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JP2009530322A - 置換クロマノール誘導体およびそれらの使用 - Google Patents

置換クロマノール誘導体およびそれらの使用 Download PDF

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JP2009530322A JP2009500728A JP2009500728A JP2009530322A JP 2009530322 A JP2009530322 A JP 2009530322A JP 2009500728 A JP2009500728 A JP 2009500728A JP 2009500728 A JP2009500728 A JP 2009500728A JP 2009530322 A JP2009530322 A JP 2009530322A
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Abstract

本発明は、置換クロマノール誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独でまたは組合せ中でのその使用、並びに疾患の処置および／または予防のための特に、心疾患の処置および／または予防のための医薬製造におけるその使用に関する。

Description

本発明は、置換クロマノール誘導体、その製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独でまたは組合せ中でのその使用、並びに疾患の処置および／または予防用の、特に心疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのその使用に関する。
動脈硬化症に起因する冠動脈心疾患は、現代社会における主な死亡原因の１つである。多数の研究において、ＨＤＬコレステロールの血漿濃度が低いことは、動脈硬化症発症の重要なリスク因子であることが示された [Barter and Rye, Atherosclerosis 121, 1-12 (1996)］。ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）およびＶＬＤＬ（超低密度リポタンパク質）に加えて、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）は、その最も重要な機能が、血液中での、例えばコレステロール、コレステロールエステル、トリグリセリド、脂肪酸またはリン脂質などの脂質の輸送である、リポタンパク質のクラスである。高いＬＤＬコレステロール濃度（＞１６０ｍｇ／ｄｌ）および低いＨＤＬコレステロール濃度（＜４０ｍｇ／ｄｌ）は、動脈硬化症の発症に実質的に寄与する［ATP III Guidelines, Report of the NCEP Expert Panel］。冠動脈心疾患に加えて、不都合なＨＤＬ／ＬＤＬ比も、末梢血管障害および卒中の発症を促進する。従って、血漿中のＨＤＬコレステロールを高める新しい方法は、動脈硬化症およびそれに関連する障害の予防および処置において、治療的に有用な進歩である。
コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）は、血液中で異なるリポタンパク質間でのコレステロールエステルとトリグリセリドの交換を媒介する［Tall, J. Lipid Res. 34, 1255-74 (1993)］。ここで特に重要なのは、血漿ＨＤＬコレステロール濃度の低下をもたらすＨＤＬからＬＤＬへのコレステロールエステルの転送である。従って、ＣＥＴＰの阻害は、血漿ＨＤＬコレステロール濃度の上昇および血漿ＬＤＬコレステロール濃度の低下をもたらし、かくして血漿中の脂質プロフィールに対して治療的に有効な効果をもたらすであろう［McCarthy, Medicinal Res. Rev. 13, 139-59 (1993); Sitori, Pharmac. Ther. 67, 443-47 (1995); Swenson, J. Biol. Chem. 264, 14318 (1989)]。
ＣＥＴＰ−阻害作用を有する置換テトラヒドロナフタレンおよびテトラヒドロキノリンは、ＥＰ０８１８４４８Ａ１、ＷＯ９９／１４１７４、ＷＯ９９／１４２１５、ＷＯ９９／１５５０４およびＷＯ０３／０２８７２７から公知である。ＣＥＴＰ阻害剤としての複素環式縮合ピリジンはＥＰ０８１８１９７Ａ１に記載されている。ＷＯ９８／０４５２８は糖尿病の処置のためのグルカゴンアンタゴニストとしての置換ピリジンおよびフェニル誘導体を記載している。
本発明の目的は、障害、特に心血管障害を制御するための、改善された治療プロフィールを有する新規物質を提供することであった。
本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2009530322
 〔式中、
Ａは式
Figure 2009530322
 ｛式中、
＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
Ｒ６はハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により５個まで置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基を示し、
そして、
ｎは０、１、２または３の数字を示す
（ここで、置換基Ｒ６が１個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い）｝
で示される基を示し、
Ｄは（Ｃ３−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル（ここで、これらの部分のアリールおよびヘテロアリールはハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロアルキルおよびシクロアルケニルはフッ素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより置換されていてもよい）を示し、
Ｒ１は、水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルを示し、
Ｒ２は水素を示すか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを示し、
そして、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の３員ないし５員シクロアルキル環を形成する〕
で示される化合物並びにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明の化合物は式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記の式の式（Ｉ）により包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され典型的な実施態様として後述する化合物、およびそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（後述する式（Ｉ）に包含される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に）。
構造によっては本発明の化合物は立体異性体形（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。したがって本発明はエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物を含む。立体異性的に純粋な構成物が、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から既知の方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できるとき、本発明はすべての互変異性体形を包含する。
本発明に関して、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、慣用の塩基の塩が含まれる。例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
さらに、本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残留時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物が含まれる。
本発明の目的上、置換基は、特に記載のない限り、下記の意味を有する：
本発明の文脈において、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）−アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ８ ）−アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）−アルキルおよび（Ｃ １ −Ｃ ４ ）−アルキルはそれぞれ１個から６個、３個から８個、３個から６個および１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。基ＤおよびＲ３の場合において、１位で分岐し、３個から６個の炭素原子を有するアルキルラジカルが好ましい。他の場合において、１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルが好ましい。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−エチルペンチル、１−プロピルブチルおよびｎ−オクチル。
本発明の文脈において、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）−アルコキシおよび（Ｃ １ −Ｃ ４ ）−アルコキシはそれぞれ１個から６個および１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシアルキルラジカルを示す。好ましくは１個から４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルコキシラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
本発明の文脈において、（Ｃ ４ −Ｃ ８ ）−シクロアルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ７ ）−シクロアルキルおよび（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）−シクロアルキルはそれぞれ４個から８個、３個から７個および３個から６個の炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基を示す。基Ｄの場合、５個または６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましく、基Ｒ３の場合、４個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルラジカルが好ましい。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル。
本発明の文脈において、（Ｃ ４ −Ｃ ８ ）−シクロアルケニルは４個から８個の炭素原子および１個の二重結合を有する単環式シクロアルキル基を示す。好ましくは５個または６個の炭素原子を有するシクロアルケニルラジカルが挙げられる。下記ラジカルは一例としておよび好ましいものとして記載する：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル。
本発明の文脈において、（Ｃ ６ −Ｃ １０ ）−アリールは６個または１０個の環炭素原子を有する芳香族炭素環を示す。好ましいアリールラジカルはフェニルおよびナフチルである。
本発明の文脈において、５または６員ヘテロアリールは、１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳからなる群から環ヘテロ原子を含み、環炭素原子、または必要に応じて、環窒素原子を介して結合している、全部で５個または６個の環原子を有する芳香族性複素環（複素芳香族）を示す。下記ラジカルは一例として記載する：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル。好ましくは５員ヘテロアリールラジカル、例えば、特に、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられる。
本発明の文脈において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。好ましくは塩素およびフッ素が挙げられる。
本発明の化合物のラジカルが置換されているとき、該ラジカルは、特に記載のない限り、１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。本発明の文脈において、１個以上で存在するすべてのラジカルの意味は互いに独立している。１個、２個または３個の同一または異なっている置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がさらに特に好ましい。
本発明の文脈において、好ましくは、
Ａが式
Figure 2009530322
 ｛式中、
＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
Ｒ６は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により５個まで置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基を示し、
そして、
ｎは０、１、２または３の数字を示す
（ここで、置換基Ｒ６が１個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い）｝
で示される基を示し、
Ｄが、フェニル、チエニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル（ここで、これらの部分のフェニル、チエニルおよびフリルはフッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルはフッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）を示し、
Ｒ１が、水素、フッ素、ヒドロキシルまたはメチルを示し、
Ｒ２が水素を示すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し、
そして、
Ｒ４およびＲ５が互いに独立して水素またはメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の３員ないし５員シクロアルキル環を形成する、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
本発明の文脈において、特に好ましくは
Ａが式
Figure 2009530322
 ｛式中、
＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
そして、
Ｒ６はトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される置換基を示す｝
で示される基を示し、
Ｄが、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−１−エン−１−イルを示し、
Ｒ１が、水素、フッ素またはヒドロキシルを示し、
Ｒ２が水素を示すか、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
Ｒ３がイソプロピルまたはシクロペンチルを示し、
そして、
Ｒ４およびＲ５がメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合のシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
それぞれの組合せまたは好ましいラジカルの組合せにおける個々のラジカルの定義は、また、それぞれの得られるラジカルの組合せに独立して、他の組合せの全てのラジカルの定義により置き換えることができる。
特に好ましくは上記好ましい範囲の２つ以上の組合せで得られるものである。
本発明はさらに、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、
そして、
Ｒ７は水素、メチルまたはヒドロキシル保護基、例えば、アリル、ベンジル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリルを示す〕
で示される化合物を最初に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａは上記定義のとおりであり、
そして、
ＱはＬｉ、−ＭｇＢｒ、−ＺｎＢｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２を示す〕
で示される有機金属化合物とカップリングし、式（ＩＶ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物を得、
この化合物を次に式（Ｖ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物に酸化し、
次にＲ７がメチルまたはヒドロキシル保護基を示すとき、このラジカルを除去し、得られる式（Ｖａ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物を標準方法により式（ＶＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりであり、
そして、
Ｘは例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたはトリフラートのような脱離基を示す〕で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｄは上記定義のとおりであり、
そして、
Ｒ８は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、または両方のラジカルが一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する〕
で示されるボロン酸誘導体とカップリングし、
式（ＶＩＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
そして、この化合物を次に不斉還元により式（Ｉ−Ａ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換するか、または反応工程の変更した順序で、
または、
［Ｂ］式（ＩＩａ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を最初に標準方法により式（ＩＸ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換し、
次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）のボロン酸誘導体とカップリングし、式（Ｘ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
次に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の有機金属化合物と反応させ、式（ＸＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
そして、次にこの化合物を不斉還元により式（Ｉ−Ｂ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換するか、
または式（ＸＩ）の化合物を最初にフッ素化剤で式（ＸＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換し、
そして、次に、不斉還元により、式（Ｉ−Ｃ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
で示される化合物に変換し、
そして、この方法で得られた本発明の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸でそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法を提供する。
上記製造法で得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物は、必要に応じて、Ｒ１およびＲ２において慣用の還元、酸化、フッ素化および／またはメチル化方法を使用して修飾でき、したがって、さらなる本発明による式（Ｉ）の化合物を提供する（下記反応スキーム１−８も参照）。
必要または便利なとき、これらの変換において、クロマノールヒドロキシル基を一時的に慣用のヒドロキシル保護基により保護できる。この目的のために、好ましくはトリアルキルシリル基を使用する；特に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。このような保護基は既知の方法により導入および除去する［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protectives in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999参照］。
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導入するために、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを、塩基としてのトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせて使用する。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基は、好ましくは、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）を利用して除去する。
ケトンから二級アルコールへ還元するための適当な還元剤は、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムジヒドリド、リチウムトリアルキルボロヒドリドまたはリチウムトリアルコキシアルミニウムヒドリド、または、ボラン錯体、例えば、ボラン／テトラヒドロフラン、ボラン／ジメチルスルフィド、またはボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体である。
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｘ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩ）のために適当な不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、または炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはテトラヒドロフランを使用する。
反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）および（Ｘ）＋（ＩＩＩ）→（ＸＩ）は、必要に応じて、触媒としてジアルキル亜鉛化合物またはパラジウムホスフィンまたはロジウムホスフィン錯体を加えることにより有利な方法で実施できる［例えば、M. Ueda and N. Miyaura、J. Org. Chem. 65、4450-4452 (2000)、この文献を本明細書に引用する］。
反応は一般に８０℃から＋５０℃、好ましくは８０℃から０℃の温度範囲で実施する。
工程（ＩＶ）→（Ｖ）のための適当な酸化剤は、例えば、酸化マンガン（ＩＶ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）またはデスマーチンペルヨージナン（１，１−ジヒドロキシ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）である。好ましくは酸化マンガン（ＩＶ）またはデスマーチンペルヨージナンを使用する。
使用される脱離基Ｘ１は好ましくはトリフラート基（トリフルオロメチルスルホネート）である。工程（Ｖａ）→（ＶＩ）および（ＩＩａ）→（ＩＸ）において、この基を導入するために、フェノール誘導体（Ｖａ）または（ＩＩａ）を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンと塩基、例えば、炭酸カリウム、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ）のための不活性溶媒は、例えば、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン、アセトニトリルまたは他の水である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはジオキサンを使用する。
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ）のための適当な塩基は、慣用の無機塩基である。これらは、特に、水酸化アルカリ金属、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム、重炭酸アルカリ金属、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、炭酸アルカリ金属または炭酸アルカリ土類金属、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウム、リン酸水素アルカリ金属、例えば、リン酸水素二ナトリウムまたはリン酸水素二カリウムまたはリン酸アルカリ金属、例えば、リン酸三ナトリウムまたはリン酸三カリウムを含む。好ましくはリン酸三カリウムを使用する。
工程（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ）［“鈴木カップリング”］のために適当なパラジウム触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロライドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン錯体である［例えば、J. Hassan et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)］。
反応（ＶＩ）＋（ＶＩＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）＋（ＶＩＩ）→（Ｘ）は一般に＋２０℃から＋１５０℃、好ましくは＋６０℃から＋１２０℃の温度範囲で実施する。
工程（ＶＩＩＩ）→（Ｉ−Ａ）、（ＸＩ）→（Ｉ−Ｂ）および（ＸＩＩ）→（Ｉ−Ｃ）ならびに類似の反応における（Ｓ）−クロマノールへの不斉還元は、キラル誘導物質として触媒量（０．０１から０．３ｍｏｌ当量）のエナンチオマー的に純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの存在下で実施する。ここで使用される還元剤は好ましくはボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体である。反応は、一般にトルエンまたはエーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン中で、８０℃から＋５０℃、好ましくは０℃から＋３０℃の温度範囲で実施する。
工程（ＸＩ）→（ＸＩＩ）および類似の反応におけるフッ化は一般に溶媒として、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、炭素テトラクロライド、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン中で実施する。好ましくはトルエンまたはジクロロメタンである。使用されるフッ素化剤は好ましくはジエチルアミノ硫黄トリフロリド（ＤＡＳＴ）またはモルホリノ硫黄トリフロリドである。反応は一般に８０℃から＋４０°Ｃ、好ましくは６０℃から＋２０℃の温度範囲で実施する。
式（ＩＩａ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
で示される化合物を最初に標準方法により、式（ＸＩＶ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりであり、
そして、
Ｘ１は脱離基、例えば、メシレート、トシレートまたは特にトリフラートを示す〕
で示される化合物に変換し、
次に不活性溶媒中で適当な触媒の存在下で式（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ３は上記定義のとおりである〕
で示される有機亜鉛化合物と反応させ、式（ＸＶＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、
これを、次にルイス酸の存在下でジクロロメチルメチルエーテルでホルミル化し、式（ＩＩａ）の化合物を得ることにより製造できる（反応スキーム４参照）。
式（ＸＩＩＩ）の化合物はフロログルシノール（ＸＶＩＩ）と式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ４およびＲ５は上記定義のとおりである〕
のアクリル酸誘導体のルイス酸触媒反応により得ることができる（反応スキーム２および４参照）。
Ｒ７がメチルまたはヒドロキシル保護基を示す式（ＩＩ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物から慣用の方法により得ることができる。
使用される脱離基Ｘ１は好ましくはトリフラート基（トリフルオロメチルスルホネート）である。工程（ＸＩＩＩ）→（ＸＩＶ）において、この基を導入するために、フェノール誘導体（ＸＩＩＩ）を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンと塩基、例えば、炭酸カリウム、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。
工程（ＸＩＶ）＋（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）→（ＸＶＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはジメチルホルムアミドを使用する。
工程（ＸＩＶ）＋（ＸＶａ）または（ＸＶｂ）→（ＸＶＩ）［“根岸−熊田カップリング”］のために適当な触媒は、例えば、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライドまたはトリフェニルホスフィンと組み合わせたパラジウム（ＩＩ）アセテートであり、共触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）または塩化リチウムを添加する［例えば、A. Weichert et al., Synlett, 473 (1996)、この文献を本明細書に引用する］。
反応は一般に２０℃から＋１２０℃、好ましくは０℃から＋６０℃の温度範囲で実施する。
工程（ＸＶＩ）→（ＩＩａ）におけるジクロロメチルメチルエーテルでのホルミル化のための適当なルイス酸は、例えば、塩化チタニウム（ＩＶ）、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化亜鉛（ＩＩ）または塩化マグネシウムである。好ましくは塩化チタニウム（ＩＶ）を使用する。
工程（ＸＶＩＩ）＋（ＸＶＩＩＩ）→（ＸＩＩＩ）のための特に適当なルイス酸は三フッ化ホウ素である。あるいは、薬剤、例えば、メタンスルホン酸または五酸化リンを使用することが可能である。反応は溶媒として炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンまたはシクロヘキサン、またはハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、炭素テトラクロライド、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼン中で、または溶媒なしで実施できる。
Ｒ４およびＲ７のそれぞれがメチルを示し、Ｒ５が水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示し、そしてＲ３が例えば、シクロペンチルを示す、式（ＩＩ）の化合物は、また、最初に式（ＸＩＸ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ５Ａは水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示す〕
で示される化合物をオゾン分解または二クロム酸塩酸化により式（ＸＸ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ５Ａは上記定義のとおりである〕
で示されるｏ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体に変換し、次に標準方法により反応させ、式（ＸＸＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ５Ａは上記定義のとおりであり、
そして、
Ｘ２は脱離基、例えば、トシレート、メシレートまたは特にトリフラートを示す〕
で示される化合物を得、次にこれをシクロペンテンで適当な触媒および塩基の存在下でカップリングし、式（ＸＸＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ５Ａは上記定義のとおりである〕
で示される化合物を得、次に適当な触媒の存在下で水素化し、シクロペンタン誘導体（ＸＸＩＩＩ）
Figure 2009530322
 〔式中、Ｒ５Ａは上記定義のとおりである〕を得ることにより製造できる（反応スキーム１参照）。
式（ＸＩＸ）の化合物は、ビスナギン（５−メトキシ−２−メチルフラノクロモン）（ＸＸＩＶ）
Figure 2009530322
 へのトリアルキルアルミニウム化合物またはアルキルクプラート（alkyl cuprate）の１，４−付加を介して、または（ＸＸＩＶ）の部分還元を介して得ることができる（反応スキーム１参照）。
使用される脱離基Ｘ２は、好ましくはトリフラート基（トリフルオロメチルスルホネート）である。工程（ＸＸ）→（ＸＸＩ）において、この基を導入するために、フェノール誘導体（ＸＸ）を不活性溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物または好ましくはＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンと塩基、例えば、炭酸カリウム、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で反応させる。
工程（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油画分、または他の溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルである。言及した溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましくはアセトニトリルを使用する。
工程（ＸＸＩ）→（ＸＸＩＩ）［“ヘックカップリング”］のための適当な触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはトリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）とトリフェニルホスフィンまたはトリトリルホスフィン、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）の組合せである。反応は塩基、例えば、炭酸カリウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの添加で実施する。
反応は、一般的に、＋２０℃からないし＋１２０℃、好ましくは＋４０℃ないし＋１００℃の温度範囲で実施する。
上記全ての反応は大気圧、高圧または低圧（例えば０.５ないし５ｂａｒ）で実施できる。一般に、反応はそれぞれの場合に大気圧で実施する。
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）、（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物は市販されているか、文献から既知であるか、または文献から既知の方法により製造することができる。
本発明による化合物の製造は、下記１−８の合成スキームにより例示説明される：
スキーム１
Figure 2009530322
 ［ａ）：ＡｌＭｅ３、Ｎｉ（ａｃａｃ）２、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ、−２０℃→０℃；ｂ）：Ｏ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；ｃ）：ＰｈＮＴｆ２、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ２Ｃｌ２、０℃→ＲＴ；ｄ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ、ＣＨ３ＣＮ、４５℃；ｅ）：Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＡｃ、ＲＴ；ｆ）： ＴＨＦ、−７８℃→−２０℃；ｇ）：ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ；ｈ）：ＢＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃；ｉ）：ＰｈＮＴｆ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、２０℃→ＲＴ；ｋ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、１００℃；ｌ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、０℃→ＲＴ］。
スキーム２
Figure 2009530322
 ［ａ）：ＬｉＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＲＴ；ｂ）：ＰｈＣＯＯＨ、トルエン、８０℃］。
スキーム３
Figure 2009530322
 ［ａ）：ＴＢＳＯＴｆ、ルチジン、トルエン、−２０℃→０℃；ｂ）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン、−７８℃；ｃ）：ＤＡＳＴ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＲＴ；ｄ）：ＴＢＡＦ、ＴＨＦ、ＲＴ；ｅ）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ、トルエン、−７８℃］。
スキーム４
Figure 2009530322
 ［ａ）：ＢＦ３×Ｅｔ２Ｏ、７０℃；ｂ）：ＰｈＮＴｆ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、−２０℃；ｃ）：（Ｒ３）２ＺｎまたはＲ３ＺｎＢｒ、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、０℃；ｄ）：ＴｉＣｌ４、−７０℃→ＲＴ；ｅ）：ＰｈＮＴｆ２、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、−２０℃→ＲＴ；ｆ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｋ３ＰＯ４、ジオキサン、１００℃；ｇ）：ＴＨＦ、−７８℃→ＲＴ］。
スキーム５
Figure 2009530322
 ［ａ）：デスマーチンペルヨージナン、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−３０℃→０℃；ｂ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ］。
スキーム６
Figure 2009530322
 ［ａ）：ＤＡＳＴ、トルエン、−７８℃→−６０℃；ｂ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ（Ｒ６＝ＯＣＦ３またはＣＭｅ３）；ｃ）：１．ＳＯＣｌ２、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ、ＲＴ；２．（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ；３．ＬｉＡｌＨ４、ＴＨＦ、ＲＴ；ｄ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ（Ｒ６＝ＣＦ３）］。
スキーム７
Figure 2009530322
 ［ａ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ；ｂ）：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ］。
スキーム８
Figure 2009530322
 ［ａ）：Ｈ２、５％Ｒｈ
ｃａｔ．、ＥｔＯＨ、ＲＴ；ｂ）：ＤＡＳＴ、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃→−１５℃；ｃ）：（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール、ボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、ＴＨＦ、ＲＴ］。
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処理のために使用できる。
本発明による化合物は、さらなる処置選択肢を開拓し、これは薬学の進歩を意味する。文献から既知の過去に採用された製剤と比較して、本発明による化合物は、改善された作用スペクトルを示す。それらは高い特異性および良好な耐容性により卓越している。本発明による化合物の特別な利点は、ヒト血漿における高い活性である。同時に、さらなる利点として、それらはそれ自体が脂肪組織に沈着する傾向が低い。
本発明による化合物は、特に、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の効果の高い阻害剤であり、コレステロール逆転送を刺激する。それらは、血液中のＨＤＬコレステロール濃度を高める。本発明による化合物は、冠動脈心疾患、例えば心筋梗塞、狭心症、心臓麻痺、心不全、肺高血圧および虚血関連心臓障害（急性冠症候群）の処置および一次的または二次的予防に特に適する。加えて、本発明による化合物は、動脈硬化症、末梢血管障害、再狭窄、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に使用できる。さらに、本発明による化合物は、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、肥満症、膵炎、インスリン依存性およびインスリン依存性糖尿病、糖尿病後遺症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、複合型高脂血症およびメタボリック・シンドロームの処置および予防にも使用できる。
本発明による化合物の薬理学的作用は、下記のＣＥＴＰ阻害試験を使用して決定できる。
本発明は、さらに、障害、特に上記障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上記障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、有効量の少なくとも１種の本発明による化合物を使用する、障害、特に上記障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明による化合物は、それら単独または、必要なとき、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、上記障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む医薬を提供する。組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは、以下のものである：
・抗糖尿病剤、
・抗血栓作用を有する物質、
・血圧低下剤、
・脂質代謝調節剤、
・抗炎症性物質、
・動脈硬化斑を安定化する物質。
本発明による化合物は、好ましくは、以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・Roten
Liste [red list] 2002/II, chapter 12章に記載の抗糖尿病剤のクラスの活性化合物、
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの、抗血栓作用を有する物質、
・例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤、ｃＧＭＰ増強剤、アデノシン受容体アゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤および利尿剤の群からの降圧剤、および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロールシンターゼ阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤またはオキシドスクアレンシクラーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、フィブラート、リパーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、ＲＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤、ＬＸＲ調節剤、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカルスカベンジャーの群からの、脂質代謝を改変する活性化合物。
抗糖尿病薬は、例えば、そして好ましくは、インスリンおよびインスリン誘導体並びに血糖降下作用を有する経口で有効な化合物を意味すると理解される。
ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインスリンおよびそれらの混合物が含まれる。
血糖降下作用を有する経口で有効な化合物には、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアニジン（biguanidine）類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、インスリン増感剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取込の調節因子およびカリウムチャネルオープナー、例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に記載のものが含まれる。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、インスリンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、スルホニルウレア、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ビグアナイド、例えば、そして好ましくは、メトホルミンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、メグリチニド誘導体、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、例えば、チアゾリジンジオン類のクラスからのＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＩ−２６２５７０（ファルグリタザル（farglitazar））、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＭＫ−０７６７（ＫＲＰ−２９７）またはＡＺ−２４２と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、グルコシダーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アカルボース、アジポシン（adiposin）、ボグリボースまたはミグリトールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ビリダグリピチン（vildaglipitin）またはシタグリピチン（sitaglipitin）と組み合わせて投与する。
抗血栓作用を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤の群、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしくはジピリダモール、または、抗凝血剤の群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、タノギトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、アピキサバン、ラザキサバン、オタミキサバンまたはリバロキサバンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
血圧低下剤は、例えば、そして好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、化合物ニフェジピン、アムロジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムの群、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、レセルピン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジン、ヒドララジンおよび亜硝酸オキシド放出物質、例えば、そして好ましくは、硝酸グリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、エンブサルタン（embusartan）、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタンまたはサプリサルタン（saprisartan）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドラプリルと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレンと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ベータ遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロールまたはアテノロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
脂質代謝調節剤は、例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲアゴニスト、フィブラート類、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストおよびカンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３，５，３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ４７５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、エフシミブ（eflucimibe）またはＣＳ−５０５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、バリキシバト（barixibat）、ＡＺＤ７５０８、ＳＣ４３５、ＳＣ６３５、Ｓ−８９２１、２６４Ｗ９４またはＨＭ１４５３と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８またはＲ−１０３７５７と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、例えば、フィブラート類のフェノフィブラート、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラートまたはゲムフィブロジル、または、例えば、そして好ましくは、ＧＷ９５７８、ＧＷ７６４７、ＬＹ−５１８６７４もしくはＮＳ−２２０と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＩ−２６２５７０（ファルグリタザル）、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＡＶＥ８０４２、ＡＶＥ８１３４、ＡＶＥ０８４７、ＭＫ−０７６７（ＫＲＰ−２９７）またはＡＺ−２４２と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、混合型ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＭＣＣ−５５５と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、内皮のリパーゼ阻害剤、膵臓のリパーゼ阻害剤、胃のリパーゼ阻害剤、ホルモン感受性リパーゼ阻害剤または肝臓のリパーゼ阻害剤の群からのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、膵臓のリパーゼ阻害剤、好ましくはリパスタチン（lipstatin）類のクラスのもの、例えば、オーリスタットと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、リモナバントと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ナイアシン受容体のアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ナイアスパン（niaspan）、アシピモックスまたはニセリトロールと組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、抗酸化剤、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ１０６７またはＢｏ６５３と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、ＬＤＬ受容体誘導剤、例えば、リフィブロール（lifibrol）と組み合わせて投与する。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
本発明はまた、本発明による化合物の、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現を低減する物質との組合せを提供する。そのような物質は、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの転写またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの翻訳の阻害剤であり得る。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの遺伝子発現の阻害は、例えば、Ｓ１Ｐ（Site-1）プロテアーゼの阻害により、または、ＳＲＥＢＰ（ステロール受容体結合タンパク質）濃度の低下により、実行し得る。
本発明はまた、本発明による化合物の、抗炎症作用を有し得る、および／または、動脈硬化斑を安定化し得る物質との組合せを提供する。そのような物質は、例えば、ＮＳＡＩＤ、Ｌｐ−ＰＬＡ２アンタゴニストまたはケモカイン受容体アンタゴニストのクラスからの活性化合物、例えば、ＩＬ−８受容体アンタゴニストまたはＭＣＰ−１アンタゴニストであり得る。
本発明の好ましい態様において、本発明による化合物を、Ｌｐ−ＰＬＡ２アンタゴニスト、例えば、ダラプラジブ（darapladib）またはゴキサルアプラジブ（goxalapladib）と組み合わせて投与する。
本発明による活性化合物の組合せは、有用な薬理特性を有し、障害の予防および処置に使用できる。
本発明による活性化合物の組合せは、冠動脈心疾患、例えば心筋梗塞、狭心症、心臓麻痺、心不全、肺高血圧および虚血関連心臓障害（急性冠症候群）の処置および一次的または二次的予防に特に適する。加えて、本発明による活性化合物の組合せは、動脈硬化症、末梢血管障害、再狭窄、卒中およびアルツハイマー病の処置および予防に使用できる。さらに、言及した活性化合物の組合せは、低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、肥満、肥満症、膵炎、インスリン依存性および非インスリン依存性糖尿病、糖尿病の後遺症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、複合型高脂血症およびメタボリック・シンドロームの処置および予防にも用いることができる。さらに、本発明による活性化合物の組合せは、高血圧および炎症性障害の処置に適する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用を提供する。
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された形態で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を施された錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、実施できる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳用または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口投与である。
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行い得る。これらの補助剤には、なかんずく、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると見出された。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
それにも拘わらず、必要に応じて、即ち、体重、投与経路、活性化合物に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘る数回の個別投与に分割するのが望ましいことがある。
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。

下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および記述する濃度は、各場合で体積に基づく。
Ａ．実施例
略語
Figure 2009530322
Figure 2009530322
ＬＣ／ＭＳ、ＧＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ｐｒｅｐ． ＨＰＬＣ）：
装置：Ａｂｉｍｅｄ Ｇｉｌｓｏｎ ３０５；カラム：ＹＭＣ ＧＥＬ ＯＤＳ−ＡＱＳ−５／１５μｍ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：勾配 アセトニトリル／水 ５０：５０→８０：２０（１５分）→９５：５（２７分）；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ｐｒｅｐ． ＨＰＬＣ， キラル）：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ９７：３（２０分）；勾配：１５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
方法３（ｐｒｅｐ． ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ Ｃ１８ ５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相： アセトニトリル／水 ６０：４０（９分）；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２８０ｎｍ。
方法４（ａｎａｌｙｔ． ＨＰＬＣ， キラル）：
装置：ＨＰ １１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．５ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
方法５（ａｎａｌｙｔ． ＨＰＬＣ， キラル）：
装置：ＨＰ １１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１ｍｌ／分；温度： ２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
方法６（ａｎａｌｙｔ． ＨＰＬＣ， キラル）：
装置：ＨＰ １１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速；流速：２ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２５４ｎｍ。
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ装置：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ ヒドロ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％の濃度ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２．５分 ３０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｑｕａｔｔｒｏ ＬＣＺ ｗｉｔｈ ＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ ｓｅｒｉｅｓ １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ ヒドロ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２．５分 ３０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ；流速：０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法９（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；ＨＰＬＣ 装置：ＨＰ １１００ ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ２μ ヒドロ−ＲＰ Ｍｅｒｃｕｒｙ ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％濃度ギ酸；勾配：０．０分 ９０％ Ａ→２．５分 ３０％ Ａ→３．０分 ５％ Ａ→４．５分 ５％ Ａ；流速： ０．０分 １ｍｌ／分→２．５分／３．０分／４．５分 ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１０（ＧＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ、ＧＣ ６８９０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＴＸ−３５ＭＳ、３０ｍ×２５０μｍ×０．２５μｍ；一定のヘリウム流速：０．８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；勾配：６０℃（０．３０分維持）、５０℃／分→１２０℃、１６℃／分→２５０℃、３０℃／分→３００℃（１．７分維持）。
方法１１（ａｎａｌｙｔ． ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ １１００ ｗｉｔｈ ＤＡＤ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １００ ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２．１ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：５ｍｌのＨＣｌＯ４（７０％濃度）／水リットル、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分 ２％ Ｂ→０．５分 ２％ Ｂ→４．５分 ９０％ Ｂ→６．５分 ９０％ Ｂ→６．７分 ２％ Ｂ→７．５分 ２％ Ｂ；流速：０．７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１２（ｐｒｅｐ． ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８、２５０ｍｍ×２０、２５、３０または４０ｍｍ；移動相Ａ：水＋１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：９０−９５％ Ａ→９５％ Ｂ；流速：１０−５０ｍｌ／分；室温；ＵＶ検出：２１０−２５４ｎｍ。
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
４−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２５ｇのビスナギン（１０８．６ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの無水ジエチルエーテルおよび５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに懸濁し、２．２３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートを加え、混合物を−２０℃に冷却する。この温度で、８１．４４ｍｌ（１６２．９ｍｍｏｌ）のトリメチルアルミニウム（ヘキサン中で２Ｍの溶液）をゆっくり加え、次に混合物をゆっくり０℃に温め、撹拌を続ける。１時間後、５００ｍｌの飽和酒石酸カリウム／ナトリウム溶液を加え（ガスの激しい放出）、次に混合物を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで１回以上抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）に付す。２３．２８ｇ（理論値の８６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.42 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.44(s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+, 269 (M+Na)+
ＨＰＬＣ（方法１１）：Ｒｔ＝４．３０分
実施例２Ａ
７−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 ５００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の４−メトキシ−７，７−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−５−オン（実施例１Ａ）および６６６ｍｇ（２．５４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを最初に満たし、５０ｍｌのジクロロメタンを加える。混合物を−７８℃に冷却し、次にオゾンを約５分導入する。溶液の色が青に変化したら、過剰のオゾンを酸素で流し出す。溶液をさらに２時間撹拌し、ゆっくり室温に温める。混合物を濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）で精製する。３７０ｍｇ（理論値の７２％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.31 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.69 (s, 2H).1.46 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)+.
実施例３Ａ
６−ホルミル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 アルゴン下で、９．１ｇ（３６．３６ｍｍｏｌ）の７−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例２Ａ）および１０．１４ｍｌ（７２．７３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを１８０ｍｌのジクロロメタンに溶解する。混合物を０℃に冷却し、１５．５９ｇ（４３．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンおよびスパチュラ先端付着量のＤＭＡＰを加え、冷却して除去し、混合物を室温でさらに４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、それぞれの場合に水および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１→３：１）に付す。１３．６５ｇ（理論値の９８％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.27 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.51 (s, 6H).
MS (ESIpos): m/z = 383 (M+H)+.
実施例４Ａおよび実施例５Ａ
７−シクロペンタ−２−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例４Ａ）および７−シクロペンタ−３−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例５Ａ）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、５ｇ（１３．０８ｍｍｏｌ）の６−ホルミル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例３Ａ）、４６ｍｌ（５２３．１４ｍｍｏｌ）のシクロペンテンおよび２．７３ｍｌ（１５．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを１２５ｍｌのアセトニトリルに溶解する。２９．４ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および７９．６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のトリ−ｏ−トリルホスフィンを加え、アルゴンガスを溶液に通し、次に混合物を還流下で加熱する（４２−４５℃）。混合物を一晩撹拌し、同量の酢酸パラジウム（ＩＩ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィンを加え、還流下で撹拌を続ける。全５４時間後、混合物を冷却し、シリカゲルの層を介して濾過し、濾過ケーキを徹底的に酢酸エチルで洗浄する。溶液を酢酸エチルで希釈し、次に飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）に付す。３．３５ｇ（理論値の８５％）の７：３比の生成物７−シクロペンタ−２−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒドおよび７−シクロペンタ−３−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒドの混合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.46 (s, 1H), 6.72/6.66 (s, 1H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.79-5.63 (m, 1H).4.88-4.78 and 4.57-4.47 (m, 1H), 3.96/3.95 (s, 3H), 2.92-2.80 and 1.62-1.49 (m,1H), 2.71 (s, 2H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).
MS (DCI): m/z = 301 (M+H)+, 318 (M+NH4)+.
実施例６Ａ
７−シクロペンチル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 アルゴン下で、３．３ｇ（１１ｍｍｏｌ）の７−シクロペンタ−２−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒドおよび７−シクロペンタ−３−エン−１−イル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例４Ａ／５Ａ）の混合物を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、５００ｍｇのパラジウム炭素（１０％）を加え、水素ガスを室温で大気圧下で満たす。１時間後、混合物をシリカゲルの層を介して濾過し、濾過ケーキを徹底的に酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮する。３．３ｇ（理論値の９９％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.04 (heptet, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.71 (s, 2H),2.12-2.03 (m, 2H), 1.83-1.68 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 8H).
MS (DCI): m/z = 303 (M+H)+, 320 (M+NH4)+.
実施例７Ａ
７−シクロペンチル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、３．７ｇ（１２．２４ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例６Ａ）を１５０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、−７８℃に冷却する。２９．４ｍｌ（１４．６８ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウム溶液をゆっくり加える。次に混合物を−２０℃に温め、この温度で３０分撹拌する。−２０℃で、さらに１２．３ｍｌ（６．１５ｍｍｏｌ）の上記グリニャール溶液を加え、混合物をさらに４５分撹拌する。次に混合物を５％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を使用して加水分解し、次に酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１→２：１）に付す。２．３５ｇ（理論値の４３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 3.72 (d, 1H).3.27-3.16 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.91-1.55 (m, 7H).1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 449 (M+H)+, 466 (M+NH4)+.
実施例８Ａ
７−シクロペンチル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 １００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−５−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例７Ａ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１９４ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の酸化マンガン（ＩＶ）オキシドを加え、混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をシリカゲルの層を介して濾過し、濾過ケーキを徹底的に酢酸エチルで洗浄し、濾液を乾燥濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）に付す。８２．５ｍｇ（理論値の８３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.93 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.78-2.68 (m, 3H),1.92-1.81 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.49 (s, 6H).
MS (DCI): m/z = 447 (M+H)+.
実施例９Ａ
７−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、３．１０ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−５−メトキシ−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例８Ａ）を３０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。混合物を−７８℃に冷却し、６．２５ｍｌ（６．２５ｍｍｏｌ）の三臭化ボラン（ジクロロメタン中で１Ｍ）を加え、黄色がかった溶液を−７８℃で撹拌する。１．５時間後、さらなる６．２５ｍｌ（６．２５ｍｍｏｌ）の三臭化ボラン（ジクロロメタン中で１Ｍ）を加え、混合物の撹拌を−７８℃で続ける。３０分後、さらなる１．３９ｍｌ（１．３９ｍｍｏｌ）の三臭化ボラン（ジクロロメタン中で１Ｍ）を加える。３０分後、１００ｍｌの水を加え、混合物を３０分撹拌し、室温に温める。次に混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：１）で精製する。１．８５ｇ（理論値の６２％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.79 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 2.82 (heptet, 1H),2.76 (s, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 10H).
MS (DCI): m/z = 433 (M+H)+, 450 (M+NH4)+.
実施例１０Ａ
７−シクロペンチル−２，２−ジメチル−４−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 アルゴン下で、３９０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例９Ａ）を３ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を０℃に冷却し、１３７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を１５分撹拌し、次に−２０℃に冷却する。１．５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３３８ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液をゆっくり滴下する。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次にゆっくり室温に温め、撹拌を続ける。３時間後、さらなる２０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンを加え、混合物の撹拌を室温で続ける。２時間後、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）に付す。４８２ｍｇ（理論値の９５％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.89 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 2.89 (heptet, 1H), 2.80 (s, 2H),2.10-1.45 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 565 (M+H)+, 582 (M+NH4)+.
実施例１１Ａ
７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 加熱により乾燥したフラスコにおいて、２５０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−２，２−ジメチル−４−オキソ−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１０Ａ）、８１ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、１６０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムおよび５６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に満たし、装置を繰り返し排出およびアルゴンで排出によりフラッシュする。次に４ｍｌのジオキサンを加え、装置を閉め、反応混合物を還流下で一晩加熱する。混合物を冷却し、シリカゲルの層を介して濾過し、濾過ケーキを徹底的に酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮する。粗生成物をシリカゲル（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）で精製する。１９４ｍｇ（理論値の８６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.60-7.49 (m, 4H), 7.15-6.45 (m, 5H), 2.81-2.60 (m, 3H), 2.18-1.96 (br. s,1H), 1.84-1.45 (m, 13H).
MS (DCI): m/z = 511 (M+H)+, 528 (M+NH4)+.
実施例１２Ａ
［（４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１１１ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを最初に１００ｍｌの無水テトラヒドロフランに満たし、３．３６ｍｌ（１８．８９ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を撹拌しながら加え、混合物を３０分撹拌する。次に混合物を０℃に冷却し、１５０ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した２．４１ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）の７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例１１Ａ）を加える。氷浴を徐々に温め、混合物をゆっくり室温に温める。一晩撹拌後、メタノールを加え、混合物を乾燥濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。混合物を１Ｎの塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製する。１．７２ｇ（理論値の７１％）のｅｅ９２％を有する表題化合物を得る。次にキラル相［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１５ｍｌ／分；２４℃；検出：２５４ｎｍ］でエナンチオマーのクロマトグラフィー分離し、１．３ｇの所望のエナンチマー的に純粋な化合物を得る。
Ｒｔ＝１４．６２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．０ｍｌ／分；検出：２５４ｎｍ］。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.20-6.74 (m, 5H), 4.70 (br. s, 1H), 2.72 (heptet, 1H), 2.02 (d, 2H), 2.00-1.41 (m, 14H).
MS (ESIpos): m/z = 513 (M+H)+.
実施例１３Ａ
［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２００ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（実施例１２Ａ）および１８０μｌ（１．５６ｍｍｏｌ）の２，６−ジメチルピリジンを１．２５ｍｌのトルエンに溶解し、−２０℃に冷却する。１．２５ｍｌのトルエン中の０．１８ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート溶液を滴下し、混合物を−２０℃で１５分撹拌し、次に０℃に温め、１時間撹拌する。さらなる１８μｌ（０．０７８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加え、撹拌をさらに１．５時間続ける。５ｍｌの０．１Ｎの塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液の１：１混合物および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １５：１）により精製する。２２７ｍｇ（理論値の９３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.75-7.30 (br. s, 4H), 7.20-6.47 (m, 5H), 4.36 (br. s, 1H), 2.71 (br. s.1H), 2.09 (dd, 1H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 4H), 1.59-1.41 (m, 10H).0.69 (s, 9H),  0.12 (s, 3H), -0.73 (s, 3H).
MS (DCI): m/z = 644 (M+NH4)+.
実施例１４Ａ
［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１０２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（実施例１３Ａ）を最初に２ｍｌの無水トルエンに満たし、−７８℃に冷却する。２５０μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ヘキサン中で１Ｍ）をゆっくり滴下し、混合物を−７８℃で撹拌する。３０分後、さらなる８０μｌ（０．０８ｍｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中で１Ｍ）を滴下し、混合物をさらに３０分撹拌し、２０％濃度の酒石酸ナトリウム／カリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。４７ｍｇ（理論値の４６％）の表題化合物を得、これをさらなる特徴付けなしで次の工程で使用する。
実施例１５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（（４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］ジメチルシラン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、４７ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノール（実施例１４Ａ）を５００μｌのジクロロメタンに溶解し、１６．３μｌ（０．１２ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄をゆっくり室温で加える。混合物を室温で１時間撹拌し、次に水を加え、混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。２１ｍｇ（理論値の４５％）の表題化合物を得る。
MS (ESIpos): m/z = 499 [M-OSi(CH3)2C(CH3)3]+.
実施例１６Ａ
５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 ０℃で、４．８８ｇ（３５．３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを８０ｍｌのジメチルホルムアミド中の６．６９ｇ（３２．１ｍｍｏｌ）の５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン［L. Xie, Y. Takeuchi, M. Cosentino, A.T. McPhail, K.-H. Lee, J. Med.Chem. 44, 664-671 (2001)にしたがって製造］の溶液に加え、混合物をこの温度で１５分撹拌する。次に混合物を−２０°Ｃに冷却し、５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１１．４８ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をこの温度で３時間撹拌し、１０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および１０００ｍｌの水をつぎに加え、混合物をそれぞれの場合に５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を２００ｍｌの水および２００ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製し、表題生成物を得る。
収量：８．５０ｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２．９４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.49 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.39 (d, 1H).
実施例１７Ａ
５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、４５０ｍｇ（５５０μｍｏｌ）のビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロライド／ジクロロメタン錯体を８０ｍｌの脱気ジメチルホルムアミド中の４．２５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１６Ａ）および１．５９ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）の塩化リチウムの溶液に加える。次に１Ｍのトルエン中の２４．９８ｍｌ（２４．９８ｍｍｏｌ）のジイソプロピル亜鉛の溶液をゆっくり滴下する。０℃１０分撹拌後、混合物を室温に温め、この温度でさらに５時間撹拌する。反応溶液を注意深く水で加水分解し、１Ｍの塩酸で酸性化し、５００ｍｌの水で希釈し、それぞれの場合に５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。１００ｍｌの水および５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄後、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）に付し、２：１の異性体５−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−７−プロピル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン混合物として表題生成物を得る。
収量：２．０６ｇ（理論値の６６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．６０分（多量の異性体）、Ｒｔ＝２．６５分（小量の異性体）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：多量の異性体：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋；小量の異性体：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 多量の異性体: δ = 1.21 (d, 6H), 1.46 (s, 6H), 2.71 (s, 2H), 2.73-2.85 (m, 1H).6.28 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 11.62 (s, 1H); 小量の異性体: δ = 0.94 (t, 3H), 1.46 (s.6H), 1.58-1.71 (m, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (s, 2H), 6.22 (d, 1H), 6.30 (d, 1H),11.64 (s, 1H).
異性体の混合物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により分離し、１．０３ｇの異性体的に純粋な５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンを得る:
Ｒｔ＝３．３５分（ＨＰ１１００；Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８５μｍ、２５０ｍｍ×４ｍｍ；４０℃；流速：１ｍｌ／分；検出：２８０ｎｍ；移動相：アセトニトリル／水 ７０：３０）。
実施例１８Ａ
５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 −５０℃で、１Ｍのジクロロメタン中の１３．１９ｍｌ（１３．１９ｍｍｏｌ）の塩化チタニウム（ＩＶ）の溶液を５０ｍｌのジクロロメタン中の１．０３ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例１７Ａ）の溶液に滴下し、混合物をこの温度で５分撹拌する。次に４３７μｌ（４．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメチルメチルエーテルをゆっくり滴下する。２．５時間にわたって、混合物を−２５℃に温める。次に混合物を酢酸エチルおよび１Ｍの塩酸で希釈し、水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １６：１）により精製する。
収量：１．０５ｇ（理論値の９１％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝２．７２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.78 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 1H), 6.46 (s,1H), 10.49 (s, 1H), 12.70 (br. s, 1H).
実施例１９Ａ
６−ホルミル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 ０℃で、１．３５ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の２．３３ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例１８Ａ）の溶液に加え、混合物を０℃で１５分撹拌する。−２０℃で、次に１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の３．４９ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の溶液を滴下し、混合物をこの温度で１時間撹拌する。３時間にわたって、次に混合物を０℃に温め、次に飽和塩化アンモニウム溶液および２００ｍｌの水を加える。２×１５０ｍｌの酢酸エチルで抽出後、合わせた有機相を１５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去する。シクロヘキサンから残渣を結晶化し表題生成物を得る。
収量：２．６５ｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．７６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.24 (d, 6H), 1.52 (s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.88-4.03 (m, 1H), 7.04 (s,1H), 10.38 (s, 1H).
実施例２０Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 ８００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）の６−ホルミル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１９Ａ）、３６９ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、１６４ｍｇ（１４２μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび７３１ｍｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１０ｍｌの脱気ジオキサンの溶液を１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製する。
収量：６１６ｍｇ（理論値の８７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．７９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.28 (d, 6H), 1.49 (s, 6H), 2.64 (s, 2H), 3.87-4.02 (m, 1H).7.02-7.24 (m, 2H), 9.60 (s, 1H).
実施例２１Ａ
ｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、テトラヒドロフラン中の２．２９ｍｌ（１．１５ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムの溶液をゆっくり７ｍｌのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇ（８８１μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例２０Ａ）の溶液に滴下する。次に混合物をゆっくり−２０℃に温め、この温度で４５分撹拌する。次に１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製する。
収量：４００ｍｇ（理論値の８５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, 1H),2.57 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).6.99-7.20 (m, 4H), 7.32 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
実施例２２Ａ
ｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、１ｍｌのジクロロメタン中の５１μｌ（３８０μｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の溶液をゆっくり４．５ｍｌのジクロロメタン中の１７０ｍｇ（３５０μｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２１Ａ）の溶液に滴下し、混合物をこの温度で２．５時間撹拌する。次に混合物をゆっくり−２０℃に温める。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。シクロヘキサン／酢酸エチル（１０：１）から残渣を結晶化し、７７ｍｇの表題生成物を得る。濃縮した母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）に付し、さらなる６０ｍｇの表題化合物を得る。
収量：１３７ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.74 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.62 (d, 1H),2.68 (d, 1H), 2.82-2.98 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 7.03 (s, 1H).7.04-7.22 (m, 4H), 7.57 (d, 2H).
実施例２３Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、１７４ｍｇ（４１０μｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを４．５ｍｌのジクロロメタン中の１００ｍｇ（２０７μｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２１Ａ）の溶液に加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製する。
収量：８６ｍｇ（理論値の８６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．３２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.98-1.37 (m, 6H), 1.39-1.64 (m, 6H), 2.57-2.79 (m, 3H), 6.44-7.19 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
実施例２４Ａ
ｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、２．３５ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のブロモ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウムの溶液を８ｍｌのテトラヒドロフラン中の３３８ｍｇ（９９０μｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例２０Ａ）およびｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−７−ｎ−プロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒドの２：１混合物の溶液にゆっくり滴下する。次に混合物をゆっくり−２０℃に温め、この温度で４５分撹拌する。１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製する。
収量：２９３ｍｇ（理論値の５９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.66 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.12 (d, 1H),2.57 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 5.68-5.77 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).6.99-7.18 (m, 6H), 7.22 (d, 6H).
実施例２５Ａ
ｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、１ｍｌのジクロロメタン中の４５μｌ（３４０μｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の溶液を４ｍｌのジクロロメタン中の１５７ｍｇ（３１０μｍｏｌ）ｏｆｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２４Ａ）の溶液にゆっくり滴下し、混合物をこの温度で２．５時間撹拌する。次に混合物をゆっくり−１５℃に温め、さらに１．５時間撹拌する。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）に付し、表題化合物を得る。
収量：１４５ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例２６Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、１８５ｍｇ（４３９μｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを４．５ｍｌのジクロロメタン中の１１０ｍｇ（２２０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２４Ａ）の溶液に加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製する。
収量：８０ｍｇ（理論値の６８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.52-2.82 (m, 3H), 6.51-7.18 (m, 7H), 7.54 (d, 2H).
実施例２７Ａ
ｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、２．１２ｍｌ（１．０６ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のブロモ（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）マグネシウムの溶液を７ｍｌのテトラヒドロフラン中の３００ｍｇ（８８０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例２０Ａ）の溶液にゆっくり滴下する。次に混合物をゆっくり−２０℃に温め、この温度で４５分撹拌する。次に１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製する。
収量：３２５ｍｇ（理論値の７８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．２９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),2.03 (d, 1H), 2.58 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.07-3.23 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.97-7.13 (m, 6H), 7.28-7.32 (m, 2H).
実施例２８Ａ
ｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フルオロ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、１ｍｌのジクロロメタン中の４６μｌ（３５０μｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄の溶液を４．５ｍｌのジクロロメタン中の１５０ｍｇ（３２０μｍｏｌ）のｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２７Ａ）の溶液にゆっくり滴下し、混合物をこの温度で２．５時間を撹拌する。次に混合物をゆっくり−１５℃に温める。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）に付し、表題化合物を得る。
収量：１２７ｍｇ（理論値の８４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.50 (s, 3H),2.59 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.95-3.11 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.89-7.33 (m, 9H).
実施例２９Ａ
６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、３４０ｍｇ（８００μｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを１９０ｍｇ（４００μｍｏｌ）の７．５ｍｌのジクロロメタン中のｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２７Ａ）およびｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−ｎ−プロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オンの２：１混合物の溶液に加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル ２０：２０：０．５）により精製する。
収量：５４ｍｇ（理論値の２９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.14 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.54 (s, 3H),2.53-2.82 (m, 3H), 6.47-6.61 (m, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.83-6.98 (m, 1H).7.03 (s, 1H), 7.04-7.16 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H).
実施例３０Ａ
７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニルクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 ６ｍｌの脱気ジオキサン中の３５０ｍｇ（８９０μｍｏｌ）の６−ホルミル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１９Ａ）および６−ホルミル−７−ｎ−プロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネートの混合物、１６２ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のフェニルボロン酸、５１ｍｇ（４０μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３２０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの溶液を１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、混合物を珪藻土を介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、次に濾液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ９：１）に付し、対応するｎ−プロピル異性体を有する２：１混合物として表題化合物を得る。
収量：２６３ｍｇ（理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９５分（多量の異性体），Ｒｔ＝２．９９分（小量の異性体）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：多量の異性体：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋；小量の異性体：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 多量の異性体 (表題化合物): δ = 1.26 (d, 6H), 1.48 (s, 6H), 2.63 (s, 2H), 3.81-4.04 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.58 (s, 1H); 小量の異性体: δ = 1.02 (t, 3H), 1.53 (s, 6H), 2.72 (s, 2H), 1.57-1.72 (m, 2H), 2.91-3.01 (m,2H), 6.88 (s, 1H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.37-7.46 (m, 3H), 9.56 (s, 1H).
実施例３１Ａ
ｒａｃ−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、１０２８μｌ（５１０μｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のブロモ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウムの溶液を１３８ｍｇ（４３０μｍｏｌ）の４ｍｌのテトラヒドロフラン中の７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニルクロマン−６−カルバルデヒド（実施例３０Ａ）および７−ｎ−プロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−５−フェニルクロマン−６−カルバルデヒドの２：１混合物の溶液にゆっくり滴下する。次に混合物をゆっくり２０℃に温め、この温度で４５分撹拌する。反応を完了させるため、さらに３４２μｌ（２０５μｍｏｌ）の上記グリニャール溶液を滴下し、混合物を再び４５分撹拌する。１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製し、表題生成物からｎ−プロピル異性体を除去する。
収量：１０７ｍｇ（理論値の５２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.16 (d, 1H),2.58 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.97-3.13 (m, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 6.98 (s, 1H).7.07-7.25 (m, 5H), 7.28-7.44 (m, 4H).
実施例３２Ａ
７−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−フェニル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、１６６ｍｇ（３９０μｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを３ｍｌのジクロロメタン中の９５ｍｇ（１９７μｍｏｌ）のｒａｃ−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３１Ａ）の溶液に加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製する。
収量：６１ｍｇ（理論値の６４％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.07-1.38 (m, 6H), 1.39-1.63 (m, 6H), 2.53-2.82 (m, 3H), 6.51-6.78 (m, 1H), 6.81-6.97 (m, 1H), 7.00-7.32 (m, 6H), 7.51 (d, 2H).
実施例３３Ａ
５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 ５．５ｍｌの脱気ジオキサン中の３６５ｍｇ（９３０μｍｏｌ）の６−ホルミル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１９Ａ）、１５２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のシクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸、７５ｍｇ（６０μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび３３４ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの溶液を１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製する。
収量：２０３ｍｇ（理論値の６０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.19 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.56-1.73 (m,1H), 1.73-2.07 (m, 4H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.62 (d, 1H).2.73 (d, 1H), 3.84-4.00 (m, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 10.09 (s.1H).
実施例３４Ａ
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 ８ｍｌの脱気ジオキサン中の５５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の６−ホルミル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１９Ａ）、２０２ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）のシクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸、１１２ｍｇ（１００μｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよび５０３ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）のリン酸カリウムの溶液を１００℃で一晩撹拌する。室温に冷却後、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製する。
収量：２３５ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.22 (d, 6H), 1.47 (s, 6H), 2.06-2.23 (m, 2H), 2.49-2.62 (m, 4H).2.68 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).
実施例３５Ａ
５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、２．０３ｍｌ（１．０２ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中のブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムの溶液を６ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５５ｍｇ（７８０μｍｏｌ）の５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例３３Ａ）の溶液にゆっくり滴下する。次に混合物を−２０℃にゆっくり温め、この温度で４５分撹拌する。さらに３００μｌ（１９３μｍｏｌ）の上記グリニャール溶液を加え、さらに１時間撹拌を続け、溶液を０℃にゆっくり温める。次に１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下除去する。残渣をシクロヘキサンおよび酢酸エチル（１０：１）の混合物に溶解し、表題生成物を結晶化し、濾取する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１→１０：１）により精製する。得られた表題生成物を結晶で合わせる。化合物はアトロプ異性体（１：１）の形態で存在する。
収量：３０４ｍｇ（理論値の８２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３４分（異性体Ｉ），Ｒｔ＝３．３７分（異性体ＩＩ）
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：異性体Ｉ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；異性体ＩＩ：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300
MHz, 異性体 I [異性体 II]): δ = 0.54 [0.57] (d, 3H), 1.12 [1.14] (d, 3H), 1.42 [1.46] (s, 3H), 1.48 [1.50] (s, 3H), 1.64-2.03 (m, 5H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.28-2.49 (m, 1H), 2.58 [2.63] (d, 1H), 2.72 [2.79] (d, 1H), 2.89-3.09 (m, 1H), 5.33-5.40[5.40-5.47] (m, 1H), 6.28-6.37 (m, 1H), 6.82 [6.83] (s, 1H), 7.34-7.46 (m, 2H).7.54 (d, 2H).
実施例３６Ａ
ｒａｃ−５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 −７８℃で、７８０μｌ（３９１μｍｏｌ）の新たに製造したテトラヒドロフラン中の０．５Ｍのブロモ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムの溶液を２．３ｍｌのテトラヒドロフラン中の９４ｍｇ（３０１μｍｏｌ）の５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−４−オキソクロマン−６−カルバルデヒド（実施例３４Ａ）の溶液にゆっくり滴下する。次に混合物を−２０℃にゆっくり温め、この温度で４５分撹拌する。次に１０％濃度の重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１→１０：１）次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製する。
収量：１１９ｍｇ（理論値の７９％）
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.48-0.69 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.38-1.61 (m, 6H), 1.85-2.08 (m, 1H), 2.06-2.90 (m, 8H), 2.62-3.12 (m, 1H), 5.38-5.52 (m, 1H), 6.18 (s, 1H),6.83 (s, 1H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例３７Ａ
５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 ０℃で、１５３ｍｇ（３６０μｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを４ｍｌのジクロロメタン中の８５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）の５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３５Ａ）の溶液に加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。次に混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｍの水性水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル ２０：２０：０．５）により精製する。
収量：６１ｍｇ（理論値の７６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65-1.10 (m, 2H), 1.15 (d, 3H), 1.19-1.70 (m, 12H), 1.71-2.25 (m.3H), 2.64-2.92 (m, 3H), 4.87 および 5.47 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.65-7.97 (m, 4H).
実施例３８Ａ
ｒａｃ−５−シクロペンタ−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 １５５μｌ（８７２μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．９ｍｇ（３３μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を３０分撹拌する。次に５．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（２１８μｍｏｌ）の５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３６Ａ）の溶液を非常にゆっくり滴下し、混合物を４時間撹拌する。次にメタノールを加え、混合物を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回ならびに飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製する。表題化合物に加えて、製造実施例２２および２３として記載されている化合物をまた単離する（収量および分析データ参照）。
収量：３５ｍｇ（理論値の３５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．３１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４６１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.66 (br. m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.50-1.93 (m, 8H), 2.07(m, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.76 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 6.78 (s, 1H).7.39 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例３９Ａ
５−シクロペンチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン
Figure 2009530322
 １０ｍｌのエタノール中の６０ｍｇ（１３０μｍｏｌ）の５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３６Ａ）および１４ｍｇのパラジウム炭素（１０％）の混合物を水素雰囲気下で大気圧で一晩撹拌する。懸濁液をセライトを介して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下除去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ４０：１）により精製する。
収量：２３ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例４０Ａ
シクロブチリデン酢酸
Figure 2009530322
 ３１３ｇ（２．４８ｍｏｌ）のメチルシクロブチリデンアセテート［A. Goti et al., Tetrahedron 48 (25), 5283-5300 (1992)にしたがって製造］を最初に満たし、４．３８リットルの水中の２０８ｇ（４．９６ｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の溶液を室温で加え、混合物を室温で３．５時間撹拌する。次に混合物を０℃に冷却し、ｐＨを濃塩酸を使用して３．５に調節する。次に生成物を吸引濾過し、少しの氷水で洗浄し、減圧下乾燥する。２１３ｇ（理論値の７６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.80 (br. s, 1H), 5.61-5.58 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.10 (quin, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１３（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例４１Ａ
メチルシクロプロピリデンアセテート
Figure 2009530322
 １．６４リットルのトルエン中の１００ｇ（５７４ｍｍｏｌ）の［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］（トリメチル）シラン、２５０ｇ（７４６ｍｍｏｌ）のメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートおよび９．１ｇ（７５ｍｍｏｌ）の安息香酸の懸濁液を約８０℃で一晩で撹拌する。次に混合物を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：２０リットルの石油エーテル→２０リットルのジクロロメタン）に付す。生成物画分を合わせ、４００ｍｂａｒおよび４５℃で濃縮する。６３ｇ（理論値の８６％）の表題化合物を無色油状物として得る［F. Seyed-Mahdavi et al., Tetrahedron Lett. 27 (51), 6185-6188 (1986)も参照］.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 6.21 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.42 (t, 2H), 1.20 (t, 2H).
ＧＣ／ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝３．０３分
ＭＳ（ＥＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１１２（Ｍ）＋.
実施例４２Ａ
５，７−ジヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 ８ｇ（４９．３４ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリヒドロキシベンゼン二水和物および６．６４ｇ（５９．２１ｍｍｏｌ）のシクロブチリデン酢酸（実施例４０Ａ）を最初に満たし、２５ｍｌ（１９７．４ｍｍｏｌ）の三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体を加え、次に混合物を７０℃に加熱する。３時間後、混合物を冷却し、６００ｍｌの氷水に注ぎ、６Ｎの塩酸で酸性化し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をジクロロメタンに取り、撹拌し、次に不溶性固体を濾取する。シリカゲルを濾液に加え、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）で精製する。４．７ｇ（理論値の４３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 12.00 (s, 1H), 6.25 (br. s, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.93 (d, 1H), 2.86 (s, 2H),2.40-2.25 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.80-1.62 (m, 1H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋Ｈ）＋，２３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例４３Ａ
５，７−ジヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１１２ｇ（６９０ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリヒドロキシベンゼン二水和物を２３０ｍｌ無水ジメチルホルムアミドに溶解し、２８．８２ｇ（２３０ｍｍｏｌ）のメチルシクロプロピリデンアセテート（実施例４１Ａ）および２０ｇの４Å分子篩い（粉末として）を加え、混合物を１３０℃の浴温度で一晩で撹拌する。次に１リットルの１Ｎの塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。２３０ｍｌ（２．９９ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を得られた生成物に加え、混合物を７５℃に加熱し、８時間撹拌する。次に混合物を冷却し、水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：３）で精製する。生成物画分を合わせ、濃縮する。ジクロロメタンを得られた残渣に加え、混合物を簡単に撹拌し、沈殿を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。２．２５ｇ（理論値の５％）の表題化合物を得る。次に母液を再びシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール １００：１）で精製する。３．４１ｇ（理論値の７％）のさらなる表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.08 (s, 1H), 6.61 (br. s, 1H), 5.99 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 2.77 (s, 2H),1.08-1.04 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例４４Ａ
５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２１．９６ｇ（９９．７ｍｍｏｌ）の５，７−ジヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例４２Ａ）を６００ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を０℃に冷却し、１５．１６ｇ（１０９．７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を１５分撹拌し、次に−２０℃に冷却する。２００ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３７．４１ｇ（１０４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液をゆっくり滴下する。全５時間撹拌度後、塩化アンモニウム溶液を混合物に加える。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで２回以上抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：１）で精製する。２８ｇ（理論値の８０％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.89 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 1H).
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ−Ｈ）−.
実施例４５Ａ
５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 表題化合物は５．５ｇの実施例４３Ａの化合物から実施例４４Ａに準じて製造する。５．４ｇ（理論値の６０％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.95 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 1.18-1.09 (m, 2H),0.80-0.72 (m, 2H).
実施例４６Ａ
５−ヒドロキシ−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１６ｇ（４５．４２ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例４４Ａ）、３．７１ｇ（４．５４ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および５．７８ｇ（１３６．２５ｍｍｏｌ）の塩酸リチウムを４００ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに懸濁する。混合物を０℃に冷却し、９０．８ｍｌ（９０．８ｍｍｏｌ）のジイソプロピル亜鉛（トルエン中で１Ｍの溶液）を加え、混合物をこの温度で４時間撹拌する。０℃で、次に飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に加える。混合物を水、１Ｎの塩酸および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）で精製する。９．６ｇ（理論値の８６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 11.59 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.80 (heptet, 1H),2.38-2.29 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).1.21 (d, 6H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例４７Ａ
５−ヒドロキシ−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 表題化合物は５．４ｇの５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例４５Ａ）から実施例４６Ａに準じて製造する。５．４ｇ（理論値の８９％）の約８７％の純度を有する表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.67 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.83-2.73 (m, 3H), 1.21 (d, 6H),1.11-1.05 (m, 2H), 0.72-0.66 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋，２５０（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
多量の不均衡存在はｎ−プロピル異性体である: ５−ヒドロキシ−７−プロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロプロパン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.68 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.49 (t, 2H).1.68-1.57 (m, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.72-0.66 (m, 2H).
実施例４８Ａ
７−シクロペンチル−５−ヒドロキシスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、８．４５ｇ（２４．０ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例４４Ａ）、３．９２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および６．１０ｇ（１４４．０ｍｍｏｌ）の塩化リチウムを２５０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに懸濁する。混合物を０℃に冷却し、２１６ｍｌ（１０８ｍｍｏｌ）の臭化（シクロペンチル）亜鉛（テトラヒドロフラン中で０．５Ｍの溶液）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。次に飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に加える。混合物を水、１Ｎの塩酸および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）で精製する。６．２ｇ（理論値の９４％）の９０％の純度の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 11.60 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.97-2.83 (m, 3H), 2.40-2.27 (m,2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 2.10-1.88 (m, 3H), 1.86-1.50 (m, 7H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例４９Ａ
５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 アルゴン下で、９．６０ｇ（３９ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例４６Ａ）を４００ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、−７０℃に冷却する。この温度で、９７．４４ｍｌ（９７．４４ｍｍｏｌ）の塩化チタニウム（ＩＶ）（ジクロロメタン中で１Ｍの溶液）を温度が−６５℃を超えないように滴下する。混合物を簡単に７０℃で撹拌し、次に３．８８ｍｌ（４２．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメチルメチルエーテルを加え、次に混合物を０℃に温める。この温度で３時間後、反応混合物を注意深く氷水に加え、ジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、乾燥蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ３０：１）で精製する。８．１ｇ（理論値の７６％）の７７％の純度の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.80-12.55 (br. s, 1H), 10.51 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H).2.96 (s, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H).1.83-1.68 (m, 1H), 1.21 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋Ｈ）＋，２９２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.多量の不均衡の存在はｎ−プロピル異性体である:
５−ヒドロキシ−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 12.80-12.55 (br. s, 1H), 10.49 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 2.98-2.92 (m, 4H).2.48-2.32 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H).1.65-1.58 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
実施例５０Ａ
６−ホルミル−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２．１６ｇ（７．８７ｍｍｏｌ）の５−ヒドロキシ−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド（実施例４９Ａ）を４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに溶解する。混合物を０℃に冷却し、１．２ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を１５分撹拌し、３８ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３．１６ｇ（８．６６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリンの溶液を２０℃でゆっくり滴下する。混合物を冷却しながら簡単に撹拌し、次にゆっくり室温に温める。全４時間後、塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機相を分離する。水性相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラムで精製する（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５０：１→２０：１）。１．４２ｇ（理論値の４２％）の表題化合物を得る。混合した画分を上記シリカゲルで再精製する。さらなる１．９４ｇ（理論値の３９％）の６５％の純度を有する表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 10.36 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.48-2.33 (m,2H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５１Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 アルゴン下で、４．００ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）の６−ホルミル−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例５０Ａ）、１．７９ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の４−フルオロフェニルボロン酸、３．５５ｇ（１６．７３ｍｍｏｌ）の三リン酸カリウムおよび１．２５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を最初に満たし、装置を繰り返し排出およびアルゴンで排出によりフラッシュする。次に１００ｍｌの無水ジオキサンを加え、装置を閉め、混合物を還流下で加熱する。一晩撹拌後、混合物を冷却し、シリカゲルの層を介して濾過し、濾過ケーキを徹底的に酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルで吸収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：１）に付す。得られた粗生成物を熱石油エーテルでトリチュレートし、ゆっくり冷却し、沈殿を吸引濾過する。３．２ｇの約９０％の純度の表題化合物を得る。
多量の不均衡の存在はｎ−プロピル異性体である:
５−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−７−プロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 次にキラル相クロマトグラフィー分離［カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０×２０ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン ３０：７０；流速：１５ｍｌ／分；２２℃；検出：２６０ｎｍ］に付し、２．７８ｇ（８０％理論値の）の純粋な表題化合物を得る。
Ｒｔ＝４．１２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：エタノール／イソヘキサン ３０：７０；流速：１ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］．1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.59 (s, 1H), 7.16-7.07 (m, 5H), 3.98-3.88 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 2.46-2.34(m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.28 (d, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋，３７０（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５２Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、０．７０ｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド（実施例５１Ａ）を３０ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、−７８℃に冷却する。５．２５ｍｌ（２．６２ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中の［４−（トリフルオロメチル）フェニル］マグネシウムブロマイドの溶液をゆっくり加える。混合物を−７８℃で簡単に撹拌し、次に０℃に温める。約３０分後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１２）により少しずつ精製する。０．６３５ｇ（理論値の６４％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.55 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15-6.95 (m, 5H), 5.72 (s, 1H), 3.12-2.98 (m,1H), 2.79 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.29 (d, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H).2.01-1.86 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.62 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋，５１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５３Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１８０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５２Ａ）を３．２ｍｌのトルエンに溶解し、５２μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄を−７８℃でゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次に温度を−６０℃にゆっくり上げる。２時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １２：１）で精製する。１０７ｍｇ（理論値の６６％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.59 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.22-7.04 (m, 3H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.32 (d,1H), 2.95-2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.25-2.14 (m, 2H).2.02-1.86 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，５１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５４Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 １０７ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを１ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、−３０℃に冷却する。１４μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、次に８４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５２Ａ）を滴下し、０．６ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。混合物を０℃にゆっくり温め、この温度で１．５時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液を加え、次に混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎの塩酸で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を高真空下で乾燥させ、次にさらなる精製なしで反応させる。８９ｍｇ（理論値の＞１００％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (q, 4H), 7.12-6.48 (m, 5H), 2.82 (s, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.49-2.36(m, 2H), 2.28-2.15 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.22 (br. s.6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）＋，５１４（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５５Ａ
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、０．３０ｇ（０．８５１ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド（実施例５１Ａ）を６ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、−７８℃に冷却する。２．５４ｍｌ（１．２８ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中の［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル］マグネシウムブロマイドの溶液をゆっくり加える。混合物を−７８℃で簡単に撹拌し、次に０℃に温める。約１．５時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を少量の１Ｎの塩酸で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１２）により少しずつ精製する。０．２３９ｇ（理論値の５８％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.29 (d, 2H), 7.13-6.95 (m, 7H), 5.72 (s, 1H), 3.18 (heptet, 1H), 2.79 (s,2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.76-1.62 (m.1H), 1.30 (s, 9H), 1.19 (d, 3H), 0.63 (d, 3H).
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例５６Ａ
６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フルオロ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１１０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５５Ａ）を２．３ｍｌのトルエンに溶解し、３６μｌ（０．２７ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄を−７８℃でゆっくり加え、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。次に温度を−６０℃にゆっくり上げる。２時間後、水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １２：１）で精製する。９２ｍｇ（理論値の８３％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.30 (d, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.01 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.31(d, 1H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.48-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H).2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.29 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.72 (d, 3H).
実施例５７Ａ
６−（４−ｔｅｒｔ．−ブチルベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 ９１ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを１．４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、−３０℃に冷却する。１２μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、次に６８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５５Ａ）を滴下し、０．６ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。混合物を０℃にゆっくり温め、この温度で１．５時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液を加え、次に混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎの塩酸で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を高真空下で乾燥させ、次にさらなる精製なしで反応させる。８１ｍｇ（理論値の＞１００％）の表題化合物を得る。
実施例５８Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、０．６０ｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド（実施例５１Ａ）を１５ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁し、−７０℃に冷却する。４．３ｍｌ（２．１３ｍｍｏｌ）の新たに製造した０．５Ｍのテトラヒドロフラン中の［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウムブロマイドの溶液をゆっくり加える。混合物を−７８℃で簡単に撹拌し、次に０℃に温める。１時間後、混合物を重炭酸ナトリウム溶液で加水分解し、水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２５：１→１０：１）で精製する。７１０ｍｇ（理論値の８１％）の７０％の純度の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.22 (d, 2H), 7.15-6.97 (m, 7H), 5.71 (d, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.79 (s,2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.11 (d, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H).1.76-1.63 (m, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.64 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋，５３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例５９Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１５９ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５８Ａ）を３．１ｍｌのトルエンに溶解し、４９μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）の三フッ化ジエチルアミノ硫黄を−７８°Ｃでゆっくり加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌する。次に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １５：１）で精製する。１１８ｍｇ（理論値の７４％）の表題化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.20-7.04 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 2.94 (heptet, 1H), 2.79(s, 2H), 2.48-2.31 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.78-1.62 (m.1H), 1.18 (d, 3H), 0.78 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）＋，５３４（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例６０Ａ
５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 ６８ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オンを０．６ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解し、−３０℃に冷却する。９μｌ（０．１１ｍｍｏｌ）のピリジンを加え、次に５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ−［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５８Ａ）を滴下し、０．４ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解する。混合物を０℃にゆっくり温め、この温度で６時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、５ｍｌの１Ｎの水性水酸化ナトリウム溶液を加え、次に混合物を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を１Ｎの塩酸で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を高真空下で乾燥させ、次にさらなる精製なしで反応させる。５４ｍｇ（理論値の９８％）の表題化合物を得る。
実施例６１Ａ
５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−４−オキソ−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−カルバルデヒド
Figure 2009530322
 表題化合物は実施例３４Ａの製造に準じて製造する。
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.23 (d, 6H), 1.65-1.78 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.05-2.73 (m.9H), 2.86 (s, 2H), 3.86-3.97 (m, 1H), 5.51-5.58 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 9.97 (s,1H).
実施例６２Ａ
ｒａｃ−５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 表題化合物は実施例３６Ａの製造に準じて製造する。
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ）＋，４８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.44-0.70 (m, 3H), 1.06-1.21 (m, 3H), 1.60-1.80 (m, 1H), 1.83-2.05 (m, 2H), 2.06-2.64 (m, 9H), 2.69-2.93 (m, 3H), 2.94-3.12 (m, 1H), 5.38-5.51 (m,1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例６３Ａ
ｒａｃ−５−シクロペンチル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 ６３ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）のロジウム炭素（５％）を１０ｍｌのエタノール中の２８９ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のｒａｃ−５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例６２Ａ）の溶液に加え、混合物を６０ｂａｒの水素圧下で室温で１８時間水素化する。後処理のため、懸濁液を珪藻土を介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。残渣を１０ｍｌのエタノールに取り、同量のロジウム炭素を再び加え、混合物を６０ｂａｒの水素圧下で室温でさらに１８時間水素化する。懸濁液を再び珪藻土を介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １５：１）により精製する。
収量：１１６ｍｇ（理論値の４０％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．２３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.52-0.78 (m, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 15H), 2.92 (s, 2H).2.94-3.07 (m, 1H), 4.29-4.67 (br. m, 1H), 6.25-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.39(d, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例６４Ａ
ｒａｃ−５−シクロペンチル−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン
Figure 2009530322
 表題化合物実施例２８Ａの製造に準じて製造する。
収量：１９２ｍｇ（理論値の９６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.11 (d, 3H), 1.58-2.45 (m, 14H), 2.79-2.99 (m, 3H).4.38-4.53 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
実施例:
実施例１および実施例２ (４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例１）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の［（４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（実施例１２Ａ）を最初に２ｍｌの無水トルエンに満たし、−７８℃に冷却する。この温度で、０．５９ｍｌ（０．５９ｍｍｏｌ）の水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（トルエン中で１Ｍ）をゆっくり滴下し、次に混合物の撹拌を−７８℃で２時間続ける。次に水素化ジイソブチルアルミニウムをもう出発物質が検出できない量を加える。次に飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液を加え、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製し、ジアステレオマーを分離する。
実施例１:
収量：６２ｍｇ（理論値の５２％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.18-7.02 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 5.69 (br.s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.03 (heptet, 1H), 2.09-1.95 (m, 4H), 1.78-1.53 (m.5H), 1.52 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.36-1.24 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例２:
収量：５６ｍｇ（理論値の４６％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.62 (br. s, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 3.03 (heptet, 1H).2.11 (d, 1H), 2.09-1.95 (m, 3H), 1.78-1.51 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H),1.30-1.20 (m, 2H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３ (４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２１ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（（４Ｓ）−７−シクロペンチル−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）オキシ］ジメチルシラン（実施例１５Ａ）を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、０．１７ｍｌ（０．１７ｍｍｏｌ）のＴＢＡＦ溶液（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）を加え、混合物を室温で撹拌する。１時間後、１．５ｍｌの０．２Ｎの塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。１１ｍｇ（理論値の６３％）の８８％の純度を有する表題化合物を得る。次にキラル相［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×８ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン １０：９０；流速：３ｍｌ／分；２４℃；検出：２５４ｎｍ］で異性体をクロマトグラフィー分離し、４ｍｇのジアステレオマー的に純粋な化合物を得る。
Ｒｔ＝４．５４分［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．５ｍｌ／分；検出：２５４ｎｍ］.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.52 (d, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.92 (s,1H), 6.28 (d, 1H), 4.57 (q, 1H), 2.92 (heptet, 1H), 2.13-1.98 (m, 3H).1.80-1.42 (m, 11H), 1.33-1.24 (m, 2H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋.
実施例４
［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 １２０μｌ（６８０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を４ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．７９ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加える。次に混合物を０℃に冷却し、次に４ｍｌのテトラヒドロフラン中の８２ｍｇ（１７０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２３Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をゆっくりに温め、室温で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製し、表題化合物を得る。
収量：６５ｍｇ（理論値の７９％、９１％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３．８３分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.03 (d, 2H),2.59-2.77 (m, 1H), 4.61-4.78 (m, 1H), 6.68-7.22 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 7.53 (d.2H), 7.63 (d, 2H).
実施例５および実施例６ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例５）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例６）
Figure 2009530322
 ３４０μｌ（１．８９ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を１１ｍｌのテトラヒドロフラン中の１０．５８ｍｇ（７０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物をさらに３０分撹拌する。次に１１ｍｌのテトラヒドロフラン中の２３０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２１Ａ）の溶液を非常にゆっくり滴下し、混合物を一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン／ジクロロメタン／酢酸エチル ４０：４０：１→２：２：１）により精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題化合物を得る。
実施例５:
収量：１１９ｍｇ（理論値の５２％、９１％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１２．３０分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．１０分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.99 (d, 2H),2.03 (d, 1H), 2.90-3.08 (m, 1H), 4.54 (dd, 1H), 5.61-5.69 (m, 1H), 6.89 (s.1H), 7.01-7.22 (m, 3H), 7.28-7.41 (m, 3H), 7.52 (d, 2H).
実施例６:
収量：１２０ｍｇ（理論値の５２％、９１％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１４．４５分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．１６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.62 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.95-2.18 (m,3H), 2.92-3.08 (m, 1H), 4.51-4.62 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 1H), 6.88 (s, 1H).7.03-7.42 (m, 6H), 7.50 (d, 2H).
実施例７および実施例８ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例７）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例８）
Figure 2009530322
 １１０μｌ（６３０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を４ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．５ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次に４ｍｌのテトラヒドロフラン中の７７ｍｇ（１６０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２２Ａ）の溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で６．５時間撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題化合物を得る。
実施例７:
収量：１１ｍｇ（理論値の１４％、８２％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３．５２分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９６分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.82 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.78-2.93 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 6.26 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.97-7.28 (m.6H), 7.52 (d, 2H).
実施例８:
収量：１０ｍｇ（理論値の１３％、８６％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３．６３分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９３分
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.73 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.97-2.03 (m,2H), 2.78-2.96 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.02-7.44 (m, 6H), 7.52 (d, 2H).
実施例９ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］クロマン−４−オール
Figure 2009530322
 ８７μｌ（４９０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を３ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．８ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次に３ｍｌのテトラヒドロフラン中の６０ｍｇ（１２０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２２Ａ）の溶液をゆっくり滴下し、混合物を室温で３日間撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）により精製し、表題化合物を得る。
収量：２２ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３．３８分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.78-2.98 (m, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 4.56 (dd, 1H), 6.97-7.28 (m.6H), 7.52 (d, 2H).
実施例１０
［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 ９７μｌ（５４０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を２．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の３．０４ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加える。次に混合物を０℃に冷却し、次に４ｍｌのテトラヒドロフラン中の６８ｍｇ（１４０μｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２６Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌する。反応を完了させるため、反応混合物を再び０℃に冷却し、さらなる９７μｌ（５４０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加える。次に混合物をゆっくり室温に温め、この温度で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）および次にキラルＨＰＬＣ（方法２）により残渣を精製し、表題化合物を得る。
収量：３０ｍｇ（理論値の４４％、９９．５％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝５．２０分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.17 (d, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 2.02 (d, 2H),2.62-2.79 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 6.61-7.23 (m, 7H), 7.56 (d, 2H).
加えて、第２画分において、表題生成物のエナンチオマーである［（４Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノンを得る。
収量：９ｍｇ（理論値の１３％、８８％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝８．０６分
実施例１１および実施例１２ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例１１）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例１２）
Figure 2009530322
 １４０μｌ（８００μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体をｏｆ５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．４５ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加える。次に混合物を０℃に冷却し、次に５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（２００μｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２４Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）により残渣を精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題化合物を得る。
実施例１１:
収量：３９ｍｇ（理論値の３７％、８６％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１１．９７分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．９６分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.75 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.82-2.04 (m,3H), 2.97-3.10 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.19-7.33 (m, 3H).
実施例１２:
収量：３２ｍｇ（理論値の３２％、８４％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１４．０５分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．０２分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.65 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.99 (d, 2H),2.07 (d, 1H), 2.97-3.12 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 6.88 (s, 1H).7.03-7.38 (m, 8H).
実施例１３ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］クロマン−４−オール
Figure 2009530322
 ２３０μｌ（１．２９ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を８ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．２３ｍｇ（５０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を３０分撹拌する。次に８ｍｌのテトラヒドロフラン中の１６３ｍｇ（３２０μｍｏｌ）のｒａｃ−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２５Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物を室温で一晩撹拌し、次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）により残渣を精製し、表題生成物を得る。
収量：３５ｍｇ（理論値の２２％、８０％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝３．４４分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．４２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.12 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.98 (d, 2H),2.85-3.02 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 4.54 (dd, 1H), 6.80 (d, 2H).6.88 (s, 1H), 6.91-7.17 (m, 6H).
実施例１４ (４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノン
Figure 2009530322
 ７８μｌ（５４０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を２ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．４６ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加える。次に混合物を０℃に冷却し、３ｍｌのテトラヒドロフラン中の５２ｍｇ（１１０μｍｏｌ）の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２９Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。次に混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）および次にキラルＨＰＬＣ（方法２）により残渣を精製し、表題化合物を得る。
収量：２２ｍｇ（理論値の４２％、９９．５％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝５．７１分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．２２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.03-1.38 (m, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 2.02 (d,2H), 2.62-2.83 (m, 1H), 4.72 (br. s, 1H), 6.53-7.24 (m, 7H), 7.37-7.59 (m, 2H).
加えて、第２画分において、表題生成物のエナンチオマーである（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［（４Ｒ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノンを得る:
収量：３ｍｇ（理論値の５％、６５％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝８．２６分
実施例１５および実施例１６ (４Ｓ）−６−［（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例１５）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−６−［（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例１６）
Figure 2009530322
 ２２０μｌ（１．２６ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を７ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．０７ｍｇ（５０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液を非常にゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次に７ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５０ｍｇ（３２０μｍｏｌ）のｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２７Ａ）の溶液を３０分にわたって非常にゆっくり滴下する。さらに６時間撹拌後、メタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）により精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題生成物を得る。
実施例１５:
収量：４５ｍｇ（理論値の３０％、９３％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１３．０２分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２９分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.72 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.49 (s, 3H),1.91-2.02 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H), 5.63 (d, 1H), 6.98 (s.1H), 7.00-7.22 (m, 5H), 7.22-7.37 (m, 3H).
実施例１６:
収量：４９ｍｇ（理論値の３２％、９６％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝９．８７分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．３５分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５２１（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.63 (d, 3H), 1.18 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H),1.93-2.08 (m, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 5.62 (d, 1H), 6.88 (s.1H), 7.01-7.15 (m, 6H), 7.18-7.39 (m, 2H).
実施例１７ (４Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール
Figure 2009530322
 １５０μｌ（８４０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４．７０ｍｇ（３０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を３０分撹拌する。次に５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１００ｍｇ（２１０μｍｏｌ）のｒａｃ−６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フルオロ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例２８Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。室温で３時間撹拌後、メタノールを加え、溶媒を減圧下還元する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１→５：１）により精製し、表題生成物を得る。
収量：３７ｍｇ（理論値の３８％、９０％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝４．７６分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．５４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４４３（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋ＮＨ４）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 1.10 (d, 3H), 1.13 (d, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H),1.97 (d, 2H), 2.93-3.08 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.57 (dd, 1H).6.72 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.92-7.03 (m, 3H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.16 (d, 2H).
実施例１８
［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 ７２μｌ（４１０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を３０分撹拌する。次に混合物を０℃に冷却し、３．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の４９ｍｇ（１００μｍｏｌ）の７−イソプロピル−２，２−ジメチル−５−フェニル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３２Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）により残渣を精製し、表題生成物を得る.収量：４１ｍｇ（理論値の８３％、８８％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝４．０８分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.15 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.94-2.09 (m,2H), 2.64-2.81 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.93-7.33 (m, 7H).7.48-7.66 (m, 2H).
実施例１９ (５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 ８０μｌ（４５０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を２．６ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．５１ｍｇ（１７μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加える。次に混合物を０℃に冷却し、２．６ｍｌのテトラヒドロフラン中の５３ｍｇ（１１２μｍｏｌ）の５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３７Ａ）の溶液をゆっくり滴下する。混合物をゆっくり温め、室温で一晩撹拌する。次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１）次にキラルＨＰＬＣ（方法２）により精製し、表題化合物を得る。
収量：１５ｍｇ（理論値の２８％、＞９９％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法２）：Ｒｔ＝３．６２分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例２０および実施例２１ (４Ｓ）−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２０）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２１）
Figure 2009530322
 ２３０μｌ（１．２７ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．１０ｍｇ（５０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オール溶液に非常にゆっくり加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次に７．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５０ｍｇ（３２０μｍｏｌ）の５−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３５Ａ）の溶液を３０分にわたって非常にゆっくり滴下する。混合物を一晩撹拌し、次にメタノールを加え、溶媒を減圧下除去する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：勾配シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ２０：１→１０：１→１：１）および次に分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題化合物を得、一方でこれは２つの回転異性体の混合物として存在する。
実施例２０:
収量：５３ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝６．３１分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２４分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.57 [0.62] (d, 3H), 1.08 [1.12] (d, 3H), 1.40 [1.42] (s, 3H), 1.50
[1.53] (s, 3H), 1.57-1.91 (m, 6H), 1.94-2.43 (m, 6H), 2.59 (s, 1H), 2.77-2.88
[2.89-3.03] (m, 1H), 4.68-4.77 [5.02-5.11] (m, 1H), 5.63-5.72 [5.78-5.87] (m.1H), 6.03-6.11 [6.11-6.18] (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.58 (d.2H).
実施例２１：
収量：４７ｍｇ（理論値の２６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝９．９２分
ＬＣ／ＭＳ（方法９）：Ｒｔ＝３．２８分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.47 [0.59] (d, 3H), 1.12 [1.10] (d, 3H), 1.42 [1.45] (s, 3H), 1.47
[1.50] (s, 3H), 1.57-1.97 (m, 6H), 1.99-2.59 (m, 7H), 2.98 [2.86] (m, 1H), 5.08[4.71] (m, 1H), 5.68 [5.88] (m, 1H), 6.09 [6.12] (m, 1H), 6.71 [6.76] (s, 1H).7.34-7.43 (m, 2H), 7.48-7.58 (d, 2H).
実施例２２および実施例２３ (４Ｓ）−５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２２）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−シクロペンタ−１−エン−１−イル−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２３）
Figure 2009530322
 表題化合物は実施例３８Ａの製造における副産物として得られる。
実施例２２:
収量：２．２ｍｇ（理論値の２％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１０．６７分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．９７分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.61 (d, 3H), 1.14 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.84-2.16 (m,6H), 2.35-3.05 (m, 5H), 4.65-4.72 (m, 1H), 5.82-5.90 (m, 1H), 5.97-6.04 (m.1H), 6.76 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例２３:
収量：７．３ｍｇ（理論値の７％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝８．７５分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．０５分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.97-2.25 (m,5H), 2.34-3.06 (m, 6H), 4.64-4.72 (m, 1H), 5.82-5.93 (m, 1H), 5.99-6.07 (m.1H), 6.77 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H).
実施例２４および実施例２５ (４Ｓ）−５−シクロペンタ−１−イル−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２４）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−シクロペンタ−１−イル−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチルクロマン−４−オール（実施例２５）
Figure 2009530322
 ２３μｌ（１３０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を１．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．１ｍｇ（６．７μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液に加え、混合物を３０分撹拌する。次に１．０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５ｍｇ（３３μｍｏｌ）の５−シクロペンタ−１−イル−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３８Ａ）の溶液を滴下し、混合物を２時間撹拌する。次にメタノールを加え、混合物を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）により粗生成物を精製し、ジアステレオマー的に純粋な表題化合物を得る。
実施例２４:
収量：５．４ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１０．４７分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．９１分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.58 (br. d, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.52-1.96(m, 8H), 2.02-2.21 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 6.19 (m.1H), 6.72 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56 (d, 2H).
実施例２５:
収量：５．９ｍｇ（理論値の３６％）
ＨＰＬＣ（方法６）：Ｒｔ＝１８．４５分
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．１８分
ＭＳ（ＥＳＩｎｅｇ）：ｍ／ｚ＝５０７（Ｍ−Ｈ＋ＨＣＯＯＨ）−
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 0.59 (br. m, 3H), 1.09 (d, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.52-2.31(m, 12H), 2.79-2.97 (m, 1H), 3.72- 3.92 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 6.19 (m.1H), 6.73 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
実施例２６ (４Ｓ）−５−シクロペンチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］クロマン−４−オール
Figure 2009530322
 ４０μｌ（２１０μｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１．２ｍｇ（１０μｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールの溶液にゆっくり加え、混合物を３０分撹拌する。次に１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中の２３ｍｇ（５０μｍｏｌ）の５−シクロペンチル−７−イソプロピル−２，２−ジメチル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−クロメン−４−オン（実施例３９Ａ）の溶液を非常にゆっくり滴下し、混合物を２時間撹拌する。次にメタノールを加え、混合物を減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、それぞれの場合に１Ｍの塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下濃縮する。分取ＨＰＬＣ（方法１）により残渣を精製し、表題生成物を得る。
収量：１７ｍｇ（理論値の７１％、７０％ｅｅ）
ＨＰＬＣ（方法５）：Ｒｔ＝６．８７分
ＬＣ／ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４２９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 1.0 (d, 6H), 1.42 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.52-2.01 (m, 8H), 2.08 (dd,1H), 2.19 (dd, 1H), 2.63-2.78 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.98-5.08 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.48 (d, 2H).
実施例２７
［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２．７ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、１３０μｌ（０．７２ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次に２．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した９０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５４Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で５時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。４９ｍｇ（理論値の５４％）のｅｅ７０％を有する表題化合物を得る。
Ｒｔ＝５．５４分［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22-6.70 (m, 5H), 4.62 (br. s, 1H), 2.75-2.59(m, 3H), 2.48 (q, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 2H).1.81-1.69 (m, 1H), 1.19 (dd, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋，５１６（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例２８および実施例２９
(４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例２８）
Figure 2009530322
 および
(４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例２９）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１．６ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、７７μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した６０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５２Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で１８時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ４：１）により精製し、ジアステレオマーを分離する。
実施例２８:
収量：２２ｍｇ（理論値の４１％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, 2H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (br.s, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 2.99 (heptet, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.37 (m.1H), 2.35-1.86 (m, 6H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.48 (br. s, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.70(d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，５１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例２９:
収量：２２ｍｇ（理論値の４１％）
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.50 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (br.s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 2.99 (heptet, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.49-2.38 (m.1H), 2.35-1.88 (m, 6H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.21 (d, 3H), 0.66 (d,3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，５１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３０および実施例３１
(４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３０）
Figure 2009530322
 および
(４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３１）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、３．１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを３ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、０．１５ｍｌ（０．８４ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分を撹拌する。この後、４ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した１０５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５３Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で６時間撹拌する。３ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）で精製する。１１０ｍｇの２つの表題化合物の混合物を得る。次にキラル相クロマトグラフィー分離［カラム：ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド）に基づくキラルシリカゲル選択装置、６７０ｍｍ×４０ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／イソヘキサン １５：８５；流速：８０ｍｌ／分；２４℃；検出：２８０ｎｍ］に付し、３６ｍｇ（理論値の３６％、９８％ｅｅ）の実施例３０および４５ｍｇ（理論値の４３％、＞９９％ｅｅ）の実施例３１を得る。
実施例３０:
Ｒｔ＝３．８１分［カラム：ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド）に基づくキラルシリカゲル選択装置、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／イソヘキサン １５：８５；流速：２ｍｌ／分；検出：２７０ｎｍ］.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.54 (d, 2H), 7.27-7.14 (m, 4H), 7.12-6.99 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.28 (d,1H), 4.57-4.50 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.50-2.39 (m.1H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.68 (m.1H), 1.42 (d, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ）＋，５２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３１:
Ｒｔ＝３．０９分［カラム：ポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド）に基づくキラルシリカゲル選択装置，２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／イソヘキサン １５：８５；流速：２ｍｌ／分；検出：２７０ｎｍ］.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.53 (d, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.96 (s,1H), 6.28 (d, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 2.88 (heptet, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H).2.50-2.39 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H).1.80-1.69 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.19 (d, 3H), 0.76 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ）＋，５２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３２ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール
Figure 2009530322
 アルゴン下で、５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５２Ａ）を１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、２２μｌ（０．１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。次に１０μｌ（０．１３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルをゆっくり滴下し、混合物を１．５時間撹拌する。その間、別のフラスコおよびアルゴン下で、１．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを２．７ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、７２μｌ（０．４０ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次にこの溶液を最初の混合物に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。さらなるフラスコでアルゴン下で、さらなる１．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、５４μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌し、次に再び反応溶液に滴下する。次に反応混合物を室温で一晩再び撹拌する。
次にこの後、０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウム溶液（テトラヒドロフラン中で１Ｍ）を室温で反応混合物に滴下する。２および４時間後、それぞれの場合に同量の水素化リチウムアルミニウム溶液を再び加える。さらに１時間後、混合物をテトラヒドロフランで希釈し、氷水に注ぎ、５ｍｌの６Ｎの塩酸を加える。水性相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を１Ｎの塩酸で１回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。次にキラル相でエナンチオマーのクロマトグラフィー分離［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．５ｍｌ／分；２４℃；検出：２６０ｎｍ］に付し、８ｍｇ（理論値の１６％）の所望のエナンチオマー的に純粋な化合物を得る。
Ｒｔ＝４．３４分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．５ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］.1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (d, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.02-6.88 (m, 6H), 4.54-4.48 (m, 1H).3.81-3.69 (m, 2H), 2.89 (heptet, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H).2.32-2.10 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.17 (d,3H), 1.12 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ）＋，５０２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３３
(４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル］メタノン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２．１ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、９９μｌ（０．５６ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した８１．５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５７Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で４時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。４１ｍｇ（理論値の６０％）のｅｅ８７％を有する表題化合物を得る。
Ｒｔ＝８．４６分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１．５ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ］．
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.48 (br. s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.24-6.55 (m, 5H), 4.65 (br. s, 1H).2.80-2.56 (m, 2H), 2.46 (q, 1H), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 2H).1.80-1.69 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.25-1.09 (m, 6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋，５０４（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３４および実施例３５
(４Ｓ）−６−［（Ｓ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３４）
Figure 2009530322
 および
(４Ｓ）−６−［（Ｒ）−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３５）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、２．１ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを３ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、１０２μｌ（０．５７５ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、３．２５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した７０ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５５Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で１８時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。２６ｍｇ（理論値の３７％、８６％ｅｅ）の実施例３４および２９ｍｇ（理論値の４２％、８９％ｅｅ）の実施例３５を得る。次にキラル相で１５ｍｇの実施例３４をクロマトグラフィー分離［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ５：９５；流速：１５ｍｌ／分；２４℃；検出：２６０ｎｍ］に付し、１０．６ｍｇのｅｅ＞９９％を有する実施例３４を得る。
実施例３４:
Ｒｔ＝９．３４分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ５：９５；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］．1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.36-7.27 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.49-2.09 (m, 4H), 2.02-1.87 (m.3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.45 (d, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３５:
Ｒｔ＝１０．９８分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ５：９５；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］.1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.18 (m, 4H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.54-4.48(m, 1H), 3.11 (heptet, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.35-2.09 (m.3H), 2.03-1.88 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.39 (d, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.20 (d,3H), 0.65 (d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３６ (４Ｓ）−６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１．４ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、６６μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した４５ｍｇ（０．０９２ｍｍｏｌ）の６−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）（フルオロ）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５５Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で１５時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製する。３３．５ｍｇ（理論値の７７％、８０％ｅｅ）の表題化合物を得る。キラル相で６０ｍｇの実施例３６をクロマトグラフィー分離［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ，２５０×２０ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：１５ｍｌ／分；２４℃；検出：２６０ｎｍ］に付し、４５ｍｇのｅｅ＞９９％を有する表題化合物を得る。
Ｒｔ＝５．５１分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：２ｍｌ／分；検出：２３０ｎｍ］．1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.17 (d, 2H), 7.11-7.03 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 4H), 6.71 (d, 2H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.02 (heptet, 1H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.50-2.36 (m.1H), 2.32-2.08 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 1H), 1.42 (d, 1H).1.17 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋.
実施例３７
［（４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−６−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノン
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１．６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、７６μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、２．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した５４．５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル］スピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例６０Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で５時間撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。４０ｍｇ（理論値の７３％）のｅｅ９１％を有する表題化合物を得る。
Ｒｔ＝６．０２分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：２ｍｌ／分；検出：２６０ｎｍ］．1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.58 (d, 2H), 7.22-6.60 (m, 7H), 4.62 (br. s, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.47(q, 1H), 2.33-2.12 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.28-1.09 (m.6H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋，５３２（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例３８および実施例３９
(４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｓ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３８）
Figure 2009530322
 および (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛（Ｒ）−ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例３９）
Figure 2009530322
 アルゴン下で、１．５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを１．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、６９μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。この後、２ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛ヒドロキシ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５８Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で一晩撹拌する。２ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。１３．５ｍｇ（理論値の２７％、７８％ｅｅ）の実施例３８および１６．５ｍｇ（理論値の３３％）の実施例３９を得る。
実施例３８:
Ｒｔ＝７．７０分［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ，２５０×４．６ｍｍ；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン ３：９７；流速：２ｍｌ／分；検出：２５４ｎｍ］．1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.33-7.30 (m, 3H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.47(m, 1H), 3.05 (heptet, 1H), 2.73-2.60 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.33-2.09 (m.3H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.44 (d, 1H), 1.18 (d, 3H), 0.71 (d,3H).
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．０６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋.
実施例３９:
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.32-7.25 (m, 1H), 7.21-7.04 (m, 7H), 6.91 (s, 1H), 5.62 (d, 1H), 4.53-4.48(m, 1H), 3.04 (quin, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 2.36-2.09 (m.3H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 1H), 1.40 (d, 1H), 1.20 (d, 3H), 0.68 (d,3H).
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．１３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋.
実施例４０ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール
Figure 2009530322
 アルゴン下で、０．６ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノインダン−２−オールを０．５ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解し、２７．５μｌ（０．１５ｍｍｏｌ）のボラン／Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体を加え、混合物を室温で３０分撹拌する。次にこの後、１ｍｌの無水テトラヒドロフランに溶解した２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）の５−（４−フルオロフェニル）−６−｛フルオロ［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−７−イソプロピルスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４（３Ｈ）−オン（実施例５９Ａ）を室温で１０分にわたって加え、次に混合物を室温で一晩撹拌する。３ｍｌのメタノールを加え、混合物を１５分撹拌し、次に乾燥濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ塩酸で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回および飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製する。次にこれを分取ＨＰＬＣによりさらに精製する。５．３ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物をジアステレオマーの混合物として得る。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.38-6.90 (m, 9H), 6.23 (d, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H).2.73-2.60 (m, 1H), 2.51-2.10 (m, 4H), 2.03-1.87 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H).1.45-1.39 (m, 1H), 1.20-1.12 (m, 3H), 0.88-0.73 (m, 3H).
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋.
実施例４１ (４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−７−イソプロピル−６−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３，４−ジヒドロスピロ［クロメン−２，１’−シクロブタン］−４−オール
Figure 2009530322
 表題化合物は実施例４０の製造で副産物として得られる。
収量：５．５ｍｇ（理論値の２８％）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.13-7.03 (m, 1H), 7.02-6.90 (m, 6H), 6.80 (d, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.70(dd, 2H), 2.93 (heptet, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.32-2.10 (m, 3H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.41 (d, 1H), 1.17 (d, 3H), 1.12(d, 3H).
ＭＳ（ＤＣＩ）：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）＋，５１８（Ｍ＋ＮＨ４）＋.
実施例４２および実施例４３
(４Ｓ）−５−シクロペンチル−６−｛（Ｓ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例４２）
Figure 2009530322
 および
(４Ｓ）−５−シクロペンチル−６−｛（Ｒ）−フルオロ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−７−イソプロピル−３，４−ジヒドロスピロ［クロマン−２，１’−シクロブタン］−４−オール（実施例４３）
Figure 2009530322
 表題化合物は実施例７および実施例８の製造に準じて製造する。
実施例４２:
収量：４５ｍｇ（理論値の２６％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．２９分
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝５．１８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.68 (d, 3H), 1.06 (d, 3H), 1.59-2.32 (m, 12H), 2.36-2.53 (m, 2H).2.60-2.82 (m, 2H), 3.78 (quin, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.94 (d.1H), 7.37 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
実施例４３:
収量：２６ｍｇ（理論値の１５％）
ＬＣ／ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．３２分
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝５．８４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 0.67 (d, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.58-2.28 (m, 12H), 2.38-2.59 (m, 2H).2.61-2.82 (m, 2H), 3.79 (quin, 1H), 4.98-5.05 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.89 (d.1H), 7.33 (d, 2H), 7.58 (d, 2H).
下記表１に記載の実施例は実施例４８Ａから上記製造に準じて製造する:
表１
Figure 2009530322
Figure 2009530322
Figure 2009530322
Figure 2009530322
下記表２に記載の実施例は実施例４７Ａから上記製造に準じて製造する：
表２
Figure 2009530322
Figure 2009530322
２つのジアステレオマー実施例５７および実施例５８（２２７ｍｇ）クロマトグラフィー分離のために、下記キラル相を使用する：Ｋｒｏｍａｓｉｌ ＴＢＢ，２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：ＭＴＢＥ／イソヘキサン １０：９０；流速：２５ｍｌ／分；２４℃；検出：２５０ｎｍ。５６ｍｇ（理論値の２３％、９８％ｅｅ）のジアステレオマー実施例５７および９０ｍｇ（理論値の３７％、９７％ｅｅ）のジアステレオマー実施例５８を得る。
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明による化合物の薬理学的活性は下記アッセイで証明できる:
Ｂ−Ｉ. ＣＥＴＰ−阻害試験
Ｂ−Ｉ.１. ＣＥＴＰの入手
ＣＥＴＰを、ヒト血漿から、分画遠心法およびカラムクロマトグラフィーにより部分的に精製された形態で入手し、試験に使用する。この目的で、ＮａＢｒを使用してヒト血漿を１.２１ｇ／ｍｌの密度に調節し、４℃、５００００ｒｐｍで１８時間遠心分離する。底部の画分（ｄ＞１.２１ｇ／ｍｌ）をＰｈｅｎｙｌ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ２６／１０ ＨＰ ｆａｓｔ ｆｌｏｗ−カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）に載せ、ＰＢＳバッファーで洗浄し、次に蒸留水で溶出する。１０部のＰＢＳバッファーおよび１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡを溶出液に加える。ＣＥＴＰ−活性画分を集める。
Ｂ−Ｉ.２. ＣＥＴＰ蛍光試験
ＣＥＴＰに触媒されるリポソーム間の蛍光コレステロールエステルの転送の測定［Bisgaier et al..J. Lipid Res. 34, 1625 (1993) の方法に準じて改変］:
ドナーリポソームの生成のために、１ｍｇのコレステリル４,４−ジフルオロ−５,７−ジメチル−４−ボラ−３ａ,４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−ドデカノエート（コレステリル BODIPY（登録商標） FL C12, Molecular Probes）を、５．３５ｍｇのトリオレインおよび６．６７ｍｇのホスファチジルコリンを含む２ｍｌのクロロホルムに溶解する。溶媒をＳｐｅｅｄＶａｃ中で中温で除去し、残渣を１時間高真空下で乾燥させる。次に残渣を超音波槽中で穏やかに温めながら６００μｌのジオキサンに溶解し、この溶液を、超音波処理しながら、６３ｍｌの５０ｍＭトリス／ＨＣｌ、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡバッファーｐＨ７.３に室温で非常にゆっくり加える。次に、懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、３０分間、Branson 超音波槽中、約５０ワットで、温度を約２０℃に維持して超音波処理する。
１．２ｍｌのジオキサンおよび１１４ｍｌの上記バッファーに溶解した８６ｍｇのコレステリルオレエート、２０ｍｇのトリオレインおよび１００ｍｇのホスファチジルコリンから、５０ワット（２０℃）、３０分間の超音波処理により、アクセプターリポソームを得る。
Ｂ−Ｉ.２.１. 豊富なＣＥＴＰを用いるＣＥＴＰ蛍光試験
試験するために、１部の上記バッファー、１部のドナーリポソームおよび２部のアクセプターリポソームからなる試験混合物を使用する。
５０μｌの試験混合物を、ヒト血漿から疎水性クロマトグラフィーを利用して得た４８μｌの豊富なＣＥＴＰ画分（１−３μｇ）および２μｌの試験しようとする物質のＤＭＳＯ溶液で処理し、３７℃で４時間インキュベートする。
４８５／５３５ｎｍの蛍光の変化は、ＣＥ転送の尺度である；転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。本発明による化合物についての代表的な活性データ（ＩＣ５０値）を表３に記す:
表３
Figure 2009530322
Figure 2009530322
Ｂ−Ｉ.２.２. ヒト血漿を用いるＣＥＴＰ蛍光試験
６μｌ（１２％ｖ／ｖ）のドナーリポソームおよび試験しようとする物質の１μｌ（２％ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ溶液を、４２μｌ（８６％ｖ／ｖ）のヒト血漿（Sigma P9523）に加え、混合物を３７℃で２４時間インキュベートする。
５１０／５２０ｎｍ（ギャップ幅２.５ｎｍ）の蛍光の変化は、ＣＥ転送の測定値である；転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。
Ｂ−Ｉ.２.３. エクスビボ−ＣＥＴＰ蛍光試験
１０μｌのバッファーおよび２μｌの血清を、８０μｌの試験混合物に加え、混合物を３７℃で４時間インキュベートする。
４８５／５３５ｎｍの蛍光の変化は、ＣＥ転送の測定値である；転送の阻害を、物質を含まない対照バッチと比較して測定する。
Ｂ−Ｉ.３. ＣＥＴＰ−ＳＰＡ試験
ＣＥＴＰ活性を試験するために、３Ｈ−コレステロールエステルのヒトＨＤリポタンパク質からビオチン化ＬＤリポタンパク質への転送を測定する。ストレプトアビジン−ＳＰＡ（登録商標）ビーズ（Amersham）の添加により反応を終了させ、転送された放射能を液体シンチレーションカウンターで直接測定する。
試験バッチでは、１０μｌのＨＤＬ−３Ｈ−コレステロールエステル（約５００００ｃｐｍ）を、３７℃で１８時間、１０μｌのビオチン−ＬＤＬ（Amersham）と共に、１０μｌのＣＥＴＰ（１ｍｇ／ｍｌ）および試験しようとする物質の３μｌの溶液（１０％ＤＭＳＯ／１％ＲＳＡに溶解）を含有する５０ｍＭのＨｅｐｅｓ／０.１５ＭのＮａＣｌ／０.１％ウシ血清アルブミン（ＲＳＡ）／０.０５％ＮａＮ３ ｐＨ７.４中でインキュベートする。次に、２００μｌのＳＰＡ−ストレプトアビジンビーズ溶液（ＴＲＫＱ７００５）を加え、さらに１時間振盪しながらインキュベートし、次に、シンチレーションカウンターで測定する。１０μｌのバッファー、４℃の１０μｌのＣＥＴＰおよび３７℃の１０μｌのＣＥＴＰを用いる対応するインキュベーションを対照に供する。
３７℃のＣＥＴＰを用いる対照バッチで転送される放射活性を、１００％の転送とみなす。この転送を半分に低減させる物質濃度を、ＩＣ５０値と特定する。本発明による化合物についての代表的な活性データを表４に記す:
表４
Figure 2009530322
Ｂ−ＩＩ. エクスビボおよびインビボ活性の測定
Ｂ−ＩＩ.１. 遺伝子組換えｈＣＥＴＰマウスに対するエクスビボ活性の測定
ＣＥＴＰ−阻害活性を試験するために、自家飼育した遺伝子組換えｈＣＥＴＰマウスに、胃管を使用して物質を経口投与する［Dinchuk et al. BBA 1295-1301 (1995)］。この目的で、実験開始の前日に、オスの動物を、等数の動物（原則としてｎ＝４）を有するグループに無作為に割り当てる。物質投与前に、血清中の基底ＣＥＴＰ活性（Ｔ１）の測定のために、後眼窩静脈叢の穿刺により各マウスから血液を採取する。次に、胃管を使用して試験物質を動物に経口投与する。この目的のために、該物質を１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５／１０％のエタノール／８０％の０．９％濃度の塩化ナトリウム溶液に溶解する；投与量は一般に１０ｍｌ／ｋｇ体重。試験物質の投与後、特定の時間に、一般に物質の投与後１６または２４時間後に、二回目の穿刺により血液を動物から採取する（Ｔ２）が、必要に応じて、これを他の時間で実施することもできる。
物質の阻害活性を評価できるように、各時間、即ち、１６または２４時間に、動物が物質を含まない製剤化物質のみを受容する、対応する対照群を用いる。対照動物では、対応する実験期間（１６または２４時間）にわたって、阻害剤のない場合のＣＥＴＰ活性の変化を測定できるように、動物毎の２回の血液サンプル採取を物質で処置した動物と同様に実施する。
凝血の終了後、血液サンプルを遠心分離し、血清をピペットで取り出す。ＣＥＴＰ活性の決定のために、４時間にわたってコレステリルエステル転送を測定する。この目的で、一般に試験バッチで２μｌの血清を用い、Ｂ−Ｉ.２.３で記載の通りに試験を実施する。
コレステリルエステル転送の差異［ｐＭ
ＣＥ／ｈ（Ｔ２）−ｐＭ ＣＥ／ｈ（Ｔ１）］を各動物について算出し、グループ内で平均する。いずれかの時間でコレステリルエステル転送を＞２０％まで低減する物質を、活性であるとみなす。
Ｂ−ＩＩ.２. シリアンゴールデンハムスターにおけるインビボ活性の測定
自家飼育した体重１５０−２００ｇの雌のシリアンゴールデンハムスター（系統ＢＡＹ：ＤＳＮ）を、ＣＥＴＰ阻害剤の血清リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用の測定に使用する。動物をケージ当たり６匹の動物にグループ分けし、飼料と水を自由にとらせ、２週間順応させる。
実験開始直前および物質投与の後に、血液を後眼窩静脈叢の穿刺により採取し、３０分間室温でのインキュベーションおよび２０分間３００００ｇでの遠心分離の後、血清を得るために使用する。物質を２０％ Solutol／８０％水に溶解し、胃管を利用して経口投与する。対照の動物は、試験物質を含まない同体積の溶媒を受容する。
トリグリセリド、総コレステロール、ＨＤＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールを、分析装置 COBAS INTEGRA 400 plus (Roche Diagnostics より）を製造業者の指示に従い使用して測定する。測定値から、各パラメーターについて、物質による処置に起因する割合の変化を、各動物について算出し、グループ毎の平均として標準偏差と共に示す（ｎ＝６またはｎ＝１２）。溶媒処置群と比較して、物質の効果が有意であれば、ｔ試験の適用により、ｐ−値を加える（＊ｐ＜０.０５；＊＊ｐ＜０.０１；＊＊＊ｐ＜０.００５）。
Ｂ−ＩＩ.３. 遺伝子組換えｈＣＥＴＰマウスにおけるインビボ活性の測定
リポタンパク質およびトリグリセリドに対する経口作用を測定するために、３日間胃管を使用して試験物質を遺伝子組換えマウスに経口投与する［Dinchuk et al., BBA.1295-1301 (1995)］。この目的のために、該物質を１０％のＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５／１０％のエタノール／８０％の０．９％濃度の塩化ナトリウム溶液に溶解する；投与量は一般に１０ｍｌ／ｋｇ体重。実験開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを測定するために、マウスから後眼窩的に血液を採取する。ハムスターについて上記した通りに、室温で３０分インキュベートし、続いて６０００ｇで遠心分離することにより血清を入手する。最後の物質投与の翌日に、リポタンパク質およびトリグリセリドを測定するために、血液を再度マウスから採取する。測定されるパラメーターの変化を、出発値と比較した変化割合として表す。
本発明による化合物に対する代表的な活性データを表５に記す:
表５
Figure 2009530322
Ｃ. 医薬組成物の実施例
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる:
錠剤:
組成:
１００ｍｇの本発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシデンプン（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASFより、Ludwigshafen, Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造:
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤:
組成:
１０００ｍｇの本発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania.USA)および９９ｇの水。
１０ｍｌの経口懸濁液は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造:
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Rhodigel
の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
経口投与できる液剤:
組成:
５００ｍｇの本発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口液剤は、１００ｍｇの本発明の化合物の単回用量に相当する。
製造:
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
ｉ.ｖ.溶液:
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器を満たすために使用する。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009530322
     〔式中、
    Ａは式
    Figure 2009530322
     ｛式中、
    ＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
    Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ（ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により５個まで置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基を示し、
    そして、
    ｎは０、１、２または３の数字を示す
    （ここで、置換基Ｒ６が１個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い）｝
    で示される基を示し、
    Ｄは、（Ｃ３−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５員もしくは６員ヘテロアリール、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル（ここで、これらの部分のアリールおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロアルキルおよびシクロアルケニルはフッ素または（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルにより置換されていてもよい）を示し、
    Ｒ１は、水素、フッ素、ヒドロキシル、メトキシ、メルカプトまたはメチルを示し、
    Ｒ２は水素を示すか、
    または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
    Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを示し、
    そして、
    Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の３員ないし５員シクロアルキル環を形成する〕
    で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  2. Ａが式
    Figure 2009530322
     ｛式中、
    ＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
    Ｒ６は、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ（ここで、これらの部分のアルキルおよびアルコキシはフッ素により５個まで置換されていてもよい）からなる群から選択される置換基を示し、
    そして、
    ｎは０、１、２または３の数字を示す
    （ここで、置換基Ｒ６が１個より多く存在するとき、その意味は同じであっても、異なっていても良い）｝
    で示される基を示し、
    Ｄが、フェニル、チエニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル（ここで、これらの部分のフェニル、チエニルおよびフリルは、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよく、そして、これらの部分のシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルは、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよい）を示し、
    Ｒ１が、水素、フッ素、ヒドロキシルまたはメチルを示し、
    Ｒ２が水素を示すか、
    または、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
    Ｒ３が（Ｃ３−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを示し、
    そして、
    Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して水素またはメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合の３員ないし５員シクロアルキル環を形成する、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  3. Ａが式
    Figure 2009530322
     ｛式中、
    ＊はＣＲ１Ｒ２基に結合する点を示し、
    そして、
    Ｒ６は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはｔｅｒｔ−ブチルを示す｝
    で示される基を示し、
    Ｄが、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１−エン−１−イルまたはシクロヘキサ−１−エン−１−イルを示し、
    Ｒ１が水素、フッ素またはヒドロキシルを示し、
    Ｒ２が水素を示すか、
    または、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成し、
    Ｒ３がイソプロピルまたはシクロペンチルを示し、
    そして、
    Ｒ４およびＲ５がメチルを示すか、またはそれらが結合している炭素原子と一体となってスピロ結合のシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成する、
    請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  4. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ［Ａ］式（ＩＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ請求項１ないし請求項３のいずれかに定義のとおりであり、
    そして、
    Ｒ７は水素、メチルまたはヒドロキシル保護基を示す〕
    で示される化合物を先ず、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａは請求項１ないし３のいずれかに定義のとおりであり、
    そして、
    Ｑは、Ｌｉ、−ＭｇＢｒ、−ＺｎＢｒまたは−Ｂ（ＯＨ）２を示す〕
    で示される有機金属化合物とカップリングし、式（ＩＶ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物を得、
    この化合物を次に式（Ｖ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ７はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物に酸化し、
    次にＲ７がメチルまたはヒドロキシル保護基を示すとき、このラジカルを除去し、得られる式（Ｖａ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物を式（ＶＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりであり、
    そして、
    Ｘは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、トシレート、メシレートまたはトリフラートのような脱離基を示す〕で示される化合物に変換し、
    次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ｄは請求項１ないし請求項３のいずれかに定義のとおりであり、
    そして、
    Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを示すか、または両方のラジカルが一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２−架橋を形成する〕
    で示されるボロン酸誘導体とカップリングし、
    式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物を得、
    そして、この化合物を次に不斉還元により式（Ｉ−Ａ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物に変換するか、
    または、
    ［Ｂ］式（ＩＩａ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物を先ず式（ＩＸ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物に変換し、
    次に、不活性溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で、式（ＶＩＩ）のボロン酸誘導体とカップリングし、式（Ｘ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物を得、
    次に、不活性溶媒中で、必要に応じて触媒の存在下で、式（ＩＩＩ）の有機金属化合物と反応させ、式（ＸＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物を得、
    そして、次にこの化合物を不斉還元により式（Ｉ−Ｂ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物に変換するか、
    または式（ＸＩ）の化合物を先ずフッ素化剤で式（ＸＩＩ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物に変換し、
    そして、次に、不斉還元により、式（Ｉ−Ｃ）
    Figure 2009530322
     〔式中、Ａ、Ｄ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおりである〕
    で示される化合物に変換し、
    そして、この方法で得られた本発明の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸でそれらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする方法。
  5. 疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. 冠動脈心疾患の一次的および／または二次的予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、再狭窄、肥満、肥満症、糖尿病、糖尿病後遺症、メタボリック・シンドローム、卒中およびアルツハイマー病の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  9. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、抗糖尿病薬、抗血栓作用を有する物質、血圧低下剤、脂質代謝調節剤、抗炎症剤および動脈硬化斑を安定化させる物質からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬。
  10. 請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の群、またはエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤の群から選択される１種またはそれ以上のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、請求項９に記載の医薬。
  11. 冠動脈心疾患の一次的および／または二次的予防のための、請求項８、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
  12. 低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、再狭窄、肥満、肥満症、糖尿病、糖尿病後遺症、メタボリック・シンドローム、卒中およびアルツハイマー病の処置および／または予防のための、請求項８、請求項９または請求項１０に記載の医薬。
  13. 有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８ないし請求項１１のいずれかに記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物の冠動脈心疾患の一次的および／または二次的予防方法。
  14. 有効量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項８、請求項９、請求項１０および請求項１２のいずれかに記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物の低リポ蛋白血症、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、再狭窄、肥満、肥満症、糖尿病、糖尿病後遺症、メタボリック・シンドローム、卒中およびアルツハイマー病の処置および／または予防方法。
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