CN101146529A

CN101146529A - 新颖噻吩衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸酯-1受体激动剂

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Publication number: CN101146529A
Application number: CNA2006800092312A
Authority: CN
Inventors: 马丁·博利; 戴维·莱曼; 鲍里斯·马泰斯; 克劳斯·米勒; 奥利弗·内勒; 约尔格·韦尔凯尔; 托马斯·韦勒
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2026-03-20
Also published as: NO20075298L; NZ562561A; DE602006003642D1; EP1863474A1; RU2007138869A; IL186150A0; PT1863474E; WO2006100633A1; BRPI0609668A2; KR20070116645A; ATE413874T1; ES2316062T3; MX2007011672A; EP1863474B1; CN101146529B; TW200700406A; JP5072825B2; CA2602475C; US7605269B2; AU2006226020A1

Abstract

本发明涉及式(I)的新颖噻吩衍生物、其制备方法及其作为医药活性化合物的用途。所述化合物尤其充当免疫抑制剂。其中A代表二唑及其他说明书中所定义的取代基。

Description

新颖噻吩衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸酯-1受体激动剂

技术领域

本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在制备医药组合物中作为活性成份的用途。本发明还涉及相关的方面，其包括制备所述化合物、含式(I)化合物的医药组合物的方法，及其单独或与其它活性化合物或疗法相结合作为改善血管功能的化合物及作为免疫调节剂的用途。

背景技术

人类免疫系统经设计以保护人体不受引起感染或疾病的外来微生物及物质伤害。复杂调节机制确保免疫反应将侵入的物质或生物体作为目标而非以宿主为目标。在一些情况下，所述控制机制不经调节且可发生自体免疫反应。失控发炎反应的后果为严重的器官、细胞、组织或关节损害。在当前治疗中，整个免疫系统通常受到抑制且人体对感染作出反应的能力亦严重受损。此类典型药物包括硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素或氨甲喋呤。当于长期治疗中使用时，减轻炎症且抑制免疫反应的皮质类固醇可引起副作用。非类固醇抗炎药(NSAID)可减轻疼痛及炎症，然而，其显示出相当多的副作用。替代性治疗包括活化或阻断细胞因子信号传导的药剂。

具有免疫调节特性、不损害免疫反应且具有减少的副作用的口服活性化合物将显著改善失控发炎疾病的当前治疗。

在器官移植领域中，必须抑制宿主免疫反应以防止器官排斥反应。即使当器官移植接受者正服用免疫抑制药物，他们仍可经历一些排斥反应。排斥反应在移植后前几周期间发生最为频繁，但排斥反应发作亦可在移植后数月或甚至数年发生。通常使用多达三种或四种药物的组合以得到针对排斥反应的最大保护同时将副作用降至最小。当前所用的治疗移植器官的排斥反应的标准药物在活化T型或B型白细胞时干扰离散细胞内通道。所述药物的实施例为：干扰细胞因子释放或信号传导的环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的硫唑嘌呤或来氟米特(leflunomide)；或白细胞分化抑制剂15-脱氧斯匹胍素。

广泛免疫抑制疗法的有益作用与其效应有关；然而，所述药物产生的全身性免疫抑制减弱了免疫系统对感染及恶性疾病的防御。此外，标准免疫抑制药物经常以高剂量使用且可引起或加速器官损害。

发明内容

本发明提供一种式(I)的新颖化合物，其为G蛋白偶联受体S1P1/EDG1激动剂且具有强大且持久的免疫抑制作用，此作用通过减少循环及浸润的T-淋巴细胞及B-淋巴细胞的数量实现，而不影响所述淋巴细胞成熟、记忆或扩增。作为S1P1/EDG1激动作用的结果的循环T-/B-淋巴细胞的减少(可能连同所观察到的与S1P1/EDG1活化相关的内皮细胞层功能的改善)使所述化合物可用于治疗失控发炎疾病及改善血管机能。

本发明的化合物可单独使用或与抑制T细胞活化的标准药物组合使用，以提供一种相较于标准免疫抑制疗法具有减弱感染倾向的新颖免疫抑制疗法。此外，本发明的化合物可与减少剂量的传统免疫抑制剂疗法组合使用，从而一方面提供有效免疫抑制活性，而另一方面减少与较高剂量的标准免疫抑制药物相关的末端器官损害。与S1P1/EDG1活化相关的经改善内皮细胞层功能的观测提供化合物改善血管功能的额外益处。

人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列及氨基酸序列在此项技术中为已知且公开于诸如：Hla，T。及Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；公开于1991年10月17日的WO91/15583；公开于1999年9月16日的WO99/46277中。使用GTPγS检测法测定EC₅₀值及通过口服给药后大鼠体内循环淋巴细胞分别评估式(I)化合物的效能及功效(见实施例)。

具体实施方式

下列段落提供构成根据本发明的化合物的各种化学部分的定义，且除非另外清楚提出的定义提供更广泛的定义，则有意将所述定义统一应用贯穿本说明书及申请专利范围。

术语C_1-5-烷基(单独或与其它基团组合)意指具有一至五个碳原子、优选一至三个碳原子的饱和、直链或优选为直链的基团。C_1-5-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基及正戊基。

术语C_1-5-烷氧基(单独或与其它基团组合)意指R-O基团，其中R为C_1-5-烷基。C_1-5-烷氧基的优选实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。

术语羟基-C_2-5-烷氧基意指具有羟基的直烷氧基链或分支烷氧基链，由此在羟基与C_2-5-烷氧基的氧间存在至少两个碳原子。羟基-C_2-5-烷氧基的实例为2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、3-羟基-1-甲基-丙氧基、3-羟基-丁氧基等。

术语C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)氨基(单独或与其它基团相组合)分别意指R′-NH-基团或R′-NR″-基团，其中R′及R″各自独立为C_1-5-烷基。C_1-5-烷基氨基或二-(C_1-5-烷基)氨基的优选实例为甲氨基、乙氨基、N，N-二甲氨基及N-甲基-N-乙基-氨基。

术语卤素意指氟基、氯基、溴基或碘基，优选为氟基或氯基。

当使用化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物的复数形式时，也意指单一化合物、盐或其类似物。

适当且有利地，上文或下文中对式(I)化合物的所有引用应理解为也是对：构型异构体，诸如光学纯对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体及非对映外消旋体的混合物；以及所述化合物的盐(尤其是医药学上可接受的盐)及溶剂络合物(包括水合物)；及形态学形式的引用。

盐优选为式(I)化合物的医药学上可接受的盐。

盐形成基团为具有碱性或酸性特性的基团或根。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性根(例如氨基、不形成肽键的仲氨基或吡啶基)的化合物可形成酸加成盐(例如与无机酸加成的盐)。当存在若干碱性基团时可形成单酸加成盐或多酸加成盐。

具有酸性基团(诸如羧基或酚羟基)的化合物可形成金属盐或铵盐，诸如：碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐；或与氨或适合有机胺(诸如叔单胺，例如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺)；或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪)形成的铵盐。盐的混合物是可能的。

具有酸性基团及碱性基团的化合物可形成内盐。

为隔离或纯化的目的，以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也可能使用医药学上不可接受的盐(如苦味酸盐)。然而仅医药学上可接受的无毒性的盐可用于治疗目的，因此那些盐为优选。

医药学可接受的盐包括与无机酸或有机酸(如对活有机体无毒性的盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磺酸、磷酸、硝酸、亚磷酸、亚硝酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、双羟萘酸、硬脂酸、谷氨酸、天冬氨酸、甲磺酸、乙二磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、丁二酸、三氟乙酸及其类似酸)形成的盐或在式(I)化合物实质上为酸性的情况下与无机碱(如碱金属碱或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其类似碱)形成的盐。其它医药学上可接受的盐的实例可参考″Salt selection for basic drugs″(Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217)。

式(I)化合物可含有不对称碳原子。除非另外指出，则双键或环上的取代基可以顺式(＝Z-)或反式(＝E-)的形式存在。因此式(I)化合物可以立体异构体混合物存在，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体混合物可以本身已知的方式分离，例如通过柱层析法、薄层层析法、HPLC或结晶法。

i)本发明涉及式(I)的新颖噻吩化合物：

式(I)

其中环A表示

或

R¹表示氢、C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基或卤素；

R²表示氢、C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素；

R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R₃₃、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴；

R³¹表示氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2-C_1-5-烷氧乙基、3-羟基丙基、3-C_1-5-烷氧丙基、2-氨基乙基、2-(C_1-5-烷基氨基)乙基、2-(二-(C_1-5-烷基)氨基)乙基、羧基甲基、C_1-5-烷基羧基甲基、2-羧基乙基或2-(C_1-5-烷基羧基)乙基；

R³²表示氢、甲基或乙基；

R³³表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、正丁氨基或二甲氨基；

R³⁴表示羟甲基、羟乙基、氨基甲基、甲氨基甲基、二甲氨基甲基、氨基乙基、2-甲氨基-乙基或2-二甲氨基-乙基；

k表示整数1、2或3；

m表示整数1或2；

n表示0、1或2；且

R⁴表示氢、C_1-5-烷基或卤素；

及构型异构体，诸如，光学纯对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体及非对映外消旋体的混合物，以及所述化合物的盐及溶剂络合物，及形态学形式。

ii)本发明的特定实施例涉及根据实施例i)的噻吩衍生物，其中R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴，且其中R³¹、R³²、R³³及R³⁴如以上实施例i)中所定义。

iii)本发明的一个特定实施例涉及根据实施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中式(I)所表示的化合物构成1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯衍生物的(1aR，5aS)-异构体。

iv)本发明的一个优选实施方式涉及根据实施例i)或ii)的噻吩衍生物，其中式(I)中所表示的化合物构成1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯衍生物的(1aS，5aR)-异构体。

v)本发明的一个优选实施方式涉及根据实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中式(I)所表示的化合物构成5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物。

vi)本发明的另一个优选实施方式涉及根据实施例i)至iv)中任一个的噻吩衍生物，其中式(I)所表示的化合物构成3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物。

vii)本发明的一个优选实施方式涉及根据实施例i)至vi)中任一个的噻吩衍生物，其中R¹、R²及R⁴表示氢。

viii)本发明的另一个优选实施方式涉及根据实施例i)至vi)中任一个的噻吩衍生物，其中R¹表示氢且R²及R⁴表示甲基。

ix)本发明的另一个优选实施方式涉及根据实施例i)至vi)中任一个的噻吩衍生物，其中R¹表示氢，R²表示甲基且R⁴表示乙基。

x)本发明的另一个优选实施方式涉及根据实施例i)至vi)中任一个的噻吩衍生物，其中R¹表示氢，R²表示甲氧基且R⁴表示氯。

xi)本发明的另一实施例涉及根据实施例i)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基或-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹，且其中R³¹及R³²如以上实施例i)中所定义。

xii)本发明的另一实施例涉及根据实施例i)及iii)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基或-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹，且其中R³¹及R³²如以上实施例i)中所定义。

xiii)本发明的另一个优选实施方式涉及根据实施例i)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基，且其中R³¹及R³²如以上实施例i)中所定义。

xiv)本发明的另一优选实施例涉及根据实施例i)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹或-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²，且其中R³¹及R³²如以上实施例i)中所定义。

xv)本发明的另一优选实施例涉及根据实施例i)及iii)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹或-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²，且其中R³¹及R³²如以上实施例i)中所定义。

xvi)本发明的另一优选实施例涉及根据实施例i)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、-O-CH₂-CONR³¹R³²或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²，其中R³¹表示甲基或2-羟乙基且R³²表示氢。

xvii)本发明的另一非常优选实施方式涉及根据实施例i)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴，且其中R³³及R³⁴如以上实施例i)中所定义。

xviii)本发明的另一非常优选实施方式涉及根据实施例i)及iii)至x)中任一个的噻吩衍生物，其中R³表示-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴，且其中R³¹、R³²、R³³及R³⁴如以上实施例i)中所定义。

xix)根据式(I)特定噻吩衍生物为：

4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚，

2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

(2S)-3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

(2R)-3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-

硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

1-甲氧基-3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，

Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)(12.93g，70mmol)于THF(50mL)中形成的溶液添加至该悬浮液中且将所得混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物过滤，将滤液浓缩至约100mL，以1M NaOH水溶液(100mL)稀释且以DCM(150mL)萃取两次。萃取物经Na₂SO₄干燥且蒸发，得到棕色油的{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-氧代-双环[3.1.0]己基]-乙基硫烷基}-乙酸乙酯的粗E/Z混合物(18.2g)。LC-MS：t_R＝1.00min，[M+1]⁺＝269.13。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.22(q，J＝7.0Hz，2H均为异构体)，3.67(d，J＝15.8Hz，1H为主要异构体)，3.63(d，J＝15.8Hz，1H为次要异构体)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H为主要异构体)，3.54(d，J＝15.8Hz，1H，次要异构体)，2.67(dd，J＝6.4，19.4Hz，1H为次要异构体)，2.60(dd，J＝7.0，19.4Hz，1H为主要异构体)，2.58(s，3H为次要异构体)，2.52(s，3H为主要异构体)，2.36-2.32(m，1H为主要异构体)，2.30-2.26(m，1H为主要异构体，1H为次要异构体)，2.18(d，J＝7.0Hz，1H为次要异构体)，2.00(d，J＝7.0Hz，1H为主要异构体)，1.95(d，J＝7.6Hz，1H为次要异构体)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H为主要异构体)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H为次要异构体)，1.18(s，3H为主要异构体)，1.15(s，3H为次要异构体)，0.89(s，3H为次要异构体)，0.85(s，3H为主要异构体)。

b)在以粗{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-氧代-双环[3.1.0]己-(2Z)-亚基]-乙基硫烷基}-乙酸乙酯(18.2g，68.0mmol)于无水乙醇(200

mL)中形成的溶液处理Na(1.70g，74.8mmol)于无水乙醇(75mL)中形成的溶液前，将Na于无水乙醇中形成的溶液加热至60℃。将该混合物在75℃下搅拌20min，接着冷却至室温，以0.5M NaOH水溶液(500mL)稀释且以DCM(450+200mL)萃取。合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且在真空中移除溶剂。此举得到纯度为87％的黄色油的粗(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸乙酯(10.5g)(LC-MS，UV 280nm)。

二甲基-(2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，

2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚，

2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

(2S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

(2R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

1-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-3-甲氧基-丙-2-醇，

2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，

(2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺，

3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑，

4-(2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉，

3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-胺，

2-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-乙醇，

3-[3，5-二甲基-4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-丙基-胺，

2-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-丙-1，3-二醇，

N₁-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-乙-1，2-二胺，

1-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯啶-2-羧酸，

1-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯啶-3-羧酸，

2-[4-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-哌嗪-1-基]-乙醇，

2-氨基-2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-异丙基-胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-(2-乙氧基-乙基)-胺，

2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-酚，

2-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

3-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

2-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，及

3-(3-三氟甲基-苯基)-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑。

式(I)化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以医药组合物的形式用于肠内、非经肠或局部给药。举例而言，所述医药组合物可经口(例如以锭剂、包衣锭剂、糖衣药丸、硬及软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式)、经直肠(例如以栓剂的形式)、非经肠(例如以注射溶液或输注溶液的形式)或经局部(例如以油膏、乳膏或油的形式)给药。

所述医药组合物的生产可以任何本领域技术人员熟悉的方式(见例如Mark Gibson，编者，Pharmaceutical Preformulation andFormulation，IHS Health Group，Englewood，CO，美国，2001；Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelphia College of Pharmacy and Science)通过使所述式(I)化合物或其医药学上可接受的盐(视情况与其它有治疗价值的物质组合)与适合的无毒性、惰性、医药学上可接受的固体或液体载体材料及(若需要)常用医药佐剂一起成为盖仑(galenical)给药形式来实现。

包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与活化的免疫系统相关的疾病或病症。

所述疾病或病症系选自由下列各疾病或病症组成的群：移植器官(诸如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺、角膜及皮肤)的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；自体免疫综合征，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠道疾病(诸如克隆氏(Crohn′s)病及溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、甲状腺炎(诸如桥本(Hashimoto′s)甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎；特应性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；哮喘；I型糖尿病；感染后自体免疫疾病，包括风湿性发热及感染后肾小球肾炎；固形癌症及肿瘤转移。

式(I)化合物所预防或治疗的疾病或病症优选系选自由下列各疾病或病症组成的群：选自肾脏、肝脏、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病及桥本甲状腺炎的自体免疫综合征；及异位性皮肤炎。

本发明还涉及一种预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，其包含对患者给与医药有效量的式(I)化合物。

此外，式(I)化合物也可与一种或若干种免疫调节剂相组合用于预防及/或治疗本文所述的疾病及病症。根据本发明的一个优选实施方式，所述药剂选自由下列各药剂组成的群：免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒素药物、黏附分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗剂及重组细胞因子受体。

本发明的另一目的为一种以本身已知的方式通过将一或多种活性成份与惰性赋形剂混合来制备包含式(I)化合物的医药组合物的方法。

本发明还涉及式(I)化合物用于制备医药组合物的用途，其视情况与一种或若干种免疫调节剂组合使用以预防及/或治疗本文所述的疾病及病症。

本发明还涉及式(I)化合物的前药，其在活体内转变为所述的式(I)化合物。因此对式(I)化合物的所有引用应适当且有利地理解为亦为对式(I)化合物的相应前药的引用。

式(I)化合物可通过以下所给方法、通过实施例中所给方法或通过类似方法来制造。虽然最适宜的反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但所述条件可由本领域技术人员通过常规最佳化程序来决定。

本发明的式(I)化合物可根据下述反应的通用顺序来制备。仅描述几个产生式(I)化合物的合成可能路径。

式(I)化合物(其中式(I)表示5-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物)可通过在存在或不存在助剂(诸如酸，例如TFA、乙酸、HCl等；碱，例如NaH、NaOAc、Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺等；四烷基铵盐；或水移除剂，例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl₃、PCl₅、P₄O₁₀、分子筛等)的情况下、于室温或高温下使结构1的化合物在溶剂(诸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)中反应来制备(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

结构1的化合物可通过在溶剂(诸如DMF、THF等)中于存在或不存在一或多种偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在碱(诸如三乙胺、Hünig碱、NaH、K₂CO₃等)的情况下使结构2的化合物与结构3的化合物反应来制备。(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68 (2003)7316-7321；及以上所引用的文献)。

结构2 结构3

结构3的化合物可通过在溶剂(诸如甲醇、乙醇、吡啶等)中于存在或不存在碱(诸如Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺等)的情况下使结构4的化合物与羟胺或其盐之一反应来制备(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO2004/035538；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。

结构4

视结构1、3或4中及式(I)中的残基R¹至R⁴内存在的官能团的性质而定，所述官能团可需要临时保护。适当的保护基对本领域技术人员而言为已知且包括例如保护醇的苄基或三烷硅基、保护二醇的缩酮等。所述保护基可根据标准方法学(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，WileyNew York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)来使用。或者，也可在结构1的化合物的环化作用后的随后步骤中通过分别使用结构1、3及4的化合物的适合的前体执行以上反应顺序来引入所要残基R¹至R⁴(尤其是R³)。结构4的化合物或其前体为市售或根据本领域技术人员已知的程序制备。

结构2的化合物可通过在溶剂(诸如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物)中使结构5的化合物与水性碱(诸如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等)或酸(诸如HCl水溶液、TFA等)反应来制备。

结构5

结构5的化合物通过优选在高温下于溶剂(诸如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物)中以非水性碱(诸如NaOMe、NaOEt、叔丁氧化钾、DBU等)处理结构6的化合物来制备。

结构6 结构5

结构6的化合物通过在存在THF、二噁烷、DMF或其混合物中诸如NaH的碱下以2-巯基乙酸酯处理结构7的化合物来制备。此外，结构2的化合物亦可遵循以上反应顺序以起始于结构7的化合物的单锅三步式(one-pot three step)程序来制备。

结构7 结构6

式(I)化合物(其中式(I)表示3-噻吩-2-基-[1，2，4]噁二唑衍生物)可通过在存在或不存在助剂(诸如酸，例如TFA、乙酸、HCl等；碱，例如NaH、NaOAc、Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺等；四烷铵盐；或水移除剂，例如乙二酰氯、羧酸酐、POCl₃、PCl₅、P₄O₁₀、分子筛等)的情况下于室温或高温下使结构8的化合物在溶剂(诸如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)中反应来制备(文献：例如见上述)。

结构8的化合物可通过在溶剂(诸如DMF、THF等)中于存在或不存在一或多种偶合剂(诸如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等)及存在或不存在碱(诸如三乙胺、Hünig碱、NaH、K₂CO₃等)的情况下使结构9的化合物与结构10的化合物反应来制备。(文献：例如见上述)。

结构9的化合物可通过在溶剂(诸如甲醇、乙醇、吡啶等)中于存在或不存在碱(诸如Na₂CO₃、K₂CO₃、三乙胺等)的情况下使结构11的化合物与羟胺或其盐之一反应来制备(文献：如C.D.Bedford，R.A.Howd，O.D.Dailey，A.Miller，H.W.Nolen，R.A.Kenley，J.R.Kern，J.S.Winterle，J.Med.Chem.29(1986)，2174-2183，P Dubus，B.Decroix，J.Morel，P.Pastour，AnnalesdeChimie(Paris，France)10(1975)331-336及上述文献)。

结构11

视结构8、10及式(I)中的残基R¹至R⁴内存在的官能团的性质而定，所述官能团可需要临时保护。适当的保护基对本领域技术人员而言为已知且包括例如保护醇的苄基或三烷硅基、保护二醇的缩酮等。所述保护基可根据标准方法学(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley NewYork，1991；P J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)来使用。或者，亦可在结构8的化合物的环化作用的后续步骤中经分别使用结构8、10的化合物的适合的前体执行以上反应顺序引入所需的残基R¹至R⁴(尤其是R³)。结构10的化合物或其前体为市售或根据本领域技术人员已知的程序制备。

结构11的化合物可通过在存在碱(诸如NaOH水溶液、KOH水溶液等)下在溶剂(诸如乙醇、甲醇、THF、二噁烷、DMF或其混合物)中使结构7的化合物与结构12的化合物在20与100℃的间的温度下反应来制备(类似于B.Hedegaard，J.Z.Mortensen，S.O.Lawesson，Tetrahedron 27(1971)，3853-3859；及以上结构5的化合物的制备)。

结构7 结构12

2-[1-氯-亚乙基]-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮的(1S，5R)-异构体(结构7的化合物的(1S，5R)-异构体)可根据文献(例如S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya and A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)中所给的程序由市售(+)-3-蒈烯为起始来制备。

结构7的外消旋形式可遵循文献(W.Cocker，D.H.Grayson，Tetrahedron Lett.51(1969)，4451-4452；S.Lochynski；B.Jarosz，M.Walkowicz，K.Piatkowski，J.Prakt.Chem.(Leipzig)330(1988)，284-288；M.Walkowicz，H.Kuczynsky，C.Walkowicz，RocznikiChemii Ann.Soc.Chim.Polonorum41(1967)，927-937；H.Kuczynski，M.Walkowicz，C.Walkowicz，K.Nowak，I.Z.Siemion，Roczniki Chemii Ann.Soc.Chim.Polonorum，38(1964)，1625-1633；A.V.Pol，V.G.Nai k，H.R.Sonawane，Ind.J.Chem.Sect.B，19(1980)603-604；S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya and A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)中所给的程序由(+)-3-蒈烯为起始来制备且在下面例示。

基于2-[1-氯-亚乙基]-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮的(1R，5S)-异构体(结构7的化合物的(1R，5S)-异构体)的式(I)化合物可由对本领域技术人员而言本身已知的方法(优选通过层析法或结晶法)通过将式(I)化合物或其前体之一的外消旋混合物溶于其纯对映异构体中来获得。

实施例

虽然以下实施例说明本发明，但完全不限制其范畴。

所有温度均以摄氏(Celsius)度为单位表达。化合物由¹H-NMR(300MHz)或¹³C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移相对于所使用的溶剂以ppm为单位表示；多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重峰、br＝宽峰，耦合常数以Hz为单位表示)；由LC-MS(具有HP1100二元泵及DAD的Finnigan Navigator，柱：4.6×50mm，Zorbax

SB-AQ，5μm，120，梯度：于水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％三氟乙酸，流量：4.5mL/min，t_R以分钟为单位表示)；由TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60F₂₅₄)；或由熔点表征。化合物通过制备HPLC(柱：X-terra RP18，50×19mm，5μm，梯度：于含0.5％甲酸的水中的10-95％乙腈)或通过MPLC(LabomaticMD-80-100泵，线性UVIS-201侦测器，柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：于水中的10％甲醇至100％甲醇)来纯化。

缩写(本文所使用)

approx. 大约

aq. 水溶液

atm 大气压

BSA 牛血清白蛋白

Bu 丁基

CC 柱层析法

CDI 羰基二咪唑

DBU 1，8-二氮二环[5.4.0]十一-7-烯

DCC 二环己基碳化二酰亚胺

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二羧酸二乙酯

DIPEA 二异丙基-乙胺、Hünig碱、乙基-二异丙基胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPP 1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷

EA 乙酸乙酯

EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳化二酰亚胺

Et 乙基

h 小时

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相层析法

LC-MS 液相层析-质谱分析法

Me 甲基

min 分钟

MPLC 中压液相层析法

OAc 乙酸酯

prep. 制备

TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

rt 室温

sat. 饱和的

S1P 神经鞘氨醇1-磷酸酯

TLC 薄层层析法

t_R 滞留时间

(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸乙酯(结构5的化合物)

a)将NaH(7.0g，于矿物油中的60％分散液，175mmol)悬浮于THF(400mL)中前，以戊烷(100mL)洗涤NaH。将悬浮液冷却至0℃且用20min的时间添加2-巯基乙酸乙酯(12.62g，105mmol)于THF(50mL)中形成的溶液。该反应的温度维持在5-10℃。在添加完成时，移除冷却且继续搅拌30min。将(1S，5R)-2-(1-氯-(E)-亚乙基)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya and A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.LC-MS：t_R＝1.11min，[M+1]⁺＝251.14；¹H NMR(CDCl₃)：δ4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.95(dp，J_d＝18.8Hz，J_p＝3.5Hz，1H)，2.79(d，J＝19.3，1H)，2.37(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H)。

(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(结构2的化合物)

将2N LiOH水溶液(300mL)添加至粗(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸乙酯(10.3g，41.2mmol)于乙醇(200mL)中形成的溶液中。将所得混合物在70℃下搅拌1h，冷却至室温且以水(250mL)稀释。在通过添加柠檬酸将该水溶液酸化至pH值为3前，以DCM(125mL)萃取三次。以DCM(2×250mL)将经酸化溶液萃取两次。合并所述第二萃取物，经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发，得到黄色固体的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(7.0g)。LC-MS：t_R＝0.95min，[M+1]⁺＝223.00。¹H NMR(CDCl₃)：δ3.04-2.92(m，1H)，2.83(d，J＝19.3Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.13(s，3H)，0.73(s，3H)。

或者，亦可通过以下程序获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸：将巯基-乙酸乙酯(14.64g，122mmol)于乙醇(40mL)中形成的溶液添加至钠(2.80g，122mmol)于乙醇(400mL)中形成的溶液中。在逐滴添加(1S，5R)-2-(1-氯-(E)-亚乙基)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(15.0g，81.2mmol)于乙醇(40mL)中形成的溶液前，将该溶液搅拌5min。该溶液变微暖(约30℃)且由橙色变为棕色。形成精细沉淀。在室温下继续搅拌1h。接着，迅速添加钠(2.24g，97.5mmol)于乙醇(75mL)中形成的溶液且将混合物加热至75℃，历经1h。添加2N LiOH水溶液(75mL)且在75℃下继续搅拌2h，接着在室温下搅拌16h。在真空中移除约2/3的溶剂，以水(250mL)稀释剩余混合物且以DCM(200mL)萃取。以1N水溶液(100mL)将有机萃取物洗涤两次。通过添加2N HCl水溶液将合并的水层酸化且以二乙醚萃取三次(3×300mL)。有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发。将剩余残余物悬浮于乙腈中，过滤，以额外的乙腈洗涤且在高度真空下干燥，得到浅黄色至米色结晶粉末的标题化合物(12.02g)。

外消旋-(1S，5R)-2-[1-氯-乙-(E)-亚基]-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-酮(结构7的化合物)

外消旋

a)将N-溴代丁二酰亚胺(142g，0.8mol)添加至(+)-3-蒈烯(82g，0.6mol)及CaCO₃(80g，0.8mol)于水(300mL)及二噁烷(600mL)中形成的悬浮液中。将混合物在室温下搅拌1h，以水(1500mL)稀释且以二乙醚(500mL)萃取。以水(3×1000mL)及5％Na₂S₂O₃水溶液(2×500mL)洗涤有机萃取物，且经Na₂SO₄干燥。在减压下移除溶剂且粗产物通过柱层析法于硅胶上以己烷/EA 4∶1洗脱来纯化，得到米色固体的(1S，3R，4R，6R)-4-溴-3，7，7-三甲基-双环[4.1.0]庚-3-醇(48.3g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.05(dd，J＝7.6，10.6Hz，1H)，2.48-2.36(m，2H)，2.20(dd，J＝10.0，14.7Hz，1H)，1.42-1.38(m，1H)，1.36(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)，0.90-0.80(m，1H)，0.72-0.66(m，1H)。

b)将Ag₂O(156.4g，0.675mol)添加至(1S，3R，4R，6R)-4-溴-3，7，7-三甲基-双环[4.1.0]庚-3-醇(58.0g，0.25mol)于水(120mL)及二噁烷(1600mL)中形成的溶液中。在所得悬浮液经硅藻土过滤前，在室温下搅拌18h。在减压下蒸发滤液。将剩余固体溶于二乙醚(650mL)中且以水(2×1000mL)洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥且于真空下移除溶剂，得到淡黄色油的1-((1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酮(36.6g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.83-2.70(m，1H)，2.14-2.03(m，5H)，1.82(dd，J＝10.0，14.1Hz，2H)，1.16-1.13(m，2H)，0.95(s，6H)。

c)将70％间氯过苯甲酸(77g，0.312mol)逐份添加至1-((1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-基)-乙酮(36.5g，0.24mol)于DCM(700mL)中形成的溶液中。在以0.2N NaOH水溶液(1000mL)洗涤该反应混合物前，将混合物在室温下搅拌36h。该洗涤溶液以DCM(2×300mL)反萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥且于真空中移除溶剂，得到淡黄色油的乙酸(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-基酯(37.8g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.94(hept.J＝3.5Hz，1H)，2.02-1.93(m，5H)，1.87-1.78(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)，0.95(s，3H)，0.83(s，3H)。

d)以2N LiOH水溶液(700mL)处理乙酸(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-基酯(37.85g，225mmol)于乙醇(700mL)中形成的溶液。将混合物在室温下搅拌1h，以水(600mL)稀释且以EA(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发，得到淡黄色油的(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-醇(23.9g)。¹H NMR(CDCl₃)：δ4.23(hept，J＝2.9Hz，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.23-1.20(m，2H)，0.96(s，3H)，0.81(s，3H)。

e)将CrO₃(50g，0.5mol)添加至吡啶(80mL)与DCM(720mL)的混合物中。在添加(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-醇(11.5g，0.08mol)前，将该混合物搅拌5min。在室温下继续搅拌2.5h。将该混合物自油性残余物倾析，以DCM(100mL)稀释，且以2N HCl水溶液(3×80mL)洗涤且接着以饱和NaHCO₃水溶液(80mL)洗涤。经分离的有机相经Na₂SO₄干燥且于真空中移除溶剂，得到淡黄色油的(1S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮。¹HNMR(CDCl₃)：δ2.58-2.46(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，1.09(s，3H)，0.87(s，3H)。

f)将乙酸甲酯(2.22g，30mmol)添加至NaH(873mg于矿物油中形成的55％分散液，20mmol，使用前以二噁烷洗涤)于二噁烷(15mL)中形成的悬浮液中。在室温下将该悬浮液搅拌5min且添加(1S，5R)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(1.24g，10mmol)于二噁烷(5mL)中形成的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌隔夜。将混合物倾于冷10％柠檬酸水溶液(75mL)中且以DCM(3×75mL)萃取。有机萃取物以水洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发，得到深黄色液体的粗外消旋(1R，2R，5R)-2-乙酰基-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(2.45g，含有二噁烷)。¹H NMR(CDCl₃)：δ2.61(dd，J＝7.3，19.6Hz，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.01(s，3H)，1.72(d，J＝8.2HZ，1H)，1.40-1.20(m，2H)，1.09(s，3H)，0.81(s，3H)。

g)将上述黄色液体(1.66g，10mmol)、三苯膦(4.53g，17mmol)及CCl₄(5mL)于三氯甲烷(15mL)中形成的混合物加热至65℃，历经1h。将该混合物浓缩且剩余残余物与戊烷一起搅拌。倾析出戊烷且再次以戊烷处理剩余残余物。合并戊烷组分且浓缩，得到棕色油的外消旋-(1S，5R)-2-[1-氯-乙-(E)-亚基]-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(1.9g)。此材料不经进一步纯化而用于下一步骤。LC-MS：t_R＝1.02min。

(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-腈(结构11的化合物)

以2N NaOH水溶液(10.8mL)处理(1S，5R)-2-(1-氯-(E)-亚乙基)-6，6-二甲基-双环[3.1.0]己-3-酮(997mg，5.40mmo l)及硫醋酸S-氰基甲基酯(746mg，6.48mmol)于THF(37mL)中形成的溶液。将所得混合物在室温下剧烈搅拌2h。添加另一部分硫醋酸S-氰基甲基酯(100mg，0.87mmol)及2N NaOH水溶液(2mL)且继续搅拌1h。以2N NaOH水溶液稀释该反应混合物且以DCM萃取两次。有机萃取物经Na₂SO₄干燥且蒸发。将剩余棕色油溶于THF(30mL)中且以2N NaOH水溶液(3mL)处理。在以2N NaOH水溶液稀释及以DCM萃取该混合物前，将该混合物加热至90℃，历经4h。有机萃取物经Na₂SO₄干燥且蒸发。该粗产物经制备HPLC(Phenomenex Aqua30×75mm，梯度：于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)纯化得到棕色油的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-腈(650mg)；LC-MS：t_R＝1.06min，[M+1+CH₃CN]⁺＝245.11；¹H NMR(CDCl₃)：δ2.90(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.68(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.13(s，3H)，0.72(s，3H)。

(1aS，5aR)-N-羟基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧脒(结构9的化合物)

将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-腈(203mg，1.0mmol)添加至叔丁基化钾(K-tert.-butylate)(281mg，2.5mmol)、羟胺盐酸盐(208mg，3.0mmol)于甲醇(4mL)中形成的经搅拌悬浮液中。在过滤该反应混合物前，将其在室温下搅拌5小时。滤液通过制备HPLC(Water XTerrra Prep MS C1830×75mm，于含0.5％饱和NH₃水溶液的水中的10至95％乙腈)纯化，得到无色固体的(1aS，5aR)-N-羟基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧脒(200mg)；LC-MS：t_R＝0.72min，[M+1]⁺＝237.09。

甲磺酸2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲酯

遵循文献(B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Coo k，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709)中所给的程序制备标题化合物。

实施例1

a)在将2，4-二甲氧基苯甲腈(3.25g，20mmol)、羟胺盐酸盐(2.92g，42mmol)及K₂CO₃(5.80g，42mmol)于乙醇(80mL)中形成的混合物倾于水(250mL)中前，在85℃下将其搅拌27h。通过添加1N HCl水溶液(75mL)将该溶液酸化且以DCM(100mL)萃取一次。以1N NaOH水溶液(90mL)将水层碱化且以DCM(3×150mL)萃取三次。有机萃取物经MgSO₄干燥，蒸发溶剂且在高度真空下干燥残余物，得到米色固体的N-羟基-2，4-二甲氧基-苄脒(1.35g)。LC-MS：t_R＝0.68min，[M+1]⁺＝197.11。

b)将N-羟基-2，4-二甲氧基-苄脒(98mg，0.50mmol)、(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(111mg，0.50mmol)、TBTU(178mg，0.55mmol)及DIPEA(646mg，5mmol)于DMF(4mL)中形成的混合物在室温下搅拌45min，接着在110℃下搅拌1h。该反应混合物直接经受制备HPLC(Phenomenex Aqua75×30mm，具有含0.5％甲酸的乙腈/水的梯度)纯化，得到无色冻干产物的3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(19mg)；LC-MS：t_R＝1.17min，[M+1]⁺＝383.13；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.3，8.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)，2.96(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.80(d，J＝18.8Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.88-1.78(m，2H)，1.02(s，3H)，0.63(s，3H)。

实施例2

a)将叔丁基化钾(28.28g，252mmol)小心添加至无水甲醇(285mL)中，接着小心添加羟胺盐酸盐(15.0g，216mmol)。在添加4-羟基苯甲腈(8.58g，72mmol)前，将该悬浮液搅拌30min。将混合物回流40h，蒸发溶剂且通过添加2N HCl水溶液将残余物酸化。溶液以DCM(100mL)萃取两次。通过添加固体NaHCO₃将水层碱化。将产物沉淀滤出，以水洗涤且干燥，得到棕色固体的4，N-二羟基-苄脒(7.6g)；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ9.57(s，1H)，9.33(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，6.74-6.68(m，2H)，5.62(s，2H)。

b)在添加4，N-二羟基-苄脒(2.64g，17.32mmol)前，于室温下将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(3.50g，15.74mmol)、TBTU(5.56g，17.32mmol)及DIPEA(8.89mL，51.96mmol)于DMF(35mL)中形成的溶液搅拌10min。将该溶液进一步搅拌30min，添加甲酸(7mL)且该溶液通过制备HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，具有含0.5％甲酸的乙腈/水的梯度)进行层析分离，得到无色固体的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(4-羟基-(羟基苄脒))酯(4.5g)，LC-MS：t_R＝0.97min，[M+1]⁺＝357.14。

c)在于减压下移除溶剂前，将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(N-羟基-4-羟基-苄脒)酯(4.5g，12.63mmol)于甲苯(450mL)中形成的悬浮液在105℃下搅拌48h。将残余物溶于乙腈/甲醇中且通过制备HPLC(Grom-Sil120ODS-4-HE，30×75mm，具有含0.5％甲酸的乙腈/水的梯度)纯化，得到无色固体的4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(2.9g)；LC-MS：t_R＝1.11min，[M+1]⁺＝339.13；¹H NMR(CDCl₃)：δ8.04-7.98(m，2H)，6.94-6.89(m，2H)，5.37(s br，1H)，3.10(dd，J＝5.7，18.8Hz，1H)，2.93(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.00-1.92(m，2H)，1.14(s，3H)，0.75(s，3H)。

实施例3至12

将相应烷基化剂(如溴化物、氯化物或甲磺酸酯)(0.15mmol)及2N NaOH水溶液(0.2mL)添加至4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(10mg，0.03mmol)于异丙醇(1mL)中形成的溶液中。将反应混合物于70℃震荡8h。反应混合物通过制备HPLC(WatersXTerra Prep MS C1819×50mm5m，90％至5％水(0.8％NEt₂)/乙腈，或Waters SymmetryC1819×50mm 5um，90％至5％水(0.5％HCOOH)/乙腈)纯化，得到为无色冻干产物的所要产物。对于实施例8而言，在添加TFA(0.3mL)前，将反应混合物于85℃下震荡8h。在通过制备HPLC纯化前，将混合物于60℃震荡另外一小时。

实施例13

a)将叔丁基化钾(18.68g，166mmol)小心添加至无水甲醇(190mL)中，然后接着小心添加羟胺盐酸盐(9.92g，143mmol)。在添加3，5-二甲基-4-羟基苯甲腈(7.00g，147mmol)前，将悬浮液搅拌30min。将混合物回流32h，接着通过添加2N HCl水溶液稀释悬浮液。溶液以DCM(100mL)萃取两次。水层通过添加固体NaHCO₃碱化(pH9)且以DCM萃取五次，接着以EA萃取四次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥且蒸发至干燥，得到无色固体的4，N-二羟基-3，5-二甲基-苄脒(7.9g)。LC-MS：t_R＝0.62min，[M+1]⁺＝181.14。

b)在添加4，N-二羟基-3，5-二甲基-苄脒(2.68g，14.85mmol)前，于室温下将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(3.00g，13.50mmol)、TBTU(4.77g，14.85mmol)及DIPEA(7.62mL，44.53mmol)于DMF(30mL)中形成的溶液搅拌10min。将该溶液进一步搅拌20min，添加甲酸(6mL)且溶液通过制备HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，具有含0.5％甲酸的乙腈/水的梯度)层析分离，得到无色固体的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(3，5-二甲基-4-羟基-N-羟基苄脒)酯(4.1g)；LC-MS：t_R＝1.03min，[M+1]⁺＝385.18；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ8.65(s，1H)，7.30(s，2H)，6.38(s br，2H)，3.04(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.75(d，J＝18.8Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.18(s，6H)，2.01-1.88(m，2H)，1.10(s，3H)，0.70(s，3H)。

c)在于减压下移除溶剂前，将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(3，5-二甲基-4-羟基-N-羟基苄脒)酯(4.0g，10.41mmol)于甲苯(400mL)中形成的悬浮液在100℃下搅拌24h。将残余物溶于DCM中且通过柱层析法于硅胶上以己烷∶EA 5∶1洗脱来纯化，得到无色固体的2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(1.5g)；LC-MS：t_R＝1.37min，[M+1]⁺＝367.13；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.75(s，2H)，4.90(s，1H)，3.12(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.94(d，J＝18.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.32(s，6H)，2.02-1.94(m，2H)，1.16(s，3H)，0.77(s，3H)。

实施例14至18及20至23

将相应烷基化剂(如溴化物、氯化物或甲磺酸酯)(0.135mmol)及2N NaOH水溶液(0.2mL)添加至2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(10mg，0.027mmol)于异丙醇(1mL)中形成的溶液中。将反应混合物于65℃震荡10h。反应混合物通过制备HPLC(Waters XTerra Prep MS C1819×50mm5μm，80％至5％水(0.85％NEt₂)/乙腈)纯化，得到为无色冻干产物的所要产物。

实施例14

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，4.00-3.90(m，4H)，3.12(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.94(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.36(s，6H)，2.14(t br，J＝5Hz，1H)，2.01-1.92(m，2H)，1.15(s，3H)，0.76(s，3H)。

实施例16

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，4.17-4.08(m，1H)，3.94-3.80(m，4H)，3.11(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.94(d，J＝18.8Hz，1H)，2.72(d br，J＝3.5Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，6H)，2.06(s br，1H)，2.01-1.90(m，2H)，1.14(s，3H)，0.76(s，3H)。

实施例20

¹H NMR(CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，4.01-3.92(m，4H)，3.11(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.94(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，6H)，2.14-2.03(m，2H)，2.00-1.91(m，3H)，1.15(s，3H)，0.76(s，3H)。

实施例19

a)将DEAD(0.097mL，0.615mmol)添加至三苯膦(161mg，0.615mmol)于无水THF中形成的溶液中。在添加(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(90mg，0.615mmol)及2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(150mg，0.410mmol)前，将溶液于室温下搅拌1h。继续搅拌24h。反应混合物通过制备HPLC(Waters XTerra Prep MS C18 19×50mm5μm，水(0.85％NEt₂)/乙腈)纯化，得到无色冻干产物的3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(135mg)；LC-MS：t_R＝1.29min，[M+1]⁺＝495.30。

b)在室温下将3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(135mg，0.273mmol)于乙酸/水 4∶1(4mL)及THF(2mL)中形成的悬浮液搅拌3h。接着添加于异丙醇(1mL)中的约6N HCl且继续搅拌30min。将二乙胺(0.2mL)添加至混合物中，接着该混合物通过制备HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，10μm，乙腈/水(0.5％HCOOH)，20％至95％乙腈)纯化，得到无色树脂的2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇(50mg)；LC-MS：t_R＝1.12min，[M+1]⁺＝455.22；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.78(s，2H)，4.05-4.00(m，4H)，3.98-3.94(m，2H)，3.11(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.94(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，6H)，2.32-2.23(m，1H)，2.14(s br，2H)，2.00-1.92(m，2H)，1.15(s，3H)，0.76(s，3H)。

实施例24至34、36及37

a)将3-溴乙醇(0.12mL，1.42mmol)添加至2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(250mg，0.68mmol)于异丙醇(6.8mL)及2N NaOH水溶液(2.3mL)中形成的溶液中。于65℃将反应混合物搅拌13h。将该溶液倾于0.5N HCl水溶液中且以DCM萃取两次。有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发。粗产物通过柱层析法于硅胶上以DCM∶TBME 22∶1洗脱来纯化，得到米色树脂的3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇(170mg，实施例20)；LC-MS：t_R＝1.20min，[M+1]⁺＝425.20。

b)在0℃下，以甲磺酰氯(0.04mL，0.48mmol)处理3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇(170mg，0.40mmol)及DIPEA(0.11mL，0.64mmol)于DCM(5mL)中形成的溶液。在以DCM(15mL)稀释及以0.1N NaOH水溶液(20mL)洗涤、接着以10％柠檬酸水溶液(20mL)洗涤反应混合物前，将该反应混合物于0℃下搅拌30min，接着于室温下搅拌1h。有机层经Na2SO4干燥且蒸发至干燥，得到米色树脂的甲磺酸3-{2.6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酯(185mg)；LC-MS：t_R＝1.23min，[M+1]⁺＝503.20。

c)将甲磺酸3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙酯(9mg，0.017mmol)、相应胺(0.067mmol)及DIPEA(0.025mL)于DMF中形成的混合物于85℃下震荡7h。反应混合物经受制备HPLC纯化(Waters Xterra MS18 19×50mm5μm，90％至5％0.1N HCl水溶液/乙腈)，得到为无色冻干产物的所要产物。

实施例27(作为盐酸盐)

¹H NMR(D₆-DMSO)：δ8.81(s br，2H)，7.67(s，2H)，5.25(t br，J＝5Hz，1H)，3.88(t，J＝5.9Hz，2H)，3.71-3.64(m，2H)，3.20-3.00(m，5H)，2.84(d，J＝18.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.30(s，6H)，2.18-1.96(m，4H)，1.10(s，3H)，0.70(s，3H)。

实施例35

a)将DEAD(0.097mL，0.615mmol)添加至三苯膦(161mg，0.615mmol)于无水THF(2.5mL)中形成的溶液中。在添加(2，2-二甲基-5-硝基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇(118mg，0.615mmol)及2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-酚(150mg，0.410mmol)前，将溶液于室温下搅拌1h。持续搅拌7日。收集形成的沉淀，以异丙醇洗涤且在高度真空下干燥，得到几乎无色固体的3-[4-(2，2-二甲基-5-硝基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(90mg)；LC-MS：t_R＝1.30min，[M+1]⁺＝540.28；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.77(s，2H)，4.50(d，J＝12.9Hz，2H)，4.29-4.21(m，4H)，3.10(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.93(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，6H)，2.00-1.91(m，2H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)，1.15(s，3H)，0.76(s，3H)。

b)将3-[4-(2，2-二甲基-5-硝基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(85mg，0.158mmol)于THF∶TFA∶水 20∶4∶1(12.5mL)中形成的悬浮液于65℃下搅拌4.5h。混合物以TFA∶水 2∶1(1.5mL)进一步稀释且于65℃下继续搅拌3h。将混合物冷却至室温，倾于2N NaOH水溶液中且以DCM萃取两次。有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发，得到米色树脂的2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-2-硝基-丙-1，3-二醇(78mg)；LC-MS：t_R＝1.17min，[M+1]⁺＝500.89。

c)以Zn(200mg，3.06mmol)处理2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-2-硝基-丙-1，3-二醇(75mg，0.151mmol)于乙腈(9mL)、TFA(4mL)及水(0.5mL)中形成的溶液。在添加另一部分Zn(100mg，1.53mmol)前，将悬浮液在65℃下搅拌1h。于65℃下继续搅拌45min。过滤该混合物且将滤液倾于2N NaOH水溶液中且以DCM萃取三次。有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发。在将自甲醇(9mL)及于异丙醇中的6N HCl(1mL)的混合物的分离产物蒸发后，粗产物通过制备HPLC(WaterSymmetry C18，19×50mm，梯度：95％水(0.5％甲酸)至95％乙腈)纯化，得到无色粉末的2-氨基-2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇盐酸盐(23mg)；LC-MS：t_R＝0.89min，[M+1]⁺＝470.26；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ8.18(s br，3H)，7.69(s，2H)，5.47(s br，2H)，3.87(s，2H)，3.71(s，4H)，3.07(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.84(d，J＝18.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.33(s，6H)，2.08-1.97(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H)。

实施例38

a)将于DMF(3.5mL)中的(1aS，5aR)-N-羟基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧脒(200mg，0.852mmol)添加至3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸(158mg，0.95mmol)、TBTU(305mg，0.95mmol)、DIPEA(0.49mL，2.85mmol)于DMF(2.5mL)中形成的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌2h。添加另一部分3，5-二甲基-4-羟基苯甲酸(158mg，0.95mmol)、TBTU(305mg，0.95mmol)及DIPEA(0.49mL，2.85mmol)且继续又搅拌30min。反应混合物直接通过制备HPLC(Phenomenex Aqua30×75mm，于含0.5％甲酸的水中的20至95％乙腈)纯化，得到无色固体的羟基脒酯(hydroxyamidine ester)中间体(150mg)；LC-MS：t_R＝1.04min，[M+1]⁺＝385.20。

b)将上述羟基脒酯(150mg，0.40mmol)于甲苯中形成的溶液于110℃下搅拌35h。在减压下移除溶剂且残余物通过制备HPLC(Phenomenex Aqua30×75mm，于含0.5％甲酸的水中的20至95％乙腈)纯化，得到无色固体的2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-酚(125mg)；LC-MS：t_R＝1.19min，[M+1]⁺＝367.18；¹HNMR(CDCl₃)：δ7.80(s，2H)，5.07(s，1H)，3.06(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.89(d，J＝18.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.33(s，6H)，1.98-1.90(m，2H)，1.15(s，3H)，0.78(s，3H)。

实施例39至43

将相应烷基化剂(如溴化物、氯化物或甲磺酸酯)(0.135mmol)及2N NaOH水溶液(0.2mL)添加至((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-酚(10mg，0.027mmol)于异丙醇(1mL)中形成的溶液中。将该反应混合物于65℃震荡10h。反应混合物通过制备HPLC(WatersXTerra Prep MS C1819×50mm5μm，80％至5％水(0.85％NEt₂)/乙腈)纯化，以得到为无色冻干产物的所要产物。

对于实施例43而言，于80℃将反应混合物震荡10h。为实现二醇部分的去保护，将纯化后所得的产物溶于1mL CH₃COOH/H₂O8∶2中且在再次通过制备HPLC纯化前，将其在室温下静置2h。

实施例44

a)将3-三氟甲基苯甲腈(6.84g，40mmol)添加至叔丁基化钾(22.44g，200mmol)及羟胺盐酸盐(8.34g，120mmol)于甲醇(250mL)中形成的冰冷悬浮液中。将混合物回流2.5h，在减压下移除溶剂且将残余物溶于水中。以EA将溶液萃取两次。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，蒸发且于高度真空下干燥，得到白色固体的N-羟基-3-三氟甲基-苄脒(8.1g)，LC-MS：t_R＝0.54min，[M+1]⁺＝205.18。

b)将N-羟基-3-三氟甲基-苄脒(455mg，2.23mmol)添加至(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(450mg，2.03mmol)、TBTU(715mg，2.23mmol)及DIPEA(863mg，6.68mmol)于DMF(7mL)中形成的溶液中，且将混合物于室温下搅拌1.5h。添加甲酸(1.2mL)且混合物通过制备HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的20至95％乙腈)纯化，得到无色冻干产物的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(N-羟基-3-三氟甲基苄脒)酯(520mg)；LC-MS：t_R＝1.12min，[M+1]⁺＝409.20。

c)在于减压下移除溶剂前，将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(N-羟基-3-三氟甲基苄脒)酯(480mg)于甲苯中形成的溶液回流7日。残余物通过CC于硅胶上以DCM洗脱来纯化，得到淡黄色固体的3-(3-三氟甲基-苯基)-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑(360mg)；LC-MS：t_R＝1.26min，[M+1]⁺＝391.2；¹H NMR(CDCl₃)：δ8.39(s，1H)，8.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz，1H)，3.12(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.95(d，J＝18.8Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.15(s，3H)，0.77(s，3H)。

实施例45

a)将2-乙基-6-甲基苯胺(15.0g，111mmol)添加至H2SO4(150mL)于水(250mL)中形成的冰冷溶液中。以冰(150g)处理该溶液，其后逐滴添加NaNO₂(10.7g，155mmol)于水(150mL)及冰(50g)中形成的溶液。将混合物于0℃搅拌1h。添加50％H₂SO₄水溶液(200mL)且于室温下继续搅拌18h。混合物以DCM萃取，有机萃取物经MgSO₄干燥且蒸发。粗产物通过CC于硅胶上以庚烷∶EA 9∶1洗脱来纯化，得到深红色油的2-乙基-6-甲基-酚(8.6g)；LC-MS：t_R＝0.89min；¹H NMR(CDCl₃)：δ7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H)。

b)将2-乙基6-甲基-酚(8.40g，61.7mmol)及六亚甲基四胺(12.97g，92.5mmol)于乙酸(60mL)及水(14mL)中形成的溶液加热至115℃。于117℃蒸馏出水且以迪恩-斯达克(Dean-Stark)装置收集。接着以回流冷凝器取代水分离器且将混合物回流3h。将混合物冷却至室温，以水(100mL)稀释且以EA萃取。有机萃取物以饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经MgSO₄干燥且蒸发。将剩余固体溶于EA中，且以庚烷处理以起始结晶。收集固体材料且干燥，得到无色结晶粉末的3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13g)，¹HNMR(CDCl₃)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(sbr，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。

c)经20min的时间将三氟甲磺酸酐(18.9g，67mmol)添加至5-乙基-4-羟基-3-甲基苯甲醛(10.0g，60.9mmol)于DCM(50mL)及吡啶(15mL)中形成的冰冷溶液中。在添加完成时，移除冰浴且在室温下将反应物又搅拌2h。混合物以DCM(150mL)稀释，以水洗涤三次，经MgSO₄干燥，过滤且蒸发。残余物通过急骤层析法于硅胶上以庚烷∶EA 9∶1洗脱来纯化，得到淡黄色油的三氟-甲磺酸2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯酯(10.75g)；LC-MS：t_R＝1.07min；¹HNMR(CDCl₃)：δ9.98(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，2.85(q，J＝10.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝10.2Hz，3H)。

d)在氮气中，将三乙胺(7.3g，72.2mmol)、丙烯酸甲酯(31.1g，361mmol)、DPPP(819mg，1.99mmol)及Pd(OAc)₂(405mg，1.81mmol)依次添加至上述三氟甲磺酸酯(10.7g，36.1mmol)于无水DMF(75mL)中形成的经搅拌溶液中。将该混合物于115℃搅拌5h，冷却至室温，以二乙醚稀释(350mL)且以1N HCl水溶液洗涤两次且以饱和NaHCO₃水溶液洗涤一次。有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤且蒸发。残余物通过急骤层析法于硅胶上以庚烷∶EA 19∶1洗脱来纯化，得到无色液体的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g)；LC-MS：t_R＝0.99min。

e)将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.93g，25.53mmol)于甲醇(140mL)及2N NaOH水溶液(45mL)中形成的悬浮液于室温下搅拌1h。蒸发甲醇且水溶液以DCM萃取两次。水层以37％HCl水溶液酸化。收集所形成的沉淀，以水洗涤且干燥。产物通过自EA(100mL)中再结晶进一步纯化，得到黄色结晶的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(4.2g)；LC-MS：t_R＝0.87min。

f)将Pd/C(275mg，10％Pd，以50％水润湿)添加至3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙烯酸(2.75g，12.6mmol)及DIPEA(1.8g，13.8mmol)于乙醇(80mL)中形成的溶液中。将混合物于室温下在1大气压H₂中搅拌16h。滤出催化剂且浓缩滤液。将残余物溶于EA中，以2N HCl水溶液洗涤，接着以1N HCl水溶液及盐水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发，得到白色固体的3-(2-乙基-4-羟甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g)；LC-MS：t_R＝0.76min。

g)以MnO₂(3.9g，45.4mmol)处理3-(2-乙基-4-羟甲基-6-甲基-苯基)-丙酸(2.8g，12.6mmol)于乙酸(50mL)中形成的溶液，且将所得混合物于80℃下搅拌4h。过滤混合物且浓缩滤液。粗产物通过CC于硅胶上以DCM洗脱来纯化，得到米色固体的3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.76g)；LC-MS：t_R＝0.86min。

h)将3-(2-乙基-4-甲酰基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.67g，7.58mmol)及羟胺盐酸盐(780mg，11.36mmol)于1-甲基-2-吡咯啶酮中形成的溶液在微波(300W，在辐射期间有效冷却)中加热至80℃，历经30min。反应混合物以二乙醚稀释且以水及盐水洗涤。有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且蒸发，得到米色固体的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.55g)；LC-MS：t_R＝0.89min，¹HNMR(D₆-DMSO)：δ12.25(s，1H)，7.45(s，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.35-2.30(m，5H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H)。

i)小心将叔丁氧化钾(2.71g，24.1mmol)溶于甲醇(25mL)中。将羟胺盐酸盐(1.44g，20.7mmol)添加至此溶液中，接着添加溶于甲醇(7.5mL)中的3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(1.50g，6.90mmol)。将混合物回流8h且蒸发溶剂。将残余物溶于2N HCl水溶液中且以EA萃取。通过添加饱和NaHCO₃水溶液将水相的pH值调节为pH5，且混合物以EA萃取三次。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发且干燥，得到白色固体的3-[2-乙基-4-(N-羟基胺甲酰亚胺酰基(hydroxycarbamimidoyl))-6-甲基-苯基]-丙酸(1.4g)；LC-MS：t_R＝0.60min，[M+1]⁺＝251.17。

j)将TBTU(390mg，1.22mmol)及DIPEA(518mg，4.0mmol)添加至(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸(270mg1.22mmol)于DMF(3mL)中形成的溶液中。在添加3-[2-乙基-4-(N-羟基氨甲酰亚胺酰基(hydroxycarbamimidoy)-6-甲基-苯基]-丙酸(305mg，1.22mmol)于DMF(2ML)中形成的溶液前，将反应混合物在室温下搅拌5min。于室温下继续搅拌1h。以甲酸(0.5mL)及乙腈(5mL)稀释混合物且通过制备HPLC(Grom-Sil 120ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的10至95％乙腈)分离，得到白色固体的(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(3-乙基-5-甲基-4-(2-羧基-乙基)-N-羟基苄脒)酯(260mg)；LC-MS：t_R＝1.05min，[M+1]⁺＝455.32。

k)将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-羧酸N-(3-乙基-5-甲基-4-(2-(羟基-羧基)-乙基)-N-羟基苄脒)酯(255mg，0.561mmol)于甲苯(10mL)中形成的悬浮液加热至85℃，历经24h，接着加热至105℃，历经3日。将混合物冷却至室温且蒸发溶剂。将残余物溶于DMF中且通过制备HPLC(Grom-Sil 120 ODS-4-HE，30×75mm，10μm，于含0.5％甲酸的水中的70-100％乙腈)分离，得到白色结晶固体的3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸(150mg)；LC-MS：t_R＝1.19min，[M+1]⁺＝437.28；¹H NMR(D₆-DMSO)：δ12.26(s，1H)，7.64(s，1H)，7.63(s，1H)，3.08(dd，J＝6.4，19.3Hz，1H)，2.94-2.89(m，2H)，2.84(d，J＝18.2Hz，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.39-2.33(m，5H)，2.05(d，J＝5.8Hz，1H)，1.99(t，J＝5.8Hz，1H)，1.19(t，J＝7.6Hz，3H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H)。

实施例46及47

将TBTU(7mg，22μmol)及DIPEA(9mg，66μmol)添加至3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙酸(9mg，20μmol)于DMF(0.5mL)中形成的溶液中。在添加适当胺(100μmol)前，将混合物于室温下搅拌5min。于室温下继续搅拌1h。以甲酸(25μL)处理混合物且以乙腈(0.5mL)稀释且通过制备HPLC(Waters SymmetryC18 19×50mm5μm，于含0.5％甲酸的水中的20-100％乙腈)分离，得到无色树脂的所要酰胺。

实施例48：GTPγS检测法测定EC₅₀值

在96孔微量滴定板(Nunc，442587)中以200μl的最终体积使用表达重组人类S1P1受体的CHO细胞的膜制剂进行GTPγS结合检测法。检测条件为：20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl₂(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM ³⁵S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。PH值为7.4。将测试化合物溶解且稀释于100％DMSO中，且在不存在³⁵S-GTPγS的情况下，于室温下在150μl上述检测缓冲液中预培育30min。在添加50μl ³⁵S-GTPγS后，将检测样品在室温下孵育1h。通过使用细胞收集器(Packard Biosciences)将反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)来终止检测，且所述板以冰冷10mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封，且在添加25μl MicroScint20(PackardBiosciences，货号#6013621)后，于顶部密封。以TopCount(PackardBiosciences)检测膜结合³⁵S-GTPγS。

EC₅₀为引起50％最大特异性³⁵S-GTPγS结合的激动剂浓度。特异性结合通过自最大结合中减去非特异性结合来测定。最大结合为在存在10μM S1P的情况下与Multiscreen板结合的cpm的量。非特异性结合为检测中在不存在激动剂的情况下的结合量。

表1显示本发明的一些化合物的EC₅₀值。所述EC₅₀值系根据上述方法测定。

表1：

实施例化合物	EC₅₀[nM]
实施例化合物	EC₅₀[nM]	6	12
16	0.9	6	12
16	0.9	19	1.2
24	4.8	19	1.2
24	4.8	27	6.1
32	8.8	27	6.1
32	8.8	38	1.6
39	1.1	38	1.6
39	1.1	43	1.4
47	4.5	43	1.4

实施例49：体内功效评估

式(I)化合物的功效通过在以3至30mg/kg剂量对血压正常(normotensive)的雄性Wistar大鼠经口给与式(I)化合物后检测循环淋巴细胞来评估。将所述动物置放于具有12h-亮/暗循环的控制气候条件中，且可自由接近普通大鼠食物及饮用水。在给药前及给药后3、6及24h采集血液。使用Advia Hematology系统(BayerDiagnostics，Zürich，瑞士)对全血进行血液学检测。

所有数据以平均数±SEM表示。统计分析通过使用Statistica(StatSoft)及用于多重比较的Student-Newman-Keuls程序分析方差(ANOVA)来执行。当p小于0.05时，拒绝零假设。

举例而言，表2显示相较于仅以赋形剂(vehicle)处理的动物组，在对血压正常的雄性Wistar大鼠以10mg/kg的剂量口服给与本发明的两种化合物6h后，对淋巴细胞计数的影响。

表2：

实施例化合物	淋巴细胞计数
实施例化合物	淋巴细胞计数	16	-49％
19	-56％	16	-49％

Claims

1.一种化合物，其选自由式(I)的噻吩组成的群：

式(I)，

其中：

环A表示

或

R¹表示氢、C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基或卤素；

R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴；

R³²表示氢、甲基或乙基；

k表示整数1、2或3；

m表示整数1或2；

n表示0、1或2；且

R⁴表示氢、C_1-5-烷基或卤素；

及构型异构体，诸如光学纯对映异构体、诸如外消旋体的对映异构体混合物、非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体及非对映外消旋体的混合物，以及所述化合物的盐及溶剂络合物，及形态学形式。

2.根据权利要求1的化合物，其中R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基、-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴，且其中R³¹、R³²、R³³及R³⁴根据权利要求1中所定义。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中式(I)所表示的化合物构成1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯衍生物的(1aR，5aS)-异构体。

4.根据权利要求1或2的化合物，其中式(I)所表示的化合物构成1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯衍生物的(1aS，5aR)-异构体。

5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中式(I)所表示的化合物构成5-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑衍生物。

6.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中式(I)所表示的化合物构成3-噻吩-2-基-[1，2，4]二唑衍生物。

7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R¹、R²及R⁴表示氢。

8.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R¹表示氢且R²及R⁴表示甲基。

9.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R¹表示氢，R²表示甲基且R⁴表示乙基。

10.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R¹表示氢，R²表示甲氧基且R⁴表示氯。

11.根据权利要求1及3至10中任一项的化合物，其中R³表示氢、羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、羟基、C_1-5-烷氧基、氟-C_1-5-烷氧基、羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基或-NR³¹R³²、-NHCO-R³¹，且其中R³¹及R³²根据权利要求1中所定义。

12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R³表示羟基-C_2-5-烷氧基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、2-吡咯啶-1-基-乙氧基、3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-哌嗪-1-基-乙氧基、2-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙氧基、3-哌嗪-1-基-丙氧基、3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-吗啉-4-基-乙氧基、3-吗啉-4-基-丙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、2-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-乙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-丙氧基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-丙氧基、3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-氨基-3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、-O-CH₂-CONR³¹R³²、3-氨甲酰基-丙氧基、3-(C_1-5-烷基氨甲酰基)丙氧基、3-(2-羟乙基氨甲酰基)丙氧基、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(2-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(3-羟基-吡咯啶)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-吡咯啶-1-基-丙氧基、2-羟基-3-哌嗪-1-基-丙氧基、2-羟基-3-[4-(C_1-5-烷基)-哌嗪-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙氧基或2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基，且其中R³¹及R³²根据权利要求1中所定义。

13.根据权利要求1及3至10中任一项的化合物，其中R³表示羟基-C_1-5-烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷基、-CH₂-(CH₂)_k-NR³¹R³²、(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基-甲基、(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、(吡咯啶-3-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸)-1-基-甲基、(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基-甲基、2-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-乙基、2-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-乙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-3-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸)-1-基]-丙基、3-[(吡咯啶-2-羧酸C_1-5-烷基酯)-1-基]-丙基、-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CO-NHR³¹或-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR³¹R³²，且其中R³¹及R³²根据权利要求1中所定义。

14.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其中R³表示二-(羟基-C_1-5-烷基)-C_1-5-烷氧基、1-甘油基、-OCH₂-(CH₂)_m-NR³¹R³²、-O-CH₂-CONR³¹R³²或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR³¹R³²，其中R³¹表示甲基或2-羟乙基且R³²表示氢。

15.根据权利要求1及3至10中任一项的化合物，其中R³表示-CH₂-(CH₂)_n-COOH、-CH₂-(CH₂)_n-CONR³¹R³²、-CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R³³、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R³³、-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R³³、-CH₂-(CH₂)_k-NHCOR³⁴、-(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴、-OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR³⁴或-OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR³⁴，且其中R³¹、R³²、R³³及R³⁴根据权利要求1中所定义。

16.根据权利要求1的化合物，其选自由下列各物组成的群：

4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-酚，

2-{4-[5-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

(2S)-3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

(2R)-3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

1-甲氧基-3-{4-[5-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1 a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

3-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，二甲基-(2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，

二甲基-(2-{4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-胺，

2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-酚，

2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{2，6-二甲基-4-[5-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

(2S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

(2R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

1-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-3-甲氧基-丙-2-醇，

2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙-1-醇，

(2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基-胺，

3-[3，5-二甲基-4-(2-吡咯啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑，

4-(2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉，

3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-甲基-胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-二甲基-胺，

2-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-乙醇，

3-[3，5-二甲基-4-(3-吡咯啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-丙基-胺，

2-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙氨基)-丙-1，3-二醇，

N₁-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基-乙-1，2-二胺，

1-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯啶-2-羧酸，

1-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-吡咯啶-3-羧酸，

2-[4-(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-哌嗪-1-基]-乙醇，

2-氨基-2-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR) -1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-异丙基-胺，

(3-{2，6-二甲基-4-[5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-苯氧基}-丙基)-(2-乙氧基-乙基)-胺，

2，6-二甲基-4-[3-((1 aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-酚，

2-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基}-乙醇，

1-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基}-丙-2-醇，

3-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基}-丙-1，2-二醇，

2-{2，6-二甲基-4-[3-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-苯氧基甲基}-丙-1，3-二醇，及

3-(3-三氟甲基-苯基)-5-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫杂-环丙[a]环戊二烯-4-基)-[1，2，4]二唑。

17.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至16中任一项的化合物及医药学上可接受的载体。

18.根据权利要求1至16中任一项的化合物或根据权利要求17的医药组合物，其用作药剂。

19.根据权利要求1至16中任一项的化合物在制备用于预防或治疗与活化免疫系统相关的疾病或病症的医药组合物中的用途。

20.根据权利要求19的用途，其用于预防或治疗选自由下列各疾病或病症组成的群：选自肾脏、肝脏、心脏及肺的移植器官的排斥反应；干细胞移植所引起的移植物抗宿主疾病；选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克隆氏病及桥本甲状腺炎的自体免疫综合征；及异位性皮肤炎。