FR2735776A1 - Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2735776A1 FR2735776A1 FR9507471A FR9507471A FR2735776A1 FR 2735776 A1 FR2735776 A1 FR 2735776A1 FR 9507471 A FR9507471 A FR 9507471A FR 9507471 A FR9507471 A FR 9507471A FR 2735776 A1 FR2735776 A1 FR 2735776A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- sep
- imidazol
- formula
- group
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCCC*(C)c1c(C(*)C(*)(C2=C*(*)C=*2)O)cccc1 Chemical compound CCCC*(C)c1c(C(*)C(*)(C2=C*(*)C=*2)O)cccc1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de 1H-2,3-dihydroindole de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C1-6 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino ou alkylamino, soit un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, soit un groupe de formule COR' dans laquelle R' est un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-4 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupe phényle, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié, R4 représente un atome d'hydrogène ou bien est lié à R3 pour former un groupe propylène, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle linéaire ou ramifié. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-(1H imidazol-4-yl) -2,3-dihydro-lH-indole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino ou alkylamino, soit un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, soit un groupe de formule
COR' dans laquelle R' est un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupe phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié,
R4 représente un atome d'hydrogène ou bien est lié à R3 pour former un groupe propylène, et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié.
dans laquelle
R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino ou alkylamino, soit un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, soit un groupe de formule
COR' dans laquelle R' est un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle,
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupe phényle,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié,
R4 représente un atome d'hydrogène ou bien est lié à R3 pour former un groupe propylène, et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié.
Les composés de formule (I) forment avec les acides pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énan- tiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y corpris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Le composé de formule (I) dans laquelle R1, R21 R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydogène peut être préparé selon le procédé représenté en annexe 1, qui consiste à traiter l'o-toluidine par l'hexaméthyldisilazane, puis par le chlorotriméthylsilane, en présence d'iodure de lithium, à traiter la Ntriméthylsilyl-o-toluidine ainsi obtenue par le n-butyllithium, en présence d'un solvant tel que l'hexane, à la température de reflux, puis par le 1-triphénylméthyl-lN- imidazole-4-carboxylate d'éthyle, en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 780C, à déprotéger le 2-(l-triphénylméthyl-1H-imidazol-4- yl)-lH-indole par réaction avec l'acide chlorhydrique, dans un solvant tel que l'acétone, à la température de reflux, et enfin à réduire le 2-(1H-imidazol-4-yl)-lH-indole en 2-(1Himidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole par le borane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de OOC.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1, R2 et R5 sont des atomes d'hydrogène peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 2.
Ce procédé consiste à traiter un composé de formule (II), préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem. 45, 4798, (1980), dans laquelle R3 et R4 sont définis comme dans la formule (I) par un composé de formule (III) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthoxy, en présence d'une base forte, par exemple un composé de formule
R7Li, dans laquelle R7 est un groupe alkyle, en particulier un groupe sec-butyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 400C, pour donner soit, dans le cas où R6 est un atome d'hydrogène, un composé de formule (IV), qui est hydrolysé en milieu acide, à une température voisine de 100 OC, pour conduire au composé de formule (VI), qui est ensuite traité par un phosphite de formule P(OR8)3 dans laquelle R8 représente un groupe C13 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 700C, soit, dans le cas où R6 est un groupe éthoxy, un composé de formule (V), qui est traité par un acide, de préférence l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 220C, pour conduire au composé de formule (VII), qui est ensuite traité par un agent réducteur, de préférence le diborane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 800C.
R7Li, dans laquelle R7 est un groupe alkyle, en particulier un groupe sec-butyle, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de - 400C, pour donner soit, dans le cas où R6 est un atome d'hydrogène, un composé de formule (IV), qui est hydrolysé en milieu acide, à une température voisine de 100 OC, pour conduire au composé de formule (VI), qui est ensuite traité par un phosphite de formule P(OR8)3 dans laquelle R8 représente un groupe C13 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 700C, soit, dans le cas où R6 est un groupe éthoxy, un composé de formule (V), qui est traité par un acide, de préférence l'acide trifluoroacétique, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température voisine de 220C, pour conduire au composé de formule (VII), qui est ensuite traité par un agent réducteur, de préférence le diborane, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température voisine de 800C.
Le composé de formule (IV) peut également être obtenu par réduction du composé de formule (V), de préférence au moyen de tétrahydroborate de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, à une température voisine de 220C.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R4 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle ou phényle, sont préparés selon le procédé représenté en annexe 3, procédé analogue au procédé décrit précédemment, dans lequel le composé de formule (III) où R6 = R2 = H, est remplacé par le composé de formule (III) où R6 = R2 = alkyle ou phényle.
Les composés de formule (I) dans laquelle R1 ou R5 est différent de l'hydrogène, sont préparés selon le procédé représenté en annexe 4.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe COR' où R' est défini comme précédemmment et R5 est un atome d'hydrogène ou bien dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R5 un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, consiste à traiter un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R5 sont des atomes d'hydrogène par un composé de formule R'COCl dans laquelle R' est défini comme précédemment, en présence d'une base telle que l'éthyl- diisopropylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 22 OC, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe COR' et
R5 est un atome d'hydrogène, que l'on fait réagir avec une base, de préférence le tertiobutylate de potassium, puis avec un composé de formule R5X dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 220C, pour donner le composé de formule (VIII), qui est traité par un agent réducteur, de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température voisine de OOC pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R5 est défini comme précédemment.
R5 est un atome d'hydrogène, que l'on fait réagir avec une base, de préférence le tertiobutylate de potassium, puis avec un composé de formule R5X dans laquelle R5 représente un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié et X représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 220C, pour donner le composé de formule (VIII), qui est traité par un agent réducteur, de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température voisine de OOC pour donner le composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R5 est défini comme précédemment.
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène et R1 est un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, ou bien un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoxy, consiste à traiter un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R5 sont des atomes d'hydrogène, soit par un composé de formule R9CORlo dans laquelle Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe imidazolyle, ou bien un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes alcoxy, et Rlo représente un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou bien est lié avec Rg pour former un groupe C25 alkylène, en présence de palladium activé, sous une pression d'hydrogène voisine de 100 Pa, à une température voisine de 220C, soit par un composé de formule R9CH2Y dans laquelle R9 est défini comme précédemment et Y est un atome d'halogène, en présence d'une base comme l'éthyldiisopropylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 220C.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses confirment la structure des composés.
Exemple 1 : 2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole 1.1. N-triméthylsilyl-o-toluidine
A un mélange de 30 g (0,28 mol) d'o-toluidine dans 140 g (0,867 mol) d'hexaméthyldisilazane et 0,75 g (0,0056 mol) d'iodure de lithium, on ajoute 1,82 g (0,0168 mol) de chlorotriméthylsilane, et on chauffe à reflux pendant 2 heures, sous atmosphère inerte. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 5,6 ml (0,0056 mol) d'oxyde de cyclohexène, on chauffe de nouveau pendant 30 mn et on ajoute une seconde portion de 5,6 ml d'oxyde de cyclohexène. Au bout de 15 mn, on éliminine l'excès d'hexaméthyldisilazane par évaporation. Par distillation sous pression réduite, on obtient 40 g de produit.
A un mélange de 30 g (0,28 mol) d'o-toluidine dans 140 g (0,867 mol) d'hexaméthyldisilazane et 0,75 g (0,0056 mol) d'iodure de lithium, on ajoute 1,82 g (0,0168 mol) de chlorotriméthylsilane, et on chauffe à reflux pendant 2 heures, sous atmosphère inerte. On refroidit ensuite le mélange, on ajoute 5,6 ml (0,0056 mol) d'oxyde de cyclohexène, on chauffe de nouveau pendant 30 mn et on ajoute une seconde portion de 5,6 ml d'oxyde de cyclohexène. Au bout de 15 mn, on éliminine l'excès d'hexaméthyldisilazane par évaporation. Par distillation sous pression réduite, on obtient 40 g de produit.
Point d'ébullition : 980C (2 Pa, soit 15 mmHg).
1.2. 2-(1-Triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl) -lH-indole
On verse 9,6 g (0,0535 mol) de N-triméthylsilyl-o-toluidine dans un ballon contenant 450 ml d'hexane sec, placé sous argon. On refroidit à OOC, puis on ajoute lentement 74 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On chauffe le mélange à reflux pendant 7 heures, puis on le laisse revenir à température ambiante et on l'ajoute, sous argon, à une solution de 22,5 g (0,0585 mol) de l-triphényl méthyl-lH-imidazole-4-carboxylate d'éthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne à - 780C. On agite le mélange à - 780C pendant 30 mn, puis on laisse remonter la température jusqu'a la température ambiante, on ajoute de l'eau salée et on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique.On filtre le précipité puis on lave les phases organiques à l'eau, on les sèche et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 3/7 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On suspend le solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle chaud, puis on refroidit, on filtre le précipité et on le sèche. On obtient 8 g de produit.
On verse 9,6 g (0,0535 mol) de N-triméthylsilyl-o-toluidine dans un ballon contenant 450 ml d'hexane sec, placé sous argon. On refroidit à OOC, puis on ajoute lentement 74 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On chauffe le mélange à reflux pendant 7 heures, puis on le laisse revenir à température ambiante et on l'ajoute, sous argon, à une solution de 22,5 g (0,0585 mol) de l-triphényl méthyl-lH-imidazole-4-carboxylate d'éthyle dans 380 ml de tétrahydrofuranne à - 780C. On agite le mélange à - 780C pendant 30 mn, puis on laisse remonter la température jusqu'a la température ambiante, on ajoute de l'eau salée et on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique.On filtre le précipité puis on lave les phases organiques à l'eau, on les sèche et on les concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 3/7 d'acétate d'éthyle et d'hexane. On suspend le solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle chaud, puis on refroidit, on filtre le précipité et on le sèche. On obtient 8 g de produit.
Point de fusion : 1960C.
1.3. Chlorhydrate de 2-(lH-imidazol-4-yl)-lH-indole
On dissout 4 g (0,0094 mol) de 2-(1-triphénylméthyl-lH imidazol-4-yl)-1H-indole dans un mélange de 300 ml d'acétone et 120 ml d'acide chlorhydrique et on chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite les solvants et on recristallise le produit dans du dichlorométhane contenant un peu d'eau. On obtient 1,86 g de produit.
On dissout 4 g (0,0094 mol) de 2-(1-triphénylméthyl-lH imidazol-4-yl)-1H-indole dans un mélange de 300 ml d'acétone et 120 ml d'acide chlorhydrique et on chauffe à reflux pendant 4 heures. On évapore ensuite les solvants et on recristallise le produit dans du dichlorométhane contenant un peu d'eau. On obtient 1,86 g de produit.
Point de fusion : 257-2600C.
1.4. 2-(lH-Imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 1,03 g (0,0047 mol) de chlorhydrate de 2 (lH-imidazol-4-yl)-lH-indole dans 80 ml d'acide trifluoroacétique refroidi à 0 C, on ajoute sous argon, 37,6 ml d'une solution 1 M de borane dans du tétrahydrofuranne. Au bout de 2 heures, on ajoute 2 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 mn. On élimine ensuite les solvants par évaporation et on basifie le mélange résiduel avec de l'hydroxyde de sodium dilué. On extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol, on obtient 0,48 g de produit.
A une solution de 1,03 g (0,0047 mol) de chlorhydrate de 2 (lH-imidazol-4-yl)-lH-indole dans 80 ml d'acide trifluoroacétique refroidi à 0 C, on ajoute sous argon, 37,6 ml d'une solution 1 M de borane dans du tétrahydrofuranne. Au bout de 2 heures, on ajoute 2 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 mn. On élimine ensuite les solvants par évaporation et on basifie le mélange résiduel avec de l'hydroxyde de sodium dilué. On extrait 2 fois avec de l'acétate d'éthyle, on évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. Par recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éthanol, on obtient 0,48 g de produit.
Point de fusion : 1730C.
Exemple 2 : 4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lHindole 2.1. t3-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle
A une solution de 22,5 g (0,1 mol) de (3-fluoro-2-méthyl phényl)carbamate de l,1-diméthyléthyle dans 225 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 700C, 150 ml (0,21 mol) d'une solution 1,4 M de sec-butyllithium dans de l'hexane.
A une solution de 22,5 g (0,1 mol) de (3-fluoro-2-méthyl phényl)carbamate de l,1-diméthyléthyle dans 225 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 700C, 150 ml (0,21 mol) d'une solution 1,4 M de sec-butyllithium dans de l'hexane.
Après 10 mn à - 400C, on verse la solution obtenue dans une suspension de 34,5 g (0,09 mol) de l-(triphénylméthyl)-1H- imidazole-4-carboxylate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidie à - 700C. On laisse ensuite la température revenir à OOC, puis on ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 500 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. On triture le résidu obtenu avec 150 ml d'éthanol, on le filtre et on le sèche. On obtient 31,2 g de produit.
Point de fusion : 190-1910C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [4-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl > -lH-imidazol-4- yl)éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 157-1600C.
- [6-Fluoro-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de l,1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 1510C (avec décomposition).
- [3-Méthyl-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 187-188"C.
- [5-Méthyl-2-[2-oxo-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4- yl]éthyl]phényl]carbamate de l,1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 154-1560C.
- [8-[ [1-Triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]carbonyl)- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl]carbamate de 1,1diméthyléthyle.
Point de fusion : 201-202"C.
2.2. [3-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-îH- imidazol-4-yl]éthyl]phényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle méthode 1
A une solution de 0,9 g (4 mmol) de ( 3 -f luoro-2 -méthylphényl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 400C, 6,5 ml (8,45 mmol) d'une solution 1,3 M de sec-butyllithium dans de l'hexane. Après 10 mn à cette température, on verse la solution obtenue dans une solution de 1,35 g (4 mmol) de 1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-carboxaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à - 700C. On agite le mélange pendant 30 mn à cette température, puis on ajoute à 0OC, 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Au bout de 10 mn, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau.On décante ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,7 g de produit.
A une solution de 0,9 g (4 mmol) de ( 3 -f luoro-2 -méthylphényl) carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 400C, 6,5 ml (8,45 mmol) d'une solution 1,3 M de sec-butyllithium dans de l'hexane. Après 10 mn à cette température, on verse la solution obtenue dans une solution de 1,35 g (4 mmol) de 1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-carboxaldéhyde dans 30 ml de tétrahydrofuranne, refroidie à - 700C. On agite le mélange pendant 30 mn à cette température, puis on ajoute à 0OC, 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Au bout de 10 mn, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau.On décante ensuite la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec. Après purification par chromatographie sur gel de silice, on obtient 1,7 g de produit.
Point de fusion : 189-1900C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [6-n-Butyl-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-îH- imidazol-4-yl]éthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 152-1530C.
- t3-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]-2-méthyléthyl]phényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, amorphe.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-2- (n-propyl)éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyl- éthyle.
Point de fusion : 1730C (avec décomposition).
- [2-[2-Cyclopropyl-2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyl éthyle.
Point de fusion : 1170C (avec décomposition).
- t2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-2- phényléthyl]-6-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 1440C (avec décomposition).
méthode 2
A une suspension de 30 g (0,053 mol) de [3-fluoro-2-[2-oxo-2 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl)éthyl]phényl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 300 ml de méthanol, on ajoute par portions, 2,65 g (0,07 mol) de tétrahydroborate de sodium. On agite pendant 3 heures à température ambiante, puis on ajoute 50 ml d'eau et on évapore à sec. On reprend le résidu avec un mélange de 300 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On obtient 29,8 g de produit.
A une suspension de 30 g (0,053 mol) de [3-fluoro-2-[2-oxo-2 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl)éthyl]phényl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 300 ml de méthanol, on ajoute par portions, 2,65 g (0,07 mol) de tétrahydroborate de sodium. On agite pendant 3 heures à température ambiante, puis on ajoute 50 ml d'eau et on évapore à sec. On reprend le résidu avec un mélange de 300 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 2 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On obtient 29,8 g de produit.
Point de fusion : 189-1900C.
Selon le même procédé, on a obtenu les composés suivants - [4-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol- 4-yl]éthyî]phényl)carbamate de l,1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 179"C (avec décomposition).
- [6-Fluoro-2-[2-hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol- 4-yl]éthyl)phényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle.
Point de fusion : 161-1620C.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]éthyl]-3-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle.
Point de fusion : 167-1680C.
- [2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl > -îH-imidazol-4- yl]éthyl]-5-méthylphényl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, amorphe.
- 2-[2-Hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl)éthyl]-6-méthylphényl]carbamate de l,l-diméthyléthyle.
Point de fusion : 105-1070C.
- [8-[1-(Triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl)hydroxyméthyl)- 5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-1-yl]carbamate de l,l-diméthyl éthyle.
Point de fusion : 203-2040C.
2.3. Chlorhydrate de a-[ (2-amino-6-fluorophényl)méthyl]-lH- imidazole-4-méthanol
A une suspension de 29,5 g (0,052 mol) de {3-fluoro-2-[2 hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]éthyl] phényl}carbamate de l,l-diméthyléthyle dans 250 ml de méthanol, on ajoute 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On agite pendant une nuit à température ambiante puis 1 heure à 100 C. On refroidit ensuite à température ambiante puis on filtre le précipité formé et on le lave avec 2 fois 20 ml d'eau. On réunit les phases aqueuses, on les lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis on les évapore à sec. On obtient 14,5 g de résidu.
A une suspension de 29,5 g (0,052 mol) de {3-fluoro-2-[2 hydroxy-2-[1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]éthyl] phényl}carbamate de l,l-diméthyléthyle dans 250 ml de méthanol, on ajoute 200 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique. On agite pendant une nuit à température ambiante puis 1 heure à 100 C. On refroidit ensuite à température ambiante puis on filtre le précipité formé et on le lave avec 2 fois 20 ml d'eau. On réunit les phases aqueuses, on les lave avec 50 ml d'acétate d'éthyle puis on les évapore à sec. On obtient 14,5 g de résidu.
On triture 1 g de ce résidu avec 5 ml d'éthanol, puis on filtre le solide, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 0,49 g de produit.
Point de fusion : 212-2130C.
2.4. 4-Fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-îH-indole
On ajoute aux 13,5 g de produit brut restant de l'étape précédente, 200 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium, puis on extrait avec 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on les évapore à sec. On dissout le produit huileux obtenu dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute 22,3 ml (0,085 mol) de triphénylphosphite et on chauffe à 700C pendant 2 heures. On évapore ensuite le solvant et on ajoute 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase aqueuse, on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on l'évapore à sec. On ajoute au résidu obtenu, 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On triture le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. On obtient 6,2 g de produit.
On ajoute aux 13,5 g de produit brut restant de l'étape précédente, 200 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium, puis on extrait avec 3 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium, puis on les évapore à sec. On dissout le produit huileux obtenu dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute 22,3 ml (0,085 mol) de triphénylphosphite et on chauffe à 700C pendant 2 heures. On évapore ensuite le solvant et on ajoute 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 100 ml d'acétate d'éthyle. On décante la phase aqueuse, on la lave avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on l'évapore à sec. On ajoute au résidu obtenu, 100 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait avec 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec. On triture le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on filtre. On obtient 6,2 g de produit.
Point de fusion : 184-185"C.
Exemple 3 : fumarate de 4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-1H-indole 3.1. 1-Benzoyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH- indole
A une suspension de 0,58 g (2,86 mmol) de 4-fluoro-2-(1H- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute, à OOC, 1,1 ml (6,31 mmol) d'éthyle diisopropylamine puis 0,73 ml (6,28 mmol) de chlorure de benzoyle. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'une solution saturée d'hydrogènecarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 30 mn. On décante ensuite la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec.On traite le résidu avec 20 ml d'éther diéthylique, on le filtre et on le sèche. On obtient 0,68 g de produit.
A une suspension de 0,58 g (2,86 mmol) de 4-fluoro-2-(1H- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute, à OOC, 1,1 ml (6,31 mmol) d'éthyle diisopropylamine puis 0,73 ml (6,28 mmol) de chlorure de benzoyle. Après 1 heure à température ambiante, on ajoute 5 ml d'une solution saturée d'hydrogènecarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 30 mn. On décante ensuite la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore à sec.On traite le résidu avec 20 ml d'éther diéthylique, on le filtre et on le sèche. On obtient 0,68 g de produit.
Point de fusion : 183-184"C.
3.2. 1-Benzoyl-4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3- dihydro-1H-indole
A une solution de 2,1 g (6,8 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à OOC, 1,08 g (8,9 mmol) de tertiobutylate de potassium. Après 1 heure à cette température, on ajoute une solution de 0,51 ml (8,2 mmol) d'iodométhane dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on évapore à sec.
A une solution de 2,1 g (6,8 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à OOC, 1,08 g (8,9 mmol) de tertiobutylate de potassium. Après 1 heure à cette température, on ajoute une solution de 0,51 ml (8,2 mmol) d'iodométhane dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure, puis on évapore à sec.
On dissout ensuite le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 1,4 g d'un produit huileux.
3.3. Fumarate de 4-fluoro-2-(1-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3- dihydro-1H-indole
A une solution de 1,34 g (4,2 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (l-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 65 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à 0 C, 0,314 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on agite à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange à OOC, puis on ajoute 3 ml d'eau, on filtre sur célite et on évapore à sec. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,37 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 3 ml d'éthanol. On ajoute une solution chaude de 0,198 g (1,7 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol.On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique puis on les sèche. On obtient 0,46 g de produit.
A une solution de 1,34 g (4,2 mmol) de 1-benzoyl-4-fluoro-2 (l-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 65 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute, à 0 C, 0,314 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, puis on agite à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange à OOC, puis on ajoute 3 ml d'eau, on filtre sur célite et on évapore à sec. Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,37 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 3 ml d'éthanol. On ajoute une solution chaude de 0,198 g (1,7 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol.On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique puis on les sèche. On obtient 0,46 g de produit.
Point de fusion : 170-1720C.
Exemple 4 : fumarate de l-éthvl-4-fluoro-2-(1H-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 0,45 g (2,22 mmol) de 4-fluoro-2-(îH- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,15 ml (2,68 mmol) d'acétaldéhyde et 0,045 g de palladium sur carbonate de calcium. On hydrogène le mélange à température ambiante pendant 24 heures, sous une pression de 100 Pa, puis on filtre sur célite et on évapore le solvant.
A une solution de 0,45 g (2,22 mmol) de 4-fluoro-2-(îH- imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 20 ml de méthanol, on ajoute 0,15 ml (2,68 mmol) d'acétaldéhyde et 0,045 g de palladium sur carbonate de calcium. On hydrogène le mélange à température ambiante pendant 24 heures, sous une pression de 100 Pa, puis on filtre sur célite et on évapore le solvant.
Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,47 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute ensuite une solution chaude de 0,235 g (2,03 mmol) d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche. On obtient 0,35 g de produit.
Point de fusion : 162-1630C.
Exemple 5 : fumarate de 1-benzyl-4-fluoro-2-(lN-imidazol-4- yl)-2,3-dihydro-lH-indole
A une solution de 0,609 g (3 mmol) de 4-fluoro-2-(lHimidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,58 ml (3,3 mmol) d'éthyldiisopropylamine puis 0,4 ml (3,36 mmol) de bromure de benzyle. Après 18 heures à température ambiante, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 20 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique avec 3 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on réunit les phases aqueuses, on les neutralise avec de la soude 5N jusqu'à pH = 7,2 et on extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec.Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,31 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute ensuite une solution chaude de 0,116 g (1 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche. On obtient 0,127 g de produit.
A une solution de 0,609 g (3 mmol) de 4-fluoro-2-(lHimidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,58 ml (3,3 mmol) d'éthyldiisopropylamine puis 0,4 ml (3,36 mmol) de bromure de benzyle. Après 18 heures à température ambiante, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 20 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la phase organique avec 3 fois 10 ml d'acide chlorhydrique 2N puis on réunit les phases aqueuses, on les neutralise avec de la soude 5N jusqu'à pH = 7,2 et on extrait avec 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à sec.Après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 5/95 de méthanol et de dichlorométhane, on obtient 0,31 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 2 ml d'éthanol. On ajoute ensuite une solution chaude de 0,116 g (1 mmol) d'acide fumarique dans 4 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche. On obtient 0,127 g de produit.
Point de fusion : 156-1580C.
Exemple 6 : fumarate de (+)-l-éthvl-4-fluoro-2-(1H-imidazol- 4-vl)-2.3-dihvdro-1H-indole
A une solution de 3,5 g (15,14 mmol) de 1-éthyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 5,42 g (15,14 mmol) d'acide dibenzoyl-D-tartrique dans 30 ml d'éthanol. On maintient le mélange pendant 16 heures à 40C, puis on filtre les cristaux formés. Après 2 recristallisations dans l'éthanol, on obtient 1,7 g de cristaux qui sont traités par 10 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec 3 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium puis on les évapore à sec. Le résidu obtenu est dissous dans 5 ml d'éthanol, puis on ajoute une solution chaude de 0,35 g (3 mmol) d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche.
A une solution de 3,5 g (15,14 mmol) de 1-éthyl-4-fluoro-2 (1H-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-1H-indole dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 5,42 g (15,14 mmol) d'acide dibenzoyl-D-tartrique dans 30 ml d'éthanol. On maintient le mélange pendant 16 heures à 40C, puis on filtre les cristaux formés. Après 2 recristallisations dans l'éthanol, on obtient 1,7 g de cristaux qui sont traités par 10 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait ensuite le mélange avec 3 fois 100 ml de dichlorométhane, puis on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium puis on les évapore à sec. Le résidu obtenu est dissous dans 5 ml d'éthanol, puis on ajoute une solution chaude de 0,35 g (3 mmol) d'acide fumarique dans 5 ml d'éthanol. On filtre les cristaux formés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche.
On obtient 0,38 g de produit.
Point de fusion : 153-1550C.
[a]22 = + 51,90 (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 7 : fumarate de (-)-1-éthyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol- 4-yl)-2,3-dihvdro-1H-indole
Selon le procédé de l'exemple 6, en utilisant l'acide dibenzoyl-L-tartrique, on obtient le fumarate de (-)-1-éthyl- 4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole.
Selon le procédé de l'exemple 6, en utilisant l'acide dibenzoyl-L-tartrique, on obtient le fumarate de (-)-1-éthyl- 4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole.
Point de fusion : 152-154 C.
[a]D = - 51,6 (c = 0,5 ; diméthylsulfoxyde).
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques.
Tableau
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> Rz <SEP> R3 <SEP> Rq <SEP> R5 <SEP> sel/base <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 173
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> fumarate <SEP> 170-172
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 245-246
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 250-252
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> <SEP> (d)
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 201-203
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-n-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 204-206
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3,4-CH2- <SEP> CH2-CH2 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 187-189
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 194-195
<tb> 12 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 143-145
<tb> 13 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 195-200
<tb> 14 <SEP> H <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 197-199
<tb> 15 <SEP> H <SEP> /-7 <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-185
<tb> 16 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161-162
<tb> 17 <SEP> Et <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 162-163
<tb> 18 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 182-184
<tb> 19 <SEP> i-Pr <SEP> j <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 172-174
<tb>
<tb> <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 173
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 184-185
<tb> <SEP> 3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> Me <SEP> fumarate <SEP> 170-172
<tb> <SEP> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 245-246
<tb> <SEP> 5 <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 250-252
<tb> <SEP> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> <SEP> (d)
<tb> <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 201-203
<tb> <SEP> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> <SEP> 9 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7-n-Bu <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 204-206
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3,4-CH2- <SEP> CH2-CH2 <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 187-189
<tb> 11 <SEP> H <SEP> Me <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 194-195
<tb> 12 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 143-145
<tb> 13 <SEP> H <SEP> n-Pr <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh.<SEP> 195-200
<tb> 14 <SEP> H <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 197-199
<tb> 15 <SEP> H <SEP> /-7 <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-185
<tb> 16 <SEP> Et <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 161-162
<tb> 17 <SEP> Et <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 162-163
<tb> 18 <SEP> i-Pr <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 182-184
<tb> 19 <SEP> i-Pr <SEP> j <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> 1 <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 172-174
<tb>
<tb> NO <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> sel/base <SEP> F <SEP> (OC)
<tb> 20 <SEP> n-Bu <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 157-159
<tb> 21 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> 22 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 156-158
<tb> 23 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> 24 <SEP> + <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 138-140
<tb> <SEP> F
<tb> 25 <SEP> ffi <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 183-185
<tb> 26 <SEP> FÇ, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 146-148
<tb> 27 <SEP> MeNH(CH2)2- <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 129-131
<tb> 28 <SEP> < <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 199-201
<tb> <SEP> > %/Nll
<tb> 29 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 233-234
<tb> 30 <SEP> > <SEP> <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-184
<tb> 31 <SEP> n-Pr <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 222-223
<tb> chlorh. = chlorhydrate
Les composés de l'invention présentent une activité pharmacologique a2-antagoniste et ont été testés dans différents essais biologiques.
<tb> 20 <SEP> n-Bu <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 157-159
<tb> 21 <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 185-187
<tb> 22 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 156-158
<tb> 23 <SEP> > <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 156-158
<tb> 24 <SEP> + <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 138-140
<tb> <SEP> F
<tb> 25 <SEP> ffi <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 183-185
<tb> 26 <SEP> FÇ, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 146-148
<tb> 27 <SEP> MeNH(CH2)2- <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 129-131
<tb> 28 <SEP> < <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> fumarate <SEP> 199-201
<tb> <SEP> > %/Nll
<tb> 29 <SEP> H3CCO- <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> chlorh. <SEP> 233-234
<tb> 30 <SEP> > <SEP> <SEP> H <SEP> 4-F <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 183-184
<tb> 31 <SEP> n-Pr <SEP> > <SEP> 6-Me <SEP> H <SEP> H <SEP> base <SEP> 222-223
<tb> chlorh. = chlorhydrate
Les composés de l'invention présentent une activité pharmacologique a2-antagoniste et ont été testés dans différents essais biologiques.
1. Antagonisme des effets de la clonidine sur le vas deferens de rat.
Cette détermination a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nanomoles de prazosine et de 1 micromole de cocaïne selon la méthode décrite par G.M. Drew, dans European Journal of Pharmacology, 42, 123-130, (1977).
Les pA2 des composés de l'invention sont compris entre 6,5 et 9,5.
2. Antagonisme de la liaison de la 3H-clonidine sur les récepteurs a2-adrénergigues.
Le test est réalisé sur une préparation de membranes de cerveau de rat, selon la méthode décrite par D.A. Greenberg et al., dans Life Sci. 19 69, (1976).
Après 30 mn d'incubation en présence de clonidine tritiée (0,05 à 7 nmole/l), on filtre et on procède au comptage de la radioactivité du résidu selon la méthode de
P.B.M.W.M. Timmermans et al., décrite dans European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981).
P.B.M.W.M. Timmermans et al., décrite dans European Journal of Pharmacology, 70, 7, (1981).
Les concentrations inhibitrices 50 des composés de l'invention sont comprises entre 0,0007 et 39,4 pmole/l.
Les résultats des essais biologiques montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés antagonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a2. Les composés de l'invention peuvent être utilisés, compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, pour le traitement du diabète, de l'obésité, de l'hypotension, de l'iléum paralytique post-opératoire et/ou de l'asthme.
Les composés de l'invention présentent également une activité al-agoniste, mise en évidence par des essais biologiques sur l'artère pulmonaire isolée de lapin.
Ces essais ont été réalisés dans les conditions suivantes: des lapins (Fauve de Bourgogne), pesant 2 à 3 kg, ont été assommés et saignés, puis leurs artères pulmonaires ont été prélevées, disséquées et découpées en bandelettes d'environ 1,2 à 2 mm de large et 20 mm de long.
Ces bandelettes de tissu vasculaire ont été plongées dans une solution physiologique (composition, exprimée en mmol./l chlorure de sodium 137 ; chlorure de potassium 2,7 ; chlorure de calcium 1,8 ; dihydrogénophosphate de sodium 0,4 ; hydrogénocarbonate de sodium 11,9 ; hexahydrate de chlorure de magnésium 1,1 ; dextrose 5,9 ; sel disodique de l'acide éthylènediaminetétraacétique 0,027 et acide ascorbique 0,057), oxygénée avec un mélange de 95% d'oxygène et de 5% de gaz carbonique et maintenue à une température de 370C.
Elles ont ensuite été soumises, pendant 4 heures, à une traction de 4 g, réduite à 2 g juste avant le début de l'expérience. On a alors contracté le tissu avec le composé à étudier et on a enregistré la tension résultante à l'aide d'un polygraphe Grass, modèle 7D et un transducteur de force.
On a tracé deux courbes concentration-effet, avec des concentrations cumulatives de composé (de 100 nmol./l à 3 mmol./l) puis on a ajouté dans le bain, un a1-antagoniste, l'alfuzosine, à la concentration de 1 pmol./l, laissé en contact avec le tissu pendant 30 mn. Une autre courbe concentration-effet a alors été tracée et comparée avec la seconde courbe de contrôle.
L'effet al-agoniste est mesuré par le pA2.
Pour les composés de l'invention, ce pA2 varie entre 4,6 et 7,2.
Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent in vitro des propriétés agonistes vis-à-vis des récepteurs adrénergiques de type a1. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés dans le traitement de l'incontinence urinaire.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de solutions, etc..;
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale.
Annexe 1
Annexe 2
<tb> <SEP> KHCO2t-Bu <SEP> jùÉ <SEP> Ro
<tb> <SEP> mC02t-Bu
<tb> <SEP> (n) <SEP> (12)
<tb> <SEP> UR1
<tb> <SEP> R6 <SEP> = <SEP> = <SEP> HJ <SEP> J <SEP> R6 <SEP> I <SEP> OEt
<tb> <SEP> CPh, <SEP> réduction <SEP> CPh3
<tb> <SEP> :o,t-iu <SEP> r'eductton <SEP> ÉiÉÀÉKRîcoo2tÉiN <SEP> CPh3
<tb> <SEP> N <SEP> OH
<tb> <SEP> (tV) <SEP> (R2 <SEP> ' <SEP> H)
<tb> <SEP> | <SEP> H30
<tb> <SEP> racco2',
<tb> <SEP> R4 <SEP> N
<tb> < / <SEP> tNH <SEP> wNH
<tb> <SEP> (vi) <SEP> (Rz <SEP> - <SEP> H) <SEP> < R2 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> < VIE) <SEP> (R2 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> PÈMOR,), <SEP> MÉeducLion
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (Rl, <SEP> R2, <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb>
Annexe 3
<tb> <SEP> mC02t-Bu
<tb> <SEP> (n) <SEP> (12)
<tb> <SEP> UR1
<tb> <SEP> R6 <SEP> = <SEP> = <SEP> HJ <SEP> J <SEP> R6 <SEP> I <SEP> OEt
<tb> <SEP> CPh, <SEP> réduction <SEP> CPh3
<tb> <SEP> :o,t-iu <SEP> r'eductton <SEP> ÉiÉÀÉKRîcoo2tÉiN <SEP> CPh3
<tb> <SEP> N <SEP> OH
<tb> <SEP> (tV) <SEP> (R2 <SEP> ' <SEP> H)
<tb> <SEP> | <SEP> H30
<tb> <SEP> racco2',
<tb> <SEP> R4 <SEP> N
<tb> < / <SEP> tNH <SEP> wNH
<tb> <SEP> (vi) <SEP> (Rz <SEP> - <SEP> H) <SEP> < R2 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> < VIE) <SEP> (R2 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> PÈMOR,), <SEP> MÉeducLion
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (Rl, <SEP> R2, <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb>
Annexe 3
(III) R6 = R2 = alkyle, aryle
(IV) (R2 = alkyle. aryle)
(VI) (R2 = alkyle, aryle)
(I) (R1. R5 = H)
(R2 = alkyle. aryle)
Annexe 4
<tb> <SEP> R4
<tb> <SEP> MÀH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (R1. <SEP> R5 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> R <SEP> COCI
<tb> <SEP> M <SEP> R9CH2Y
<tb> <SEP> base
<tb> <SEP> I <SEP> R100 <SEP> R4
<tb> <SEP> s <SEP> 30 <SEP> R9 <SEP> ÉÉÉÉ
<tb> <SEP> (I) <SEP> R1 <SEP> = <SEP> COR' <SEP> H2/Pd <SEP> R1
<tb> <SEP> base <SEP> base <SEP> (I) <SEP> (Rl <SEP> 3{ <SEP> H. <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> i <SEP> R5X
<tb> t <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> NR5
<tb> <SEP> 0;\ <SEP> Rj
<tb> (voir)
<tb> R <SEP> R2
<tb> <SEP> MÉNRs
<tb> <SEP> H
<tb> (r) (R5 = alkyle. R1 = H)
<tb> <SEP> MÀH
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> (I) <SEP> (R1. <SEP> R5 <SEP> - <SEP> H)
<tb> <SEP> R <SEP> COCI
<tb> <SEP> M <SEP> R9CH2Y
<tb> <SEP> base
<tb> <SEP> I <SEP> R100 <SEP> R4
<tb> <SEP> s <SEP> 30 <SEP> R9 <SEP> ÉÉÉÉ
<tb> <SEP> (I) <SEP> R1 <SEP> = <SEP> COR' <SEP> H2/Pd <SEP> R1
<tb> <SEP> base <SEP> base <SEP> (I) <SEP> (Rl <SEP> 3{ <SEP> H. <SEP> R5 <SEP> = <SEP> H)
<tb> <SEP> i <SEP> R5X
<tb> t <SEP> 3 <SEP> 9 <SEP> NR5
<tb> <SEP> 0;\ <SEP> Rj
<tb> (voir)
<tb> R <SEP> R2
<tb> <SEP> MÉNRs
<tb> <SEP> H
<tb> (r) (R5 = alkyle. R1 = H)
Claims (9)
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié, sous forme d'énantiomères purs ou de mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racémiques, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.R4 représente un atome d'hydrogène ou bien est lié à R3 pour former un groupe propylène, etR3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié,R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C14 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, ou un groupe phényle,COR' dans laquelle R' est un groupe C14 alkyle linéaire ou ramifié ou un groupe aryle,R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe C16 alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe amino ou alkylamino, soit un groupe cyclohexylméthyle ou imidazolylméthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou groupes alcoxy, soit un groupe de formuledans laquelleRevendications 1. Dérivés de 2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole de formule générale (I)
- 2. Le 1-éthyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lHindole.
- 3. Le (+) -1-éthyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl > -2,3-dihydro- lH-indole.
- 4. Le (-)-1-éthyl-4-fluoro-2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro îH-indole.
- 5. Le 2-cyclopropyl-2-(lH-imidazol-4-yl)-6-méthyl-1-propyl 2, 3-dihydro-lH-indole.
- 6. Le 2-(lH-imidazol-4-yl)-2,3-dihydro-lH-indole.
- 7. Procédé de préparation des composés de formule (I), dans laquelle R1 et R5 représentent des atomes d'hydrogène et R2,R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé du a-[(2 aminophényl)méthyl]-lH-imidazole-4-méthanol de formule (VI)dans laquelle R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, avec un phosphite de formule P(OR8)3, dans laquelle R8 représente un groupe C13 alkyle linéaire ou ramifié, ou un groupe aryle, dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température voisine de 700C.
- 8. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1.
- 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507471A FR2735776B1 (fr) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9507471A FR2735776B1 (fr) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2735776A1 true FR2735776A1 (fr) | 1996-12-27 |
| FR2735776B1 FR2735776B1 (fr) | 1997-07-18 |
Family
ID=9480261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9507471A Expired - Fee Related FR2735776B1 (fr) | 1995-06-22 | 1995-06-22 | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2735776B1 (fr) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002036116A2 (fr) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibiteurs de tripeptidyl peptidase |
| US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
| JP2009506047A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | シェーリング コーポレイション | 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体 |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0247764A1 (fr) * | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | Dérivés de l'imidazole 4(5)-substitué ainsi que produits intermédiaires et procédés pour leur préparation |
| EP0372954A1 (fr) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Orion-Yhtymà Oy | Dérivés d'imidazole substitué et leur procédé de préparation et leur utilisation |
| WO1993013074A1 (fr) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Orion-Yhtymä Oy | Derives d'imidazole substitue, leur preparation et leur utilisation |
-
1995
- 1995-06-22 FR FR9507471A patent/FR2735776B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0247764A1 (fr) * | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | Dérivés de l'imidazole 4(5)-substitué ainsi que produits intermédiaires et procédés pour leur préparation |
| EP0372954A1 (fr) * | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Orion-Yhtymà Oy | Dérivés d'imidazole substitué et leur procédé de préparation et leur utilisation |
| WO1993013074A1 (fr) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Orion-Yhtymä Oy | Derives d'imidazole substitue, leur preparation et leur utilisation |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002036116A2 (fr) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Inhibiteurs de tripeptidyl peptidase |
| WO2002036116A3 (fr) * | 2000-10-30 | 2002-09-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibiteurs de tripeptidyl peptidase |
| US7125891B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-10-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| KR100820598B1 (ko) * | 2000-10-30 | 2008-04-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 트리펩티딜 펩티다아제 저해제 |
| CN100400040C (zh) * | 2000-10-30 | 2008-07-09 | 詹森药业有限公司 | 三肽酶抑制剂 |
| US7947713B2 (en) | 2000-10-30 | 2011-05-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| US8247432B2 (en) | 2000-10-30 | 2012-08-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Tripeptidyl peptidase inhibitors |
| US7041681B2 (en) | 2002-04-29 | 2006-05-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Compounds as opioid receptor modulators |
| US7202381B2 (en) | 2002-04-29 | 2007-04-10 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Compounds as opioid receptor modulators |
| US7659402B2 (en) | 2002-04-29 | 2010-02-09 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Piperidines as opioid receptor modulators |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| JP2009506047A (ja) * | 2005-08-25 | 2009-02-12 | シェーリング コーポレイション | 機能的に選択的なα２Ｃアドレナリン受容体アゴニストとしてのイミダゾール誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2735776B1 (fr) | 1997-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0591057B1 (fr) | Arylalkyl(thio)amides ayant une affinité sélective pour les récepteurs de la mélatonine et leur procédé de préparation | |
| EP0528734A1 (fr) | Dérivés de 2,4-thiazolidinedione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2555216C (fr) | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2663934A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4 - amino butyrique, leur procede de preparation et les preparations pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CA2227235C (fr) | Nouveaux derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0110781A1 (fr) | (Amino-2 éthyl)-6 benzoxazolinones substituées, leur préparation et une composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| EP1692114B1 (fr) | NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZIMIDAZOLE ET D&rsquo;IMIDAZO-PYRIDINE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENT | |
| FR2756560A1 (fr) | Nouveaux derives de l'imidazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0613898A1 (fr) | Nouveaux composés (aryl(alkyl)carbonyl)-hétérocycliques leurs procédés de préparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0004494A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2735776A1 (fr) | Derives de 2,3-dihydro-1h-indole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0638568B1 (fr) | Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2643634A1 (fr) | Nouveaux derives benzoxazolinoniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1598350B1 (fr) | Dérivés de pyrrolidines et de thiazolidines, leur procédé de préparation et les utilisation pour le traitement de l'hyperglycémie et du diabète de type II | |
| EP0599697A1 (fr) | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1101756B1 (fr) | Nouveaux composés aminopyrroline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0433167B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| LU87945A1 (fr) | Derive de la dichloroaniline | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP1131293A1 (fr) | Derives de 1-aminoethylquinoleine pour le traitement de l'incontinence urinaire | |
| EP1476433B1 (fr) | Nouveaux derives de tricyclo-imidazolines, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments | |
| EP0635496A2 (fr) | Nouveaux dérivés de benzospiroalcène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2148880A1 (fr) | Derives de 5,6-dihydro-4h-thieno[3,4-c]pyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20060228 |