JPS62169775A - ４−ヒドロキシ−クロマンおよびチオクロマン−４−酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、そのアルドース還元酵素の阻寄によシ、糖尿
病合併症の治療に有用な、４−二−ヒドロキシ−２−ｒ
−（を換）−クロマン（およびチオクロマン）−４−酢
酸である一定のラセミ体ならびに光学活性（２Ｒ，４Ｒ
）ヒドロキシ酢酸誘導体およびその薬学的に受容できる
塩、に関連する。それはまた、これらの化合物の合成に
有用な中間体にも関連する。

従来の技術 アルドース還元酵素阻害活性を有する、ツルビニル（Ｓ
−６−フルオル−スピロ［クロマン−４，４′−イミダ
シリン］　−２７、ｓ／−ジオン）のような化合物は、
糖尿症に帰因する一定の慢性合併症（例えば糖尿病性白
内障および神経病）を抑制するのに有用である。ツルビ
ニルのラセミ前駆体（およびその同族体）は、最初は、
米国特許第４１１７．２３０号にサージニス（Ｓａｒｇ
ｅｓ）によシ報告された。キラル（ｃｈｉｒａｌ）であ
る、ツルビニル自体は、サージニス（Ｓａｒｇｅｓ）に
よシ米国特許第４１３Ｑ７１４号に最初に報告された。

その塩素化同族体（ここでは６−弗素が６−塩素に置き
換えられている）もまた報告され〔サージニス（Ｓａｒ
ｇｅｅ）　、米国特許第４２８ｆｉ０９８号〕、ツルビ
ニルの２旦−メチル同族体も同じく報告された〔ウエダ
（Ｕｅａ３）外、米国特許第４．５４Ｑ７０４号〕。

これまでにアルドース還元酵素を阻害すると報告され先
非−ヒダントイン化合物には、ノ１０ゲン置換されたク
ロマン−４−カルボン酸およびクロマン−４−酢酸〔イ
ルタイア（Ｂａ１１ｅｔ１ｒｅ）、米国特許第４２ＩＱ
６６３号〕、およびスピロ〔クロマン−４，５′−オキ
サゾリジンツー２′、３′−ジオン類〔シュヌール（Ｓ
ｃｈｎｕｒ　）、米国特許第４２０Ｑ６４２号〕がある
。

この中で使用される化学命名法は、／Ｊ！−ガモン・プ
レス（Ｐｅｒｇａｍｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）の１フイーニ
ーφパツク・ノーメンクレイチャー・オプ・オーガニッ
ク・ケミストリイ、１９７９版（工ＵＰＡＣＮｏｍｅｎ
ｃｍｔｕｒｓｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）　’の命名法である。従って、クロマン類は、第６
２ページの規則Ｂ　−２，１２の下に許されるものとし
て命名され：チオクロマン類（ここではクロマンの酸素
原子が硫黄で置き換わっている）は、第６８に一ジの規
則Ｂ−４御置換命名法１に従って３，４−ジヒドロ−２
Ｂ−１−チアナフタレン類と命名され；ラセミ体のヱ３
−トランス異性体は第４７８ば一ジの規則Ｅ−２．３．
４（ここでは見は乞Δに対する省略として用いられ、Ｉ
はその基、１ｉｋ　（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）基に対する
省略として用いられている）に従って命名され；そして
ＲおよびＳは第４８１ページの規則Ｅ　−４，９および
第４８６ページおよび次のイージのそれに続く規則（ｔ
ｈｅ　５ｅｑｕｅｎｃｅ　Ｒｕ１ｅ）　　に従って、キ
ラル炭素原子を指示するために使用される。

発明の解決しようとする問題点 本発明は、相対立体化学式または絶対立体化学式Ｚ 〔式中、 Ｒ１およびＲ２は別々で； Ｒ１が（Ｃｔ−０４）アルキル基、トリフルオルメチル
基または（ＣＨ２）ｎＡｒ　（ここでｎは０，１または
２であり、　Ａｒはフェニル基または、メトキシ基、弗
素、塩素または臭素によシモノーまたはジ−置換された
フェニル基であるが、このジ置換基は同一であるかまた
は異なっている）であり；そして Ｒ２が水素、メチル基またはエチル基である；かｔたは
、 １（１およびＲ２は一緒になって（ＣＨ２）４または（
ＣＨ２）ｓであ）； Ｒ３は水素またはメチル基であるが、但し２が一〇基以
外の基であるかまたはＲ１がメチル基、エチル基または
トリフルオルメチル基以外の基であるとき　Ｒ２および
Ｒ３はともに水素であ）； Ｘは水素、６−位の第一置換基（これは弗素、塩素、果
糖、メチル基、ニトロ基、シアノ基、メタンスルホニル
基またはベンゾイル基である）であるが、但し２が一〇
基以外の基であるときＸはＸ紫以外の基であって６−位
の第一置換基（これは弗素、塩素、シアノ基またはニト
ロ基である）であり；そして Ｘ１およびＸ２は別々で； Ｘｌが水素、７−位の第一置換基（これは弗素、塩素、
臭素、カルボキシ基またはメチル基である）、または５
−または７−位の第二置換基（これは弗素、塩素、臭素
（ＣＩ−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ□−Ｃｓ）　　アルコ
キシ基またははンジルオキシ基である）であり；そして Ｘ２が水素、または８−位の第一または第二置換基〔こ
れは弗素、塩素、臭素または（ＣＩＣ３）　　アルキル
基である）である；かまたはＸ１およびＸ２は一緒にな
って、７．８−ベンゾ基である〕 を有する、ラセミ化合物またはキラル化合物、またはそ
の薬学的に受容できる陽イオン性塩を目的とする。

その一般に比較的大きな活性のためには、式（１）の化
合物のキラル変形体が好ましく、好ましいＲ１はメチル
基（このときＲ２およびＲ３は水素である）であり、好
ましい２は酸素（−０−）であり、好ましいＸは６−弗
素、６−塩素、６−シアノ基または６−二トロ基（この
ときＸｌは水素、７−弗素、７−塩素、７−臭素、７−
メチル基、７−エチル基または７−メトキシ基であり、
ｘ２は水素である）である。最も好ましい式＋１）のラ
セミ化合物は：　　　　゛ （１）Ｚが一〇−であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２
，ＲａおよびＸ２が各々水素であって、Ｘ／Ｘ　１が６
−フルオル−７−クロル、６−フルオル−７−フロム、
６−クロル−７−ブロム、６−クロル−７−メチルまた
は６，７−ジクロルであるもの；（２）ｚが一〇−であ
６、Ｒ１がエチル基または２−フェニルエチル基、Ｒ２
，Ｒ３，ｘｌおよびＸ２が各々水素であって、Ｘが６−
フルオルであるか、または２が一〇−であＪ）、Ｒ”が
トリフルオルメチル基であり、Ｒ２，Ｒ３およびＸ２が
各々水素であハそしてＸ／Ｘｉ　が６，７−ジクロルで
ある、もの： （３）ｚが−８−であり　Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２
，Ｒ３，Ｘｌ　　およびｘ２が各々水素であって、Ｘが
６−フルオルまたは６−ニトロ基であるが：または２が
−Ｓ−であタ　Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２，Ｒ３およ
びＸ２が各々水素であってＸ／Ｘｉが６．７−ジクロル
であるもの： である。

最も好ましい化合物は、２が一〇−であり　ｓ　Ｒ”が
メチル基であｊｌ’　ｓ　Ｒ２＊Ｒ３およびＸ２が各々
水素であり、Ｘ／Ｘ１が６−フルオル−７−クロルまた
は６，７−ジクロルである式（Ｉ）のキラル化合物であ
る。

「薬学的に受容できる塩」という表現は、ここでは、陽
イオンがナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アンモニウム、または、プロトン化したベンザシ
ン（Ｎ、　Ｎ’　−Ｑ−＜ンジルエチレンジアミン）、
コリン、エタノールアミン、ジェタノールアミン、エチ
レンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、
イネタミン（Ｎ−インジルフェネチルアミン）、ピペラ
ジンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒト９四キ
シメチル−１，３−プロパンジオール）、のようなもの
（しかしこれらに限定はされない）である、カルボン酸
塩を指す。

本発明はまた、薬学的に受容できるキャリヤー中の上記
式（Ｉ）の化合物よシ成る、哺乳動物の慢性糖尿病合併
症の抑制のための薬剤組成物、および、慢性糖尿病合併
症抑制量の上記式（Ｉ）の化合物を慢性糖尿病にかかつ
ている哺乳動物に投与することよシ成る、慢性糖尿病合
併症を抑制する方法、をも目的とする。

本発明はまた、上記式（Ｉ）の化合物の前駆体として有
用な中間体、すなわち、相対立体化学式または絶対立体
化学式 （式中、Ｒは（Ｃｉ−（４）アルキル基、アリル基また
ｔｌｉ７＋−’−＃基で６ｋ、Ｚ、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ３，
Ｘ、Ｘ”　およびｘ２は上記定義の通シである） を有する、ラセミ化合物またはキラル化合物をも包含す
る。

問題を解決するための手段 本発明のアルドース還元酵素阻害化合物（すは、絶対ま
たは相対立体化学式 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｘ、Ｘ’、Ｘ”　オヨヒＺ
ハ、上に定義した通夛である）の４−クロマノンまたは
４−チオクロマノン類（２Ｈ，３Ｂ−１−ヂひスタレン
−４−オン類）から２段階の化学的連続法によって容易
Ｋ１１ｉ造される。もちろん　Ｒ３が水素であり、相対
立体化学が意図されるときは、可能なシス−トランス異
性体がないので、それは単一のラセミ体であろう。キラ
ル生成物が望ましいときは、これは一般に適当なキラル
クロマノン（ＩＢの使用、または、例、ｔば、Ｚ−−０
−、Ｒ”−Ｒ８−Ｋ２−Ｈ、Ｒ”−ＣＨ３，−ｔＬテＸ
　／　Ｘ”−ｓ、７　？Ｃ１テｈるとｎのプルシン塩の
ようなラセミ体化合物（１）の分割、のどちらかによっ
て達成される。

２つの基本的な方法が、第一段階、すなわちクロマノン
［相］のヒドロキシ酢酸エステル（ＩＩ）への変換、に
ついて得られ、これは次の過多である：（Ａ）　　第二
アミン、好ましくはジイソプロピルアミンのような立体
的障害のある第二アミン、のリチウム塩が、好都合には
事実上１モル当量のｎ−ブチルリチウムへキサン溶液と
このアミンとの反応によって、テトラヒドロフランのよ
うな反応に不活性な溶媒中で形成される。この段階では
温度は臨界的ではないけれども、リチウムアミン塩の形
成は、−７０ないし３０℃、例えばＯ−５℃の氷−水浴
中、または混合物が次の反応のために冷却されているの
でこの温度範囲のさらに低い温度（例えば−５０ないし
一６０℃）で、都合よ〈実施される。次に、このリチウ
ム塩を一５０表いし一９０℃で事実上１モル当量の酢酸
−（ＣＩ−０４）アルキル、アリルまたはフェニルと反
応させ、次いで同じ温度範囲で０．１ないし０．９５モ
ル当量のり買マノン／チオク四マノン側と反応させる。

この反応の完了後（これはわずかに過剰のリチウム塩し
か使用しないときでさえ、一般に数時間内である）、こ
の反応混合物を過剰の水で反応停止させ、あたためて、
もしエステルの単離が必要であるならばただちに、水と
混和しない有機溶媒中に抽出させてそこからこれを単離
し、そして所望ならば標準法によって（例えば溶媒の放
散および所望ならばシリカゲル上のクロマトグラフィー
、によって）精製する。別法として、場合によシ強塩基
（例えばアルカリ金属水酸化物）を用いてさらに塩基性
にされた、エステル（ＩＯを含有する、水で反応停止さ
せた反応混合物を、さらに以下に述べる第二段階に従っ
て加水分解して所望の酸とする。

これが容易に加水分解するため、後者は、Ｒがフェニル
基であるとき好ましい方法でちる。Ｒがアリル基である
とき、第二の別法はこのエステルを塩化メチレンのよう
な適当な溶媒中に抽出させ、この抽出物を乾燥させ、特
定のノラジウムートリフェニルホスフィンを用いて下記
のような酸への変換を進めることである。

ＣＥＩ　　特にＲが（ＣＩ−０４）　　アルキル基であ
るときは、クロマノンを、少なくとも１モル当量の微粉
末亜鉛（例えば苔状亜鉛にやすシをかけることにより得
られたもの）の存在において、少なくとも１モル当量の
２−ハロ酢＃（Ｃｘ−Ｃ４）アルキル（ここでハロゲン
は塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素である）と反
応させる。好都合には、０，１ないし１モル過剰の、ハ
ロ酢酸エステルおよび亜鉛の両者が使用される。この反
応は、インゼンのような反応に不活性表情媒中で実施さ
れる。反応温度は臨界的ではないが、一般に０−６０℃
の範囲内であ）、環境温度（１８−２６℃）で始めて、
反応を３５−６０℃まで発熱させておくのが好都合であ
る。この反応の完了後に、（一般に１８ないし６０℃で
は１時間よシ短かい）、この混合物を通常、酸水溶液で
反応停止させ、生成物を水と混和しない有機溶媒中に抽
出させ、回収し、所望ならば上記のような標準法に従っ
て精製する。

この中で使用するとき、「反応に不活性な溶媒」という
表現は、出発物質、試薬、中間体または所望の生成物と
、所望生成物の収率に悪影響を及ばずように相互作用は
しない溶媒を指す。

基Ｒに関係なく、第二段階の加水分解は、水性溶媒中で
、ｌまたはそれ以上の当量のアルカリ金属（リチウム、
ナトリウムまたはカリウム）水酸化物の存在において簡
単にス施することができる。

温度は臨界的ではないが、一般には０−５０℃の範囲内
、好都合には環境温度（１８−２６℃）、である。上記
のように、酢酸リチウムアルキルから誘導された中間体
エステルを単離することなく加水分解するときは、上記
の酢酸エステルｌクロマノン縮合の反応停止の際に形成
される水酸化リチウムが、適当な必要とされる塩基源と
なる。この生成物は、酸性化、水と不混和性の有機溶媒
内への抽出、および場合によシ非溶媒を添加する一部ま
たは完全放散、によって、その遊離酸の形で単離するの
が便利である。所望ならば、この生成物を標準法（例え
ば再結晶、クロマトグラフィー）によシ精製する。

Ｒがアリル基であるとき、この第二段階は、別法として
、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような反応に不活性
な無水溶媒中で、触媒量のテトラキス（トリフェニル−
ホスフィン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン
の存在における、１−１，１モル当量の親油性酸のアル
カリ金属塩（例えば２−エチルヘキサン酸ナトリウムま
たはカリウム）の作用によって実施される。この場合も
温度は臨界的ではなく、例えば０−５０℃、好都合には
環境温度、が満足すべきものである。この場合には、ア
ルカリ金属塩は場合によっては、場合による部分放散お
よび／または非溶媒の添加で、反応混合物から直接単離
される。別法として、反応物を水で希釈し、前節に従っ
て生成物を遊離酸として単離する。

生成物（１）が塩として単離され、しかも遊離酸が望ま
しいとき、あるいは生成物（１）がキラルアミンの塩と
して分割されるとき、この遊離酸は上述の酸性化および
抽出という標準法によって得られる。

所望ならば、遊離酸生成物を、再度標準法により、例え
ば遊離酸と事実上１当量の適当な塩基（例えばＮａＯＨ
，ＮａＨＣＯａ、　０．５Ｎａ２ＣＯ３，ＫＯＨ，０，
５Ｃａ（ＯＨ）ｚ、　０．５Ｍｇ（ＯＨ）２．　ＮＨａ
、　ＮＨ４ＯＨ，ベンザシン、プリン、エタノールアミ
ン、ジェタノールアミン、０．５または１．０エチレン
ジアミン。

メグルミン、０．５ｔたは１．０ピペラジンまたはトロ
メタミン）とを適当な溶媒中で合わせ、濾過によシ単離
（必要があれば放散、非溶媒の添加、および／または場
合によシ極性の水と不混和性有機溶媒中への抽出を伴な
う水性相の塩析、例えば塩化ナトリウムを用いるナトリ
ウム塩、の後に）することＫよシ、薬学的に受容できる
塩に変換する。

スルホキシド（工、Ｚ、、Ｓ　　Ｏ）またはスルホン（
工、ｚ、、５ｏ２）が望ましくしかも硫黄が所望の酸化
状態にすでにあるわけではないときは、スルフィドまた
はスルホキシドは、反応に不活性な溶媒中、０−５０℃
、好都合には環境温度、での、過剰の過酸、都合よくは
ｍ−クロル過安息香酸、との反応により容易にスルホン
酸に酸化される。酸化剤を１モル当量に制限し、好まし
くはその範囲の比較的低い温度であることを除き同じ条
件下で、スルフィＰはスルホキシドに変換される。同じ
酸化を、この合成のもつと早い段階で、例えばエステル
前駆体（ｎ）またはクロマノンｌチオクロマノン［相］
に関して、実施することができる。

式（２）のクロマノンｌチオクロマノン前駆体の合成の
ためには種々の方法がある。当技術分野に習熟した者に
は、選ばれる特定の方法が、必要とされる出発物質の入
手可能性、望まれる特定の芳香族置換および与えられた
方法の段階数ならびに可能な総状率、に大きく依存する
であろうことは明らかであろう。ここで要約した有効表
方法の各々を以下に詳細に例示する。

（８各段階について有機化学の本質的に標準的外方法を
用いて、置換フェノール（φＯＨ）および２−ヒドロキ
シカルボン酸エステル（ＨＯＣＲＩＲ２ＣＯＯＲ）を結
合させて、エーテル（φ０ＣＲＩＲ２ＣＯＯＲ）を形成
させ、これを還元してアルコール（穀ＣＲＩＲ”（：！
Ｈ２０Ｈ）とした後、臭化物（φ０ＣＲ１Ｒ２ＣＨ２Ｂ
ｒ）に変換する。

この合成の次の段階は、先に、ツルビニルの２−メチル
同族体の改良合成について１９８４年８月２０日に提出
された出願中の米国特許出願通し番号第６４２，００８
号にウルメン（Ｕｒｂａｎ）　　によシ確認されたもの
に従う。すなわち、 本合成においては、（Ａ３）および（Ａ４）型の化合物
は、一般に単離されない。むしろ、化合物（Ａ４）は、
その場所で塩酸水溶液で処理されて、置換４−（Ｎ−ば
ンゾイルアミノ）クロマン−４−カルボン酸を形成し、
このものが今度は酸化による脱カルボキシル化および加
水分解を受けて所望のクロマノンが得られる。例えば、 〔四−マー（Ｌｏｈｍａｒ　）およびステグリツヒ（Ｓ
ｔｅｇｌｉｃｈ）、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、■ｎｔ
、Ｅａ、　ＥｎｇＩＩ１１７、第４５０−４５１−’！
−：）（１９７８）およびキュー（Ｃｕり外、米国特許
第４４３１．８２８号と比較されたい。〕 この方法はｆｉ−に１キラルクロマノン類、なかんずく
出発物質として容易に入手できる旦−乳酸エチルまたは
Ｌ−フェニルアラニンを使用することによる、Ｒ２＝Ｒ
３，ＨでありＲ１，＝ＣＨ３またはＣＨ２ＣａＨｓ　　
であるもの、の合成によく適する（以下の模範製造例を
参照されたい）。

（至）有機化学の実質的に標準的な方法を用いて、芳香
族置換された２−アセチルフェノール’ｔ　＆ハ２−ア
セチルチオフェノール〔これらはしばしば、フリース（
ｌｉ”ｒｉｇｓ）型転位またはフリーデル−クラフッ反
応により容易に得られる〕をエステル（例Ｌ　ｉｆ’　
ＲＩＣＯＯＣＨ３）　ト縮合さセテ、１−（２−ヒドロ
キシフェニル）−１，３−ブタンジオン誘導体を形成さ
せ、これを脱水忙よ〕環化させてインゾ（６）ピラン誘
導体を形成させ、最後にＬ１ＡＪＩＨ４で還元して所望
のクロマン−４−オンを生成させる。

例えば、 （ｑ　別法として、このよう表２−アセチルフェノール
または２−７セチルチオフエノールをケトンと縮合させ
、環化させて、事実上一段階で所望のクロマノンを得る
、すなわち、 （至）同様にこのよりな２−アセチルフェノールまたは
２−７セチルチオフエノールをアルデヒドと縮合させて
、所望のクロマノンを得る、例えば、（ト）別法として
、このような２−アセチルフェノールまたは２−アセチ
ルフェノールｔ−酢酸エチルと縮合させ、脱水によシ環
化させてインゾ（ト）ピランを形成させ、次にこれをグ
リニヤール試薬と縮合させる、例えば、 １Ｆ′）（ＧＪ　＠　　置換フェノールまたはチオフェ
ノール類を４−ターラクトン類と縮合させた後、種々の
条件下で環化させる、例えば、 （Ｉ）（Ｊｌ　（Ｋｌ　（Ｌ）　　置換フェノールまた
はチオフェノール類をアルファ、イータ−非置換酸と縮
合させた後、種々の条件下で環化させる、例えば、（財
）種々のその他の方法、例えば芳香族ニトロ化、ニトロ
基のアミノ基への還元、アミノ基のハロケンまたはシア
ノ基へのサント９マイヤー（Ｓａｎａｍｅｙｅｒ）型交
換、カルノでルコキシ基のアミド基へ、そして次にはシ
アノ基の変換、スルフィドのスルホキシドまたはスルホ
ンへの変換など、もまたクロマノン類ｌチオクロマノン
類の合成に適用される。

作用 式（Ｉ）の本化合物は、米国特許第ａ８２１，３８３号
に記述された方法に従い、ハイマン（Ｈａ声ａｎ）外、
ジャーナル・オシ・バイオロジカル・ケミストリイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）。

２４０．８７７（１９６５）の方法を基にして、そのア
ルドース還元酵素活性を低下または阻害する能力を試験
管内で試験される。使用される基質は、ヒトの胎盤から
得た部分精製したアルド９−ス還元酵素である。各化合
物について濃度１０”５Ｍかそれ以下で得られた結果は
、酵素活性の百分率阻害として表わされるか、または、
いくつかの濃度水準で試験するときは、酵素活性の５０
％阻害を示すように計算された阻害濃度である工Ｃ５０
として表わされる。１ｏ−５Ｍで酵素の３７％阻害を示
す２セミ体の６．７−ジクロル一旦−４−ヒｒロキシー
ｒ−２−メチ／ｌ／−３，４−ジヒド０−２Ｈ−１−チ
アナフタレン−４−酢酸１，１−ジオキシド（Ｚ−８０
２，Ｒ’−ＣＨ３，Ｒ２−Ｒ３−Ｘ２−Ｈ，そｌ、てＸ
／Ｘ”−６，７−ジｃｌ　　である化合物Ｉ）のような
少数の例外はあるが、本化合物は一般に、１０”−５Ｍ
よシ低いＩＣ５ｏを示す。事実、２が酸素であり　Ｒ１
がＣＨａまたはＣＦ３であり、Ｒ２−Ｒ３−Ｘ２．Ｈで
あり、“Ｘが６−　Ｆ　、６−Ｃｆ１，６−ＯＮ　また
は６−ＮＯ２であって、Ｘ１がＨ、７−Ｆ’、７−（Ｊ
、７−Ｂｒ、７−ＣＨ３゜７−０２Ｈ５または７−ＯＣ
Ｈａである化合物のような、本発明の比較的活性なラセ
ミ化合物は、一般に、約３．６　Ｘ　１０−７Ｍ　（Ｒ
”−ＣＨ３、Ｘ−６−ｃｆｉ、ｘｌ−Ｈについてみられ
る値）ないし約５．１×１０−８Ｍ（Ｒ１＝ＣＨ３，Ｘ
−５−１’ＪＯ２，Ｘｌ−７−Ｃｆ１についてみられる
値）の範囲内の工Ｃ５ｏ値を示す。工Ｃ５０値をもとに
すると、本化合物のキラル変形体は一般に、相当するラ
セミ化合物の２倍活性である。

式（Ｉ）の本化合物は、事実上米国特許第４８２Ｌ３８
３号に記載されている方法によって、それらが、ストレ
プトシトシン処理された（すなわち糖尿病の）ラットの
坐骨神経におけるンルビトール蓄積を低下させ、あるい
は阻害する能力について、生体内で試験された。本研究
では、坐骨神経におけるソルビトール蓄積量は、糖尿病
の誘発後２７時間測定された。本化合物は一般に、スト
レプトシトシンの投与後４．８および２４時間で、２．
５ないし１００■／Ｋｆの範囲の投与量で経口的に投与
される。このようにして得られた結果は、化合物を投与
しなかった場合（すなわち、試験期間中にソルビトール
水準がｔｌぼ５０−１００ｍＭ／９組織から４００ｍＭ
／ｇ組織の高さまで正常に上昇する未処理動物）と比較
したとき試験化合物により得られる百分率阻害で表わさ
れる。この試験では、２０チよシ低い値は常に、実験的
および統計的に有意であるとは限らない。本発明の化合
物のすべてが、この経口試験により生体内活性を示すわ
けではない、このような化合物は以下に示すような非経
口的、あるいはさらに特定的には、局所的な用途を見出
すであろう、 ２が酸素であり　Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２゜Ｒおよ
びＸ　が水素であり、Ｘが６−弗素、６−塩素、６−シ
アノ基または６−ニトロ基であって、ｘｌ　が水素、７
−弗素、７−塩素、７−臭素または７−メチル基である
式（Ｉ）の比較的活性な化合物は、一般に、経口投与量
２５■／　Ｋｐで糖尿病ラットの坐骨神経におけるソル
ビトール蓄積の５４−９１％阻害の範囲の活性を示した
。

本発明の化合物はすべて、哺乳動物における慢性糖尿病
合併症の抑制のためのアルドース還元酵素阻害剤として
の治療用の使用に容易に適応させられる。これらは、１
回Ｋまたは複数回で、１日に約０．１外いし１０７Ｉｖ
／Ｋｐ体重の範囲の用量で、経口的または非経口的、あ
るいは点眼剤として局所的に、投与される。もちろん、
特別の状況では、この範囲外の用量も診療する医師の判
断で使用されるでおろう。

本発明の化合物は種々の異なる剤形で投与することがで
きる。すなわち、これらは種々の薬学的に受容できる不
活性キャリヤーと、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、ト
ローチ、固いキャンディ、粉末、噴霧剤、エリキシル、
シロップ剤、注射用または点眼用溶液およびこれに類す
るもの、の形で合わせることができる。

経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウムおよびリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含
有する錠剤は、でん粉、好ましくはじゃがいもまたはタ
ピオカでん粉、アルギン酸および一定の複合珪酸塩のよ
うな種々の崩解剤、ならびにポリビニルピロリドン、蔗
糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような結合剤、とと
もに使用される。さらに、ステアリン酸マグネシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような潤滑剤も、
錠剤化のためにはしばしば非常に有用である。同様の型
の固体組成物はまた、軟質で固く詰めたゼラチンカプセ
ルの充てん剤としても使用され：この関係で好ましい物
質には、高分子量ポリエチレングリコールと同様に乳糖
も含まれる。経口投与用に水性懸濁液および／またはエ
リキシルが望ましいときは、その中の必須活性成分は、
水、エタノール、ポリエチレングリコール、グリセリン
およびその種々の類似組み合わせ物と同様に、種々の甘
味料、香味剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止
剤、と合わせることができる。

非経口投与のためには、ごまあるいは落花生油中ｔたは
プロピレングリコール水溶液中の溶液が、前に列挙した
相当する水溶性アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩
の無菌水溶液と同様に、使用できる。このような水溶液
は、必要があれば適当に緩衝化されるべきでメジ、液体
希釈剤は最初に十分な塩またはグルコースを用いて等張
にされるべきである。これらの特定の水溶液は、特に、
静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射に適する。

これに関しては、使用される無菌水性媒質はすべて、当
技術分野に習熟した人々には周知の標準技術によって容
易に得ることができる。

局所投与用には、その他の点では上記の非経口溶液と同
様の、希薄な無菌水溶液（通常は約０．１チないし５チ
濃度）を、眼に消削として投与するのに適した容器内で
調製する。

本発明は、下記の実施例によって具体的に説明される。

しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の細部に
限定されないことは理解されねばならない。

実施例 実施例１ テトラヒドロフラン１５〇−中のシイツブ薗ビルアミン
８．７ｄ（６，２ぽリモル）の溶液を０℃に冷却し、ヘ
キサン中の１６Ｍ　　ｎ−メチルリチウム２１８ｍ／（
６２ミリモル）を、温度を５℃よ）低く保ちながら加え
た。この反応物を一７８℃まで冷却して、酢酸エチル６
、　ＯｗＬｌ（６，２ミリモル）を加え、続いて反応温
度を一６５℃よシ低く保ちながら、テトラヒドロフラン
５０ｇｗＪ中の２Ｒ−７−クロル−６−フルオル−２−
メチルクロマン−４−オン１２．０９（５，６＜リモル
）の溶液を加えた。

反応を６０ｍ１の水で停止させ、１００ｄのジエチルエ
ーテルで希釈し、１０℃まで温めた。追加の水６０ｄを
加えて、有機層を分離した。水性層を１５０−のジエチ
ルエーテルで抽出して、合わせたエーテル層を１５０ゴ
のプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過して、真空濃縮して、生成物１７．７９を油として
得た。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ皇３）デルタ（Ｉｌｌｌｍ）
：　　７．１０（ａ、ＩＨ。

Ｊ−１０）、６．６８（ｄ、ＩＨ，Ｊ−６）、４．３０
（ｍ、ＩＨ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、
２Ｈ）、ＺＯ７（ｍ、２Ｈ）、１．３３（＋１，３Ｈ）
、１．２０（ｔ。

３Ｈ）。

実施例２ エタノール４３ｄ中の水酸化カリウム０．８７５９（１
５，６ミリモル）の溶液に、前の実施例の表題生成物４
．３９　（１４，２ミリモル）を加えた。反応物を２３
℃で４時間かくはんした後、真空濃縮した。残留物を４
０ｍＡ’の水に溶解させ、３×４０−のジエチルエーテ
ルで洗浄した、水性物をＩＮ塩酸１６ゴで酸性化した後
、３Ｘ５０ｄのジエチルエーテルで抽出した。酸性のエ
ーテル抽出物を合わせて、５０−のシラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮
して、３．５９の泡沫を得た。これを、溶離剤として１
：１ジエチルエーテル：ヘキサンを用いるシリカゲル２
００ＣＣ上のフラッシュクロマトグラフィーによシ精製
すると、固体泡沫２．７ｇが得られたが、このものは４
２−５０℃で液化し、６〇−９５℃で起沸した；〔アル
ファ）Ｉ）−１０４９（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ−１、エーテル
含量に対して補正）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｊ、３）デルタ（−’）　：　　
７．２０　（（１，１）（）、６．７８（ａ、ＩＨ）、
４．２０　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）、２．８４（ｓ、２Ｈ）
、２．２６（ｃｌ、ＩＨ）、１．８８（ｔ。

ＩＨ）、１．３７（ａ、３Ｈ）。　ＮＭＲは、泡沫中の
約２０モルノセーセントの閉じこめられたジエチルエー
テルを示した。

正確な質量： Ｃ３ｘ　２Ｈ１ｚｏ４ｃｆ１３’Ｆとしての計算値：　
　ｍ／ｅ２７４０４０８実測値：　　ｍ／ｅ２７４．０
３７８ キラルＨＰＬＣ分析は、１％の２８一旦−メチルエナン
チオマーを示した。

実施例３ 前の実施例の無定形酸（９，０ｇ、３　Ｚ８　ミＩＪモ
ル）を、６５−の塩化メチレンに溶解させ、６５−の蒸
留水でおおった。水性層のｐＨ’ｋｐＨメーター探針で
検査した。十分にかくはんしたこの二層系に、ｐＨを１
１よシ低く保ちながら、２３℃で１時間かけてＩＮ水酸
化ナト−リウムを満願した。

ＩＮ水酸化ナトリウム３１−の添加後の最終的なｐＨは
７でおった。各層を分離し、水性層を５０−の塩化メチ
レンで洗浄した後、凍結乾燥させて、無定形の吸湿性白
色粉末を９．９ｇ得た。高真空下、１１０℃で乾燥させ
ると、無定形の白色固体が９、２４９得られた。この物
質を、１００−の温かいジエチルエーテル中でスラリー
化させて、５０ゴのアセトニトリルを加えた。蒸気浴上
で還流温度に加熱すると、この固体の大部分が溶液とな
った。２時間放置した後、１００ゴのジエチルエーテル
を加え、結晶性ナトリウム塩の種結晶を加えた。２時間
かくはんした後、追加のジエチルエーテルを１００ｍ加
えて、かくはんを２３℃で２０時間続けた。種結晶が存
在しない場合は無定形物の結晶性ナトリウム塩へのゆつ
＜〕シた変換が、ジエチルエーテル−アセトニトリル中
でスラリー化することによシ起こシ、無定形塩の凝集塊
の周囲で始まる結晶性塩の生長として顕微鏡下で検査す
ることができる。この結晶性塩を濾過によって単離し、
固体をジエチルエーテルで洗浄し１１０℃、高真空で乾
燥させると、＆７ｇの白色結晶性物質が得られた；融点
２５０−２５３℃；（アルファ）Ｄ　−１３０，５°　
（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ＝１）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）デルタ（ｐｍ）：　　
８．９２（巾広ｅ、ＩＨ）、７．２４（１，ＩＨ）、６
．７５（ｃｌ、　ＩＨ）、４．２１（ｍ、ＩＨ）、２．
２７（ｍ、２Ｈ）、１９９（＋１．ＩＨ）、１．６２（
ｔｅ　１）Ｉ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）。

分析　Ｃ１１Ｈ１１ＣＩＦＯ４Ｎａとしての計算値：　
　Ｃ，４１１Ｌ５８；　　Ｈ，３，７４％実測値：　　
Ｃ，４８，４９；　　Ｈ，３，７７チ実施例４ ヘキサン中の２．６Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム９３ｔｘ
ｌおよびテトラヒドロフラン８２５ｍ１中のジイノゾロ
ビルアミン０．３４ｍＪ（０，２４２モル）からｏ’ｃ
で形成されたリチウムジイソプロピルアミド０．２４２
モルの溶液を、−７８℃に冷却した。これに、２５分か
けて酢酸エチル２３．７　ｙｔｕｊ　（０，２４２モル
）を加え、続いてテトラヒドロ７２ン１００耐中に溶解
させた６、７−：）クロル−２−！メチルークロマンー
４−オン５０．９９　（０，２２０モル）を滴加した。

添加が兇了すると、５０ｄの水を滴加して、反応物をゆ
つく）２３℃まであたためた。

この反応混合物を１リツトルの水で希釈した後、生成物
をジエチルエーテル２Ｘ５ＱＱｄで抽出し、水２Ｘ５０
０ｍｊおよびプライン５００ｄで逆洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。真空濃縮すると、生成物６６．１
９　（９４％〕が淡褐色の固体として得られた。ヘキサ
ンを用いて研和して生成物ｌ とすることによシ、分析試料を得た；融点８〇−８４℃
。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｍθ２ＳＯ）デルタ（ＰＩ”）：　　７
．５７（ｓ。

ＩＨ）、６．９２（ｓ、ＩＨ）、４．４８（巾広ａ、Ｉ
Ｈ）、４．２４（ｍ、ＩＨ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、
２．８０（ｓ、２Ｊ、２．２１（ｍ、ＩＨ）、１．９４
（ｍ、ＩＨ）、１．４１　（ｄ、　３Ｈ）、１．３０（
ｔ、３Ｈ）。

分析　ｃｌ　４Ｈ１６ｏ４ｃ１２　としての計算値：　
　Ｃ，５２，６８；　　Ｈ，５，０５チ実測値：　　Ｃ
，５２，６９；　　Ｈ，４，９９％実施例５ ２３℃の、無水エタノール１．５リツトル中のＫＯＨ３
１，３９（０，４７３モル）の溶液に、前の実施例の表
題生成物１５．１１．ｇ（０，４７３モル）を加えた。

透明な溶液を、２３℃で４時間かくはんした後、真空濃
縮した。この結果得られた黄褐色湿潤固体をジエチルエ
ーテル６００−で希釈し、濾過によって白色カリウム塩
を集めて、エーテルで十分に（４Ｑ 洗浄し、空気乾燥させて、Ｉｌ’ｌの塩、融点２４７−
２５２℃（分解を伴なう）、を得た。

１１７、５　ｇの塩を１リツトルの水に加えて、０℃で
１リツトルの水とともにかくはんし、１２ＮＨＣｆｉ３
０ｄを滴加した。エーテル層を分離し、水性層を５００
ゴの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を５００４
のプラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濃縮してオフホワイトの固体とした。塩化メチレン
−ヘキサンの１＝１混合物で研和すると、本表題生成物
が白色粉末として得られた、１０１．１９（７３ｔｓ）
ｎ融点１６４−１６７℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ）デルタ（ＰＩ”）　：　’
　７．６７　（ｓ、　ＩＨ）、７．０３（ｓ、ＩＨ）、
５．６５（非常に巾広ｓ、１Ｂ）、４．４４（ｍ、　　
スＨ）、１９（ｑ、　　２Ｈ）、２．５６（ｍ、ＩＨ）
、１．７５（ｔ、、ＩＨ）、１．３４　（ａ、３Ｈ）。

実施例６ ２．３リツトルのアセトニトリルに、前の実施例の表題
生成物９９．６９　（０，３４２モル）およびプルシン
ニ水和物１４７．０ｇ（α３４２モル）を加えた。混合
物を還流させて、これらの試薬をほとんど完全に溶液化
させ、やや曇った粒状物質を、この熱溶液の濾過によっ
て除去した。濾液を２３℃まで冷却し、２０時間後に、
９６．５ｇの白色固体；融点１８４−１８７℃、　〔ア
ルファ）　Ｄ　　−＋　１１゜（Ｃ！Ｈ３０Ｊ　Ｃ−１
）、を濾過Ｋｊニッチ集メタ。明、４斗−エナンチオマ
ーおよびラセミ体の回収のために仁の母液をとっておき
、白色固体の全バッチを、還流温度のアセトニトリル１
．５リツトルに溶解させると、透明な溶液が得られた。

アセトニトリルを沸騰させて除去することによシ容積を
１２リツトルまで減少させ、この溶液を２３℃まで冷却
すると、２０時間後に、部分精製された表題生成物が濾
過によシ回収された、白色結晶６５ｇ；融点１９１−１
９５℃；　〔アルファ〕。　−十３０°　（ＣＨａＯＨ
。

Ｃ−１）。この後者の物質を還流温度のアセトニトリル
１．４リツトルに溶解させ、溶液を２３℃に冷却して、
２０時間後に、濾過によって５２．７９の精製された表
題生成物を単離した、白色結晶；融点１９３−１９７℃
；　〔アルファ）、　　−＋３６゜（ＣＨａＯＨ，Ｃ＝
１）。この化合物の絶対２旦、４旦−立体化学は、Ｘ−
線結晶分析によって示された。

実施例７ 精製された前の実施例の表題生成物（５２，０ｇ）を、
０．５Ｎ　　Ｈ（Ｊ　５００ｄおよび、ジエチルエーテ
ル５００ｄと酢酸エチル１００ｄとの混合物の間に分配
させた。有機層を、０．５Ｎ　　ＨＣＩ　４ｘ３００ｄ
、続いてプライン３００ゴで洗浄した後、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。真空濃縮によシ、まだ多少の溶媒
を含有しているガラス状の泡沫を２２．５９得た；〔ア
ルファ）、　　＝＋　１０２゜（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ−１）
。　この物質を、還流温度の１＝１塩化メチレン−ヘキ
サン２００ｄで処理し、濾過によって白色ゴム状物質約
１１００７ｎを熱溶液から回収した。３０’Ｃまで冷却
すると、それ以上の白色ゴム状物質が形成され、濾過に
よって回収した（１００キ；融点は１０５°で軟化、融
点１５７−１６２℃）。２３℃に２０時間放置すると、
大きな結晶が形成され、濾過によって集めると６．４６
９の固形物が得られた；融点１０７−１１１℃（発泡を
伴なう）、〔アルファノ。　−＋　１１２．６゜（ａＨ
３ｏｎ、　ｃ、、　１　）。母液を真空濃縮すると白色
固体、１２．０９、　〔アルファ〕。　−＋　１２１０
　（ＣＨ３０Ｈ。

Ｃ−１）　と外っだ。この後者の固体に５０−のへキサ
ンを加え、スラリーヲアたためて、溶液が得られるまで
ニーデルを添加した。この溶液がやや曇るまで溶媒を還
流温度で除去した。２３℃に冷却すると、二相が形成さ
れた。約１時間後に、結晶が両方の相で牛長し始めた。

２０時間放置後に、こうして得た結晶を、単一溶媒相か
ら濾過によって除去して、２３℃で乾燥させると、１０
．４９の表題化合物が得られた；融点１０３−１０７℃
〔アルファ）、　　−＋１２４°　（ＣＨ３０Ｈ，Ｃ！
−１）。

分析　Ｃ１ｘＨｘ２０４Ｃ１２としての計算値：　　Ｃ
，４９，５０；　　Ｈ，４，１５；　　ＣＤ、２４．３
６チ実測値：　　Ｃ，４８，８５；　　Ｅｌ、４．１４
；　　Ｃ旦、２４．１５％実施例８ ０℃の、乾燥テトラヒドロフラン１０ｄ中のジイソプロ
ピルアミン１．０ｄ（７，１７ミリモル）の溶液に、ヘ
キサン中の２．７Ｍ−ｎ−ブチルリチウム２．６６ｍＪ
（７，１７ミリモル）を加えた。この溶液を一７８℃に
冷却し、反応温度を一６５℃よシ低く保ちながら酢酸エ
チル０．７−を加えた。テトラヒドロフラン１５ｍＪ中
の６−二トロー２−メチルクロマン−４−オン１．３５
９（６，５２ミリモル）の溶液を、温度を一６５℃より
低く保ちながら添加した。反応を、水５−の添加によっ
て停止させ、２３℃にあたためて、水３０−およびジエ
チルエーテル３０ＷＬｌで希釈した。有機層を分離して
、水性層を、ジエチルエーテル２×３０−で抽出した。

合わせた有機層を３０−のプラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物を油、１
．５７　’ｊ　（８２％）、として得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（’Ｑ３）デルタ（ｐｐｍ）：　　
８．３０（ｍ。

ＩＨ）、７．９０（ｍ、ＩＨ）、６．７０（ｍ、ＩＨ）
、４２６（ｍ、ＩＨ）、４．１３　（ｑ　ｔ　　２　Ｈ
）、２．８０（ｓ、２Ｈ）、Ｚ４７−１．７０（ｍ、２
Ｈ）、１．４３（ａ、３Ｈ）、ｔ２７（ｔ、３Ｈ）。

実施例９ ６−ニトロ−見−４−ヒドロキシ−ｒ−２−メチルクロ
マン−４−酢酸 エタノール５ｄ中の前の実施例の表題生成物１、５５　
ｇ（５，２５ミリモル）の溶液を、エタノール１０＋Ｊ
中の水酸化カリウム０．２９４　（５，２５ミリモル）
の溶液に加え、反応物を２３℃で４時間かくはんした。

反応物をジエチルエーテル７５ｄで希釈し、生成物の結
晶性カリウム塩を濾過によって単離した後、水３０ｄに
溶解させた。この水溶液をジエチルエーテル２ｘ３０ｔ
ＩＬｌ！で洗浄し、水性物をＩＮ塩酸５．２５１！７？
で酸性化し、ジエチルエーテル２Ｘ３０ｓｕで抽出した
。このエーテルをプライン３０ｄで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空濃縮して、オフホワイトの固
体とした。ヘキサンで研和して、生成物を固体として得
た、０．９２９（６６チ）；融点１００−１０５゜で軟
化、１３５−１３８℃でガス発生を伴なって溶融。

ＩＨ−ＮＭＲ（２０：　ＩＣＤ（Ｊ１３：ＤＭＳＯ）デ
ルタ（ｐＩｍ）：８．４０（ｍ、ＩＨ）、７．９０（ｍ
、ＩＨ）、６．７３（ｍｔ　　ＩＨ）、５．９３　（巾
広ｓ、２Ｈ）、４，３゜（ｍ、ＩＨ）、２．７７（ｓ、
２Ｈ）、２．５３−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（
（１，３Ｈ）。分析試料ハ、エーテル−ヘキサンからの
再結晶によって得た。

分析Ｃｌ２Ｈ１３Ｎｏ６トシテノ 計算値：　　Ｃ，５３，９３；　　Ｈ，４，９０；　　
Ｎ、５．２４％実測値：　　Ｃ，５４，００；　　Ｊ４
．９４；　　Ｎ、５．１７％実施例１〇 一２０℃の、テトラヒドロフラン３０ｍＪ中のジイソプ
ロピルアミン１．５４ｍＪ（１１ミリモル）の溶液に、
ヘキサン中の２．７Ｍｎ−ブチルリチウム４．０７＋ａ
Ａ！を加えた。この反応物を一７８℃まで冷却して、酢
酸エチル１．０７ｄ（１１ミリモル）を加えた。テトラ
ヒドロ７ラン１ｏ−中の７−クロル−６−フルオル−２
−メチルクロマン−４−オン２．１４６　ｇ（１０ｔリ
モル）の溶液を、反応温度を一６５℃よシ低く保ちなが
ら、消却した。反応を水１０−の添加によって停止させ
、２３℃まであたためた。追加の水１０ｄを加え、有機
層を分離し、水性層をジエチルエーテル３０１１！７！
で洗浄した。合わせた有機層をシラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合
物が油として得られた、２．５９　（８３％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３）デルタ（ｒＩｒＩＡ）：
　　７．＋７（ａ。

Ｊ＝ｘｏ　ＨＩＡ、ＩＨ）、６．７３（ａ、　Ｊ−６１
（１ｚ、ＩＨ）、４．５７−３．６１（ｍ、２ＸＩＨ）
、４．１７　（ｑｔ　２”）、２；７７（ｓ、３Ｈ）、
１４３−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）
、１．２３（ｔ、３Ｈ）。

実施例１１ エタノール１５ｄ中の前の実施例の表題生成物２．５ｇ
（＆２６２６ミリ）の溶液を、エタノール１０ｓｕ中の
水酸化カリウム０．４６３９　（８，２６ミリモル）の
溶液に加えた。この反応物を２３℃で４時間かくはんし
た。反応物を真空濃縮し、残留物を２０ｄの水に溶解さ
せ、ジエチルエーテル３×２０−で洗浄した。水性物に
ＩＮ塩酸９　ｄｌｋ加え、続いてジエチルエーテル３０
ｄで抽出した。

これをプラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、１．６８９の泡沫を得た。

熱ヘキサンで研和し、濾過すると、生成物がオフホワイ
トの固体として得られた。１．４ｇ（６２％）；融点１
３４−１３６℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（１９：Ｉ　　ＣＤＣｌＪｌａ：Ｍｅ２Ｓ
Ｏ）デルタ（−）二′１．６４（非常に巾広、２Ｈ）、
７．１８（ａ、ｔＴ−１０Ｈｚ、　　ＩＩ（）、６．７
０（ａ、　Ｊ−６Ｈｚ。

ＩＨ）、４．１７　（ｍ、ＩＨ）、２．７３（ｓ、２Ｈ
）、２．４５−１．６３（Ｉｒ＋、　２ＨＪ、１．３７
（ｄ、３Ｈ）。

分析　Ｃｌ２Ｈ１２’ｌ’ｃＪｔ０４としての計算値：
　　Ｃ，５２，４７；　　Ｈ，４，４０チ実測値：　　
Ｃ，５２，３６；　　Ｈ，４，３１％実施例１２ ０℃に冷却した、乾燥テトラヒドロフラン８ｄ中のジイ
ソプロピルアミン０．３４ｓｌ（２，５６ミリモル）の
溶液に、反応温度を５℃よル低く保ちながら、ヘキサン
中のＺ６Ｍｎ−ブチルリチウムα９８ａＪ（２，，５６
ミリモル）を加えた。この溶液を一７８℃に冷却して、
酢酸エチル０．２３ｗ７（２，５６ミリモル）を加えた
。テトラヒドロフラフ２ｒｄ中（Ｄ６−１０ルー７−フ
ルオル−２−）ｆ−シクロマン−４−オン５００ｍ（２
３３ミリモル）の溶液を、−７０℃でこの反応物に加え
た。反応を水５−を用いて停止させ、２３℃まであたた
め、水１０−で希釈し、ジエチルエーテル３０ｄで抽出
した。エーテル層をプラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物を黄色油として
得た、０．６１１９ＣＢ７％）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３　）デルタ（ｐ＋１１１）
：　　７．３３（ｄ。

ＩＨ，Ｊ−８Ｈｇ）、６．３４（ｄ、ＩＨ，、Ｔ−１１
Ｅｆ）、４．２２（ｍ、ＩＨ）、４．１３　（ｑｓ　　
２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．３７−１．５７（
ｍ、２Ｈ）、１．３７（（１，３Ｈ）、１．２５（ｔ、
３Ｈ）。

実施例１３ エタノール６ｄ中の水酸化カリウム０．１１３　ｇ（２
，０２ミリモル）の溶液に、前の実施例の表題生成物０
．６１１９　（０，０２はリモル）を加えた。

この溶液を２３℃で４時間かくはんした後、真空濃縮し
、残留物を１５−の水に溶解させ、ジエチルエーテル３
Ｘ１５ｓｔＡ’で洗浄し、ＩＮ塩酸２，５ｄで酸性化し
、ジエチルエーテル２Ｘ１５ｍ／で抽出した。後者の合
わせたエーテル抽出物全プラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をヘキサン
で研和すると、生成物が白色固体として得られた、０．
３３６９（６１チ）：融点１３３−１３４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍθ２ＳＯ）デルタ（ｆｌｌｌｌ）：　
　７．５９（ｄ。

ＩＨ，、Ｔ−９Ｈ２）、６．８３（ｄ、ＩＨ，、Ｔ−１
２Ｈｚ）、４４２（ｍ、ＩＨ）、３．３６（巾広ｓ、　
　１）Ｉ）、１７０（（１，２Ｈ）、ｚｓ４（ｍ、ＩＨ
）、１．７２（ｔ、ｘＨ）、１．３３　（ｄｔ　ａ　Ｈ
）。

分析　Ｃ１２Ｈ１２ｃｌ’Ｆ０４としての計算値：　　
Ｃ，５２，４７；　　Ｈ，４，４１％実測値：　　Ｃ，
５２，８５；　　Ｈ，４，５１チ実施例１４ 一２０℃の、乾燥テトラヒドロフラン１９〇−中のジイ
ソプロピルアミン１３．２ｄ（９４ミリモル）の溶液に
、ヘキサン中の２．４Ｍｎ−ブチルリチウム４４，５ｄ
（９４ミリモル）を加えた。１５分かくはんした後、反
応物を一７８℃まで冷却し、温度を一７０℃より低く保
ち表から、酢酸エチル９．１７ｄ（９４ミリモル）を滴
加した。−７８℃で１．５時間後に、温度を一７０℃よ
り低く保ちながら、テトラヒドロフラン１０ｍ１中の６
−クロル−２−メチルクロマン−４−オン２．３９　（
１２ミリモル）の溶液を滴加した。−７８℃で１．５時
間後に、反応を水１０ｄを用いて停止させ、２３℃まで
あたためた。この反応物に、水１００ＷＬｌおよびジエ
チルエーテル１００−を加えた。有機層を分離し、水性
層を）エチルエーテル２Ｘ７５ａｕで抽出した。合わせ
た有機層全プラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空濃縮して、５．７分の粗生成物を得た。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、に６
ジエチルエーテル：ヘキサン溶離剤）にかけると、生成
物が淡黄白油として得られた、ａ、５ＣＪ（１ｏｏ％）
。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３）デ”り（［’Ｆ）：　　
７．３５（ｍ。

ＩＨ）、７．００（ｍ、ＩＨ）、６．４０（ｍ、ＩＨ）
、４．１３（ｍ、ｔＨ）、４．１３（ｑ、２Ｂ）、２．
７７（ｓ、２Ｈ）、２．５３−１．６３（ｍ、２Ｈ）、
１．３７（Ｌｌ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、　３ｆ（）。

実施例１５ ６−クロル−立−４−ヒドロキシ−ニー２−メチルクロ
マン−４−酢酸 エタノール２０ｗｊ中に溶解させた水酸化カリウム０．
６７２９（１２ミリモル）にエタノール１４ｓｌｌｃ溶
解させた前の実施例の生成物３．４１９（１２ミリモル
）を加え九。２３℃で４時間かくはんした後、反応物を
真空濃縮し、残留物を水４０ｄに溶解させた。水性物を
ジエチルエーテル３×２０−で洗浄した後、ＩＮ塩酸１
２−を添加して酸性にした。ジエチルエーテル３×２０
ＷＬｌで抽出し、このエーテルをプラインで洗浄して、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、２、
２５９の泡沫が得られた。熱ヘキサンで研和し濾過する
と、生成物が白色固体として得られた、１．９ｇ（６１
チ）；融点１１９−１２１℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３）デルタ（ＰＩ”）：　　７
．３５（ｍ。

ＩＨ）、７．１７　（巾広ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、
ＩＨ）、６．６２（ｍ、ＩＨ）、４１７（ｍ、ＩＨ）、
２．８７（ａ、３Ｈ）、２．５０−１．６３（ｍ、２Ｈ
）、１．３７（ａｔａＨ）。

分析　Ｃ１ｏＨｅｃ１０２としての 計算値：　　Ｃ，５６，１５；　　Ｈ，５，１１チ実測
値：　　Ｃ，５６，２５；　　Ｈ，５，０７％実施例１
６ ０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン４〇−中のジイ
ソプロピルアミン４．９ｄ（３５ミリモル）の溶液に、
ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム２１．８ｄ（
３５ミ！Ｊモル）を加えた。反応物を一７８℃まで冷却
して、温度全一７０℃よル低く保ちながら、酢酸エチル
３．３−（３５ミリモル）を滴加した。この溶液に、テ
トラヒト０７２ン４〇−中の６−クロル−７−メドキシ
ー２−メチルクロマン−４−オン１．０９　（４，４ミ
リモル）を加えた。５ｄの水の添加によって反応を停止
させて、２３℃まであたため、水で希釈した。各層を分
離して、水性層をジエチルエーテル２Ｘ１００−で洗浄
した。合わせた有機層を、ｉｏｏｍｚの水、続いてプラ
イン、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空
濃縮して、１，４ｇの粗生成物を油として得た。溶離剤
としてクロロホルムを用いる、シリカゲル１２ＳＣＣ上
のフラッシュクロマトグラフィーによって、１．２９（
８７ｑ６）の生成物を油として得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ−Ｃ１３）デルタ（１戸）：　　７
．４３（ｓ。

ＩＨ）、６．３５（ｓ、ＩＨ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）
、４．１６（ｍ、ＩＨ）、ａ、５ａ（ｓ、３Ｈ）、２．
７０（ｓ、２Ｈ）、２．４３−１．６３　（ｍ、　２Ｈ
）、１３８（ｃｌ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。

実施例１７ 水酸化カリウム２１２％（３，８ミリモル）およびエタ
ノール３０−の溶液に、前の実施例の生成ｆｉ１１！１
１．２ｓ）（３，８ミリモル）を加え、この結果生ずる
溶液を２３℃で２時間かくはんした。次にこの反応物を
２００−の水中に注いで、２ｘ１００ａｕのジエチルエ
ーテルで洗浄した。水性層を６Ｎ塩酸で酸性化し、この
水性層を２Ｘ１００Ｍｌ！のジエチルエーテルで抽出し
友。これらの酸性のエーテル洗液を合わせて、プライン
で洗浄し、真空濃縮すると、粗生成物が泡沫として得ら
れた、９１０■（９１ｔｓ）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ１３　）デ”（ＩＰ）：　　７
．３２（ｓ。

ＩＨ）、７１７（巾広ａ、ＩＨ）、６．２７（ｅ、ＩＨ
）、４１７　（Ｉｎｔ　　Ｉ　Ｈ）、３．７８（ｓ、３
１）、２．８２（ｅ、２Ｈ）、２．４８−１．６０（ｍ
、２Ｈ）、１．３８（ａｔ　　３Ｈ）。

ジシクロヘキシルアミン塩の分析試料は、この遊離酸の
ジエチルエーテル溶液に２当量のジシクロヘキシルアミ
ンを添加することにょシ製造した。

−夜装置すると結晶が形成され、これを濾過によって集
めて乾燥させ、塩を得た；融点、分解を伴ない１７８−
１８０℃。

分析　０ｘｓＨｔｓＣｊｌＯｓ・ＯｘｇＨｚｓＮ・÷Ｅ
Ｉ２０としての計算値：　　Ｃ，６３，５４；　　Ｈ，
８，２１；　　Ｎ、２．９６％実測値：　　Ｃ，６３，
６６；　　Ｈ，７，９８；　　Ｎ、２．．９５％実施例
１８ ０℃の乾燥テトラヒドロフラン３５０Ｗｌｌ！中のジイ
ソプロピルアミン２４．９ｄ（０，１７８モル）溶液に
１ヘキサン中の２．１Ｍｎ−ブチルリチウム８４．８ｄ
（０，１７８モル）を加えた。０℃で１時間かくはんし
た後、反応物を一７８℃まで冷却し、反応温度を一７０
℃よく低く保ちながら酢酸エチル１７．４ｍ（０，１７
８モル）を滴加した。−７８℃で２５時間かくはんした
後、テトラヒドロフラン２５ｍＪに溶解させた６−フル
オル−２−メチル−クロマン−４−オン４９　（０，０
２２モル）を、温度を一７０℃よル低く保ちながら加え
た。−７８℃で１．５時間かくはんした後１．水１５Ｗ
Ｌｌを用いて反応を停止させた。この反応物を２３℃ま
であたためて、水２００ｓｕおよびエーテル２００−で
希釈した。水性層を分離して、ジエチルエーテル２×１
５０ばて抽出した。合わせた有機層をプライン１５０ｔ
ｘｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃
縮してオレンジ色の油８．１１得た。

これを、溶離剤としてヘキサン：ジエチルエーテル（６
：１）を用いるシリカゲル６０００Ｃ上の７ラツシユク
ロマトグラフイーによ）精興して、生成物を黄色油、５
ｇ（８５％）として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ，１１３）デ＃り（ｐｍ）：　　
７．２０−６．４３（ｍ、３Ｈ）、４．１３（（１，２
Ｈ）、４．０８（ｍ。

ＩＨ）、２，７７（８，２Ｈ）、２゜４０−１．５８（
ｍｙ２Ｈ）、１．３３（ｄ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、３
Ｈ）。

実施例１９ エタノール１５ｄ中の前の実施例の表題生成物４．５５
８９（１７ミリモル）の溶液を、エタノール３０ｄ中の
水酸化カリウム０．９５２　ｇ（１７ミリモル）の溶液
に加えた。この溶液を２３℃で４時間かくはんした後、
溶媒を真空除去し庭。残留物を水に溶解させ、塩化メチ
レン２Ｘ１００ｍＪで洗浄した。水性物をＩＮ塩酸１７
−で酸性化し、塩化メチレン２Ｘ１００−で抽出した。

この酸性塩化メチレン抽出物を合わせ、プライン１０〇
−で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
すると、表題化合物３．１（７６％）が白色固体として
得られた；融点１２２−１２５℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ１３　）デルタ（ｖｙｌ）：　
　８．０３（巾広８１２Ｈ）、７．１７（ｍ、ＩＨ）、
６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｍｔ　　ｌ！（）、
ｚ、５ｏ（ａｔ　　２Ｈ）、２．４５−１．６５　（ｍ
ｔ　　２　ＨＱ−１，３８（ｄ−３Ｈ）。

分析　Ｃｌ２Ｈ１３ＦＯ４トＬテノ 計算値：　　Ｃ，６０，００；　　Ｈ，５，４５％実測
値：　　Ｃ，５９，７６；　　Ｈ，５，３７％実施例１
，４，８，１０，１２，１４．１６　　および１８の方
法によって、適当に置換されたクロマン−４−オン類を
、下記の置換され念ニー４−ヒドロキシ−ｒ−２−（置
換）−クロマン−４−酢酸エチルに変えた〔実施例番号
、生成物基、収率（もしシリカゲル上のクロマトグラフ
Ｋかけたならば溶離剤）および物性１分析を示す〕：２
０、６−フルオル−４−ヒト９０キシ−２，２−ジメチ
ルクロマン−４−酢酸エチル；９６％白色固体；ｔｌｏ
Ｒｆ０．４（１：１ジエチルエーテル：ヘキサン）。

２１．６−フルオル一旦−４−ヒドロキシ−ニー２−エ
チルクロマン−４−酢酸エチル；７７％（１：６　　ｙ
エチルエーテル：ヘキサン）　；油；ｍ　／　ｅ　２８
２　（Ｐ＋）、２６５（Ｐ−ＯＨ入２３５．１９５　（
Ｐ−Ｃ１ｈＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、１７７．１３９゜２２．
６−フルオル一旦−４−ヒドロキシ−ニー２−７’ロピ
ルクロマン−４−酢酸エチル；３８９Ｊ（１：　６ｙエ
チルエーテル：ヘキサン）　；油；ｍ／θ　２９６（Ｐ
＋）、２３５．２０９　（Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５）
、１９１，１３９゜ ２３．６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−イ
ソプロピルクロマン−４−６Ｅ酸エチル；９６％；固体
；ｍ／ｅ　　２９６（Ｐ＋）、２３５．２０９．１９１
，１３９゜ ２４．６−フルオル−μｍ４−ヒドロキシ−ニー２−（
１−、／チル）クロマン−４−酢酸エチル；　９７　％
　を固体ｓ　ｍ／　ｅ　３１０　（Ｐ＋）、２７７．２
６３．２３５．２２３．１６５．１３９゜２５、６−フ
ルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−フェニルクロマ
ン−４−酢酸エチル；３３％；（１：６ジエチルエーテ
ル：ヘキサン）；油；ｍ１５１３３０ＣＰ＋）、３１２
　（Ｐ−Ｈ２Ｏ）、２２５．１８０．１３８゜ ２６．６−フルオル−ｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−２、
ｃ−３−ｔメチルクロマン−４４：ｌＩ！エチルニア１
％；（１：６ｓ＞エチルエーテル：ヘキサン）；融点５
５−５８℃；　ｍ／６２８２（Ｐ＋）、２４９．１９５
．１７７．１３９゜ ２７、６−フルオル−ｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−２−
（２−フェニルエチル）クロマン−４−酢酸エチル；７
１％（１：２−、＞エチルエーテル：ヘキサン）；油。

２８．６−フルオル−ｃ−４−ヒｒロキシーｒ−２−（
３，４−Ｊクロルベンジル）クロマン−４−酢酸エチル
；９５チ（トルエン）；油；ｍ／ｅ４１６．４１４．４
１２（Ｐ＋、８チ）、３９４　（Ｐ−Ｈ２Ｏ）、３２５
．３０７．２３５　（Ｐ　　−Ｈ２Ｏ−（Ｈ２Ｃ６Ｈ３
Ｃ兎２ｊ１００係〕、２０７，１６５（４７チ）、１３
９．１０９゜２９、６−フルオル−ｏ−４−ヒドロキシ
−ｒ−２−はンジルクロマン−４−酢酸エチル；８１％
（トルエン）；ｍ／θ３４４（Ｐ＋、２４％）、２５７
゜２３５（１００％）、１６５．１３９．９１゜’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌａ　）デ／Ｉ’−５’（ｐｌｌｏ）
：　　１．１（ｔ、　　３Ｈ）、１．８−２．３　（ｍ
、　　２Ｈ）、２．７（ｔ、２Ｈ）、３．０（ｔｔ　　
ＩＨ）、４．０　（ｑ　＊　２　Ｈ）、４．３（ｓ、Ｉ
Ｈ）、３．８−４．５（巾広ｍ、ＩＨ）、６．６−７．
４（ｍ＋アリールｓ、８Ｈ）。

３０、６−フルオル一旦−４−ヒドロキシ−ニー２−エ
チル−２−メチルクロマン−４−酢！エステルおよび６
−フルオル−見−４−ヒト９０キシ−２−エチル−ｒ−
２−メｆルクロマ／−４−酢酸エステルの混合物：（Ａ
）極性の大きいものと、極性の小さいジアステレオマー
との１：２混合物３５％および（Ｂ９　　極性の大きい
ものと極性の小さ゛いジアステレオマーとの２：１混合
物２６％、溶離剤トして１：５ジエチルエーテル；ヘキ
サンを用イルクロマトグラフィーによシこのものを部分
分離；ともに油。

３１　　ｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−２−メチルクロマ
ン−４−酢酸エチル；５６％（１：６ジエチルエーテル
：ヘキサン）：油；ｍ／ｅ２５０（Ｐ＋）、２３３（Ｐ
−ＯＨ）、１６３　（Ｐ−ＣＨ２ＣＯ２ＣｚＥ５　）、
１４５．１２１゜ ３２、ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２，６−シメチルクロ
マンー４−ＤＨエチル；７７％（１：６ジエチルエーテ
ル；ヘキサン）；油；ｍ／ｅ２６４（Ｐ＋）、２４７（
Ｐ−ＯＢ）、１７７　（Ｐ−ＣＢ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５）、
１５９．１３５゜ ３３．６−ブロム一旦−４−ヒドロキシ−ニー２−メチ
ルクロマン−４−酢酸エチル；９ａ％（１：５ジエチル
エーテル：ヘキサン）；油；ｍ／ｅ３３０／３２８（Ｐ
＋）、２４３／２４１．２２５．１９９゜ ３４．６−メタンスルホニル−立−４−ヒト９０キシ−
ｒ−２−メチルクロマン−酢酸エチル；８９チ；油。

３５６６−ベンゾイル−立−４−ヒドロキシ−ニー２−
メチルクロマン−４−酢酸エチル；５０％（１：　６ジ
エチルエーテル：ヘキサン）；？ｌｉｌ；ｍ１０３５４
（Ｐ＋）、３３７　（Ｐ−ＯＦＩ　）、２６７（Ｐ−Ｃ
Ｈｓ＋Ｃ０ｚＣｚＨｓ　）、１０５．７７　；　１ｒ（
ＣＨＣｆｉ３）１７２０．１６５０，１６１０備　　。

３６、６．８−ジクロル−」−４−ヒドロキシ−１−２
−メチルクロマン−４−酢酸エチル；７９％（１：６Ｊ
）エチルエーテル：ヘキサン）：油：ｍ／ｅ３２０／　
３１８（Ｐ＋）、３０１　（Ｐ−ＯＨ）、２８５．２７
１，２３１．２１３．１８９゜３７、６−クロル一旦−
４−ヒト四キシーニー２．８−ジメチルクロマン−４−
酢酸エチル；８８Ｔｏ　；　ｍ／　ｅ　２９Ｂ　（Ｐ＋
）、２８１　（Ｐ−ＯＨ）、２１１．１６９゜ ３＆　６−プロムー８−クロル一旦−４−ヒト２０キシ
−ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；９１チ：
油０ ３９Ａ、６．７−ジクロル−立−４−ヒドロヤシ−ｒ−
２−メチルクロマン−４−酢ｒＲエチル；３７チ；実施
例４の生成物と同一；−；−ｘ　ｒｐ　５　、６−ジク
ロル一旦−４−ヒドロキシ−ニー２−メチルク目マンー
４−酢酸エチル；５１％；油。

’Ｈ−ＩＩＭＲ（ＣＤ（４３）デルタＣＰ）：　　７．
１０（＋１．ＩＨ）。

６．５７（（１，１３）、４．　ｔ　ａ　（’１＊　２
　Ｆｉ）、４．１３（ｍ、ＩＨ）、３．０５（ｑ、２Ｈ
）、２．５７−１．７０（ｍｓ　２　Ｈ）、１３８（ｄ
、３Ｈ）、１．２７（ｔ、３にはぼ１：１　　ａ７−お
よび５．６−ジクμルー２−メチルクロマン−４−オン
から；これらの生成物は溶離剤として１：４：１ジエチ
ルエーテル；ヘキサン：クロロホルムを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーによシ分離され、精製された
。

３９Ｂ、５．６−ジクロル−！−４−ヒドロキシーｒ−
２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；２５％（１：、
ａ：ｔｔｔｔルエーテル；ヘキサン：クロロホルム）；
油；　”Ｈ−ＮＭＲは、実施例３９Ａのそれと同一であ
った。

４α　６−ニトロ一旦−４−ヒドロキシ−ニー２、Ｓ−
？メチルクロマンー４−酢酸エチル；３１チ（溶離剤と
して２：１ヘキサン：ジエチルエーテル）；油；ｔｌｃ
　Ｒｆｏ、３（１：１ジエチルエーテル：ヘキサン）。

２．７−０メチルクロマン−４−酢酸エチル；９２％；
油；ｍ／ｅ３００／２９８（Ｐ＋）、３１１．２８１．
２１６．１９３．１６９゜ ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ３　）デルタ（ｐｐｌｌ）　
：　　７．３７　（ｓ。

ｌＨ）、６．６０（ｓ、ＩＨ）、４．２０（ｑ。

２Ｈ）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、２．８０（ｓ。

２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４３−１．６０（
ｍ、２Ｈ）、１．４０（（１，３Ｈ）、１．３０（ｔ、
３１Ｅｌ）。

４２、７−クロル−６−二トローｃ−４−ヒドロキシ−
ニー２−メチルクロマン−４−酢［エチル；７１　％　
（’Ｈ−ＮＭＲによれば約３３チの７−クロル−８−二
トロ異性体で汚染されている）；油。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｔ　３　）デルタ（ｐＩＩＯ）
：　　８．１７（ｓ。

Ｑ、６６ｋｌ）、７．４８（（１，０，３３Ｈ）、６．
９７（（１゜０．３３Ｈ）、６．９０　（ｓ、　０．６
６Ｈ）、４．２０　（ｑ　＊２ｎ）、２．８０（ｓ、０
．６６Ｘ２Ｈ）、１．４５　（ｄ、　０．６６×３Ｈ）
、１．４１　（ａ、　０．３　ａｘ　ａ　Ｈ）、１２７
（ｔ、３Ｈ）。

リ　エチル６−ニトロ一旦−４−ヒドロキシ−ｒ−２，
７−シメチルクロマンー４−オン；１７％（ＩＨ−ＮＭ
Ｒによればクロマトグラフィー後に２５−の５−メチル
−６−二トロ異性体で汚染されている；２：１ヘキサン
：ジエチルエーテル）；油。

４４、　　エチル−７−クロル−仝−４−ヒドロキシー
ｒ−２−メチルクロマン−４−オン；３５％（１；Ｂ：
ｉジエチルエーテル：ヘキサン；クロロホルム）。

リ　６−クロル−見−４−ヒドロキシ−ニー２−メチル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−はンゾ国クロメンー４−酢
酸エチル；６２％（２：１ヘキサン：酢酸エチル）；油
。

４６．５．８−ジクロル一旦−４−ヒドロキシ−ニー２
−メチルクロマン−４−酢酸エチル；９２％；油。

４７、８−クロル一旦−４−ヒｒロキシーエー２−メｆ
ルクロマン−４−酢酸エチル；８８％；ｍ／５２８４／
２８６（Ｐ＋、３：１）、２６７．２５１．２３７，２
２１．１９７．１７９．１５５．１４４゜ リ　７，８−ジクロル−立−４−ヒＰロキシー二−２−
メチルクロマン−４−酢酸エチル；８４％；油。

４９、６−ニトロ−７−フルオル一旦−４−ヒｒロキシ
ーエー２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；１００％
（仮定、全生成物を次の段階に直接使用した）。

５０、６−ニトロ−４−ヒｒロキシー２，２−ジメチル
クロマン−４−酢酸エチル；１００％；油；ｍ／ｅ３ｏ
ｓ（Ｐ＋）、２９２．２７６．２５３．２２２．２０７
．１６６．１２０；　ｔｌｃ　ＲｆＯ，２（１：　１ジ
エチルエーテル：ヘキサン）。

５１．６．７−ジクロル−４−ヒドロキシ−２，２一ジ
メチルクロマンー４−酢酸エチル；５６％（４：１ヘキ
サン：ジエチルエーテル）：油。

５２、　５．６−ジクロル−４−ヒドロキシ−２，２−
ジメチルクロマン−４−酢酸エチル；１００′％（仮定
、全生成物を直接次の段階に使用した）。

５３、　７−７に：にルーａ−４−ヒＹｖｓｄｔ’／−
ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；８８チ。

５４　６．７−ジフルオルー立−４−ヒドロキシ−ｒ−
２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；８６％。

５５、６−ジアツーフーフルオルーｃ−４−ヒドロキシ
−ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；１００％
（仮定、全生成物を直接次の段階に使用した）。

５６、６−クロル−７−ブロム一旦−４−ヒドロキシ−
ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸エチル；８９％ｉ ５７、６−フルオル−７−ブロム−ロー４−ヒドロキシ
−ｒ−２−メチルクルマン−４−酢酸エチル；５１チ。

５Ｂ、　５−ブロム−６−フルオル一旦−４−ヒト四キ
シーｒ−２−メチルクｐマン−４４！酸エチル；２４％
。

５９．６−クロル−７−エチル−３−４−ヒＹロキシ−
ｒ−２−メチルクロ青ンー４−酢酸エチル；９２％。

実施例６０−９９ 実施例２１５．９．１１．１３．１５および１９の方法
によって、前の実施例２０−４８のエステルを、下肥の
置換されたｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−２−（置換）ク
ロマン−４−酢酸に変えた（実施例番号、生成物名、収
率、および物性／分析を示す）： ６０、６−フルオル−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルクロマン−４−酢酸；６４％；融点１０８−１１１’
Ｃ；ｍ／ｅ　　２５４（Ｐ　）、２２１，１９５゜１８
０゜ 分析、Ｃ１ＩＨ１５ＦＯ４としての計算値：Ｃ，６１，
４１；Ｈ，５，９５％ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６１，３３；Ｈ，５，６７
％６１．６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−
エチルクロマン−４−酢酸；７３％；融点８９−９１’
Ｃ；ｍ／ｅ　　２５４（Ｐ　　）、２０７゜１９５　（
Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＨ）　、　１３９　。

分析、　　Ｃ，Ｉ（□５”０４としての計算値：Ｃ，６
１，４１；Ｈ，５，９５チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６１，２０；Ｈ，５，８１
％６２、６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−
プロピルクロマン−４−酢酸；７０チ；　＠／　６２６
８　（Ｐ　　）、　　２０９　（Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＨ）
、　　１３９゜分析”　１４Ｈ１７”４としての計算値
：Ｃ，６７，６７；Ｈ，６，３９チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６２，８３；Ｈ，６，３５
チ。

６３．６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−イ
ソプロピルクロマｙ−４−酢酸：７３％；融点１１９−
１２２℃：　？ＦＬ／＋３　２６８　（”　　）　ｔ２
０９（Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、　　１９１．　１８１．
　１６５゜１３９゜ 分析、Ｃ□４Ｈ□、ＦＯ４としての計算値：Ｃ，６２，
６７；Ｈ，６，３９チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６２，７１；Ｈ，６，４１
チロ４．６−フルオル−！−４−ヒト＋ｏキンーｒ−２
−（ｔ−ブチル）クロマン−４−酢酸；８２％；融点１
２３−１２５℃；ｆｉｌｏ　　２８２（Ｐ　）ｓ２４９
、　２２３　（Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯ）、　２０７．　１６
５゜１３９゜ 分析、Ｃ□５Ｈ□９Ｆ’０４としての計算値：Ｃ，６３
，８２；Ｈ，６，７８チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６４，１５；Ｈ，６，８３
係６５．６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキン−ｒ−２−
フェニルクロマン−４−酢酸；ｓ７ｓ；Ｌａ１４０−１
４３℃：　ｍ／ｅ　　３０２　（”　　）　＋　　２８
４（Ｐ−Ｈ２Ｏ）、　２４３．　２２５　（Ｐ−Ｃ６Ｈ
５）、　１８０゜１３８゜ 分粧、Ｃ□７Ｈ１５”４としての計算値：Ｃ，６７，５
４；Ｈ，５，００係 実測値：　　　　　　　Ｃ，６７，１２；Ｈ，４，７２
チロ６．６−フルオル−ｃ−４−ヒト９０キシーｒ−２
、立−３−ジメチルクロマン−４−酢酸；６７チ；融点
１４９−１５１℃；　ｍ／ｅ　　２５４　（Ｐ＋）。

２２１、　１９５．　１８０．　１３９゜分析”　Ｃ１
ＩＨ１５”４としての計算値：Ｃ，６１，４１；Ｈ，５
，９５％ 実測値：　　　　　　　　ｅ、６１．３８；Ｈ，５，９
５％６７、６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２
−（２−フェニルエチル）クロマン−４−酢酸；８４チ
；油、正確な質量、計算値：３３０゜１２６７゜ 実測値：　　　３３０，１２４５゜ ６８、　　ジシクロヘキシルアンモニウム６−フルオｋ
　−ｃ　−４−ヒドロキシ−ｒ　−２，−（３＋　４−
ジクロルベンジル＞−クロマン−４−酢酸；５１％；融
点　１６８−１７９℃（分解を伴なう）；ＴｒＬ／ｅ３
８６．３８４（Ｐ、４２チ）　、　３６６　（Ｐ”−Ｈ
２Ｏ）。

３２５（Ｐ”−０Ｈ２０００Ｈ）、　２０７　（１００
チ）、　１８１゜１６５．１５９＄　　１３８゜ 分析・Ｃ□８Ｈ□５ｏ４Ｃ１２Ｆ″・Ｃ□２Ｈ２３Ｎト
シテノ計算値：Ｃ，６３，６０；Ｈ，６，７６；Ｎ、２
．４７チ実測値：　Ｃ，６３，５２；Ｈ，６，７７；Ｎ
、２．３６％６９、ジシクロヘキシルアンモニウム６−
フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−ベンジルクロ
マン−４−酢酸；６３チ；融点１６６−１６７℃（分解
）：ｍ／ｅ　　３１６（Ｐ、４％）、２０７（１３チ）
、１８１（４１チ）、１５２（１３チ）。

１３８（１００％）、　　１００．　５６，５５．４４
゜分析、Ｃ□８Ｈ，０４１ｉ’−Ｃ工２Ｈ２３Ｎとして
の計算値：Ｃ，７２，４０；Ｈ，８，１０；Ｎ、２．８
２％実測値：　　　Ｃ，７２，４９；Ｈ，７，９８；Ｎ
、２．８０％７０Ａ、実施例３０の混合物（Ａ）からの
、６−フルオル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−エチル
−２−メチルクロマン−４−酢酸および６−フルオル−
！−４−ヒト９０キシー２−エチル−１−２−メチルク
ロマン−４−酢酸よシ成る１：２混合物；４２チ；融点
１２５−１２８℃；ｍ／ｅ２６８（Ｐ＋）、　　２３５
．２２１．２０９．１９９．１８０゜１３９゜ 分析、Ｃ工４Ｈ１７ＦＯ４としての計算値：Ｃ，６２，
６７；Ｈ，６，３９％ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６２，５４；Ｈ，６，２５
チア０Ｂ、実施例３０の混合物（Ｂ）からの、６−フル
オル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−エチル−２−メチ
ルクロマン−４−酢酸および６−フルオル−Ｃ−４−ヒ
ドロキシ−２−エチル−ｒ−２−メチルクロマン−４−
酢酸より成る２：１混合物；４５％；融点１２０−１２
２℃；？ＦＬ／θ　２６８（Ｐ＋）、２３５，２２１，
１９９，１８０，１３９゜分析、Ｃ工４Ｈ□７ＦＯ４と
しての計算値：Ｃ，６２，６７；Ｆｌ、　　６．３９チ
実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６２，４８；Ｈ，６，
２８チ。

７１、　０−４−ヒドロキシ−ｒ−’ｌ−メチルクロマ
ンー４−酢酸；７１チ；融点９９−１０１℃；（９５℃
で軟化）　：　ｍ／ｅ　　２２２　（Ｐ）ｓ　　１６３
（Ｐ−（Ｊ２ＣＯＯＨ）、　　１４５．　　ｌ　２１・
分析”　１２Ｈ１４０４としての計算値：Ｃ，６４，８
５：Ｈ，６，３５チ 実測値、　　　　　　　　　Ｃ，６４，７９；Ｈ，６，
４３％７２、　　ｃ−４−ヒドロキシ−ニー２．６−：
）メチルクロマン−４−酢酸：７１％ｍ／ｅ　　２３６
（Ｐ　）。

１７７　（Ｐ−ＯＨ２ＣＯＯＨ）、　１　ｊ９　、　１
３５　。

分析”　０１３Ｈ１６０４としての計算値：Ｃ，６６，
０８；ｔ（，６，８３チ 実測値、　　　　　　　　　Ｃ，６６，３１；Ｅｌ、　
　６．７０係７３、　６−ゾロムー二−４−ヒドロキシ
−五−２−メチルクロマン−４−酢酸；６９％；融点１
３５−１３７℃：ｍ／ｅ　　３０２／３００（Ｐ、１：
１）。

２４３／２４１．　２０１／１９９゜ 分析、Ｃ□２Ｈ□３Ｂｒ０４としての計算値：Ｃ，４７
，８６；Ｈ，４，３５ｑ６ 実測値：　　　　　　　Ｃ，４７，８５；Ｈ，４，２５
％。

７４．６−メタンスルホニル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ
−２−メチルクロマン−４−酢酸；４３チ；融点１６４
−１６７℃。

分析、Ｃ０３Ｈ１６０６Ｓとしての計算値：Ｃ，５１，
９９；Ｈ，５，３７チ 実測値：　　　　　　　Ｃｌ　５１．７３；Ｈ，５，３
２％７５、　６−ベンゾイル−ニー４−ヒドロキシ−ニ
ー２−メチルクロマン−４−酢酸；　４９　％　；融点
１５９−１６３℃；ｍ／ｅ　　３２６（Ｐ　　）、３０
９（Ｐ−ＯＨ）、　２６７　（Ｐ−ＣＨ２ＣＯＯＨ）、
　２４９．　１８９゜１４５．１０５．７７゜ 分析、Ｃ工ＱＨ１８０５としての計算値：Ｃ，６９，９
３；Ｈ，５，５６％。

実測値：　　　　　　　Ｃ，６９，９９；Ｈ，５，７３
％。

−２−メチルクロマン−４−酢酸；６Ｅｌ；融点１４３
−１４５℃；　ｍ／ｅ　２９０／２９２　（Ｐ＋）。

２７３　（Ｐ−ＯＥ（）、　２５７．　２３１　（Ｐ−
ＯＨ２ＣＯＯＩ（）。

２１３、　１８９゜ 分析、Ｃ□２Ｈ□２Ｃ１２０４としての計算値：Ｃ，４
９，５０；Ｈ，４，１５％ 実測値：　　　　　　　Ｃ，４９，５０；Ｈ，４，１３
チア７．６−クロル−ｃ−４−ヒト９０キシ−Ｔ−一一
一−−呻 ２、訃ジメチルクロマンー４−酢酸；６４％；融点１１
８−１２０℃：　ｍ／ｅ　２７０　（Ｐ）ｗ　２３７１
２１１　（Ｐ−ＯＨ２Ｃ００Ｈ）、　１６９　。

分析”　Ｃ１１Ｈ１５”０４としての計算値：Ｃ，５７
，６１；Ｈ，５，５９％ 実測値：　　　　　　　、Ｃ，５７，６７；Ｈ，５，４
７％。

７８．６−プロムー８−クロル−上−４−ヒドロキシ−
ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；７４チ；融点１６
８−１７１℃（分解を伴なう）分析、　Ｃ１□Ｈ，０４
ＢｒＣｌとしての計算値：Ｃ，４２，９４；Ｈ，３，６
０チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，４３，１３；Ｈ，３，４１
チ７９　、５．６−ジクロル−ｃ−４−ヒト８０キシ−
ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；　６５　％　：融
点１４４−１４７℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）デルタ（四）　：　　７．４
４　（ａ、　ｔＨ）。

６．８３　（ａ、　ｉＨ）、　　４．４１　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　　３．０４（ｑ、　２Ｈ）、　　２．６４　（
ａ、　ＩＨ）、　　１．８３　（ｔ、　ＩＨ）。

１、３４　（ｄ、　３Ｈ）。

分析”　１２Ｈ１２”’２０４　としての計算値：Ｃ，
４９，ｓｏ；Ｈ，４，１５％ 実測値：　　　　　　　Ｃｔ　４９．２４；Ｈ，４，２
５％。

８０．６−二トローｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−２，５
−：）メチルクロマン−４−酢酸；５２％；融点１５５
−１５８℃。

分析、Ｃ□３Ｈ１５０６Ｍとしての計算値：Ｃ，５５，
５１；Ｈ，５，３８； Ｎ、４．９８％ 実測値：　　　　　　　　　ｃ、５５．８７；Ｈ，５，
２５；Ｎ、　　５゜０７チ ８１．６−クロル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２゜７−
：）メチルクロマン−４−酢酸；６６％；融点１３４−
１３６℃。

分析、Ｃ□３Ｈ１５Ｃｌｏ４トシテノ計算値：Ｃ，５７
，６７；Ｈ，５，５９チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，５７，９５；Ｈ，５，６４
’％’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（ｐｌ”）　’
　　７．４３　（ｓ−Ｉ　Ｈ）＊７、２７　（巾広　８
’、　　２Ｈ）１　６．６７　（Ｅ’ｓ　ＩＨ）ｓ４．
２０　（ｍ、　ＬＨ）、　　２．９３　ＣＢ、　２Ｈ）
、　２．５７−１、５７　（ｍ、　２Ｈ）、　２．３３
（Ｂ、　３Ｈ）、　１．４２　（ａ、　ａｎ）。

８２．７−りｏルー５−二）ｏ−ｃ−４−ヒ）ｊ。

キシーｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；３４％（エ
タノール中のスラリーによシアークロル−８−二トロ異
性体から分離）；融点１３３−１３７℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（２０：　Ｉ　　ＣＤＣｌ３：ＤＭＳＯ）
デルタ（ｐｐｍ）：８．２３　（ｓ＋　ｔＨ）、　　７
９７　（巾広　ａｔ　ＩＨ）ｓ　６．８８Ｃｅ、　　Ｉ
Ｈ）、　　　４．３　８　　（ｍ、　　ＩＨ）、　　　
２．７　８　　（ｓ、　　２Ｂ）。

２．５７−１．６７　（ｍ、　２Ｈ）−分析、０１□Ｈ
，Ｃ／Ｎｏ、としての計算値：Ｃ，４７，７７；Ｈ，４
，０１；Ｎ、４．６４チ実測値：　　　Ｃ，４７，８０
；Ｈ，３，９９；Ｎ、４．５９チ。

８３．６−ニトｏ−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２゜７−
シメチルクロマンー４−酢酸；３０％；融点９５−１０
０℃。

分析”　０１３Ｈ１５ＮＯ６としての計算値：Ｃ１５５
，５１；Ｈ，５，３８；Ｎ、４．９８チ実測値：　　　
Ｃ，５５，４７；Ｈ，５，４２；Ｎ、４．８２チ。

８４．７−クロル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２−メチ
ルクロマン−４−酢酸；６６％；融点１４７−１５０℃
。

分析、Ｃ１□Ｈ１３０４Ｃｌとしての計算値：Ｃ，５６
，１５；Ｈ，・５．・１１チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５６，１５；Ｈ，５，
１７％。

８５．６−クロル−１−４−ヒドロキシ−ｒ−２−メチ
ル−３，４−：）ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（５）クロメン
−４−酢酸；６４％％；融点１４３−１４５℃。

分析、Ｃ□６Ｈ１５０４”としての計算値：　Ｃ，６２
，６５；Ｈ，４，９３ｑ６ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６２，７１；Ｈ，４，９２
チ・８６、　５．８−：）クロル−ｃ−４−ヒドロキシ
−ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；７１ｓ；ｍ点１
０４−１１０℃。

分析”　１２Ｈ□２０４Ｃ１２としての計算値：Ｃ，４
９，５０；Ｈ，４，１５チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４９，４１；Ｈ，４，
０６’４８７．８−クロル−ａ−４−ヒト９０キシ−ｒ
−２−メチルクロマン−４−酢酸；５８ｔｓ；融点８４
−８６℃。

分析、Ｃ□２Ｈ□３ｏ４Ｃｌとしての計算値：Ｃ，５６
，１６；Ｈ，５，１０％ 実測値：　　　　　　　Ｃ，５６，１６；Ｈ，５，１１
％８８、　７．８−ジクロル−ｃ−４−ヒドロキシ−ｒ
−２−メチルクロマン−４−酢酸；６９％；融点１２６
−１３１℃。

分析、Ｃ□２Ｈ１□０４Ｃ１２としての計算値：Ｃ，４
９，５０；Ｈ，４，１５チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４９，５８；Ｈ，４，
０７％８９．６−ニトロ−７−フルオル−ｃ−４−ヒド
ロキシ−ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；４２チ；
融点１３３−１３７℃。

分析、Ｃ１□Ｈ□２Ｆ’ＮＯ，、とじての計算値：Ｃ，
５０，５３；Ｈ，４，２４；Ｎ、４．９１チ実測値：　
　　　Ｃ，５０，２３；Ｈ，４，３０；Ｎ、５．０８係
９０．６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２，２−：）メチ
ルクロマン−４−酢酸；６４チ；ｍ／ｅ２８１（Ｐ＋）
、　　２６４．２４８．２２２．２０７．　１６６゜１
２０．８３゜ 分析、Ｃ，Ｈ□５Ｎｏ６としての計算値：Ｃ，５５，５
１；Ｈ，５，３８；Ｎ、４．９８チ実測値：　　　　Ｃ
，５５，４８；Ｈ，５，２７；Ｎ、４．９３％９１、　
６＋７−：）クロル−４−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルクロマン−４−酢酸；７６％；融点１４７−１４９℃
（分解）。

分析、Ｃ１３Ｈ１４０４”’２としての計算値：Ｃ，５
１，１６；Ｈ，４゜６２ｑ６ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５１，４７；Ｈ，４，
７６チ９２、　５．６−ジクロル−４−ヒドロキシ−２
，２−シメチルクロマン−４−酢酸；２２％；Ｍ点１５
２−１５５℃。

分析”　Ｃ１３Ｈ１４０４”’２としての計算値：Ｃ，
５１，１６；Ｈ，４，６２チ 曽 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５１，０９；Ｈ，４，
５７％９３．７−フルオル−ｃ−４−ヒト９０キシ−Ｔ
−２−メチルクロマン−４−酢酸；ｓ３ｐ；融点１１６
−１１９℃。

分析、Ｃ１□Ｈ１３ＦＯ４としての計算値：Ｃ，６０，
００；Ｈ，５，４５チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５９，８４；Ｈ，５，
３３チ９４．６．７−ジフルオルーｃ−４−ヒドロキシ
−Ｔ−２−メチルクロマン−４−酢酸；６２チ；融点１
２８−１３１℃。

分析、Ｃ□２Ｈ□２’２０４　としての計算値：Ｃ，５
５，８１；Ｈ，４，６８チ 実測値：　　　　　　　　　　Ｃ，５５，８８；Ｈ，４
，７０チ９５、６−シアツー７−フルオル−ｃ−４−ヒ
ト９０キシ−ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；５４
チ；融点１４２−１４４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）デルタ（ｐｐ）　：　　７．
８７　（ａ、　ＩＨ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）ｔ　　６．９８　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１
２）１ｚ）ｙ　４．５２（ｍ、　ｔＨ）、　２．６８　
（ｄ、　２Ｈ）　　２．５０　（Ｅｌ、　２Ｈ）。

１、７３　（ｔ、　ｔＨ）、　１．３５　（ｃｌ、　３
Ｈ）。

−（財） ９６．６−クロル−７−プロムーｃ−４−ヒドロキシー
王−２−メチルクロマン−４−酢酸；６７チ；融点１５
４−１５７℃。

分析、　　Ｃ□２Ｈ□２ＢｒＣＩＯ４としての計算値：
Ｃｔ　　４２．９５　：　Ｈｔ　　３．６０チ実測値：
　　　　　　　　　Ｃ，４３，１９；Ｈ，３，６０％９
７．６−フルオル−７−ブロム−ｃ−４−ヒドロキシ−
ｒ−２−メチルクロマン−４−酢酸；６３チ；融点１５
１−１５４℃。

分析、Ｃ１□Ｈ□２ＢｒＦ’０４としての計算値：０．
４５．１６；Ｈ，３，７９チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４５，３６；Ｈ，３，
７９％ロキシーｒ−２−メチルクロマン−４−酢ｒＲ；
３９チ；融点１２１−１２４℃。

分析、Ｃ□２Ｈ□２　Ｂ　ｒ　ＦＯ４としての計算値：
０、　４５．１６　；　Ｈ，３，７９％実測値：　　　
　　　　　　　Ｃ，４４，９６；Ｈ，３，７５チ９９、
６−クロル−７−エチルーｃ−４−ヒドロキシ−ｒ−２
−メチルクロマン−４−酢酸；１点９９−１０３℃。

分析、Ｃ１４Ｈ□７ＣＩＯ４としての計算値：Ｃ，５９
，０５；　Ｈ，６，０２％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５９，０６；Ｈ，６，
１６チ実施例１００ 窒素下で、テトラヒドロフラン２２ｄ中のイソプロピル
アミン５．１ｄ（３，６９，０，０３６モル）の溶液を
、−６２℃に冷却した。温度−５６°ないし一６０℃を
保持しながら、ヘキサン中のｌ、　５　Ｍ　ｎ−ブチル
リチウム２２．２ｍｊ（０，０３６モル）を５０分かけ
て加え、混合物をさらに一７８℃まで冷却した。温度を
一７０°ないし一７３℃に保ちながら、酢酸エチル（３
，５ａＡ’、　０．０３６モル）を８０分かけて満願し
て、混合物を冷却し、−７８℃で３０分間かくはんした
。温度を一６８°ないし一７４℃に保ちながら、テトラ
ヒドロフラン１４−中の２Ｒ−６１７−：）クロル−２
−メチルクロマン−４−オン７．５９（０，０３２モル
）の溶液を、２時間かけて満願し、続いてすすぎのため
にテトラヒドロ７ラン５ＷＬｌを加えた。約−７０’Ｃ
で４時間後に、３分かけて水１．３−を加えると、この
間に温度は一６１℃まで上昇した。温度を２時間かけて
約０℃まで上昇させ、追加の水７．３−を加えて、混合
物を環境温度（２６℃）まであたため、３時間保持し、
容積２０−まで真空放散させ、水４゜ｄで希釈し、塩化
メチレン２Ｘ２０ｍＡで抽出した。

有機層を合わせて、水２０−で逆洗した。もとの水性層
と水逆洗物とを合わせて１０″Ｃまで冷却し、塩化メチ
レン２０ｄを用いて層化させ、濃塩酸により田を１２．
４から４．５に調整した。有機層を分離し、水性層をさ
らに２０１１１の塩化メチレンで抽出して、これを最初
の有機層と合わせ、水４０ｎｔｌで逆洗して放散させる
と油が得られた（９．（１）。

この油をイソプロピルエーテル２０ｔｔｌに溶解すせて
、注意深く（発泡り、全体で３０ＷＬｌ！の１θ％（Ｗ
／ｖ）重炭酸ナトリウム中に抽出させた。重炭酸塩の層
を合わせて、イソプロピルエーテル２ｘ１０−および塩
化メチレン３Ｘ１０−で洗浄し、水で７５−まで希釈し
、１０℃に冷却して、塩化メチレン７５ｍで層化させ、
濃塩酸を用いて−を２．０に調整した。水性層を分離し
て、塩化メチレン２０ｍｇで洗浄した。２つの有機層を
合わせ、硫、酸マグネシウム上で乾燥させ、真空放散さ
せて油（９、Ｆｌ）−とした。これを、環境温度でヘキ
サン２０１をゆつくシ添加することによシ、かくはんし
ている塩化メチレン１２ｍ７から結晶化させ、１時間粗
砕して５℃まで冷却した後、濾過によって回収した。６
．０９．実施例７の生成物と同一。

実施例１０１ ２３℃で、ベンゼンｌｄ中の６−フルオル−２−メチル
クロマン−４−オン１８０．２■（１ミリモル）および
ブロム酢酸エチル０．１７ｍ７（１，５ミリモル）の溶
液に、亜鉛金属（谷状の亜鉛にやすシをかけることによ
シ製造した）９８グを加えた。

反応開始のために沃素の結晶を加えた。静かにあたため
ると突然発泡と発熱が起こった。この反応物を２３℃ま
で冷却し、ＩＮ塩酸２０ｍＡ’およびジエチルエーテル
２０プ中に注いだ。有機層を分離し、ＩＮ塩酸１０ｄ、
水１０罰およびブライン１０−で連続して洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物２５
１η（９５チ）を、上記実施例１８の性質と同じ物性を
有する黄色油として得た。

実施例１０２ テトラヒドロフラン３０ｍ１！中のジイソプロピルアミ
ン２．７　ｄ　（１９ミリモル）の溶液に１反応源度を
５℃より低く保ちながら、ヘキサン中の２，６Ｍｎ−ブ
チルリチウム７、３　ｄ　（１９ミリモル）を加えた。

反応物を一７８℃まで冷却し、温度を一６５℃よ如低く
保ちガがら、酢酸アリル２．０５−（１９ミリモル）、
そして次にテトラヒドロフラン１〇−中の６．７−　ｒ
）クロル−２−メチルクロマン−４−オン４．０！）（
１７，３ミリモル）金加えた。反応を、水５−を用いて
停止させ、ジエチルエーテル３０ｍＪで希釈し、１０℃
まであたためた。各層を分離し、水性層をジエチルエー
テル２０−で洗浄した。合わせた有機層をブライン２０
−で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
して、６．１９の生成物を油として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＱＤ（Ｊ３）　テｉり（ｐ−）　：　７
．５０　（８，ｔＨ）ｅ６．８５　ＣＢ、　ＬＨ）、　
　５．４３−５．０８　（ｍ、　３Ｈ）。

４、６２　（Ｉｎ、２Ｈ）、４．１６　（ｍ、Ｌ　Ｈ）
ｓ　　２．８２　（ｓ−２Ｈ）＝　　２．１３　（ｍｔ
　２Ｈ）＊　　１．３７　（ｄ＋　３Ｈ）−７実施例１
０３ 塩化メチレン３ｍｇ中の前の実施例の表題生成物３１９
■（１ミリモル）の溶液に、酢酸エチル中の２−エチル
ヘキサン酸ナトリウムの１．３９　Ｍ溶液０．７９ｄ（
１，１モル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム２５ｍ９およびトリフェニルホスフィン２５
■を加えた。反応物を２３℃で１時間かくはんした後、
水３０−およびジエチルエーテル３０ｄで希釈した。各
層を分離し、水性層をジエチルエーテル２Ｘ２０−で洗
浄し、ＩＮ塩酸１−で酸性化して、ジエチルエーテル２
×２０−で抽出した。後者を合わせ、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空濃縮して、粗製固体２２２■を得た
。これをヘキサンで研和し、得られる白色固体、１３７
■（４７チ）を柳過によって集めた；融点１６０−１６
２℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）デルタ（卿）ニア、５
７（θ。

ＩＩ）、　　６．９６　（ｓ、　ＬＨ）、　　４．３８
　（ｍ、　ＩＨ）、　２．６４（ｃｔ、　２Ｈ）、　　
２．５０　（ｄ、　ｘＨ）、　　１．６９　（ｔ、　Ｉ
Ｈ）。

１、３０　（ａ、　３Ｈ）　；　　事実上、上記の実施
例５の生成物と同一。

実施例１０４ エチル テトラヒドロフランＡｒｎ１中のジイソプロピルアミン
０．１１ｍ１（０，８１ミリモル）の溶液に、反応温度
を５℃よシ低く保ちながら、ヘキサン中の２，６Ｍｎ−
プチルリチウＡ０．３１ｍ／（０，８１ミリモル）を加
えた。反応物を一７８℃まで冷却して１反応源度を一６
５℃より低く保ち人から、酢酸エチル０、０８　ｍＪ　
（０，８１ミリモル）を加えた。反応温度を６５℃よシ
低く保ちながら、テトラヒト９０フラン２−中の６．ｑ
−：）クロル−２−（トリフルオルメチル）クロマン−
４−オン０．２１１９　（０，７４ミリモル）の溶液を
加えた。反応を水で停止させ、ジエチルエーテルで希釈
して、−１０℃まであたためた。追加の水を加え、各層
を分離した。水性層ｆ９エチルエーテル２Ｘ２５ｄで抽
出し、合わせたエーテル層をプライン２５−で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、２５１
■の固体を得た。このものは、ＮＭＲ分析により、生成
物を出発物質クロマノンとの８０：２０混合物であるこ
とが示された。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（四）　：　７．５
０　（ａ、　ＩＨ）。

６．９７　（ｓ、　ＩＨ）、　４．５０　（ｍ、　ＩＨ
）、　　４．２０　（ｑ。

２Ｈ）＋　　２−７６　（ｅ−２Ｈ）−２，４３−１，
６３（ｍ、　２Ｈ）。

１、２７　（ｔ、　：３Ｈ）。

実施例１０５ ６４７−ジクロル−〇−４−ヒト９０キシーｒ−２エタ
ノール３−中の粗製の前の実施例の表題生成物２４８■
の溶液に、水酸化カリウーム４１■（０，７３４１７モ
ル）を加えた。反応物を、２３℃で４時間かくはんして
から、２３℃で真空濃縮した。

残留物をジエチルエーテルおよび水の間に分配させた。

水性物をジエチルエーテル（２Ｘ２５ｄ）−ｔ’洗浄し
てから、ＩＮ塩酸ＩＷＬｌで酸性化し、ジエチルエーテ
ル２Ｘ２５ｍＪで抽出した。後者のエーテル抽出物を合
わせ、プライン２５ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、真空濃縮して、１２１ｎｇ（５，３１）　
　の生成物をゴムとして得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）デｋｆｉ　（ｐＩｎ）
　：　７．６５　（Ｅｌ。

ＩＨ）？　　７．２１　（ｓ、　ＩＨ）、５．１５　（
ｍ−ＩＨ）−２，８５（ｍ、ＩＨ）、２．７０　（’ｂ
　２Ｈ）ｔ　　１．９２　（ｔ−ＩＨ）−正確な質量二
０１゜Ｈ９０４Ｃ１３５Ｃ１３７Ｆ３としての計算値：
ｍＪｅ　　３４５．　９８００゜ 実測値：　　　　　　　ｍ／θ　３４５，９８４０゜実
施例１０６ ６．７−ジクロル−ａ−４−ヒドロキシ−ｒ−２アリル テトラヒト９０フラン１３ｍＪ中のジイソプロピルアミ
ン０．８２　ａｔ　（５，８５ミＩＪモル）の溶液に、
反応温度を５℃よシ低く保ちながら、ヘキサン中の２、
６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム２．２５ｍＡ’（１５，８
５ミリモル）を加えた。反応物を一７８℃に冷却し、反
応温度を一６５℃よシ低く保ちながら、酢酸アリル０．
６３ｄ（５，８５ミリモル）を加えた。テトラヒドロフ
ラン４ｍｌ中の６．ｒ−：）クロル−２−トリフルオル
メチル−４−クロマノン１．５１６　ｇ（５，３２モル
）の溶液を、反応温度を一６５℃よシ低く保ちながら、
加えた。水１．５−を用いて反応を停止させ、次に、ジ
エチルエーテル１５−で希釈し。

１０″Ｃ″！！であたためた。水（１５ｍ１Ｖ）　　お
よびジエチルエーテル（１５ｍＪ）　　を加え、水性層
を分離して、新しいジエチルエーテル１５−で抽出した
。

合わせたエーテル溶液をプラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空濃縮して、１．９９ｇ（９７
％）　　の表題生成物を黄色シロップとして得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩＡ！３）デルタ（四）　：　７
．５３　（ｓ、　ＩＨ）＋７．００　（８，ＩＨ）、　
６．１２−５．０７　（ｍ、　３Ｈ）、　４．６３（ａ
、　２Ｈ）、　　４．３３　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．
８３　（ｓ、　２Ｈ）。

２．６３−１．９２　（ｍ、　２Ｈ）。

実施例１０７ 塩化メチレン１８ｍＪ中の前の実施例の生成物１．８４
１９　（４，７８ミリモル）の溶液に、酢酸エチル中の
１．２５　Ｍ　２−エチルヘキサン酸す）　ＩＪウム４
．２ＷＬｌ！（５，２６ミリモル）、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）ノぐラジウム１２０ｍｇ（０，０
１０４ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン１２
０１Ｎ！（０，０４５７ミリモル）を加えた。反応物を
２３℃で１時間かくはんし、水で希釈し−て、ジエチル
エーテルで洗浄し、ｌＮ塩酸７ｄで酸性化し、ジエチル
エーテルで抽出した。エーテル抽出物をブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、無
色の油７４１ｍｇを得た。ヘキサンで希釈すると、結晶
化が起こった。表題生成物、１９０１１１ｇ（１３，７
チ）、を、白色結晶の形で単離した；融点１３０−１３
５℃。

分析、Ｃ□２Ｈ９”’２Ｆ３０４としての計算値：Ｃ，
４１，７６；Ｈ，２，６３チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４２，０１；Ｈ，２，
６３チ実施例１０８ 実施例１．４．８．１０．１２．１４．１６および１８
の方法によシ、クロマトグラフィーはなしで。

２−メチル−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オ
ン（０，５０ｇ、２．０２ミリモル）を１表題生成物、
０．４７９．に変えた　ｔｌｃ　Ｒｆ　０．１２　（５
：１ヘキサン：酢酸エチル）。

実施例１０９ ７タレンー４−酢酸 実施例２．５．９．１１．１３．１５．１７および１９
の方法によシ、前の実施例の生成物を本表題生成物に変
え、溶離剤として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のフ
ラッシュクロマトグラフにかけ、ＣＨＣｌ３　　から結
晶させた、０．１２　ｇ：融点１５６−１５７℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）デルタ（１’ｌ”）　：　
７９　（ｅ＋　Ｉ　Ｈ）＋７、２　Ｃｅ、　ＩＨ）、　
　３．５　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．９−２．６　（ｑ
＋２Ｈ）、　　２．４−２．５　（ａ、、　ＩＨ）、　
　１．ｓ　−１，９（ｔ、　ｌ）。

１、４　（ａ、　３Ｈ）。

実施例１１０ 実施例１０８の生成物（０，３８９，１，１ミリモル）
を、ＣＨ２Ｃｌ２６０　ｉｒｅに溶解させ、　かくは／
ｖＬ、０−５℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ１２１５１１
Ｌｌ中のｍ−クロル過安息香酸（０，１９５）、　１．
１ミリモル）を、１５分かけて満願した。０℃で１時間
後に、この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３１Ｘ　６０
　罰、水ｌＸ６０−およびブライン１×６０−で洗浄し
、　Ｍ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空放散させて、表題生
成物を油、０．３’ｌ、として得た。

実施例１１１ 実施例１０９の方法により、前の実施例の生成物（０，
３７ｇ、１．０５ミリモル）を、クロマトグラフにかけ
た本生成物、０．１８　ｆｊ　；融点８０−８２℃、に
変えた。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ！１３）デルタ（ｐＩｍ）　：　
７．９　（ｓ、　ＩＨ）。

７．７　（８，ＬＨ）、　　３．１　（ｍ、　１１（）
、　　２．８−２．１　（ｍ。

４Ｈ）、　　１．６　（ａ、　ａＨ）、　　１．５　（
ａ、　３Ｈ）。

実施例１１２ 実施例１０８の生成物（０，５１，１，４９ミリモル）
をＣＨ２０１２１０ｄに溶解させ、！−クロル過安息香
酸（０，８９，４，５ミＩＪモル）を加えた。環境温度
で１６時間かくはんした後、表題生成物を実施例１０８
と同様に単離した、油０．６９゜実施例１１３ 実施例１０９の方法により、クロマトグラフィーなしで
、前の実施例の生成物（０，６９，１，６ミＩＪモル）
を、本表題生成物に変え、粗製固体を最少量のＣＨ２０
ｇ２中で再びパルプ状にすることによシ精製した、０．
２３９゜ 分析”　　”１２Ｈ１□Ｃｌ２ＳＯ５としての計算値：
Ｃ，４２，４９；Ｈ，３，５７チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ＊　　４２．１１　；Ｈ
，３，５９チ実施例１１４ 実施例１０８の方法によシ、６−フルオル−２−メチル
−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オン（５，０
９，０，０２５モル）を１表題生成物の油、６．２９　
：　ｍ／ｅ　　１５４．９−　１７９　（１００％）＊
１９７．２８４．に変えた。

実施例１１５ クロマトグラフィーの溶離剤として１：１ヘキサン：酢
酸エチルを用いて、実施例１０９の方法により、前の実
施例の生成物（４ｇ）を、本表題生成物、１．１２９、
に変え、エーテル／ヘキサンから再結晶させた、０．７
２ｇ。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（１割：　７．４　
（ｄ、　ＩＨ）。

７、０５　（ｍ、　ＩＨ）、　　６．９　（ｔ、　ＩＨ
）、すべての芳香族は弗素への良好な結合を示す。３．
５　（ｍ、　ＬＨ）。

２．９−３．０　（（１，２Ｈ）、　　２．５　（（１
（１，ＩＨ）、　１．８−１．９（ｔ、　ＩＨ）、　　
１．４　（ａ、　３Ｈ）。

実施例１１６ ローフルオルー且−４−ヒドロキシ−１−２一実施例１
１０の方法により、実施例１１２の生成物（２，９６Ｌ
　　１０．４ミリモル）を本表題生成物、１．５ｇ、に
変えた。

実施例１１７ 実施例１０９の方法によシ、クローマドグラフにかける
ことなく、前の実施例の生成物（２，１゜６．７１モル
）を、本表題生成物に変えたが、これははじめ泡沫とし
て単離され、これをＣＨ２Ｃｌ２から異性体の混合物と
して結晶化させ、０．２３９、さらにＣＨ２Ｃｌ２から
再結晶させて、１つの異性体を第一収穫物、３８■、と
して得、他方の異性体を第二収穫物、１０２■、として
得た。

実施例１１８ メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−チアナフタレン
１０８の方法によシ、６−フルオル−２−メチル−２Ｈ
，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オン１，１−ジオキ
シド（ｘ、ＣＨ４゜４ミリモル）を１本表題生成物に変
え、溶・離削として酢酸エチルを用いるシリカゲル上の
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した、０゜８
０９゜実施例１１９ 実施例１０９の方法により、クロマトグラフィーを用い
ることなく、前の実施例の生成物（０，５島１．５ミリ
モル）を、本表題生成物に変えた。

２４１％ｇ；融点１４８−１５０℃ｘ　ｍ／ｅ２４６．
　Ｏ＠２２９．１，２１１．０．１８２．１，１６５，
１２３゜”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（ｐ３）；
　７．９−８　（ｍｓＩＢ）、　　７．５　（ｄａ、　
ｉｎ）、　７．２−７．３．（ｔ、　１１（）ｔ３、５
　（ｍ＊　Ｉ　Ｈ）−２，９−２，５（ｍ、　４Ｈ）＊
　　１．５　（ｄａ３Ｈ）。

実施例１２０ 実施例１０２の方法によＩｐ、　６−ニトロ−２−メチ
ル−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オン（１，
０９，４，５ミリモル）を、本表題生成物に変え、溶離
剤として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるフラッシ
ュクロマトクラフィーによって精製した。０．４０ｇ。

実施例１２１ 前の実施例の生成物（ｏ、４ｏｆ）を、酢酸エチル２ｒ
ｔｔｌに溶解させた。かくはんしながら、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０■）および
トリフェニルホスフィン（２０■）ヲ加えた。一旦これ
らの試薬が溶解したら、酢酸エチル中の０．５　Ｍエチ
ルヘキサン酸カリウム２．４−を加えた。生成物は１５
分後に沈殿し始めた。２時間後に、混合物を２倍容量の
エーテルで希釈し１表題生成物を濾過によって回収した
。０．２１１１）。

実施例１２２ ２．５Ｎ水酸化ナトリウム１００＋ａＡ’中のｍ−トリ
フルオルメチルフェノール４０．５９（０，２５モル）
の溶液を、加熱して還流させ、ベーターブチロラクトン
２０．４　ｄ　（０，２５モル）を５０分かけて滴加し
た。反応物を０℃に冷却し、濃塩酸３−を加えて田を７
にした。反応物を、ジエチルエーテル３Ｘ１００ｍＪ？
で抽出した。水性物の田を、２０ｗＪの濃塩酸で２とし
た後、この水性物をジエチルエーテル２Ｘ１００−で抽
出した。この後者の合わせたエーテル抽出物を、水１０
０−およびプライン１００−で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空濃縮して、３−（３−（）リ
フルオルメチル）フェノキシ〕酪酸９．４ｔｊ（１５％
）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（９Ｆ）　’　７．
１２　（ｍ＋　４Ｈ）＋４．８３　（ｑ、　ＬＨ）、　
　２．８５−２．３３　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．３７
（＋１，３Ｈ）。　この生成物を、　　１．２−１クロ
ルエタン６０−に溶解させ、五塩化燐７．８９ｇ（３８
ミリモル）を、２３℃で２０分かけて、敷部に分けて加
えた。この溶液を、１，２−ジクロルエタン６〇−中の
塩化アルミニウム１５．１！１（１１４ミリモル）に滴
加した。黒ずんだ色が形成された。

この反応物を０℃に冷却して、ＩＮ塩酸１００ｄを滴加
した。反応物をジエチルエーテル２　Ｘ　１００−で抽
出し１合わせた有機物をＩＮ塩酸１００−、プライン１
００−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空濃縮して、褐色の油を７．０５９得た。これは、質
量スペクトル分析によれば２−メｆルーフ　−）　ＩＪ
フルオルメチルクロマン−４−オンである。−５℃の乾
燥テトラヒドロフラン９０ｄ中のシイ、ソプロビルアミ
ン４．６　ｍ１３（３３ミリモル）の溶液に、ヘキサン
中のｎ−ブチルリチウム１２．７ｍ／（３３ミリモル）
を加えた。反応物を一７８℃に冷却し、酢酸エチル３．
２ｄ（３３ミリモル）を滴加した。これに、テトラヒト
９０フラン３０−中の上記クロマノン６．８８ｇを加え
た。水２０−〇滴加によって反応を停止させ、続いて２
３℃まであたためた。反応物を水１００ｄで希釈し、ジ
エチルエーテル２Ｘ１００−で抽出した。

合わせた有機物を、水２Ｘ１００−およびプライン１０
０ｍＪで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空濃縮して、７−（トリフルオルメチル）−ｃ　−４
−ヒドロキシ−ニー２−メチルクロマン−４−酢酸エチ
ル、６．５４９、を黄色油として得た。この物質を、２
３℃で４時間、エタノール７０耐中の水酸化カリウム１
．３６１１）（２１ミリモル）の溶液中でかくはんした
。反応物を真空濃縮し、残留物を水１００ｍＪで希釈し
、ジエチルエーテル３　Ｘ　Ｉ　ＯＯｍＡ！で抽出した
。水性物’ｔ−ＩＮ塩酸でｐＨ２″＆で酸性化して、ジ
エチルエーテル２ｘ１００−で抽出した。合わせたエー
テル溶液を。

水２Ｘ１００−およびプライン１００ｍｌ！で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮しく１０
６） て、黄色泡沫１．２４９を得た。ヘキサンを用いて研和
すると、精製された表題生成物７３６Ｔｎｇが黄色固体
として得られた、融点２２１−２２３℃、分解を伴なう
。

１Ｈ−Ｎ　ＭＲ（Ｍ　ｅ　２　Ｓ　Ｏ）デルタ（Ｉｌｌ
ｍ）　：　７．６５　（ｄ、　ＩＨ）。

７、５１　Ｃｄ−ＬＨ）ｔ　　７．２８　（ｓ−ｘＨ）
ｔ　　５．５６　（巾広８、　ＩＨ）、　　４．４６　
（ｍ、　ＩＨ）１　２．７１　（ｑ＊　２Ｈ）１２．６
２　（ｍ、　ｔＨ）、　　ｉ、ｓ　Ｏ（ｔ、　ＩＨ）、
　　１．３７　（ｄ。

３Ｈ）。

分析、Ｃ□３Ｈ□４０６としての計算値：Ｃ，５８，７
５：Ｈ，５，３７チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５８，４４；Ｈ，５，
２６チ実施例１．４．８．１０．１２．１４．１６およ
び１８の方法によシ、適当に置換されたクロマン−４−
オン類を、下記の置換された旦−４−ヒドロキシ−ｒ−
２−（置換）クロマン−４−ｆｆ［エチルに変えた〔実
施例番号、生成物名、収率（もしシリカダル上のクロマ
トグラフにかけたならは溶離剤）および物性／分析を示
す〕： １２３、　６−フルオル−４−ヒト９０キシ−２，２−
スピロシクロペンチルクロマン−４−酢酸エチル；９６
　％　：ｍ／ｅ　　３０８　（”　　）−２６１，２２
Ｌ２２１．２０３，１８１，１３９゜ １２４、　６−フルオル−ｃ−４−ヒト９０キシ−ｒ−
２−（４−メトキシベンジル）クロマン−４−酢酸エチ
ル；３９％（ＣｄＣｌ２）；油；　＠／ｅ　　３７４＋ （Ｐ、　３チ）ｔ　　３５６　（Ｐ　−Ｈ２Ｏ，１７チ
）、２３５（８９チ）、１６５（４９チ）、１３９（２
２チ）。

１２１（１００チ） ”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７１’３）デルタ（嘔）　：　１
．２　（ｔ、　３Ｈ）ｔ２．２（ｃｌのａ、　ｚＨ）ｔ
　　３．　ｓ　（ｓ＊　３Ｈ）ｔ　１１．　ｔ　（ｑ＊
　ｚＨ）＊４．３（ｓおよびｍ、　２Ｈ）、　６．７−
７．３　（ｍ、　７Ｈ）。

１２５、　６−フルオル−ｃ−４−ヒ）４０キシ−ｒ□
−ｍ− −２−（４−１０ルベンジル）クロマン−４−酢酸エチ
ル；９５チ（トルエン）；融点１１６−１１９℃：　ｍ
／ｅ　　３８０＝　　３７８　（Ｐ　、１２％）＋２９
１（Ｐ−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ２Ｈ５，１１％）、２７３゜２
３５（１００チ）？　　２０７．１６５（４０％）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）デルタ（１’ｌ”）　：　
１．２０　（ｔｔ　３Ｈ）＋１．９４　（ｔ、　ＩＨ）
、　　２．１８　（ａ、　ｔＨ）、　　２．７８　（８
゜２Ｈ）、　　２．９　（ｍ、　ｉＨ）、　　３．０６
　（ｍ、　ＩＨ）、　　４．０−４、４　（ｍ−３Ｈ）
、４．４５　（ｓ、ＩＨ）＋　　６．７−７．０　（ｍ
。

２Ｈ）、　　７．１−７．５　（ｍ、　５Ｈ）。

Ｃ，６５，００；Ｈ，５，５２チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６４，６５；Ｈ，５，
４７チ１２６、　７−ベンジルオキシ−６−クロル−且
−４−ヒト９０キシ−ｒ−メチルクロマン−４−酢酸エ
チル；１００チ；油（Ｈ４ＭＲは生成物と一致）。

実施例２．５．９．１１．１３．１５　　および１９の
方法により、前の実施例２０−４８のエステルを、以下
の置換された！−４−ヒドロキシーニー２−（置換）ク
ロマン−４−酢酸に変えた（実施例番号、生成物名、収
率、および物件／分析を示す）。

１２７、　６−フルオル−４−ヒドロキシ−２，２−ス
ピロシクロペンチルクロマン−４−酢酸；９６チ；融点
１１０−１１２℃；　ｍ／ｅ　　２８０　（Ｐ　）＋２
３３．２２１，２０３，１８１，１３９゜分析、Ｃ□５
Ｈ１７Ｆ′０４としての計算値：Ｃ，６４，２７；Ｈ，
６，１１チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６４，２２；Ｈ，６，
０２チ１２８、　６−フルオル一旦−４−ヒドロキシ−
１−２−（４−メトキシベンジル）クロマン−４−酢酸
ジシクロヘキシルアンモニウム；　４６％　（エーテル
から結晶化させた塩）；融点１３６−１３９’Ｃ：　ｍ
／θ　３４６（Ｐ、　　２．２％）ｔ　３２８（Ｐ　　
−Ｈ２Ｏ）ｓ　２０７　（１５チ）、１８１，１６５，
１３９（１００チ）ｓ　　１２１，５６，４１゜分析、
Ｃ１９Ｈ□、ｏ５ｒ＠ｃｍ２Ｈ２３Ｎとしての計算値＝
０．７０．５６；Ｈ，８，０２；Ｎ、２．６６チ実測値
：　　　　Ｃ，７０，９３；Ｈ，８，０６；Ｎ、２．４
７チ１２９、　６−フルオル−！−４−ヒドロキシ−ニ
ー（４−シクロベンジル）クロマン−４−酢酸ｙシクロ
ヘキシルアンモニウム；３３％（エーテルから結晶化さ
せた塩）；融点１７１−１７４℃；ｍ／ｅ　　３５２，
３５０（Ｐ　、３．６％）、３３２＋ （Ｐ　−Ｈ２Ｏ）、　　２０７　（４０％）、１８１（
１３％）。

１６５　（３５％）ｓ　　１３８（１００％）、５６，
４１゜分析、Ｃ□８Ｈ□６０４ＣｅＦＩＩＣ１□Ｈ２３
Ｎとし−ｃ−ｃ＋計算値：Ｃ，６７，７２；Ｈ，７，３
９；Ｎ、２．６３チ実測値：　　　　Ｃ，６８，０３；
Ｈ，７，５４；Ｎ、２．４８％１３０、　７−ベンジル
オキシ−６−クロル−Ｃ−４−ヒドロキシ−ニー２−メ
チルクロマン−４−ｉｔｔ［２Ｄシクロヘキシルアンモ
ニウム；５０１エーテルから結晶化させた塩）；融点１
９２−１９４℃（分解）　；　ｍ／ｅ　　３６２　（Ｐ
　　）、　　３０３（Ｐ−ＣＨ２Ｃｏ２Ｈ）、　　３０
０．　１８１゜分析、Ｃ□９ａ、、ｏ５ｃｌ−ｃｍ２Ｈ
２３Ｎとしての計算値：Ｃ，６８，４３；Ｈ，７，７８
；Ｎ、２．５７％実測値：　　　　Ｃ，６８３８；Ｈ，
？、６４；Ｎ、２．５２ｑ６反応工程Ａ 製造例Ａ１ シ）プロピオン酸エチル テトラヒＰロフラン６６５１ＥＪ中の、３−クロル−４
−フルオルフェノール５０９（０，３４１モル）、比旋
光度〔アルファ）Ｄ＝−１２°　（純粋）のＳ−乳酸エ
チル３８．６ｍ／（０，３４１モル）およびトリフェニ
ルホスフィン８９．４４９（０，３４１モル）の溶液に
、反応温度を１０℃よシ低く保ちながら３０分かけて、
アゾジカルボン酸ジエチル５３．７ｍＪ（０，３４１モ
ル）の溶液を加えた。反応物を。

２３℃まであたため、１８時間かくはんした後。

真空濃縮してスラリーとした。この機械的にかくはんし
た残留物に、ジエチルエーテル２００ｍＪ。

続いてヘキサン１００−、を加え、かくはんを２時間続
けて塊様の固体をとかした。反応物を濾過して、フィル
ターケーキを２：１ジエチルエーテル：ヘキサン溶液２
×７５−で洗浄した。合わせた濾液−有機洗液を、０．
５Ｎ水酸化ナトリウム２Ｘ３００ｗ＃、水２００１１！
／およびプライン２００−で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、多少の
固体を含有する油が９４９得られた。このものに、ヘキ
サン９４−を加えて、得られる白色固体を濾過によって
除去した。濾液を溶離剤としてヘキサンを用いるシリカ
ゲル９４９上のフラッシュクロマトグラフニかけて、６
７．２９の淡黄色液体を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）デルタ（ｐＨｆｌ）　：　
７．２３−６．４７（ｍ、　３Ｈ）、　４．６３　（ｑ
ｔ　ＩＨ）、　　４．２０　（Ｑ、　２Ｈ）。

１、６０　（ａｔ　ａ３）ｔ　　ｉ、　２７　（ｔｏ　
３Ｈ）。

製造例Ａ２ テトラヒドロフラン３リツトルおよび水３００１中の旦
−２−（３−クロル−４−フルオル−フェノキシ）プロ
ピオン酸エチル３０７９（１，２４モル）の溶液に、１
３１．３　ｆ　（３，４７モル）の水素化硼素ナトリウ
ムを加えた。反応物を２３℃で２０時間かくはんしてか
ら％　１０℃に冷却した。

温度を２５℃より低く保つために必要に応じて冷却しな
がら、アセトン（４５５ｔｄ、６．２モル）ヲ満願した
。反応温度を２０℃よシ低く保ちながら、１リツトルの
水を加え、続いてジエチルエーテル５００−およびプラ
イン２００−を加えた。有機層を分離して、水８００−
およびプライン２００ｄの混合物３　Ｘ　１１Ｊツトル
で洗浄した。次にこの有機層を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、Ｓ過して、濾液を真空濃縮して、黒っぽい
油を２５２．２ｇ得た；〔アルファ〕。＝−２９゜（Ｃ
Ｈ３０Ｈ，Ｃ＝１　）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（Ｉｌｌｌｌｍ）　
：　６．８７　（ｍ＊　３Ｈ）＠４．３５　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　　３．６７　（＋１．２Ｈ）、　　２．１３　
（巾広ｓ、　ＩＨ）、　　１．２４　（＋１．３Ｈ）。

製造例３ 機械的にかくはんした、トルエン２００−中のトリフェ
ニルホスフィン８０．７９９　（０，３０８モル）の溶
液に、温度を２８℃より低く保ちながら。

３０分かけて、臭素１５．７−を加えた。２３℃で１時
間かくはんした後、温度を２７℃より低く保ちながら、
トルエン５７−中の旦−２−（３−りコル−４−フルオ
ルフェノキシ）フロパノール５２．５９Ｃ０，２５７モ
ル）の溶液を加え、反応物を２３℃で２０時間かくはん
した。この反応物に、メタノール２０．３ｄ（０，５モ
ル）を加えた後、１時間かくはんした。反応物を濾過し
、フィルターケーキをトルエン２Ｘ５０−で洗浄して１
合わせたトルエン溶液を５０’Ｃで真空濃縮した。残留
物を、ヘキサン５００１１ＩＩ！、続いて１００ｄ、で
連続して研和し、とのへキサン研和物を真空濃縮して、
９２９の油を得た。ヘキサン溶離剤を用いる、シリカゲ
ル９２９上のフラッシュクロマトグラフィーにより、少
量のトリフェニルホスフィンを含有する淡黄色油を６０
．２９得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（解）ニア、４７−
６．４７（ｍ、　３Ｈ）−４，７−４，０（ｍ、ＩＨ）
、　　３．４　（ｍ、　２Ｈ）。

１、４　（＋１．３Ｈ）。

製造例Ａ４ 水浴中で冷却したメタンスルホン酸１６６ｄに、臭化２
−（３−クロル−４−フルオル−フェノキシ）プロピル
５８．８９　（０，２２モル）、続いてアルファーヒド
ロキシ馬尿酸４６．８９（０，２４モル）、を加えた。

反応物を、０℃で１時間かくはんした後、２３℃で３時
間かくはんした。反応物を、激しくかくはんした氷水５
００−上に注ぎ、こうして得られる白色沈殿を濾過によ
って集め、水３Ｘ１００Ｎｌ！で洗浄し、６０時間空気
乾燥させて、８２９の固体を得た。これをジエチルエー
テルで洗浄して、乾燥させると、８０９の粗生成物が得
られた、融点１６５−２０５℃。この物質を、最小容量
の乾燥アセトン（約５００ｍＪ）に溶解させ。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、諺過して、との濾
液を真空濃縮すると１部分精製されたジアステレオマー
の混合物であるオフホワイトの固体が７１．３　ｆ得ら
れた。

製造例Ａ５ ジメチルホルムアミド７９４−中の前の製造例の粗生成
物３６４．８９　（１，０９モル）の溶液に、無水酢酸
２０６１１ｔｌ　（２，１８モル）を加え、続いてトリ
エチルアミン３０４ＷＬｌ（２，１８モル）を１５分か
けて満願した。発熱反応が起こり、１時間後に、この反
応物を水２リットル中に注いで、酢酸エチル２　Ｘ　１
　リットルで抽出した。合わせた有機物をブライン４Ｘ
５００−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ
て、濾過し、真空濃縮した。このシロップに、５００−
の乾燥アセトンを加え、反応物を再び真空濃縮し、−夜
高真空に保って、できるだけ多くの溶媒を除去すると、
３３２９（８８％）　　のシロップが得られた。これを
２５リツトルのアセトンに溶解させて、３Ｎ塩酸１．５
リツトルを加え、反応物を２３℃で１時間かくはんした
。回転蒸発によジアセトンを除去した。水性残留物を１
リツトルの塩化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空濃縮して。

粗製の表題生成物３５１９を、ジアステレオマーの混合
物と考えられる黄色泡沫として得た。

製造例Ａ６ アミド 塩化メチレン１．６リツトル中の粗製の前の製造例の表
題生成物３４７９（０，９５モル）の混合物に、４６６
ｇ（１，０５モル）の四酢酸鉛を加えた。混合物を、２
３℃で１５分かくはんした後、３時間還流温度に加熱し
た。反応物を冷却して濾過した。

フィルターケーキを、塩化メチレン２Ｘ３００ｄで洗浄
した。合わせた塩化メチレン洗液および濾液を４０℃で
真空濃縮した。２３℃で６０時間放置すると、得られる
５４７ｇの黒色油が固化した。

こしＩｌｃ、：）エチルエーテル５４７−を加え、得ら
れるスラリーを濾過した。フィルターケーキをジエチル
エーテル５　Ｘ　２７３１１Ｌｌで洗浄し、２３℃で高
真空で乾燥させると、１３２ｇの褐色固体が得られた。

この純度の物質を、クロマン−４−オンへの加水分解に
使用した。少量の試料を２：１イソプロビルアルコール
：：）エチルエーテルカラ再結晶させて、淡褐色固体、
融点１９１−１９２℃、を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ｔｏ：ｘ　　ＣＤ（Ｊ３−ＤＭＳＯ−ａ
６）デルタ（ｐｐｍ）：　８．４３　（巾広　ｅ、　Ｉ
Ｈ）、　　７．７６　（ｍ、　２Ｈ）＃７．３２　（ｍ
、　３Ｈ）、　　６．９３　（ａ、　１８．　Ｊ＝９）
、　６．７２（ｄ、　Ｉｆ（、；Ｊ＝７）、　　６．１
３　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝４　）ｔ　５．００（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、　　１．４２　（ｄ、　３Ｈ）。

製造例Ａ７ アセトン１．２７リツトル中の粗製の前の製造例の生成
物１２’ｌ（０，４モル）のスラリーに、３Ｎ塩酸３１
７ｄを加え、反応物を１時間、還流温度に加熱した。反
応物を濾過し、濾液を真空濃縮して、アセトンを除去し
た。残留する水性物をジエチルエーテル５００ｄで抽出
し、このエーテルをプラインで洗浄して、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、褐色のシロ
ップを６７９得た。これを、還流温度のヘキサン４×２
５０ｄで連続して研和した。ヘキサン研和物を合わせて
２３℃に冷却し、濾過して、濾′ｔ１．を真空濃縮する
と、粗生成物２７９が得られた。これを、溶離剤として
ｌ：１０：）エチルモーチル：ヘキサンを用いるシリカ
ゲル６２５ｅｅ上のフラッシュクロマトグラフィーによ
シ精製して、白色固体２５９を得た。還流温度のヘキサ
ン１２５−からの再結晶によシ、精製された表題生成物
を１２．９ｇ得た、融点１０６．５−１８０℃、〔アル
ファ〕。＝７０、７　（ＯＨ３０Ｈ，Ｃ＝１　）。

”ｔ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）デルタ（四’）：　７
．６５　（ｃｌ、　ＩＨ。

Ｊ＝ｇ）、　　７．１２　（ｄ、　ＩＨ，ｔＴ＝６）、
　４．６８　（ｍ。

ＩＨ）、　　２．７５　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．６０
　（ａ、　ａＨ）。

製造例へ８ Ｓ−０−（メタンスルホニル）乳酸エチル」−乳酸エチ
ル（９’ｌ、０．８４モル）およびトリエチルアミン（
９３，５Ｌ　０．９２モル）を、塩化メチレン５００ｍ
７！中で合わせ、０−５℃に冷却した。温度を１０℃よ
シ低く保ちながら、塩化メタンスルホニル（７１，５ｄ
、　０．９２モル）ｔ−ｆｆ部Ｋｌｔて１時間かけて加
えると、濃厚なスラリーが生じた。６−１０℃で１時間
後に、３００ｍＪの水を加えると二相溶液が生成された
。水性層を４０１１Ｌｌ！の塩化メチレンで抽出し、有
機層を合わせて、重炭酸ナトリウム４２９を含有する水
３００−で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放
散させて、１６．５ｇの表題生成物を油・とじて得た；
　ｔｌｃ　ＲｆＯ，１（９：１ヘキサン：酢酸エチル）
。

製造例Ａ９ オン酸エチル ３．４−　：）クロルフェノール（８！１，０．５２モ
ル）を１リツトルのメチルエチルケトイに溶解させ、こ
の溶液ｅｌＯ−１５℃に冷却した。温度を２５℃より低
く保ちながら、炭酸セシウム（１６９９゜０．５２モル
）を数回に分けて加え、こうして得た希薄な懸濁液１ｔ
ｌｏ−１５℃に再冷却し、前の製造例の生成物（１２８
ｇ、０．６５モル）を加えた。混合物を環境温度で１４
時間かくはんした後、２５０−の水で反応を停止させた
。有機層を分離し、真空放散させて油とし、塩化メチレ
ン６５０ｍに溶解させ、ＩＮ水酸化ナトリウム２Ｘ２２
５ｄおよび水ｌＸ１００ｍ／で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、放散させて、表題生成物を油として得
た、ｇ　８　ｆｊ　；ｔｌａ　Ｒｆ　Ｏ−４（４’　１
ヘキサン：酢酸エチル）。

製造例ＡＩＯ プロパツール 製造例Ａ２の方法により、前の製造例の生成物（８７，
８Ｌ　Ｏ，３３モル）を水素化硼素ナトリウムで還元し
た。先の放散を行々うことなく、反応混合物をアセトン
１１０−の数回に分けた添加（冷却によ多温度を２０−
２５℃に保ちながら）により反応停止させてから、放散
させて２８０−とし、塩化メチレン２Ｘ２００−で抽出
した。有機層を合わせて、ｌＸ２００−の水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放散させて、表題生成
物を油として得た、６３．５９；ｔｌｃ　Ｒｆ□、２（
４：１ヘキサン：酢酸エチル）。

製造例Ａｌｌ Ａ化Ｒ−２−（３，４−ジクロルフェノキシ）プトリフ
ェニルホスフィン（８２，５Ｌ　０．３１４モル）を５
４０−のトルエンに溶解させて、５−１０℃に冷却し、
このとき臭素（１６，８ｍ７．０．３３モル）を１時間
、次にトルエン１３５ｄ中の前の製造例の生成物（６３
Ｌ　Ｏ，２８６モル）を３０分、かけて、温度’ｅＯ−
５℃に保ちながら、敷部に分けて加えた。混合物を環境
温度まであたため、１２時間かくはんし、メタノール２
−の添加によって反応を停止させ、濾過して、濾液を真
空放散させて油（約７０ｍ／）とした。これを５００ｍ
Ｊのヘキサンに溶解させた。後者を活性炭で処理して、
再放散させると、表題生成物が油として得られた、８０
．３９、ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，５（４：１　　ヘキサン：
酢酸エチル）。

製造例ＡＩ２ 製造例Ａ４の方法によシ、前の製造例の生成物（７７、
！ｌ、０．２７モル）をアルファーヒト９０キシ馬尿酸
と反応させた。環境温度で８時間反応後、反応混合物を
、水１．３３１ｊツトルおよび酢酸エチル１．３３１Ｊ
ツトル中に注いだ。有機層を分離し、水２Ｘ４００−お
よび飽和プライン１ｘ４００ｄで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、真空放散させて１５０ｄとし、Ｏ−
５℃まで冷却し、１時間粒状化して、表題生成物を濾過
によって、２つのジアステレオマーの混合物として回収
した、６１９；ｔｌｃ　ＲｆＯ，１８，０，２３（１３
：６：１ヘキサン：酢酸エチル：酢酸）。

製造例Ａ１３ 製造例Ａ５の方法によシ、前の製造例の生成物（６１９
，Ｏ，１３モル）を環化させた。酢酸エチルからの最初
の単離に続いて、得られるシロップ（約７５１！Ｌｅ）
を、塩化メチレン１５０ｍ１およびＩＮ水酸化ナトリウ
ム５００−に溶解させた。上部の水性層を分離し、中間
および下部の有機層を、さらに５００−のＩ　Ｎ　Ｎａ
ＯＨで抽出した。中間および上部の水性層をもとの水性
層と合わせた。下部の塩化メチレン層を水５００ｍ１！
で洗浄した（これもまたもとの水性層と合わせた）。こ
の複合水性および油層を２Ｘ１５０ｄの塩化メチレンで
抽出し、真空放散させて、あらゆる残留塩化メチレンを
除去し、５−１０℃に冷却しそして、かくはんしながら
、濃塩酸を用いて…を１．０に調整した。

この結果書られる固体を５−１０℃で１時間粒状化して
、濾過し、部分乾燥させて、水で湿潤した表題生成物１
５８．３９、を得た、理論上５０．３９の表題生成物を
含有すると仮定される；ｔＩＣＲｆＯ，２０，０，２３
（１３：６：ｌ　　ヘキサン：酢酸エチル：酢酸）。全
湿潤ケーキを、乾燥させないで次の段階に使用した。

製造例Ａ１４ ２　Ｒ−６，７−ジク目ルー２−メチルクロマン−４−
オン 前の製造例からの生成物の全バッチを、塩化メチレ７３
７５ｄと合わせ、５０％　ＮａＯＨ４，５ｄを用いてｐ
）Ｉを６．９に調整した。温度を２０−２５℃に保持し
ながら、次亜塩素酸ナトリウム（１５％ｗ／ｖ、１．１
４！Ｊットル）を１．５時間かけて数回に分けて加え、
混合物を３４時間かくはんし、水性層を分離して、１７
５ｄの塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせ、２　
Ｎ　ＮａＯＨＩ　Ｘ　２００　ｄ。

１０　％　（Ｗ／Ｖ）　Ｎｌ！ＬＨ３Ｏ３１Ｘ　２００
１１１１−水１×２００℃ｇ、　　６ＮＨＣ１１ｘ　２
００ｄおよび水１ｘ２００ｄで順次洗浄し、真空放散さ
せて、本表題生成物を油、２４．９９、として得た。こ
れは、メタノール４０−とともにかくはんすると結晶化
し、冷却し０−５℃で粒状化した後濾過することによシ
回収された、１０９；ｔｌｃ　Ｒｆ　　Ｏ，４５（１：
１　ヘキサン：　Ｃ！Ｈ（Ｊ２）、　０．２５　（４：
　１ヘキサン：酢酸エチル）、０．４５（１３：６：１
　　ヘキサン：酢酸エチル：酢酸）。

製造例Ａ１５ テトラヒドロフラン（１００−）　　中に溶解させた、
ｐ−フルオルフェノール（７，！ｌ、０．０６７モル）
、（旦）−乳酸エチル（７，９９，０，０６７モル）お
よびトリフェニルホスフィン（１８，７５９゜０．０６
７モル）より成る溶液をかくはんし、これに、１５分か
けて、テトラヒト９０フラン（５０ｍｌ）に溶解させた
アゾジカルボン酸ジエチル（ｔ２．ｌ。

０．０６７モル）よシ成る溶液を滴加した。この結果得
られる反応溶液を、次に、室温で１８時間かくはんした
。この時点で、テトラヒドロフランを真空蒸発によって
除去し、ジエチルエーテル（１５〇−）およびヘキサン
（１５０ｄ）より成る混合物を加えて、固体を沈殿させ
た。この後者を、次に、濾過によって除去し、ヘキサン
で洗浄して捨てた。

得られる濾液をその後、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（
２Ｘ５０−）、水（５０ａｔＡ’）　　およびブライン
（５０ｍＪ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾
燥させた。濾過によって乾燥剤を除去し、減圧下の蒸発
によシ溶媒を除去した後、油が得られ、これを真空蒸留
にかけて、最後に、精製された表題生成物を得た、１０
．２９（７２％）；沸点９０−９２℃１０．７■Ｈｇ　
（アルファ〕。＝＋３７．４゜（Ｃ＝２．１４８．　（
Ｊｃ１３）　；　Ｉ　Ｒ（ＣｕＣｌ２）　１７４８（Ｃ
＝０）ｃｍ　　。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）デルタ（四）　：　７．　
Ｏ（ｍｔ　４　Ｈ＊芳香族Ｃ旦Ｌ　４．８’（ｑ＋　Ｉ
Ｈ）＊　　４．３　（ｑ＊　２Ｈ）＊１、６　（ａ、　
３Ｈ）、　　１．３　（ｔ、　３Ｈ）−分析、Ｃ１□Ｈ
工、Ｆ’０３としての計算値：Ｃ，６２，２６；Ｈ，６
，１３チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ＊　６２．２５；Ｈ，６
，２２％製造例Ａ１６ ノール 乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＪ）中の、前の製造
例に記載したように製造した２旦−２−（４−フルオル
フェノキシ）プロピオン酸エチル（２７，３Ｌ　Ｏ，１
２９モル）を、かくはんした、乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｄ）中の水素化リチウムアルミニウム（３，８
Ｌ０．１モル）の懸濁液に滴加した。こうして得た反応
混合物を、次に、この添加の完了後３時間かくはんした
。このかくはんした混合物に、次に、１０％テトラヒド
ロフラン水溶液（３０ｄ）、飽和硫酸ナトリウム水溶液
（８１１１ｔ）そして最後に硫酸ナトリウム（５ｇ）、
を、注意深く滴加した。次に、この消費された反応混合
物を、室温で１６時間かくはんして、過剰の水素化物に
関して反応を確実に完了させた。生ずる固体をその後濾
過し、熱テトラヒドロフラン（２Ｘ７５−）で洗浄した
。合わせた濾液と洗液とを、その後減圧下で蒸発させて
テトラヒドロフランを除去し、こうして得た残油を次に
塩化メチレン（１５０ｔｌＩＩりに溶解させ、続いて硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過によシ乾燥剤を、
そして減圧下の蒸発によシ溶媒を、除去した後、油を得
た。

これを真空蒸留にかけると、結局、精製された表題生成
物が得られた、２０．３９（９４％）；沸点８５−９５
℃１０．６■Ｈ９；〔アルファ〕。＝−３３，０°（Ｃ
＝２．　１２５．　ＭｅＯＨ）。

”Ｉ−１−ＮＭＲ（Ｃｌ−１−Ｎデルタ（ｐ障）　：　
７．１（ｍ、　４Ｈ）ｔ４．４　（ｍ、　ＩＨ）、　　
ａ、ｓ　（ａ、　２Ｈ）、　　３．０　　（巾広８゜Ｏ
Ｈ）、１．３　（ｄ、３Ｈ）。

製造例Ａ１７ ０ピル 温度を氷水浴によって２５℃よシ低く保ちながら、臭素
（１９，８９，０，１２４モル）を、ジメチルホルムア
ミド（７５ｍｇ）に溶解させた前の製造例の生成物（２
０５１）、０．１１８モル）およびトリフェニルホスフ
ィンＣ３２，４９，０，１２４モル）の溶液に滴加した
。次に、この反応混合物を室温で１８時間かくはんした
。得られる溶液を次に、酢酸エチル（５００ｍｇ）で希
釈し、その後、水（３Ｘ　２００ｍＪ）、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液＜　１５０ｍｇ）＊水（１５０ｍＡりお
よびプライ／（７４１１Ｌｅ）　　で洗浄した。

次に、この洗浄した酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、濾過し、得られる濾液を、続いて、真空
濃縮してスラリーを得た。これを次にヘキサン（２５０
ｄ）で希釈し、半時間かくはんした。この時点で形成さ
れた沈殿を濾過によって除去し、ヘキサン濾液を続いて
、減圧下で蒸発さく１３０’） せて油を得た。次にこれを真空蒸留して、結局２２．１
６ｇ（８０チ）の精製された表題生成物を得た；沸点８
３−８５℃／　０．１５　ｍｍ　Ｈｇ＊　（アルファ）
２５＝−１０，２°（Ｃ＝　２．２５８．　ＭｅＯＨ）
　；Ｉ　Ｒ（ＣｕＣｌ２　）　２９５６　（ｗ　）＋　
　２９２２　（”　）。

１７２６　（ｍ）、　　１４９５　（ｍ）ｃｔｎ−’。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３’）デルタ（ｐＩ］ｌ１１）
　：　７．　ｉ　（ｍ、　４Ｈ）＋４−５　（ｍ、ＩＨ
）＋　　３．５　（ｍ、２Ｈ）＋　　１．４　（ｄ−３
Ｈ）、；質量スペクトに、　　（ｍ／ｅ）　２３３／２
３１　（Ｍ　）。

１１２　（基本ヒ−りｅ　　ｐ−フルオルフェノール）
。

分析、Ｃ０Ｈ１ｏＢｒＦＯとしての計算値：Ｃ，４６，
３５；Ｈ，４，２９係 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４６，３６；Ｈ，４，
２６チ製造例Ａ１８ 前の製造例の生成物（１９３９，０，８６モル）を、機
械的かくはんの助けによって、冷メタンスルホン酸（６
２０ｍＪ）に、ゆっくり流して添加した。次に、こうし
て得られる溶液を、１５℃より低温に保ち、この間にＮ
−ベンゾイル−アルファーヒドロキシ−グリシン（１５
６ｇ、０．８モル、アルファーヒドロキシ馬尿酸）を、
２０分かけて数回に分けてそこに加えた。得られる反応
混合物を、次に、ゆっくり室温まであたためて、４０時
間かくはんした。このようにして得た粘稠な溶液を、次
に、一定の強さでかくはんしながら、１．５リツトルの
氷上に注いで、粗生成物を黄色固体として沈殿させた。

この後者の物質をひき続いて吸引濾過によって集め、水
、次にエタノール、で洗浄し、空気乾燥させて恒量とし
て、２９３９（８３％）の表題生成物を得た；融点２０
３−２１０℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）デルタ（ｐｌｍ）　：
　８．９　（ｔ。

ＩＨ）、　　８．２−７．１　（ｍ、　８Ｈ）、　　６
．１　（ａ、　２Ｈ）。

４．７　（ｍ、　ＩＨ）、　　３．７　（ｄ、　２Ｈ）
、　　１．３　（ａａ、　３Ｈ）。

分析、　　Ｃ□８Ｈ１７ＦＢｒＮＯ４としての計算値：
Ｃ，５２，７３；Ｈ，４，１８；Ｎ、３．４２％実測値
：　　　　Ｃ，５２，７８；Ｈ，４，２２；Ｎ、３．４
０チ製造例１９ ２Ｂ−６−フルオル−２′−フェニル−２−メチ前の製
造例の生成物（２５Ｌ　Ｏ，０６１モル）および炭酸カ
リウム（１６，８５ｓｌ）、０．１２２モル）をアセト
ン（１００ｘ／）中に懸濁させ、室温で無水酢酸（９，
２ｆｔ　０．０９モル）で処理して、２４時間かくはん
すると、この間に塩（すなわち、臭化カリウム）の沈殿
が起こった。次に、消費された反応混合物ｆｌ−濾過し
、得られる濾液をひき続き真空濃縮して、表題生成物を
橙色の油として得た、１７９゜”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（１
１１３）デルタ（ＩＩＰ）　７８．２　（ｍ、　２Ｈ）
ｔ７、７　（ｍ＝　３Ｈ）＊　　７１　（ｍ、２Ｈ）ｔ
　　６．７　（ｍ−Ｉ　Ｈ）ｔ４．７　（ｍ、　ＩＨ）
＋　　２．４−２．０　（ｍ、２Ｈ）＋　　１．５　（
ｍ。

３Ｈ）。

この生成物を、ローマ−（Ｌｏｈｍａｒ）およびステグ
リツヒ（Ｓｔｅｇｌ、１ｃｈ）、　Ａｇｎｅｗ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｉｎｔ。

Ｅａ、　ＦＥｎｇｌ、　１７ｍ　　第４ｓｏ−４５＋−
＝−ジ（１９７８）ｓの方法に従って、ＨＣｌ、次にＰ
ａ（ＯＡａ　）　４　ｓで処理するか；または上記製造
例Ａ１４に従って、ＨＣｌ　、次に次亜塩素酸ナトリウ
ム、で処理して、２Ｒ−６−フルオル−２−メチルクロ
マン−４−オンを生成する。

ン酸 Ｌ−フェニルアラニン（１６５℃１モル）を２Ｎ硫酸１
リツトルに溶解させ、−５℃で７０分かけて、水３０〇
−中の亜硝酸ナトリウム（７４９゜１．０７モル）を満
願して処理した後、室温で１６時間かくはんし、酢酸エ
チル３Ｘ６００−で抽出した。抽出物を合わせてプライ
ンで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放散させ
て、固体金ヘキサン中でスラリー化させて、表題生成物
を得た、４２．２９　（２５９！＋）。〔アルファ〕。

＝−１６，９９゜（メタノール中Ｃ＝１．０１８）。

製造例Ａ２１ ン酸メチル 前の製造例の酸生成物（４０９，０，２４モル）を、メ
タノール３０−を含有する塩化メチレン５０〇−に溶解
させた。濃硫酸（４ｍＪ）　　を加えた後、混合物を静
かに１６時間還流させ、室温まで冷却し、順次、水、飽
和重炭酸ナトリウムおよびブラインの各２５０−１で洗
浄し、乾燥させ、放散させて、表題生成物を固体として
得た、４０．６９（９６％）；〔アルファ）、＝＋３．
７８°　（メタノール中Ｃ＝１．０５７）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（兜）ニア、２５（
θ、５Ｈ９芳香族）、４４５（ｍ、ＩＨ）、３．８（日
、３Ｈ２ｄＨ３）。

３、１　（ｍ、　３Ｈ＋ΦＣＨ２およびＯＨ）。

製造例Ａ２２ クロマトグラフィーの溶離剤としてクロロホルムを用い
、製造例Ａ１の方法により、４−ブロモフェノール（３
７５）、０．２１４モル）および前の製造例の生成物（
３５９，０，１９４モル）を、本表題生成物の油に変え
た、３３５）；　（アルファ〕。＝＋１６．４２°　（
メタノール中Ｃ＝１．１６）。

−Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）デルタ（ｐｔ］１１）　
：　７．３　（ｍ、　７Ｈ）。

６−７　ＣｅＬ−２Ｈ）＋　　４８　（ｔ−ＩＨ）−３
，７（ｅ、　ａＨ）ｔ３．２　（ｄ、　２Ｈ）。

製造例Ａ２３ 前の製造例の生成物（４５，９ｇ、０．１３７モル）お
よび水素化硼素ナトリウム（７，８９，０，２０５モル
）を、無水エタノール５０〇−中で合わせ、室温で４０
時間かくはんした。次にアセトン（３０ｍＡ）を加え、
混合物を放散させて乾燥させ、残留物を、メタノール４
００−およびＩＮ塩酸１０−に溶解させて、混合物を、
硼酸エステルの除去を促進するため強塩基性イオン交換
樹脂を含有するソックスレー抽出器上で２時間還流させ
た。次に、メタノールを放散させ、残留物を塩化メチレ
ンおよび飽和重炭酸ナトリウム各々５００ｍの間に分配
させた。有機層を分離して１、順次、水、ＩＮ塩酸およ
びブラインの各々２５０−で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、放散させて、まだ硼酸エステルを含有し
ている粗生成物を得た。後者？濃塩酸２００−および酢
酸７５１１Ｌｌ！中で２時間５〇−５５℃に加熱し、室
温まで冷却し、塩化メチレン２００−で抽出して、この
塩化メチレン層を分離し、放散させて、表題生成物を油
として得た；３２．１ｇ（７６％）；〔アルファ〕ゎ　
＝＋２１．８５゜（メタノール中ｃ−１，ｏ４）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）デルタ（Ｐｉｌｍ）　：　
７．３　（ｍ、　７Ｈ）。

６．８　（ｄ、　２Ｈ）、　　４．４　（ｍ、　ＩＨ）
、　　３．７　（ｍ、　２Ｈ）＊３、０　（ｄ＊　２Ｈ
）−２，７（ｓ−ＩＨ）−製造例Ａ２４ 前の製造例の生成物（３０Ｌ０．１モル）およびトリフ
ェニルホスフィン（２８，８９，０，１１モル）を、１
５０−のジメチルホルムアミド中でかくはんし、臭素（
１７，６ｆ、　５．６ｍＪ、　０．１１モル）全１０分
かけて満願した。欅やかな発熱がみられた。５０℃に２
時間あたためた後、混合物を室温で１６時間かくはんし
、各々２００ｄの水および酢酸エチルで希釈し、有機層
を分離して、水３Ｘ２００−およびシラインｌＸ２００
ａｙｌで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放散
させて、表題生成物を油として得た；２８．３ｔｉＩ；
〔アルファ〕。＝＋１０．５゜（メタノール中Ｃ＝１．
０９）。

製造例Ａ２５ 製造例Ａ４の方法によシ、前の製造例の生成物（２４９
，０，０６５モル）を、メタンスルホン酸（７５ｄ）中
のアルファーヒト９０キシ馬尿酸（１４９，０，０７８
モル）と反応させた。０℃で４時間かくはんした後、全
容量が８００−となるまでこの反応物に氷、次に水、を
加え、混合物を室温まであたため、表題生成物を濾過に
よって回収した；３６．９ｇ；工Ｒ（ＫＢｒ）ｃｓ　　
　３４２７（８）−１７３７（ｓ）、１６４０（ｓ）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（−戸７．９−７．
０（ｍ。

ＩＨ）、　　６．７　（ａ、　ＩＨ，ＮＨ）、　　６．
３　（８，Ｈ２Ｏ）、　　５．８（（１（１，ＩＨ）Ｉ
　　４．６　（ｍ、　ＬＨ）、　　３．５　（ｄ、、　
２Ｈ）、　　３．１（ｍ、２Ｈ）。

製造例Ａ２６ 製造例Ａ１９の方法に従って、前の製造例の生成物（３
Ｓ）、０．００５５モル）を無水酢酸および炭酸カリウ
ムと反応させた。反応混合物の濾過に続いて、濾液を放
散させて４０ｄとし、３Ｎ塩酸１０１で希釈し、あたた
めて完全に溶液化した。３５−４０℃で１５分後に、こ
の混合物を等容量の水で希釈し、アセトンを沸とう除去
した。分離した油性の層を等容量の塩化メチレン内に抽
出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放散させて、表
題生成物を泡沫、２．２７　ｇ、として得た。これを、
さらに精製または特性決定することなく、次の段階に使
用した。

製造例Ａ２７ ２Ｒ−２−ベンジル−６−フロムクロマン−４−−−＝
＝−一−−一一一一一−−−−−−−−−−−−−−−
−−一一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ｍ
−オン 製造例へ６およびＡ７の方法によシ、中間体を精製また
は特性決定することなく、前の製造例の生成物の全バッ
チを本表題生成物、１．４９、に変えた。このものは上
記の実施例の方法に従う２旦。

４Ｒ−２−ベンジル−６−プロムー４−ヒドロキシクロ
マン−４−酢酸への変換に適する。

製造例Ａ２８ 製造例Ａ２０の方法によシ、ｄｌ　　−フェニルアラニ
ン（８０９）’（ｅ−表題生成物、４９９、に変えた；
融点９５−９８℃。

製造例Ａ２９ チル 製造例Ａ２１の方法によシ、前の製造例の生成物（４８
，８５ｇ）を、本表題生成物の油、５２．’ｌ、に変え
た。　Ｈ−ＮＭＲは事実上、製造例Ａ２１の相当するキ
ラル生成物のそれと同じである。

製造例Ａ３０ ２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）−製造例Ａ
２２の方法により、前の製造例の生成物（１５，４９）
を、アルファーヒドロキシ馬尿酸と結合させて、表題生
成物を生成した。この生成物は最初油として単離し、こ
れをイソプロパツールから結晶化させた、２０．７９　
；融点９６−９８℃。

製造例Ａ３１ 製造例ＡＩＯの方法によシ、前の製造例の生成物（２，
０４ｒｊ）ｅ還元し、生成物を、はじめに油として単離
し、これを放置すると結晶化した、１８．２９　：　ｔ
ｌａ　Ｒｆ　０．１　（ＣＨ（１３）。

製造例３２ 製造例Ａｌｌの方法を使用して、前の製造例の生成物（
１８ｇ）を本表題生成物、１６７ｇ、に変えた；　ｔｌ
ｃ　ＲｆＯ９６（ＣＨＣＩ３）。

製造例Ａ３３ ２−インジルクロマン−４−オン−６−カルボン酸メチ
ル 室温でかくはんし力から、前の製造例の生成物（１６，
３５９，０，０５８５モル）をメタンスルホン酸８５−
に溶解させた。アルファーヒドロキシ馬尿酸（１２，９
５ｇ、０．０６６モル）を加え；温度は発熱により３８
℃になった。混合物を室温で２０時間かくはんした後、
温度ｔ−１Ｏ−２０℃に保ちながら１時間かけて４００
ｍｇの水に加えた。こうして得られる沈殿固定を、２０
−２５℃で３０分間粒状化し、中間体生成物を濾過によ
り回収し、洗浄には４０−の水を使用した。この湿潤ケ
ーキを１５０−の塩化メチレンに溶解させ、得られる溶
液を水３０ｍ１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、全容量′ｆ：１５０−に保ちながら最終ポット温度
５０℃までで沸とうさせて塩化メチレン金アセトンで置
き換えた。こうして得られるＮ−ベンゾイルアミノ酸臭
化物中間体（アリコート放散により２８２ｇとして評価
）の溶液に、無水酢酸（１０，９ｇ）　　を加えた後、
外部冷却しながら１４．７１９の炭酸カリウムを加えた
。温度は発熱により４０℃となった。混合物を冷却して
、室温で１６時間かくはんし、濾過した。濾液を放牧さ
せて１２０−として、１：１濃塩酸：水２ｏｄで希釈し
、室温で３時間かくはんして濾過し、濾液を放散させて
約１５０ＷＬｌとした（濃厚なゴム状塊が生成した）。

これを水５０ｍＪで希釈して、塩化メチレン４００−で
抽出した。有機層を分離し、水３　Ｘ　６０ｍ／で洗浄
した。こうして生ずる６−（メトキシカルボニル）−４
−−ｊンゾイルアミノ）−２−ベンジルクロマン−４−
酢酸の溶液に、２０％の次亜塩素酸ナトリウム１．１６
リツトルを加えた。温度（はじめは発熱して３２℃とな
った）を、二相反応系を十分にかきまぜて、２４−２７
℃に保持した。水性層を分離し、塩化メチレン２Ｘ２０
０ｄで抽出した。塩化メチレン層を合わせて、水２Ｘ８
００罰で洗浄し、５％ＰｄＺＣを装入して、４気圧の水
素下で７時間水素化した。触媒を濾過によって回収し、
濾液を放散させて油とし、これを、濃塩酸５−１水５−
およびメタノール８０−の混合物に溶解させ、５０℃に
加熱してこの油を完全に溶解させた。室温で１６時間か
くはんした後、粗製の表題生成物の第一収穫物（４，４
ｇ）を回収し、濾液を放散させて差容量とすることによ
って第二収穫物（２，８９）を回収した。第一収穫物を
、アセトン／メタノールから再結晶させて、精製された
表題生成物３．１９を得た；融点１０３−１０４℃。

反応工程Ｂ 製造例Ｂ１ 酢酸３，４−ジクロルフェニル 室温で、機械的かくはん機および冷却器を備えた１リツ
トルフラスコ中の無水酢酸１９１−（２０７汎２．０２
モル）に、３．４−ジクロルフェノール（２９８，５Ｌ
　１．８３モル）を溶解させた。硫酸（３ゴ）を加える
と、強い発熱が起こった。２時間後に、混合物を２リツ
トルの氷水中に注ぎ、３×１リツトルのジエチルエーテ
ルで抽出した。

有機層を合わせて、水Ｉ　Ｘ　１１Ｊツトル、飽和重炭
酸ナトリウム２Ｘ１リツトルおよび飽和ブラインＩＸＩ
リットルで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、放
散させて、表題生成物を橙色の油として得た、３７５９
、ｔｌｃＲｆｏ、５（１：１ジエチルエーテル：ヘキサ
ン）。

製造例Ｂ２ ン 前の製造例の表題生成物（１６６，１９，０，８１０モ
ル）を、塩化アルミニウム（２１６ｇ、１．６２モル）
を敷部に分けて加えながら、室温でかくはんした。強い
発熱が見られた。混合物１ｆｆ：１２０℃に１時間加熱
した後、室温まで再冷却した。得られる固体をこわして
、２リツトルの氷を用いてスラリー化し、２Ｘ１リツト
ルの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＩＮ塩酸
Ｉ　Ｘ　ｌ　１７ツトル、水１×１リットルおよびノラ
インＩＸＩリットルで洗浄して、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空放散させて白色固体、１２９９、とした
。これを６００ｍ＃のジインプロピルエーテルから結晶
さく１４５） せた、８６．９ｇＣ５２チ）、融点９９−１０５℃、”
Ｈ−ＮＭＲによれば異性体によシ汚染されていない。

分析、Ｃ３Ｈ６０□（Ｊ２としての計算値：Ｃ，４６，
８６；Ｈ，２，９５チ 実測値、　　　　　　　　　Ｃ！、４６．９２；Ｈ，２
，８７％製造例Ｂ５ ５０チ油分散物５９．５　ｇからの水素化ナトリウム（
１，２４モル）ｆ：、Ｏ’Ｃでテトラヒトゞロフラン４
００ｄ中でスラリー化させた。テトラヒドロンラン２０
０−に溶解させ次４．５−ジクロルー２−ヒドロキシア
セトフエノン１０１．８９　（０，４９６モル）の溶液
を滴加して、黄色の懸濁液を得た。

２０分かくはんし念後、酢酸エチル５３．４ｄ（０，５
４６モル）′（Ｉ−滴加した。反応物をゆっ〈９２３℃
まであたためて、２０時間かくはんした。

得られる懸濁液を、氷−ＩＮ塩酸混合物２リットル上に
注いだ後、ジエチルエーテル２Ｘ５００ｄで抽出した。

合わせた有機層を、水２Ｘ５００ｗＪ、プライン５００
ｍＪで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空
濃縮すると褐色の泡沫が得られ、これをヘキサン８００
ｄで研和した。濾過すると、生成物が淡褐色の固体、１
０６．８９（８７％）、として得られた；融点１３４−
１３５℃。

分析、Ｃ１ｏＨ８０３Ｃ１２としての計算値：Ｃ，４８
，６ｔ　；　Ｈ，３，２６チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ＋　　４８．６６；Ｈ，
３，２２％製造例Ｂ４ 塩化メチレン１．５リツトル中のトリフルオル酢酸３１
６ｄ（４，１モル）に、前の製造例の表題生成物２４０
ｇ（０，９７１モル）を加えた。反応物を、２３℃で６
０時間かくはんしてから、０℃に冷却し、ｌＮ水酸化ナ
トリウム１リツトルをかくはんしながら加えた。有機層
を分離して、ＩＮ水酸化ナトリウム２８１リットル、続
いて水１リットルおよびプライン１リツトル、で洗浄し
た。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、塩化メチレン
溶液を、珪藻土を通して濾過し、真空濃縮して、淡褐色
の固体とした。これをヘキサン８００−で研和すると、
生成物が淡褐色の固体、１６８．５９（７６チ）、とし
て得られた；融点１４３−１４７℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（ＩＩＰ）　：　８
．０７　ＣＢ、　ＩＨ）。

７．１　０　　ＣＢ、　　ＩＨ）、　　６．０　８　　
（日、Ｉｆ（）、２．３７（ａ１３Ｈ）。

分析、Ｃ１ｏＨ６０□Ｃ１２としての言を算値：Ｃ，５
２，４３；Ｈ，２，６４チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５２，５８；Ｈ，２，
５９チ製造例Ｂ５ ６．７−ｖクロル−２−メチルクロマン−４−オ乙 水素化リチウムアルミニウム（１２，９４９゜０．３４
１モル）を、１．３リツトルのテトラヒドロフラン中に
懸濁させた。−７８℃でかくはんしたスラリーに、前の
製造例の表題生成物７６．１９（０，３３２モル）を一
度に加えた。反応を、薄層クロマトグラフィー（溶離剤
として１：１ジエチルエーテル：へキサンを用いるシリ
カゲル）によって検査した。極性の高い出発物質のスポ
ットが消えたら（約１時間）すぐに、この−７８℃の反
応混合物に、氷酢酸８２ｍＪ（１，４３モル）ｒ満願す
ることによって反応を停止させた。反応物を２３℃にあ
たため、１リツトルの水で希釈して、ジエチルエーテル
２Ｘ５００−で抽出した。合わせたエーテル層を、Ｉ　
ＮＮａＯＨ２Ｘ　５００ｍｌ、水５０〇−、プライン５
００−で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真
空濃縮すると、生成物が淡褐色の固体として得られた、
６４．４９（８４％）；融点５９−６２℃。

”　Ｅ（−ＮＭＲ（Ｃ！Ｄ（Ｊ　３）デルタ（９１ｍ）
　：　７．８０　（ｓ、　１１）７．０３　（ａ、　Ｉ
Ｈ）、　　４．５５　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．３６　
（ｍ。

２Ｈ）、　　１．５０　（（１，３Ｈ）。

分析、Ｃ１ｏＨ８０２Ｃ７１！２としての計算値：Ｃ，
５１，９７；Ｈ，３，４９％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，ｓｘ、９ｏ；Ｈ，３，
４９％製造例Ｂ６ １−（３，４−９クロル−１−ヒドロキシフエニテトラ
ヒドロフラン２０ｍｇ中の３，４−ジクロル−１−ヒＰ
ロキシアセトフエノン５９（２４，４ミリモル）の溶液
を、テトラヒドロフラン１０−中に懸濁させた水素化ナ
トリウム４８．８ミリモル（石油エーテルで予備洗浄し
て油を除去した、５０％鉱油分散物２．３４９から誘導
された）のスラリーに加えた。この反応物に、温度を５
℃より低く保ちながら、３．１９ｍ／（２６，８ミリモ
ル）のトリフルオル酢酸エチルを加えた。反応物を０℃
で１時間かくはんし、２３℃まであたため、２０時間か
くはんして、最後にＩＮ塩酸６０ｍＪおよび氷水３０ｄ
中に注いだ。反応停止物を、ジエチルエーテル４０−で
抽出し、エーテル層を分離して、水２０ｄおよびプライ
ン２０−で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空濃縮して、淡褐色固体を５．８ｇ得た。ＮＭＲ分析（
２０：　Ｉ　　ＣＤＣ１３−ＤＣＤＣ１３−Ｄは、生成
物と未反応アセトフェノンとの２：３モル混合物を示し
た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（−）　：　７．８
３　（ｓ＋　ｉＨ）。

７．１０　（ｅ、　ＩＨ）、　　２．９７　Ｃｅ、　２
Ｈ）。

製造例Ｂ７ 塩化メチレン２７．６ｄ中の、前の製造例の粗生成物４
．６２９．４−　（３，４−ジクロル−６−ヒドロキシ
フェニル）　−１，１，１−トリフルオル−ブタン−２
，４−ジオン（ＮＭＲによれば約４０チ）およびトリフ
ルオル酢酸４．６　ｍＪの溶液を、８時間加熱して還元
させた後、２３℃で１６時間放置した。

反応物−１ｌｌ水酸化ナトリウム３Ｘ２５ｍｌおよびプ
ライン２５−で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空濃縮して、２．０ｇ（８６％）の生成物、ｔ
−得た；融点９８−１０１℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（ｐｐｍ）：　８．
２２　（θ、ｔＨ）。

７、６８　（８，ＩＨ）、　　６．６８　（ｓ、　ＩＨ
）。

製造例Ｂ８ 一７８℃の、テトラヒドロフラン４−中の水素化リチウ
ムアルミニウム３９ｍｇ（１，０３ミリモル）に、前の
製造例の生成物２８３■（１ミリモル）を加えた。反応
物を一７８℃で３時間がくはんした後、酢酸０．３−を
ゆつく夛添加して反応を停止させ、２３℃まであたため
て、最後にジエチルエーテルで希釈した。このエーテル
を、ＩＮ水酸化ナトリウム２５ｄ１ジエチルエーテル２
　Ｘ　２５ｄおよびプライン２５−で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、２４５■（８６
％）の生成物をオフホワイトの固体として得た；融点９
４．５−９７℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（ｐｐｍ）　：　７
．８０　（ｓ、　ＩＨ）。

７．１３　（８，ＩＨ）、　　４．７３　（ｍ、　ＩＨ
）、　２．９０　（ｄ。

２Ｈ）。

反応工程Ｃ 製造例ｃ１ ６−フルオル−２−メチルクロマン−４−オンベンゼン
５１ｎｔ中のアセトアルデヒド０．９１ｔｄ（１６，３
ミリモル）の溶液を、ディーンースタークトラップ（Ｄ
ｅａｎ−８ｔａｒｋ　ｔｒａｐ）で水を除去しながら、
３０分かけて、は７４７２０ｍ１中のピロリジン２．７
１　Ｍｔ（３２，５ミＩＪモル）の還流溶液に加えた。

この還流溶液に、ベンゼン５−中の５−フルオル−２−
ヒドロキシアセトフェノン０．５ｇ（３，２５ミリモル
）を一度に加えた。３０分還流させた後、反応物を２３
℃まで冷却し、ＩＮ塩酸３８２０ｍＡ、ＩＮ水酸化ナト
リウム２×２０−およびプライン２０−１で洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させた。真空濃縮して、２８■
（４，７％）の生成物を、黄色固体として得た。２０時
間放置すると、この合わせたＩＮ塩酸洗液は、黄色の小
板を析出した。

これらを濾過によって集めて、乾燥させると、２８７■
（４９％）の生成物が得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＩＪ３）デルタ（犯）　：　７．５
７−６．７３（ｍ、　３ｔ（）ｓ　４．５７　（ｍ−Ｉ
　Ｈ）＊　　２．６７　（ｍ、２Ｈ）。

１、５０　（（１，３Ｈ）。この物質に対するザ・ケミ
カル・アブストラクト・登録番号（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏｓ、
）は、８８７５４−９６−５および８２３２０−１６−
９である。

同じ方法によって、以下の追加のクロマン−４−オン類
を、適当に置換された２−ヒト９０キシアセトフエノン
および適当なアルデヒドまたはケトンから製造した： ケトン／　　収率融点 ４２−ジメチル　　　　　　　　　　アセトン　　　４
５　８６−８７．５７−フルオル−４２−ジメチル　　
　アセトン　　　４５　　油へ７−ジクロル−２２−：
）メチル　　アセトン　　　６１　９８−１０３７−フ
ルオル−２−イソプロピルイソメシリπデヒド３６　　
油７−フルオル−２−（旦−メチルつピバルデヒド　　
　４９．５　−−−ｓ、６−：）クロル−２，２−ジメ
チル　　　アセトン　　　　　５８　　油ａ　１：６ジ
エチルエーテル：ヘキサンを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフにかけた。

反応工程り 製造例ＤＩ 振盪ヒん中で、５−フルオル−２−ヒト９０キシアセト
フェノン２．５９（ｔａ２ミリモル）、バンズアルデヒ
ド１．６５ｄ（１６，２ミリモル）、　９６ｑ６エタノ
ール２０−および水酸化ナトリウム５．８３９（１４５
，８ミリモル）を合わせた。黄色のスラリーを激しく３
０分間振盪すると、この間に反応物が凝固した。３時間
放置した後、反応物をエーテルで餌料し、濾過後に、得
られる橙色の固体’ｋｌＮ塩酸２００−に加えた。こう
して生ずる黄色固体を濾過によって集め、６０℃で２０
時間真空乾燥させると、中間体２−ヒドロキシ−５−フ
ルオルカルコンが２４９得られた。この物質を、３：１
水：エタノール溶液３３１１Ｌｅ中の水酸化ナトリウム
０．３９６９Ｃ９，９１ミリモル）の溶液に加えた。こ
の結果生ずる橙色のスラＩＪ−’ｋ、２３℃で５時間か
くはんした後濾過し、固体を水で十分に洗浄して、乾燥
させ、表題化合物、１．９２９（８０チ）、を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（１１１１１）ニア
、６７−６．７７（ｍ、　ｓＨ）、　　５．４０　（ｍ
、　ＩＨ）、　　２．９３　（ｍ、　２Ｈ）。

反応工程Ｅ 製造例Ｅ１ 窒素下で０．２４３ｇ（１０ミリモル）のマグネシウム
を含有する、火炎乾燥させた１２５ＷＬｅの三ツ首フラ
スコに、乾燥ジエチルエーテル５ｍ１ｋ加え、続いてジ
エチルエーテル２〇−中の塩化３．４−ジクロルベンジ
ル１゜３８ｄ（１０ミリモル）を加えて、グリニヤール
試験を形成させた。３０分かくはんした後、−２０℃の
反応物に６０■の沃化第一銅を加え、この温度で１５分
間かくはんする間に、この反応物中に黄緑色の懸濁液が
観察された。このかくはんした溶液に、ジエチルエーテ
ル２５ａＡ’に溶解させた６−フルオル−４Ｈ−クロマ
ン−４−オン１．６４５）　（１０ミリモル）を、数回
に分け２分かけて加えた。この添加中に、瞬間的な局在
する赤い色が観察された。反応物を一２０℃で１時間か
くはんした後、２３℃まであたためて、２０時間かくは
んし、赤橙色の固体懸濁液を得た。このものをクロロホ
ルム５０ｄで希釈して、反応物が酸性となシ有機層が明
かるい黄色となるまで、かくはんしながら３Ｎ塩酸を加
えた。水性層をクロロホルム２×５０−で抽出し、合わ
せた有機層を水５０ＷＬｌおよびプライン５０１１Ｌｌ
！で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
して、３．２９の橙色の固体残留物を得た。これを、ト
ルエン溶離剤を用いるシリカゲル上のクロマトグラフに
かけて、表題生成物１．１ｇ（３４％）？黄色油として
得た。これは、放置すると結晶化した；融点１０１−１
０３℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（Ｐ）ニア、６２−
６．９６（ｍ、　６Ｈ）−４，６８（ｍ、　ｔＨ）＋　
　３．１　（ｍ−２Ｈ）−２，７（（１，２Ｈ）。

同じ方法により、塩化４−クロルはンジルを６−フルオ
ル−２−（４−クロルベンジル）−クロマン−４−オン
に変え、また、溶離剤としてトルエンを用いるシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにより精製した、７４％；融
点９８−１００℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊａ　）デＮり（Ｉｌｌｍ）　：
　２．７０　（ｄ、　２Ｈ）。

３．０−３．１５　（ｍ、　２Ｈ）、　　４．６８　（
ｍ、　ＩＨ）、　　６．９５−７．７０　（ｍ、　７Ｈ
）。

分析”　Ｃ１６Ｈ□２０□Ｃ／Ｆとしての計算値：Ｃ，
６６，１０；Ｈ，４，１６％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃｅ　　６６．６５；Ｈ，
４，２０チ同じ方法によシ、臭化４−メトキシはンジル
を６−フルオル−２−（４−メトキシはンジル）クロマ
ン−４−オンに変え、また溶離剤としてトルエンを用い
るシリカゲル上のクロマトグラフィーによシ精製した、
６８９ｇ；ろう状固体；ｔＩＣＲｆＯ，４０（）ルエン
）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ６３）デルタ（−戸２．６　（（
ｌｔ　２Ｈ）＊ａ、ｏ　（ｍ、　２Ｈ）、　　３．８　
（Ｅｌ、　ａＨ）ｔ　　４．６　（ｍ、　ｔＨ）＊６．
７−７．６　（ｍ、　７Ｈ）。

同じ方法により、塩化ベンジルを６−フルオル−２−ベ
ンジルクロマン−４−オンに変、ｔ、−ｉた、溶離剤と
してトルエンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより精製した、１９％；融点７９−８２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（ｐ四）　：　２．
６　（ｄ、　２Ｈ）。

３．１　（ａａ、　２Ｈ）、　　４．６　（ｍ、　ＩＨ
）、　　６．８−７．６（ｍ、ｓＨ）。

分析、Ｃ□６Ｈ１３０゜Ｆとしての計算値：Ｃ，７４，
９９；Ｈ，５，１ｔチ 賽測値：　　　　　　　　　ｃ、７４，６４１，４．９
９％反応工程Ｆ 製造例Ｆ１ ４−ニトロフェノール（３４，７８５１）、０．２５モ
ル）を、水１００ｄ中の水酸化ナトリウム１０ｇ（０，
２５モル）の溶液に加え、この溶液を１５分間還流温度
に加熱した。還流温度の溶液に、ベーターブチロラクト
ン２０，４罰（０，２５モル）を１．５時間かけて滴加
した。この反応物を２３℃に冷却して、ジエチルエーテ
ル２Ｘ１５０ｍＡで抽出した。

合わせたエーテル層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液４Ｘ
１４０ｍｊで抽出した後、この重炭酸塩を濃塩酸６０−
で酸性化し、ジエチルエーテル２００ｍで逆抽出した。

このエーテル逆抽出物音水５０ｍ７！およびプライン５
０ｍＡ！で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。

真空濃縮すると、生成物が黄色油として得られた、３１
．２ｇ（５５％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｚ３）デルタ（１戸）：１０．２
３（巾広ｇ、　ＬＨ）、　　８．１０　（ｍｌ　２Ｈ）
１　６．９２　（ｍ、　２Ｈ）１４．９３　（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、２．７０　（Ｉｎ、２Ｈ）ｔ　１．４３　（ａ、
３Ｈ）。

製造例Ｆ２ ３−（４−ニトロフェノキシ）酪酸３１．２　ｇ（１３
９ミリモル）、メタンスルホン酸１３９ｄおよび五酸化
燐７ｇの混合物を、蒸気浴上で１．７５時間加熱した。

反応物を２３℃に冷却して、５０〇−の氷水混合物−ヒ
に注ぎ、ジエチルエーテル２ｘ２００ｍＪで抽出した。

合わせた有機抽出物を、１Ｎ水酸化ナトリウム２Ｘ１５
０−で洗浄し、濾過によって透明にして、水２　Ｘ　５
０ｄおよびプライン１００−で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空濃縮して、粗生成物を黄色固体と
して得た、２．９ｇ（１０％）。　塩化メチレンおよび
イソプロピルエーテルから再結晶させて、１．３５９（
４，７％）　　の金色の小板を得た、融点１４４−１４
５℃。

１ｔ（−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）デルタ（ｐｐ）　：　８
．６０　（ｍ、　ｌＨ）。

８．１８　（ｍ、　ＩＨ）、　　６．９８　（（１，２
Ｈ）、　　４．６５　（ｍ。

ＩＨ）、　　２．９５−２．３７　（ｍ、　２Ｈ）、　
　１．５７　（ｄ。

３Ｈ）。

分析、　Ｃ１ｏＨ９１’ＪＯ４としての計算値：Ｃ，５
７，９７；Ｈ，４，３８；１’Ｊ、　６．７６％冥測値
：　　Ｃ，５７，９３；Ｈ，４，４５；Ｎ、６．７２％
製造例１ｉ′３ 水４００ｄ中の水酸化ナトリウム４０９（１モル）Ｏ溶
ＵＫ、４１０ルフェノール１２８．ｆｌ（１モル）を加
え、反応物’１１５分間、還流温度に加熱した。この還
流している溶液に、ベーターブチロラクトン８１．５９
　（１モル）を１時間かけて滴加した。反応物を２３℃
に冷却して、濃塩酸１００罰で酸性化し、ジエチルエー
テル２　Ｘ　５００ｄで抽出した。エーテル層を合わせ
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５　Ｘ　３００ｄで抽出
した。これらの重炭酸塩抽出物を合わせ、濃塩酸１６０
１１Ｌｌｆ：ゆつくシ満願して酸性化し、ジエチルエー
テル２５０−で抽出した。後者のエーテル抽出物をプラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃
縮して、生成物を白色固体として得た、２４９（１１％
）。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（４Ｂ）デルタ（ｐｐｍ）：　１０
．５　（巾広日。

ＩＨ）、　　７．１２　（ａ＋　２Ｈ）、　　６．７３
　（ａ、　２Ｅｉ）、　　４．６７（ｍ、　ＩＨ）、３
．０−　Ｚ　２７　（ｍ、　２Ｈ）−１，３３（ｄ−３
Ｈ）。

製造例Ｐ４ ６−クロル−２−メチルクロマン−４−オン前の製造例
の生成物（３０，！ｌ、１４２．１ミリモル）を、メタ
ンスルホン酸１４２ｇおよび五酸化燐７、１９と合わせ
、スラリーヲ蒸気浴上で１５分間あたためた。反応物を
２３℃に冷却して、５００ｄの氷水上に注いだ。ジエチ
ルエーテル２　Ｘ　１００ｄで抽出し、続いてエーテル
をＩＮ水酸化す）　ＩＪウム２　Ｘ　１５０ｄ、１５０
−の水およびブラインで洗浄してから、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥させ、真空濃縮すると、生成物が黄色固体と
して得られた、２２５）（７９％）；　融点９９−１０
０℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ０ｇ３　）デルタ（Ｐｉｎ）　：　
７．６３　（ｍ、　ＩＨ）。

７、２０　（ｍ、　ＩＨ）ｔ　　６．７３　（ｍ、Ｉ　
Ｈ）、４．４７　（ｍ。

ＩＨ）、　　２．５７　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．４７
　（ａ、　３Ｈ）。

製造例Ｆ４（つづき） 同じ、製造例Ｆｌ／Ｆ２およびＦ　３　／Ｆ’　４の２
段階法によｐ、３．４−ジクロルフェニルメルカプタン
（２３，９９，０，１３３モル）を、６，７−ジクロル
−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−
オンに変え、ヘキサンから再結晶させた、１６．８９；
融点１０４−１０６℃。

分析、Ｃ１ｏＨ８０ＳＣ１２としての計算値：Ｏｒ　　
４８．６０；Ｈ，３，２６チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４８，４４；Ｈ，３，
ｔ８チ。

同１１にして、４−ニトロフェニルメルカプタン（１５
９，０，０９７モル）を６−ニトロ−２−メチル−２Ｈ
，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オン、２．７ｇ、に
変え；４−フルオルフェニルメルカプタン（２０，１，
０，１５６モル）を中間体の２−（４−フルオルフェニ
ルチオ）フロピオン酸（３０，２ｇ；　　Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｚ３）デルタ（−）：１．３２（ｄ１３Ｈ，；ｆ
＝７＞、　　２．５３　（（Ｌ、　２Ｈ，、Ｔ＝７．４
）、　　３．５２（ｑ、　ＩＨ，Ｊ＝７）、　ｅ、ｓ　
ｏ　−７，６０（ｍ、　４Ｈ））に変え、このようにし
て製造した中間体の４４ｇ（０，２０モル）１−１６−
フルオル−２−メチル−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレ
ン−４−オンに変え、溶離剤として９：１ヘキサン：酢
酸エチルを用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフにかけて、精製された生成物の油を生成した、３４
ｇ；ｍＪｅ　　１９６，１８１，１５４（１００％）。

１２６゜ 分析、Ｃ□。Ｈ９０Ｓ１ｉ’としての計算値：Ｃ，６１
，２０；Ｈ，４，６２；Ｓ、１６．３４チ笑測値：　　
　　Ｃ，５９，８４；Ｈ，４，５３；Ｓ、１６．５８チ
反応工程Ｇ 製造例Ｇ１ 酪酸 水２７２ｄ中の水酸化ナトリウム２７．２．９（０，６
８モル）の溶液に、１００９（０，６８モル）の３−ク
ロル−４−フルオルフェノールを加えた。

この溶液をあたためて還流させ、５５．４　ｍＪ　（０
，６８モル）のに−タープチロラクトンを１時間かけて
流加した。この反応物を２３℃まで一冷却し、製塩酸を
用いてｐＨを７にした。この中性溶液をジエチルエーテ
ル３Ｘ１５０ｍｌで洗浄して未反応のフェノールを除去
してから、濃塩酸を用いてｐＨ２まで酸性化し、１．２
−　：）クロルエタン１５０１１Ｌｌで抽出し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、４．３９の油
を得た。このものは、核磁気共鳴検査ニよれば、４４モ
ルパーセントの生成物および５６チの３−ヒドロキシ−
酪酸から成っていた。

もとのジエチルエーテル洗液を、飽和重炭酸ナトリウム
３Ｘ１５０−で抽出した。合わせた重炭酸塩溶液をジエ
チルエーテル１５０ｆｉＡ’で抽出してから、濃塩酸を
用いてｐＨｔ−２とした。ジエチルエーテルで抽出し、
プラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真
空濃縮すると、１６．２ｇ（１０，２％）　　の表題生
成物が油として得られた。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７？３　）デルｌ’　（ＩＩＰ）
：　１０．５８　（巾広ｓ、　ＩＨ）、　　７．２３−
６．５０　（ｍ、　３Ｈ）、　　４．６７　（ｍ。

ＬＨ）、　　２．６７　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．３７
　（ｄ、　３Ｈ）。

製造例Ｇ２ ７−クロル−６−フルオル−２−メチルクロマン−４−
オン １．２−ジクロルエタン２１ｄ中の３−（３−クロル−
４−フルオルフェノキシ）酪酸１０．（１（４３ミリモ
ル）の溶液に、五塩化燐８．９６９（４３ミリモル）を
敷部に分けて加えた。添加が完了したら、反応物を２３
℃で２０分間かくはんした後、■、２−ジクロルエタン
２１−中の塩化アルミニウム１７．２ｇ（１２９ミリモ
ル）の、機械的にかくはんしたスラリーヲ満願した。反
応物を０℃に冷却し、ＩＮ塩酸７０−を滴加した。：）
エチルエーテル２Ｘ１００ＷＬｌで抽出し、続いてｌ　
Ｎ　ＨＣ７７０ｒｔｔｌ、　Ｉ　Ｎ　Ｎａ０Ｅ（２Ｘ　
５０ｄ、水７０−およびシライン７０−で抽出して、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、淡褐色固
体７．７５９（８４％）、融点７５−７６℃、を得た。

分析試料は、ヘキサンから５００■を再結晶させ、４１
０■、融点７９−８１℃、とすることによって得た。

分析、Ｃ１ｏＨ８ＣｌＦＯ２としての計算値：Ｃ，５５
，９６；Ｈ，３，７６％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５５，６５；Ｈ，３，
７４係製造例Ｇ３ ３−（３−フルオルフェノキシ）酪酸 水３５７ｍ１中の水酸化ナトリウム３５．７２９（０，
８９３モル）の溶液に、３−フルオルフェノール１００
ｇ（０，８９３モル）を加えた。反応物を加熱して還流
させ、この静かに還流する溶液に、１．５時間かけてベ
ーターブチロラクトン７２．８ｄ（０，８９３モル）を
滴加した。反応物を２３℃に冷却して、濃塩酸を用いて
ｐＨを２とした。この反応物をジエチルエーテル３００
−で抽出し、エーテル層を分離してプラインで洗浄した
後、飽和重炭酸ナトリウム３　Ｘ　２００ｍｌで抽出し
た。合わせた重炭酸塩層を、ジエチルエーテル２００−
で洗浄し、濃塩酸５０−で酸性化し、ジエチルエーテル
３００ｍＪで抽出した。後者のエーテル抽出物をシライ
ンで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃
縮して、生成物を赤色油、３１．６９（１７，９ヂ）、
として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）デルタ（ｐｐｍ）ニア、０
７　（ｍｌ　ＩＨ）。

６．５７　（ｍ＝　２Ｈ）、４．７３　（＋１１１Ｈ）
−２，６６（ｔ−２Ｈ）、　　１．　ａ　７　（ａ、　
３Ｈ）。

製造例Ｇ４ 乙 ２３℃で、１，２−ジクロルエタン７５−中の３−（３
−フルオルフェノキシ）酪酸３１．６９（１５９ミリモ
ル）の溶液に、３３．１９（１５９ミリモル）の五塩化
燐を数回に分けて加えた。添加が完了した後、反応物を
２３℃で２０分間かくはんした。この溶液を、機械的に
かくはんしたｌ、２−シクロルエタン７５−中の塩化ア
ルミニウム６３．７９（４７８ミリモル）のスラリーに
滴加した。反応が完了した後、この溶液を水浴中で冷却
して、ＩＮ塩酸２５０−を滴加した。反応物をジエチル
エーテル２Ｘ３００−で抽出し、合わせた有機物を、２
５０−のＩＮ塩酸、２Ｘ２００＋ｔＪのＩＮ水酸化ナト
リウム、２５０−の水およびシライン、で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、油を得た。

このものは放置すると結晶化した、２４．８ｇ（８７チ
）；融点４２−４７℃。分析試料は、溶離剤としてジエ
チルエーテル：ヘキサン２０　：　ｌ’！ｉ−用いるシ
リカゲル４０ｃｃ上の１ｇのフラッシュクロマトグラフ
ィーで０，５９の白色固体を得ることにより製造した。

融点４６−５０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（１１１ｎ）　：　
７．８５　（ｍ、　ＩＨ）。

６．６７　（ｍ、　２Ｈ）Ｉ　４．６０　（ｍ、　ＩＨ
）＋　　２．６７　（ｍ１２Ｈ）、　　１．５３　（（
１，３Ｈ）。

分析、Ｃ１ｏＨ９ＦＯ２としての計算値：Ｃ，６６，６
６：Ｈ，５，０４チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６６，３８；Ｈ，５，
０３チ製造例Ｇｌ／Ｇ２およびＧ３／Ｇ４の２段階法に
より、３−メチル−４−二トロフェノールおよび３−ク
ロルフェノールをベーターゾチロラクトンと反応させ、
中間体のフェノキシ酪酸誘導体を環化して、各々、２．
７−シメチルー６−二トロクロマンー４−オン〔総収率
１３．０％；融点１１０−１１３℃； 分析、　Ｃ１１Ｈ１，Ｎｏ４としての計算値：Ｃ，５９
，７２：Ｈ，５，０１；Ｎ、６．３３チ実測値：　　　
　　Ｃ，５９，７１；Ｈ，５，０２；Ｎ、６．１７チ〕
および７−クロル−２−メチルクロマン−４−オン〔総
収率１４，７％；油； 分析、Ｃ０゜Ｈ９ＣｌＯ□としての計算値：Ｃ，６１，
０８；Ｈ，４，６１チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６０，８６；Ｈ，４，
６８％〕を形成させた。

製造例Ｇ５ ２．５Ｎ水酸化ナトリウム３９２ｄ　（０，９７’９モ
ル）中に溶解させた３、４−ジクロルフェノール１５９
．６９（０，９７９モル）の溶液を、１５分間、還流温
度に加熱した。この還流している溶液に、３時間かけて
８４．３９（８０罰、０．９７９モル）の４−タープチ
ロラクトンを滴加した。次に反応物上２３℃に冷却し、
濃塩酸９３ｍＡ！でｐＨ’に２に調整して、反応物をジ
エチルエーテル２Ｘ５００ｄで抽出した。

エーテル層を合わせ、飽和重炭酸す）　ＩＪウム溶液４
Ｘ５２０−で洗浄した。合わせた重炭酸塩層を、濃塩酸
２２３ＷＪでＩ）Ｈ２に調整して、ジエチルエーテル２
Ｘ５００−で抽出した。後者のエーテル層を合わせて、
水２Ｘ５００−およびメライン５０〇−で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮して、黄色固体、
６１．４９（２５％）、金得た。ヘキサン−エーテルで
研和すると、白色固体、融点８３−８６℃、が得られた
。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）デルタ（甲）：１０．２７
（巾広ｓ、　ＩＨ）、　　７．２３−６．３７　（ｍ、
　ａＨ）、　　４．６７　（ｍ。

ｔＨ）、　　２．６３　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．３３
　（６，３Ｈ）−製造例Ｇ６ 前の製造例の生成物（３９，１１，０，１５７モル）’
ｔ”、塩化メチレン７５−に溶解させ、五塩化燐３２，
７９（０，１５４モル）を、２３℃で２０分かけて加え
た。この溶液を、−７８℃の塩化メチレン１５〇−中の
四塩化チタン３２．７９の溶液に滴加すると、その結果
光れんが色が形成された。反応物を０℃にあたため、水
１００−をゆつくシ加えた。塩化メチレン２００−’（
ｒ加え、珪藻土を通す濾過によって二酸化チタンを除去
した。有機層を分離して、水１００ｆｆｌＡ！およびメ
ライン１ｏｏｙで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空濃縮して、黄色の油、２４．４９、を得た。イ
ソプロピルアルコールで研和すると白色固体が得られた
ので、これを濾過によって集め、乾燥させて、表題化合
物を得た、３．２５５１）（９％）；　融点１３５−１
４０℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）デルタ（Ｉｌｌｍ）　：　
７．４０　（ｔｉ、　ＬＨ）１６．８０　（ｄ、　ＩＨ
）、　　４．５７　（ｍ、　ＩＨ）、　　２．７０　（
ｍ。

２）Ｉ）、　　１．５０　（ａ、　３Ｈ）。

分析、Ｃ０゜Ｈ８Ｃｌ２Ｏ□としての計算値：Ｃ，５１
，９７；Ｈ，３，４９チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５１，７０；Ｈ，３，
５１チ反応工程Ｈ 製造例Ｈ１ ソー４−オン ホリエチレンホトル内で、３−（４−クロル−３−メト
キシフェノキシ）酪酸３．３　ｇ（１３ミリモ／Ｉ／）
および液体弗化水素３０−を合わせた。この反応混合物
を２３℃に７２時間放置した後、水上に注ぎ、ジエチル
エーテル２Ｘ１００−で抽出した。エーテルを、２Ｘ１
００−の水、１ｏｏ−の飽和重炭酸ナトリウムおよびプ
ライン、・で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
真空濃縮すると、生成物が黄色固体、２．７ｇ（９３％
）、として得られた。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）デルタ（１’Ｐ）　’　
７８２　（８ｓ　Ｉ　Ｈ）ｔ６．４７Ｃｅ、　ＩＨ）、
　　４．５３　（ｍ、　ＩＨ）、　　３．９３　（ｓ。

３Ｈ）、　　２．６２　（ｍ、　２Ｈ）、　　１．５２
　（ａ、　３ｔ（）。

反応工程工 製造例工１ ６．８−　：）クロル−２−メチルクロマン−４−オご 機械的にかくはんした、ポリ燐酸５８０ｄのＲ−ストに
、２，４−ジクロルフェノール９４．６　ｇ（０，５８
モル）およびクロトン酸１００．０　ｇ（１，１６モル
）を加えた。反応物を、１２０℃に３時間加熱した後、
１４０℃に５時間加熱し、次に２リツトルの氷上に注い
で反応を停止させた。２Ｎ水酸化ナトリウム３リツトル
を加えてこの酸を部分中和すると沈殿が形成されるので
、これを濾過によって集めた。このものを、１．５リツ
トルのクロロホルムに溶解させ、濾過して、１１７ツト
ルの水、プライン、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空濃縮して粗製のクロトン酸３．４−ジクロ
ルフェニルｉ　ｏ　ｏ　ｙｔ褐色の油として得た。これ
を、２５０−の濃硫酸と合わせて、７０℃に１時間加熱
した。反応物を２３℃まで冷却し、１．５リツトルの氷
上に注ぐと、黒色ゴム状固体の形成がみられた。これを
濾過によって集め、ケーキを塩化メチレン３Ｘ２５０ｍ
Ａ’で餌料した。合わせた餌料物を、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空濃縮して、油状固体ｅ１０ｇ得た。

このものを、塩化メチン１５０−に再溶解させ、ジエチ
ルエーテル３００ｍＪに加えて、１分の黒色固体を沈殿
させ、これを濾過によシ除去した。４麺ｆＦＬ’ｅ真空
濃縮して、褐色固体７．９９を得た。これを、溶離剤と
して６：１ヘキサン：ジエチルエーテルを用いて、シリ
カゲル４００８０上のフラッシュクロマトグラフにかけ
て、生成物を白色固体として得た、５９（３，７チ）；
融点９８−１０２℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３）デルタ（酵）　：　７．６
３　（（１，ｔｕ）ｔ７．４０　（ｃｌ、　ＩＨ）、　
　４．６０　（ｍ、　ＬＨ）、　　２．６５　（ｍ＊２
Ｈ）、　　１．５５　（ｄ、　３Ｈ）。

分析用試料は、ヘキサンからの再結晶により製造した、
融点１０５−１０８℃。

分析、Ｃ１ｏ′Ｆｉ８Ｃ１２０□としての計算値：Ｃ，
５１，９７：Ｈ，３，４９チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ＊　５２．２１　：Ｈ，
３，５１チこの化合物に対するケミカル・アプストラク
ツ登録番号（Ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃ
ｔｓ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ階）は、７６１４３−７３−２
である。

反応工程Ｊ 製造例Ｊ１ ６−フルオル−２−メチルクロマン−４−オン４−フル
オルフェノール１００ｇ（０，８９モル）、クロトン酸
１５０９（１，７４モル）およびポリ燐酸５００−の混
合物を、１３５℃で２．５時間かくはんした。反応物’
１ｒ９０℃に冷却して、１．５リツトルの氷上に注いだ
。反応物を、酢酸エチル３ｘ５００−で抽出した。有機
層を合わせて、珪藻土を通して濾過し、２Ｘ５００−の
水、次にプライン、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空濃縮して、濃厚な黒褐色油を得た。これを
、ソックスレー抽出器中で還流ヘキサンで抽出して、１
０３ｇのこはく色の油を得た。この油を、溶離剤として
３：２塩化メチレン：ヘキサンを用いて、シリカゲル２
キログラム上のクロマトグラフにかけ、冷ヘキサン餌料
金行なうと、３３．１９（１８チ）の生成物が、淡褐色
結晶として得られた；融点７０−７１℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）デルタ（兜）ニア、２３
−６．６７（ｍ、　ａＨ）、　４．５０　（ｍ、　ＩＨ
）、　　２．６７　（ｍ、　２Ｈ）。

１、４８　（ｃｌ、　３Ｈ）。

この化合物についてのケミカル・アプストラクツ登録番
号（Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　　
ＲｅｇｉｓｔｒｙＮｕｍｂｅｒｓ）は、８８７５４−９
６−５および８２３２０−１６−９である。

反応工程に 製造例に１ メタン支ルホン酸１８５ｍ（２，８５モル）、五酸化燐
５．５６９（３９ミリモル）、クロトン酸２４．１９（
２８０ミリモル）および４−クロル−１−ナフトール５
０９　（２８０ミリモル）の混合物を、２３℃で１時間
、次に５５℃で４時間、かくはんした。

反応物を２３℃に冷却して、１リツトルの氷水上に注ぎ
、ジエチルエーテル３Ｘ１００−で抽出した。エーテル
層を合わせ、ＩＮ水酸化ナトリウム３Ｘ１００１１Ｌｌ
！およびプライン１００−で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空濃縮して、黒色固体、１６．０９、
とした。溶離剤として６：１ヘキサン：ジエチルエーテ
ルを用いて、シリカゲル６０ＯＣＣ上のフラッシュクロ
マトグラフにかけると、生成物、４．５８ｇ（６７チ）
が得られた；融点１３４−１３６℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ／３　）デルタ（Ｉｌｌｌｍ）：
　８．３３−７．２７（ｍ、　４Ｈ）１　７．８０　（
８１１Ｈ）１　４．７０　（ｍｌ　１Ｈ）ｔ２、７０　
（（１，２Ｈ）？　　１．６３　（ａ、　３Ｈ）。

分析Ｅ料は、イソプロピルエーテルおよび塩化メチレン
から結晶させた；融点１３５−１３７℃。

分析、　　Ｃ，４Ｈ□□ＣｌＯ□としての計算値ニーＣ
，６８，１６；Ｈ，４，４９チ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６８，０４；Ｈ，４，
４３チ反応工程り 製造例Ｌ１ ６−クロル−７−メドキシー２−メチルクロマン−４−
オン メタンスルホン酸１５−中の４−クロル−３−メトキシ
フェノール１．０９（６，３ミリモル）およびクロトン
酸５．４９（６，３ミリモル）の溶液を、窒素下で２０
時間、９５℃に加熱した。反応物ヲ２３℃に冷却して、
１５０ｄの氷水上に注ぎ、酢酸エチル１００−で抽出し
た。この酢酸エチル抽出物を水１００−１ＩＮ水酸化ナ
トリウム２Ｘ１００ｄ１およびシライン１００−で連続
して洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮
して紫色の結晶性固体を得た。これを、溶離剤としてク
ロロホルムを用いる、シリカゲル１５０ＣＣ上のフラッ
シュクロマトグラフィーによシ精製して、生成物を黄色
の結晶性固体、１．１９（７８％）、として得た；融点
９６−１００℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（卿）　：　７．６
５　（Ｂｅ　ＩＨ）ｓ６．３２　（Ｂｅ　ｔＨ）、　　
４．４５　（ｍ、　ＩＨ）ｌ　　３．８０　（ｓ。

３Ｈ）、　２．４８　（（１，２Ｈ）、　１．４２　（
（１，：３Ｈ）、　　（事実上、上記製造例Ｈ１の生成
物と同一）。

分析、Ｃ□□Ｈ１□ＣｌＯ３としての計算値：Ｃ，５８
，２９；Ｈ，４，８９％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ＊　　５８．２９；Ｈ，
４，９４チ製造例Ｌ２ ６−フルオル−２−メチルクロマン−４−オン４−フル
オルフェノール５６．１ｇ（０，５モル）、クロトン酸
１７２９（２モル）およびメタンスルホン酸１１２０１
１Ｉｌ！の混合物を、２０時間、９２℃に加熱した。反
応物を０℃に冷却し、氷２リットルおよび水２リットル
上に注ぎ、ジエチルエーテル３Ｘ８００−で抽出した。

合わせた有機層を、水３Ｘ５０’Ｏｍｔ、ＩＮ水酸化ナ
トリウム４　Ｘ　５００ｍ１、水２Ｘ５００−およびブ
ライン５００罰、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空濃縮して、４８．５　ｇの粗製固体を得た。

この後者を、溶離剤としてジエチルエーテル：ヘキサン
（１：１０）を用いる、シリカゲル１０００ｅｅ上の７
ラツシユクロマトグラフイーによシ精製した。表題化合
物を黄色固体として得た、３７ｇ（４１％）；融点６５
−６８℃。この化合物についてのケミカルφアプストラ
クツ登録番号（Ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａ
ｃｔｓ　Ｒｅｇｉｓｔｒｙ　Ｎｏｓ、）は、８８７５４
−９６−５および８２３２０−１６−９である。

製造例ＬｌおよびＬ２の方法により、３−ゾロムーフェ
ノール、３−クロルフェノールオヨヒ３−フルオルフェ
ノールヲ、各々、７−ブロム−２−メチルクロマン−４
−オン（３０％収率；油）；７−クロル−２−メチルク
ロマン−４−オン（３５チ収率；油； 分析、Ｃ□。Ｈ０Ｃ１０□としての計算値；Ｃ，６１，
ｏｓ　；　Ｈ，４，６１％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，６０，８６：Ｈ，４，
６８％）および７−フルオル−２−メチルクロマン−４
−オン（３５チ収率；融点４６−５０℃；分析、Ｃ□。

Ｈ９ＦＯ２としての計算値：Ｃ，６６，６６；Ｈ，５，
０４チ 実測値：　　　　　　　Ｃ，６６，３８；Ｈ，５，０３
％）に変えた。

同じ方法によシ、２．３−ジクロルフェノールを、７．
８−　：）クロル−２−メチルクロマン−４−オン（１
２チ；融点１１２−１１５℃）に変えた。

同様に、３．４−：）フルオルフェノールを１９．５１
率で６．７−：）フルオル−２−メチルクロマン−４−
オン；融点７３−７６℃、に変え；３−ブロム−４−フ
ルオルフェノールヲ各々１１５１９．６　％およびｘ４
．４＠の、５−ブロム−６−フルオル−２−メチルクロ
マン−４−オンお！ヒフ　−ニア０ム−６−フルオルー
２−メチルクロマン−４−オンの２：３混合物に変え；
そして４−クロル−３−ニチルフエノールｔ−収率３９
％で、６−クロル−７−エチル−２−メチルクロマン−
４−オン；融点４２−４５℃、 分析、Ｃ□２Ｈ□３ＣＩＯ２としての計算値：Ｃ，６４
，１４；　Ｈ，５，８３％ 突測値：　　　　　　　　　Ｃ，６４，３９；Ｈ，５，
９６％、に変えた。

その他の製造例 製造例Ｍ１ ７−フルオル−６−ニトロ−２−メチルクロマン−４−
オン ０℃の、濃硫酸７ｄ中の７−フルオル−２−メチルクロ
マン−４−オン４．１８ｇ（２３，２ミリモル）の溶液
に、濃硫酸３１中の硝酸（比重１．５，９０チ）１．４
１ｄ（３０，２ミリモル）の溶液を、２０分かけて流加
した。反応物’！Ｉ−ｌ−１Ｏ０の氷水上に注ぎ、酢酸
エチル１５０−で抽出した。有機層を４Ｘ５０ｄの水、
次いでプライン、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空濃縮して、５．９３９の淡褐色半固体を得た
。冷ジエチルエーテルで餌料すると、生成物が黄色固体
として得られた、１．９９（３７チ）；融点１３９−１
４１℃。

１Ｈ−ＮＭＲ（２０：　Ｉ　　ＣＤＣ６３−Ｍｅ２ＳＯ
）デルタ−）二８、５７　（（１，ｉｎ、　Ｊ＝９１１
ｚ）、　　６．８０　（ｉｏ　ＬＨ，Ｊ＝１２１１ｚ）
ｔ　　４．７３　（ｍ、　ＩＩ（）、　　２．７７　（
ｍ、　２Ｈ）。

１、６０　（ｄ、　３Ｈ）− 分析、Ｃ１ｏＨ８ＦＮ０４としての計算値：Ｃ，５３，
３４；ｔｌ、　　３．５８；Ｎ、　　６．２２％実測値
：ｃ、５３．１７；Ｉ（，３，７２；Ｎ、６．３０％製
造例Ｍ２ ノー４−オン 酢酸エチル２５ａｌ中の前の製造例の表題生成物１．２
９（５，３３ミリモル）の溶液を、触媒として１０チの
炭素上パラジウムｏ、ｘ２０９に用いて、大気圧２３℃
で１６時間水累化した。反応物を、珪藻土を通して濾過
し、真空濃縮した。残留物を、ｌＮ塩酸１５耐およびジ
エチルエーテル３ｏ罰の間に分配させた。各層を分離し
て、エーテル’Ｔｈ１Ｎ塩酸１０ｄで抽出した。合わせ
た酸層をジエチルエーテル２Ｘ１５−で洗浄した後、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム２６ｄｉ用いて塩基性とした。ジエ
チルエーテル３Ｘ２５−で抽出して、これらの合わせた
エーテル抽出物を水、次いでプライン、で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させた後、真空濃縮して、生成物
を黄色固体、８３８〜（８１％）、として得た；融点１
３５−１３８℃。

’Ｔ（−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（贈）：　７．１
３　（ｃｌ、　ＩＨ。

Ｊ−＝１０Ｈｚ）、　　６．４８　（（１，ＩＨ，Ｊ＝
１１Ｈｚ）＋　４．４０（ｍｅ　　ｌＨ）＋　　３．３
３　Ｃ８，２Ｈ）＊　　２−５０　（ｍｅ　２Ｈ）ｅｌ
、　３５　　（ｃｌ、　　３Ｈ）− 製造例Ｍ３ ノー４−オン 濃塩酸７ｄおよび水７ＷＬｌの溶液に、前の製造例の表
題生成物０．７３４９　（３，フロミリモル）を加えた
。反応物を、１０分間６０℃に加熱してから、水浴中で
冷却した。このものに、水７−中の亜硝酸ナトリウム０
．２７５９　（３，９８ミリモル）の溶液を、１５分か
けて滴加した。この溶液を、かくはんしながら、０℃の
、予備形成された濃塩酸７ｄ中の塩化第一銅０．４８２
　ｇ（４，８７ミリモル）の溶液にゆつくシ加えた。ガ
スの発生が止まった後、反応物を２３℃にあたため、次
に６０℃に１０分間あたためた。この結果得られた沈殿
を濾過によって集め、水、飽和重炭酸ナトリウムおよび
水、で連続的に洗浄し、真空乾燥させて、表題生成物０
６５４０９（６７チ）ｔ−得た；融点８８−９０℃。

”Ｈ−１’ＪＭＲ（ＣＤＣ／３）デルタ（酵）：　７．
９０　（ａ、　ｌ。

Ｊ＝９Ｈｚ）ｓ　　６．７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１１
ｆｌｚ）、　　４．２８（ｍ、　ＩＨ）−２，６８（ｍ
、２Ｈ）＋　　１．５３　（ｄ、　３Ｈ）。

分析、Ｃ□。Ｈ８ＣＩＦＯ２としての計算値：Ｃ，５５
，９６；Ｈ，３，７６％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，５５，６５；Ｈ，３，
７２チ製造例Ｍ４ −４−オン ７−クロル−２−メチルクロマン−４−オン（４，５６
９，２３，２ミリモル）を、０−５℃の濃硫酸７−に溶
解させ、アセトン−氷浴中で冷却した。

濃硫酸３耐中の硝酸（１，４１ｍｌ、比重１．５．９０
％）を、２０分かけて滴加した。こうして得られる粘稠
な混合物を、１５０ｍ１の氷水中に注ぎ、酢酸エチル２
００−で抽出した。有機層を分離し、４×５０πｌの水
、次いでプライン、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、放散させて淡褐色固体、５．８９、とした。後
者をシリカゲル５００ＣＣ上のクロマトグラフにかけ、
はじめに１＝１０ジエチルエーテル：ヘキサン５リツト
ルで溶離して出発物質を除去し、次に１＝５′）エチル
エーテル：へキサン５リツトルで溶離して、表題生成物
を白色固体として得た、２５）（３６％）　：　＠／ｅ
　　２４１（Ｐ＋）ｌ　２２６，１９９，１８３，１６
９，１５４゜１４１、　　Ｈ−ＮＭＲは、約４４チの７
−クロル−８−二トロ異性体で汚染されていることを示
す。

アセトニトリルからの結晶化によシ、純粋外７−クロル
ー６−二トロ異性体を得た、融点１５８−１６１’Ｃ０ 分析、Ｃ１ｏＨ８ＣＩＮ０４　としての計算値：Ｃ会　
　４９．７０；Ｈ，３，３４；Ｎ、５．８０　　％実測
値：　　Ｃ，４９，６８；Ｈ，３，３６；Ｎ、５．６３
％製造例Ｍ５ ６−ニトロ−２，２−ｔメチルクロマン−４−オ乙 ２．２−ジメチルクロマン−４−オン（４ｇ。

２３．２ミリそル）を、１０分かけて、０−５℃の濃硫
酸７−に数回に分けて加えた後、濃硫酸３−中の濃硝酸
（比重１．５．９０％、１．４ｄ）を２０分かけて数回
に分けて加えながらアセトン−氷浴中で冷却した。こう
して得られる混合物ｅｌｏｔ）＋Ｉ！Ｊの氷水中に注い
で、酢酸エチル２×５０−で抽出した。有機層を合わせ
、４×５０−の水、次にプライン、で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、放散させて固体（ｓ、ａｆ）ｅ
得て、これヲ５００９のシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけ、２０：１．１５：１，１０：１そして最後に５
＝１の、ヘキサン：ジエチルエーテルで勾配溶離して、
表題生成物を白色固体、２．１９（３９％）として得た
；ｔｌｃ　Ｒｆｏ、３（１：１ジエチルエーテル：ヘキ
サン）　：　ｍ／θ２２１　（Ｐ　）、　２０６．１６
６、１２０゜製造例Ｍ６ −４−オン 製造例Ｍ１の方法によシ、７−フロム−２−メチルクロ
マン−４−オンを、９チ収率で表題生成物に変えた；融
点１２５−１２８℃。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（Ｐ）　：　８．２
７　（１１ｔＨ）＊７、３２　（ｓ＝　ｌＨ）＋　　７
４３　（ｍｅ　ＩＨ）、２．７５　（ｍ。

ｚＨ）、　　１．５７　（ｄ、　３Ｈ）。

分析、　　Ｃ，。Ｈ８ＢｒＮＯ４としての計算値：Ｃ，
４１，９８；　Ｈ，２，８２；Ｎ、　　４．９０ｑ６実
測値：　　Ｃ，４１，８０：ロ、２，７２；Ｎ、４．８
７％製造例Ｍ７ ローシアノー７−フルオルー２−メチルクロマン−４−
オン 例Ｍ３の方法により、塩化第一銅をシアノ化第−銅に置
き換えて、６−アミツーツーフルオル−２−メチルクロ
マン−４−オン’ｔ”、１％収率で表題生成物に変えた
。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）デルタ（ｐｐＩｌｌ）　：
　８．１　ｓ　（ａ、　１Ｈ）ｓ６．７７　（ａｓ　Ｉ
Ｈ）Ｉ　　４．６７　（ｍ、　ＩＨ）ｌ　　２．７２　
（ｍ。

２Ｈ）、　　１．５４　（ｄ、　３Ｅ１）。

製造例Ｍ８ −４−オン 例Ｍ２の水素化法とそれに続く例Ｍ３のサンドマイヤー
（Ｓｕｎｄｍａｙｅｒ）法を用いて、製造例Ｍ６の生成
物を、４チ収率で本生成物に変えた；融点６７−７０℃
。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）デルタ（ｐｌ”）　’　７
８８　（８，Ｌ　Ｈ）−７，２９（ｓ、　ＩＨ）、　　
４．５７　（ｍ、　ｌＨ）、　　２．６８　（ｍ。

２Ｈ）、　　１．５１　（ｄ、　２Ｈ）。

分析、Ｃ□。Ｈ８ＢｒＣｌＯ２としての計算値：Ｃ，４
３，５９；Ｈ，２，９３％ 実測値：　　　　　　　　　Ｃ，４３，５１；Ｈ，３，
００チ製造例Ｍ９ 実施例１０８の方法により、６−フルオル−２−メチル
−２Ｈ，３Ｈ−１−チアナフタレン−４−オンを相当す
る１−オキシドに変えた。次に、後者１ｇ’ｋ、実施例
１１０の方法に従ってさらに酸化して、事実上定量的収
率の表題稙成物を油として得た。これは放置すると結晶
化した、融点１１３−１１４℃；ｍ／ｅ　　９５．９．
　１２１．９（１００チ）、１６９．９，１８６．９゜
製造例ＭＩＯ 製造例Ａ３３の生成物である２−ベンジルクロマン−４
−オン−６−カルボン酸メチルを、メタノール水溶液中
のモル過剰のアンモニアの作用によシ相当するアミドに
変え、簡単な溶媒および過剰アンモニアの放散により回
収する。次に、このアミドを、ステ７ｘ　ｙ　ス（Ｓｔ
ｅｐｈｅｎｓ　）外１．Ｔ　、　Ａｍ　。

ｃｈｅｍ、　ｓＯＱ、　　第７７巻、第１７０１−１７
０２へ）　（１９５５）、の条件に従って、アミドのピ
リジン溶液に関する塩化１）−）ルエンスルホニルの作
用によシ表題ニトリルに変える。この生成物は、上記各
実施例の方法による６−ジアツーＣ−４−ヒト９０キシ
−ｒ−２−ベンジルクロマン−４−酢酸の製造に十分適
する。

製造例Ｍｌ１ ４−クロル−３−メトキシアニリン ２−り四ルー５−ニトロアニソール（１０ｆ。

０．０５３モル）、鉄粉末（１５ｇ、０．２６モル）お
よび氷酢酸（２０ｍ０．３５５モル）ヲ、エタノール１
２５ｄ中で合わせた。濃ＨＣＩ（２滴）を加え、混合物
を２時間還流させた。追加の鉄粉末（５ｇ）および濃Ｈ
ＣＩ（１滴）を加えて、還流をさらに１６時間続けた。

反応混合物を冷却し、各々等容量の氷／水およびエーテ
ル中に注ぎ、濾過して、各層を分離した。水性層を新し
いエーテルで抽出し、合わせたエーテル層’ｉ　ｌ　Ｎ
　Ｈ（Ｊで抽出した。

もとの水性層およびｌ　Ｎ　ＨＣ７１’抽出物を合わせ
、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨを６に調整し、新しいエーテ
ルで抽出した。最後のエーテル抽出物＠　Ｍ９ＳＯ４上
で乾燥させ、放散させて、表題生成物を得た、８２９、
融点７７−７９℃。

製造例Ｍ１２ 前の製造例の生成物Ｃ８，２９，０，０５２モル）？、
かくはんし、あたためることによシ、濃Ｈ２Ｈ２ＳＯ４
５Ｏ！に溶解させた。溶液を冷却し、かくはんしながら
、５０−のＨ２０でゆつくシ、注意深く希釈した（逆添
加が好ましい）。０°で、Ｈ２ｏｌＯｄ中のＮａＮ０２
（３，８９，０，０５５モル）を流加した。

混合物をゆつくシ室温まであたため、１５分間かくはん
してから、ガスの発生が止むまで５０℃まであたためた
。混合物を冷却し、等容量の水で希釈し、過剰のＮａ１
ｌで飽和させ、等容量のエーテルで抽出した。このエー
テル抽出物を、Ｍ９ＳＯ４上で乾燥させ、放散させて油
を得て、これを溶離剤としてＣＨＣｌ３ｆ用いるシリカ
ゲル２５ＯｅＱ上のクロマトグラフにかけて、精製され
た表題生成物、１．７９、を得た。このものは、その構
造に一致する　Ｈ−ＮＭＲｉ有してお夛、上記製造例Ｌ
１の出発物質として使用された。

製造例Ｍ１３ 製造例Ｈ１／Ｌ　１の生成物（１５０ＴＩＩｇ、０．６
６ミリモル）を、４８％ＨＢｒ２ｍＪおよび氷酢酸１ｍ
の混合物中で、１６時間、９５℃に加熱した。追加の４
８％ＨＢｒ　２　ｔｎｌ　’Ｉｆ：加えて、３日間加熱
を続けた。

混合物を冷却し、５　ｍｌのＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチ
ルｌＯｄで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよびプ
ラインで洗浄し、ＪＳＯ４上で乾燥させ、放散させて、
残留物を、溶離剤として９　：　ｌ　ＣＨＣｄ３：ＣＨ
ａＯＨを用いるシリカゲル中のクロマトグラフにかけて
、精製された表題生成物を得た、１３０■、その構造と
一致する　Ｈ−ＮＭＲｉ有する。

製造例Ｍ１４ 前の製造例に従って製造した生成物（１，０ｇ。

０．００４７罰）、塩化ベンジル（１，１ｄ、　１．２
９゜０．００９４モル）およびトリエチルアミン（０，
９５９゜０．００９４−Ｅニル）を、ＣＨ２Ｇ／２１０
ｍＡ！中で合わせ、１８時間還流させた。混合物を冷却
して、等容量のＣＨＣｌ３　で希釈し、順次、Ｈ２Ｏ、
飽和ＮａＨＣＯａおよびＨＯで洗浄し、Ｍ９ＳＯ４上で
乾燥させ、放散させて、残留物を、ＣＨＣｌ３　溶離剤
を用いるシリカゲル中のクロマトグラフにかけた、０．
６１ｇ、その構造に一致する　Ｈ−ＮＭＲｉ有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）相対立体化学式または絶対立体化学式：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり；Ｒ＾１およびＲ＾２は別々で； Ｒ＾１が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、トリフルオル
   メチル基または（ＣＨ＿２）ｎＡｒ（ここではｎは０、
   １または２であり、Ａｒはフェニル基または、メトキシ
   基、弗素、塩素または臭素によりモノ−またはジ−置換
   されたフェニル基であるが、ここでジ置換基は同一であ
   るかまたは異なっている）であり；そして Ｒ＾２が水素、メチル基またはエチル基である；かまた
   は Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって（ＣＨ＿２）＿４ま
   たは（ＣＨ＿２）＿５であり； Ｒ＾３は水素またはメチル基であるが、但し、Ｚが−Ｏ
   −以外の基であるかまたはＲ＾１がメチル基、エチル基
   またはトリフルオルメチル基以外の基であるときは、Ｒ
   ＾２およびＲ＾３はともに水素であり；Ｘは水素、６−
   位の第一置換基（これは弗素、塩素、臭素、メチル基、
   ニトロ基、シアノ基、メタンスルホニル基またはペンゾ
   イル基である）であるが、但し、Ｚが−Ｏ−以外の基で
   あるとき、Ｘは水素以外の基であって、弗素、塩素、シ
   アノ基またはニトロ基である６−位の第一置換基であり
   ；そして Ｘ＾ｌおよびＸ＾２は別々で； Ｘ＾１が水素、７−位の第一置換基（これは弗素、塩素
   、臭素、カルボキシ基、またはメチル基である）、また
   は５−または７−位の第二置換基（これは弗素、塩素、
   臭素、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）アルコキシ基またはベンジルオキシ基である）であ
   り；そして Ｘ＾２が水素、または８−位の第一または第二置換基（
   これは弗素、塩素、臭素または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
   キル基である；か、または Ｘ＾１およびＸ＾２は一緒になって７，８−ベンゾ基で
   ある〕 を有する、ラセミ化合物または光学活性化合物、または
   その薬学的に受容できる陽イオン性塩。 ２）Ｚが−Ｏ−であり、Ｒ＾１がメチル基であり、そし
   てＲ＾２およびＲ＾３が各々水素である、特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ３）Ｘが６−塩素または６−弗素であり、Ｘ＾１が７−
   臭素、７−塩素、７−弗素または７−メチル基であり、
   そしてＸ＾２が水素である、特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。 ４）光学的に活性な、特許請求の範囲第３項に記載の化
   合物。 ５）Ｘが６−弗素であり、Ｘ＾１が７−塩素である、特
   許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６）Ｘ＾１が６−塩素であり、Ｘ＾２が７−塩素である
   、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ７）相対立体化学式または絶対立体化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼…（II） 〔式中、Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、または▲数式、化学式、表等があります▼
   であり； Ｒは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、アリル基またはフ
   ェニル基であり； Ｒ＿１およびＲ＿２は別々で； Ｒ＾１が（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、トリフルオル
   メチル基または（ＣＨ＿２）ｎＡｒ−（ここでｎは０、
   １または２であり、Ａｒはフェニル基または、メトキシ
   基、弗素、塩素または臭素によりモノ−またはジ−置換
   されたフェニル基であるがこのジ置換基は同一であるか
   または異なっている）であり；そして Ｒ＾２が水素、メチル基またはエチル基である；か、ま
   たは Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒で（ＣＨ＿２）＿４または（
   ＣＨ＿２）＿５であり； Ｒ＾３は水素またはメチル基であるが、但しＺが−Ｏ−
   以外の基であるかまたはＲ＾１がメチル基、エチル基ま
   たはトリフルオルメチル基以外の基であるとき、Ｒ＾２
   およびＲ＾３は両方とも水素であり；Ｘは水素、６−位
   の第一置換基（これは弗素、塩素、臭素、メチル基、ニ
   トロ基、シアノ基、メタンスルホニル基またはベンゾイ
   ル基である）であるが但しＺが−Ｏ−以外の基であると
   き、Ｘは水素以外の基であって、６−位の第一置換基（
   これは弗素、塩素、シアノ基またはニトロ基である）で
   あり；そして Ｘ＾１およびＸ＾２は別々で； Ｘ＾１が水素、７−位の第一置換基（弗素、塩素、臭素
   またはメチル基である）、または５−または７−位の第
   二置換基（弗素、塩素、臭素、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
   キル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコキシ基またはベンジ
   ルオキシ基である）であって； Ｘ＾２が水素、または、８−位の第一または第二置換基
   （弗素、塩素、臭素または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル
   基である）である；か、または、 Ｘ＾１およびＸ＾２は一緒になって、７，８−ベンゾ基
   である〕 を有する、ラセミ化合物またはキラル化合物、またはそ
   の薬学的に受容できる陽イオン性塩。 ８）Ｒがエチル基である、特許請求の範囲第７項に記載
   の化合物。