μg/マウス）とヒト型結核菌（0.25mg/マウス）を含む100μLのエマルジョンを背中に皮下注射する。2日後、百日咳毒素（アレクシス社、200μLのPBS中に300ng/マウス）を腹腔内経路で追加して注入した。EAEを誘導した後、マイスの体重を毎日計測し、麻痺（尾、後肢、前肢）、失禁、死を評価する15点臨床スケールを用いて神経の不具合を定量化した。
臨床スコア
- 1 - 尾
スコア=0 正常なマウスは移動するときに尾を直立させている。
スコア=1 尾の先端がたるんで垂れる傾向がある場合。
スコア=2 尾が完全にたるんでテーブルを引きずる場合。
- 2 - 後肢：
スコア=0 正常なマウスは力強く歩き、後肢を引きずらない。
スコア=1 以下の試験のいずれか1つの結果が陽性である：
- a - フリップ試験：尾を親指と人差し指で挟んでいる間にマウスを仰向けにし、自分で起き上がるのに要する時間を観察する。健康なマウスは直ちに起き上がる。遅延は、後肢が弱っていることを示す。
- b - マウスをワイヤ製ケージの上に置き、一端から他端へと横切るのを観察する。後肢の一方または両方が棒の間でしばしば滑る場合には、部分的な麻痺が存在すると見なす。
スコア=2 上記の両方の試験結果が陽性である。
スコア=3 後肢の一方または両方が麻痺の徴候を示すが、運動がいくらか保持されている；例えばマウスがワイヤ製ケージの下側を短時間掴むことができるが放してしまう。
スコア=4 後肢の両方とも麻痺し、マウスは移動するときに後肢を引きずる。
- 3 - 前肢：
スコア=0 正常なマウスは物を掴んだり歩いたりするのに前肢を能動的に使用し、頭部を直立させている。
スコア=1 歩くことは可能だが、前肢の一方または両方が弱っているために困難である。例えばマウスがワイヤ製ケージの上部の下側を掴むのが難しいとき、前肢が弱っていると見なす。弱っていることの別の徴候は、頭が垂れることである。
スコア=2 一方の前肢が麻痺したとき（掴むことができず、マウスは麻痺した前肢を裏返す）。そのとき頭も筋肉の張りがほとんど失われている。
スコア=3 マウスは動くことができず、餌と水に到達できない。
- 4 - 膀胱：
スコア=0 正常なマウスは膀胱を完全に制御している。
スコア=1 下半身が尿で濡れているとき、マウスは失禁であると見なす。
- 5 - 死：
スコア=15
上記の全カテゴリーを加算することによって各動物の最終スコアを決定する。生きている動物の最大スコアは10である。
12日目（麻痺の最初の徴候）にマウスを臨床スコアと体重の減少に従って実験群（n=10）に階層化した。半治癒治療を14日目に開始した。
医薬製剤の調製
製剤1 - 錠剤
一般式（I）の化合物を乾燥した粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで240〜270mgの錠剤に成形する（1錠につき本発明の活性化合物が80〜90mg）。
製剤2 - カプセル
一般式（I）の化合物を乾燥した粉末としてデンプン希釈剤と約1：1の重量比で混合する。この混合物を装填して250mgのカプセルにする（カプセル1つにつき本発明の活性化合物が125mg）。
製剤3 - 液体
一般式（I）の化合物（1250mg）と、スクロース（1.75g）と、キサンタン・ゴム（4mg）を混合し、第10番メッシュU.S.篩を通過させた後、あらかじめ調製しておいた微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースの水溶液（11：89、50mg）と混合する。安息香酸ナトリウム（10mg）と、香料と、着色剤とを水で希釈し、撹拌しながら添加する。次に十分な水を添加して合計体積を5mLにする。
製剤4 - 錠剤
一般式（I）の化合物を乾燥した粉末として乾燥ゼラチン結合剤と約1：2の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を錠剤プレスで450〜900mgの錠剤に成形する（1錠につき本発明の活性化合物が150〜300mg）。
製剤5 - 注射
一般式（I）の化合物を緩衝化殺菌注射用生理食塩水性媒体に溶かし、約5mg/mLの濃度にする。

Claims (15)

  1. 一般式（I）の化合物：
    Figure 2010540592
     （式中、
    R1、R2は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、NO2、OH、A、OAを表わし、
    Sは、COOR3、SO2NH2、CON(R3)2、Zのいずれかであり、
    Qは、X(CH2)m、(CH2)mX(CH2)m、単結合のいずれかを表わし、
    Xは、-O-、-NR3-、-COO-、-CONR3-のいずれかであり、
    Wは、CHまたはNであり、
    Raは、Ar、Het、NA2、NO2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合、またはQが(CH2)mX(CH2)mである場合には、OAでもあり、
    RbはA、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2N(R3)2のいずれかであるか、R1またはR2がHalである場合には、CF3、OR3でもあり、
    Aは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル（ただし、1又は複数個のHal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されていてもよく、1又は複数個の隣接していないCH2基が、O、NR3、CO、Sのいずれかによって、および／または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されていてもよい）であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
    Zは、1〜12個の炭素原子を持つ分岐鎖アルキルまたは直鎖アルキル（ただし、1又は複数個のOR3、COOR3、CON(R3)2、CN、SO2A、N(R3)2、Hetのいずれかで置換されている、および／または1又は複数個の隣接していないCH2基は、-O-、-COO-、-NR3-、-NBoc-、-CO-、-S-、-SO2-のいずれかによって、および／または-CH=CH-基、-C≡C-基、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキレン基によって置換されている）であるか、3〜7個の炭素原子を持つシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
    Halは、F、Cl、Br、Iのいずれかであり、
    Arは、単環または二環の飽和炭素環、不飽和炭素環、芳香族炭素環のいずれかであって炭素原子を6〜14個持つものを表わし、この炭素環は、Hal、および／またはA、および／またはOR3、および／またはN(R3)2、および／またはNO2、および／またはCN、および／またはCOOR3、および／またはCF3、および／またはOCF3、および／またはCON(R3)2、および／またはNR3COA、および／またはNR3CON(R3)2、および／またはNR3SO2A、および／またはCOR3、および／またはSO2N(R3)2、および／またはSOA、および／またはSO2A、および／またはフェニル、および／またはピリジル、および／または-[C(R3)2]n-COOR3、および／または-O[C(R3)2]n-CON(R3)2で一置換、または二置換、または三置換されて、このAr基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
    Hetは、単環または二環の飽和複素環、不飽和複素環、芳香族複素環のいずれかであって1〜4個のN原子、および／またはO原子、および／またはS原子を持つものを表わし、この複素環は、Hal、および／またはA、および／または-[C(R3)2]n-Ar、および／または-[C(R3)2]n-シクロアルキル、および／またはOR3、および／またはCF3、および／またはOCF3、および／またはN(R3)2、および／またはNR3CON(R3)2、および／またはNO2、および／またはCN、および／または-[C(R3)2]n-COOR3、および／または-[C(R3)2]n-CON(R3)2、および／またはNR3COA、および／またはNR3SO2A、および／またはCOR3、および／またはSO2N(R3)2、および／またはSOA、および／またはフェニル、および／またはピリジル、および／またはSO2Aで一置換、または二置換、または三置換されて、このHet基をこの分子の残部と結合している原子に隣接する少なくとも1つの原子が上記置換基のうちの1つを有するようにされていてもよく、
    R3は、HまたはAであり；2つのR3基が合わさって、これらの基が結合する原子とで環を形成してもよく、
    nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかであり、
    mは、1、2、3、4、5、6、7、8のいずれかである）と、
    その薬理学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中には、これらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）。
  2. 構造式（IA）、（IB）、（IC）、（ID）、（IE）、（IF）、（IG）、（IH）、（IJ）、（IK）：
    Figure 2010540592
    Figure 2010540592
     （ただし、R1、R2、R3、Ra、Rb、Q、S、Wは請求項1で定義した通りであり、
    DはR2またはQ-Sを表わし、
    EはR1を表わし、
    Gは、カルボン酸基、カルボン酸エステル基、アミド基、アミン基、シアノ基、アルコール基のいずれかで終わる直鎖または分岐鎖の炭素を表わし、任意に1または2個の酸素原子および／または窒素原子、1-CONR3-基、またはC3〜C6シクロアルキルを含んでおり、
    Z'はArまたはHetを表わし、
    Rxは、Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA、SO2A、フェニル、ピリジル、-[C(R3)2]n-COOR3、-O[C(R3)2]n-CON(R3)2のいずれかを表わし（ただしnは請求項1で定義した通りである）と、
    構造（IL）：
    Figure 2010540592
     （ただしR2は請求項1で定義した通りであり、KはAを表わし、Lは-(CH2)mX(CH2)mS（ここにmとSは請求項1で定義した通りである）を表わし、Xは-NR3-、-COO-、-CONR3（ここにR3は請求項1で定義した通りである）のいずれかを表わす）を持つ、請求項1に記載の一般式（I）の化合物。
  3. Arが、以下の基：
    Figure 2010540592
     の一方を表わす（ただし、X1とX2は、互いに独立に、F、Cl、-OCH3、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCF3、-O-イソプロピル、-O-イソブチル、-OCH2CN、-OCH2シクロプロピル、-CH2OH、-CH2O-イソプロピル、-CH2O-イソブチル、-CH2OCH2シクロプロピル、-CH2NMe2、-CH2OC2H5、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHSO2NMe2、-NHSO2プロピル、-CH2モルホリン、-CH2ピロリジン、-CH2NHMe、-SO2Me、-CH2SO2Me、-C≡C-CH2OMe、-(CH2)3OMe、-O(CH2)2OMe、-CO2H、-OH、-NO2、-CN、-NHSO2CH3、および／またはフェニル、ピリジル、ピペリジン、モルホリンのいずれかを表わす）、請求項1または2に記載の一般式（I）の化合物。
  4. Hetが、以下の基：
    Figure 2010540592
    Figure 2010540592
     のうちの1つを表わす（ただし、X1、X2、R3は、請求項1〜3で定義した通りである）、請求項1または2に記載の一般式（I）の化合物。
  5. QSが、-COOR3、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3、-CH2NR3(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3〜C6シクロアルキル)CO2R3（ただしnとR3は上に定義した通りである）を表わす、請求項1〜4のいずれか1項に記載の一般式（I）の化合物。
  6. 以下のグループ1〜195：
    Figure 2010540592
    Figure 2010540592
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    Figure 2010540592
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     で表わされる請求項1に記載の一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中には、これらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）。
  7. GTPγSの中でのS1P1受容体への結合に関するEC50が約5μM未満である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式（I）の化合物。
  8. a）一般式（A）の化合物：
    Figure 2010540592
     （ただし、W、Ra、Rbは上に示したのと同じ意味を持ち、TはOHまたは離脱基（Cl、Br、I、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシなど）である）、またはクロロギ酸イソブチルと一般式（A）（ただしTはOHである）の反応生成物を、一般式（B）の化合物：
    Figure 2010540592
     （ただし、R1、R2、Q、Sは請求項1に示したのと同じ意味を持つ）と、適切な塩基（アミンであるTEA、DIEA、NMMなど）の存在下で反応させ、TがOHの場合には、適切な縮合試薬（EDCなど）の存在下で反応させ、得られた生成物を環化し、
    任意に一般式（I）の塩基または酸をその塩の1つに変換する操作を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の一般式（I）の化合物。
  9. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）を含み、任意に賦形剤および／またはアジュバントも含む医薬組成物。
  10. 請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）と、少なくとも1種類の別の活性成分とを含む医薬組成物。
  11. （a）請求項1〜10のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の化合物および／またはその薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）の有効量と、
    （b）別の薬活性成分の有効量の
    別々のパックからなるセット（キット）。
  12. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式（I）の化合物と、その薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）を用いてスフィンゴシン 1-リン酸に関係する疾患の治療および／または予防のための薬を調製する方法。
  13. スフィンゴシン 1-リン酸に関係する上記疾患が、過剰な免疫応答に関係する自己免疫性の疾患または症状である、請求項12に記載の方法。
  14. 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式（I）の化合物と、その薬理学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、立体異性体（その中にはこれらのもののあらゆる比率の混合物が含まれる）を用いて免疫調節の異常の治療および／または予防のための薬を調製する方法。
  15. 上記免疫調節の異常が、自己免疫性炎症性疾患または慢性炎症性疾患であり、その疾患の選択が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋萎縮側索硬化症（ALS）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェーゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、骨髄移植の拒絶、臓器移植の拒絶、移植片宿主病、臓器または組織の移植、移植によって生じる移植片宿主病、自己免疫症候群（関節リウマチ、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎など）、感染後自己免疫疾患（リウマチ熱、感染後糸球体腎炎など）、炎症性皮膚疾患、過増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、アクネ、限局性脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関係するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮性異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォークト-小柳-原田症候群、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息または難治性喘息、遅発性喘息、気道過敏性、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患や血栓症によって起こる血管の損傷、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸の損傷、小児脂肪便症、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン-バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、真性赤血球系無形成症、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光線過敏性、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎、心筋症、強皮症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉の損傷、歯根膜の損傷、歯槽骨の損傷、歯のセメント質の損傷、糸球体腎炎、抜け毛の予防および／または毛根の供給および／または発毛と毛の成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィ、膿皮症、セザリー症候群、アディソン病、保存、移植、虚血性疾患の際に起こる虚血-再灌流の傷、内毒素性ショック、偽膜性腸炎、薬または放射線によって起こる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺-酸素または薬によって起こる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、色素性網膜炎、老年性黄斑変性、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、多形性紅斑皮膚炎、線状IgA水疱性皮膚炎、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって起こる疾患、加齢によって起こる疾患、発癌によって起こる疾患、癌の転移によって起こる疾患、高山病によって起こる疾患、ヒスタミンまたはロイコトリエン-C4放出によって起こる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、肝臓部分切除、急性肝臓壊死、毒素によって起こる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症、B型ウイルス性肝炎、非A型／非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、晩発性肝不全、“慢性時急性”肝不全、化学療法効果の増大、サイトメガロウイルス感染症、HCMV感染症、エイズ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染症、喘息からなるグループの中からなされる、請求項14に記載の方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012522744A (ja) * 2009-04-03 2012-09-27 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール誘導体
JP2016169223A (ja) * 2007-10-04 2016-09-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール・ジアリール化合物

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004091502A2 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds
MX2009009597A (es) 2007-03-16 2009-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1.
AU2008340113B2 (en) * 2007-12-21 2014-01-09 Merck Serono S.A. Triazole oxadiazoles derivatives
EP2262782B1 (en) 2008-03-07 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel aminomethyl benzene derivatives
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
ES2405054T3 (es) 2009-01-23 2013-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
AR077227A1 (es) * 2009-06-26 2011-08-10 Glaxo Group Ltd Compuesto de acido aril/ heteroaril- sustituido carboxilico, su uso para fabricar un medicamento util el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por receptores s1p1, tales como esclerosis multiple y composicion farmaceutica que lo comprende
GB0911130D0 (en) * 2009-06-26 2009-08-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
BR112012000763B8 (pt) 2009-07-16 2021-05-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos derivados de piridin-4-il, composição farmacêutica, e, usos de um composto
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
EP2493866A1 (en) 2009-10-29 2012-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds
ES2523118T3 (es) * 2009-11-05 2014-11-21 Fibrostatin, S.L. Inhibición de GPBP utilizando peptidomiméticos de Q2
WO2011113309A1 (en) * 2010-03-17 2011-09-22 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives for use as sphingosine 1-phosphate 1 (s1p1) receptor agonists
JP5735634B2 (ja) 2010-04-23 2015-06-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ スフィンゴシン−１−リン酸受容体１アゴニストとしての４−（５−イソオキサゾリルまたは５−ピラゾリル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−マンデル酸アミド化合物
TW201206429A (en) * 2010-07-08 2012-02-16 Merck Serono Sa Substituted oxadiazole derivatives
US8822510B2 (en) 2010-07-20 2014-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-Oxadiazole compounds
CN103237795B (zh) 2010-09-24 2015-10-21 百时美施贵宝公司 经取代的噁二唑化合物及其作为s1p1激动剂的用途
EP2635573B1 (en) 2010-11-03 2014-10-01 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as s1p1 agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases
CN103328492A (zh) 2010-11-22 2013-09-25 阿勒根公司 作为受体调节剂具有疗效的新型化合物
ES2544086T3 (es) 2011-01-19 2015-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 2-metoxi-piridin-4-ilo
EP2511275A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
CN102250035A (zh) * 2011-06-10 2011-11-23 北京富卡生物技术有限公司 二芳基取代-1，3，4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途
TWI613182B (zh) 2013-02-21 2018-02-01 必治妥美雅史谷比公司 雙環化合物
DK2970236T3 (en) 2013-03-15 2017-10-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
EP2853532B1 (en) * 2013-09-28 2020-12-09 Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk 1,2,4-oxadiazole derivatives as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors belonging to group III
CN112979574A (zh) 2014-03-06 2021-06-18 Ptc医疗公司 1,2,4-噁二唑苯甲酸的药物组合物和盐
AU2015281799B2 (en) * 2014-06-26 2019-11-28 Central Adelaide Local Health Network Incorporated Enzyme interacting agents
UY36274A (es) 2014-08-20 2016-02-29 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos bicíclicos sustituidos como agonistas selectivos de la actividad del receptor s1p1 acoplado a la proteína g
WO2016065583A1 (en) * 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
SI3298008T1 (sl) 2015-05-20 2020-04-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kristalinična oblika spojine (S)-3-(4-(5-(2-ciklopentil-6-metoksi-piridin-4-IL)-(1,2,4)oksadiazol-3- IL)-2-etil-6-metil-fenoksi)-propan 1,2-diol
EP3368042A4 (en) 2015-10-30 2019-06-26 PTC Therapeutics, Inc. METHOD OF TREATING EPILEPSY
JP6192130B2 (ja) * 2015-12-09 2017-09-06 株式会社大一商会 遊技機
US20190345150A1 (en) * 2016-04-12 2019-11-14 Syngenta Participations Ag Microbiocidal oxadiazole derivatives
TW201808922A (zh) 2016-06-20 2018-03-16 台灣神隆股份有限公司 製備阿塔魯仁及其中間體的方法
CN106279057B (zh) * 2016-08-15 2022-04-15 广州明药科技有限公司 Ataluren的合成方法
JP7029445B2 (ja) 2016-09-02 2022-03-03 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換された三環式ヘテロ環化合物
WO2019032631A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company OXIME ETHER COMPOUNDS
US11046646B2 (en) 2017-08-09 2021-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Alkylphenyl compounds
CN109180439A (zh) * 2018-10-22 2019-01-11 江苏长青农化股份有限公司 一种麦草畏的合成方法
CN109942382B (zh) * 2019-04-24 2021-11-26 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种香兰醇醚的合成方法
CN116096714A (zh) 2020-06-10 2023-05-09 安力高医药股份有限公司 用于治疗冠状病毒、小核糖核酸病毒和诺罗病毒感染的抗病毒化合物
KR20220055802A (ko) * 2020-10-27 2022-05-04 서울대학교산학협력단 단백질 발현 억제제를 포함하는 항산화, 항염 및 치매 예방 또는 개선용 조성물 및 이의 용도
JP2024525589A (ja) 2021-07-09 2024-07-12 アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
CN113651805B (zh) * 2021-07-19 2023-07-25 安徽医科大学 一种1,2,4-噁二唑-吡啶类化合物及其在治疗阿尔茨海默症中的应用
CN113754646B (zh) * 2021-07-19 2023-07-25 安徽医科大学 (4-(1,2,4-恶二唑-5-基)苯基)甲酰胺衍生物及其在抗关节炎药物中的应用
US12065428B2 (en) 2021-09-17 2024-08-20 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds
CN115141120B (zh) * 2022-06-30 2025-03-21 湖南大学 一种阿塔鲁伦的电氧化制备方法
CN116041277B (zh) * 2023-01-18 2024-11-01 中国药科大学 苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
JP2006522826A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド １，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物ならびにナンセンス抑制及び疾患の治療のためのその使用
WO2006131336A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
WO2008023783A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Composé amine
JP2010529977A (ja) * 2007-06-15 2010-09-02 ビオポロジェ Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規ジカルボン酸誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH623971B5 (de) * 1976-06-04 1982-01-15 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung neuer benzofuranderivate und deren verwendung als optische aufheller.
US4135910A (en) * 1977-05-12 1979-01-23 Monsanto Company Oxadiazol-3-yl-benzoates as plant growth regulants
DE4320801A1 (de) 1993-06-23 1995-01-05 Fahlberg List Pharma Gmbh 2-Hydroxyphenylsubstituierte 1,2,4-Triazole und 1,2,4-Oxadiazole, ihre Verwendung als pharmazeutische Wirkstoffe und sie enthaltende Arzneimittel
AUPP999799A0 (en) * 1999-04-27 1999-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
KR20070045153A (ko) * 2004-05-29 2007-05-02 7티엠 파마 에이/에스 의약용 씨알티에이치2 수용체 리간드
WO2007043401A1 (ja) 2005-10-07 2007-04-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
US20100087491A1 (en) * 2006-09-29 2010-04-08 Rainer Albert Polycyclic compounds
JP2010513283A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 アボット・ラボラトリーズ 新規なオキサジアゾール化合物
AU2008306886B2 (en) 2007-10-04 2014-01-16 Merck Serono S.A. Oxadiazole diaryl compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006522826A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド １，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物ならびにナンセンス抑制及び疾患の治療のためのその使用
JP2006528980A (ja) * 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
WO2005032465A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck & Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
JP2007515432A (ja) * 2003-12-17 2007-06-14 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１Ｐ（Ｅｄｇ）受容体作働薬としての（３，４−ジ置換）プロパンカルボン酸
WO2006131336A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
WO2008023783A1 (fr) * 2006-08-25 2008-02-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Composé amine
JP2010529977A (ja) * 2007-06-15 2010-09-02 ビオポロジェ Ｓ１ｐ１受容体アゴニストとしての新規ジカルボン酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN7013002071; ＳＴＮ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ: ｆｉｌｅ　ＲＥＧＩＳＴＲＹ　［ｏｎｌｉｎｅ］ , ［平成２５年５月２８日検索］ *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016169223A (ja) * 2007-10-04 2016-09-23 メルク セローノ ソシエテ アノニム オキサジアゾール・ジアリール化合物
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