JP2009522380A - 抗腫瘍活性を有するタキソール誘導体 - Google Patents
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Abstract
以下の式：
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、明細書通りに定義される）
で表されるタキソール誘導体またはそれらの塩類。それらの調製法および抗腫瘍剤としてのそれらの使用もまた開示する。
【化１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4が、明細書通りに定義される）
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Description
本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なタキソール誘導体に関する。
タキソールは、タイヘイヨウイチイ（Taxus brevifolia）の樹幹から少量を得ることができる以下の化学式
タキソールは、抗腫瘍活性を有し、その作用機序は、細胞分裂時に微小管の脱重合阻害作用に基づき、それによって臨床適用における一般的な抗腫瘍剤とは異なる抗腫瘍剤として期待されたことは当該技術分野で知られている。
タキソールは、天然供給源からごく少量だけ得ることができるが、最近、タキソール誘導体の合成が、以下の構造：
タキソール前駆体として式ＩＩＩで表される化合物は、比較的大量にイチイ科（taxaceous）植物の葉などから得ることができる。化合物の中でとりわけ、以下の構造：
タキソールおよびタキソテール（商標）もまた、所望の抗腫瘍化合物である。しかしながら、臨床試験によれば、前記化合物は、消化器癌、特に大腸癌に対する効力が低いことが知られており、そのため、より強力な抗腫瘍作用を有する誘導体の開発に大きな関心が向けられている。
タキソール誘導体の９位は、一般にケトン基であるが、９位が還元されている幾つかの誘導体も知られている。９位にα−配置ヒドロキシル基を有する化合物は、天然供給源から得られ、前記化合物の化学的修飾により得られた種々のタイプの９位α−ヒドロキシル基誘導体が報告されている。また、９位にβ−配置ヒドロキシル基を有する化合物は、還元剤を用いて１０−Ｏ−デアセチルバッカチンＩＩＩを還元することによって化学的に合成できることが当該技術分野で知られており、前記化合物の化学的修飾により得られた種々のタイプの９位β−ヒドロキシル基誘導体が報告されている（例えば、国際公開第９４／２００８８号パンフレットを参照）。
本発明者は、鋭意検討した結果、前述の９位β−ヒドロキシル基タキソール誘導体の抗腫瘍活性は、その９位ヒドロキシル基および１０位ヒドロキシル基が環式アセタールに変換される場合に大幅に増加することを見出した。これに基づいて、本発明は達成された。
したがって、本発明は、以下の一般式：
式中：
Ｒ1またはＲ2の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
Ｚ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルを表し；
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはアルキルを表し；
Ｚ3は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基の各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アルコキシル、アリール、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
Ｚ4は、アルキル、アリールまたはアルコキシを表し、前記アルキル、アリールまたはアルコキシの各々は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、アルコキシル、フェニル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルコキシルカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
置換基Ｚ3が結合している３’位の配置は、双方の配置のうちの１つであり得るが、天然タキソールと同じ配置であることが好ましい。また、７位の配置は、α−配置またはβ−配置のいずれかである。
本発明のタキソール誘導体は、それ自体の遊離形態で、ならびに酸付加塩またはカルボン酸塩の形態であり得る。酸付加塩の例としては、限定はしないが、硫酸塩、硝酸塩、臭素酸水素塩、ヨウ素酸水素塩、およびリン酸塩を含んでなる無機酸塩類、ならびに限定はしないが、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、および乳酸塩を含んでなる有機酸塩類が挙げられる。
カルボキシル基の塩類の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩類、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩類、ならびにアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などを含む無機塩類または有機塩類のいずれかであり得る。
本発明の化合物の調製法は、以下に記載される通りである。反応中、置換基は必要に応じて、保護基により保護することができ、各置換基の変換順序は特に限定されない。
合成法：
Ｒ1またはＲ2の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
本発明の化合物は、肺癌、消化器癌、卵巣癌、子宮癌、乳癌、肝臓癌、頭頸部癌、血液癌、腎臓癌、睾丸腫瘍などの種々の癌治療に使用できる。
本発明の化合物の好適な投与経路としては、限定はしないが、静脈内、筋内、皮下などの種々の注射、または経口投与、経皮吸収などの種々の他の投与経路を挙げることができる。好ましい投与経路は、液剤による静脈内注射および経口である。液剤は、薬理学的に許容できる酸による酸付加体またはナトリウムなどのアルカリ金属塩を形成することにより調製できる。経口投与の場合、化合物は、その遊離形態または塩の形態であり得る。
好適な製薬製剤は、本発明の種々の投与によって選択でき、従来の様式で製剤化できる。本発明の抗腫瘍剤の剤形において、経口投与の例としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油剤または水性懸濁剤などが挙げられる。注射投与の場合、安定化剤、防腐剤、可溶化剤などを製剤に使用できる。注射剤を含有する助剤は、容器に調剤でき、凍結乾燥などによる固体製剤（使用前に再度溶解できる）から作製できる。
液体製剤としては、液剤、懸濁剤、乳剤などが挙げられる。懸濁化剤、乳化剤などは、前記製剤を調製する際に添加剤として使用できる。
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトの癌治療に使用できる。ヒトの場合、適切な間隔で１日１回反復して投与することが好ましいと考えられる。
投与用量は、約０．５〜約５０ｍｇ／ｍ2体表面積、好ましくは約１〜約２０ｍｇ／ｍ2体表面積である。
以下の実施例および試験例は、本発明をより明瞭に理解し、実施するために当業者に提供されるが、これらは、本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、あくまでその例示および典型例とみなすべきである。
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロバッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．４２（酢酸エチル：メタノール＝４０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝５４６、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝５４７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．１１〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．８（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６〜４．５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、４．３〜４．２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈα）、４．２〜４．１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈβ）、３．９（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，Ｊ’＝９．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．３〜３．２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ3−Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈα）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｃ14−Ｈα）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ，Ｃ14−Ｈβ）、２．２（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、１．９（ｓ，３Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈβ）、１．７（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．２（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）。
ステップ２
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．４４（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝５８４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝５８５。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜５．９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−Ｈ）、６．１〜６．０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．８（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＣＨ2＝ＣＨ−）、４．４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈα）、４．３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ20−Ｈβ）、４．１（ｍ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、３．１〜３．０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｃ3−Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈα）、２．４〜２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．３〜２．１（ｍ，２Ｈ，Ｃ14−Ｈ）、２．０〜１．９（ｍ，１Ｈ，Ｃ6−Ｈβ）、１．９（ｓ，３Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．８（ｓ，ＯＨ）、１．７〜１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．３〜１．２（ｓ，ＯＨ）、１．２（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）。
ステップ３
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
９β−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．４９（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝６９８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝６９９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３〜６．１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−Ｈ）、５．９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．４〜５．３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、４．８〜４．７（ｂ，１Ｈ，Ｃ13−Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．４〜４．３（ｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．０〜３．９（ｍ，１Ｈ，Ｃ7−Ｈ）、３．２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ3−Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．５〜２．０（ｍ，４Ｈ，Ｃ6−Ｈ，Ｃ14−Ｈ）、２．０〜１．９（ｓ，１Ｈ，Ｃ18−Ｈ）、１．８〜１．７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６（ｓ，３Ｈ，Ｃ16−Ｈ）、１．６〜１．５（ｓ，３Ｈ，Ｃ19−Ｈ）、１．１（ｓ，３Ｈ，Ｃ17−Ｈ）、１．１〜０．９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，９Ｈ，ＳｉＣＨ2ＣＨ3）、０．７〜０．６（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ，ＳｉＣＨ2ＣＨ3）。
ステップ４
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルメチルシロキシ）−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−（トリエチルメチルシロキシ）−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝１０７５、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１０７６。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．３〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ2−Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．６〜５．４（ｍ，１Ｈ，Ｃ9−Ｈ）、５．３〜５．２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ10−Ｈ）、５．１〜５．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ5−Ｈ）、４．９〜４．８（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６〜４．５（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．５〜４．３（ｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．０〜３．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ’＝１０．５Ｈｚ）、３．２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．５〜２．０（ｍ，５Ｈ）、１．８（ｓ，３Ｈ）、１．６〜１．５（ｓ，１２Ｈ，ｔ−Ｂｕ，ＣＨ3）、１．４〜１．３（ｓ，３Ｈ）、１．３〜１．２（ｓ，３Ｈ）、１．１〜０．９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ）、０．８〜０．７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，９Ｈ）、０．７〜０．６（ｍ，６Ｈ）、０．５〜０．３（ｍ，６Ｈ）。
ステップ５
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−アリリデン）バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．３８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２５：１５：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝８４７、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８４８。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜５．９（ｍ，３Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６〜５．５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ，トランス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．５〜５．４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，シス−ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．４〜５．２（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．１（ｂ，１Ｈ，ＯＨ）、４．７〜４．６（ｂ，１Ｈ）、４．６〜４．５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｃ20−Ｈ）、４．２（ｂ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．９〜３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，Ａｃ−ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，３Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６〜１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
ステップ６
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２，３−ジヒドロキシルプロピリデン）バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２，３−ジヒドロキシルプロピリデン）バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ−０．２４（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝８８１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８８２。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．２〜７．２（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、６．２〜６．１（ｍ，Ｈ）、６．１〜６．０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．４〜５．２（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９〜４．７（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．５〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０〜３．７（ｍ，５Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．３〜２．２（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．４〜１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3，２種の異性体）。
ステップ７
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−アセトアルデヒドバッカチンＩＩＩ
実施例１
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９３３、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９３３．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７〜７．５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０〜４．９（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７〜３．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｂ，１Ｈ）、３．１〜３．０（ｍ，２Ｈ）、３．０〜２．９（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７（ｍ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，Ｊ’＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．８〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例２
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（２Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルメチル］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９３３、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９３３．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．１９〜７．５３（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．５〜４．４（ｓ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，３Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６（ｂ，１Ｈ）、３．１（ｍ，１Ｈ）、３．１〜２．９（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．０（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、１．７〜１．６（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例３
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−メトキシメチルアミノエチリデン）バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−メトキシメチルアミノエチリデン）バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝２０：２０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝８９５、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝８９５．７、［Ｍ＋Ｎａ］+＝９１７．６。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．２〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．６（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．１〜５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７〜４．４（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６〜３．５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．１〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｂ，１Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｂ，１Ｈ）、２．７〜２．６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ3）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ’＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．２（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例４
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシルル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−ピロリジン）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシルル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−ピロリジン）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：４：０．２５（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｂ，２Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，２Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，６Ｈ）、２．９（ｂ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，１２Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ）、１．４〜１．３（ｍ，２Ｈ）、１．３〜１．２（ｍ，２Ｈ）。
実施例５
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｓ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝４０：２：０．２５（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．８。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１（ｂ，１Ｈ）、６．０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１〜４．０（ｂ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ，６Ｈ）、２．８〜２．６（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｂ，５Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，４Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．４〜１．３（ｔ，２Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例６
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−（２−フルオロ−エチル）−メチルアミノエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−（２−フルオロ−エチル）−メチルアミノエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン：メタノール：トリエチルアミン＝１０：１０：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９１１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９１１．８。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．６（ｂ，２Ｈ）、４．５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１（ｂ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０〜２．８（ｍ，６Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｊ’＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例７
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｒ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（Ｒ）−（２−ピロリジン−１−メチル）−ピペリジンエチリデン）］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２０：１：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９８８、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９８８．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．７〜５．６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｊ’＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｂ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２（ｂ，１Ｈ）、４．１（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３〜３．２（ｍ，２Ｈ）、２．９（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．３（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６（ｍ，５Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例８
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−モルホリン）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（４−モルホリン）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．１８（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝３０：１０：３：２（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝１００４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１００４．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，２Ｈ）、５．０（ｂ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．３（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８〜３．７（ｍ，４Ｈ）、３．２〜３．０（ｍ，２Ｈ）、２．９〜２．８（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｍ，２Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜２．０（ｍ，６Ｈ）、１．９（ｂ，１Ｈ）、１．９〜１．７（ｍ，２Ｈ）、１．７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．６５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，３Ｈ）、１．３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）。
実施例９
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（シクロプロピルアミノ）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−［２−Ｎ−（シクロプロピルアミノ）−ピペリジンエチリデン］バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２０（ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝３０：１０：２：３（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９７４、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９７４．９。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｂ，１Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｂ，１Ｈ）、４．４〜４．２（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，Ｊ’＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２〜４．１（ｍ，１Ｈ）、４．１〜４．０（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１〜２．７（ｍ，５Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，３Ｈ）、２．４〜２．３（ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｊ’＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．３〜１．９（ｍ，９Ｈ）、１．９〜１．８（ｍ，３Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、１．４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）、１．３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）。
実施例１０
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−モルホリンエチリデン）バッカチンＩＩＩ
９β−１３−Ｏ−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−ヒドロキシル−３−フェニルプロピオニル］−１０−デアセチル−９−ジヒドロ−９，１０−Ｏ−（２−モルホリンエチリデン）バッカチンＩＩＩ
Ｒｆ＝０．２２（ヘキサン：酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝２０：２０：１：１（Ｖ／Ｖ））。
ＭＷ＝９２１、ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］+＝９２１．７。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）：δ８．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５〜７．２（ｍ，７Ｈ）、６．１〜６．０（ｍ，２Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．１（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、４．４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２〜４．０（ｍ，２Ｈ）、３．９〜３．６（ｍ，５Ｈ）、２．９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８〜２．７（ｄｄ，ＡＢタイプ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ’＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７〜２．５（ｍ，４Ｈ）、２．３（ｓ，３Ｈ）、２．５〜１．９（ｍ，４Ｈ）、１．９（ｓ，１Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）、１．６（ｓ，３Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、１．３（ｓ，６Ｈ）。
試験実施例１
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳＨＲ−１１０００８およびタキソテールの治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は９匹のマウス、薬剤投与チームは５匹のマウス。
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳＨＲ−１１０００８およびタキソテールの治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は９匹のマウス、薬剤投与チームは５匹のマウス。
環境：ＳＰＦレベル。
試験プロトコル：
動物を動物小屋に１週間順応させ、皮下注射によりヒトＡ５４９ ＮＳＣＬＣ腫瘍を接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳＨＲ−１１０００８とタキソテール（０日目）のチームに分けた。ＳＨＲ−１１０００８の用量は、１０ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇであり、タキソテールの用量は、別に１２ｍｇ／ｋｇおよび１９ｍｇ／ｋｇであった。投与経路は静脈内注射である。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、４日目、８日目に合計３回投与した。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、７日目に全部で２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。
動物を動物小屋に１週間順応させ、皮下注射によりヒトＡ５４９ ＮＳＣＬＣ腫瘍を接種した。腫瘍が１００〜３００ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳＨＲ−１１０００８とタキソテール（０日目）のチームに分けた。ＳＨＲ−１１０００８の用量は、１０ｍｇ／ｋｇおよび１６ｍｇ／ｋｇであり、タキソテールの用量は、別に１２ｍｇ／ｋｇおよび１９ｍｇ／ｋｇであった。投与経路は静脈内注射である。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、４日目、８日目に合計３回投与した。ＳＨＲ−１１０００８（１０ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）を、０日目、７日目に全部で２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。
結果：
結論：
好適な投与スケジュールのもとで表１、表２および図１を参照すると、ＳＨＲ−１１０００８の治療効果および毒性は、タキソテールのものよりも良好であった。
好適な投与スケジュールのもとで表１、表２および図１を参照すると、ＳＨＲ−１１０００８の治療効果および毒性は、タキソテールのものよりも良好であった。
試験実施例２
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳｈｒ１０２１−４７の治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は１２匹のマウス、薬剤投与チームは６匹のマウス。
ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍の異種移植に対するＳｈｒ１０２１−４７の治療効果
試験動物：
動物種：ＢＡＬＢ／ｃＡ−ヌードマウス
動物数：対照群は１２匹のマウス、薬剤投与チームは６匹のマウス。
試験プロトコル：
細胞培養：ヒトＡ５４９ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を、対数増殖期のままインビトロで培養した。
細胞培養：ヒトＡ５４９ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を、対数増殖期のままインビトロで培養した。
移植：ヌードマウスに皮下接種するために調製細胞を採取する。
接種：脇の下の一方に接種するために無菌条件で腫瘍塊を採取する。
グループ分けと用量設計：スライディングキャリパにより移植腫瘍の直径を測定する。腫瘍が１００〜２５０ｍｍ3に成長したら、マウスを無作為にＳｈｒ１０２１−４７（８ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ）およびタキソテール（１２ｍｇ／ｋｇ）の群に分けた。
投与経路と期日：静脈内（ｉ．ｖ）投与。Ｓｈｒ１０２１−４７およびタキソテールを、０日目、７日目に合計２回投与した。マウスの腫瘍体積と体重を１週当り２〜３回測定した。
評価基準：腫瘍の体積（Ｖ）の計算式は：Ｖ＝１／２×ａ×ｂ2であり、ａ：腫瘍の長さ、ｂ：腫瘍の幅である。測定値に従って相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を算出する。その式は：ＲＴＶ＝Ｖt／Ｖ0である。Ｖ0は、０日目の腫瘍体積を示し；Ｖtは、測定ごとの腫瘍体積を示す。抗腫瘍活性の指標はＴ／Ｃ（％）である。その式は：ＴRTV／ＣRTV×１００であり、ＴRTV：治療群のＲＴＶ、ＣRTV：対照群のＲＴＶである。
結果：
結論：
図２および表３を参照すると、Ｓｈｒ１０２１−４７は、ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９ＮＳＣＬＣ腫瘍の成長を明らかに抑制した。Ｓｈｒ１０２１−４７の毒性は少々大きいが、それは、マウスにとって十分忍容性であり得る。Ｓｈｒ１０２１−４７の効力は、タキソテールよりも良好であった。
図２および表３を参照すると、Ｓｈｒ１０２１−４７は、ヌードマウスにおけるヒトＡ５４９ＮＳＣＬＣ腫瘍の成長を明らかに抑制した。Ｓｈｒ１０２１−４７の毒性は少々大きいが、それは、マウスにとって十分忍容性であり得る。Ｓｈｒ１０２１−４７の効力は、タキソテールよりも良好であった。
Claims (15)
- 化学式（Ｉ）の化合物またはその塩類であって、
Ｒ1またはＲ2は独立して、水素、アルキル、ハロゲン置換アルキルまたは
Ｚ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
Ｚ3は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、単環式５員または６員Ｃ6〜Ｃ10アリールまたはＣ6〜Ｃ10を表し、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたは複素環式基は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されており；
Ｚ4は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ10アリールおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシを表し、前記アルキル、アリールまたはアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシル、フェニル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシルカルボニル、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシカルボニル、アシル、アミドおよびアシルオキシからなる群から選択される１つ以上の基により任意に置換されている；
の化合物またはその塩類。 - Ｚ1およびＺ2がフッ素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ1がヒドロキシルであり、Ｚ2が水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ1がヒドロキシルであり、Ｚ2がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ1がｔ−ブトキシである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3がフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3が、５員環または６員環を有する単環式基または複素環式基である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する複素環式基であり、前記環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3が、単環式５員環または６員環を有する不飽和複素環式基であり、前記環構造の架橋原子として酸素原子、窒素原子または硫黄原子を有する、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3が、フリル、ピロリルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｚ3が、２−メチル−１−アクリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- Ｒ1およびＲ2が、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは水素である、請求項１に記載の化合物またはその塩類。
- 以下：
を含んでなる、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物の調製法。 -
式中、Ｚは、水素または以下の式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩＩ）のＺ1、Ｚ2、Ｚ3およびＺ4の定義は、請求項１〜１３に定義されたものと同じであり；
酸触媒は、塩化ジシクロペンタジエニルチタン；塩化銅；酢酸銅；硝酸ビスマスおよびトリフルオロ酢酸銅、好ましくは、塩化ジシクロペンタジエニルチタンを含んでなり；
反応温度は、−７８℃から２００℃であり、より好ましくは、０〜５０℃であり、最も好ましくは、２５℃であり；
溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、エーテル、石油エーテルおよびイソプロピルエーテルなど、好ましくは、アセトニトリルおよびジクロロメタンを含んでなる、請求項１４に記載の方法。 - 抗腫瘍治療用薬物の調製における、個々にまたは他の薬物と組み合わせた、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩類の使用。
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