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JP2009506047A - 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体 - Google Patents

機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体 Download PDF

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JP2009506047A JP2008528106A JP2008528106A JP2009506047A JP 2009506047 A JP2009506047 A JP 2009506047A JP 2008528106 A JP2008528106 A JP 2008528106A JP 2008528106 A JP2008528106 A JP 2008528106A JP 2009506047 A JP2009506047 A JP 2009506047A
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クリストファー ダブリュー． ボイス，
ロバート ジー． アスラニアン，
ネン−ヤン シー，
セーレム フェブリエ，
ピエトロ マンジャーシーナ，
チャ−ユー ファン，
ボ リャン，
ロン−チェン リュー，
フアガン ルー，
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Abstract

１つの実施形態において、本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストの抑制剤であるイミダゾール誘導体、該化合物を製造する方法、該化合物を１種以上含有する医薬組成物、該化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、および該化合物または医薬組成物を使用する、α２Ｃアドレナリン受容体に関連する１種以上の状態の治療、予防、抑制または回復方法を提供する。１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用なインドリン化合物、該化合物を生成する方法、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物および組成物を使用して、疾患状態、たとえば、うっ血（鼻を含む）、片頭痛、うっ血性心不全、心臓虚血、緑内障、疼痛および精神病性障害を、α２Ａ受容体アゴニスト治療に付随する実質的に有害な副作用を伴うことなく処置する、治療および予防方法に関する。
（発明の背景）
アドレナリン受容体のα−およびβ−ファミリーへの最初の分類は、１９４８年、Ａｈｌｑｕｉｓｔによって初めて記載された（非特許文献１）。作用的には、α−アドレナリン受容体は、殆どの興奮作用（血管収縮、子宮の刺激および瞳孔拡張）に関連することが示された。β−アドレナリン受容体は、血管拡張、気管支拡張および心筋刺激に関係していた（非特許文献２）。この早期の研究から、α−アドレナリン受容体は、α１−およびα２−アドレナリン受容体に細分類されてきた。α−アドレナリン受容体のクローニングおよび発現により、α１−（α１Ａ、α１Ｂ、α１Ｄ）およびα２−（α２Ａ、α２Ｂ、α２Ｃ）アドレナリン受容体の複数のサブタイプの存在が確認されている（非特許文献３；非特許文献４）。
α２アドレナリン受容体薬剤の現在の治療的用途は、内因性カテコールアミンの生理的作用の多くを仲介する該薬剤の能力と関連する。これらの受容体に作用し、高血圧、眼圧、眼の充血および鼻詰まりを制御し、鎮痛および麻酔を誘発する多くの薬剤がある。
α２アドレナリン受容体は、腹側外側骨髄中に見出すことができ、神経伝達物質ノルエピネフリンおよび抗高血圧薬クロニジンに応答し、交感神経のアウトフローを減らし、動脈圧を下げることが知られている（非特許文献５；非特許文献６）。また、クロニジンおよび他のイミダゾリンは、イミダゾリン受容体（正式には、イミダゾリン−グアニジニウム受容部位、ＩＧＲＳと言われる）に結合する（非特許文献６）。ある研究者は、血圧降下剤としてのイミダゾリン類の中枢効果および末梢効果は、イミダゾリン受容体に関連するかもしれないと推測している（非特許文献６；非特許文献７）。
アドレナリン活性を有する化合物は、当該分野で周知であり、数多くの特許および科学刊行物に記載されている。アドレナリン活性は、ヒトを始めとする哺乳類種の動物を治療し、多数の疾患および状態の症状および状態を治癒し、緩和するのに有用であることは、一般的に知られている。言い換えれば、当該分野では、活性成分としてアドレナリン化合物を、または該化合物の複数を有する医薬組成物は、とりわけ、緑内障、慢性疼痛、片頭痛、心臓疾患および精神病性障害を治療するのに有用であることは、一般的に認められている。
たとえば、公開されたＰＣＴ出願、特許文献１は、以下の一般式：
Figure 2009506047
 で表される、α２アゴニスト活性を有する化合物を開示する。
α２−アゴニスト特性を有する他のクラスの化合物が、特許文献２に開示され、以下の一般式：
Figure 2009506047
 （式中、ｎ＝１〜２であり、Ｒ１〜Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ５は水素またはアルキルである）で表される。
α２受容体に親和性を持つと報告される、他のクラスの化合物として、以下の２種の化合物が挙げられる（非特許文献８）：
Figure 2009506047
 また、アドレナリン活性を有する化合物、たとえば、α２Ａアゴニストは、望ましくない副作用を伴うことがあることも公知である。そのような副作用の例として、高血圧および低血圧、鎮静作用、自発運動および体温の変動が挙げられる。
本発明によれば、α２Ａ受容体サブタイプよりも、α２Ｃまたはα２Ｂ／α２Ｃ（以下、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃと言う）受容体サブタイプのアゴニストとして、選択的に、好ましくは特異的に作用するアドレナリン化合物、つまりα２Ａ受容体サブタイプよりも、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプに機能的に選択的なアゴニストであるアドレナリン化合物は、アドレナリン受容体に関連する、望ましい治療的特性を有するが、血圧の変化または鎮静のような１以上の望ましくない副作用がないことが発見された。本発明の目的に関し、α２Ｃ受容体での化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）であり、α２Ａ受容体でのその効力が≦３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）の場合、化合物は、α２Ａ受容体サブタイプより、α２Ｃ受容体サブタイプに特異的な、あるいは少なくとも機能的に選択的なアゴニストであると定義される。
国際公開第０２／０７６９５０号パンフレット 米国特許第５，６５８，９３８号明細書 Ａｈｌｑｕｉｓｔ ＲＰ、「Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１５３：５８６−６００（１９４８） Ｌａｎｄｓら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｂｙ Ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃ ａｍｉｎｅｓ」、Ｎａｔｕｒｅ ２１４：５９７−５９８（１９６７） Ｍｉｃｈｅｌら、「Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ α１−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３５２：１−１０（１９９５） Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、「Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ−Ｈｏｍｉｎｇ ｉｎ ｏｎ α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−Ｓｕｂｔｙｐｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ」、ＴＩＰＳ，１８：２１１ ２１９（１９９７） Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｅｎｔｒａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ Ｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｖｅ Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ」、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３４：１５１−１５６（１９７５） Ｂｏｕｓｑｕｅｔら、「Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｔｏ Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ」、２６：Ｓ１−Ｓ６（１９９５） Ｒｅｉｓら、「Ｔｈｅ Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，Ｌｉｇａｎｄｓ，ａｎｄ Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｔｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、７６３：１−７０３（１９９５） Ｂａｇｌｅｙら，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９４，４：３４６−３６４
有害な副作用を最小限にしつつ、α２Ｃアドレナリン受容体に関連する疾患および障害を治療するための新しい化合物、処方剤、治療および療法の必要がある。さらに、α２Ａ受容体サブタイプに関し、α２Ｃまたはα２Ｂ／２Ｃ受容体サブタイプに機能的に選択的な化合物を開発する必要がある。したがって、本発明の目的は、そのような疾患および障害の治療、予防または回復に有用な化合物を提供することである。
（発明の要旨）
多くの実施形態において、本発明は、機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしての、新規なクラスのヘテロ環化合物、その代謝物、立体異性体、塩、溶媒和物、または多形体、そのような化合物を生成する方法、そのような化合物を１種以上含む医薬組成物、そのような化合物を１種以上含む医薬製剤を製造する方法、およびそのような化合物または医薬組成物を使用して、α２Ｃ受容体に関連する１以上の状態を、治療、予防、抑制または回復する方法を適用する。
一態様では、本願は、式Ｉで示される一般構造を有する化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または代謝物、溶媒和物または多形体を開示する。
Figure 2009506047
 （式中、
Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５員複素環であって、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換されている５員複素環であり；
Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり；
Ｊ４は、ＣまたはＮであり；
Ｊ５は、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Figure 2009506047
 は、単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
Ｒ３は、独立して、Ｈおよび（＝Ｏ）、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され、ただし、ｗが３の場合、２個以下のＲ３基は（＝Ｏ）でもよく；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’で置換され；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、少なくとも１個のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基で置換され；あるいは
Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１または２個有する、３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）Ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
ｍは１〜５であり；
ｎは１〜３であり；
ｐは０〜２であり；
ｑは０〜６であり；および
ｗは１〜３であり；
ただし、
（ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合は、Ｙは結合以外であり；
（ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルの場合、Ｙは結合以外であり；
（ｃ）Ｊ４がＮの場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−であり；および
（ｄ）Ｊ４がＣの場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である）。
式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用でありえ、アレルギー性鼻炎、うっ血（鼻詰まり（これに限定されない）を含む）、片頭痛、うっ血性心不全、心臓虚血、緑内障、ストレス誘発性尿失禁、虚血症からの神経細胞障害、および精神病性障害の治療および予防において有用でありえる。さらに、式Ｉの化合物は、疼痛（慢性および急性の両方）、たとえば、炎症、神経障害、関節炎（リウマチ性関節炎を含む）、糖尿病（たとえば、真性糖尿病または尿崩症）によって起きる疼痛、または原因不明の疼痛の治療において有用でありえる。治療することができる他の疼痛は、侵害受容性疼痛および内臓が原因の疼痛、または原因不明の他の疾患または複数の疾患における炎症または神経の損傷に続発する疼痛がある。
あるいは、本発明は、治療を必要とする哺乳類のうっ血を治療する方法であって、哺乳類に、アドレナリン活性を有する化合物であって、α２ｃ受容体に機能的に選択的なアゴニストである化合物の少なくとも１種を、有効量投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる実施形態では、治療を必要とする哺乳類のうっ血を治療する方法であって、哺乳類に、アドレナリン活性を有する化合物であって、α２Ｃ受容体に機能的に選択的なアゴニストであり、ＧＴＰγＳ分析で分析された時、３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有し、α２Ａ受容体でのその効力は、≦３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）である化合物の少なくとも１種を、有効量投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の実施形態は、治療用量で血圧を変化することなく、治療を必要とする哺乳類のうっ血を治療する方法であって、哺乳類に、アドレナリン活性を有する化合物であって、α２Ｃ受容体の選択的アゴニストである化合物の少なくとも１種を有効用量投与することを含む方法である。
（詳細な説明）
１実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される、あるヘテロ環化合物であって、種々の部分は上記の通りである化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を開示する。
１実施形態では、Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは結合以外である。
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは結合以外である。
他の実施形態では、Ｊ４がＮである場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−である。
他の実施形態では、Ｊ４がＣである場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である。
他の実施形態では、Ｊ１〜Ｊ３はそれぞれ−Ｃ（Ｒ２）−である。
他の実施形態では、Ａは、少なくとも１個の環窒素を含有する５員複素環である。
他の実施形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２から選択される。
他の実施形態では、Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−から選択される。
他の実施形態では、Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換される。
他の実施形態では、Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換される。
他の実施形態では、Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換される。
他の実施形態では、Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ７置換基の少なくとも１個で置換される。
他の実施形態では、Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換される。
他の実施形態では、Ｒ７またはＲ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換される。
他の実施形態では、Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合するＮ原子と一緒になって、アジリジン、アセチジン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルフォリン環を形成し、これらはそれぞれ、場合によっては、Ｒ５で置換される。
他の実施形態では、Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換される。
他の実施形態では、ｍは１である。
他の実施形態では、ｎは１である。
他の実施形態では、ｐは０〜２である。
他の実施形態では、ｑは０〜３である。
他の実施形態では、Ａはイミダゾリルである。
他の実施形態では、Ｊ４はＮである。
他の実施形態では、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である。
他の実施形態では、本発明は、構造式ＩＩ〜Ｖ（種々の部分は、前記した通りである）で表される化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルを開示する。
Figure 2009506047
 （式中、Ｘは、ハロまたはＨであり、ｚは０〜３である）。
本発明の化合物の群を以下に示す。
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
 前記およびこの開示の全てを通して、以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を持つものと理解すべきである。
「患者」は、ヒトも動物も両方含む。
「哺乳類」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「うっ血」は、全ての種類のうっ血を言い、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、蓄膿症、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎に関連するうっ血、あるいはうっ血がポリープによって起こる場合、または通常の風邪に関連して起こる場合が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基であって、直鎖または分岐状でもよく、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に、約１〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、鎖中に、約１〜約６個の炭素原子を含有する。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖または分岐状でもよい鎖中に、約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「置換アルキル」は、アルキル基が、同じまたは異なってもよい置換基、１個以上によって置換されていることを意味し、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の限定ではない例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキニル」は、脂肪族炭化水素基であって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐状でもよく、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を、より好ましくは鎖中に、約２〜約４個の炭素原子を含む。分岐状は、１個以上の低級アルキル基、たとえば、メチル、エチルまたはプロピルが、直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖または分岐状でもよい鎖中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の限定ではない例として、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、同じまたは異なってもよい置換基、１個以上によって置換されていることを意味し、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定される「環構造置換基」１個以上で置換される。適切なアリール基の限定ではない例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造であって、環原子の１個以上が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ、単独、または組合せである環構造を意味する。約５〜約６個の環原子を含有するヘテロアリールが好ましい。「ヘテロアリール」は、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定される「環構造置換基」１個以上で置換されうる。語根ヘテロアリールの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシドに酸化されうる。適切なヘテロアリールの限定ではない例として、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル基（該基中、アリールおよびアルキルは先に記載された通りである）を意味する。低級アルキル基を含むアラルキルが好ましい。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。
「アルキルアリール」は、アルキルアリール基（該基中、アルキルおよびアリールは先に記載された通りである）を意味する。低級アルキル基を含むアルキルアリールが好ましい。適切なアルキルアリール基の限定ではない例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環構造を意味する。約５〜約７個の環原子を含有するシクロアルキル環が好ましい。シクロアルキルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定される「環構造置換基」１個以上で置換されうる。適切な単環式シクロアルキルの限定ではない例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの限定ではない例として、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロゲン」および「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素または臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
「環構造置換基」は、芳香族または非芳香族環構造に結合する置換基であって、たとえば、環構造上の置換可能な水素を置換する置換基である。環構造置換基は、同じまたは異なってもよく、それぞれ、独立して、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じまたは異なってもよく、独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、該環構造中の１個以上の原子は、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ、単独、または組合せである環構造を意味する。該環構造では、酸素および／またはイオウ原子が隣接することはない。約５〜約６個の環原子を含有するヘテロシクリルが好ましい。語根ヘテロシクリルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環においては、たとえば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように、任意の−ＮＨに保護基が存在してもよく、そのような保護部分も本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、場合によっては、同じまたは異なってもよく、本明細書で規定された、「環構造置換基」１個以上で置換されうる。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化することができる。適切な単環式ヘテロシクリル基の限定ではない例として、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
本発明のヘテロシクリル含有構造において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上の水酸基および他のヘテロ原子に隣接する炭素上のＮおよびＳ基は存在しないことに留意すべきである。したがって、たとえば、環：
Figure 2009506047
 において、２および５の印がついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
「アルキニルアルキル」は、アルキニル−アルキル基（該基中、アルキニルおよびアルキルは先に記載された通りである）を意味する。低級アルキニルおよび低級アルキル基を含有するアルキニルアルキルが好ましい。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の限定ではない例は、プロパルギルメチルが挙げられる。
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル基（該基中、ヘテロアリールおよびアルキルは先に記載された通りである）を意味する。低級アルキル基を含有するヘテロアラルキルが好ましい。適切なアラルキル基の限定ではない例として、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。
「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルアルキル基（該基中、ヘテロシクリルおよびアルキルは先に記載された通りである）を意味する。低級アルキル基を含有するヘテロシクリルアルキルが好ましい。適切なヘテロシクリルアルキル基の限定ではない例として、ピペリジルメチル、ピペリジルエチル、ピロリジルメチル、モルホリニルプロピル、ピペラジニルエチル、アジンジルメチル、アゼチジルエチル、オキシラニルプロピルなどが挙げられる。親部分への結合はアルキル基を介する。
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケネイル」）は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造であって、環構造の１個以上の原子が、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ原子の単独または組合せであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有する環構造を意味する。環構造内で、酸素および／またはイオウ原子が隣接して存在することはない。約５〜約６個の環原子を含有するヘテロシクレニル環が好ましい。語根ヘテロシクレニルの前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素またはイオウ原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、場合によっては、環構造置換基（該「環構造置換基」は前記の通りである）、１個以上で置換されうる。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、場合によっては、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されうる。適切な単環式アザヘテロシクレニル基の限定ではない例として、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の限定ではない例として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の限定ではない例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の限定ではない例として、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル基（該基中、アルキルは先に規定した通りである）を意味する。低級アルキルを含有するヒドロキシアルキルが好ましい。適切なヒドロキシアルキル基の限定ではない例として、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨがある他の置換基によって置き換えられた有機酸基を意味する。適切な限定ではない例として、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基（これらにおいて、種々の基は、先に記載された通りである）が挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。低級アルキルを含有するアシルが好ましい。適切なアシル基の限定ではない例として、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）基（該基中、アリール基は先に記載された通りである）を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の限定ではない例として、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ基（該基中、アルキル基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアルコキシ基の限定ではない例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ基（該基中、アリール基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアリールオキシ基の限定ではない例として、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アラルキルオキシ」は、アラルキル−Ｏ基（該基中、アラルキル基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアラルキルオキシ基の限定ではない例として、ベンジルオキシ、および１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ基（該基中、アルキル基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアルキルチオ基の限定ではない例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介する。
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ基（該基中、アリール基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアリールチオ基の限定ではない例として、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合はイオウを介する。
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ基（該基中、アラルキル基は先に記載された通りである）を意味する。適切なアラルキルチオ基の限定ではない例は、ベンジルチオである。親部分への結合はイオウを介する。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の限定ではない例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の限定ではない例として、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の限定ではない例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）基を意味する。アルキル基が低級アルキルである基が好ましい。親部分への結合はスルホニルを介する。
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）基を意味する。親部分への結合はスルホニルを介する。
用語「置換した」は、指定された原子上の１個以上の水素が示された群から選択されたもので置き換わることを意味し、ただし、指定された原子の、現状での正常な原子価を超えることなく、および置換の結果、安定な化合物となることが条件である。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せの結果安定な化合物となる場合のみ可能である。「適切な化合物」または「適切な構造」は、反応混合物から有用な程度に精製された形態への単離および効果のある治療剤への製剤に十分耐える強さを持つ化合物を意味する。
原子価の必要条件が全て満たされていれば、式（Ｉ）の炭素は、１〜３個のケイ素原子と置き換えることができることに留意されたい。
用語「場合によっては、置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意的な置換を意味する。
本明細書の本文、スキーム、実施例および表中で、原子価が不十分なヘテロ原子は、原子価を満足するだけの水素原子を有することを想定することにも留意すべきである。
化合物における官能基が「保護」と呼ばれている場合、これは、該化合物が反応する時、該基が、該保護部位における望ましくない副反応を排除するように改変された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、またたとえば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照することによって、認識されるであろう。
任意の変数（たとえば、アリール、複素環、Ｒ２など）が構造または式において複数存在する場合、各部分におけるその定義は、他の全ての定義とは独立する。
本明細書で使用される用語「組成物」は、特定された成分を特定量含む産物、および直接または間接的に、特定された成分を特定量組み合わせて得られる産物を包含するものである。
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もここで意図するものである。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、対象に投与された時、代謝または化学的プロセスによって化学的変換を受け、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を産生する薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグに関する検討は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ、Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）として、ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにあり、これらは参照によって本明細書に組入れられる。
たとえば、式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（たとえば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基によって置き換えることによって形成するエステルを含むことができる。
同様に、式Ｉの化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、たとえば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール型の水酸基の脱離によって得られるラジカル）から選択される）などのような基によって置き換えることによって形成することができる。
式Ｉの化合物に第一および第二アミン、またはイミダゾールまたはピペラジン環のような窒素含有ヘテロ環におけるような−ＮＨ官能基が導入されている場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、あるいはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルフォリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである）などのような基によって置き換えることによって形成することができる。
「有効量」または「治療的に効果的な量」は、所望の治療的、緩和的、抑制的または予防的効果を生み出すのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
「カプセル」は、活性成分を含む組成物を保持するまたは含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、あるいは変性ゼラチンまたはデンプンで作られた特定の容器または封入物を記載することを意味する。硬質シェルカプセルは、普通、比較的高いゲル強度の骨とポークスキンゼラチンとのブレンドで作られている。カプセルそれ自身は、少量の色素、不透明剤、可塑剤、および防腐剤を含有してもよい。
「錠剤」は、活性成分と適切な賦形剤とを含有する圧縮されたまたは成型された固体製剤を記載することを意味する。錠剤は、混合物または顆粒によって製造することができ、湿式造粒、乾式造粒または締固め法によって圧縮することによって得られる。
「経口ゲル」は、親水性半固体マトリックス中に分散または可溶化させた活性成分を記載することを意味する。
「形成用粉末」は、水または液汁中に分散することができる活性成分および適切な賦形剤を含有する粉末ブレンドを言う。
「賦形剤」は、通常、組成物または剤形の主な部分を作りあげる物質を言う。適切な賦形剤として、糖類、たとえば、ラクトース、サッカロース、マンニトールおよびソルビトール；麦類、トウモロコシ、コメおよびジャガイモから誘導されるデンプン類；およびセルロース、たとえば、微結晶性セルロースが挙げられる。組成物中の賦形剤の量は、全組成物の約１０〜約９０重量％、好ましくは約２５〜約７５％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、さらにより好ましくは約１２〜約６０％の範囲を変動しうる。
「崩壊剤」は、錠剤をばらばらにして（崩壊して）、薬剤を放出するのを助けるために、組成物に加えられる物質を言う。適切な崩壊剤として、デンプン類；「冷水溶性」変性デンプン類、たとえば、ナトリウムカルボキシメチルデンプン；天然および合成ゴム類、たとえば、ローカストビーン、カラヤ、グア、トラガカントおよびアガー；セルロース誘導体、たとえば、メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース；微結晶性セルロースおよび架橋微結晶性セルロース類、たとえば、ナトリウムクロスカルメロース；アルギネート類、たとえば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム；クレー、たとえば、ベントナイト；および発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２〜約１５重量％、より好ましくは約４〜約１０重量％の範囲を変動しうる。
「結合剤」は、粉末を結合または「接着し」、顆粒を形成することによって、これらを凝集する、すなわち、製剤において「接着剤」として作用する物質を言う。結合剤は、賦形剤または増量剤ですでに得られている凝集強度を強化する。適切な結合剤として、糖類、たとえば、サッカロース；麦類、トウモロコシ、コメ、およびジャガイモから誘導されるデンプン類；天然ゴム、たとえば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント；アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウムのような海草の誘導体；メチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース物質およびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルピロリドン；および無機物、たとえば、ケイ酸マグネシウムアルミニウムが挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約２〜約２０重量％、より好ましくは約３〜約１０重量％、さらにより好ましくは約３〜約６重量％の範囲を変動しうる。
「滑剤」は、錠剤、顆粒剤などが圧縮された後、摩擦や磨耗を減らすことによって、これらをモールドまたはダイから取り出すことができるように、剤形に加えられる物質を記載することを意味する。適切な滑剤として、ステアリン酸金属塩、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム；ステアリン酸；高融点ワックス類；および水溶性滑剤、たとえば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシンが挙げられる。滑剤は、顆粒の表面およびそれらと錠剤プレスの部分との間に存在しなければならないので、普通、圧縮の直前のステップで加えられる。組成物中の滑剤の量は、組成物の約０．２〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２％、より好ましくは約０．３〜約１．５重量％の範囲を変動しうる。
「滑沢剤」は、固化を防ぎ、造粒の流れ特性を改善し、流れが平滑かつ均一になるようにする物質を意味する。適切な滑沢剤として、シリコンジオキシドおよびタルクが挙げられる。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．１％〜約５重量％、好ましくは約０．５〜約２重量％の範囲を変動しうる。
「着色剤」は、組成物または剤形を着色する医薬品添加物を言う。そのような医薬品添加物として、食品用色素およびクレーや水酸化アルミニウムのような適切な吸着剤上に吸着させた食品用色素を挙げることができる。着色剤の量は、組成物の約０．１〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１％で変化することができる。
「バイオアベイラビリティ」は、標準またはコントロールと比較した、活性薬剤成分または治療成分が投与剤形から体循環に吸収された割合または程度を言う。錠剤を製造する従来の方法は、公知である。そのような方法として、直接圧縮および締固めにより製造された造粒の圧縮のような乾燥方法、または湿式方法、他の特定な手順が挙げられる。たとえば、カプセル、坐薬などのような投与の他の形態を作る従来の方法もよく知られている。
式Ｉの化合物は塩を形成することができ、これらも本発明の範囲内である。本明細書で式Ｉの化合物と記載される場合、特に断らない限り、その塩の記載も含まれると理解される。本明細書で使用される用語「塩（複数も含む）」は、無機および／または有機酸で形成される酸性塩、および無機および／または有機塩基で形成される塩基性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されない）のような塩基部分と、およびカルボン酸（これに限定されない）のような酸部分との両方を含有する場合、双生イオン（「分子内塩」）を形成してもよく、これらも本明細書で使用する用語「塩（複数を含む）」の範囲内である。医薬的に許容しうる（すなわち、非毒性の生理的に許容しうる）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、たとえば、塩が析出するビヒクルのようなビヒクル中で、または水性ビヒクル中で、式Ｉの化合物を、ある量、たとえば等量の酸または塩基と反応させ、次いで凍結乾燥することによって生成してもよい。
代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適切と一般的に考えられる酸が、たとえば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）で検討されている。これらの開示は参照によって本明細書に組入れられる。
代表的な塩基塩として、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンのような有機塩基（たとえば、有機アミン類）との塩、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩、などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（たとえば、メチル、エチルおよびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（たとえば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハライド（たとえば、デシル、ラウリル、およびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、その他のような薬剤で、四級化してもよい。
そのような酸性塩および塩基性塩は、全て、本発明の範囲内の医薬的に許容しうる塩であり、酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の目的に関し、対応する化合物の遊離の形態と同等であると考えられる。
式Ｉの化合物、ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性型（たとえば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在してもよい。そのような互変異性型は全て、本発明では、本発明の一部と想定する。たとえば、
Figure 2009506047
 である。
本発明の化合物の全ての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）、たとえば、エナンチオマー型（不斉炭素の不存在下でも存在しうる）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を始めとする、種々の置換基上の不斉炭素またはイオウに起因して存在する異性体は、本発明の範囲内であると想定される。たとえば、式（Ｉ）の化合物に、二重結合または縮合環が導入されている場合、シス−およびトランス−型、および混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明の個々の立体異性体は、たとえば、実質的に他の異性体とは関係なく存在してもよく、あるいは、たとえば、ラセミ体として他の全ての、あるいは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨事項によって規定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも同様に適用されるものである。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、たとえば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶法によって、物理的、化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適正な光学的活性化合物（たとえば、キラル補助剤、たとえば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物）と反応させ、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（たとえば、加水分解）によって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール類）でもよく、これらは本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
式Ｉの化合物の多型形態、および式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれるものである。
また、本発明は、本発明の同位体標識された化合物であって、本明細書で挙げた化合物と同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界で発見される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている化合物も包含する。本発明の化合物に導入することができるアイソトープの例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素のアイソトープ、たとえば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
ある同位体標識された式（Ｉ）の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物および／または基質組織分布分析において有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）アイソトープは、簡単に生成および検出できることから、特に好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）のようなより重いアイソトープを用いる置換により、より大きな代謝安定性（たとえば、半減期が長くなる、または必要用量が減る）ことに起因する、一定の治療的利点が与えられ、したがって、状況によっては好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、適正に同位体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置換することにより、本明細書の以下に記載のスキームおよび／または実施例に開示された手順に類似の手順に習って生成することができる。
本発明による化合物は薬理学的特性を有し、特に式Ｉの化合物は、α２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとして有用でありうる。
式Ｉの化合物の好ましい用量は、約０．００１〜５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。式Ｉの化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物の特に好ましい用量は、約０．０１〜２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。
また、本発明の化合物は、１種以上の治療剤、たとえば、ステロイド類、ＰＤＥ−４抑制剤、抗ムスカリン様作動剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断剤、β−アゴニスト（長時間作用型および短時間作用型の両方を含む）、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理／鎮痛剤、抗不安剤、抗片頭痛剤、および心臓の状態、精神病性障害および緑内障の治療に適切な治療剤との組み合わせ（一緒にまたは連続して投与される）においても有用である。
適切なステロイド類として、プレドニソロン、フルカチゾン（プロピオン酸エステルまたはフロン酸エステルのような全てのエステルを含む）、トリアムシノロン、ベクロメタソン、モメタゾン（フロン酸モメタゾンのようないかなるエステル形態も含む）、ブダサミン（ｂｕｄａｓａｍｉｎｅ）、シクレソニド、ベタミサゾン、デキサメタゾン、プレドニソン、フルニソリドおよびコルチゾンが挙げられる。
適切なＰＤＥ−４抑制剤として、ロフルミラスト、セオフィリン、ロリプラム、ピクラミラスト、シロミラスト、およびＣＤＰ−８４０が挙げられる。
適切な抗ムスカリン剤として、イプラトロピウムブロマイドおよびチオトロピウムブロマイドが挙げられる。
適切なＨ１アンタゴニストとして、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラチジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメチンデン、エバステル、エピナスチン、エフレチリザイン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｅｉｎｅ）、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラチジン、レボカバスチン、メクリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンまたはトリプロリジンが挙げられる。
適切な抗炎症剤として、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナブメトン、ネプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダクおよびトルメチンが挙げられる。
適切なアルドステロンアンタゴニストとして、スピロノラクトンが挙げられる。
適切なイオンチャネル型薬剤として、ジギタリスが挙げられる。
適切なアンギオテンシンＩＩ受容体アゴニストとして、イルベサルタンおよびロサルタンが挙げられる。
適切な利尿剤として、スピロノラクトン、メチクロチアジド、ブメタニド、トルセミド、ヒドロフルメチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、エタクリン酸、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ヒドロクロロチアジド、キネサゾン、ヒドロクロロチアジド、クロルサリドン、フロセミド、インダパミド、ヒドロクロロチアジド、トリアムテレン、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、アミロリドＨＣｌ、アミロリドＨＣｌ、メトラゾン、トリクロルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ポリチアジド、ヒドロフルメチアジド、クロルサリドンおよび、メトラゾンが挙げられる。
適切な疼痛管理／鎮痛剤として、セレコキシブ、アミトリプチリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ギャバペンチン、トラマドール、ロフェコキシブ、オキシコドンＨＣｌ、アセタミノフェノキシコドンＨＣｌ、カルバマゼピン、ジクロフェナク、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンナトリウム、バルデコキシブ、ジクロフェナク／ミソプロストール、オキシコンチン、ビコジン、ダルボセット、硫酸モルヒネ、ジラウジッド、スタドール、スタドールＮＳ、アセタミノフェンおよびコデイン、アセタミノフェンおよびコデイン＃４、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）パッチ、およびパーコセットが挙げられる。
適切なβ−遮断剤として、アセブトロール、アテノロール、アテノロール／クロルサリドン、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、ビソプロロール／ＨＣＴＺ、ラベテロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、ピンドロール、プロプラノロール、プロプラノロール／ＨＣＴＺ、ソタロールおよびチモロールが挙げられる。
適切なβ−アゴニストとして、ドブタミン、リトドリン、サルブタモール、レバルブテロール、メタプロテモール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｍｏｌ）、フォルモテロール、フェノテロール、バンブテロール、ブロカテロール（ｂｒｏｃａｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、テルブタリン、ツロブテロール、エピネフィリン、イソプレナリンおよびヘキソプレナリンが挙げられる。
適切なロイコトリエンアンタゴニストとして、レバミソールが挙げられる。
適切な抗片頭痛剤として、コハク酸ロバトリプタン（ｒｏｖａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタンＨＣｌ、安息香酸リザトリプタン、コハク酸スマトリプタン、ゾルミトリプタン、マレイン酸アルモトリプタン、マレイン酸メチセルジド、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、酒石酸エルゴタミン／カフェイン、Ｆｉｏｒｉｃｅｔ（登録商標）、Ｆｉｏｒｎｉｎａｌ（登録商標）、Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標）、およびＤｅｐａｋｏｔｅ（登録商標）が挙げられる。
適切な抗不安および抗うつ剤として、アミトリプトリンＨＣｌ、ブプロピオンＨＣｌ、臭化水素酸シタロプラム、クロミプラミンＨＣｌ、デシプラミン、フルオキセチン、マレイン酸フルボキサミン、マプロチリンＨＣｌ、ミルタザピン、ネファゾドンＨＣｌ、ノルトリプチリン、パロキセチンＨＣｌ、プロトリプチリンＨＣｌ、セルトラリンＨＣｌ、ドキセピン、およびマレイン酸トリミプラミンが挙げられる。
適切なアンギオテンシン変換酵素抑制剤として、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリル／ＨＣＴＺ、リシノプリル、リシノプリル／ＨＣＴＺ、およびＡｃｅｏｎ（登録商標）が挙げられる。
本発明の化合物の薬理学的特性は、数多くの薬理学的分析によって確認される。後で記載する代表的な薬理学的分析は、本発明による化合物およびそれらの塩を用いて行われた。
また、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体とを含む医薬組成物にも関する。
本発明で記載される化合物から医薬組成物を製造するために用いられる不活性な医薬的に許容しうる担体は、固体状でも液体状でもあり得る。固体形態製剤として、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル、カシェ剤および座剤が挙げられる。粉末剤および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分が含まれてもよい。適切な固体担体は、当該分野で公知であり、たとえば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースが挙げられる。錠剤、粉末剤、カシェ剤およびカプセルは、経口投与のために適切な固体剤形として使用することができる。医薬的に許容しうる担体および種々の組成物を造る方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８編，（１９９０），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出すことができる。
液体形態製剤として、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。例として、非経口注射剤のために、水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられ、経口の溶液、懸濁液および乳液のために、甘味剤および不透明化剤の添加が挙げられる。また、液体形態製剤は、鼻腔内投与用の溶液または懸濁液も含む。
吸入に適切な噴霧製剤としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ、これは、医薬的に許容しうる担体、たとえば、不活性圧縮気体、たとえば窒素と組み合わされてもよい。
また、使用の直前に、経口または非経口投与用のどちらかの液体形態製剤に変換されることが意図される固体形態製剤も含まれる。そのような液体形態として、溶液、懸濁液および乳液が挙げられる。
また、本発明の化合物は、経皮的に送達されてもよい。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳液の形態を取ることができ、この目的のために当該分野で従来から使われるマトリックスまたは貯蔵タイプの経皮パッチ剤も含みうる。
本発明の化合物は、皮下的に送達してもよい。
該化合物は経口投与されるのが好ましい。
医薬製剤は単位剤形の形が好ましい。そのような形態では、製剤は、所望の目的を達成するために、活性成分の適正な量、たとえば、有効量を含有する、適切な大きさにされた単位用量に小分けされる。
製剤の単位用量中の活性成分の量は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変化し、あるいは特定の用途に従って、該範囲で調整される。
使用される投与量は、患者の需要および治療すべき状態の重篤度に依存して変化しうる。特定の状況での正しい投与量レジメンの決定は、当業者の技術範囲内である。便宜上、１日の総投与量を分割し、必要に応じて、１日の間に分けて投与してもよい。
本発明の化合物および／またはその医薬的に許容しうる塩の投与量および回数は、年齢、患者の状態および大きさ、治療すべき症状の重篤度などの要因を考慮しながら、担当の医者の判断に従って調節されるであろう。典型的に推奨される経口投与用の１日の投与量レジメンは、２〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲で変化しうる。
本発明の他の態様は、治療的に効果的な量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物と、医薬的に許容しうる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを含むキットである。
本発明のさらに他の態様は、ある量の少なくとも１種の式Ｉの化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物と、ある量の少なくとも１種の先に挙げた治療剤とを含むキットであって、この
２種以上の成分の量は、所望の治療的効果を得ることになる量であるキットである。
本明細書で開示した発明を、以下の製造例および実施例によって説明するが、これらは、開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。当業者には、代替の機構的経路および類似の構造が明らかであろう。
ＮＭＲデータが存在する場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ＶＸ−４００（４００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＡＶ−５００（５００ＭＨｚ）のいずれかを使用して得、プロトンの数および括弧（ ）で示した重複度とともに、ｐｐｍで報告する。ＬＣ／ＭＳデータがある場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量スペクトロメーターおよびＣ１８カラム、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡとともに）勾配を使用して行った。観察された親イオンを示す。
以下の溶媒および試薬は、括弧（ ）でそれらの省略形で表す場合がある。
Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；Ｂｕ＝ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μｌ＝マイクロリッター
ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ａｔｍ＝気圧
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン：
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳ＝ジメチルスルフィド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトロスコピー
ＲＴまたはｒｔ＝室温（周辺温度、約２５℃）
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｏｓまたはｔｏｓｙｌ＝ｐ−トルエンスルホニル
Ｔｒ＝トリフェニルメチル
本発明の化合物は、スキーム１および２で概略的に述べる一般的方法によって生成することができる。スキーム１は、Ｓ１およびＳ２を一緒に結合する方法を示す。これらの方法の例として、Ｓ１と、求電子性Ｓ２化合物との反応が挙げられる。種々の実施形態において、Ｒ’は、カルボキシアルデヒド（還元アミノ化によってカップリングに導く）、カルボン酸（アミドカップリングに導く）、または塩化メチレン（アルキル化によってカップリングに導く）である。
Figure 2009506047
 もう１つの実施形態に依れば、化合物Ｓ６は、Ｓ４のＳ５によるアルキル化によって生成される。種々のＳ１およびＳ４フラグメントの合成において採用される代表的な手順は、以下の実施例において記載する。
Figure 2009506047
 記載した化合物の生成において使用される出発物質および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）およびＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ）のような商業的供給者から入手可能であるか、当業者に公知の文献記載の方法によって生成した。
式Ｓ３およびＳ６の化合物は、先に概略を述べた一般的方法によって生成することができる。代表的な化合物は、以下の実施例で記載するように、あるいは当該分野で公知の出発物質から生成した。これらの実施例は、本発明をさらに説明するために載せるものである。これらは説明の目的だけのためのものであり、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するように考えるべきではない。
（製造例１）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 撹拌した６−ニトロインドリン（８．０ｇ，４８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（９．９ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．６ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）および触媒ＤＭＡＰを加えた。混合物を一晩撹拌した。反応物を食塩水で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１−Ｂｏｃ−６−ニトロインドリン（１０ｇ，７８％）を得た。
撹拌した１−Ｂｏｃ−６−ニトロインドリン（３．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ／４０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７００ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２（１気圧）下で一晩撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、濃縮し、１Ａ（３．１ｇ，１００％）を得た。
ステップ３〜４
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１Ａ（１．３３ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（６６ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−Ｃｌ（１．６１ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、０℃で１．５時間、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２．３１ｇ（９０％）を得た。この化合物を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた（５０ｍＬ）。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１Ｂ（１．６ｇ，８０％）を得た。
ステップ５
Figure 2009506047
 樹脂結合イミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｃ）を、以下のように生成した。２−クロロトリチルクロリド樹脂（１ｇ，１．１〜１．６ｍｍｏｌｅ／ｇ，Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ，１００〜２００メッシュ，１％ＤＶＢ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中に懸濁し、次いで、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．２８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌｅ）を加えた。混合物を一晩振盪した。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、一晩高真空下で乾燥した。
Figure 2009506047
 樹脂１Ｃ（０．３ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および１Ｂ（０．６ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．７１ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩振盪した。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、樹脂１Ｄを得た。
Figure 2009506047
 少量の樹脂１Ｄ（１０ｍｇ）を、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間切断した。樹脂をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣をＬＣ−ＭＳで同定すると、所望の切断生成物１Ｅの単一ピークを得た。ＭＳ ｍ／ｚ４３７（ＭＨ＋）。
ステップ６〜８
Figure 2009506047
 樹脂１Ｄ（２５ｍｇ）を、３０％ピペリジン／ＤＭＦ（５ｍＬ）中で２時間振盪した。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＮＣＯ（０．１ｇ）を加えた。混合物を一晩振盪した。樹脂をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、樹脂１Ｆを得た。
樹脂１Ｆを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で３時間切断し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ ｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）
表１の化合物は、樹脂１Ｄを脱保護し、表に示す異なる試薬でキャッピングすることによって、上記と類似の方法で生成した。樹脂から切断後、最終化合物は、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣＯＭＢＩ ＰＲＥＰ ＯＤＳ−ＡＱ５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．、５ミクロン粒径，２０ｍＬ／分、１０分勾配：１０〜９０％ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡで）によってさらに精製することができる。あるいは、化合物１Ｇおよび１Ｈは、以下の実施例４に記載するような手順によって生成することができる。また、化合物１、１Ｉおよび１Ｊは、以下の実施例５に記載するような手順によって生成することもできる。
Figure 2009506047
 （製造例２）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌した１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．５ｇ，９．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）を加えた。反応物を１５時間還流し、室温に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中性とし、ＭｅＯＨを減圧除去した。残った混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２Ａ（１．４ｇ，８８％）を白色固体として得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 撹拌した２Ａ（１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ）溶液を、−２０℃で、Ｅｔ３ＳｉＨ（１０ｍＬ）を用いて処理した。反応物を室温にゆっくりと暖め、その後１７時間撹拌した。反応物を、２ＮのＮａＯＨでｐＨ８になるまでクエンチした。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２Ｂ（０．５ｇ，４９％）を得た。
ステップ３
Figure 2009506047
 実施例１、ステップ５に見られる方法と類似の方法で、２Ｂと樹脂１Ｃを、樹脂２Ｃに変換した。
ステップ４
Figure 2009506047
 樹脂２Ｃ（０．１６ｇ）を、ＫＯＨ（７．２ｇ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）／ジオキサン（６０ｍＬ）に溶解して生成した８ｍＬの溶液で処理した。混合物を一晩振盪した。樹脂をろ過し、ジオキサン（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、高真空でポンプ吸引し、樹脂２Ｄを得た。
Figure 2009506047
 少量の樹脂２Ｄ（１０ｍｇ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間切断した。樹脂をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣が、所望の切断生成物２Ｅであることを、ＬＣ−ＭＳで同定した。ＭＳｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）
ステップ５〜６
Figure 2009506047
 樹脂２Ｄ（０．１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、１：１のＤＣＭ：ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＮＨ２（２Ｍ／ＴＨＦ，０．５ｍＬ）、ＥＤＣＩ（０．１６ｍＬ，１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０７４ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩振盪した。樹脂をろ過し、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、およびＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で洗浄し、樹脂２Ｆを得た。
実施例１、ステップ８で見られる方法と類似の方法で、２Ｆを標題の化合物２に変換した。ＭＳｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋）
表２中の化合物は、樹脂２Ｄから出発して、表に示す異なる試薬でカップリングすることにより、同様に生成することができる。必要であれば、最終化合物を、実施例１に記載のように、さらに精製することができる。
Figure 2009506047
 （製造例３）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 クロロスルホン酸（５ｇ，４２．９ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却し、１−（５−ブロモインドリン−１−イル）エタノン（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２０分撹拌し、次いで７時間で７０℃に加熱した。冷却した後、混合物を氷にゆっくりと注ぎ込んだ。析出物をろ過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、一晩、高真空でポンプ吸引し、化合物３Ａおよび出発物質を、１Ｈ ＮＭＲで測定して、２：３の割合で含有する粗混合物を得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 前記混合物の１／３をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＭｅＮＨ２（２Ｍ／ＴＨＦ，５ｍＬ）で処理した。反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（６０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により３Ｂ（０．３９ｇ）を得た。
ステップ３
Figure 2009506047
 化合物３Ｂ（０．３９ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）に、３７％ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加え、混合物を１．５時間還流した。反応物を冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、次いで、２ＮのＮａＯＨで塩基性とした。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）による抽出の後、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、３Ｃ（０．２６ｇ，７６％）を得た。
ステップ４〜５
Figure 2009506047
 実施例１、ステップ５および８に見られる方法と類似の方法で、３Ｃを化合物３Ｄに変換した。ＭＳｍ／ｚ３７１（ＭＨ＋）。あるいは、３Ｃを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、実施例４、ステップ１で記載するように３Ｄに変換することもできる。
ステップ６
３Ｄ（０．１４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、５０ｐｓｉのＨ２で一晩水素化し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣を、Ｇｌｉｓｏｎ２１５ＨＰＬＣ（ＹＭＣ ＣＯＭＢＩ ＰＲＥＰ ＯＤＳ−ＡＱ５０ｘ２０ｍｍＩ．Ｄ．、５ミクロン、２０ｍＬ／分、１０分勾配：１０〜９０ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡで）により精製し、標題化合物３を得た。ＭＳｍ／ｚ２９３（ＭＨ＋）。
表３の化合物は、化合物３Ａから出発して、表に示す異なるアミンとカップリングさせることにより、先に記載するのと同様に生成することができる。
Figure 2009506047
 （製造例４）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 撹拌した４Ａ（５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液に、４−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２．９ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３ｇ，６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した（７ｇ，９４％）。
得られた生成物を、実施例１、ステップ２に見られる方法と類似の方法で水素化し、４Ｂを得た。
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４Ｂ（０．４３ｇ，２ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）およびＥｔＣＯＣｌ（０．３５ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。２ＮのＮａＯＨを加えた後、混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、標題化合物４（０．１７３ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）。
表４の化合物は、化合物４Ｂから出発して、類似の方法で生成した。
Figure 2009506047
 （製造例５）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌した１Ａ（０．９６ｇ，４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸無水物（０．７１ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で５時間撹拌した。水を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、５Ａ（１．２ｇ，９４％）を得た。
ステップ２〜４
Figure 2009506047
 撹拌した５Ａ（０．７３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．４４ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、残渣を、実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、脱保護し、５Ｂに変換した。ＭＳｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、化合物１Ａを、それぞれ、クロロギ酸エチル， Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、またはメタンスルホン酸無水物と反応させ、次いでＢｏｃ脱保護および還元アルキル化を行うことによって製造することができる。
Figure 2009506047
 （製造例６）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、６−ニトロインドリンを１−トリチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させ、６Ａに変換した。
ステップ２
Figure 2009506047
 ６Ａ（３．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨとの混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、５０ｐｓｉのＨ２で４時間水素化した。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、６Ｂを黄褐色の発泡体として得た（２．７５ｇ，９８％）。
ステップ３
Figure 2009506047
 ６Ｂ（１．１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）のギ酸エチル溶液を一晩還流した。反応物を１／３の体積になるまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって６Ｃを黄色発泡体として得た（０．４１ｇ，３５％）。
ステップ４〜５
Figure 2009506047
 ６Ｃ（０．１７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を、ゆっくりＬＡＨ（０．１３ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）スラリーに加えた。反応物を、１時間還流し、氷浴で冷却し、水、次いで１０％ＮａＯＨ水溶液でゆっくりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し、濃縮し、黄褐色フィルムを得た。次いで、この物質を、ギ酸ブチルで一晩還流した。クロマトグラフィー（０〜５％７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、６Ｄを黄色フィルムとして得た（０．０２０ｇ，１１％）。
６Ｄ（０．０１４ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を、Ｅｔ３ＳｉＨ（９μＬ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２８μＬ，０．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で２時間撹拌した。クロマトグラフィー（５％７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、標題化合物６を黄色フィルム（０．００６ｇ，８５％）として得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２５７（ＭＨ＋）。
（製造例７）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 Ａｃ２Ｏ（９．７１ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）のサンプルを０℃で冷却し、ＨＣＯ２Ｈ（３．９５ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、０℃で５分撹拌し、次いで５５℃で２時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、１Ａ（９ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、溶媒を減圧下除去し、７Ａを得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 化合物７ＡをＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（７７ｍＬ，１４２．８ｍｍｏｌ）中の２ＭのＢＨ３−ＳＭｅ２で処理し、２時間還流した。次いで、反応物を、ＭｅＯＨで処理し、１０分間還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、７Ｂ（８．８５ｇ，９３％）を得た。
ステップ３〜５
Figure 2009506047
 ７Ｂ（０．２６ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、ＭｅＮＣＯ（０．０７２ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）で一晩攪拌し、濃縮して、７Ｃを得た。
実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、７Ｃを脱保護し、標題化合物７に変換した。ＭＳｍ／ｚ２８６（ＭＨ＋）。
表６の化合物７Ｄ〜７Ｎは、化合物７Ｂから出発して、イソシアネート、酸塩化物、またはクロロギ酸塩と反応させ、次いで、上記のように、脱保護および還元アルキル化を行うことにより、生成することができる。
Figure 2009506047
Figure 2009506047
 実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１で見られる方法と類似の方法で、７Ａを脱保護し、７Ｏに変換する。ＭＳｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。次いで、化合物７Ｏを、実施例７、ステップ２に記載するように、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓによって還元し、化合物７Ｎを得た。
（製造例８）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例４、ステップ３に見られる方法と類似の方法で、１Ａを５−クロロバレリルクロリドと反応させ、８Ａを得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 撹拌した化合物８Ａ（３．１ｇ，８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、５ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、８Ｂ（１．７３ｇ，６８％）を得、８Ａ（１．２ｇ）を回収した。
ステップ３〜５
Figure 2009506047
 実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似する方法で、８Ｂを脱保護し、８Ｃに変換した。（ＭＳｍ／ｚ２９７ＭＨ＋）。次いで、８Ｃを、実施例７、ステップ２に見られる方法と類似の方法で、ＢＨ３−ＴＨＦと反応させ、標題化合物８を得た。ＭＳｍ／ｚ２８３（ＭＨ＋）。
（製造例９）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例４、ステップ３に見られる方法と類似の方法で、１Ａを、クロロギ酸２−クロロエチルと反応させ、９Ａを得た。
ステップ２〜４
Figure 2009506047
 撹拌した化合物９Ａ（０．４１ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．１ｇ，油中６０％）を加えた。混合物を一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を、１ＭのＨＣｌで素早く洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、９Ｂ（０．２３ｇ）を得た。
実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１に見られる方法に類似する方法で、９Ｂを脱保護し、標題化合物９に変換した。ＭＳｍ／ｚ２８５（ＭＨ＋）。
（製造例１０）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 撹拌した１−ヒドロキシ−６−メチルスルホニルインドール１０Ａ（１．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液に、１ＭのＢＨ３−ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応物を、室温で、３０分撹拌した。反応物を濃縮し、１ＮのＮａＯＨで処理した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により１０Ｂ（１．０５ｇ，７５％）を得た。
実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、１０Ｂを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで反応させ、標題化合物１０を得た。ＭＳｍ／ｚ２７８（ＭＨ＋）。
（製造例１１）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ＫＨ（鉱物油中３０％、ヘキサンで洗浄、０．６８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、０℃で、アルゴン下、１１Ａ（１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。１５分後、該溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，６ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後（−７８℃）、ＤＭＳ（０．９２ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。次いで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で留意深くクエンチした。ろ液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物１１Ｂ（１．２ｇ）を得た。
ステップ２〜３
Figure 2009506047
 実施例１０、ステップ１および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、１１ＢをＢＨ３−ＴＨＦで還元し、次いで１１Ｃに変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ２４６（ＭＨ＋）。
ステップ４
Figure 2009506047
 撹拌し、０℃に冷却された化合物１１Ｃ（０．６９ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＭＣＰＢＡ（０．６３ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（２〜５％の７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により１１（０．１８３ｇ，２５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２６２（ＭＨ＋）。
（製造例１２）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 １−アセチル−６−シアノインドリン（２．４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６７，２３，３８２３）を、５ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびジオキサン（６０ｍＬ）を含有する溶液中で撹拌した。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、６−シアノインドリン（０．９５ｇ，５１％）を得、次いでこれを、実施例４、ステップ１に見られる方法と類似する方法で１２Ａに変換した。
ステップ３
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１２Ａ（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌガスを使用し、０℃で１５分間、バブリングした。反応物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣を２ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを５〜１５％含有するＤＣＭ）に供し、標題化合物１２（０．０６２ｇ，５７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２４２（ＭＨ＋）。
Figure 2009506047
 化合物１２Ｂは、化合物１２Ａから、以下のようにして生成することができる。撹拌された１２Ａ（０．１９７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＨ２ＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％，０．５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２４時間還流した。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（１０〜１５％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）に供し、１２Ｂ（０．２２ｇ，９８％：収率）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５８（ＭＨ＋）。
Figure 2009506047
 化合物１２Ｃは、化合物１２Ａから、以下のようにして生成することができる。化合物１２Ａ（０．１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、メチルアミン（Ｈ２Ｏ中４０％，１ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μＭ，１９〜１００ｍｍカラムを使用し、勾配：５〜９０％Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製し、１２Ｃ（０．０２８ｇ，２５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５６（ＭＨ＋）。
Figure 2009506047
 化合物１２Ｄは化合物１２Ａから以下のようにして生成することができる。撹拌した化合物１２Ａ（０．３ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、ＨＣｌガスを用いて、０℃で１５分間バブリングした。反応物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下除去した。残渣をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（３．４ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２ｇ，２４ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を精製（逆相ＨＰＬＣ）し、１２Ｄ（０．１６ｇ，４４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２７２（ＭＨ＋）。
（製造例１３）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、２Ｂを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、１３Ａを得た。化合物１３Ａ（０．０７５ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、１，２−アミノエタン（０．０６７ｍＬ）およびＡｌＭｅ３（トルエン中２Ｍ，０．５ｍＬ）の混合物を一晩還流した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（先に記載したような）によって精製し、標題化合物１３を得た。ＭＳｍ／ｚ２６８（ＭＨ＋）。
（製造例１４）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１４Ａ（０．２８ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（ＴＨＦ中０．５Ｍ，３．８ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．６１ｇ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、粗１４Ｂを得た。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７８．７８（ｄ）。
ステップ２〜３
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１４Ｂ（０．２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＮａＣＮＢＨ３（０．３ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。反応物を一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１４Ｃを得た。
実施例４、ステップ１で見られる方法と類似の方法で、１４Ｃを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、標題化合物１４を得た。ＭＳｍ／ｚ２９８（ＭＨ＋）。
（製造例１５）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ウォーターバスによって温度を２０〜３５℃に維持しながら、撹拌した３−フルオロフェニル酢酸（１０．１ｇ，６５．５ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３（９０％，１２ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）の溶液を、添加漏斗を使用して滴下した。反応物を３５℃で一晩撹拌し、次いで、氷に注ぎいれた。析出物をろ過し、水洗し、次いで真空下、８０℃で５時間乾燥した。固体をＭｅＯＨに溶解し、０．５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応物を、５時間還流し、一晩、室温で冷却した。混合物を氷浴で冷却し、３ＮのＮａＯＨをｐＨ＝５が得られるまで加えた。混合物を減圧濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって１５Ａ（４０％）を得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１５Ａ（６．８３ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６８ｇ）を加えた。反応物をＨ２（１気圧）下、一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下除去し、５．０５ｇの水素化生成物（９６％）を得た。この物質を１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を０．５時間還流した。反応物を室温に冷却し、５０％ＮａＯＨで、ｐＨ＝８の塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、１５Ｂ（３．９２ｇ，９３％）を得た。
ステップ３〜４
Figure 2009506047
 化合物１５Ｂ（０．３０５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ピリジン（０．３ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．２４ｍＬ，３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、析出物をろ過した。析出物を、ＤＣＭ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏおよび３ＮのＨＣｌで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、析出物（高真空で乾燥）を合わせ、０．４５５ｇの対応するメチルカルバメートを得た。固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＢＨ３−ＳＭｅ２（２Ｍ／ＴＨＦ，１．８４ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間還流し、ＭｅＯＨでクエンチし、さらに１０分還流した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１５Ｃ（０．２４ｇ，６３％）を得た。
実施例４、ステップ１で記載した方法に類似の方法で、化合物１５Ｃを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、標題化合物１５を得た。ＭＳｍ／ｚ２９１（ＭＨ＋）。
Figure 2009506047
 化合物１５Ｄは、化合物１５Ｂから出発して、メタンスルホン酸無水物／ピリジンを用い、次いでＢＨ３還元および４−イミダゾールカルボキシアルデヒドを用いた還元アルキル化によって、先に記載したように、製造することができる。ＭＳｍ／ｚ３１１，（ＭＨ＋）。
Figure 2009506047
 化合物１５Ｅ（ＭＳｍ／ｚ３０７，ＭＨ＋）は、３−クロロフェニル酢酸から出発して、以下に記載するように、ステップ２（ニトロ基の還元）を、ラネーＮｉを用いて行うこと以外、実施例１５に記載した方法と類似の方法を使用して、生成することができる。撹拌した３−クロロ−４，６−ジニトロフェニル酢酸のＥｔＯＨ溶液に、ラネーＮｉを加えた。反応物をＨ２（１気圧）下、４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下除去した。この物質を１０％のＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を０．５時間還流した。反応物を室温に冷却し、５０％ＮａＯＨでｐＨ＝８の塩基性として、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。
（製造例１６）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例１５、ステップ３、４に見られる方法と類似の方法で、１５Ｂをベンジルクロロホルメートと反応させ、次いでＢＨ３−ＳＭｅ２で還元して１６Ａを得た。
ステップ３〜４
Figure 2009506047
 実施例１、ステップ１、２に見られる方法に類似の方法で、１６Ａを保護し、次いで水素化して、１６Ｂを得た。
ステップ５〜７
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１６Ｂ（１７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．１１ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０７６ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで、さらにＡｃ２Ｏ（０．０２ｍＬ）を加えた。反応物を、一晩撹拌し、濃縮した。残渣を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、化合物１６Ｃ（２００ｍｇ，１００％）を得た。実施例１、ステップ４および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似する方法で、１６Ｃを脱保護し、標題化合物１６に変換した。ＭＳｍ／ｚ２７５（ＭＨ＋）。
化合物１６Ｄおよび１６Ｅ（表７）は、化合物１６Ｂから出発して、メチルイソシアネートまたはＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド／２，６−ルチジンを使用し、次いで先に記載したように、Ｂｏｃ脱保護、および還元アルキル化によって、生成することができる。化合物１６Ｆ（表７）は、化合物１６Ａから、先に記載したように、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドを用いる還元アルキル化、および水素化によりＣｂｚ基を除去することにより生成することができる。
Figure 2009506047
 （製造例１７）
Figure 2009506047
 ステップ１〜５
Figure 2009506047
 実施例７（ステップ１〜２）に見られる方法と類似の方法で、１６Ｂを１７Ａに変換した。次いで、実施例１５（ステップ３）、実施例１（ステップ４）および実施例４（ステップ１）に見られる方法と類似の方法で、１７ＡをＣｌＣＯ２Ｍｅと反応させ、脱保護し、標題化合物１７に変換した。ＭＳｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）。
以下の化合物（表８）は、化合物１７Ａを、先に記載したように、それぞれ、Ａｃ２Ｏ、メタンスルホン酸無水物、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリドまたはＭｅＮＣＯで処理し、次いでＢｏｃ脱保護および還元アルキル化することによって生成することができる。
Figure 2009506047
 （製造例１８）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例１６、ステップ５および実施例３、ステップ１に見られる方法に類似する方法で、１８ＡをＡｃ２Ｏおよびクロロスルホン酸で順番に処理し、１８Ｂを得た。
ステップ３〜５
Figure 2009506047
 撹拌したＮａ２ＳＯ３（１．１５ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＨＣＯ３（０．８１ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１６ｍＬ）溶液を、８０℃で、１８Ｂ（１．３３ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を用いて処理した。混合物を、８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで放冷し、一晩放置した。反応物を濃縮し、次いで残渣を高真空で乾燥した。水を、添加漏斗を介して加え、反応混合物を撹拌しながら、この残渣に、ＮａＨＣＯ３（０．７７ｇ，９．１５ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（０．６９ｍＬ，７．３３ｍｍｏｌ）を留意深く加えた。反応物を、週末にかけて還流温度で加熱した。混合物を７５℃に冷却した後、ベンゼン（５ｍＬ）を加えた。混合物を簡単に撹拌し、室温に冷却し、アンモニアを加えた。溶媒を減圧下除去し、残渣を２ＮのＮａＯＨと混合し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって１８Ｃ（０．３９９ｇ，３２％）を得た。
実施例３、ステップ３および実施例４、ステップ１に見られる方法と類似の方法で、１８Ｃを脱保護し、標題化合物１８に変換した。ＭＳｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）。
（製造例１９）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１９Ａ（０．８６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，３６０５）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、硫酸ナトリウム（０．３７ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）および銅トリフラートベンゼン複合体（４２ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分撹拌し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレン−ジアミン（０．３２ｍＬ，３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を加えた。反応物を１１０℃で１２時間加熱し、次いで濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、化合物１９Ｂ（０．６ｇ，８１％：収率）を得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 撹拌した化合物１９Ｂ（０．１ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．０８ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、化合物１９Ｃ（０．１ｇ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，５３３）を加えた。反応物を２４時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製し、１９Ｄ（０．０８ｇ，３６％：収率）を得た。
ステップ３
化合物１９ＤをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）で処理した。反応物を、Ｈ２（１気圧）下、４５℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、標題化合物１９（３０ｍｇ，６３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３４４（ＭＨ＋）。
（製造例２０）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ２０Ａを、２−クロロ−４，６−ジニトロトルエン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，１０４１−１０４５）から、米国特許第５，９６９，１５５号明細書に記載のように生成した。
アセトン（４０ｍＬ）中の化合物２０Ａ（０．８ｇ，４ｍｍｏｌ）を、１９Ｃ（１．７４ｇ，４．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いで４８時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、２０Ｂ（１．９ｇ，９１％）を黄色固体として得た。
Figure 2009506047
 ステップ２〜３
Figure 2009506047
 撹拌した化合物２０Ｂ（１．８８ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（３．２７ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間還流し、溶媒を減圧下除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、１．８ｇの粗化合物２０Ｃを得た。粗物質をさらに精製することなく、次の反応を行うことができる。少量の粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜４％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）によって精製し、純粋な化合物２０Ｃを得た。ＭＳｍ／ｚ２４７（ＭＨ＋）。
撹拌した粗化合物２０Ｃ（０．６ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）およびＣｌＣＯ２Ｍｅ（０．１９ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下除去し、残渣をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を、さらに、分取ＴＬＣ（１０００ミクロン）によって精製し、純粋な標題化合物２０を得た。ＭＳｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）。
（製造例２１）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 化合物２１Ａを、実施例１、ステップ４で先に記載したように、化合物５ＡをＴＦＡで処理することによって生成した。
撹拌した化合物２１Ａ（０．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）および化合物２１Ｂ（０．８７ｇ，２．４ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００２，１３，３３３）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＨＡＴＵ（０．９５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶媒を高真空下で除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、２１Ｃ（１．２ｇ，８９％）を得た。
ステップ２〜３
Figure 2009506047
 撹拌した化合物２１Ｃ（１．２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２Ｍ，５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。溶媒を減圧下除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮し、２１Ｄ（０．８５ｇ，７４％）を得た。
次いで、実施例１９、ステップ３に記載の方法と類似の方法で、化合物２１Ｄを、８０℃で１８時間水素化し、標題化合物２１を得た。ＭＳｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
（製造例２２）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 ＴＨＦ中の化合物６Ｂ（０．３８ｇ，０．８４ｍｍｏｌ）に、０℃で、Ａｒ下、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．０１ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．０５２ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。ＴＨＦを減圧除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。クロマトグラフィー（２〜２．５％の７％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、２２Ａ（０．１７９ｇ，４４％）を得た。
実施例６、ステップ５に見られる方法と類似の方法で、２２Ａを脱保護し、標題化合物２２を得た。ＭＳｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）。
（製造例２３）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例４、ステップ１で見られる方法に類似の方法で、２３Ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９６７，２３，３８２３）を、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、２３Ｂを得た。
ステップ２〜３
Figure 2009506047
 ２３Ｂ（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の１ＭのＮＨ３−ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液をラネーニッケルで処理し、２時間水素化（３５ｐｓｉのＨ２）し、セライトでろ過した。クロマトグラフィー（３〜１５％の７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、２３Ｃを黄色フィルム（０．０２９ｇ，８５％）として得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）
実施例４、ステップ３に見られる方法と類似の方法で、２３ＣをＡｃＣｌと反応させ、標題化合物２３を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）。
（製造例２４）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例１４（ステップ２）および実施例４（ステップ１）に見られる方法と類似する方法で、６−ブロモインドールをＮａＣＮＢＨ３で還元し、これを１−トリチルイミダゾール−４−カルボキシアルデヒドと反応させ、２４Ａを得た。
ステップ３〜４
Figure 2009506047
 ２４Ａ（０．５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）スラリーを、亜リン酸ジメチル（０．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（０．０４１ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０２２ｇ，０．１ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩撹拌した。反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２４Ｂを淡黄色固体（０．０８１ｇ，１５％）として得た。
実施例６、ステップ５に見られる方法と類似の方法で、２４Ｂを脱保護し、標題化合物２４を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ３０８（ＭＨ＋）。
（製造例２５）
Figure 2009506047
 １：１ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の化合物１０（０．２４ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）のよく撹拌した混合物に、クロロギ酸フェニル（０．２９ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を、２０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を単離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．６ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。溶液を、濃縮し、クロマトグラフィー（０〜２０％の１ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に供し、標題化合物２５を黄白色固体（０．０７９ｇ，８７％）として得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２９４（ＭＨ＋）。
（製造例２６）
Figure 2009506047
 実施例２５に見られる方法に類似した方法で、１０をクロロチオノギ酸フェニルで処理し、化合物２６を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）。
（製造例２７）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１４．４ｇ，８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液をＣｌＣＯ２Ｍｅ（８．０ｍＬ，１０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．９ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２７Ａを黄色固体（９．２１ｇ，４８％）として得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 実施例６、ステップ２に見られる方法に類似した方法で、２７Ａを水素化し、２７Ｂを得た。
ステップ３
Figure 2009506047
 ２７Ｂ（７．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（６．７ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３．４ｇ，４０ｍｍｏｌ）で処理し、３日間還流加熱した。反応物を、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中に取り、水洗した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２７Ｃ（６．４ｇ，５１％）を得た。
ステップ４
Figure 2009506047
 ２７Ｃ（５．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７０ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（９０ｍＬ）で処理し、一晩加熱還流した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、２７Ｄ（２．９ｇ，５５％）を、黄白色固体として得た。
ステップ５〜７
Figure 2009506047
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２７Ｄ（２．９ｇ，９．２ｍｍｏｌ）混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、５５℃で１日間加熱した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２７Ｅ（１．６ｇ，７８％）を得た。
実施例１４、ステップ２および実施例４、ステップ１に見られる方法に類似した方法で、２７Ｅを、ＮａＣＮＢＨ３と反応させ、次いで標題化合物２７に変換した。ＬＭＣＳｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
（製造例２８）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ２−メトキシ−５−ニトロアニリン（１０．８ｇ，６４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳ（１０．６ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液を、亜硝酸イソアミル（１０．３ｍＬ，７７ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次いで４５℃で１時間加熱した。反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、２８Ａ（９．１ｇ，７１％）を得た。
ステップ２〜４
Figure 2009506047
 実施例２７、ステップ２〜４に見られる方法に類似した方法で、２８Ａを、水素化し、アルキル化し、環化して、２８Ｂを得た。
ステップ５〜８
Figure 2009506047
 ２８Ｂ（３．１６ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、尿素−過酸化水素（１０．３ｇ，１０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（１７．１ｇ，９８ｍｍｏｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸無水物（３．８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を２０℃で一晩撹拌し、セライトパッドでろ過した。クロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２８Ｃ（１．５ｇ，４３％）を得た。
実施例２７、ステップ５〜７に見られる方法に類似した方法で、２８Ｃを脱保護し、還元し、次いで標題化合物２８に変換した。ＬＭＣＳｍ／ｚ２９２（ＭＨ＋）。
（製造例２９）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ４−ヒドロキシメチルイミダゾール（１５ｇ，１１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液を、添加漏斗を使用して、ＳＯＣｌ２（８ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液で、ゆっくり処理した。次いで、混合物を１．５時間還流し、濃縮して、２９Ｂを灰色固体（１５．８ｇ，９３％）として得た。
ステップ２〜３
Figure 2009506047
 ＤＭＦ中の６−ニトロインドール（３．５ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）混合物を、６０％ＮａＨ（１．３ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３０分撹拌し、２９Ｂ（４．０ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、７０℃で一晩加熱し、セライトでろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜７％の１ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により２９Ｃを黄色固体（１．７ｇ，３２％）として得た。
２９Ｃ（０．４６ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を、ラネーニッケルで処理し、一晩水素化（１気圧Ｈ２）した。混合物をセライトでろ過し、濃縮し、化合物２９を灰色固体（０．３９ｇ，９８％）として得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋）。
（製造例３０）
Figure 2009506047
 実施例２７、ステップ１に見られる方法に類似した方法で、２９をＣｌＣＯ２Ｍｅと反応させ、３０を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）。
（製造例３１）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 ２９Ｂ（６．９ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、５−ニトロインドール（１４．７ｇ，９０．８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（セライト上５０重量％，１５．８ｇ，１３６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で一晩加熱した。混合物を、セライトでろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（０〜１０％の１ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、３１Ａを黄色固体（３．７２ｇ，３４％）として得た。
実施例２９、ステップ３に見られる方法に類似した方法で、３１Ａを水素化し、化合物３１を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２１３（ＭＨ＋）
（製造例３２）
Figure 2009506047
 実施例２７、ステップ１に見られる方法に類似した方法で、３１をＣｌＣＯ２Ｍｅと反応させ、３２を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）。
（製造例３３）
Figure 2009506047
 実施例１４、ステップ２に見られる方法に類似した方法で、３２を、ＮａＣＮＢＨ３で還元し、３３を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）。
（製造例３４）
Figure 2009506047
 実施例３１、ステップ１および実施例２９、ステップ３に見られる方法に類似した方法で、Ｎ−メチル−５−ニトロインドール（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ２００１，５，６０４）を、２９Ｂでアルキル化し、水素化して、化合物３４を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２２７（ＭＨ＋）。
（製造例３５）
Figure 2009506047
 ステップ１〜３
Figure 2009506047
 実施例１４（ステップ２）、実施例４（ステップ１）、および実施例６（ステップ２）に見られる方法に類似した方法で、６−ベンジルオキシインドールをＮａＣＮＢＨ３で還元し、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、水素化して、３５Ａを得た。
ステップ４
３５Ａ（０．１２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＣＯ（０．０３５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間還流した。次いで、反応物を２０℃で一晩撹拌し、濃縮した。物質を、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＥｔ２ＮＨ（１．５ｍＬ）に取り、一晩撹拌した。反応物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を濃縮し、クロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に供し、３５を白色発泡体（０．０１５ｇ，１０％）として得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）。
（製造例３６）
Figure 2009506047
 実施例４（ステップ１）、実施例２９（ステップ３）、および実施例２７（ステップ１）に見られる方法に類似した方法で、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（米国特許第５２８３３３６号明細書，１９９４）を、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、水素化し、次いでＣｌＣＯ２Ｍｅで処理し、３６を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
（製造例３７）
Figure 2009506047
 ステップ１〜３
Figure 2009506047
 実施例１（ステップ１）、実施例２９（ステップ３）、および実施例５（ステップ１）に見られる方法に類似した方法で、７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（米国特許第５２８３３３６号明細書，１９９４）を、（ＢＯＣ）２Ｏ／ＤＭＡＰで処理し、水素化し、次いでメタンスルホン酸無水物／Ｅｔ３Ｎで処理し、３７Ａを得た。
ステップ４〜５
Figure 2009506047
 ３７Ｃ（０．４９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、４ＭのＨＣｌ−ジオキサン（１０ｍＬ）で処理し、２０℃で１時間撹拌し、濃縮した。混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアミノメチルポリスチレン樹脂で処理し、２０℃で１時間撹拌した。混合物を、ろ過し、濃縮し、３７Ｄを黄色のガム状物質（０．３３ｇ，９７％）として得た。実施例４、ステップ１に見られる方法に類似した方法で、３７Ｄを４−イミダゾールカルボキシアルデヒドと反応させ、標題化合物３７を得た。ＬＭＣＳｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。
（製造例３８）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌した７−メトキシインドール（３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、トルエンスルホニルクロリド（４ｇ，２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％，１．２２ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、減圧濃縮した。残渣を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。次いで、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、濃縮し、３８Ａ（１．５ｇ，２４％）を得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 撹拌した３８ＡのＤＣＭ（３５ｍＬ）溶液に、ＨＮＯ３／ＳｉＯ２（１７ｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，１６６６）を加えた。混合物を１０分間超音波処理し、室温で１．５時間撹拌した。反応物を、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、３８Ｂ（０．４９ｇ，２９％）を得た。
ステップ３〜４
Figure 2009506047
 実施例１（ステップ２）および実施例１５（ステップ３）に見られる方法に類似した方法で、３８Ｂを水素化し、次いでＣｌＣＯ２Ｍｅと反応させ、３８Ｃを得た。
ステップ５〜７
Figure 2009506047
 撹拌した３８Ｃ（０．４２ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）溶液に、Ｍｇ粉末（０．１４ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁物を、２０分間超音波処理し、反応物をＴＬＣでモニターした。出発物質が消えた後、溶媒を減圧下除去した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と０．５ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）との間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮して、３８Ｄ（０．２３ｇ，９２％）を得た。
実施例１４（ステップ２）および実施例４（ステップ１）に見られる方法に類似した方法で、３８ＤをＮａＣＮＢＨ３／ＡｃＯＨで還元し、イミダゾール−４−カルボキシアルデヒドで処理して、標題化合物３８を得た。ＭＳｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
（製造例３９）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例３８（ステップ１）に見られる方法に類似した方法で、２０Ａを、トルエンスルホニルクロリドおよびＮａＨで処理し、化合物３９Ａを得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 化合物３９Ａ（４．５６ｇ，１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）溶液を、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ，５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を、９０℃で３時間還流し、次いで濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させ、茶色の固体３９Ｂを得た。
ステップ３〜５
Figure 2009506047
 実施例７（ステップ１〜３）に見られる方法に類似した方法で、３９ＢをＡｃ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈで処理し、ＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、ＭｅＮＣＯで処理して、化合物３９Ｃを得た。
ステップ６〜８
Figure 2009506047
 ３９Ｃ（２．７ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、ＫＯＨ（５ｇ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮した。次いで、混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させ、３９Ｄを得た。
先に記載した方法と類似の方法で、３９ＤをＮａＢＨ３ＣＮ（実施例１４，ステップ２，溶媒としてＡｃＯＨを使用）で還元し、次いで４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理し（実施例４，ステップ１）、標題化合物３９を得た。ＭＳｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）。
（製造例４０）
Figure 2009506047
 ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１０Ａ（０．２５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール−４−カルボキシアルデヒド（１Ｂ，０．１６ｇ，１．７ｍｍｏｌ）混合物を、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（０．７５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で一晩撹拌し、次いでＥｔ２ＡｌＣＮ（２．６ｍＬ，１Ｍ／トルエン）で処理した。１８時間後、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏおよびセライトを加えた。ろ過、続いてクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％の７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ）を行い、４０を黄色固体（０．０７ｇ，１８％）として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
（製造例４１）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のプロピオン酸３−メトキシル（０．０３ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）混合物を、ＥＤＣＩ（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分撹拌後、化合物４１Ａ（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，実施例６、ステップ４参照）を加えた。反応物を、室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、４１Ｂを得た。
実施例６（ステップ５）に見られる方法に類似した方法で、４１ＢをＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨで処理し、標題化合物４１を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３１５（ＭＨ＋）。
（製造例４２）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例４１に見られる方法に類似した方法で、４２Ａ（Ｂｏｃ−Ｎｌｅ−ＯＨ）を４１Ａでカップリングし、４２Ｂを得、Ｇｌｏｂａｌ脱保護（ＴＦＡ／Ｅｔ３ＳｉＨ）およびクロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ，０．２５％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏおよび０．２５％ＮＨ３−ＭｅＯＨ／アセトニトリルの０〜１５％勾配）により、標題化合物４２を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ３４２（ＭＨ＋）。
（製造例４３）
Figure 2009506047
 ステップ１〜３
Figure 2009506047
 実施例７に見られる方法に類似した方法で、７Ｂを、アセトキシアセチルクロリド、ＴＦＡ、次いで４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで順番に処理し、４３Ａを得た。ＭＳｍ／ｚ３２９（ＭＨ＋）。
ステップ４
メタノール（２０ｍＬ）中のエステル４３Ａ（１８０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）混合物を、ＬｉＯＨ（２００ｍｇ）で処理し、２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（５％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを含有するＤＣＭ）により、標題化合物４３（８０ｍｇ，５１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８７（ＭＨ＋）。
（製造例４４）
Figure 2009506047
 ステップ１〜２
Figure 2009506047
 実施例７に見られる方法に類似した方法で、１Ａを、酢酸無水物／ピリジンでアシル化し、次いでＢＨ３−ＳＭｅ２で還元し、４４Ａを得た。
ステップ３〜５
実施例７に見られる方法に類似した方法で、４４ＡをＣｌＣＯ２Ｍｅ／ピリジンで処理し、次いで標題化合物４４に変換した。ＭＳｍ／ｚ３０１（ＭＨ＋）。
（製造例４５）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４４Ａ（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（９２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩撹拌した。次いで、追加のＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を濃縮し、クロマトグラフィー（５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、４５Ａ（１５５ｍｇ）を得た。
ステップ２〜４
Figure 2009506047
 密封管中で、化合物４５Ａを、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）およびＭｅＩ（３ｍＬ，４８ｍｍｏｌ）と混合し、５５℃で３時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を高真空下で０．５時間乾燥した。ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＮＨ２−ＨＣｌ（９５ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を順番に加えた。反応物を、２日間撹拌し、濃縮し、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（５０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４５Ｂ（１００ｍｇ）を得た。
実施例１（ステップ４）および実施例４（ステップ１）に見られる方法に類似した方法で、化合物４５Ｂを脱保護し、標題化合物４５に変換した。ＭＳｍ／ｚ３１６（ＭＨ＋）。
（製造例４６）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 冷却器および温度計の付いた１Ｌ３つ口丸底フラスコに、２，４−ジニトロトルエン（４６Ａ，２０ｇ，０．１１ｍｏｌ）、濃硫酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、および予め作られたＫ２ＳＯ４（ＫＯＨ＋濃Ｈ２ＳＯ４、１００ｍｇのＫ２ＳＯ４と等量）を充填した。混合物を８０℃〜９０℃に加熱し、温度を８０℃〜９０℃に維持しながら、ＮａＢｒＯ３（１７．２４ｇ，０．１１４ｍｏｌ）を断続的に加えた。次いで、混合物を８５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、４６Ｂ（８．０２ｇ，２８％）を得た。
ステップ２
Figure 2009506047
 化合物４６Ｂ（１３．８６ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７９．５ｍＬ，５３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１１５℃で還流加熱した。次いで、混合物を冷却し、濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０．５ｍＬ）で処理し、４時間還流した。反応物を、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２．５〜８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、化合物４６Ｃ（１４．６７ｇ，８２％）を得た。
ステップ３
Figure 2009506047
 ４６Ｃ（４．０４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の氷ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、６０℃で、鉄粉（２．０３ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１１０℃に加熱し、４０分撹拌した。次いで、混合物を冷却し、冷水に注ぎ入れ、析出物をろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４６Ｄ（０．９３ｇ，３２％）を得た。
ステップ４〜５
Figure 2009506047
 先の実施例に記載した方法に類似する方法で、４６ＤをＴｓＣｌで保護し（実施例３８、ステップ１）、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏで還元し（実施例３９、ステップ２）、４６Ｅを得た。
ステップ６〜１１
Figure 2009506047
 実施例７で記載の方法と類似する方法で、４６ＥをＡｃ２Ｏ／ＨＣＯ２Ｈで処理し、ＢＨ３で還元し、ＣｌＣＯ２Ｍｅ／ピリジンで処理し、４６Ｆを得た。
次いで、化合物４６ＦをＭｇで脱保護し（実施例３８、ステップ５）、ＮａＢＨ３ＣＮで還元し（実施例１４、ステップ２、溶媒としてＡｃＯＨを使用）、および４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理し（実施例４、ステップ１）、４６を得た。ＭＳｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）。
（製造例４７）
Figure 2009506047
 ステップ１〜４
Figure 2009506047
 無水ＴＨＦ中の４６Ｆ（１２１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）混合物に、−７８℃で、アルゴン下、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，０．１７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で８分撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ溶液，カニューレにより添加）で処理した。混合物を２時間で０℃まで暖め、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物４７Ａ（６２ｍｇ，５９％）を得た。
先の実施例に見られる方法に類似した方法で、４７Ａを、ＫＯＨで脱保護し（実施例３９、ステップ６）、ＮａＢＨ３ＣＮで還元し（実施例１４、ステップ２、溶媒としてＡｃＯＨを使用）、および４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理し（実施例４、ステップ１）、化合物４７を得た。ＭＳｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）。
（製造例４８）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例７に見られる方法に類似した方法で、化合物４６Ｅを、ＣｌＣＯ２Ｍｅ／ＤＩＰＥＡで処理し、４８Ａを得た。
ステップ２〜５
Figure 2009506047
 中間体４８Ａ（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（５５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、２５℃、Ｎ２雰囲気下で撹拌し、次いで１２０℃で１２時間加熱した。懸濁液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により、４８Ｂ（４１５ｍｇ，９４％）を得た。
先に記載した方法と類似の方法で、４８ＢをＫＯＨで脱保護し（実施例３９、ステップ６）、ＮａＢＨ３ＣＮで還元し（実施例１４、ステップ２、溶媒としてＡｃＯＨを使用）、および４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理し（実施例４、ステップ１）、標題化合物４８を得た。ＭＳｍ／ｚ２９８．４（ＭＨ＋）。
（製造例４９）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 撹拌したメチル６−アミノインドール−４−カルボキシレート（４９Ａ，０．５ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ａｒ下、０℃で、ＮａＨ（０．０９５ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，滴下）およびＴｓＣｌ（０．５５１ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，滴下）で順番に処理し、次いで、室温まで暖めた。２時間後、反応物を０℃で、ＭｅＯＨ（３．９５ｍｍｏｌ）を用いクエンチし、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、濃縮した。クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４９Ｂ（０．５１ｇ，５７％）を得た。
ステップ２〜５
Figure 2009506047
 実施例７に見られる方法に類似した方法で、化合物４９Ｂを、ＣｌＣＯ２Ｍｅ／ピリジンで処理した。生成物（０．４５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に取り、ＬｉＯＨ（０．１１０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、チオグリコール酸（０．１２４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水洗した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、４９Ｃ（０．１５ｇ，５４％）を得た。
先に記載した方法と類似の方法で、４９ＣをＮａＢＨ３ＣＮで還元し（実施例１４，ステップ２，溶媒としてＡｃＯＨを使用）、４−イミダゾールカルボキシアルデヒドで処理し（実施例４，ステップ１）、化合物４９を得た。ＭＳｍ／ｚ３３１（ＭＨ＋）。
（製造例５０）
Figure 2009506047
 ステップ１
Figure 2009506047
 実施例１４（ステップ２）に見られる方法に類似した方法で、化合物４９ＣをＮａＢＨ３ＣＮで還元した。生成物（０．０６０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、ＬＡＨ（０．０２７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用い、０℃でＡｒ下処理した。室温で２時間後、反応物を、飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、ろ過した。析出物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、濃縮した。クロマトグラフィー（ＤＣＭ中、２％の７ＮのＮＨ３−ＭｅＯＨ）により、５０Ａ（０．０３０ｇ、５７％）を得た。
実施例４（ステップ１）に記載の方法で、５０Ａを標題化合物５０に変換した。ＭＳｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）。
以下の化合物は、上記実施例と本質的に同じ手順によって生成された。
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
Figure 2009506047
 分析：
α２Ａおよびα２Ｃに関するアゴニスト効力活性値（Ｅｍａｘ、ＧＴＰγＳ分析）は、Ｕｍｌａｎｄら（「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｓｅｒｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ α２ｃ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｕｓｉｎｇ ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ ａｎｄ ｃＡＭＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｓｓａｙ ｓ」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００１，４１１，２１１−２２１）に詳細に記載されている一般的な手順に従って、測定した。本発明の目的に関して、α２Ｃ受容体での化合物の効力が≧３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）であり、およびα２Ａ受容体でのその効力が≦３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）である場合、化合物は、α２Ｃ受容体サブタイプの特異的なあるいは少なくとも選択的なアゴニストであると定義される。
以下の化合物に関して、先に規定した定義に基づいて、α２Ｃ受容体サブタイプの特異的あるいは少なくとも選択的なアゴニストであると評価した。１Ｇ、１Ｈ、１Ｉ、２Ｇ、３、５Ｃ、５Ｄ、６、７、７Ｄ、７Ｆ、７Ｇ、７Ｈ、７Ｉ、７Ｎ、１０、１１、１１Ｃ、１２、１２Ｂ、１２Ｄ、１４、１５、１７Ｂ、２１、２３Ｃ、３０、３２、３９、４３、４５、４６、１１３、１１４、１１５、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２８、１２９、１３２、１４２、１４６、１５１、１６８、１６９、１７０、１７１、１７４、１７５、１８６および１８７。
本発明を、前記特定の実施形態とともに説明したが、それらの多くの代替例、修正例および他の変形例が、当業者には明らかになるであろう。そのような代替例、修正例および変形例は全て、本発明の精神および範囲内に包含されるものである。

Claims (50)

  1. 構造式：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中、
    Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５員複素環であって、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換されている５員複素環であり；
    Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり；
    Ｊ４は、ＣまたはＮであり；
    Ｊ５は、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈおよび（＝Ｏ）、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され、ただし、ｗが３の場合、２個以下のＲ３基は（＝Ｏ）でもよく；
    Ｒ４は、独立して、Ｈおよび−ＣＮ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ８および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、少なくとも１個のハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基で置換され；あるいは
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を１または２個有する、３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）Ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；および
    ｗは１〜３であり；
    ただし、
    （ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合は、Ｙは結合以外であり；
    （ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルの場合、Ｙは結合以外であり；
    （ｃ）Ｊ４がＮの場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−であり；および
    （ｄ）Ｊ４がＣの場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である）。
  2. Ｊ１〜Ｊ３は、それぞれ、−Ｃ（Ｒ２）−であり；
    Ａは、少なくとも１個の環窒素を含有する５員複素環であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され、
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２，、Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈおよびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
    ｍは１または２であり；
    ｎは１または２であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜３であり；
    ｗは１〜３であり、
    ただし、
    （ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルの場合、Ｙは結合以外のものであり；
    （ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルの場合、Ｙは、結合以外であり；
    （ｃ）Ｊ４がＮの場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−であり；および
    （ｄ）Ｊ４がＣの場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ａがイミダゾリルである請求項２記載の化合物。
  4. Ｊ４がＮである請求項２記載の化合物。
  5. Ｊ５が−Ｎ（Ｒ６）−である請求項２記載の化合物。
  6. 構造式：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中、
    Ｘは、Ｈまたはハロであり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；または
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；
    ｗは１〜３であり；および
    ｚは０〜３であり；
    ただし、
    （ａ）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０の場合、Ｙは、結合以外であり；および
    （ｂ）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０の場合、Ｙは結合以外である）。
  7. ｎが１であり、ｍが１であり、およびＲ４がＨである請求項６記載の化合物。
  8. ｎが１であり、ｍが１であり、ｗが０であり、およびＲ４がＨである請求項６記載の化合物。
  9. 構造式：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中、
    Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−Ｓ（Ｏ）ＰＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；または
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；
    ｗは１〜３であり；および
    ｚは０〜３であり、
    ただし、
    （ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは結合以外であり；
    （ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは、結合以外であり；
    （ｃ）Ｊ４がＮの場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−であり；および
    （ｄ）Ｊ４がＣの場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である）。
  10. ｎが１であり、ｍが１であり、およびＲ４がＨである請求項９記載の化合物。
  11. ｎが１であり、ｍが１であり、ｗが０であり、およびＲ４がＨである請求項９記載の化合物。
  12. 構造式：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中、
    Ｘは、Ｈまたはハロであり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ４）２および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ４置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；または
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；
    ｗは１〜３であり；および
    ｚは０〜３であり；
    ただし、
    （ａ）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０の場合、Ｙは、結合以外であり；および
    （ｂ）Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０の場合、Ｙは、結合以外である）。
  13. ｎが１であり、ｍが１であり、およびＲ４およびＲ５がＨである請求項１２記載の化合物。
  14. ｎが１であり、ｍが１であり、ｗが０であり、およびＲ４およびＲ５がＨである請求項１２記載の化合物。
  15. Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７および−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’からなる群から選択される請求項１２記載の化合物。
  16. 構造式：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物（式中、
    Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ２）−であり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈおよび（＝Ｏ）、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され、ただし、ｗが３の場合、２個以下のＲ３基は、（＝Ｏ）でもよく；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；または
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；
    ｗは１〜３であり；および
    ｚは０〜３であり、
    ただし、
    （ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０である場合、Ｙは結合以外であり；および
    （ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつｚが０である場合、Ｙは結合以外である）。
  17. ｎが１であり、ｍが１であり、かつＲ４およびＲ５がＨである請求項１６記載の化合物。
  18. ｎが１であり、ｍが１であり、ｗが０であり、かつＲ４およびＲ５がＨである請求項１６記載の化合物。
  19. Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７および−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’からなる群から選択される請求項１６記載の化合物。
  20. Figure 2009506047
    Figure 2009506047
    Figure 2009506047
     からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物。
  21. 少なくとも１種の請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルと、を含む医薬組成物。
  22. 少なくとも１種の請求項２０記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容しうる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
  23. さらに、１種以上の追加の治療剤を含む請求項２１記載の医薬組成物。
  24. さらに、１種以上の追加の治療剤を含む請求項２２記載の医薬組成物。
  25. 前記追加の治療剤が、ステロイド類、ＰＤＥ−４抑制剤、抗ムスカリン様作動剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断剤、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬剤、抗不安剤、抗片頭痛剤、および心臓の状態、精神病性障害および緑内障を治療するのに適した治療剤からなる群から選択される請求項２３記載の医薬組成物。
  26. 前記追加の治療剤が、ステロイド類、ＰＤＥ−４抑制剤、抗ムスカリン様作動剤、クロモリンナトリウム、Ｈ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アゴニスト、β−遮断剤、β−アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、利尿剤、アルドステロンアンタゴニスト、イオンチャネル型薬剤、ナトリウム利尿ペプチド、疼痛管理薬剤、抗不安剤、抗片頭痛剤、および心臓の状態、精神病性障害および緑内障を治療するのに適した治療剤からなる群から選択される請求項２４記載の医薬組成物。
  27. α２Ｃアドレナリン受容体を選択的に刺激することを必要とする細胞において、該刺激を行うための方法であって、該細胞に、少なくとも１種の式Ｉ：
    Figure 2009506047
     で表される化合物、または該化合物の医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を、治療的に効果的な量で接触させることを含む方法（式中、
    Ａは、１〜３個のヘテロ原子を含有する５員複素環であって、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｊ１、Ｊ２およびＪ３は、独立して、−Ｎ−、−Ｎ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｒ２）−であり；
    Ｊ４は、ＣまたはＮであり；
    Ｊ５は、−Ｃ（Ｒ６）−または−Ｎ（Ｒ６）−であり；
    Figure 2009506047
     は、単結合または二重結合であり；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７’、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ７Ｒ７’）２および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２からなる群から選択され；
    Ｙは、結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ７）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７−、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＮＲ７Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２ＮＲ７−および−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７−からなる群から選択され；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ７’、−（ＣＨ２）ｑＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＮＲ７ＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７、−（ＣＨ２）ｑＯＮ＝ＣＲ７Ｒ７’、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ７’）、−Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’および−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ８ ２、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ３は、独立して、Ｈおよび（＝Ｏ）、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され、ただし、ｗが３である場合、２個以下のＲ３基は（＝Ｏ）でもよく；
    Ｒ４は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、場合によっては少なくとも１個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ６は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ７’および−ＳＲ７置換基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ７Ｒ７’の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ７’は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；または
    Ｒ７およびＲ７’は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ原子に加え、Ｏ、Ｎ、−Ｎ（Ｒ９）−およびＳからなる群から選択される追加のヘテロ原子を１または２個有する３〜８員ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、場合によっては、独立して選択される１〜５個のＲ５部分で置換され；
    Ｒ８は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１０および−Ｓ（Ｏ）ｐ−ＯＲ１０、およびアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；および
    Ｒ１０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、これらはそれぞれ、場合によっては、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２および−ＳＲ１１置換基の少なくとも１個で置換され；
    Ｒ１１は、独立して、Ｈ、およびアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される部分であり；
    ｍは１〜５であり；
    ｎは１〜３であり；
    ｐは０〜２であり；
    ｑは０〜６であり；および
    ｗは１〜３であり；
    ただし、
    （ａ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＯＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは結合以外であり；
    （ｂ）Ｊ１〜Ｊ３が−Ｃ（Ｈ）−であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｑＹＲ７であり、ｑが０であり、かつＡが非置換イミダゾリルである場合、Ｙは結合以外であり；
    （ｃ）Ｊ４がＮである場合、Ｊ５は−Ｃ（Ｒ６）−であり；および
    （ｄ）Ｊ４がＣである場合、Ｊ５は−Ｎ（Ｒ６）−である）。
  28. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
  29. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項６記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
  30. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項９記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
  31. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１２記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
  32. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項１６記載の化合物を投与することを含む方法。
  33. α２Ｃアドレナリン受容体が関連する１以上の状態を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳類に、請求項２０記載の化合物、あるいはその医薬的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む方法。
  34. 前記状態が、アレルギー性鼻炎、うっ血、疼痛、下痢、緑内障、うっ血性心不全、心臓虚血、うつ病、うつ状態、不安症、片頭痛、ストレス性尿失禁、虚血症による神経細胞障害および統合失調症からなる群から選択される請求項２８記載の方法。
  35. 前記状態がうっ血である請求項３４記載の方法。
  36. 前記うっ血が、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、薬物性鼻炎、蓄膿症、急性副鼻腔炎または慢性副鼻腔炎と関連する請求項３５記載の方法。
  37. 前記うっ血が、ポリープにより起こる、または通常の風邪に関連する請求項３５記載の方法。
  38. 前記状態が疼痛である請求項３４記載の方法。
  39. 前記疼痛が、神経障害、炎症、関節炎、糖尿病に関連する請求項３４記載の方法。
  40. 単離および精製された形態の請求項１記載の化合物。
  41. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  42. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  43. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  44. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  45. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  46. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  47. 式：
    Figure 2009506047
     で表される請求項１記載の化合物。
  48. 治療を必要とする哺乳類のうっ血を治療する方法であって、哺乳類に、アドレナリン活性を有する化合物であって、α２ｃ受容体に機能的に選択的なアゴニストである化合物の少なくとも１種を有効用量投与することを含む方法。
  49. 前記α２ｃ受容体に機能的に選択的なアゴニストが、ＧＴＰγＳアッセイで分析した場合、３０％Ｅｍａｘ以上の効力を有する請求項４２記載の方法。
  50. 治療を必要とする哺乳類のうっ血を、血圧を変更することなく治療する方法であって、該哺乳類に、アドレナリン活性を含む化合物であって、α２ｃ受容体アッセイに機能的に選択的なアゴニストであり、α２ｃ受容体での効力が≦３０％Ｅｍａｘ（ＧＴＰγＳ分析）である化合物を、有効用量投与することを含む方法。
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