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JP2009500442A - ２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 - Google Patents

２型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての２−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 Download PDF

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JP2009500442A
JP2009500442A JP2008520935A JP2008520935A JP2009500442A JP 2009500442 A JP2009500442 A JP 2009500442A JP 2008520935 A JP2008520935 A JP 2008520935A JP 2008520935 A JP2008520935 A JP 2008520935A JP 2009500442 A JP2009500442 A JP 2009500442A
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methyl
oxy
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alkyl
compound
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Application number
JP2008520935A
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English (en)
Inventor
マッカーレッチャー，ダーレン
パイク，カート・ゴードン
ウェアリング，マイケル・ジェームズ
Original Assignee
アストラゼネカ アクチボラグ
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Publication date
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Priority claimed from GB0516299A external-priority patent/GB0516299D0/en
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Abstract

式(I)の化合物（式中、R1、HET-1およびHET-2は明細書中に記載したものである）およびそれらの塩類は、グルコキナーゼ（GLK）の活性化物質であり、これによりたとえば２型糖尿病の処置に有用である。式(I)の化合物の製造方法も記載する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、グルコキナーゼ（GLKまたはGK）により仲介される疾患または病的状態を治療または予防してインスリン分泌に対するグルコース閾値を低下させるのに有用な、一群のベンゾイルアミノ複素環式化合物に関する。さらに、これらの化合物は肝グルコース再取込みを高めることにより血糖を低下させると推定される。これらの化合物は、２型糖尿病および肥満症の処置に使用できる。本発明は、それらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの化合物を用いてGLKにより仲介される疾患を処置する方法にも関する。
膵β細胞および肝実質細胞において、主な細胞膜グルコース輸送体はGLUT2である。生理的グルコース濃度下で、GLUT2が膜を通してグルコースを輸送する速度は、これらの細胞におけるグルコース取込みの全速度に対して律速的ではない。グルコース取込み速度は、グルコキナーゼ（GLK）が触媒するグルコースからグルコース-6-リン酸(G-6-P)へのリン酸化速度により制限される[1]。GLKはグルコースに対して高い(6〜10mM)Kmをもち、生理的濃度のG-6-Pにより阻害されることはない[1]。GLK発現はわずかな組織および細胞タイプに限定され、最も顕著なものは膵β細胞および肝細胞（liver cell (hepatocyte)）である[1]。これらの細胞においては、GLK活性がグルコース利用に対して律速的であり、したがってグルコース誘発によるインスリン分泌および肝グリコーゲン合成の程度を調節する。これらのプロセスは全身グリコーゲン恒常性の維持に重要であり、糖尿病では両者が機能不全となる[2]。
糖尿病の１サブタイプである若年発症成人２型糖尿病(MODY-2)では、GLKの機能損失型変異により糖尿病が起きる[3, 4]。MODY-2患者の高血糖症は、膵臓と肝臓の両方におけるグルコース利用欠損から生じる[5]。MODY-2患者の膵臓におけるグルコース利用欠損の結果、グルコース刺激によるインスリン分泌に対する閾値が上昇する。逆に、稀な活性化型のGLK変異はこの閾値を低下させ、家族性高インスリン症を生じる[6、6a、7]。MODY-2糖尿病患者にみられるGLK活性低下のほか、２型糖尿病患者でも肝グルコキナーゼ活性が低下する[8]。重要なことは、全体的または肝選択的なGLK過剰発現がこの疾患の食事性および遺伝性両方のモデルにおいて糖尿病表現型の発症を予防または反転させることである[9-12]。さらに、２型糖尿病患者をフルクトースで短期処置すると、肝グルコース利用の刺激によりグルコース耐性が改善される[13]。この効果は、下記の機序でフルクトースによって肝細胞における細胞質ゾルGLK活性の上昇が誘発されることにより仲介されると考えられる[13]。
肝GLK活性はGLK調節タンパク質(GLKRP)との会合により阻害される。GLK/GLKRP複合体は、フルクトース-6-リン酸(F6P)がGLKRPに結合することによって安定化され、この糖リン酸エステルがフルクトース-1-リン酸(F1P)で置換されることによって脱安定化される。F1Pは、食事フルクトースがフルクトキナーゼ仲介によってリン酸化されることにより生成する。その結果、F6Pは吸収後状態で優勢であるのに対してF1Pは食後状態で優勢であるので、GLK/GLKRP複合体の統合性および肝GLK活性は栄養依存的に調節される。肝細胞とは対照的に、膵β細胞はGLKRPの存在なしにGLKを発現する。したがって、β細胞のGLK活性はその基質であるグルコースの利用能によって大幅に調節される。低分子が直接に、またはGLK/GLKRP複合体の脱安定化により、GLKを活性化することができる。前者のクラスの化合物は肝臓と膵臓の両方においてグルコース利用を刺激すると推定され、一方、後者は肝臓に選択的に作用すると推定される。しかし、いずれのプロフィールをもつ化合物も２型糖尿病の処置に有益であると推定される。この疾患は両組織におけるグルコース利用欠損を特色とするからである。
GLK、GLKRPおよびKATPチャンネルは、エネルギーバランスの調節および食物摂取の制御に重要な脳領域である視床下部のニューロンに発現する[14-18]。これらのニューロンは、食欲増強性および食欲抑制性の神経ペプチドを発現することが示され[15、19、20]、視床下部内のグルコース感受性ニューロンであって、周囲のグルコース濃度の変化により阻害され、または興奮すると推定されている[17、19、21、22]。これらのニューロンがグルコース濃度の変化を感知する能力は、多様な遺伝性および実験誘発性の糖尿病モデルにおいて欠損している[23-28]。グルコキナーゼの競合阻害物質であるグルコース類似体を脳室内(icv)注入すると、痩せたラットにおいて食物摂取が刺激される[29、30]。これに対し、グルコースの脳室内注入は食物摂取を抑制する[31]。このように、低分子のGLK活性化物質がGLKに対する中枢作用により摂食および体重増加を低下させる可能性がある。したがってGLK活性化物質は、糖尿病のほか、肥満症を含めた摂食障害を処置する療法にも使用できる。この視床下部作用は、２型糖尿病の処置に関して、同じ化合物が肝臓および／または膵臓でグルコース恒常性を正常化する作用に相加的または相乗的であろう。したがって、GLK/GLKRP系は有望な”Diabesity（糖尿肥満症）”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方に有益）であると述べることができる。
GLKは特定の腸内分泌細胞にも発現し、この場合、それぞれ腸K細胞およびL細胞からのインクレチンペプチドGIP（グルコース依存性インスリン向性ポリペプチド(glucose-dependent insulinotropic polypeptide)）およびGLP-1（グルカゴン類似ペプチド-1）のグルコース感受性分泌を制御すると考えられる(32、33、34)。したがって低分子のGLK活性化物質が、これらの腸内分泌細胞からのGIPおよびGLP-1分泌を刺激した結果として、インスリン分泌、b細胞の機能および生存、ならびに体重に対して、付加的な有益効果をもつ可能性がある。
WO 00/58293およびWO 01/44216 (Roche)には、グルコキナーゼ活性化物質としての一連のベンジルカルバモイル化合物が記載されている。それらの化合物がGLKを活性化する機序は、GLK活性をNADH産生に連結させ、次いでこの産生を光学的に測定するアッセイにおいて、それらの化合物の直接作用を測定することにより評価される−後記のインビトロアッセイ法の詳細を参照。本発明化合物は、直接にGLKを活性化し、またはGLKRPとGLKの相互作用の阻害によりGLKを活性化することができる。
他のGLK活性化物質が、WO 03/095438（置換フェニルアセトアミド、Roche）、WO 03/055482（カルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体、Novo Nordisk）、WO 2004/002481（アリールカルボニル誘導体、Novo Nordisk）、およびWO 03/080585（アミノ置換ベンゾイルアミノ複素環式化合物、万有）に記載されている。
本出願人による国際特許出願番号WO 03/000267には、酵素グルコキナーゼ(GLK)の活性化物質である一群のベンゾイルアミノピリジルカルボン酸が記載されている。
本出願人による国際特許出願番号WO 03/015774には、式(A)の化合物が記載されている：
Figure 2009500442
式中のR3は、カルボン酸置換ピリジル以外の置換複素環である。
国際特許出願WO 2004/076420（万有）には、一般にWO 03/015774に記載された化合物のサブセットである化合物が記載され、この場合、たとえばR1は(置換)アルキルエーテルであり、R2は(置換)フェノキシである。
本発明者らは予想外に、一般にWO 03/015774に記載されたものの特定のサブグループである小グループの化合物が、GLK酵素に対して全般的に卓越した効力をもち、かつ、たとえばより高い水溶性、より高い透過性および／またはより低い血漿タンパク質結合性を含めた、より有利な物理的特性をもつことを見いだした。その結果、これらの特性を兼ね備えたそれらの化合物は、経口投与後、たとえば経口グルコース耐性試験（OGTT）における活性によって測定して、より高い血漿中遊離薬物濃度および卓越したインビボ有効性を示すと予想される。したがって、このグループの化合物はより低い用量で卓越した経口曝露をもたらし、これによりGLKが仲介する疾患または病的状態の治療または予防に使用するのに特に適切であると予想される。さらに、本発明化合物は好ましい代謝プロフィールおよび／または毒性プロフィールを備えている。本発明化合物は、当技術分野で既知の他のGLK活性化物質およびWO 03/015774に記載されたものと比較しても、卓越した効力および／または有利な物理的特性（前記）および／または好ましい毒性プロフィールおよび／または好ましい代謝プロフィールを備えている。
したがって本発明の第１観点によれば、式(I)の化合物：
Figure 2009500442
またはその塩が提供される；
式中：
R1は、イソプロピル、ブト-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、ブト-1-イン-3-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-ヒドロキシブト-3-イル、1-ヒドロキシブト-2-イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシプロプ-2-イル、1-メトキシブト-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-1-イル、2-メトキシプロプ-1-イル、2-ヒドロキシブト-1-イル、2-メトキシブト-1-イル、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルおよび1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イルから選択され；
HET-1は、5員または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、いずれかの窒素原子においてR7から選択される置換基で、および／またはいずれか可能な炭素原子において独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
HET-2は、環A（これが連結エーテル酸素に結合している）および環Aに縮合した環Bを含む、複素環式環系であり；
その際、環Aは5員または6員ヘテロアリール環であり、環AはR4から選択される置換基で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは環Bは、独立してO、SおよびNから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む5〜7員複素環式環であり（ただし、環内にO-O、S-OまたはS-S結合は無い）、環炭素原子または環硫黄原子はいずれも酸化されていてもよく、環Bは、いずれかの窒素原子においてR2から選択される置換基で、および／またはいずれか可能な炭素原子において独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、ベンジル、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択され；
R3は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
R4は、炭素上の置換基である場合は、フルオロおよびクロロから選択され；
R4は、窒素上の置換基である場合は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、ベンジル、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択され；
R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択され；
R7は、独立して(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択され；
pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2である。
本発明の他の観点では、前記に定めた式(I)において、
R1がイソプロピル、ブト-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、ブト-1-イン-3-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-ヒドロキシブト-3-イル、1-ヒドロキシブト-2-イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシプロプ-2-イル、1-メトキシブト-2-イル、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルおよび1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イルから選択される化合物またはその塩が提供される。
置換基R4による環A中の窒素の置換によりその窒素が第四級化してはならないことは理解されるであろう。
環Bが不飽和（可能な場合は芳香族を含む）、部分飽和または完全飽和環系であってもよいことは理解されるであろう。
R2はいずれの窒素原子上に存在することもでき、したがって環B中に１個より多い窒素原子がある場合はいずれかまたはすべてがR2基で置換されていてもよく、これらは同一でも異なってもよく、ただし置換された窒素はこれにより第四級化しないことは理解されるであろう。
R3は環B中のいずれかまたはすべての可能な炭素原子上に存在することができ；炭素原子はそれぞれ１または2個のR3基で置換することができ、これらは同一でも異なってもよく、ただしこれにより形成される構造は安定である（したがって、たとえばgem-ジヒドロキシ置換を含まないものとする）ことは理解されるであろう。
式(I)の化合物は塩類を形成することができ、これらは本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類も、たとえば化合物を単離または精製するのに有用な可能性がある。
他の観点において、本発明は、前記に定めた式(I)の化合物または医薬的に許容できる塩に関する。
他の観点において、本発明は、前記に定めた式(I)の化合物またはそのプロドラッグに関する。式(I)の化合物のプロドラッグの適切な例は、式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルである。したがって他の観点において、本発明は、前記に定めた式(I)の化合物またはそのインビボ加水分解性エステルに関する。
本明細書中で、総称”アルキル”は直鎖および分枝鎖両方のアルキル基を含む。しかし、個々のアルキル基の記載、たとえば”プロピル”は直鎖形のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基の記載、たとえばt-ブチルは分枝鎖形のみに特定される。たとえば”(1-4C)アルキル”には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルが含まれる。同様な取決めを他の総称にも適用する。
誤解を避けるために、2-位に窒素を含む基HET-1という記載は、その基が結合しているアミド窒素原子に対する2-位を表わすものとする。たとえば、HET-1には下記の構造が含まれるが、これらに限定されない：
Figure 2009500442
前記に定めた5員または6員のC-結合ヘテロアリール環として適切なHET-1の例には、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。
基-O-HET-2を
Figure 2009500442
と記載できることは理解されるであろう。
環Aが環Bに縮合することにより形成される二環系HET-2に適切な意味には、環Bがピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、ホモモルホリニル、チオモルホリニル、ホモチオモルホリニル、オキサチアニル、ホモオキサチアニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリルおよびピラニルであるものが含まれる。他の適切な意味には、HET-2環中の１個以上の炭素原子が酸化されてカルボニル基になった環系、および／またはHET-2環中の１個以上の硫黄原子が酸化されてS(O)もしくはS(O)2基になった環系が含まれる。環Bの他の適切な意味はフェニルである。
環Aの適切な意味は、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。環Aの他の適切な意味は、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルである。環Aのさらに他の適切な意味は、チアゾリルおよびピリジルである。
たとえば、HET-2は下記の構造から適切に選択できる（これらは前記に定めたように置換されていてもよい）：
Figure 2009500442
他の観点において、HET-2の適切な意味は、環Bが7員環である環系、たとえば下記のものである：
Figure 2009500442
HET-2の他の適切な意味には下記の式A〜Fが含まれる；これらにおいて、各R2aは独立して水素または前記に定めたR2であり、各R3aは独立して水素または前記に定めたR3であり、各R4aは独立して水素または前記に定めたR4である：
Figure 2009500442
HET-2のさらに他の適切な意味には下記の式G〜Pが含まれる：
Figure 2009500442
上記の二環式環系は環Bの定義を示すためのものであり、かつ前記に示していないとしても、環Aに可能ないずれかの意味に適用できることは、認識されるであろう。
複素環式基HET-1およびHET-2の定義が窒素において置換されていてもよいヘテロアリール環を含む場合、その置換により荷電した第四級窒素原子または不安定構造が生じてはならないことは認識されるであろう。HET-1およびHET-2の定義がO-O、O-SまたはS-S結合を含むものではないことは認識されるであろう。HET-1およびHET-2の定義が不安定構造を含むものではないことは認識されるであろう。
(1-4C)アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびt-ブチルが含まれる；(3-6C)シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる；ハロの例には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる；ヒドロキシ(1-4C)アルキルの例には、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシイソプロピルおよび4-ヒドロキシブチルが含まれる；(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルの例には、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、メトキシプロピル、2-メトキシプロピルおよびメトキシブチルが含まれる；(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル(pは0、1または2である)の例には、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルエチル、メチルスルフィニルプロピル、メチルスルフィニルブチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、エチルスルホニルエチル、メチルスルホニルプロピル、メチルスルホニルブチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、メチルチオプロピルおよびメチルチオブチルが含まれる；アミノ(1-4C)アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチル、2-アミノプロピル、3-アミノプロピル、1-アミノイソプロピルおよび4-アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、(N-メチル)アミノメチル、(N-エチル)アミノメチル、1-((N-メチル)アミノ)エチル、2-((N-メチル)アミノ)エチル、(N-エチル)アミノエチル、(N-メチル)アミノプロピルおよび4-((N-メチル)アミノ)ブチルが含まれる；ジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルの例には、ジメチルアミノメチル、メチル(エチル)アミノメチル、メチル(エチル)アミノエチル、(N,N-ジエチル)アミノエチル、(N,N-ジメチル)アミノプロピルおよび(N,N-ジメチル)アミノブチルが含まれる；(1-4C)アルキルカルボニルの例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびt-ブチルカルボニルが含まれる；(1-4C)アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびt-ブチルスルホニルが含まれる。
前記に定めたある式(I)の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する可能性がある場合、本発明の定義には、GLKを直接に刺激する特性またはGLK/GLKRP相互作用を阻害する特性をもつそのような光学活性形またはラセミ形が含まれることを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割により実施できる。ある化合物が互変異性形で存在する可能性があり、本発明はGLKを活性化する本発明化合物のいずれかまたはすべての互変異性形に関することも理解すべきである。
式(I)の化合物およびその塩類が溶媒和した形または溶媒和していない形、たとえば水和形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明にはGLKを活性化するそのような溶媒和形がすべて含まれることも理解すべきである。
本発明の１態様においては式(I)の化合物が提供され、他の態様においては式(I)の化合物の医薬的に許容できる塩類が提供され、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルが提供され、さらに他の態様においては式(I)の化合物のインビボ加水分解性エステルの医薬的に許容できる塩類が提供される。
それぞれの可変基の好ましい意味は下記のものである。それらの意味は、適切であれば前記または後記のいずれの意味、定義、特許請求の範囲または態様についても使用できる。特に、それぞれを最も広い式(I)の定義に対する個々の限定として使用できる。さらに、下記のそれぞれの意味を下記の他の意味と組み合わせて、最も広い式(I)の定義を限定するために使用できる。
(1) R1は補助式Xのものである：
Figure 2009500442
式中のRxは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシメチルから選択される；好ましくは、Rxはメチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチルおよびジフルオロメトキシメチルから選択される；
(2) R1は補助式Yのものである：
Figure 2009500442
式中のRyは、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(3) R1は1-ヒドロキシプロプ-2-イルであり、その立体配置は好ましくは(S)であり、すなわちR1-O-は
Figure 2009500442
である；
(4) R1は1-メトキシプロプ-2-イルであり、その立体配置は好ましくは(S)であり、すなわちR1-O-は
Figure 2009500442
である；
(5) R1は、イソプロピル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、ブト-1-イン-3-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、ヒドロキシブト-3-イルおよび1-メトキシプロプ-2-イルから選択される；
(6) R1は、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イルである；
(7) R1は、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イル、特に1-フルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルである；
(8) R1は1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イル、特に下記の立体化学的構造
Figure 2009500442
をもつものである；
(9) R1はテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルである；
(10) R1は、(S)立体配置のテトラヒドロフリル、すなわち
Figure 2009500442
である；
(11) R1は、(R)立体配置のテトラヒドロフリル、すなわち
Figure 2009500442
である；
(12) R1は、4-テトラヒドロピラニル：
Figure 2009500442
である；
(13) R1は2-ヒドロキシ-ブト-3-イルであり、その立体配置は好ましくはR1-O-が
Figure 2009500442
のものである；
(14) R1は、1-ヒドロキシブト-2-イルまたは1-メトキシブト-2-イルである；
(15) R1は、イソプロピル、ブト-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、ブト-1-イン-3-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-ヒドロキシブト-3-イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシプロプ-2-イル、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルおよび1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イルから選択される；
(16) R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、イソプロピルおよび1-メトキシプロプ-2-イルから選択される；
(17) R1は、2-ヒドロキシプロプ-1-イル、2-メトキシプロプ-1-イル、2-ヒドロキシブト-1-イルおよび2-メトキシブト-1-イルから選択される；
(18) R1は、イソプロピル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、テトラヒドロフリル、1-メトキシプロプ-2-イルおよび1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルから選択される；
(19) HET-1は、5員ヘテロアリール環である；
(20) HET-1は、6員ヘテロアリール環である；
(21) HET-1は、独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されている；
(22) HET-1は、R6から選択される１個の置換基で置換されている；
(23) HET-1は、R7から選択される１個の置換基で置換されている；
(24) HET-1は、置換されていない；
(25) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルから選択される；
(26) HET-1は、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される；
(27) HET-1は、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリミジニルから選択される；
(28) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルから選択される；
(29) HET-1は、チアジアゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される；
(30) HET-1は、1,3,4-チアジアゾリルおよび1,3,4-オキサジアゾリルから選択される；
(31) HET-1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,4-オキサジアゾリルから選択される；
(32) HET-1は、ピラゾリル、特にN-メチルピラゾリルである；
(33) HET-1は、ピラジニルである；
(34) HET-1は、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリルおよびピラジニルから選択される；
(35) HET-1は、ピラゾリルまたはピラジニル、特にN-メチルピラゾリルまたはメチルピラジニルである；
(36) HET-1は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、または１もしくは2個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）、およびチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である；
(37) HET-1は、ピラゾリル（エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、または１もしくは2個のメチルで置換されていてもよい）、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、イソオキサゾリル（メチルで置換されていてもよい）、およびチアジアゾリル（メチルで置換されていてもよい）である；
(38) HET-1は、ピラジニル（メチルで置換されていてもよい）、ピラゾリル（炭素においてメチルで置換されていてもよい）、メチルチアジアゾリル（特に1,2,4-チアジアゾール-5-イル、さらに特に3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)、チアゾリル（メチルで置換されていてもよい）、ピリジル（フルオロで置換されていてもよい）、およびイソオキサゾリルから選択される；
(39) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(40) R6は、メチル、エチル、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される；
(41) R6は、(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(42) R6は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(43) R6は、メチル、エチル、クロロおよびフルオロから選択される；
(44) R6は、メチルである；
(45) R6は、メチル、エチル、クロロ、フルオロ、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(46) R6は、メチル、エチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(47) R6は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルから選択される；
(48) 2個の置換基R6が存在する場合、両方ともメチル、エチル、クロロおよびフルオロから選択され；好ましくは両方ともメチルである；
(49) R6は、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(50) R7は、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(51) R7は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチルから選択される；
(52) R7は、(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択される；
(53) R7は、メチル、エチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される；
(54) R7は、メチル、エチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(55) R7は、メチルおよびエチルから選択される；
(56) R7は、メチルである；
(57) R7は、メチル、エチル、アミノメチル、N-メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルおよびメトキシメチルから選択される；
(58) R7は、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシメチルから選択される；
(59) R2は、(1-4C)アルキル、好ましくはメチルである；
(60) R2は、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択される；
(61) R2は、ベンジルである；
(62) R2は、(3-6C)シクロアルキルである；
(63) R2は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルおよびベンジルから選択される；
(64) R3は、(1-4C)アルキル、好ましくはメチルである；
(65) R3は、ヒドロキシである；
(66) R3は、フルオロまたはクロロである；
(67) R3は、(3-6C)シクロアルキルである；
(68) R3は、(1-4C)アルコキシである；
(69) R2およびR3は、それぞれメチルである；
(70) R4は、炭素上の置換基であり、フルオロまたはクロロである；
(71) R4は、窒素上の置換基であり、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキルおよびベンジルから選択される；
(72) R4は、窒素上の置換基であり、(1-4C)アルキルカルボニルおよび(1-4C)アルキルスルホニルから選択される；
(73) R4は、窒素上の置換基であり、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択される；
(74)環Aは、5員環である；
(75)環Aは、6員環である；
(76)環Bは、5員環である；
(77)環Bは、6員環である；
(78)環Bは、7員環である；
(79)環Bは、置換されていない；
(80)環Bは、可能な窒素原子においてR2で置換されている；
(81)環Bは、可能な窒素原子それぞれにおいてR2で置換されており、その際、各R2は独立して(1-4C)アルキルおよびベンジルから選択される；
(82)環Bは、可能な炭素原子においてR3で置換されている；
(83)環Bは、１個より多い可能な炭素原子において、独立してR3から選択される置換基で置換されている；
(84)環Bは、１個以上の可能な炭素原子においてメチルで置換され、および／または１個の炭素原子においてメチルで2回置換されている；
(85)環Aはヘテロアリールであり、環Bはフェニルである；
(86)環Aはヘテロアリールであり、環Bは複素環である；
(87) HET-2は、5,6縮合二環系である；
(88) HET-2は、5,5縮合二環系である；
(89) HET-2は、6,6縮合二環系である；
(90) HET-2は、5,7縮合二環系である；
(91) HET-2は、6,7縮合二環系である；
(92) HET-2は、前記に定めた構造A〜Fから選択され、特にそれらにおいてR2およびR3は両方ともメチルであり、R4はクロロまたはフルオロである；
(93) HET-2は、前記に定めた構造G〜Pから選択される。
本発明の他の特徴によれば、下記の好ましいグループの本発明化合物が提供される：
本発明の１観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはチアゾリルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジルおよび(1-4C)アルキルから選択され；
R3は、(1-4C)アルキル、クロロおよびフルオロから選択される。
本発明の他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはチアゾリルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジルおよび(1-4C)アルキルから選択される。
本発明の他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールまたはピラジニルであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、テトラヒドロフリル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはチアゾリルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は１または2個の(1-4C)アルキルで置換されていてもよく；
R2は、ベンジルおよび(1-4C)アルキルから選択される。
他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジルおよび(1-4C)アルキルから選択され；
R3は、(1-4C)アルキル、クロロおよびフルオロから選択される。
他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、N-メチルピラゾールであり；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジル、メチルおよびエチルから選択され；
R3は、メチルおよびフルオロから選択される。
本発明の他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イル、特に1-フルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジルおよび(1-4C)アルキルから選択され；
R3は、(1-4C)アルキル、クロロおよびフルオロから選択される。
他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、N-メチルピラゾールであり；
R1は、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イル、特に1-フルオロメトキシプロプ-2-イルまたは1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、ピリジニルまたはピラジニルであり、これらはR4で置換されていてもよく；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジル、メチルおよびエチルから選択され；
R3は、メチルおよびフルオロから選択される。
他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、N-メチルピラゾールであり；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イルであり；
HET-2は、前記に定めたように互いに縮合した環Aおよび環Bを含み；
環Aは、チアゾリルであり；
環Bは、フェニルであり、あるいは独立してO、NおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員環であり、環炭素原子または環硫黄原子は酸化されていてもよく、環窒素原子はR2から選択される置換基で置換されていてもよく、環炭素原子は独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
R2は、ベンジル、メチルおよびエチルから選択され；
R3は、メチルおよびフルオロから選択される。
本発明の他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールまたはピラジニルであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、テトラヒドロフリル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
R4は、フルオロまたはクロロであり；
HET-2は、前記に定めた式A〜Fから選択され；
R2およびR3は、両方とも(1-4C)アルキル、特にメチルである。
本発明の他の観点においては、下記の式(I)の化合物またはその塩が提供される：
HET-1は、ピラゾールまたはピラジニルであり、メチルまたはエチルで置換されていてもよく；
R1は、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、1-メトキシプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、テトラヒドロフリル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルまたはイソプロピルであり；
HET-2は、前記に定めた式G〜Pから選択される。
さらに好ましい本発明化合物は各実施例の化合物であり、それらはそれぞれ他の独立した本発明の観点を提供する。他の観点において、本発明は実施例のいずれか2以上の化合物を含む。
具体的な本発明化合物には下記のものが含まれる：
3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；および／または
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(7-フルオロ-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(7-フルオロ-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；および
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；および／または
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-7-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(7,7-ジメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(5-メチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(5-メチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミド；
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)ベンズアミド；
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
本発明化合物は、プロドラッグの形で投与できる。プロドラッグは、体内で分解されて本発明化合物を生成できる生物学的前駆物質または医薬的に許容できる化合物である（たとえば、本発明化合物のエステルまたはアミド、特にインビボ加水分解性エステル）。多様な形のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については、下記が参照される：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編(Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al.編(Academic Press, 1985)；
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編；
c) H. Bundgaard, 5章 “Design and Application of Prodrugs”, H. Bundgaard編, p. 113-191 (1991)；
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；ならびに
f) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
上記に引用した文献の内容を本明細書に援用する。
プロドラッグの例は下記のものである。カルボキシまたはヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルは、たとえばヒトまたは動物の体内で加水分解されて元の酸または元のアルコールを生成する、医薬的に許容できるエステルである。カルボキシに適切な医薬的に許容できるエステルには、C1〜C6アルコキシメチルエステル、たとえばメトキシメチル、C1〜C6アルカノイルオキシメチルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3〜C8シクロアルコキシカルボニルオキシC1〜C6アルキルエステル、たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル；およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
ヒドロキシ基を含む本発明化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して元のヒドロキシ基（１以上）を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステル（ホスホロアミド系環状エステルを含む）およびα-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。α-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシについて選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを生成）、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを生成）、ジアルキルアミノアセチル、ならびにカルボキシアセチルが含まれる。
本発明化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば下記の無機酸または有機酸との酸付加塩である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸。さらに、十分に酸性である本発明のベンゾオキサジノン誘導体の適切な医薬的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理的に許容できるカチオンを供与する有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
本発明の他の特徴は、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物である。
本発明の他の観点によれば、医薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、GLKにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の処置に用いる医薬として使用するための、前記に定めた式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
さらに本発明によれば、GLKにより仲介される疾患、特に２型糖尿病の処置に用いる医薬の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
この方法で使用するためには、本発明化合物を医薬組成物として調製することが適切である。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、GLKにより仲介される疾患、特に糖尿病を処置する方法が提供される。
本発明の化合物または組成物により処置できる具体的な疾患には、２型糖尿病において著しい低血糖症のリスクなしに血糖を低下させること（および１型を処置する効力）、異脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドロームX、グルコース耐性障害が含まれる。
したがって、前記のようにGLK/GLKRP系は有望な”Diabesity”ターゲット（糖尿病と肥満症の両方に有益）であると述べることができる。したがって本発明の他の観点によれば、糖尿病と肥満症の結合治療または予防、特に治療に用いる医薬の製造のための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、肥満症の治療または予防に用いる医薬の製造における、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、糖尿病と肥満症を結合処置する方法が提供される。
本発明の他の観点によれば、肥満症の治療または予防に用いる医薬として使用するための、式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、肥満症を処置する方法が提供される。
本発明化合物は、有利な物理的特性および／または薬物動態特性、および／または好ましい毒性プロフィールのため、医薬として使用するのに特に適切である。
本発明組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与（たとえば微細に分割した粉末または液体エアゾル剤として）、吹入れによる投与（たとえば微細に分割した粉末として）、または非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の水性もしくは油性の無菌液剤として、または直腸投与用の坐剤として）に適切な剤形であってよい。経口用に適切な剤形が好ましい。
本発明化合物は、常法により、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。たとえば経口用として用いるための組成物は、たとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
錠剤配合物に適切な医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよく、あるいはそれらの崩壊およびその後の消化管内での有効成分の吸収を改変するために、またはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングされてもよい。いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤およびコーティング方法を用いる。
経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤の形であってもよく、あるいは有効成分を水、または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形であってもよい。
水性懸濁液剤は、一般に微粉末状の有効成分を、１種類以上の下記のものと共に含有する：懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁液剤は、１種類以上の保存剤（たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤、および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有することもできる。
油性懸濁液剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより調製できる。油性懸濁液剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有することもできる。美味な経口製剤を得るために、甘味剤、たとえば前記のもの、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存することができる。
水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に前記に述べたものにより例示される。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、またはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然ゴム、たとえばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導したエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）およびこの部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を用いて調製でき、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してもよい。
本発明の医薬組成物は、注射用の無菌水性または油性懸濁液剤の形であってもよく、これらは既知の方法に従って、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における無菌の注射用液剤または懸濁液剤、たとえば1,3-ブタンジオール中の液剤であってもよい。
吸入により投与するための組成物は、微細に分割された固体または液滴を含有するエーロゾルとして有効成分を分配するように調整した、一般的な加圧エアゾル剤の形であってもよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、計量された量の有効成分を分配するようにエアゾル器具を調整することが好都合である。
配合物に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990, Volume 5, 25.2章を参照。
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置すべきホストおよび投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば0.5 mg〜2 gの有効薬剤を、全組成物の約5〜約98重量％に及ぶ適切かつ好都合な量の賦形剤と配合して含有するであろう。投与単位剤形は、一般に約1 mg〜約500 mgの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; 編集長), Pergamon Press 1990, Volume 5, 25.3章を参照。
治療または予防のための本発明の式(I)の化合物の投与量は、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医薬原理に従って当然異なるであろう。
式(I)の化合物を治療または予防のために使用する際には、一般にたとえば0.5〜75 mg/体重kgの１日量が得られるように投与し、必要であれば分割量で投与する。一般に、非経口経路を用いる場合は低い方の用量を投与する。したがって、たとえば静脈内投与には、たとえば0.5〜30 mg/体重kgを一般に用いる。同様に、吸入による投与には、たとえば0.5〜25 mg/体重kgを用いる。しかし、経口投与が好ましい。
本明細書に記載するGLK活性上昇を唯一の療法として、または処置される適応症のための１以上の他の物質および／または処置と組み合わせて適用することができる。そのような併用処置は、処置の各成分を同時、逐次または別個に投与することにより達成できる。同時処置は、単一錠剤または別個の錠剤によるものであってよい。たとえば糖尿病の処置に際しては、化学療法には下記の主カテゴリーの処置を含めることができる：
1)インスリンおよびインスリン類似体；
2)インスリン分泌促進薬：スルホニル尿素（たとえばグリベンクラミド(glibenclamide)、グリピジド(glipizide)、食事グルコース調節薬（たとえばレパグリニド(repaglinide)、ナテグリニド(nateglinide)）を含む；
3)インクレチン作用を改善する薬剤（たとえばジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬およびGLP-1アゴニスト）；
4)インスリン増感薬：PPARγアゴニスト（たとえばピオグリタゾン(pioglitazone)およびロシグリタゾン(rosiglitazone)）およびPPARα活性とγ活性を合わせもつ薬剤を含む；
5)肝グルコースバランスを調節する薬剤（たとえばメトホルミン(metformin)、フルクトース1,6ビスホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害薬）；
6)腸からのグルコース吸収を低下させるように設計された薬剤（たとえばアカルボース(acarbose)）；
7)腎臓によるグルコース再吸収を阻止する薬剤（SGLT阻害薬）；
8)持続性高血糖症の合併症を処置するように設計された薬剤（たとえばアルドースレダクターゼ阻害薬）；
9)抗肥満症薬（たとえばシブトラミン(sibutramine)およびオルリスタット(orlistat)）；
10)抗異脂肪血症薬、たとえばHMG-CoAレダクターゼ阻害薬（たとえばスタチン類）；PPARαアゴニスト（フィブラート類、たとえばゲムフィブロジル(gemfibrozil)）；胆汁酸封鎖薬（コレスチラミン(cholestyramine)）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール類、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬(IBATi)、ならびにニコチン酸および類似体（ナイアシンおよび徐放性製剤）；
11)抗高血圧症薬、たとえばβ遮断薬（たとえばアテノロール(atenolol)、インデラル(inderal)）；ACE阻害薬（たとえばリシノプリル(lisinopril)）；カルシウムアンタゴニスト（たとえばニフェジピン(nifedipine)）；アンギオテンシン受容体アンタゴニスト（たとえばカンデサルタン(candesartan)）、αアンタゴニストおよび利尿薬（たとえばフロセミド(furosemide)、ベンズチアジド(benzthiazide)）；
12)恒常性調節薬、たとえば抗血栓薬、フィブリン溶解活性化薬および抗血小板薬；トロンビンアンタゴニスト；Xa因子阻害薬；VIIa因子阻害薬）；抗血小板薬（たとえばアスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)）；抗凝固薬（ヘパリンおよび低分子量類似体、ヒルジン(hirudin)）およびワルファリン(warfarin)；
13)グルカゴンの作用に拮抗する薬剤；ならびに
14)抗炎症薬、たとえば非ステロイド系抗炎症薬（たとえばアスピリン）およびステロイド系抗炎症薬（たとえばコルチゾン(cortisone)）。
本発明の他の観点によれば、後記に示す実施例の最終生成物として製造される個々の化合物およびその塩類が提供される。
本発明化合物およびその塩は、そのような化合物または構造関連化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。官能基は、常法により保護および脱保護することができる。アミノ保護基およびカルボン酸保護基などの保護基の例（ならびに形成および最終的な脱保護のための手段）については、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, John Wiley & Sons, ニューヨーク, 1991を参照。
式(I)の化合物の合成法は、本発明の他の特徴として提供される。したがって本発明の他の観点によれば、式(I)の化合物の製造方法であって、方法a)〜e)を含む方法が提供される（可変基は、別途記載しない限り、前記に式(I)の化合物について定めたものである）：
(a)式(III)の酸もしくはその活性化誘導体を、式(IV)の化合物と反応させる：
Figure 2009500442
（式中、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
または
(b)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる：
Figure 2009500442
（式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、またはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
方法(b)は、式(VII)の中間体エステルを用いて実施し、続いて他の箇所に記載された当業者に周知の方法でエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
Figure 2009500442
（式中、P1は後記の保護基である）；
または
(c)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる：
Figure 2009500442
（式中、X3は脱離基もしくは有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、またはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基もしくは有機金属試薬であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
方法(c)は、式(X)の中間体エステルを用いて実施し、続いて他の箇所に記載された当業者に周知の方法でエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
Figure 2009500442
または
(d)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させる：
Figure 2009500442
（式中、X5は脱離基であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
または
e)式(XIII)の化合物を環化して式(I)の化合物にする：
Figure 2009500442
［式中、Y1およびY2は、環A中の隣接原子に結合した0〜4原子のリンカーであり、各リンカー原子は独立してC、N、SまたはOから選択され（その際、CまたはSはいずれも酸化されていてもよく、いずれの原子も置換されていてもよく、ただし、それは第四級化されてはおらず、S-SまたはO-O結合は無い）、X6はいずれかの求核種であり、かつX7は脱離基であり、あるいはその逆であってもよく、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である］；
方法(e)は、式(XIV)の中間体エステルを用いて実施し、続いて他の箇所に記載された当業者に周知の方法でエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
Figure 2009500442
次いで必要であれば：
i)ある式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する；
ii)いずれかの保護基を除去する；および／または
iii)その塩を形成する。
方法b)〜e)に適切な脱離基X1〜X7は、当業者に既知のいずれかの脱離基、たとえばハロ、アルコキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシもしくはp-トルエンメタンスルホニルオキシ；またはその場で脱離基（たとえばオキシトリフェニルホスホニウム基）に変換しうる基（たとえばヒドロキシ基）である。
保護されたヒドロキシ基を含むR1に適切な意味は、当技術分野で既知のいずれかの保護されたヒドロキシ基、たとえば簡単なエーテル類、たとえばメチルエーテル、t-ブチルエーテル、またはシリルエーテル類、たとえば-OSi[(1-4C)アルキル]3（各(1-4C)アルキル基は、独立してメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチルから選択される）である。そのようなトリアルキルシリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルおよびトリt-ブチルジメチルシリルである。他の適切なシリルエーテル類は、フェニルおよび置換フェニル基を含むもの、たとえば-Si(PhMe2)および-Si(TolMe2)（Tol = メチルベンゼン）である。ヒドロキシ保護基に適切な他の意味を後記に示す。
式(III)〜(XV)の化合物は市販されており、あるいは当技術分野で既知であり、あるいは当技術分野で既知の方法、たとえば後記の実施例に示す方法により、または後記に従って製造できる。それらの化合物の製造方法に関する詳細な情報については、本出願人によるPCT公開WO 03/000267、WO 03/015774およびWO 03/000262、ならびにそれらにおける参考文献が参照される。いずれかのアリール-Oまたはアルキル-O結合を求核置換法または金属触媒法によって、所望により適切な塩基の存在下で形成できることは、一般に認識されるであろう。
式(III)、(IX)、(X)および(XI)の化合物は、適切な前駆物質と式(V)の化合物またはその誘導体（R1基の性質に応じて）を、たとえば式(V)の化合物中の脱離基X1の求核置換により反応させることによって製造できる。式(V)の化合物は、一般に市販されており、あるいは市販化合物から簡単な官能基相互変換により、または文献方法により製造できる。詳細な情報がWO 2004/076420、WO 2005/054200、WO 2005/054233、WO 2005/044801およびWO 2005/056530中にある。種々のR1基を用いた若干の具体例を以下のスキームおよび／または後記の実施例中に示す。これらは、以下に示していないR1基にも、当技術分野で既知の方法を用いて一般に同様に適用できる；たとえばBull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484、国際特許出願WO 2002/050003、および Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407を参照。
Figure 2009500442
［PGは保護基であり、Tsはp-トルエンスルホニルである］。
ある式(I)の化合物から他の式(I)の化合物への変換例には、当業者に周知のように、官能基相互変換、たとえば加水分解、水素化、水素化分解、酸化もしくは還元、および／または標準反応による追加の官能化、たとえばアミドもしくは金属触媒による結合、または求核置換反応が含まれる。ある式(I)の化合物から他の式(I)の化合物への他の変換例には、たとえばR1中のヒドロキシメチル基（たとえばR1がヒドロキシプロプ-2-イルである場合）をたとえばスキーム４に示した反応によりジフルオロメトキシ基に変換することも含まれる。
置換基R2、R3、R4、R6および／またはR7はシーケンスの好都合ないずれかの時点で分子に導入できること、あるいは出発物質中に存在してもよいことは、理解されるであろう。これらのいずれかの置換基の前駆体が前記の工程a)〜e)に際して分子中に存在し、次いで最終工程で目的置換基に変換されて式(I)の化合物を形成してもよい；続いて必要であれば
i)ある式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換する；
ii)いずれかの保護基を除去する；および／または
iii)その塩を形成する。
前記反応の具体的な反応条件は下記のとおりである；その際、P1が保護基である場合、P1は好ましくは(1-4C)アルキル、たとえばメチルまたはエチルである：
方法a)−アミノ基とカルボン酸を結合させてアミドを形成する反応は、当技術分野で周知である。たとえば
(i)適切な結合反応、たとえばカルボジイミド結合反応を使用；EDAC (1-(3-ジメチルアミノプロピルl)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩)を用い、ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下に、適切な溶媒、たとえばジクロロメタン(DCM)、クロロホルムまたはジメチルホルムアミド(DMF)中において、室温で実施する；
あるいは
(ii)カルボキシル基を、適切な溶媒、たとえばDCMの存在下で塩化オキサリルと反応させることにより活性化して、酸塩化物にする反応。次いでこの酸塩化物と式(IV)の化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に、適切な溶媒、たとえばクロロホルムまたはDCM中において、0〜80℃の温度で反応させることができる。
方法b)−式(V)の化合物と式(VI)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDMFまたはテトラヒドロフラン(THF)中において、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて、互いに反応させることができる；あるいは、式(V)の化合物と式(VI)の化合物を、適切な溶媒、たとえばTHFまたはDCM中で、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルにより互いに反応させることができる；方法b)は、式(VII)のエステルへの前駆物質、たとえばアリール-ニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用いて実施し、続いて前記に従ってカルボン酸への変換およびアミド形成を行うこともできる。
方法c)−式(VIII)の化合物と式(IX)の化合物を、適切な溶媒、たとえばDMFまたはTHF中において、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて、互いに反応させることができる；方法c)は、式(X)のエステルへの前駆物質、たとえばアリール-ニトリルまたはトリフルオロメチル誘導体を用いて実施し、続いて前記に従ってカルボン酸への変換およびアミド形成を行うこともできる。式(VIII)の化合物は市販されており、あるいは市販物質から、当業者に周知の方法、たとえば官能基相互変換（たとえば加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元）、および／または標準反応による追加の官能化および／または環化（たとえばアミドもしくはスルホンアミドもしくは金属触媒による結合、または求核置換もしくは求電子置換反応）により製造できる。
方法d)−式(XI)の化合物と式(XII)の化合物の反応は、極性溶媒、たとえばDMF、または非極性溶媒、たとえばTHF中において、強塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて実施できる。
方法e)−式(XIII)の化合物から式(I)の化合物への環化は当技術分野で周知である；たとえば
i)アミノ基とカルボン酸を結合試薬または酸塩化物（前記を参照）により結合反応させてアミド結合を形成する；
ii)アミノ基と塩化スルホニルを、適切な塩基、たとえばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に、適切な溶媒、たとえばDCM、トルエンまたはピリジン中において、0〜80℃で結合反応させて、スルホンアミド基を形成する；
iii)適切な溶媒、たとえばDMFまたはテトラヒドロフラン(THF)中において、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたはカリウムt-ブトキシドにより、0〜200℃の温度で、場合によりマイクロ波加熱、または金属触媒作用、たとえば酢酸パラジウム(II)、カーボン上パラジウム、酢酸銅(II)またはヨウ化銅(I)を用いて反応させる；あるいは、適切な溶媒、たとえばTHFまたはDCM中で、適切なホスフィン、たとえばトリフェニルホスフィン、およびアゾジカルボキシレート、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルにより反応させる；
iv)求電子置換反応（たとえばフリーデル-クラフツ反応；式(XIII)においてY1が直接結合であり、かつX6がHであるか、またはY2が直接結合であり、かつX7がHである化合物について)；
式(XIII)の化合物は、式(XV)の化合物［式中、2つのR基は環A中の隣接原子に結合しており、各R基は独立して簡単な置換基（たとえばハロまたはシアノ）または水素である］から、当業者に周知の方法、たとえば官能基相互変換（たとえば加水分解、水素化、水素化分解、酸化または還元）、および／または標準反応による追加の官能化（たとえばアミドもしくはスルホンアミドもしくは金属触媒による結合、または求核置換もしくは求電子置換反応）により製造できる；式(XV)の化合物は市販物質から、たとえば本明細書中に方法a)〜e)に記載した方法により製造できる。
Figure 2009500442
式(III)、(VI)、(VII)、(IX)、(XI)および／または(XIII)の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
式(III)、(IX)および／または(XI)［R1は式(I)の化合物について本明細書中に定めたものである］の特定の中間体は新規であると考えられ、本発明の独立した観点を構成する。
製造過程で分子内の官能基に対する保護基を用いるのが有利な場合がある。保護基は、その保護基の除去に適切なものとして文献に記載された、または当業者に既知のいずれか好都合な方法により除去でき、それらの方法は分子中の他の箇所にある基に対する妨害を最小限にしてその保護基を除去するように選択される。
便宜上、保護基の具体例を以下に示す。その際、”低級”は、それを付与した基が好ましくは1〜4個の炭素原子をもつことを意味する。これらの例がすべてではないことは理解されるであろう。保護基を除去するための方法の具体例を以下に示す。これらもすべてではない。具体的に述べていない保護基の使用および脱保護方法も、もちろん本発明の範囲に含まれる。
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは芳香脂肪族アルコールまたはエステル形成性シラノールの残基であってもよい（これらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは1〜20個の炭素原子を含む）。カルボキシ保護基の例には下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基(たとえば、イソプロピル、t-ブチル)；低級アルコキシ低級アルキル基(たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル)；低級脂肪族アシルオキシ低級アルキル基(たとえば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル)；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基(たとえば、1-メトキシカルボニルオキシエチル、1-エトキシカルボニルオキシエチル)；アリール低級アルキル基(たとえば、p-メトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル)；トリ(低級アルキル)シリル基(たとえば、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル)；トリ(低級アルキル)シリル低級アルキル基(たとえば、トリメチルシリルエチル)；および(2-6C)アルケニル基(たとえば、アリルおよびビニルエチル)。
カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸、金属または酵素触媒作用による加水分解が含まれる。水素化も使用できる。
ヒドロキシ保護基の例には下記のものが含まれる：メチル、t-ブチル、低級アルケニル基(たとえば、アリル)；低級アルカノイル基(たとえば、アセチル)；低級アルコキシカルボニル基(たとえば、t-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル基(たとえば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえば、ベンゾイルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル)；トリ低級アルキル/アリールシリル基(たとえば、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル)；テトラヒドロピラン-2-イル；アリール低級アルキル基(たとえば、ベンジル)基；およびトリアリール低級アルキル基(たとえば、トリフェニルメチル)。アミノ保護基の例には下記のものが含まれる：ホルミル、アラルキル基(たとえば、ベンジルおよび置換ベンジル、たとえば、p-メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル)；ジ-p-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル(たとえば、t-ブトキシカルボニル)；低級アルケニルオキシカルボニル(たとえば、アリルオキシカルボニル)；アリール低級アルコキシカルボニル基(たとえば、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、o-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル；トリアルキルシリル(たとえば、トリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル)；アルキリデン(たとえば、メチリデン)；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適切な方法には、たとえば水素化、求核置換、酸、塩基、金属もしくは酵素触媒による加水分解、接触水素化分解または光分解（o-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基について）、またはシリル基についてはフルオリドイオンが含まれる。たとえばヒドロキシ基に対するメチルエーテル保護基は、ヨウ化トリメチルシリルにより除去できる。ヒドロキシ基に対するt-ブチルエーテル保護基は、メタノール中の塩酸を用いる加水分解により除去できる。
アミド保護基の例には下記のものが含まれる：アラルコキシメチル(たとえば、ベンジルオキシメチルおよび置換ベンジルオキシメチル)；アルコキシメチル(たとえば、メトキシメチルおよびトリメチルシリルエトキシメチル)；トリアルキル/アリールシリル(たとえば、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル)；トリアルキル/アリールシリルオキシメチル(たとえば、t-ブチルジメチルシリルオキシメチル、t-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)；4-アルコキシフェニル(たとえば、4-メトキシフェニル)；2,4-ジ(アルコキシ)フェニル(たとえば、2,4-ジメトキシフェニル)；4-アルコキシベンジル(たとえば、4-メトキシベンジル)；2,4-ジ(アルコキシ)ベンジル(たとえば、2,4-ジ(メトキシ)ベンジル)；およびアルカ-1-エニル(たとえば、アリル、ブト-1-エニルおよび置換ビニルたとえば、2-フェニルビニル)。
アラルコキシメチル基は、アミド基を適切なアラルコキシメチルクロリドと反応させることによりアミド基に導入でき、接触水素化により除去できる。アルコキシメチル、トリアルキル／アリールシリルおよびトリアルキル／シリルオキシメチル基は、アミドを適切なクロリドと反応させることにより導入でき、酸で除去できる；あるいは、シリル含有基の場合はフルオリドイオン。アルコキシフェニルおよびアルコキシベンジル基は、適切なハライドを用いるアリール化またはアルキル化により導入し、硝酸アンモニウムセリウムを用いる酸化により除去するのが好都合である。さらにアルカ-1-エニル基はアミドを適切なアルデヒドと反応させることにより導入し、酸で除去することができる。
上記に述べた他の医薬組成物、製造方法、処置法、使用および医薬加工などの本発明の特徴にも、本明細書に記載した化合物の別形態の好ましい観点および態様が適用される。
以下の実施例は説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するためのものではない。例示した各化合物は本発明の具体的な独立した観点である。限定ではない以下の実施例において、別途記載しない限り：
(i)蒸発を真空中での回転蒸発により行い、乾燥剤などの残留固体を濾過により除去した後に仕上げ処理を行った；
(ii)操作を18〜25℃の室温で、アルゴンまたは窒素などの不活性ガスの雰囲気下に行った；
(iii)収率は説明のために示したものであって、必ずしも達成できる最大ではない；
(iv)式(I)の最終生成物の構造は、別途記載しない限り、核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)により磁界強度（プロトンについて）300MHz (一般にVarian Gemini 2000を使用)または400 MHz (一般にBruker Avance DPX400を使用)を用いて、および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値をデルタ尺度で測定し、ピーク多重度を下記に従って示す：s、一重線; d、二重線; t、三重線; m、多重線; br、幅広い; q、四重線、quin、五重線;
(v)中間体は一般に完全には特性分析せず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外線分析(IR)またはNMRにより評価された；
(vi)クロマトグラフィーによる精製は一般にフラッシュカラムクロマトグラフィーを表わし、別途記載しない限りシリカ上で行われた。カラムクロマトグラフィーは一般にプレパックシリカカートリッジ(4gなしい最高400g)、たとえばRedisep（商標）(たとえばPresearch Ltdから入手できる；英国、ハートフォードシャー州ヒッチン)またはBiotage (Biotage UK Ltd、英国、ハートフォードシャー州ハートフォード)を用いて行われ、ポンプおよびフラクションコレクターシステムを用いて溶離した。固相抽出(SPE)法による精製は、一般にSPE材料を充填したクロマトグラフィーカートリッジ、たとえばISOLUTE（登録商標）SCX-2カラム(たとえばInternational Sorbent Technology Ltdから入手できる；Dryffryn Business Park、Hengoed、Mid Glamorgan、UK)の使用を表わす；
(vii)質量分析(MS)データはLCMSシステムにより得られ、その際、HPLC構成要素は一般にAgilent 1100またはWaters Alliance HT (2790および2795)装置からなり、Phemonenex Gemini C18 5μm、50×2 mmのカラム（またはこれに類するもの）により、酸性溶離剤（たとえば、勾配0-95%の水／アセトニトリル (50:50 水：アセトニトリル(v/v)中1%ギ酸を5%含有)混合物を使用；またはアセトニトリルの代わりにメタノールを含有する同等な溶媒系を使用）または塩基性溶離剤（たとえば、勾配0-95%の水／アセトニトリル(アセトニトリル中0.1% 880アンモニアを5%含有)混合物を使用）で溶離して実施した；MS構成要素は、一般にWaters ZQ分光計からなっていた。エレクトロスプレー(ESI)プラスおよびマイナスベースピーク強度のクロマトグラム、ならびに220〜300nmのUV全吸収クロマトグラムを作成し、m/z値を示す；一般に親質量を指示するイオンのみを報告し、別途記載しない限り、引用した数値は(M-H)-である；
(viii)適切なマイクロ波反応器には、”Smith Creator”、”CEM Explorer”、”Biotage Initiator sixty”および”Biotage Initiator eight”が含まれる。
略号
DCM ジクロロメタン；
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル；
DIAD アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン；
DMA ジメチルアセトアミド；
DMSO ジメチルスルホキシド；
DMF ジメチルホルムアミド；
EDAC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
HATU ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム；
HPLC 高速液体クロマトグラフィー；
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース；
LCMS 液体クロマトグラフィー／質量分析；
NMP N-メチル-2-ピロリドン；
NMR 核磁気共鳴分光分析；
RT 室温；
THF テトラヒドロフラン；
TFA トリフルオロ酢酸；
CDCl3 クロロホルム；
MgSO4 硫酸マグネシウム；
すべての化合物名をACD NAMEコンピューターパッケージにより得た。
実施例１：3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
10%塩酸塩 (1.5 mL)を、3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(410 mg、0.76 mmol)の、メタノール(15 mL)中における溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、メタノールを蒸発させた。水性残留物をpH 2に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させると、粗生成物が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中の75%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的生成物を得た(213 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d、3H)、2.5 (br、1H)、3.65 (d、2H)、3.7 (s、3H)、4.5 (m、1H)、6.8 (s、1H),7.1 (s、1H)、7.25 (s、1H)、7.3 (d、1H)、7.4 (d、2H)、7.45 (s、1H)、7.7 (m、2H)、9.1 (s、1H). m/z 425 (M+H)+。
3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
炭酸セシウム(652 mg、2.0 mmol)を、3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(404 mg、1.0 mmol)および2-ブロモベンゾチアゾール(216 mg、1.0 mmol)の、アセトニトリル(20 mL)中における溶液に添加し、撹拌混合物をBiotage Initiator Microwave装置内で150℃に１時間加熱した。混合物を室温および室内圧力に冷却し、水(300 mL)に注入し、酢酸エチル(3 x 100 mL)で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて得た残留物をシリカ上でイソヘキサン中の30%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的生成物を得た(422 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 0.0 (d、6H)、0.8 (s、9H)、1.3 (d、3H)、3.65 (d、2H)、3.7 (s、3H)、4.5 (m、1H)、6.8 (s、1H),7.1 (s、1H)、7.25 (m、2H)、7.4 (m、3H)、7.7 (m、2H)および8.7 (s、1H). m/z 539 (M+H)+。
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(1.8 g、3.64 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解し、フラスコを排気し、窒素でパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(0.2 g)を添加し、フラスコをさらに排気し、最後に窒素ガスでパージした。反応混合物を完了まで周囲温度で16時間撹拌した。反応混合物を排気し、窒素でパージした(3回)。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して目的化合物を得た(1.45 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d、6H)、0.83 (s、9H)、1.18 (d、3H)、3.66 (m、2H)、3.72 (s、3H)、4.51 (m、1H)、6.42 (m、1H)、6.52 (m、1H)、6.90 (s、1H)、7.02 (s、1H)、7.55 (m、1H)、9.58 (br s、1H)、10.59 (br s、1H). m/z 406 (M+H)+。
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
DIPEA (4.06 g、23.4 mmol)を、3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸(2.43 g、5.84 mmol)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(0.85 g、8.76 mmol)およびHATU (4.66 g、12.3 mmol)の、DMF (50 mL)中における懸濁液に添加し、周囲温度で16時間撹拌した。得られた混合物を真空中で部分的に減少させ、水(100 mL)に注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 50 mL)で抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減少させると不透明なガムが得られ、これは部分的に結晶化した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによりイソヘキサン中の0-100%酢酸エチルで溶離して精製し、無色の油を得た(1.87g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d、6H)、0.84 (s、9H)、1.21 (d、3H)、3.68 (d、2H)、3.76 (s、3H)、4.58 (m、1H)、5.13 (s、2H)、6.56 (m、1H)、6.70 (m、1H)、7.18 (s、1H)、7.24 (s、1H)、7.29-7.46 (m、5H)、7.57 (m、1H)、10.74 (br s、1H). m/z 496 (M+H)+。
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸
Figure 2009500442
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル(3.0 g、6.98 mmol)をTHF (50 mL)および水(10mL)に溶解し、水酸化リチウム１水和物(586 mg、13.95 mmol)を添加した。得られた混合物を45℃に2時間、次いで周囲温度で16時間、そして45℃でさらに4時間、加熱撹拌した。水(40 mL)を添加し、溶媒を真空中で除去した。得られた溶液を1 Mクエン酸(2 当量)で慎重に酸性にし、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させて、表題化合物を無色のガム(2.58 g)として得た；1H NMR δ (d6-DMSO): 0.02 (d、6H)、0.84 (s、9H)、1.17 (d、3H)、3.66 (m、2H)、4.43 (m、1H)、5.05 (s、2H)、6.56 (br s、1H)、7.10 (br s、1H)、7.17 (br s、1H)、7.25-7.44 (m、5H)、7.60 (br s、1H)。
3-[((1S)-2-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}-1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
(2R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-オール(3.31 g、17.4 mmol)を、3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(3.00 g、11.6 mmol)の、THF (50 mL)中における溶液に、0℃で添加し、続いてトリフェニルホスフィン(4.57 g、17.4 mmol)、次いでDIAD (3.43 mL、17.4 mmol)を添加し、反応物を室温に高め、16時間撹拌した。水(100 mL)およびジエチルエーテル(400 mL)で反応を停止し、有機層を分離し、次いで乾燥(MgSO4)および蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより1:15-1:5酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製し、目的化合物を無色の油(4.00 g、80%)として得た；
1H NMR δ (CDCl3): 0.03 (s、3H)、0.05 (s、3H)、0.89 (s、9H)、1.29 (d、3H)、3.63 (dd、1H)、3.78 (dd、1H)、3.92 (s、3H)、4.44 (m、1H)、5.08 (s、2H)、6.77 (m、1H)、7.40 (m、7H)。
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル
Figure 2009500442
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(5.95 mol)の、DMF (6 L)中における撹拌溶液に、炭酸カリウム(9 mol)を添加し、この懸濁液を周囲温度でアルゴン下に撹拌した。これに臭化ベンジル(8.42 mol)を１時間かけて徐々に添加すると、わずかに発熱した。反応混合物を周囲温度で一夜撹拌した。塩化アンモニウム溶液(5 L)、続いて水(35 L)で慎重に反応を停止した。この水性懸濁液をDCM (1 x 3 Lおよび2 x 5 L)で抽出した。抽出液を合わせて水(10 L)で洗浄し、一夜乾燥させた(MgSO4)。溶液を真空中で蒸発させ、粗生成物を3バッチでクロマトグラフィー処理(フラッシュカラム、3 x 2 kgのシリカ、10% DCM含有ヘキサン−純DCM−50%酢酸エチル含有DCMからなる勾配で溶離)して、出発物質を除去した。粗溶出物を175 gのバッチでさらにクロマトグラフィー処理(Amicon HPLC、5 kg順相シリカ、20% v/vの酢酸エチルを含有するイソヘキサンで溶離)して、目的化合物を得た(21%の収率)；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.8 (s、3H)、5.1 (s、2H)、6.65 (m、1H)、7.0 (m、1H)、7.05 (m、1H)、7.3-7.5 (m、5H)、9.85 (br s、1H)。
(2R)-1-{[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-2-オール
Figure 2009500442
t-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(5.90 g、39.5 mmol)を、(2R)-プロパン-1,2-ジオール(3.00 g、39.5 mmol)の、DCM (100 mL)中における溶液に添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン(7.10 g、55.3 mmol)を添加し、反応物をアルゴン下で72時間撹拌した。反応物をジエチルエーテル(500 mL)および水(140 mL)で希釈し、有機層を分離し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより1:15-1:10 酢酸エチル：ヘキサンで溶離して精製し、表題化合物を無色の油(6.00 g、80%)として得た；1H NMR δ (CDCl3): 0.10 (m、6H)、0.92 (s、9H)、1.14 (d、3H)、2.42 (d、1H)、3.38 (dd、1H)、3.60 (dd、1H)、3.82 (m、1H)。
データは文献に報告されたもの(J. Org. Chem., 1998, 53, 2300)と一致した。
実施例２：3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.21 g、0.67 mmol)、8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン(144 mg、0.67 mmol)および炭酸カリウム(187 mg、1.74 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、’Biotage initiator Microwave’内で120℃において9時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(50 mL)を添加した。残留物を水(20 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(183 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 3.21 (s、3H)、3.66 - 3.70 (m、2H)、3.73 (s、3H)、4.50 (m、2H)、4.62 (m、2H)、4.73 (m、3H)、6.72 (d、1H)、6.79 (d、1H)、6.95 (t、1H)、7.26 - 7.31 (m、2H)、7.37 (m、1H)、8.56 (d、1H)、9.14 (s、1H); m/z 488 (M+H)+。
下記の化合物を適切なフェノール類およびクロロ-ヘテロサイクルから同様な様式で製造した：
Figure 2009500442
＊ マイクロ波反応器内で160℃において3時間撹拌した。
実施例２の合成に用いた8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オンの製造を以下に記載する：
8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
Figure 2009500442
水素化ナトリウム(油中の60%分散液) (432 mg, 10.77 mmol)を、2,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド(1.22 g, 4.90 mmol)の、THF (100 mL)中における溶液に添加し、混合物を150分間還流させた。反応混合物を冷却し、氷水(150 mL)に添加し、次いで酢酸エチル(2 x 100 mL)中に抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(80 mL)、ブライン(80 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減少させると白色固体が得られた。この残留物をシリカ上でイソヘキサン中0-100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(0.43 g)；1H NMR δ (CDCl3): 3.25 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.44 (d, 1H); m/z 213 (M+H)+。
実施例２a〜２cの合成に用いたクロロ-ヘテロサイクルを、対応するヒドロキシル含有化合物から同様な様式で製造した：
Figure 2009500442
実施例２の合成に用いた2,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミドの製造を以下に記載する：
2,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2009500442
塩化オキサリル(1.43 mL, 16.06 mmol)、次いでDMF (2滴)を、2,6-ジクロロニコチン酸(2.57 g, 13.39 mmol)、ジオキサン中4 M塩化水素(3.4 mL, 13.39 mmol)およびDCM (50 mL)の混合物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、揮発性成分を真空中で除去し、残留物をDCM (25 mL)に溶解した。この溶液を、2-(メチルアミノ)エタノール(1.19 mL, 14.72 mmol)およびトリエチルアミン(4.1 mL, 29.45 mmol)の、DCM (25 mL)中における混合物に滴加し、混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を真空中で減少させ、酢酸エチル(100 mL)を残留物に添加した。この有機溶液を水(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(1.28g)；1H NMR δ (CDCl3): 3.01および3.17 (2 x s, 3H), 3.21 - 4.00 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7 .68 (m, 1H)；NMRスペクトルは回転異性体が存在するため複雑であった; m/z 249, 251 (M+H)+。
実施例２a〜２cの合成に用いたヒドロキシル含有化合物を、2-(メチルアミノ)エタノールおよび適切なカルボン酸から同様な様式で製造した：
Figure 2009500442
実施例２の合成に用いた3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(2.46 g, 6.13 mmol)およびカーボン上10重量％パラジウム(0.246 g)の、エタノール(100 mL)中における溶液を、室温で水素雰囲気下に一夜撹拌した。溶液をセライト（Celite(登録商標)）により濾過し、ケークをメタノール(100 mL)で洗浄した。溶液を蒸発させて目的化合物を得た(1.78 g)；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (s, 3H), 4.72 (m, 4H), 4.97 (m, 1H), 6.57 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.59 (s, 1H). m/z 312 (M+H)+。
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸(3.00 g, 9.31 mmol)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(1.83 g, 18.6 mmol)、HATU (4.60 g, 12.1 mmol)およびDIPEA (3.25 mL, 18.6 mmol)の、DMF (12 mL)中における溶液を、室温で一夜撹拌した。水(150 mL)を添加し、溶液を酢酸エチル(250 mL)との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて残留物を得た。これをシリカ上でイソヘキサン中50%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的生成物を得た(2.46 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 3.69 (s, 3H), 4.57 (m, 5H), 5.00 (s, 2H), 6.70 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 8.68 (s, 1H); m/z 402 (M+H)+。
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸
Figure 2009500442
水酸化リチウム１水和物(2.32 g, 55.1 mmol)の、水(100 mL)中における溶液を、3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル(7.41 g, 22.0 mmol)の、THF (200 mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。THFを真空中で除去し、得られた溶液を水(100 mL)と酢酸エチル(250 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し乾燥させた(MgSO4)。次いで水層を1 M塩酸の添加によりpH 7に調整し、酢酸エチル(75 mL)で抽出した。酢酸エチル層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。酢酸エチル層を合わせて蒸発させ、目的生成物を得た(6.404 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 4.74 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.37 (m, 5H). m/z 231 (M-H)-。
3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
DIAD (7.63 mL, 38.7 mmol)を、3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(5.00 g, 19.4 mmol)、1,3-ジフルオロプロパン-2-オール(3 mL, 38.7 mmol)およびトリフェニルホスフィン(10.16 g, 38.7 mmol)の、THF (100 mL)中における溶液に、不活性雰囲気下で0℃において添加した。溶液を室温に到達させ、2日間撹拌した。THFを真空中で除去し、残留油をイソヘキサン中の20%酢酸エチル混合物で懸濁した。90分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留油をシリカ上でイソヘキサン中30%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(7.41g)；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.85 (s, 3H), 4.71 (m, 4H), 5.03 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 7.01 (t, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.40 (m, 5H). m/z 335 (M-H)-。
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチルの製造は先に記載されている。
実施例２aおよび２cの合成に用いた3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(51g; 0.14mol)をメタノール(500 mL)およびTHF (500 mL)に溶解し、次いでフラスコを排気し、アルゴンでパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(5.1 g)を添加し、フラスコをさらに排気し、最後に水素ガスでパージした。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を排気し、窒素でパージした(3回)。触媒をセライトにより濾去し、濾液を真空濃縮した。酢酸エチルを添加し、濾過して目的化合物を得た(30.5 g)。2回目の物質を同様な方法で得た(4.0 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.30 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (七重線, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). m/z 276 (M+H)+。
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
DMF (2滴)を、3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸(40.0 g, 0.14 mol)および塩化オキサリル(14.6 mL, 0.17 mol)の、DCM (700 mL)中における溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、DCMおよび過剰の塩化オキサリルを真空中で蒸発させた。残留する酸塩化物をDCM (300 mL)に溶解し、DCM (300 mL)中の1-メチル-3-アミノピラゾール(14.25 g, 0.147 mol)およびトリエチルアミン(41 mL, 0.29 mol)に0℃で滴加した。混合物を室温で24時間撹拌した。DCMを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(400 mL)と1 N塩酸(200 mL)の間で分配した。酢酸エチル層を順に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(200 mL)およびブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(51 g)；1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.50 (七重線, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.39 (m, 5H), 9.50 (s, 1H). m/z 366 (M+H)+。
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸
Figure 2009500442
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル(37 g)の、1:1 THF：メタノール混合物(300 mL)中における溶液に、4 M水酸化ナトリウム溶液(150 mL)を添加した。混合物を45分間還流させ、続いて有機層を真空中で除去した。水層を塩酸(2 M)でpH 4の酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して目的化合物を得た(33.5 g)。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 4.59-4.69 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.80 (app t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.33 (app t, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H), 12.95 (s, 1H)。
3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル(25 g)の、DMF (250 mL)中における溶液に、無水炭酸カリウム(297 mmol)および臭化ベンジル(143 mmol)を添加した。混合物を60℃で5時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を合わせて、さらに水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して目的化合物を得た(37 g)。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.26 (d, 6H), 3.84 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.05 (app t, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.40 (t, 2H), 7.46 (d, 2H)。
3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
3,5-ジヒドロキシ安息香酸メチル(0.1 mol)の、DMF (180 mL)中における撹拌溶液に、粉末炭酸カリウム(0.2 mol)および2-ヨードプロパン(0.1 mol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(1000 mL)に注入し、混合物をエーテルで抽出した。抽出液を合わせて順に水(2回)およびブラインで洗浄した；溶液を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させると、粗生成物が淡黄色の油として得られた(12.6 g)。これをトルエン(40 mL)で処理し、一夜放置した。不溶性物質（出発フェノール）を濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発させた。得られた油を酢酸エチル(10%から15%まで増加 v/v)含有ヘキサンで溶離してクロマトグラフィー処理した(2 x 90 g Biotageシリカカートリッジ)。表題化合物を油として得た(25%の収率)；TLC分析は先の試料と一致した； 1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.5 - 4.6 (hept, 1H), 6.55 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 9.8 (s, 1H)。
実施例２bの合成に用いた3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(7.07 g)の、THF (50 mL)およびメタノール(50 mL)中における溶液に、カーボン上10%パラジウム(727 mg)をTHF (1 mL)およびメタノール(1 mL)中のスラリーとして添加した。混合物を真空下に置き、水素雰囲気下で70時間撹拌した。混合物をケイソウ土により濾過し、ケイソウ土をメタノール(2 x 100 mL)で洗浄し、有機層を合わせて真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチル(10 mL)に溶解し、イソヘキサン(40 mL)で処理し、固体を濾別し、イソヘキサン(50 mL)で洗浄して目的化合物を得た(5.17 g)。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.22 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により隠蔽), 3.38-3.53 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 9.63 (br s, 1H), 10.60 (s, 1H). m/z 306 (M+H)+, 304 (M-H)-。
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸(8.73 g)の、DCM (150 mL)中における溶液を、0℃に冷却した。塩化オキサリル(4.81 mL)およびDMF (0.15 mL)を撹拌しながら徐々に添加した。混合物を室温に高め、16時間撹拌し、次いで有機層を真空中で除去し、残留物をトルエン(75 mL)と共沸させた。粗製物質をDCM (75 mL)に溶解し、3-アミノ-1-メチルピラゾール(3.35 g)およびDIPEA (14.4 mL)の、DCM (75 mL)中における撹拌懸濁液に徐々に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した後、有機層を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル(150 mL)に溶解した。有機層を1 M塩酸水溶液(100 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)後、真空中で蒸発させると粗製物質が得られた。これを200gのBiotage Flash 75 SiO2カラム上でクロマトグラフィー処理し(イソヘキサン中30-90%酢酸エチルで溶離)、真空中で蒸発させて目的化合物を得た(7.07 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H, 水により隠蔽), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.70 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32-7.47 (br m, 5H), 7.58 (m, 1H), 10.73 (s, 1H). m/z 396 (M+H)+。
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸
Figure 2009500442
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(77.4 mmol)の、THF (232 mL)およびメタノール(232 mL)混合物中における溶液を、2 M水酸化ナトリウム溶液(232 mmol)で処理し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた溶液を水(250 mL)で希釈し、大部分の有機溶媒を真空中で除去した。得られた懸濁液をジエチルエーテル(3 x 200 mL)で洗浄し、有機洗液を廃棄した。得られた水溶液を2 M塩酸溶液でpH 4の酸性にし、酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて目的化合物を得た(99%の収率)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.20 (d, 3H), 3.46 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.83 (app t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30-7.49 (m, 5H), 12.67 (br s, 1H)。
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(77.4 mmol)の、THF中における溶液に、ポリマー支持したトリフェニルホスフィン(51.7g, 3 mmol/gの装填, 155 mmol)および(R)-(-)-1-メトキシ-2-プロパノール(102 mmol)を添加した。撹拌溶液をアルゴンでガスシールし、氷浴内で冷却した。DIAD (116 mmol)溶液を注射器で10分間かけて滴加した。溶液を20分間撹拌し、濾過し、残留物をTHF (500 mL)で洗浄した。濾液と洗液を合わせて蒸発させ、目的化合物を得た(5.17 g)。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.26 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)；
1H NMRスペクトルは、少量のヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ビス(1-メチルエチル)と一致する信号も含んでいた。
3-ヒドロキシ-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチルの製造は先に記載されている。
実施例３：3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(153 mg, 0.5 mmol)および2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オン(152 mg, 0.75 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における溶液に、炭酸セシウム(489 mg, 1.5 mmol)を添加し、撹拌混合物をBiotage Initiator Microwave反応器内で160℃に4時間加熱した。混合物を室温および室内圧力に冷却し、アセトニトリルを真空中で蒸発させ、残留物を水(25 mL)と酢酸エチル(50 mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると残留物が得られた。これをシリカ上で酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(33 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 1.2 (s, 3H), 1.3 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.4-3.55 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.45 (s, 1H)および9.5 (s, 1H); m/z 472 (M+H)+。
下記の化合物を2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンおよび3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドから同様な様式で製造した：
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドおよび3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は先に記載されている。
2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンは文献中に既知の化合物である[Russian Journal of General Chemistry (Zhurnal Obshchei Khimiiの翻訳), (2000), 70(5), 784]。
実施例４：3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.11 g, 0.36 mmol)、8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン(77 mg, 0.36 mmol)および炭酸カリウム(100 mg, 0.72 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器内において160℃で5時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(50 mL)を残留物に添加した。有機層を水(40 mL)、ブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減少させると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(34 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.32 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.46 - 3.61 (m, 2H), 3.66 - 3.69 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.47 - 4.51 (m, 2H), 4.53 - 4.61 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.03 (s, 1H); m/z 482 (M+H)+。
転位生成物3-[(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-7-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド、実施例４a、も前記の操作から単離された。
実施例４a：3-[(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-7-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-[(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-7-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドは、実施例４で実施したクロマトグラフィーから、より速やかに溶出する画分として単離され、表題化合物が得られた(10 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 1.54 (d, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.40 - 3.54 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.52 (六重線, 1H), 5.43 (q, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.19 - 7.20 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.63 (s, 1H); m/z 482 (M+H)+。
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は先に記載されている。
8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オンの製造を以下に記載する：
8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
Figure 2009500442
水素化ナトリウム(油中の60%分散液) (583 mg, 14.57 mmol)を、4,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド(1.65g, 6.62 mmol)の、DMF (1100 mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を氷水(1500 mL)に注ぎ、次いで酢酸エチル(2 x 400 mL)中に抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(80 mL)、ブライン(80 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で減少させると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中0-100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(0.56 g)；1H NMR δ (CDCl3): 3.14 (s, 3H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 4.42 - 4.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 8.93 (s, 1H); m/z 213 (M+H)+。
4,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2009500442
塩化オキサリル(1.12 mL, 12.50 mmol)、続いてDMF (2滴)を、4,6-ジクロロニコチン酸(2g, 10.42 mmol)の、ジオキサン中4 M HCl (2.62 mL, 10.42 mmol)およびDCM (40 mL)中における混合物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、揮発性成分を真空中で除去し、残留物をDCM (20 mL)に溶解した。この溶液を、2-(メチルアミノ)エタノール(0.93 mL, 11.46 mmol)およびトリエチルアミン(3.2 mL, 22.92 mmol)の、DCM (20 mL)中における混合物に滴加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(100 mL)を残留物に添加した。有機層を水(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で溶媒を除去すると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(1.8 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 2.90および3.11 (2xs, 3H), 3.17 - 3.91 (m, 4H), 7.35 - 7.40 (m, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 1H); m/z 249 (M+H)+。
4,6-ジクロロニコチン酸の製造は文献に記載されている(European Journal of Organic Chemistry, (2001), 1371)。
実施例５：3-[(7,7-ジメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.25g, 0.82 mmol)、2-クロロ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オン(Russian Journal of General Chemistry 2001 1499) (285 mg, 1.23 mmol)および炭酸カリウム(284 mg, 2.05 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器内において150℃で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(50 mL)および水(50 mL)を添加した。酢酸エチル層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(106 mg)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 0.99 (s, 6H), 1.27 (d, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.47 - 3.57 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.80 (六重線, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 10.89 (s, 1H); m/z 500 (M+H)+。
下記の化合物を適切なフェノールおよび塩化チアゾリルから同様な様式で製造した：
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドおよび3-ヒドロキシ-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造は先に記載されている。
2-クロロ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンの製造は文献に記載されている(Russian Journal of General Chemistry, (2001), 1499)。
2-クロロ-5,7,7-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンの製造を以下に記載する：
2-クロロ-5,7,7-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オン
Figure 2009500442
水素化ナトリウム(油中の60%分散液) (86 mg, 2.15 mmol)を、2-クロロ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オン(0.45 g, 1.95 mmol)の、THF (10 mL)中における溶液に、0℃でアルゴン下に添加した。混合物を室温に高め、ヨウ化メチル(0.14 mL, 2.15 mmol)を添加し、反応物を室温で24時間撹拌した。混合物を氷水(50 mL)に注ぎ、酢酸エチル(50 mL)で抽出した。有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られた。残留物をシリカ上でイソヘキサン中30-60%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(0.44 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.04 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.15 (s, 2H); m/z 245 (M+H)+。
2-クロロ-5-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンを2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンから同様な様式で製造した。
Figure 2009500442
実施例６：3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミド(0.185 g, 0.58 mmol)、8-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン(242 mg, 1.23 mmol)および炭酸カリウム(202 mg, 1.46 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器内において160℃で6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(50 mL)を添加した。混合物を水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上で酢酸エチル中0-10%メタノールにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(47 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.26 (d, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 2H), 3.52 - 3.56 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 9.44 (s, 1H); m/z 494 (M+H)+。
8-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オンの製造を以下に記載する：
8-フルオロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン
Figure 2009500442
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液) (1.63 g, 40.7 mmol)を、3,5-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド(2 g, 9.25 mmol)の、DMF (1000 mL)中における溶液に添加し、室温で6日間撹拌した。混合物を氷水(1000 mL)に添加し、酢酸エチル(2 x 500 mL)中に抽出した。有機層をブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で減少させて、目的物質を黄色の油として得た(1.1 g)；m/z 197 (M+H)+。
3,5-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
Figure 2009500442
塩化オキサリル(3.35 mL, 37.1 mmol)、次いでDMF (2滴)を、3,5-ジフルオロピリジン-2-カルボン酸(5 g, 31.4 mmol)の、ジオキサン中4 M塩化水素(7.89 mL, 31.4 mmol)およびDCM (80 mL)中における混合物に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、揮発性成分を真空中で除去し、残留物をDCM (40 mL)に溶解した。この溶液を、2-(メチルアミノ)エタノール(2.8 mL, 34.6 mmol)およびトリエチルアミン(9.64 mL, 69.1 mmol)の、DCM (40 mL)中における混合物に滴加し、混合物を室温で20時間撹拌した。混合物を真空中で減少させ、酢酸エチル(100 mL)と水(100 mL)の間で分配した。有機層をクエン酸(50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(5.75 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 3.04および 3.20 (2 x s, 3H), 3.40 - 3.98 (m, 4H), 7.27 - 7.39 (m, 1H), 8.31および8.39 (2 x s, 1H); m/z 217 (M+H)+。
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-ヒドロキシ-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
カーボン上10%パラジウム(700 mg)を、3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(7.0 g, 17.2 mmol)の、エタノール(125 mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で水素雰囲気下に4時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、エタノールを真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させて目的化合物を得た(4.22 g)；1H NMR δ (CDCl3): 1.25 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 6.3 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)および9.5 (s, 1H). m/z 318 (M+H)+。
3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(5-メチルピラジン-2-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
塩化オキサリル(2.1 mL, 24.0 mmol)を、3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸(6.32 g, 20.0 mmol)の、DCM (100 mL)中における溶液に添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を真空中で蒸発させると残留物が得られた。これをDCM (25 mL)に装入し、2-アミノ-5-メチルピラジン(2.29 g, 21.0 mmol)およびピリジン(1.94 mL, 24.0 mmol)の、DCM (100 mL)中における混合物に5〜10℃で添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、DCMを真空中で蒸発させた。残留物を水(50 mL)と酢酸エチル(150 mL)の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させると残留物が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中50%酢酸エチルにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(7.0 g)；1H NMR δ (CDCl3): 1.3 (d, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 4.5 (m, 1H), 5.0 (s, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 8.3 (s, 1H)および9.5 (s, 1H). m/z 408 (M+H)+。
2-アミノ-5-メチルピラジンの製造は文献に記載されている[Tett lett. 2002, 9287]。
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸の製造は先に記載されている。
実施例７：N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]ベンズアミド(0.12 g, 0.4 mmol)、2-クロロ-5,7,7-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オン(97 mg, 0.4 mmol)および炭酸カリウム(110 mg, 0.79 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器内において150℃で5時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(50 mL)を残留物に添加した。混合物を水(20 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をシリカ上でイソヘキサン中50-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(133 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.01 (s, 6H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.79 - 3.97 (m, 4H), 4.86 - 4.92 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.21 - 7.24 (m, 2H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 8.77 (s, 1H); m/z 512 (M+H)+。
2-クロロ-5,7,7-トリメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-4-オンの製造は先に記載されている。
3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-5-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]ベンズアミド(453 mg, 1.15 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(182 mg, 2.88 mmol)を一度に添加した。反応物をアルゴンでガスシールし、活性炭上10%パラジウム(30 mg)を添加した。この混合物をSmith Creatorマイクロ波装置内で140℃に10分間加熱した。触媒を濾去し、揮発性成分を真空中で除去して、表題化合物を白色固体として得た(339 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.15 - 2.22 (1H, m), 3.72 - 3.73 (3H, s), 3.84 - 3.89 (1H, m), 3.92 - 3.98 (3H, m), 4.88 (1H, m), 6.53 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.89 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.28 (1H, d), 9.27 (1H, s); m/z 304 (M+H)+。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(フェニルメチル)オキシ]-5-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(450 mg, 1.39 mmol)、(3R)-4-メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン-3-イル(507 mg, 2.09 mmol)および炭酸カリウム(481 mg, 3.48 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における懸濁液を、Smith Creatorマイクロ波装置内において160℃で3時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を水(40 mL)、ブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で除去すると黄色の泡状物が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物を白色泡状物として得た(452 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 2.09 - 2.14 (1H, m), 2.14 - 2.24 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.86 - 3.91 (1H, m), 3.94 - 3.98 (3H, m), 4.89 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.64 (1H, t), 6.85 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.07 (1H, t), 7.27 (1H, m), 7.33 - 7.41 (5H, m), 9.31 (1H, s); m/z 394 (M+H)+。
(3R)-4-メチルベンゼンスルホン酸テトラヒドロフラン-3-イル
Figure 2009500442
4-トルエンスルホニルクロリド(1.65 g, 8.63 mmol)を、R-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.8 g, 9.08 mmol)およびピリジン(0.88 mL, 10.9 mmol)の、DCM (15 mL)中における溶液に添加した。反応物を室温で72時間撹拌した。水(10 mL)および1 M塩酸(1 mL)を添加し、混合物をDCM (15 mL)で抽出した。有機層をブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で除去すると黄色の油が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中0-50%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(1.0 g)；1H NMR δ (CDCl3): 2.13 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.15 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.81 (d, 2H)。
3-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,5-ビス[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(1.0 g, 2.42 mmol)懸濁液をエタノール(12 mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(229 mg, 3.63 mmol)を一度に添加した。反応物をアルゴンでガスシールし、活性炭上10%パラジウム(10 mg)を添加した。この混合物をSmith Creatorマイクロ波装置内で140℃に5分間加熱した。触媒を濾去し、揮発性成分を真空中で除去し、残留物をシリカ上でイソヘキサン中30-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、表題化合物を白色固体として得た(378 mg)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55 - 6.57 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.34 - 7.48 (5H, m), 7.60 (1H, d), 9.74 (1H, s), 10.70 (1H, s); m/z 324 (M+H)+。
N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,5-ビス[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
塩化オキサリル(7.71 mL, 89.7 mmol)を、3,5-ジベンジルオキシ安息香酸(20.0 g, 59.8 mmol)の、DCM (0.5 L)中における懸濁液に、アルゴン下で添加した。反応物を室温で6時間撹拌した後、揮発性成分を真空中で除去した。残留物をDCM (300 mL)に装入し、1-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(5.81 g, 59.8 mmol)の、DCM (50 mL)中における溶液を滴加した。得られた溶液を室温で16時間撹拌した後、沈殿が生成した。この固体を濾過により単離し、エタノールから再結晶して、表題化合物を白色固体として得た(14.8 g)；1H NMR δ (d6-DMSO): 3.84 (3H, s), 5.17 (4H, s), 6.59 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.33 - 7.46 (12H, m), 7.62 (1H, d), 10.83 (1H, s); m/z 414 (M+H)+。
実施例８：3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド(0.1 g, 0.29 mmol)、8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オン(94 mg, 0.44 mmol)および炭酸カリウム(81 mg, 0.59 mmol)の、アセトニトリル(5 mL)中における混合物を、マイクロ波反応器内において160℃で6時間撹拌した。混合物を真空中で減少させ、残留物を酢酸エチル(50 mL)と水(50 mL)の間で分配した。有機層をブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 、濾過し、真空中で減少させると褐色の油が得られた。これをシリカ上で酢酸エチル中0-10%メタノールにより溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(34 mg)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.40 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.94 - 4.06 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.67 (六重線, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); m/z 518 (M+H)+。
8-クロロ-4-メチル-3,4-ジヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-5(2H)-オンの製造は先に記載されている。
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミドの製造を以下に記載する：
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-ヒドロキシ-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド
Figure 2009500442
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド(0.1 g, 0.23 mmol)をエタノール(3 mL)およびTHF (3 mL)に溶解し、フラスコを排気し、アルゴンでパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(0.01 g)を添加し、フラスコをさらに排気し、最後に水素ガスでパージした。反応混合物を完了まで室温で20時間撹拌した。反応混合物を排気し、窒素でパージした(3回)。触媒をセライトにより濾去し、濾液を真空濃縮して目的化合物を得た(70 mg)；1H NMR δ (CDCl3): 1.28 (d, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.51 (六重線, 1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H). m/z 342 (M+H)+。
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアミド
Figure 2009500442
DIPEA (0.198 mL, 1.14 mmol)を、3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸(0.1 g, 0.28 mmol)、3-アミノ-1-メチルピラゾール(39 mg, 0.4 mmol)およびHATU (0.227 g, 0.6 mmol)の、DMF (3 mL)中における混合物に添加し、室温で20時間撹拌した。酢酸エチル(30 mL)を添加し、混合物を水(30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で減少させると黄色の油が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(0.1 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重線, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H). m/z 432 (M+H)+。
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸
Figure 2009500442
水(2 mL)中の水酸化リチウム１水和物(19 mg, 0.45 mmol)を、THF (4 mL)中の3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル(0.11 g, 0.3 mmol)に添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。THFを真空中で除去し、水層をクエン酸でpH 3に調整し、次いで酢酸エチル(2 x 30 mL)中に抽出した。有機層を水(30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去して目的化合物を得た(0.1 g)；1H NMR δ (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重線, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H), 12.95 (s, 1H). m/z 351 (M+H)+。
3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
2-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(0.239 mL, 2.31 mmol)を撹拌しながら、3-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル(0.73 g, 2.31 mmol)およびヨウ化銅(I) (88 mg, 0.46 mmol)の、アセトニトリル(10 mL)の脱ガス混合物に、45℃で滴加した。反応物を45℃で24時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチル(30 mL)を添加した。有機層を水(30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると黄色の油が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中0-30%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(0.11 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重線, 1H), 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H). m/z 367 (M+H)+。
3-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]オキシ}-5-[(フェニルメチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
臭化ベンジル(1.89 g, 7.20 mmol)を、3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸メチル(1.55 g, 6.86 mmol)および炭酸カリウム(1.89 g, 0.014 mol)の、DMF (16 mL)中における混合物に添加し、反応物を室温で20時間撹拌した。酢酸エチル(40 mL)を添加し、混合物を水(40 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(40 mL)、ブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると赤色の油が得られた。これをシリカ上でイソヘキサン中0-100%酢酸エチルの勾配により溶離してクロマトグラフィー処理し、目的化合物を得た(1.7 g)；
1H NMR δ (CDCl3): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H). m/z 317 (M+H)+。
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
ヨウ化トリメチルシリル(115 mL, 0.79mol)を、3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル(38.01 g, 0.158mol)の、アセトニトリル(500 mL)中における溶液に添加し、24時間撹拌した。メタノール(300 mL)を添加し、反応物を10分間撹拌した。10% w/vチオ硫酸ナトリウム5水和物(100 mL)を混合物に添加し、20分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機溶媒を真空中で除去し、生成物を酢酸エチル(4 x 100 mL)中に抽出した。有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を酢酸エチルから結晶化して表題化合物を得た(16.8 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重線, 1H), 4.80 (t, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 9.75 (s, 1H). m/z 304 (M+H)+。
3-ヒドロキシ-5-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]安息香酸メチル
Figure 2009500442
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチル(50.0 g, 0.152 mmol)をTHF：エタノール混合物(600 mL)に溶解し、フラスコを排気し、窒素でパージした(3回)。カーボン上10%パラジウム(5.0 g)を添加し、フラスコをさらに排気し、最後に水素ガスでパージした。反応混合物を完了まで周囲温度で20時間撹拌した。反応混合物を排気し、窒素でパージした(3回)。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮して目的化合物を得た(36.7 g)；
1H NMR δ (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。
3-[(1S)-2-メトキシ-(1-メチルエチル)オキシ]-5-{[フェニルメチル]オキシ}安息香酸メチルの製造は先に記載されている。
生物学的特性
試験法：
式(I)の化合物の生物学的作用を下記の方法で試験することができる：
(1)酵素活性
組換えヒト膵臓GLKの酵素活性は、GLK、ATPおよびグルコースをインキュベートすることにより測定できる。このアッセイをG-6-Pデヒドロゲナーゼ、NADP/NADPH系に連結させ、340nmにおける光学濃度の直線的な経時上昇を測定することにより、生成物形成速度を測定できる(Matschinsky et al 1993)。このアッセイをGLKRPの存在下または不存在下で用いて、化合物によるGLKの活性化を評価することができる；Brocklehurst et al (Diabetes 2004, 53, 535-541)の記載に従う。
組換えGLKおよびGLKRPの調製
ヒトGLKおよびGLKRP cDNAは、それぞれヒトの膵臓および肝臓mRNAから、Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989に記載の確立した技術を用いるPCRにより得られた。PCRプライマーは、Tanizawa et al 1991およびBonthron, D.T. et al 1994 (後にWarner, J.P. 1995中に訂正)に示されたGLKおよびGLKRP cDNA配列に従って設計された。
Bluescript IIベクター中へのクローニング
GLKおよびGLKRP cDNAをpBluescript IIにより大腸菌（E. coli）内へクローニングした(Short et al 1998)；これは、Yanisch-Perron Cら(1985)が用いたものと類似の組換えクローニングベクター系であり、下記のものを含む：複数のユニーク制限部位を含むポリリンカーDNAフラグメントを保有し、バクテリオファージT3およびT7プロモーター配列でフランクされた、colEI-ベースのレプリコン；繊維状ファージ複製起点；ならびにアンピシリン薬物耐性マーカー遺伝子。
形質転換
大腸菌の形質転換は、一般にエレクトロポレーションにより行われた。菌株DH5aまたはBL21(DE3)の培養物400 mLをL-ブロス上でOD 600が0.5になるまで増殖させ、2,000 gでの遠心分離により収集した。氷冷した脱イオン水で細胞を2回洗浄し、1 mLの10%グリセロールに再懸濁し、分割して-70℃に保存した。ライゲーションミックスをMillipore Vシリーズ（商標）メンブレン(0.0025 mmのポアサイズ)により脱塩した。40 mLの細胞を1mLのライゲーションミックスまたはプラスミドDNAと共に氷上で10分間、0.2 cmのエレクトロポレーションキュベット内でインキュベートし、次いでGene Pulser（商標）装置(BioRad)により0.5 kV cm-1、250 mFでパルス処理した。テトラサイクリン10 mg/mLまたはアンピシリン100 mg/mLを補充したL-寒天上で形質転換体を選択した。
発現
GLKをベクターpTB375NBSEから大腸菌BL21細胞内で発現させ、N末端メチオニンに隣接した6-Hisタグを含む組換えタンパク質を生成させた。あるいは、他の適切なベクターは、pET21(+)DNA（Novagen、カタログ番号697703）である。6-Hisタグを用いたのは、ニッケル-ニトリロトリ酢酸アガロース(Qiagenから購入、カタログ番号30250)を充填したカラムで組換えタンパク質を精製できるようにするためであった。
GLKRPをベクターpFLAG CTC (IBI Kodak)から大腸菌BL21細胞内で発現させ、C末端FLAGタグを含むタンパク質を生成させた。このタンパク質を、まずDEAE Sepharoseイオン交換により、続いてM2-抗FLAGイムノアフィニティーカラム(Sigma-Aldrichから購入、カタログ番号A1205)上での最終精製にFLAGタグを利用して、精製した。
(2)経口グルコース耐性試験(OGTT)
経口グルコース耐性試験は、実験前の少なくとも2週間、高脂肪食(45 % kcalの脂肪)を与えた、意識のある糖肥満症fa/faラット(12〜13週令以上)について行われた。動物を実験に使用する前2時間、絶食させた。2 g/体重kg量のグルコース溶液を経口投与する120分前に、被験化合物またはビヒクルを投与した。グルコース投与の前と後の種々の時点で(時間経過60分間)尾から採血した試料について、Accucheck糖度計を用いて血糖値を測定した。血糖値の時間曲線を作成し、120分間の曲線下面積(AUC)を計算した（グルコース投与時点をゼロ時点とする）。ビヒクル対照群のAUCををゼロ%低下として用い、グルコース可動域の低下率を判定した。
本発明化合物は一般に、EC50約500nM未満のグルコキナーゼ活性化活性をもつ。たとえば実施例１は、88nmのEC50、およびOGTTにおいて10 mg/kgで50%の活性をもつ。
参考文献
Figure 2009500442
Figure 2009500442
Figure 2009500442

Claims (18)

  1. 式(I)の化合物：
    Figure 2009500442
     またはその塩
    ［式中：
    R1は、イソプロピル、ブト-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル、1,3-ジフルオロプロプ-2-イル、ブト-1-イン-3-イル、1-ヒドロキシプロプ-2-イル、2-ヒドロキシブト-3-イル、1-ヒドロキシブト-2-イル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、1-メトキシプロプ-2-イル、1-メトキシブト-2-イル、2-ヒドロキシプロプ-1-イル、2-メトキシプロプ-1-イル、2-ヒドロキシブト-1-イル、2-メトキシブト-1-イル、1-フルオロメトキシプロプ-2-イル、1,1-ジフルオロメトキシプロプ-2-イルおよび1-トリフルオロメトキシプロプ-2-イルから選択され；
    HET-1は、5員または6員のC-結合ヘテロアリール環であり、2-位に窒素原子を含み、独立してO、NおよびSから選択されるさらに１または2個の環ヘテロ原子を含んでもよく；この環は、いずれかの窒素原子においてR7から選択される置換基で、および／またはいずれか可能な炭素原子において独立してR6から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
    HET-2は、環A（これが連結エーテル酸素に結合している）および環Aに縮合した環Bを含む、複素環式環系であり；
    その際、環Aは5員または6員ヘテロアリール環であり、環AはR4から選択される置換基で置換されていてもよく；
    環Bは、フェニルであり、あるいは環Bは、独立してO、SおよびNから選択される1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5〜7員複素環式環であり（ただし、環内にO-O、S-OまたはS-S結合は無い）、環炭素原子または環硫黄原子はいずれも酸化されていてもよく、環Bは、いずれかの窒素原子においてR2から選択される置換基で、および／またはいずれか可能な炭素原子において独立してR3から選択される１または2個の置換基で置換されていてもよく；
    R2は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、ベンジル、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択され；
    R3は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、(1-4C)アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロおよびクロロから選択され；
    R4は、炭素上の置換基である場合は、フルオロおよびクロロから選択され；
    R4は、窒素上の置換基である場合は、(1-4C)アルキル、(3-6C)シクロアルキル、ベンジル、(1-4C)アルキルカルボニル、(1-4C)アルキルスルホニル、ヒドロキシ(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキルから選択され；
    R6は、独立して(1-4C)アルキル、ハロ、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択され；
    R7は、独立して(1-4C)アルキル、ヒドロキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルS(O)p(1-4C)アルキル、アミノ(1-4C)アルキル、(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルおよびジ(1-4C)アルキルアミノ(1-4C)アルキルから選択され；
    pは、（それぞれの場合、独立して）0、1または2である］。
  2. R1が補助式X：
    Figure 2009500442
     （式中、Rxは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチルおよびトリフルオロメトキシメチルから選択される）である、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその塩。
  3. R1が1-ヒドロキシプロプ-2-イル（すなわち、請求項２の命名においてRxはヒドロキシメチルである）である、請求項１または請求項２に記載の式(I)の化合物またはその塩。
  4. HET-1が5員環である、請求項１、請求項２または請求項３に記載の式(I)の化合物またはその塩。
  5. HET-1がN-メチルピラゾリルまたはメチルピラジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩。
  6. HET-2が式A〜Fから選択され、それらにおいて各R2aは独立して水素であるか、あるいは請求項１に定めたR2から選択され、各R3aは独立して水素であるか、あるいは請求項１に定めたR3から選択され、各R4aは独立して水素であるか、あるいは請求項１に定めたR4から選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩：
    Figure 2009500442
  7. 各R2aが水素またはメチルであり、各R3aが水素またはメチルであり、各R4aが水素、クロロまたはフルオロである、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. HET-2が下記の式G〜Pから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその塩：
    Figure 2009500442
  9. 下記のうちいずれか１以上である、請求項１に記載の式(I)の化合物：
    3-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イルオキシ)-5-{[(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；および／または
    3-{[2-フルオロ-1-(フルオロメチル)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(7-フルオロ-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-5-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(7-フルオロ-4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,2-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；および
    3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；および／または
    3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(2,3-ジメチル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,4-e][1,3]オキサジン-7-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(7,7-ジメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-5-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-[(1-メチルエチル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；
    3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]ベンズアミド；
    3-[(1-メチルエチル)オキシ]-5-[(5-メチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(5-メチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    3-{[(1S)-1-メチル-2-(メチルオキシ)エチル]オキシ}-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[2,3-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(5-メチルピラジン-2-イル)ベンズアミド；
    N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-[(3S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-5-[(5,7,7-トリメチル-4-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-[1,3]チアゾロ[5,4-c]アゼピン-2-イル)ベンズアミド；
    3-({(1S)-2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-1-メチルエチル}オキシ)-5-[(4-メチル-5-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド[3,4-f][1,4]オキサゼピン-8-イル)オキシ]-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンズアミド；
    またはその塩。
  10. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
  11. 医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  12. GLKにより仲介される疾患の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  13. ２型糖尿病の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  14. 有効量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を、その処置が必要な哺乳動物に投与することにより、GLKにより仲介される疾患を処置する方法。
  15. GLKにより仲介される疾患が２型糖尿病である、請求項１４に記載の方法。
  16. GLKにより仲介される疾患の処置に用いる医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
  17. GLKにより仲介される疾患が２型糖尿病である、請求項１６に記載の化合物。
  18. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の製造方法であって、方法a)〜e)を含む方法（可変基および変数は、別途記載しない限り、請求項１に式(I)の化合物について定めたものである）：
    (a)式(III)の酸もしくはその活性化誘導体を、式(IV)の化合物と反応させること：
    Figure 2009500442
     （式中、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
    または
    (b)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させること：
    Figure 2009500442
     （式中、X1は脱離基であり、かつX2はヒドロキシル基であるか、またはX1はヒドロキシル基であり、かつX2は脱離基であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
    方法(b)は、式(VII)の中間体エステルを用いて実施し、続いてエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
    Figure 2009500442
     （式中、P1は後記の保護基である）；
    または
    (c)式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させること：
    Figure 2009500442
     （式中、X3は脱離基もしくは有機金属試薬であり、かつX4はヒドロキシル基であるか、またはX3はヒドロキシル基であり、かつX4は脱離基もしくは有機金属試薬であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
    方法(c)は、式(X)の中間体エステルを用いて実施し、続いてエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
    Figure 2009500442
     または
    (d)式(XI)の化合物を式(XII)の化合物と反応させること：
    Figure 2009500442
     （式中、X5は脱離基であり、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である）；
    または
    e)式(XIII)の化合物を環化して式(I)の化合物にすること：
    Figure 2009500442
     ［式中、Y1およびY2は、環A中の隣接原子に結合した0〜4原子のリンカーであり、各リンカー原子は独立してC、N、SまたはOから選択され（その際、CまたはSはいずれも酸化されていてもよく、いずれの原子も置換されていてもよく、ただし、それは第四級化されてはおらず、S-SまたはO-O結合は無い）、X6はいずれかの求核種であり、かつX7は脱離基であり、あるいはその逆であってもよく、R1は前記に定めたものまたはその保護された形である］；
    方法(e)は、式(XIV)の中間体エステルを用いて実施し、続いてエステル加水分解およびアミド形成を行うこともできる：
    Figure 2009500442
     次いで必要であれば：
    i)ある式(I)の化合物を他の式(I)の化合物に変換すること；
    ii)いずれかの保護基を除去すること；および／または
    iii)その塩を形成すること。
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