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DE19816780A1 - Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide - Google Patents

Substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyl]amide

Info

Publication number
DE19816780A1
DE19816780A1 DE19816780A DE19816780A DE19816780A1 DE 19816780 A1 DE19816780 A1 DE 19816780A1 DE 19816780 A DE19816780 A DE 19816780A DE 19816780 A DE19816780 A DE 19816780A DE 19816780 A1 DE19816780 A1 DE 19816780A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally
compounds
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19816780A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Himmler
Franz Pirro
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19816780A priority Critical patent/DE19816780A1/de
Priority to US09/673,155 priority patent/US6255335B1/en
Priority to CA002328875A priority patent/CA2328875A1/en
Priority to HU0102099A priority patent/HUP0102099A3/hu
Priority to BR9909692-7A priority patent/BR9909692A/pt
Priority to CN99805078A priority patent/CN1297437A/zh
Priority to JP2000544642A priority patent/JP2002512226A/ja
Priority to KR1020007011057A priority patent/KR20010052236A/ko
Priority to PCT/EP1999/002302 priority patent/WO1999054301A1/de
Priority to EP99917958A priority patent/EP1071664A1/de
Priority to AU36050/99A priority patent/AU752273B2/en
Publication of DE19816780A1 publication Critical patent/DE19816780A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)ethyl]-amide der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 in welcher DOLLAR A R·1· für gegebenenfalls verzweigtes C¶1¶-C¶8¶-Alkyl oder C¶4¶-C¶8¶-Cycloalkyl steht, DOLLAR A R·2· unabhängig von R·3· für Wasserstoff, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, C¶1¶-C¶4¶-Alkoxy, C¶1¶-C¶4¶-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht, DOLLAR A R·3· für Wasserstoff, C¶1¶-C¶4¶-Alkyl oder Halogen steht und DOLLAR A R·4· für gegebenenfalls verzweigtes C¶1¶-C¶6¶-Alkyl, C¶4¶-C¶6¶-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C¶1¶-C¶3¶-Alkyl, C¶1¶-C¶3¶-Alkoxy, C¶1¶-C¶3¶-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C¶1¶-C¶3¶-Alkyl, C¶1¶-C¶3¶-Alkoxy, C¶1¶-C¶3¶-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht, DOLLAR A Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in antibakteriellen Mitteln.

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte 2-Oxo-alkansäure-[2-(indol-3-yl)-ethyi]- amide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle Mittel.
Aus der US-P 5 569 668 sind bestimmte 2-Oxo-alkansäure-[2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]- amide und ihre antimykotischen und antibakterieilen Eigenschaften insbesondere gegen Staphylokokken bekannt geworden. Besonders hervorgehoben wird eine Verbindung, bei der es sich um einen von dem Bakterium Xenorhabdus nematophilus gebildeten Naturstoff handelt, mit dem Namen Nematophin. Wirkung und Eigenschaften von Nematophin und bestimmten Derivaten sind auch bekannt geworden aus Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 7 (1997) 1349-1352.
Die ständig steigende Zahl an multiresistenten bakteriellen Krankheitserregern macht die Suche nach neuen antibakteriell wirksamen Substanzen zu einer dringenden Aufgabe (Chemistry & Industry 1997, 131; Drug Discovery Today, 1997, 47). Die antibakterielle Wirkung von Nematophin und seinen bekannten Derivaten ist nicht voll befriedigend.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind
  • 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    in welcher
    R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
    R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
    R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht und
    R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form ihrer Racemate oder als enantiomerenreine Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze vorliegen.
  • 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
    in welcher
    R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
    R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
    R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht und
    R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3- Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
    dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Indole der Formel (II)
    in welcher
    R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
    mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III)
    in welcher
    Y für OH oder Halogen steht und
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen im Vergleich zu den bekannten Vertretern dieses Strukturtyps überraschenderweise eine deutlich höhere antibakterielle Wirkung auf. Sie eignen sich daher als antibakterielle Wirkstoffe für die Human- und Veterinärmedizin.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Thio­ alkyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff C1-C2-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor oder Chlor steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Fluor oder Chlor steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen steht,
R2 und R3 für Wasserstoff stehen,
R4 für C1-C4-Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III) läßt sich durch folgendes Reaktionsschema darstellen:
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt (z. B. J. Med. Chem. 37 (1994) 4307-4316) oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen (II) seien genannt:
1-Methyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-Ethyl-3-(2-amlnoethyl)-indol,
1-Propyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-Isopropyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-Cyclopentyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-Phenyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-Benzyl-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)-indol,
1-(2,6-Dichlorbenzyl)-3-(2-aminoethyl)-indol.
Die Verbindungen der Formel (III) sind ebenfalls bekannt und z. T. kommerziell er­ hältlich. Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich Halogen, wie z. B. Chlor, können aus den Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich OH nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln wie z. B. mit Thionylchlorid oder Oxalyl­ chlorid hergestellt werden. Als Beispiele für Verbindungen (III) mit Y gleich OH seien genannt:
Benztraubensäure,
2-Oxo-buttersäure,
2-Oxo-valeriansäure,
2-Oxo-4-methyl-valeriansäure,
2-Oxo-3-methyl-valeriansäure,
Cyclobutyl-glyoxylsäure,
Cyclopentyl-glyoxylsäure,
Cyclohexyl-glyoxylsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) kann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurefängers durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloro­ form, Tetrachlorkohlenstoff aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, polare inerte Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Sulfolan verwendet werden. Ebenso können Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Als Säurefänger können übliche Säurebindungsmittel wie z. B. Alkali- oder Erdalkali­ carbonate, Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, 1,4-Diazabicyclo [2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder Pyridin verwendet wer­ den.
Die verwendeten Säurefänger werden im allgemeinen in einer Menge von 80 bis 200 Mol-%, bezogen auf die Molmenge der Verbindung (III) mit Y gleich Chlor, eingesetzt. Bevorzugt arbeitet man mit einer Menge von 110 bis 150 Mol-%.
Es ist auch möglich, die Reaktion in einem großen Überschuß Pyridin durchzuführen, das so gleichzeitig als Lösungsmittel und Säurefänger dient.
Die Verbindungen der Formel (II) und (III) werden im allgemeinen in etwa äqui­ molarem Verhältnis eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei dieser Arbeitsweise zwischen -20 und 80°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man zwischen -10°C und 25°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vorzugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Werden als Ausgangsverbindungen Verbindungen der Formel (III) mit Y gleich OH eingesetzt, wird in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines zur Bildung von Amidbindungen üblichen Hilfsmittels gearbeitet. Als Lösungsmittel können die oben angegebenen Lösungsmittel wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dime­ thylformamid oder N-Methylpyrrolidon verwendet werden. Ebenso können Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.
Als Hilfsmittel werden beispielsweise N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbo­ diimid (EDC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) verwendet.
Als Hilfsmittel zur Bildung der Amidbindung kann beispielsweise Hydroxybenztriazol in Gegenwart einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin, Tributylamin oder N-Methylmorpholin verwendet werden. Ausgangsverbindungen der Formel (II) und (III) werden in etwa äquimolarem Verhaltnis zueinander eingesetzt. Die Hilfsmittel werden in etwa äquimolar bezogen auf die Verbindung der Formel (III) eingesetzt.
Die Reaktionstemperaturen können bei dieser Arbeitsweise zwischen -20 und 80°C variiert werden. Bevorzugt arbeitet man zwischen -10°C und 25°C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Drücken zwischen 1 bar und 100 bar, vor­ zugsweise zwischen 1 und 10 bar.
Nach erfolgter Umsetzung werden die erhaltenen Verbindungen der Formel (I) nach üblichen Methoden der organischen Chemie gereinigt, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie.
Die Herstellung der Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt in üblicher Weise z. B. durch Lösen in ausreichender Menge wäßriger Säure und Ausfällen des Salzes mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Aceton, Acetonitril. Man kann auch äquivalente Mengen erfin­ dungsgemäßer Verbindung und Säure in Wasser lösen und anschließend bis zur Trockne eindampfen oder das ausgefallene Salz absaugen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken stark antibiotisch und zeichnen sich durch eine sehr gute Wirkung gegen grampositive Keime, speziell Staphylokokken aus.
Diese wertvollen Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeu­ tische Wirkstoffe in der Medizin und Tiermedizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Mate­ rialien aller Art, z. B. Polymeren, Schmiermittel, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen können grampositive Bakterien, ins­ besondere Staphylokokken, und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Auch gegenüber Bakterien, die gegenüber anderen antibakteriellen Mitteln als weniger empfindlich eingestuft werden, insbesondere resistente Staphylococcus aureus, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschende Wirkungssteigerungen.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tier­ medizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
Die Verbindungen eignen sich ferner zur Bekämpfung von Protozoonosen und Helminthosen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen pharmazeutischen Zubereitungen angewendet werden. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Injektions- und oral verabreichbare Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, ferner Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Die Wirkstoffe eignen sich bevorzugt zur Bekämpfung von bakteriellen Erkran­ kungen, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Nutz-, Zucht-, Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vorkommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Ent­ wicklungsstadien sowie gegen resistente und normal sensible Stämme wirksam. Durch die Bekämpfung der bakteriellen Erkrankungen sollen Krankheit, Todesfälle und Lei­ stungsminderungen (z. B. bei der Produktion von Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist.
Zu die Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten, Tauben, Vogelarten für Heim- oder Zoohaltung. Ferner gehören dazu Nutz- und Zierfische.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold­ hamster, Hunde und Katzen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Wirkstoffe können auch zusammen mit dem Futter oder Trinkwasser der Tiere verabreicht werden.
Futter- und Nahrungsmittel enthalten 0,01 bis 100 ppm, vorzugsweise 0,5 bis 50 ppm des Wirkstoffs in Kombination mit einem geeigneten eßbaren Material.
Ein solches Futter- und Nahrungsmittel kann sowohl für Heilzwecke als auch für prophylaktische Zwecke verwendet werden.
Die Herstellung eines solchen Futter- oder Nahrungsmittels erfolgt durch Mischen eines Konzentrats oder einer Vormischung, die 0,5 bis 30%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-%, eines Wirkstoffs in Mischung mit einem eßbaren organischen oder anorganischen Träger enthält mit üblichen Futtermitteln. Eßbare Träger sind z. B. Maismehl oder Mais- und Sojabohnenmehl oder Mineralsalze, die vorzugsweise eine geringe Menge eines eßbaren Staubverhütungsöls, z. B. Maisöl oder Sojaöl, ent­ halten. Die hierbei erhaltene Vormischung kann dann dem vollständigen Futtermittel vor seiner Verfütterung an die Tiere zugesetzt werden.
Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden per Reihenverdünnungsverfahren auf Iso-Sensitest Agar (Oxoid) bestimmt. Für jede Prüfsubstanz wurde eine Reihe von Agarplatten hergestellt, die bei jeweils doppelter Verdünnung abfallende Konzentrationen des Wirkstoffs enthielten. Die Agarplatten wurden mit einem Multipoint-Inokulator (Denley) beimpft. Zum Beimpfen wurden Übernachtkulturen der Erreger verwandt, die zuvor so verdünnt wurden, daß jeder Impfpunkt ca. 104 koloniebildende Partikel enthielt. Die beimpften Agarplatten wurden bei 37°C bebrütet, und das Keimwachstum wurde nach ca. 20 Stunden abgelesen. Der MHK-Wert (µg/ml) gibt die niedrigste Wirkstoffkonzen­ tration an, bei der mit bloßem Auge kein Wachstum zu erkennen war.
In der nachstehenden Tabelle sind die MHK-Werte einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen aufgeführt. Als Referenzverbindungen sind die folgenden aus der US 5 569 608 bekannten Verbindungen A und B aufgeführt.
Vergleichsverbindung A
Vergleichsverbindung B
Herstellung der Wirkstoffe Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyltryptamin in 5 ml Pyridin werden bei 0°C unter Eis­ kühlung 0,9 g 2-Oxo-3-methyl-valeriansäurechlorid getropft. Man läßt auf Raumtem­ peratur kommen und rührt über Nacht nach. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, 5%iger Natronlauge, Was­ ser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird an Kieselgel chro­ matographiert (Methylenchlorid/Methanol 99 : 1). Man erhält 0,31 g öliges Produkt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,57-1,68 (in, 1H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,93-3,03 (m, 2H), 3,55-3,63 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,53 (s, br, 1M), 6,87 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (m, IM), 7,6 (m, 1H) ppm.
MS/EI (-70 eV): m/e = 286(M⁺, 5%), 157 (32%), 144 (100%).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 0,91 g 4-Methyl-2-oxo-valeriansäure in 40 ml DMF werden bei -30°C 1,34 g 1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat (HOBT) und 1,68 g N'-(3-Di­ methylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben. Man rührt eine halbe Stunde nach und gibt dann eine Lösung von 1,22 g 1-Methyl-tryptamin in 5 ml DMF hinzu. Anschließend wird so viel Triethylamin zugegeben, daß ein pH-Wert von ca. 9 eingestellt wird. Man rührt 1 Stunde bei 0°C, läßt dann auf Raumtemperatur kommen und rührt über Nacht bei Raumtemperatur nach. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigester aufgenommen. Man schüttelt die Lösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Na2CO3-Lösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridiösung aus, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Methanol 99 : 1). Man erhält 1,34 g eines dickflüssigen Öles.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,94 (d, J = 6,6 Hz; 6H), 2,1-2,2 (m; 1H), 2,79 (d, J = 6,8 Hz; 2H), 3,0 (m; 2H), 3,58-3,63 (m; 2H), 3,76 (s; 3H), 6,89 (s; 1H), 7,05 (m, br; 1H), 7,1 (m; 1H), 7,23 (m; 1H), 7,3 (m; 1H), 7,58 (m; 1H) ppm.
Beispiel 3
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 3-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,43 g 1-Isopropyl-tryptamin 0,53 g der Titelverbindung als Öl hergestellt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,88 (t, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,52 (d, 6H), 1,67-1,78 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,03 (s, br, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (in, 1H), 7,22 (in, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,59 (m, 1H) ppm.
Beispiel 4
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,43 g 1-Isopropyl-tryptamin 0,5 g Produkt in Form eines dicken Öles hergestellt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,94 (d, 6H), 1,52 (d, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,8 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,6-4,7 (m, 1H), 7,03 (s, br, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,58 (m, 1H) ppm.
Beispiel 5
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,65 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,2 g 1-Phenyl-tryptamin 0,53 g Produkt hergestellt.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,94 (d, J = 6,6 Hz; 6H), 2,1-2,2 (m; 1H), 2,80 (d, J = 7 Hz; 2H), 3,04-3,1 (m; 2H), 3,65-3,72 (m, 2H), 7,12 (m, br; 1H), 7,17-7,28 (m; 3H), 7,32-7,38 (m; 1H), 7,47-7,55 (m; 4H), 7,58 (m; 1H), 7,67 (m; 1H) ppm.
Beispiel 6
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 3-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,75 g 1-Benzyl-tryptamin 1,43 g des öligen Produktes erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,86 (t, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,33-1,43 (m, 1H), 1,65-1,75 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,05 (s, br, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 4H), 7,62 (in, 1H) ppm.
Beispiel 7
Analog der Vorschrift aus Beispiel 2 werden aus 0,91 g 4-Methyl-2-oxovaleriansäure und 1,75 g 1-Benzyl-tryptamin 1,08 g Produkt erhalten.
Schmelzpunkt 82-3°C.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0,93 (d, 6H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,78 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (s, br, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,6 (m, 1H) ppm.

Claims (7)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gege­ benenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alk­ oxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Ben­ zyl steht,
in Form ihrer Racemate oder enantiomerenreinen Verbindungen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Hydrate und Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C8-Alkyl oder C4-C8-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Thioalkyl, Phenyl oder Halogen steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Halogen steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gege­ benenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3- Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl-der gege­ benenfalls ein- bis dreifach durch C1-C3-Alkyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Thioalkyl, Halogen, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Indole der Formel (II)
in welcher
R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben
mit α-Ketocarbonsäurederivaten der Formel (III)
in welcher
Y für OH oder Halogen steht,
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, C1-C2-Thioalkyl, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Fluor oder Brom steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gege­ benenfalls ein- bis dreifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenen­ falls ein- bis dreifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
R1 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C6-Alkyl oder C4-C6-Cycloalkyl steht,
R2 unabhängig von R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom steht,
R3 für Wasserstoff, C1-C2-Alkyl, Fluor oder Chlor steht und
R4 für gegebenenfalls verzweigtes C1-C4-Alkyl, C4-C6-Cycloalkyl, gege­ benenfalls ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Phenyl oder gegebenen­ falls ein- oder zweifach durch C1-C2-Alkyl, C1-C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Nitro oder Amino substituiertes Benzyl steht,
und deren pharmazeutisch verwendbare Hydrate und Säureadditionssalze.
5. Arzneimittel enthaltende Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 in antibak­ teriellen Mitteln.
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