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JP2008534491A - スフィンゴシン−１−ホスフェート−１受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 - Google Patents

スフィンゴシン−１−ホスフェート−１受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（I）のS1P1／EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせた、免疫調節薬としてのこれらの使用に関する。本発明の化合物は、単独で、またはT細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。
【選択図】 なし

Description

発明の分野
本発明は、式（I）のS1P1／EDG1受容体アゴニストおよび医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（I）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、および単独またはその他の活性化合物もしくは療法と組み合わせた、免疫調節薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
発明の背景
ヒト免疫系は、感染または疾患を生じさせる外来微生物および物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構により、免疫応答が侵入する物質または生物体を標的とし、宿主を標的としないように保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムは、無秩序であり、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が抑制されない結果として、重篤な器官、細胞、組織または関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が非常に損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリンまたはメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、疼痛および炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、または遮断する薬剤を含む。免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、抑制されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用しているときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月もまたは何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、3つまたは4つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、T型またはB型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出またはシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムスもしくはFK506；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリンもしくはレフルノミド；または白血球分化の阻害剤である15-デオキシスペルグアリンがある。
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染および悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、または促進し得る。
本発明の記述
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1／EDG1のためのアゴニストであり、かつ循環および浸潤するTおよびBリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶または増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（I）の新規化合物を提供する。S1P1／EDG1アゴニズムの結果としての循環T／Bリンパ球の減少により、おそらくS1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、および血管機能性を改善するために有用となる。
本発明の化合物は、単独で、またはT細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。S1P1／EDG1活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
ヒトS1P1／EDG1受容体のためのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、当技術分野において公知である（たとえば、非特許文献１；特許文献１；特許文献２参照）。式（I）の化合物の能力および有効性は、EC50値を決定するためのGTPγSアッセイ法を使用して、および経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313 1991年10月17日に公開された国際公開公報第91/15583号 1999年9月16日に公開された国際公開公報第 99/46277号
以下のパラグラフでは、本発明に従った化合物を構成する種々の化学物質部分の定義を提供し、他に明白に記載された定義がより広い定義を提供しない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって一律に適用されることが意図される。
C1-5-アルキルという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、1〜5炭素原子、好ましくは1〜3炭素原子をもつ飽和した、分枝または好ましくは直鎖状基を意味する。C1-5-アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびn-ペンチルである。
C1-5-アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、RがC1-5-アルキルであるR-O基を意味する。C1-5-アルコキシ基の好ましい例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ-プロポキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。
ヒドロキシ-C2-5-アルコキシという用語は、単独で、またはその他の基と組み合わせて、少なくとも2つの炭素原子がヒドロキシ基とC2-5-アルコキシ基の酸素との間にある、ヒドロキシ基を有する直鎖状または分枝のアルコキシ鎖を意味する。ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ基の例は、2-ヒドロキシ-エトキシ、3-ヒドロキシ-プロポキシ、2-ヒドロキシ-プロポキシ、4-ヒドロキシ-ブトキシ、3-ヒドロキシ-1-メチル-プロポキシ、3-ヒドロキシ-ブトキシなどである。
C1-5-アルキルアミノまたはジ-(C1-5-アルキル)アミノという用語は、単独または組み合わせて、それぞれ式中R'およびR''が、それぞれ独立してC1-5-アルキル基であるR'-NH-またはR'-NR''-基を意味する。C1-5-アルキルアミノまたはジ-(C1-5-アルキル)アミノ基の好ましい例は、メチルアミノ、エチルアミノ、N,N-ジメチルアミノおよびN-メチル-N-エチル-アミノである。
ハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはフルオロまたはクロロを意味する。
化合物、塩、医薬組成物、疾患その他のために複数形が使用される場合、これはまた、単一の化合物、塩、またはその他を意味することが意図される。
式（I）の化合物に対する以前または以下のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性のラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）および溶媒錯体（水和物を含む）および形態型などの立体配置異性体も指すことが理解されるはずである。
塩は、好ましくは式（I）の化合物の薬学的に許容される塩である。
造塩基は、塩基性もしくは酸性の特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1つの塩基性基または少なくとも1つの塩基性ラジカルを有する化合物、たとえば豊富なアミノ、ペプチド結合を形成していない二級アミノ基またはピリジルラジカルは、たとえば無機酸と酸付加塩を形成するであろう。いくつかの塩基性基が存在するときは、モノまたはポリ酸付加塩を形成してもよい。
カルボキシ基またはフェノールのヒドロキシ基などの酸性基を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩またはアンモニアもしくは三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)-アミンなどの適切な有機アミン、もしくは複素環塩基、たとえばN-エチル-ピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩などの金属またはアンモニウム塩を形成してもよい。塩の混合物も可能である。
酸性および塩基性の両方の基を有する化合物は、内錯塩を形成することができる。
また、単離または精製の目的のために、並びに中間体としてさらに使用される化合物の場合、薬学的に容認できない塩、たとえばピクリン酸塩を使用することもできる。しかし、薬学的に許容される無毒の塩のみを治療目的のために使用してもよく、したがって、これらの塩が好ましい。
薬学的に許容される塩という表現には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜燐酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸のいずれとの塩、または式（I）の化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
式（I）の化合物は、不斉炭素原子を含んでいてもよい。二重結合または環における置換基は、特に明記しない限りcis-(= Z-）またはtrans（= E-）形態で存在してもよい。したがって、式（I）の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は、それ自体は公知の様式で、たとえばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは結晶化によって分離してもよい。
i）本発明は、式（I）の新規チオフェン化合物、並びに光学的に純粋な鏡像異性体などの立体配置異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型に関する：
Figure 2008534491
 式中、
環Aは、
Figure 2008534491
 を表し、
R1は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシまたはハロゲンを表し;
R2は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 を表し;
R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチルを表し;
R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し;
kは、整数1、2または3を表し;
mは、整数1または2を表し;
nは、0、1または2を表し;および、
R4は、水素、C1-5-アルキルまたはハロゲンを表す。
ii）本発明の詳細な態様は、態様i）に従ってチオフェン誘導体であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
iii）本発明の好ましい態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体であって、式中、式（I）に表される化合物は、1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aR,5aS)-異性体を構成するチオフェン誘導体に関する。
iv）本発明の好ましい態様は、態様i）またはii）に従ったチオフェン誘導体であって、式中、式（I）に表される化合物は、1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aS,5aR）を構成するチオフェン誘導体に関する。
v）本発明の好ましい態様は、態様i）〜iv）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、式（I）に表される化合物は、5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾ-ル誘導体を構成するチオフェン誘導体に関する。
vi）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜iv）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、式（I）に表される化合物は、3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾ-ル誘導体を構成するチオフェン誘導体に関する。
vii）本発明の好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、R1、R2およびR4は、水素を表すチオフェン誘導体に関する。
viii）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、R1は、水素を表し、R2およびR4は、メチル基を表すチオフェン誘導体に関する。
ix）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、R4は、エチル基を表すチオフェン誘導体に関する。
x）もう一つの本発明の好ましい態様は、態様i）〜vi）のいずれかに従ったチオフェン誘導体に関し、式中、R1は、水素を表し、R2は、メトキシ基を表し、R4は、塩素を表すチオフェン誘導体に関する。
xi）本発明のさらなる態様は、態様i）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシまたは-NR31R32、-NHCO-R31を表し、かつ式中R31およびR32は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xii）さらなる本発明の好ましい態様は、態様i）およびiii）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシまたは-NR31R32、-NHCO-R31を表し、かつ式中R31およびR32は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xiii）もう一つのさらなる本発明の好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、R3は、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシまたは2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシを表し、かつ式中R31およびR32は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xiv）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31または-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32を表し、かつ式中R31およびR32は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xv）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）およびiii）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中R3は、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31または-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32を表し、かつ式中R31およびR32は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xvi）本発明のもう一つのさらなる好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中、R3は、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-O-CH2-CONR31R32または-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32を表し、式中R31は、メチルまたは2-ヒドロキシエチルを表し、かつR32は、水素を表すチオフェン誘導体に関する。
xvii）本発明のもう一つの非常に好ましい態様は、態様i）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中R3は、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し、かつ式中R33およびR34は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xviii）本発明のもう一つの非常に好ましい態様は、態様i）およびiii）〜x）のいずれかに従ったチオフェン誘導体であって、式中R3は、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、態様i)において上記したとおりであるチオフェン誘導体に関する。
xix）本発明に従った具体的なチオフェン誘導体は、
4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
（2S)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
（2R)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
1-メトキシ-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
（2S)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
（2R)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-3-メトキシ-プロパン-2-オール、
2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
（2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-ジメチル-アミン、
3-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
4-(2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-モルフォリン、
3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミン、
（3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-メチル-アミン、
（3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ジメチル-アミン、
2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-エタノール、
3-[3,5-ジメチル-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
（3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-プロピル-アミン、
2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール、
N1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-エタン-1,2-ジアミン、
1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、
1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-3-カルボン酸、
2-[4-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール、
2-アミノ-2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
（3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-イソプロピル-アミン、
（3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-(2-エトキシ-エチル)-アミン、
2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-エタノール、
1-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、および
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ルである。
式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸、非経口（parental）または局所的投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。これらは、たとえば経口的に、たとえば錠剤、コーティング錠、ドラジェー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で、直腸に、たとえば坐薬の形態で、非経口的に、たとえば注射溶液もしくは輸液の形態で、または局所的に、たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で投与することができる。
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩を、任意に、ガレノスの投与形態中に、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体または液体のキャリア材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、その他の治療的に有益な物質と組み合わせることによって遂行することができる。
式（I）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防および／または治療のために有用である。
このような疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜および皮膚などの移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎などの甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫性の症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎などのアトピー性疾患；喘息；I型糖尿病；リウマチ熱および感染後の糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患；固形癌および腫瘍転移からなる群より選択される。
好ましくは、式（I）の化合物で予防され、もしくは治療される疾患または障害は、腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される。
本発明は、式（I）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患もしくは障害の予防または治療のための方法にも関する。
さらにまた、式（I）の化合物は、1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患および障害の予防および／または治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、NSAIDのもの、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニストおよび組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
本発明のさらなる別の目的は、それ自体公知の様式で、1つまたは複数の活性成分を不活性な賦形剤と混合することによって式（I）の化合物を含む医薬組成物を製造する方法である。
また、本発明は、任意に1つまたはいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患および障害の予防および／または治療のための医薬組成物の製造のための、式（I）の化合物の使用に関する。
また、本発明は、それ自体をインビボで式（I）の化合物に変換する式（I）の化合物のプロドラッグに関する。したがって、式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合、式（I）の化合物の対応するプロドラッグも指すことが理解されるはずである。
式（I）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、または類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物または溶媒によって変更してもよいが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
本発明の式（I）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（I）の化合物を生じる合成による可能性のうちの少数のみを記述してある。
式（I）が5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、DMF、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、その他などの溶媒中で、室温または高温にて、酸(たとえば、TFA、酢酸、HCl、その他）、塩基（たとえば、NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（たとえば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、POCl3、PCl5、P4O10、モレキュラーシーブ、その他）などの添加剤の有無において、構造1の化合物を反応することによって製造される（Lit：たとえば、A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443； T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122； R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498； R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450； E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104； B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292）。
Figure 2008534491
 構造1の化合物は、DMF、THF、その他などの溶媒中で、TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、Cジ、その他などの1つまたは複数の結合剤の有無において、およびトリエチルアミン、Hunig's塩基、NaH、K2CO3、その他などの塩基の有無において、構造2の化合物を構造3の化合物と反応することによって製造してもよい（Lit：たとえば、A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321；および前述の文献）。
Figure 2008534491
 構造3の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン、その他などの溶媒中で、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他などの塩基の有無において、構造4の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩の1つと反応することによって製造してもよい（Lit：たとえば、T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122； J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392； R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA)； B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292）。
Figure 2008534491
 構造1、3および4の残基R1〜R4に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要であってもよい。適切な保護基は、当業者に公知であり、たとえばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って使用してもよい（たとえば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991； P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994）。あるいは、所望の残基R1〜R4、特にR3は、また、それぞれ構造1、3および4の化合物の適切な前駆体との上記反応順序を行うことにより、構造1の化合物の環化を生じる後半の工程で導入してもよい。構造4の化合物またはこれらの前駆体は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。
構造2の化合物は、エタノール、メタノール、THF、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、構造5の化合物をNaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液その他などの水性塩基、またはHCl水溶液、TFA、その他水などの酸と反応することによって製造してもよい。
Figure 2008534491
 構造5の化合物は、メタノール、エタノール、THF、DMF、その他またはこれらの混合物などの溶媒中で、好ましくは高温にて、構造6の化合物をNaOMe、NaOEt、KO-tert.-Bu、DBU、その他などの非水性塩基で処理することによって製造される。
Figure 2008534491
 構造6の化合物は、NaH、NaOEt、NaOMe、K tert.-ブトキシド、その他などの塩基の存在下において、THF、ジオキサン、DMF、エタノール、メタノール、その他またはこれらの混合物中で、構造7の化合物を2-メルカプト酢酸エステルで処理することによって製造される。加えて、構造2の化合物は、また、上記の反応順序に従って、構造7の化合物から開始するワンポット3工程の手順で製造してもよい。
Figure 2008534491
 式（I）が3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール誘導体を表す式（I）の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、DMF、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸、その他などの溶媒中で、室温または高温にて、酸(たとえば、TFA、酢酸、HCl、その他）、塩基（たとえば、NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（たとえば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、POCl3、PCl5、P4O10、モレキュラーシーブ、その他）などの添加剤の有無において、構造8の化合物を反応することによって製造される（Lit：たとえば上記を参照されたい）。
Figure 2008534491
 構造8の化合物は、DMF、THF、その他などの溶媒中で、TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、Cジ、その他などの1つまたは複数の結合剤の有無において、およびトリエチルアミン、Hunig's塩基、NaH、K2CO3、その他などの塩基の有無において、構造9の化合物を構造10の化合物と反応することによって製造してもよい（Lit：たとえば上記を参照されたい）。
Figure 2008534491
 構造9の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン、その他などの溶媒中で、Na2CO3、K2CO3、トリエチルアミン、その他などの塩基の有無において、構造11の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩の1つと反応することによって製造してもよい（Lit：たとえば、C. D. Bedford, R. A. Howd, O. D. Dailey, A. Miller, H. W. Nolen, R. A. Kenley, J. R. Kern, J. S. Winterle, J. Med. Chem. 29 (1986), 2174-2183, P. Dubus, B. Decroix, J. Morel, P. Pastour, Annales de Chimie (Paris, France) 10 (1975) 331-336および上記参照文献）。
Figure 2008534491
 構造8、10および式(I)の残基R1〜R4に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要であってもよい。適切な保護基は、当業者に公知であり、たとえばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って使用してもよい（たとえば、T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991； P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994）。あるいは、所望の残基R1〜R4、特にR3は、それぞれ構造8および10の化合物の適切な前駆体との上記反応順序を行うことにより、構造8の化合物の環化を生じる後半の工程で導入してもよい。構造10の化合物またはこれらの前駆体は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って製造される。
構造11の化合物は、NaOH水溶液、KOH水溶液、その他などの塩基の存在下において、エタノール、メタノール、THF、ジオキサン、DMFまたはこれらの混合物などの溶媒中で、20〜100℃の間の温度で、構造7の化合物を構造12の化合物と反応することによって調製してもよい。（B. Hedegaard, J. Z. Mortensen、S. O. Lawesson、テトラhedron 27（1971）3853-3859；および上記の構造5の化合物の調製と類似）。
Figure 2008534491
 2-[1-クロロ-エチリデン］-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0］-ヘキサン-3-オンの(1S,5R)-異性体（構造7の化合物の(1S、5R)-異性体）は、文献に示された手順に従って市販の（+）-3-カレンから調製してもよい（たとえばS. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243）。
構造7のラセミの形態は、文献に示された手順に従って（+)-3-カレンから開始して調製してもよく（W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243）、下記に例証してある。
2-[1-クロロ-エチリデン]-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンの(1R,5S)-異性体（構造7の化合物の(1R,5S)-異性体）に基づいた式（I）の化合物は、式（I）の化合物またはその前駆体の1つのラセミ混合物を、それ自体当業者に公知の方法により、好ましくはクロマトグラフィーまたは結晶化により、その純粋の鏡像異性体に分離することによって得てもよい。
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定しない。
すべての温度は、摂氏度で述べてある。化合物は、1H-NMR（300MHz）または13C-NMR（75MHz）によって（Varian Oxford；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ppmで示してある；多重度：s =一重項、d =二重項、t =三重項；p =四重項、hex= 五重項、hept= 六重項、m =多重項、br =広域、結合定数は、Hzで示してある）；LC-MSによって（HP 1100 Binary PumpおよびDADを備えたFinnigan Navigator、カラム：4.6×50 mm、Zorbax SB-AQ、5μm、120Å、勾配：5〜95%のアセトニトリルの水溶液、1分、0.04%のトリフルオロ酢酸を含む、流速： 4.5mL/分）、tRは、分で示してある；TLCによって（MerckからのTLC-プレート、Silica gel 60 F254）；または融点によって特徴付けてある。化合物は、調整用HPLCによって（カラム：X-terra RP18、50×19 mm、5mm、勾配：0.5%のギ酸を含む10〜95%のアセトニトリルの水溶液）またはMPLCによって（Labomatic MD-80-100ポンプ、Linear UVIS-201検出器、カラム：350×18 mm、Labogel-RP-18-5s-100、勾配： 10%のメタノール水溶液〜100%のメタノール）精製される。
略語（本明細書で使用したもの）
aq. 水溶液
atm 雰囲気
BSA ウシ血清アルブミン
Bu ブチル
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデス-7-エン
（1,8-diazabicylo[5.4.0]undec-7-en）
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシラート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン、Hunig's塩基、エチル-ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPP 1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン
EA 酢酸エチル
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド
Et エチル
h 時間
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC-MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
OAc アセテート
prep. 調製用
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,2,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1-ホスフェート
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸エチルエステル（構造5の化合物）
Figure 2008534491
a）NaH(7.0g、鉱油中の60%分散、175mmol）をペンタン（100ml）で洗浄後、これをTHF（400ml）に懸濁する。懸濁液を0℃に冷却して、エチル2-メルカプト酢酸（12.62g、105mmol）のTHF（50mL）溶液を20分の期間にわたって添加する。反応の温度を5〜10℃に維持する。添加終了と同時に、冷却を除去して、30分間撹拌を続ける。(1S、5R)-2-(1-クロロ-(E)-エチリデン)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243）（12.93g、70mmol）のTHF（50mL）溶液を懸濁液に添加して、生じる混合物を室温にて1.5時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を約100mLまで濃縮して、1MのNaOH(100mL）水溶液で希釈し、DCM（150mL）で2回抽出する。抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させ、褐色油として[1-[(1S,5R)-6,6-ジメチル-3-オキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシリデン]-エチルスルファニル]-酢酸エチルエステル（18.2g）の粗製E／Z混合物を得る（18.2g）。LC-MS: tR = 1.00 min, [M+1]+ = 269.13. 1H NMR (CDCl3): δ 4.22 (q, J = 7.0 Hz, 2H 両異性体), 3.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H 主要異性体), 3.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H 微量異性体), 3.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H 主要異性体), 3.54 (d, J = 15.8 Hz, 1H, 微量異性体), 2.67 (dd, J = 6.4, 19.4 Hz, 1 H 微量異性体), 2.60 (dd, J = 7.0, 19.4 Hz, 1H 主要異性体), 2.58 (s, 3H 微量異性体), 2.52 (s, 3H 主要異性体), 2.36-2.32 (m, 1H 主要異性体), 2.30-2.26 (m, 1H 主要異性体, 1H 微量異性体), 2.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H 微量異性体), 2.00 (d, J = 7.0 Hz, 1 H 主要な異性体), 1.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H 微量異性体), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H 主要異性体), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H 微量異性体), 1.18 (s, 3H 主要異性体), 1.15 (s, 3H 微量異性体), 0.89 (s, 3H 微量異性体), 0.85 (s, 3H 主要な異性体)。
b）無水エタノール（75ml）溶液を60℃まで加熱後、これを粗製[1-[(1S,5R)-6,6-ジメチル-3-オキソ-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-(2Z)-イリデン]-エチルスルファニル]-酢酸エチルエステル（18.2g、68.0mmol）の無水エタノール（200ml）溶液で処理する。混合物を75℃にて20分間撹拌し、次いで室温に冷却し、0.5MのNaOH(500mL）水溶液で希釈して、DCM（450 + 200mL）で抽出する。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過し、溶媒を真空中で除去する。これにより、黄色の油として87%の純度（puritiy）の粗製(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸エチルエステル（10.5g）（LC-MS、UV 280 nm）を得る。LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+ = 251.14; 1H NMR (CDCl3): δ 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.95 (dp, Jd = 18.8 Hz, Jp = 3.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 19.3, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（構造2の化合物）
Figure 2008534491
粗製(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸エチルエステル（10.3g、41.2mmol）のエタノール（200mL）2NのLiOH(300mL）水溶液を添加する。生じる混合物を、1時間70℃にて撹拌して、室温に冷却し、水（250mL）で希釈する。溶液をDCM（125mL）で3回抽出後、これを、クエン酸水溶液を添加することによってpH 3に酸性化する。酸性化された溶液を、DCM（2×250mL）で2回抽出する。これらの第2の抽出物を合わせて、Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色の固体として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（7.0g）を残す。LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 223.00. 1H NMR (CDCl3): δ 3.04-2.92 (m, 1H), 2.83 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。
あるいは、(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸は、以下の手順によっても得られる：ナトリウム（2.80g、122mmol）のエタノール（400mL）溶液に、メルカプト酢酸エチルエステル（14.64g、122mmol）のエタノール（40mL）溶液を添加する。溶液を5分間撹拌後、(1S、5R)-2-(1-クロロ-(E)-エチリデン)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（15.0g、81.2mmol）のエタノール（40mL）溶液を滴状に添加する。溶液がわずかに暖かくなり（約30℃）、オレンジから茶色に変わる。微細な沈殿を形成する。1時間室温にて撹拌を続ける。次いで、ナトリウム（2.24g、97.5mmol）のエタノール（75mL）溶液を迅速に添加して、混合物を75℃まで1時間加熱する。2N LiOH(75mL）水溶液を添加して、75℃にて2時間、次いで室温にて16時間攪拌を続ける。溶媒の約2/3を真空中で除去して、残りの混合物を水（250mL）で希釈して、DCM（200mL）で抽出する。有機抽出物を1N水溶液（100mL）で2回洗浄する。合わせた水層を、2N HCl水溶液を添加することによって酸性化し、ジエチルエーテル（3×300mL）で3回抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。残りの残渣をアセトニトリルに懸濁して、濾過して、さらなるアセトニトリルで洗浄して、高真空下で乾燥させ、ベージュ〜淡黄色の結晶性粉末として表題化合物（12.02g）を得る。
rac-(1S,5R)-2-[1-クロロ-エチ-(E)-イリデン]-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（構造7の化合物）
Figure 2008534491
rac
a）（+)-3-cアレーン（82g、0.6mol）およびCaCO3 （80g、0.8mol）の水（300mL）およびジオキサン（600mL）中の懸濁液に、N‐ブロモスクシンイミド（142g、0.8mol）を添加する。混合物を室温にて1時間撹拌して、水（1500mL）で希釈し、ジエチルエーテル（500mL）で抽出する。有機抽出物を水（3×1000mL）および5%のNa2S2O3（2×500mL）水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をヘキサン／EA 4：1で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ固体として(1S,3R,4R,6R)-4-ブロモ-3,7,7-トリメチル-ビシクロ[4.1.0]ヘプタn-3-オール（48.3g）を得る。1H NMR (CDCl3): δ 4.05 (dd, J = 7.6, 10.6 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 10.0, 14.7 Hz, 1H), 1.42-1.38 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.72-0.66 (m, 1H)。
b）(1S,3R,4R,6R)-4-ブロモ-3,7,7-トリメチル-ビシクロ[4.1.0]ヘプタn-3-オール（58.0g、0.25mol）の水（120mL）およびジオキサン（1600mL）溶液にAg2O（156.4g、0.675mol）を添加する。生じる懸濁液（suspenion）を室温にて18時間撹拌後、これをセライト上で濾過する。濾液を減圧下で蒸発させる。残りの固体をジエチルエーテル（650mL）に溶解して、水（1000mL 2×）で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去し、淡黄色の油として1-((1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-エタノン（36.6g）を得る。1H NMR (CDCl3: δ 2.83-2.70 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.82 (dd, J = 10.0, 14.1 Hz, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 6H)。
c）1-((1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イル)-エタノン（36.5g、0.24mol）のDCM （700mL）溶液に70%m-クロロ過安息香酸（77g、0.312mol）の一部を添加する。反応混合物を室温にて36時間撹拌後、これを0.2N NaOH(1000mL）水溶液で洗浄する。洗浄溶液をDCM（2×300mL）で抽出し戻す。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、淡黄色の油として酢酸(1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルエステル（37.8g）を得る。1H NMR (CDCl3): δ 4.94 (hept. J = 3.5 Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 5H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)。
d）酢酸(1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキシ-3-イルエステル（37.85g、225mmol）のエタノール（700mL）を2N LiOH(700mL）水溶液で処理する。混合物を室温にて1時間撹拌し、水（600mL）で希釈して、EA（2×150mL）で抽出する。合わせた有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、淡黄色の油として(1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール（23.9g）を得る。1H NMR (CDCl3): δ 4.23 (hept, J = 2.9 Hz, 1H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.23-1.20 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
e）ピリジン（80ml）およびDCM（720ml）の混合物に、CrO3（50g、0.5mol）を添加する。混合物を5分間撹拌し、(1S,3S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オール（11.5g、0.08mol）を添加する。室温にて2.5時間撹拌を続ける。混合物を油状残渣からデカントして、DCM（100mL）で希釈して、2N HCl（3×80mL）水溶液、続いて飽和NaHCO3水溶液（80mL）で洗浄する。分離した有機相をNaSO4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、淡黄色の油として(1S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オンを得る。1H NMR (CDCl3): δ 2.58-2.46 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
f）NaH(873mg鉱油中の55%分散、20mmol、使用前にジオキサンで洗浄する）のジオキサン（15ml）中の懸濁液に、酢酸メチル（2.22g、30mmol）を添加する。懸濁液を室温にて5分間撹拌し、(1S,5R)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（1.24g、10mmol）のジオキサン（5mL）溶液を添加する。反応混合物を65℃にて一晩撹拌する。混合物を、冷たい10%のクエン酸溶液（75mL）に注ぎ、DCM（3×75mL）で抽出する。有機抽出物を水で洗浄して、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させ-暗い黄色の液体として粗製ラセミの(1R、2R、5R)-2-アセチル-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（2.45g、ジオキサンを含む）を得る。1H NMR (CDCl3): δ 2.61 (dd, J = 7.3, 19.6 Hz, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.72 (d, J = 8.2 HZ, 1H), 1.40-1.20 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.81 (s, 3H)。
g）上記の黄色の液体（1.66g、10mmol）、トリフェニルホスフィン（4.53g、17mmol）およびCCl4（5ml）のクロロホルム（15ml）中の混合物を65℃まで1時間加熱する。混合物を濃縮して、残りの残渣をペンタンで撹拌する。ペンタンをデカントして、残りの残渣をペンタンでもう一度処理する。ペンタン画分を合わせて、濃縮し、褐色がかった油としてrac-(1S,5R)-2-[1-クロロ-エチ-(E)-イリデン]-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（1.9g）を残す。この材料をさらに精製のなく次の工程に使用する。LC-MS: tR = 1.02 min。
(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボニトリル（構造11の化合物）
Figure 2008534491
 (1S、5R)-2-(1-クロロ-(E)-エチリデン)-6,6-ジメチル-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-オン（997mg、5.40mmol）およびチオ酢酸S-シアノメチルエステル（746mg、6.48mmol）のTHF（37mL）溶液を2N NaOH水溶液（10.8mL）で処理する。生じる混合物を室温にて2時間勢いよく撹拌する。チオ酢酸S-シアノメチルエステル（100mg、0.87mmol）および2N NaOH(2mL）水溶液のさらに一部を添加して、1時間撹拌を続ける。反応混合物を2N NaOH水溶液で希釈し、DCMで2回抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、蒸発させる。残りの褐色油をTHF（30mL）に溶解して、2N NaOH(3mL）水溶液で処理する。混合物を90℃まで4時間加熱後、これを2N NaOH水溶液で希釈して、DCMで抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物を調製用HPLC（Phenomenex Aqua 30×75mm、0.5%のギ酸を含む勾配10〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、褐色油として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボニトリル（650mg）を得る。LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1+CH3CN]+ = 245.11; 1H NMR (CDCl3): δ 2.90 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)。
(1aS,5aR)-N-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボキシアミジン（構造9の化合物）
Figure 2008534491
 K-tert.ブチラート（281mg、2.5mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（208mg、3.0mmol）のメタノール（4mL）溶液の撹拌懸濁液に、(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボニトリル（203mg、1.0mmol）を添加する。反応混合物を室温にて5時間撹拌後、これを濾過する。濾液を調製用HPLC（Water XTerrra Prep MS C18 30×75mm、0.5%の飽和NH3水溶液を含む10%〜95%のアセトニトリル水溶液）によって精製し、無色の固体として(1aS,5aR)-N-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボキシアミジン（200mg）を得る。；LC-MS: tR = 0.72 min, [M+1]+ = 237.09。
メタンスルホン酸2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメチルエステル
Figure 2008534491
 表題化合物は、B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709に示された手順に従って調製する。
実施例1
Figure 2008534491
 a）2,4-ジメトキシベンゾニトリル（3.25g、20mmol）、塩酸ヒドロキシルアミン（2.92g、42mmol）およびK2CO3（5.80g、42mmol）のエタノール（80ml）中の混合物を27時間85℃にて撹拌後、これを水（250ml）に注ぐ。溶液を、1N水溶液HCl（75mL）を添加することによって酸性化し、DCM（100mL）で1回抽出する。水層を1N NaOH(90mL）水溶液で塩基性化し、DCM（3×150mL）で3回抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、溶媒を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させ、ベージュの固体としてN-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-ベンズアミジン（1.35g）を残す。LC-MS: tR = 0.68 min, [M+1]+ = 197.11。
b）N-ヒドロキシ-2,4-ジメトキシ-ベンズアミジン（98mg、0.50mmol）、(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（111mg、0.50mmol）、TBTU （178mg、0.55mmol）およびDIPEA （646mg、5mmol）のDMF（4mL）中の混合物を室温にて45分間、次いで110℃にて1時間撹拌する。反応混合物を調製用HPLC精製（Phenomenex Aqua 75×30mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル／水での勾配）に直接供し、無色の凍結乾燥物（lyophilisate）として3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（19mg）を得る；LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1]+ = 383.13; 1H NMR (CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.02 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
（039-458）
実施例2
Figure 2008534491
 a）乾燥メタノール（285mL）に、K-tert.-ブチラート（28.28g、252mmol）続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（15.0g、216mmol）を慎重に添加する。懸濁液を30分間撹拌後、4-ヒドロキシベンゾニトリル（8.58g、72mmol）を添加する。混合物を40時間還流して、溶媒を蒸発させ、残渣を、2N HCl水溶液を添加することによって酸性化し、溶液をDCM（100mL）で2回抽出する。水層を固体のNaHCO3を添加することによって塩基性化する。生成物を沈殿させ、濾過して、水で洗浄し、乾燥させ、褐色がかった固体として4,N-ジヒドロキシ-ベンズアミジン（7.6g）を得る；1H NMR (D6-DMSO): δ 9.57 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.62 (s, 2H)。
b）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（3.50g、15.74mmol）、TBTU （5.56g、17.32mmol）およびDIPEA（8.89mL、51.96mmol）のDMF（35mL）溶液を室温にて10分間撹拌後、4,N-ジヒドロキシ-ベンズアミジン（2.64g、17.32mmol）を添加する。溶液をさらに30分間撹拌して、ギ酸を添加し（7mL）、溶液を調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル／水での勾配）によってクロマトグラフして、無色の固体として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(4-ヒドロキシ-(ヒドロキシベンズアミジン））エステル（4.5g）を得る。LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 357.14。
c）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(N-ヒドロキシ-4-ヒドロキシ-ベンズアミジン）エステル（4.5g、12.63mmol）のトルエン（450mL）中の懸濁液を105℃にて48時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をアセトニトリル／メタノールに溶解して、調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル／水での勾配）によって精製し、無色の固体としての4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（2.9g）を得る；LC-MS: tR = 1.11 min, [M+1]+ = 339.13; 1H NMR (CDCl3): δ 8.04-7.98 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 2H), 5.37 (s br, 1H), 3.10 (dd, J = 5.7 , 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。
実施例3〜12
Figure 2008534491
 4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（10mg、0.03mmol）のイソプロパノール（1mL）溶液に、対応するアルキル化剤（ブロミド、クロライドまたはメシレートとして）（0.15mmol）および2N NaOH(0.2mL）水溶液を添加する。反応混合物を70℃にて8時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（5mm Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm、90%〜5%の水（0.8%のNEt2）／アセトニトリル、または5μm Waters SymmetryC18 19×50mm、90%〜5%の水（0.5%のHCOOH）／アセトニトリルのいずれか）によって精製し、無色の凍結乾燥物として所望の生成物を得る。実施例8の場合、反応混合物を85℃にて8時間振盪後、TFA（0.3mL）を添加する。混合物を60℃にてさらに1時間振盪後、調製等HPLCによって精製する。
Figure 2008534491
 実施例13
Figure 2008534491
 a）乾燥メタノール（190ml）に、K-tert.-ブチラート（18.68g、166mmol）続いて、塩酸ヒドロキシルアミン（9.92g、143mmol）を慎重に添加する。懸濁液を30分間撹拌後、3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンゾニトリル（7.00g、147mmol）を添加する。混合物を32時間還流し、次いで懸濁液を2N HCl水溶液を添加することによって希釈する。溶液をDCM（100mL）で2回抽出する。水層を固体のNaHCO3を添加することによって塩基性化し（pH 9）、DCMで5回、続いてEAで4回抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させて、乾燥に蒸発させ、無色の固体として4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン（7.9g）を得る；LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 181.14.。
b）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（3.00g、13.50mmol）、TBTU （4.77g、14.85mmol）およびDIPEA（7.62mL、44.53mmol）のDMF（30mL）溶液を室温にて10分間撹拌後、4,N-ジヒドロキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミジン（2.68g、14.85mmol）を添加する。溶液をさらに20分間撹拌して、ギ酸（6mL）を添加し、溶液を調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75mm、0.5%のギ酸を含むアセトニトリル／水での勾配）によってクロマトグラフし、無色の固体として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-ベンズアミジン）エステル（4.1g）を得る；LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 385.18; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.65 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.38 (s br, 2H), 3.04(dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.75 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
c）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ-ベンズアミジン）エステル（4.0g、10.41mmol）のトルエン（400mL）中の懸濁液を100℃にて24時間撹拌後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をDCMに溶解して、ヘキサン：EA 5：1で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の固体として2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（1.5g）を得る；LC-MS: tR = 1.37 min, [M+1]+ = 367.13; 1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
実施例14〜18および20〜23
Figure 2008534491
 2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（10mg、0.027mmol）のイソプロパノール（1mL）溶液に、対応するアルキル化剤（ブロミド、クロライドまたはメシレートとして）（0.135mmol）および2N NaOH(0.2mL）水溶液を添加する。反応混合物を65℃にて10時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（5um Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm、80%〜5%の水（0.85%のNEt2）／アセトニトリル）によって精製する。無色の凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 2008534491
 実施例 14
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.14 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
実施例 16
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.72 (d br, J = 3.5 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.06 (s br, 1H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
実施例 20
1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.01-3.92 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.00-1.91 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
実施例19
Figure 2008534491
 a）トリフェニルホスフィン（161mg、0.615mmol）の乾燥THF溶液に、DEAD （0.097mL、0.615mmol）を添加する。溶液を室温にて1時間撹拌後、（2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イル)-メタノール（90mg、0.615mmol）および2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（150mg、0.410mmol）を添加する。撹拌を24時間続ける。反応混合物を調製用HPLC（Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm 5μmは、水（0.85%のNEt2）／アセトニトリル）によって精製し、無色の凍結乾燥物として3-[4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（135mg）を得る；LC-MS: tR = 1.29 min, [M+1]+ = 495.3。
b）3-[4-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-5-イルメトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペン-タレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（135mg、0.273mmol）の酢酸/水4：1（4mL）およびTHF（2mL）中の懸濁液を室温にて3時間撹拌する。次いで、約6N HClのイソプロパノール（1mL）溶液を添加して、攪拌を30分間続ける。ジエチルアミン（0.2mL）を混合物に添加し、次いで調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75mm、10μm、アセトニトリル／水（0.5%のHCOOH）、20%〜95%のアセトニトリル）によって精製し、無色の樹脂として2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール（50mg）を得る；LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+ = 455.22; 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 4H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 6H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.14 (s br, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
実施例24〜34、36および37
Figure 2008534491
 a）2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（250mg、0.68mmol）のイソプロパノール（6.8mL）および2 N NaOH水溶液（2.3mL）の溶液に3-ブロモエタノール（0.12mL、1.42mmol）を添加する。反応混合物を65℃にて13時間撹拌する。溶液を0.5N HCl水溶液に注ぎ、DCMで2回抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物を、DCM：TBME 22：1で溶出するシリカゲルでのカラム（colun）クロマトグラフィーによって精製し、ベージュ樹脂として3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール（170mg、実施例20）を得る；LC-MS: tR = 1.20 min, [M+1]+ = 425.20。
b）0℃にて、3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール（170mg、0.40mmol）およびDIPEA（0.11mL、0.64mmol）のDCM （5mL）溶液をメタンスルホニルクロリド（0.04ml、0.48mmol）で処理する。反応混合物を0℃にて30分間、次いで室温にて1時間撹拌後、これをDCM（15mL）で希釈して、0.1N NaOH(20mL）水溶液、続いて10%のクエン酸溶液（20mL）水溶液で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させて、乾燥まで蒸発させ、ベージュ樹脂としてメタンスルホン酸3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルエステル（185mg）を得る；LC-MS: tR = 1.23 min, [M+1]+ = 503.20。
c）メタンスルホン酸3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルエステル（9mg、0.017mmol）、対応するアミン（0.067mmol）およびDIPEA（0.025ml）のDMF溶液の混合物を85℃にて7時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC精製（Waters Xterra MS18 19×50mm 5μm、90%〜5%の0.1N HCl水溶液／アセトニトリル）に供し、無色の凍結乾燥物として所望の生成物を得る。
Figure 2008534491
 実施例27（ハイドロクロライドとして）
1H NMR (D6-DMSO): δ 8.81 (s br, 2H), 7.67 (s, 2H), 5.25 (t br, J = 5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.10 (s, 3H), 0.70 (s, 3H）。
実施例35
Figure 2008534491
 a）トリフェニルホスフィン（161mg、0.615mmol）の乾燥THF（2.5mL）溶液にDEAD （0.097mL、0.615mmol）を添加する。溶液を室温にて1時間撹拌後、（2,2-ジメチル-5-ニトロ-[1,3]ジオキサン-5-イル)-メタノール（118mg、0.615mmol）および2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール（150mg、0.410mmol）を添加する。撹拌を7日間続ける。形成された沈殿物を収集して、イソプロパノールで洗浄し、高真空下で乾燥させ、ほぼ無色の固体として3-[4-(2,2-ジメチル-5-ニトロ-[1,3]ジオキサン-5-イルメトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（90mg）を得る；LC-MS: tR = 1.30 min, [M+1]+ = 540.28; 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 4.50 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.29-4.21 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.76 (s, 3H)。
b）3-[4-(2,2-ジメチル-5-ニトロ-[1,3]ジオキサン-5-イルメトキシ)-3,5-ジメチル-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（85mg、0.158mmol）のTHF：TFA：水20：4：1（12.5mL）中の懸濁液を65℃にて4.5時間攪拌する（strirred）。混合物をTFA：水 2：1（1.5mL）でさらに希釈して、65℃にて3時間撹拌を続ける。混合物を室温に冷却して、2N NaOH水溶液に注ぎ、DCMで2回抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させ、ベージュ樹脂として2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-2-ニトロ-プロパン-1,3-ジオール（78mg）を得る；LC-MS: tR = 1.17 min, [M+1]+ = 500.89。
c）2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-2-ニトロ-プロパン-1,3-ジオール（75mg、0.151mmol）のアセトニトリル（9mL）、TFA（4mL）および水（0.5mL）溶液をZn（200mg、3.06mmol）で処理する。懸濁液を65℃にて1時間撹拌後、Zn（100mg、1.53mmol）のさらに一部を添加する。撹拌を65℃にて45分間続ける。混合物を濾過して、濾液を2N NaOH水溶液に注ぎ、DCMで3回抽出する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、蒸発させる。粗生成物を調製用HPLC（Water Symmetry C18、19×50mm、95%の水（0.5%のギ酸）〜95%のアセトニトリルへの勾配）によって精製し、メタノール（9mL）および6N HClのイソプロパノール（1mL）溶液の混合物から単離された生成物の蒸発後に、無色の粉末として2-アミノ-2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオールハイドロクロライド（23mg）を得る；LC-MS: tR = 0.89 min, [M+1]+ = 470.26; 1H NMR (D6-DMSO): δ 8.18 (s br, 3H), 7.69 (s, 2H), 5.47 (s br, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.07 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).。
実施例38
Figure 2008534491
 a）3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸（158mg、0.95mmol）、TBTU（305mg、0.95mmol）、DIPEA（0.49mL、2.85mmol）のDMF（2.5mL）溶液に、(1aS,5aR)-N-ヒドロキシ-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボキシアミジン（200mg、0.852mmol）のDMF（3.5mL）溶液を添加する。生じる懸濁液を室温にて2時間撹拌する。3,5-ジメチル-4-ヒドロキシ安息香酸（158mg、0.95mmol）、TBTU （305mg、0.95mmol）およびDIPEA（0.49mL、2.85mmol）のさらに一部を添加して、攪拌をさらに30分続ける。反応混合物を調製用HPLC（Phenomenex Aqua 30×75mm、20〜95%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって直接精製し、無色の固体としてヒドロキシアミジンエステル中間体（150mg）を得る；LC-MS: tR = 1.04 min, [M+1]+ = 385.20。
b）上記ヒドロキシアミジンエステル（150mg、0.40mmol）のトルエン溶液を110℃にて35時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して、残渣を調製用HPLC（Phenomenex Aqua 30×75mm、20〜95%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって精製し、無色の固体として2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール（125mg）を得る；LC-MS: tR = 1.19 min, [M+1]+ = 367.18; 1H NMR (CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 5.9, 18.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)。
実施例39〜43
Figure 2008534491
（(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール（10mg、0.027mmol）のイソプロパノール（1mL）溶液に、対応するアルキル化剤（ブロミド、クロライドまたはメシレートとして）（0.135mmol）および2N NaOH(0.2mL）水溶液を添加する。反応混合物を65℃にて10時間振盪する。反応混合物を調製用HPLC（Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm、5μm 80%〜5%の水（0.85%のNEt2）／アセトニトリル）によって精製し、無色の凍結乾燥物として所望の生成物を得る。実施例43の場合、反応混合物を80℃にて10時間振盪する。ジオール部分の脱保護を行うために、精製後に得られた生成物を1mLの酢酸／H2O 8：2に溶解して、室温にて2時間静置させた後、これを調製用HPLCによってもう一度精製する。
Figure 2008534491
 実施例44
Figure 2008534491
a）K-tert-ブチラート（22.44g、200mmol）およびヒドロキシルアミンハイドロクロライド（8.34g、120mmol）のメタノール（250mL）中の氷冷懸濁液に3-トリフルオロメチルベンゾニトリル（6.84g、40mmol）を添加する。混合物を2.5時間還流して、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水に溶解する。溶液をEAで2回抽出する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、蒸発させて、高真空下で乾燥させ、白色固体としてN-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミジン（8.1g）を得る：LC-MS: tR = 0.54 min, [M+1]+ = 205.1。
b）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸（450mg、2.03mmol）、TBTU（715mg、2.23mmol）およびDIPEA（863mg、6.68mmol）のDMF （7mL）溶液に、N-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミジン（455mg、2.23mmol）を添加して、混合物を室温にて1.5時間撹拌する。ギ酸（1.2mL）を添加して、混合物を調製用HPLC（Grom-Sil120 ODS-4-HE、30×75mm、10mm、20〜95%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって精製し、無色の凍結乾燥物として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(N-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルベンズ-アミジン）エステル（520mg）を得る；LC-MS: tR = 1.12 min, [M+1]+ = 409.2。
c）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-カルボン酸N-(N-ヒドロキシ-3-トリフルオロメチルベンズ-アミジン）エステル（480mg）のトルエン溶液を7日間還流後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を、DCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、淡黄色の固体として3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル（360mg）を得る；LC-MS: tR = 1.26 min, [M+1]+ = 391.2; 1H NMR (CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.77 (s, 3H)。
実施例45
Figure 2008534491
 a）H2SO4（150ml）の氷冷水（250ml）溶液に、2-エチル-6-メチルアニリン（15.0g、111mmol）を添加する。溶液を氷（150g）で処理後、NaNO2（10.7g、155mmol）の水（150ml）溶液および氷（50g）を滴状に添加する。混合物を0℃にて1時間撹拌する。50%のH2SO4（200ml）水溶液を添加し、室温にて18時間撹拌を続ける。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥させ、蒸発させる。粗生成物をヘプタン：EA 9:1で溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、深紅の油として2-エチル-6-メチル-フェノール（8.6g）を得る; LC-MS: tR = 0.89 min; 1H NMR (CDCI3): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).。
b）2-エチル-6-メチルフェノール（8.40g、61.7mmol）およびヘキサメチレンテトラアミン（12.97g、92.5mmol）の酢酸（60ml）および水（14ml）溶液を115℃まで加熱する。水を117℃にて蒸留して、Dean-Stark装置で収集する。次いで、水分離器を還流コンデンサに置き換えて、混合物を3時間還流する。混合物を室温に冷却し、水（100ml）で希釈して、EAで抽出する。有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、蒸発させる。残りの固体をEAに溶解して、ヘプタンで処置し、結晶化を初期化する。固体物質を収集して、乾燥させ、無色の結晶性粉末として3-エチル-4-5-ヒドロキシ-メチルベンズアルデヒド（3.13g）を得る：1H NMR (CDCI3): δ 9.83 (s, 1 H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1 H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
c）5-エチル-4-3-ヒドロキシ-メチルベンズアルデヒド（10.0g、60.9mmol）のDCM（50ml）およびピリジン（15ml）中の氷冷却溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（18.9g、67mmol）を20分の期間にわたって添加する。完全な添加と同時に、氷浴を除去して、反応を室温にてさらに2時間撹拌する。混合物をDCM（150ml）で希釈して、水で3回洗浄し、MgSO4上で乾燥して、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 9:1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油としてトリフルオロメタンスルホン酸2-エチル-4-ホルミル-6-メチルフェニルエステル（10.75g）を得る; LC-MS: tR =1.07 min; 1H NMR (CDCI3): δ 9.98 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H)。
d）上記トリフレート（10.7g、36.1mmol）の乾燥DMF（75ml）中の撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.3g、72.2mmol）、アクリル酸メチル（31.1g、361mmol）、DPPP（819mg、1.99mmol）およびPd（OAc）2（405mg、1.81mmol）を窒素下で連続して添加する。混合物を115℃にて5時間撹拌して、室温に冷却し、ジエチルエーテル（350ml）で希釈して、1N HCl水溶液で2回および飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄する。有機抽出物をMgSO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させる。残渣をヘプタン：EA 19:1で溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の液体として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g）を得る; LC-MS: tR =0.99 min。
e）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル（5.93g、25.53mmol）のメタノール（140ml）および2N NaOH(45ml）水溶液中の懸濁液を室温にて1時間撹拌する。メタノールを蒸発させて、水溶液をDCMで2回抽出する。水層を37%のHCl水溶液で酸性化する。形成する沈殿物を収集して、水で洗浄し、乾燥させる。生成物をEA（100mL）からの再結晶によってさらに精製し、黄色の結晶として3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-アクリル酸（4.2g）を得る;LC-MS：tR =0.87分。
f）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル）アクリル酸（2.75g、12.6mmol）およびDIPEA（1.8g、13.8mmol）のエタノール（80mL）溶液にPd／C（275mg、10%のPd、50%の水で湿らせた）を添加する。混合物を1気圧のH2下で室温にて16時間撹拌する。触媒を濾過して、濾液を濃縮する。残渣をEAに溶解し、2N HCl水溶液で、続いて1N HCl水溶液および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、白色固体として3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル）プロピオン酸（2.8g）を得る; LC-MS: tR =0.76 min。
g）3-(2-エチル-4-ヒドロキシメチル-6-メチル-フェニル）プロピオン酸（2.8g、12.6mmol）の酢酸（50ml）溶液をMnO2（3.9g、45.4mmol）で処理し、生じる混合物を80℃にて4時間撹拌する。混合物を濾過して、濾液を濃縮する。粗生成物をDCMで溶出するシリカゲルでのCCによって精製し、固体のベージュとして3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.76g）を得る; LC-MS: tR =0.86 min。
h）3-(2-エチル-4-ホルミル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.67g、7.58mmol）および塩酸ヒドロキシルアミン（780mg、1 1.36mmol）の1-メチル-2-ピロリドン溶液をマイクロ波（300W、照射間にアクティブクーリング）中で80℃にて30分間加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈して、水および鹹水で洗浄する。有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させ、固体のベージュとして3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.55g）を得る; LC-MS: tR =0.89 min, 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.25 (s, 1 H), 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 5H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
i）カリウムtert.ブトキシド（2.71g、24.1mmol）をメタノール（25ml）に慎重に溶解する。この溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（1.44g、20.7mmol）、続いてメタノール（7.5mL）に溶解した3-(4-シアノ-2-エチル-6-メチル-フェニル)-プロピオン酸（1.50g、6.90mmol）を添加する。混合物を8時間還流して、溶媒を蒸発させる。残渣を2N HCl水溶液に溶解し、EAで抽出する。水溶液相のpHを飽和NaHCO3水溶液を添加することによってpH 5に合わせて、混合物をEAで3回抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、乾燥させ、白色固体として3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-6-メチル-フェニル］-プロピオン酸（1.4g）を得る; LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 251.17。
j）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a］ペンタレン-4-カルボン酸（270mg、1.22mmol）のDMF（3ml）溶液に、TBTU（390mg、1.22mmol）およびDIPEA（518mg、4.0mmol）を添加する。反応混合物を室温にて5分間撹拌後、3-[2-エチル-4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-6-メチルフェニル］-プロピオン酸（305mg、1.22mmol）のDMF（2ML）溶液を添加する。撹拌を室温にて1時間続ける。混合物をギ酸（0.5ml）およびアセトニトリル（5ml）で希釈して、調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75mm、10μm、10〜95%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって分離し、白色固体として(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1 a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a］ペンタレン-4-カルボン酸N-(3-エチル-5-メチル-4-(2-カルボキシ-エチル)-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（260mg）を得る; LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 455.32。
k）(1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a］ペンタレン-4-カルボン酸N-(3-エチル-5-メチル-4-(2-(ヒドロキシ-カルボキシ)-エチル)-N-ヒドロキシベンズアミジン）エステル（255mg、0.561mmol）のトルエン（10ml）中の懸濁液を85℃にて24時間、次いで105℃にて3日間加熱する。混合物を室温に冷却して、溶媒を蒸発させる。残渣をDMFに溶解して、調製用HPLC（Grom-Sil 120 ODS-4-HE、30×75 mm、10μm、70〜100%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって分離し、白い結晶質固体として3-｛2-エチル-6-メチル-4-[5-((1aS,5aR）1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a］ペンタレン-4-イル)-[1,2,4］オキサジアゾール-3-イル］-フェニル｝-プロピオン酸（150mg）を得る; LC-MS: tR = 1.19 min, [M+1]+ = 437.28; 1H NMR (D6-DMSO): δ 12.26 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 6.4 , 19.3 Hz, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.84 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.39-2.33 (m, 5H), 2.05 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.99 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.1 1 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
実施例46および47
Figure 2008534491
 3-｛2-エチル-6-メチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a］ペンタレン-4-イル)-[1,2,4］オキサジアゾール-3-イル］-フェニル｝-プロピオン酸（9mg、20μmol）のDMF（0.5mL）溶液に、TBTU（7mg、22μmol）およびDIPEA（9mg、66μmol）を添加する。混合物を室温にて5分間撹拌後、適切なアミン（100μmol）を添加する。室温にて1時間撹拌を続ける。混合物をギ酸（25μl）で処理して、アセトニトリル（0.5mL）で希釈して、調製用HPLC（Waters SymmetryC18 19×50mm 5μm、20〜100%のアセトニトリルの0.5%のギ酸を含む水溶液）によって分離し、無色の樹脂として所望のアミドを得る。
Figure 2008534491
実施例48
EC50値を決定するためのGTPγS結合アッセイ法
GTPγSアッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート（Nunc, 442587）で、組換えヒトS1P1受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行った。アッセイ条件は、20mM Hepes（Fluka、54461）100mM NaCl（Fluka、71378）、5mM MgCl2（Fluka、63064）、0.1%のBSA（Calbiochem、126609、1μM GDP（Sigma、G-7127）、2.5%のDMSO（Fluka、41644）、50pMの35S-GTPγS（Amersham Biosciences、SJ1320）である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S-GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの、35S-GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。アッセイをPackard Biosciencesからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート（Millipore, MAHFC1H60）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4／NaH2PO4（70%／30%）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20（Packard Biosciences、order No.6013621）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S-GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
EC50は、最大の特異的35S-GTPγS結合の50%を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、10μMのS1Pの存在下においてMultiscreenプレートに結合したcpmの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
表1は、本発明のいくつかの化合物のEC50値を示す。EC50値は、上記方法に従って決定した。
表1：
Figure 2008534491
実施例46：インビボでの有効性の評価
式（I）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する3〜30mg/kgの式（I）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間-光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料および飲料水の自由な摂取させた。血液は、薬物投与前、並びに後の3、6および24時間に収集する。全血をはAdvia Hematologyシステム（Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland）を使用する血液検査に供する。
すべてのデータは、平均±SEMとして示してある。統計分析は、多重比較のためにStatistica（StatSoft）およびStudent-Newman-Keuls法を使用して分散分析（ANOVA）によって行う。帰無仮説は、p<0.05のときに拒絶する。
一例として、表2には、媒体だけで処理した一群の動物と比較して、正常圧の雄ウィスターラットに対する本発明のいくつかの化合物の10mg/kgの経口投与の6時間後におけるリンパ球カウントに対する効果を示す。
表2：
Figure 2008534491

Claims (20)

  1. 式（I）のチオフェンからなる群より選択される化合物、並びに光学的に純粋な鏡像異性体などの立体配置異性体、ラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩および溶媒錯体および形態型：
    Figure 2008534491
     式中、
    環Aは、
    Figure 2008534491
     を表し、
    R1は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシまたはハロゲンを表し;
    R2は、水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはハロゲンを表し;
    R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 を表し;
    R31は、水素、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル、2-C1-5-アルコキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、3-C1-5-アルコキシプロピル、2-アミノエチル、2-(C1-5-アルキルアミノ）エチル、2-(ジ-(C1-5-アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、C1-5-アルキルカルボキシメチル、2-カルボキシエチルまたは2-(C1-5-アルキルカルボキシ）エチルを表し;
    R32は、水素、メチルまたはエチルを表し;
    R33は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2-ヒドロキシエチル、2-メトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノまたはジメチルアミノを表し;
    R34は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、2-メチルアミノ-エチルまたは2-ジメチルアミノ-エチルを表し;
    kは、整数1、2または3を表し;
    mは、整数1または2を表し;
    nは、0、1または2を表し;および、
    R4は、水素、C1-5-アルキルまたはハロゲンを表す。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5-アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、-NR31R32、-NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、請求項1に記載のとおりである化合物。
  3. 請求項１または2に記載の化合物であって、式中、式（I）に表された化合物は、1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aR,5aS)-異性体を構成する化合物。
  4. 請求項１または2に記載の化合物であって、式中、式（I）に表された化合物は、1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン誘導体の(1aS,5aR)-異性体を構成する化合物。
  5. 請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、式（I）に表された化合物は、5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾ-ル誘導体を構成する化合物。
  6. 請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、式（I）に表された化合物は、3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾ-ル誘導体を構成する化合物。
  7. 請求項１〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1、R2およびR4は、水素を表す化合物。
  8. 請求項１〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2およびR4は、メチル基を表す化合物。
  9. 請求項１〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2は、メチル基を表し、R4は、エチル基を表す化合物。
  10. 請求項１〜6のいずれか1項に記載の化合物であって、式中、R1は、水素を表し、R2は、メトキシ基を表し、R4は、塩素を表す化合物。
  11. 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、水素、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、-CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32、ヒドロキシ、C1-5-アルコキシ、フルオロ-C1-5-アルコキシ、ヒドロキシ-C2-5アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシまたは-NR31R32、-NHCO-R31を表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
  12. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ヒドロキシ-C2-5アルコキシ、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、2-グリセリル、2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロポキシ、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、2-ピロリジン-1-イル-エトキシ、3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ピペラジン-1-イル-エトキシ、2-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、2-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-エトキシ、3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-モルフォリン-4-イル-エトキシ、3-モルフォリン-4-イル-プロポキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エトキシ、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エトキシ、2-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、2-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-エトキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-アミノ-3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-プロポキシ、-O-CH2-CONR31R32、3-カルバモイル-プロポキシ、3-(C1-5-アルキルカルバモイル）プロポキシ、3-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル）プロポキシ、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-2-ヒドロキシプロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(2-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[(3-ヒドロキシ-ピロリジン)-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-ピペラジン-1-イル-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(C1-5-アルキル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシ、2-ヒドロキシ-3-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-プロポキシまたは2-ヒドロキシ-3-モルフォリン-4-イル-プロポキシを表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
  13. 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、2,3-ジヒドロキシプロピル、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルキル、CH2-(CH2)k-NR31R32、（アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(アゼチジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、（ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル-メチル、（ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル-メチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-エチル、2-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-エチル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-3-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸)-1-イル]-プロピル、3-[(ピロリジン-2-カルボン酸C1-5-アルキルエステル)-1-イル]-プロピル、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CO-NHR31または-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32を表し、かつ式中R31およびR32は、請求項1に定義したとおりである化合物。
  14. 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、ジ-(ヒドロキシ-C1-5-アルキル)-C1-5-アルコキシ、1-グリセリル、-OCH2-(CH2)m-NR31R32、-O-CH2-CONR31R32または-OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32を表し、式中R31は、メチルまたは2-ヒドロキシエチルを表して、R32は、水素を表す化合物。
  15. 請求項1および3〜10のいずれか1項に記載の化合物であって、式中R3は、-CH2-(CH2)n-COOH、-CH2-(CH2)n-CONR31R32、-CH2-(CH2)k-NHSO2R33、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R33、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33、-CH2-(CH2)k-NHCOR34、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34、-OCH2-(CH2)m-NHCOR34または-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34を表し、かつ式中R31、R32、R33およびR34は、請求項1に定義したとおりである化合物。
  16. 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物：
    4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
    2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
    1-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
    （2S)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    （2R)-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    1-メトキシ-3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
    2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
    3-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
    ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
    ジメチル-(2-[4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-アミン、
    2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノール、
    2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エタノール、
    1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
    （2S)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    （2R)-3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    1-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-3-メトキシ-プロパン-2-オール、
    2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
    3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロパン-1-オール、
    （2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-ジメチル-アミン、
    3-[3,5-ジメチル-4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
    4-(2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-エチル)-モルフォリン、
    3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミン、
    （3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-メチル-アミン、
    （3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ジメチル-アミン、
    2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-エタノール、
    3-[3,5-ジメチル-4-(3-ピロリジン-1-イル-プロポキシ)-フェニル]-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル、
    （3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-プロピル-アミン、
    2-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピルアミノ)-プロパン-1,3-ジオール、
    N1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-エタン-1,2-ジアミン、
    1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-2-カルボン酸、
    1-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピロリジン-3-カルボン酸、
    2-[4-(3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-エタノール、
    2-アミノ-2-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、
    （3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-イソプロピル-アミン、
    （3-[2,6-ジメチル-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル]-フェノキシ]-プロピル)-(2-エトキシ-エチル)-アミン、
    2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノール、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-エタノール、
    1-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-2-オール、
    3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    3-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシ]-プロパン-1,2-ジオール、
    2-[2,6-ジメチル-4-[3-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-フェノキシメチル]-プロパン-1,3-ジオール、および
    3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-5-((1aS,5aR)-1,1,2-トリメチル-1,1a,5,5a-テトラヒドロ-3-チア-シクロプロパ[a]ペンタレン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾ-ル。
  17. 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物と薬学的に許容する担体とを含む医薬組成物。
  18. 医薬組成物として使用するための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、または請求項17に記載の医薬組成物。
  19. 活性化された免疫系と関連する疾患もしくは障害の予防または治療のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物の使用。
  20. 腎臓、肝臓、心臓および肺から選択される移植臓器の拒絶反応；幹細胞移植によってもたらされる対宿主性移植片病；リウマチ様関節炎、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病および橋本甲状腺炎から選択される自己免疫性症候群；並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患もしくは障害の予防または治療のための、請求項19に記載の使用。
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