JP2008529983A

JP2008529983A - ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ｄｇａｔ）の阻害剤

Info

Publication number: JP2008529983A
Application number: JP2007553522A
Authority: JP
Inventors: ボーリン，デイビッド・ロバート; ミシュー，クリストフ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-02-07
Filing date: 2006-01-30
Publication date: 2008-08-07
Also published as: US7317125B2; EP1848687A1; MX2007009210A; US20060178532A1; CN101115711A; KR20070093448A; AU2006210056A1; WO2006082010A1; KR100883694B1; BRPI0607861A2; CA2596639A1

Abstract

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩がここに提供される（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_2’、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりである）。これらの化合物およびそれらを含有する医薬組成物は、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の疾患の処置に有用である。

Description

本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関する。阻害剤は、例えば、フェノキシおよびチオフェノキシアセトアミド誘導体を包含し、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の疾患の処置に有用である。以下に引用または依拠されているすべての文献は、明確に、参照により本明細書に組み入れられる。本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ₂、Ｒ_2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ₃は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＣＨ₃）₂、もしくは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₄は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であり；
ｎは、０、１、２または３である）
のジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩に関する。

トリグリセリドまたはトリアシルグリセロールは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主形態である。哺乳類においては、これらの化合物は、主に、３つの組織：小腸、肝臓および脂肪細胞で合成されている。トリグリセリドまたはトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積、および脂肪組織での貯蔵の主要な機能を支えている（Subauste and Burant, Current Drug Targets-Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270参照）。

ジグリセリドアシルトランスフェラーゼまたはＤＧＡＴとしても知られている、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成における鍵酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終の律速段階を触媒する。このように、ＤＧＡＴは、細胞ジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリド産生およびエネルギー貯蔵ホメオスタシスにきわめて重要である（Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400参照）。

ＤＧＡＴは、ｓｎ−１，２−ジアシルグリセロールに特異性を有し、広範な脂肪アシル鎖長を受容する（Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234参照）。ＤＧＡＴ活性レベルは、脂肪細胞内でそれらが生体外で分化するにつれて増加し、最近の証拠は、ＤＧＡＴが脂肪組織において転写後的に制御されていることを示唆している（Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884参照）。ＤＧＡＴ活性は、主として、小胞体において発現される（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104参照）。肝臓細胞において、ＤＧＡＴ活性は、小胞体膜の細胞質ゾルおよび管腔表面の双方に発現されることが示されている（Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 and Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156参照）。肝臓において、トリグリセリド合成および細胞質ゾル小滴としての保持と分泌との間の分配の制御は、ＶＬＤＬ産生の速度を決定する上で主たる重要なことである（Shelness and Sellers, Current Opinion in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21参照）。

ＤＧＡＴの２つの形態がクローニングされており、ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２と表された（Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023, Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 and Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876参照）。双方の酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２の間に相同性はない。さらに、双方の酵素は広く発現されているが、種々の組織において、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２発現の相対量には差異がある。

マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子は、ＤＧＡＴノックアウトマウスを作成するのに使用されている。これらのマウスは、機能性ＤＧＡＴ酵素を発現することはできないが（Ｄｇａｔ−／−マウス）、生存可能であり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90参照）。このことは、多重の触媒的機構、例えばＤＧＡＴ２がトリグリセリド合成に寄与していることを示唆している。ジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用によって２つのジアシルグリセロールからトリグリセリドを生成する別の経路が示されている（Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210参照）。

Ｄｇａｔ−／−マウスは、食事起因性肥満症に抵抗性であり、やせたままである。高脂肪食を摂取すると、Ｄｇａｔ−／−マウスは、通常の脂肪含有量の食事を摂取したマウスと匹敵する体重を維持する。Ｄｇａｔ−／−マウスはまた、より低い組織トリグリセリドレベルを有する。食物摂取がわずかにより多いノックアウトマウスにおける体重増加に対する抵抗性は、エネルギー消費の増大およびインスリンとレプチンへの感受性の増大に起因する（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 and Chen et al, Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055参照）。Ｄｇａｔ−／−マウスでは、野生型マウスに比べて、グルコース負荷後のグルコースおよびインスリン濃度がより低く、トリグリセリド吸収の速度が減少し、トリグリセリド代謝が向上し、また、グルコース代謝が向上している（Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 and Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192参照）。

トリグリセリド代謝、吸収および新規な合成の双方における異常または平衡失調は、種々の疾患の病因に関与している。これらの疾患として、例えば、肥満症、インスリン抵抗性症候群、ＩＩ型糖尿病、代謝症候群（Ｘ症候群）、および冠状動脈性心臓病が挙げられる（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7; Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602; Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201; Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408; Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111; Subauste and Burant, Current Drug Targets--Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270; Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261); and S.R. Smith, Current Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004 Oct; 3(5):431-9参照）。

ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害または低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常な代謝を伴う疾患の処置用の治療剤として有益であると考えられる。

ＤＧＡＴの公知の阻害剤として以下が挙げられる：ジベンゾオキサゼピノン（Ramharack et al, EP1219716 and Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン（Fox et al, WO2004047755参照）、キサントヒュモール等のカルコン類（Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346参照）、置換ベンジルホスホン酸エステル（Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401, and Miyata, et al, JP2004067635参照）、および置換アリールアルキル酸（Smith et al, US20040224997A1参照）。

同じく、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは以下のとおり：２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al, Biochemica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532参照）、ローズリピン (roselipins) （Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826参照）、アミデプシン (amidepsin) （Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7参照）、イソクロモフィロン (isochromophilone)、プレニルフラボノイド（Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260参照）、ポリアセチレン（Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200参照）、コクリオキノン (cochlioquinones) （Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969参照）、タンシノン (tanshinones) （Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448参照）、ゲンフィブロジル (gemfibrozil) （Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228参照）、および置換キノロン（Ko et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133参照）。

しかしながら、例えば、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群等の代謝異常の処置に効能を有するさらなるＤＧＡＴ阻害剤に対する必要がこの分野で存在する。さらに、約１μM未満のＩＣ₅₀値を有するＤＧＡＴ阻害剤に対する必要がこの分野で存在する。

本明細書中で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためのものであって、限定することを意図するものではない。さらに、本明細書に記載のものと同様または同等のすべての方法、装置、および材料が、本発明を実施または試験する上で使用することができ、好ましい方法、装置、および材料をここに記述している。

本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、例えば、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）、置換されていても置換されていなくてもよいヒドロカルビル基を意味する。環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ₃〜Ｃ₁₂、より好ましくはＣ₅〜Ｃ₁₀、さらに好ましくはＣ₅〜Ｃ₇である。非環状である場合、アルキル基は、好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₆、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはターシャリーブチル）またはペンチル（ｎ−ペンチルおよびイソペンチルを含む）、より好ましくはメチルである。したがって、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、アルキル（分岐状または非分岐状）、置換アルキル（分岐状または非分岐状）、アルケニル（分岐状または非分岐状）、置換アルケニル（分岐状または非分岐状）、アルキニル（分岐状または非分岐状）、置換アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキニルおよび置換シクロアルキニルを包含することが理解されよう。（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルは、好ましくは分岐状または非分岐状で、非置換であり、環状ではない。

本明細書で使用される「低級アルキル」なる用語は、例えば、分岐状または非分岐状の、環状または非環状の、飽和または不飽和の（例えば、アルケニルまたはアルキニル）、ヒドロカルビル基を意味し、その環状低級アルキル基は、Ｃ₅、Ｃ₆またはＣ₇であり、その非環状低級アルキル基は、好ましくはＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃またはＣ₄であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたはターシャリーブチル）から選択される。したがって、本明細書で使用される「低級アルキル」なる用語は、低級アルキル（分岐状または非分岐状）、低級アルケニル（分岐状または非分岐状）、低級アルキニル（分岐状または非分岐状）、シクロ低級アルキル、シクロ低級アルケニル、およびシクロ低級アルキニルを包含することが理解されよう。分岐状または非分岐状で、非置換であり、非環状低級アルキルが好ましい。

本明細書で使用される「アリール」なる用語は、例えば、置換または非置換の、炭素環状芳香族基、例えば、フェニルもしくはナフチル、または置換または非置換の、１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族基、例えば、ピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ビンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびベンゾイソチアゾリルを意味する。置換または非置換のフェニルまたはナフチル基が好ましく、フェニル基が、より好ましい。

アルキルおよびアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。置換されている場合は、一般的には、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。置換基としては、例えば、以下のものが挙げられる：炭素含有基、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のベンジル）；ハロゲン原子およびハロゲン含有基、例えばハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えばアルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、酸誘導体、例えばエステル（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノまたはジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバマート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリーロキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノまたはジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）および尿素（例えば、モノまたはジアルキルアミノカルボニルアミノまたはアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えばアミン（例えば、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノまたはジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；硫黄含有基、例えばチオール、チオエーテル、スルホキシドおよびスルホン（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；および１個以上の、好ましくは１個のヘテロ原子を含有するヘテロ環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニルおよびカルボリニル）。

低級アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよく、好ましくは置換されていない。置換されている場合は、一般的には、例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。

本明細書で使用される「アルコキシ」なる用語は、例えば、アルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル（alkoyl）」は、例えば、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基またはアルコキシ含有置換基は、例えば、１以上のアルキル基で置換されていてもよい。

本明細書で使用される「ハロゲン」なる用語は、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素基、好ましくはフッ素、塩素または臭素基、より好ましくはフッ素または塩素基を意味する。

本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」なる用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機および有機酸および塩基を包含する薬学的に許容しうる非毒性の酸および塩基から製造しうる。そのような酸として、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。特に好ましいものは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸およびメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）およびアルミニウム塩を包含する。

詳細には、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ₂、Ｒ_2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ₃は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＣＨ₃）₂、もしくは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₄は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩がそれぞれ好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

式（Ｉ）の化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、したがって、鏡像異性体混合物、立体異性体の混合物、または光学的に純粋な化合物として存在しうる。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁が、水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ₂、Ｒ_2’が、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ₃が、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＣＨ₃）₂、もしくは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₄が、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）−アリールよりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₅が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であり；
ｎが、０、１、２または３であるものまたはその薬学的に許容しうる塩である。

本発明の好ましい実施態様において、Ｒ₃は、

（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である。

好ましくは、ＸはＯである。他の好ましい化合物は、ＸがＳであるものである。

本発明の好ましい実施態様は、Ｒ₄が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、および−ＮＯ₂よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニルである、上で定義された化合物に関する。

好ましくは、Ｒ₁はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ₁はフッ素である。また、Ｒ₂およびＲ_2’が水素であることが、好ましい。

他の好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、Ｒ₃が、

（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
であるものである。好ましくは、Ｒ₃はフェニルである。

本発明の他の好ましい実施態様は、Ｒ₄が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロペンチル、ベンジル、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。好ましくは、Ｒ₄は、非置換フェニルまたは、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＮＯ₂および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一もしくは二置換されているフェニルである。より好ましくは、Ｒ₄は、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−エチルフェニル、２−プロポキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、または２−エトキシフェニルである。

さらに好ましい化合物は、Ｒ₅が−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であるものである。他の好ましい化合物は、ｎが、０、１または２であるものである。

好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
よりなる群から選択されるものおよびその薬学的に許容しうる塩である。

特に好ましい上で定義された式（Ｉ）の化合物は、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
よりなる群から選択されるものおよびその薬学的に許容しうる塩である。

本発明の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明の他の好ましい実施態様は、化合物、チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドに関する。

本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、生体内で親化合物に変換し戻すことができる誘導体とすることができることを理解されたい。

本発明の他の実施態様は、上で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_2’、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、上で定義されたとおりである）に関する。

本発明は、また、上記の方法により製造される、上で定義された式（Ｉ）の化合物に関する。

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、この分野で公知の方法または下記の方法あるいはそれらと類似の方法により製造することができる。別記しない限り、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＸは、上記のとおりである。

上記のように、本発明の新規な化合物は、肝臓ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防に、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用に使用することができる。

したがって、本発明は、また、上で定義された化合物および薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の治療活性物質として使用するための上記の化合物を包含する。

他の好ましい実施態様において、本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置方法であって、上で定義された化合物の治療有効量を人間または動物に投与することを含む方法に関する。好ましいものは、その化合物のその治療有効量が１日当り約１０mg〜約１０００mgの量である、上で定義された方法である。

本発明は、また、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の、上で定義された化合物の使用を包含する。

本発明は、また、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、上記の化合物の使用に関する。

本発明の化合物は、市販の出発原料から開始して、当業者に公知の一般的な合成技術および手順を利用して製造することができる。そのような化合物を製造するのに適した好ましい反応スキームを以下に概説する。さらなる例示を、下記の特定の実施例に示す。

スキーム１に示されているように：

ヒドロキシ置換安息香酸エステルｉは、炭酸カリウムの存在下に加熱することにより、２−ブロモエチルメチルエーテルでアルキル化すると、Ｒ₁’が低級アルキルであるアルコキシ−エーテル置換安息香酸エステルｉｉを与えることができる。

スキーム２に示されているように：

テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オンｉｉｉを、適切な溶媒中でトシルメチルイソシアニドとｔ−ブチルアルコール中のカリウムｔ−ブトキシド（６．６１ｇ、３３．８mmol）で処理すると、ニトリルｉｖを得ることができる。ニトリルｉｖを、低級アルキルアルコール溶液中、塩化水素ガスで処理すると、Ｒ₁’が低級アルキルであるエステルｖを得ることができる。

さらに、スキーム３に示されているように：

Ｒ₁’が低級アルキルでありかつＲ₂’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルであるエステルｖｉを、適切な溶媒中で加熱しながらヒドラジン一水和物で処理すると、ヒドラジドｖｉｉを得ることができる。ヒドラジドｖｉｉは、アセトンに溶解し、加熱し、次いで、乾固するまで濃縮することができる。残渣を、加温しながら、トリエチルシランに溶解し、そして処理すると、Ｒ₂’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルであるアルキルヒドラジドｖｉｉｉを得ることができる。

スキーム４に示されているように：

ＸがＯまたはＳでありかつＲ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換ブロモベンゼンｉｘを、適切な溶媒中で、トリエチルアミンおよびブロモ酢酸ｔ−ブチルで処理することができる。次いで、中間体を、適切な塩酸の溶液で処理すると、Ｒ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルであるｘを得ることができる。

スキーム５に示されているように：

Ｒ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルでありかつＲ₄’がＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルである置換フェノールｘｉは、適切な溶媒中で、ブロモ酢酸ｔ−ブチルおよび炭酸カリウムでアルキル化することができる。得られた物質を、適切な溶媒中、塩酸で処理すると、アリールオキシ酢酸ｘｉｉを得ることができる。

スキーム６に示されているように：

Ｒ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換ブロモフェノールｘｉｉｉを、適切な溶媒中で加熱しながらブロモ酢酸ｔ−ブチルおよび炭酸カリウムでアルキル化すると、ｔ−ブチルエステルｘｉｖを得ることができる。標準的なパラジウムで触媒された「クロスカップリング」手順を用いて、ｘｉｖは、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ₃］₄と共に、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの水溶液の存在下に、市販の置換アリールボロン酸と共に加熱すると、Ｒ₅’がＨ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボン酸低級アルキルまたはアルキルスルホニルであるｘｖを得ることができる。

スキーム７に示されているように：

スキーム４からのＸがＯまたはＳであり、かつＲ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルである置換酢酸ｘは、Ｒ₂’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルである、スキーム３からのヒドラジドｖｉｉｉをアシル化するのに使用することができる。当業者が実施している種々の標準的なアミド結合形成条件を使用しうる。典型的には、ｘおよびｖｉｉｉを、適切な溶媒中で、塩基、例えばトリエチルアミンならびにＰｙＢｒｏＰまたはＥＣＤＩおよびＨＯＢＴで処理すると、アシルヒドラジドｘｖｉを得られる。標準的なパラジウムで触媒された「クロスカップリング」手順を用いて、アリールブロミドｘｖｉを、適切な溶媒、典型的には、ＤＭＥ、ＤＭＦまたはトルエン中で、触媒量のパラジウム、典型的にはＰｄ［ＰＰｈ₃］₄と共に、塩基、典型的には炭酸ナトリウムの水溶液の存在下に、市販の置換アリールボロン酸と共に加熱すると、Ｒ₅’がＨ、ハロゲン、低級アルキル、ニトロ、アルコキシ、チオアルコキシ、ハロアルコキシ、カルボン酸低級アルキルまたはアルキルスルホニルであるｘｖｉｉを得ることができる。

さらに、スキーム８に示されているように：

Ｒ₃’がＨ、ハロゲン、シアノまたは低級アルキルでありかつＲ₄’がＨ、低級アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルである、スキーム５からの置換フェノキシ酢酸ｘｉｉは、Ｒ₂’がアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキルまたはシクロへテロアルキルである、スキーム３からのヒドラジドｖｉｉｉをアシル化するのに使用することができる。当業者が実施している種々の標準的なアミド結合形成条件を使用しうる。典型的には、ｘおよびｖｉｉｉを、適切な溶媒中で、塩基、例えばトリエチルアミンならびにＰｙＢｒｏＰまたはＥＣＤＩおよびＨＯＢＴで処理すると、アシルヒドラジドｘｖｉｉｉを得ることができる。

本発明の方法を実施するにあたっては、有効量の本発明の化合物のいずれか一つあるいは本発明の化合物のいずれかの組み合わせまたはその薬学的に許容しうる塩を、この分野で公知の通常の許容しうる方法のいずれかにより、単独でまたは組み合わせて投与される。化合物または組成物は、したがって、経口的に（例えば、口腔）、舌下的に、非経口的に（例えば、筋肉内に、静脈内に、または皮下的に）、経直腸的に（例えば、座薬または洗浄剤）、経皮的に（例えば、皮膚エレクトロポレーション）または吸入により（例えば、エアゾールにより）、錠剤や懸濁剤を含む、固体、液体または気体状の調剤の形態で投与することができる。投与は、連続的療法での単一単位投与形態で、あるいは適宜に、単一投与療法で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸等の脂溶性塩と共に、油状乳濁液または分散液の形態で、あるいは皮下または筋肉内投与用の生物分解性持続放出組成物の形態であることもできる。

その組成物の製造用の有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができ；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、座薬、粉末剤、腸溶性コーティングまたは他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上への結合または液体−タンパク質ビヒクル中への充填）、持続放出製剤、溶液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等を包含する種々の油から選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、およびグリコールが好ましい液体担体、特に（血液と等張性である場合）注射溶液用のものである。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分の殺菌水溶液を含み、これは固体の有効成分を水に溶解して水溶液を製造し、溶液を殺菌することにより調製される。好適な薬学的賦形剤として、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白墨、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等が挙げられる。組成物には、慣用の薬学的添加物、例えば、保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝剤等が加えられる。好適な薬学的な担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Scienceに記載されている。そのような組成物は、いずれにしても、受容者に適切に投与するための適切な投与形態を製造するように、好適な担体と一緒に、有効量の活性化合物を含む。

本発明の化合物の用量は、例えば、投与方法、対象者の年齢および体重、ならびに処置すべき対象者の病状のようないくつかの因子に依存し、最終的には、従事する医師または獣医により決定されよう。従事する医師または獣医により決定される活性化合物のそのような量は、本明細書および特許請求の範囲中で、「有効量」と称される。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には、約１０〜約１０００mg／日の範囲である。

本発明は、ここに、以下の実施例でさらに説明されるが、それは単に例証するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例
一般方法：融点は、Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ装置で測定し、未補正である。旋光をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒモデル２４１偏光計で測定した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ＶａｒｉａｎＸＬ−２００、Ｍｅｒｃｕｒｙ−３００またはＵｎｉｔｙｐｌｕｓ４００ＭＨｚ分光計で、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用いて記録した。電子衝撃（Ｅｌ、７０ｅｖ）及び高速原子衝撃（ＦＡＢ）質量分析をＶＧＡｕｔｏｓｐｅｃまたはＶＧ７０Ｅ−ＨＦ質量分析計で測定した。カラムクロマトグラフィーに使用するシリカゲルは、フラッシュクロマトグラフィー用のＭａｌｌｉｎｋｒｏｄｔＳｉｌｉＣａｒ２３０〜４００メッシュシリカゲルである；流れを助けるために、カラムの頭部を０〜５psiの窒素のもとで作用させた。薄層クロマトグラムを、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ＃１．０５７１９）により供給されたシリカゲルでコーティングしたガラス薄層プレート上で行い、ビューボックス内で２５４ｎｍＵＶ光下で見るか、Ｉ_２の蒸気に曝露するか、あるいは水性エタノール中でリンモリブデン酸（ＰＭＡ）をスプレーするか、またはＣｌ_２に曝露した後にE. Von Arx, M. Faupel and M Brugger, J. Chromatography, 1976, 220, 224-228に従って調製した４，４’−テトラメチルジアミノジフェニルメタン試薬をスプレーして、視覚化した。

逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）を、ＲａｉｎｉｎＨＰＬＣを使用し、４１．４×３００mm、８uM、Ｄｙｎａｍａｘ（商標）Ｃ−１８カラムを流量４９ml／分で用い、アセトニトリル：水（各々０．７５％ＴＦＡを含有）勾配、典型的には５〜９５％アセトニトリルを用いて、３５〜４０分間かけて行った。ＨＰＬＣの状態は、典型的にはフォーマット（5-95-35-214）に記載されている；ここには、２１４nMの波長の紫外線検出器で流出物を観測しながら、水中５％〜９５％アセトニトリルの線形勾配に３５分間付すことが記載されている。

メチレンクロリド（ジクロロメタン）、２−プロパノール、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ヘキサン、エーテル及びメタノールは、ＦｉｓｈｅｒまたはＢａｋｅｒ試薬級であり、記載のない限り更に精製しないで使用し、アセトニトリルはＦｉｓｈｅｒまたはＢａｋｅｒＨＰＬＣ級であり、そのまま使用した。

本明細書で使用される定義：
ＤＧＡＴはジアシルグリセロール：アシルＣｏＡＯ−アシルトランスフェラーゼであり、
ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＡはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり、
ＤＣＭはジクロロメタンであり、
ＤＭＥはジメトキシエタンであり、
ＭｅＯＨはメタノールであり、
ＥｔＯＨはエタノールであり、
ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり、
ＴＦＡは１，１，１−トリフルオロ酢酸であり、
ＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
ＰｙＢｒｏＰはブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり、
ＥＤＣＩはｌ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり、
ブラインは飽和塩化ナトリウム水溶液であり、
ＤＡＧは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロールであり、
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり、
ＲＰＨＰＬＣは逆相高速液体クロマトグラフィーであり、
ＡＰＣＩ−ＭＳは大気圧化学イオン化質量分析であり、
ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレー質量分析であり、
ＲＴは室温または周囲温度である。

Ｂｉｏｔａｇｅカラムのシリカゲルクロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ社のＢｉｏｔａｇｅ部門により供給された、包装済みの４０ｇ（４０ｓカラム）、９０ｇ（４０ｍカラム）または８００ｇ（７５ｍカラム）のフラッシュクロマトグラフィーシステムの使用を意味する。溶離は、ヘキサン−酢酸エチル混合物で１０〜１５psi窒素圧下で行われる。

パートＩ：好ましい中間体
安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ヘキサン（２００ml）中のベンゾイルヒドラジン（１０ｇ、７３．４５mmol）の溶液をアセトン（５４mL、７３４．５mmol）で処理し、一晩還流した。沈殿物を吸引濾過により回収して白色の固体を得て、それをＴＦＡ（２００ml）及びトリエチルシラン（２４mL、１４９．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た（９．３１ｇ、７１％）。

テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＭｅＯＨ（３ml）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸メチル（２５０mg、１．７３mmol）及びヒドラジン一水和物（１．８ml、３４．６８mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃まで２０分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣をヘキサンで粉砕した。得られたヒドラジド１を吸引濾過により回収し、空気乾燥した（２３５mg）。この物質をアセトン（３ml）に溶解し、６０℃まで２０分間加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（１０ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．６５ml、４．１０mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水層をブラインで飽和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（１９８mg、５３％）。

シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＭｅＯＨ（１００ml）中のメチル−シクロヘキサンカルボキシラート（２０ｇ、１４０．６５mmol）及びヒドラジン一水和物（３５ml、７０３．２５mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した（１４．３５ｇ、７５％）。得られたヒドラジド１の一部（２．６ｇ、１８．２８mmol）をアセトン（１００ml）に溶解し、溶液を一晩還流した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（３０ml）に溶解し、トリエチルシラン（５．８３ml、３６．５６mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１N ＮａＯＨとＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（２．０ｇ、６１％）。

チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を白色の固体として得た（１．８１ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１ml、６．７４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１６mg、８０％）。

フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−２−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．６５ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を５０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．３０ml、８．１８mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（５１１mg、７４％）。

チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−チオフェンカルボキシラート（２ｇ、１２．８mmol）及びヒドラジン一水和物（６．２ml、１２８mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．８６ｇ、１００％）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．１６ml、７．２４mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（４８４mg、７５％）。

フラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＥｔＯＨ（１０ml）中のエチル−３−フロアート（２ｇ、１４．３mmol）及びヒドラジン一水和物（６．９ml、１４３mmol）の溶液を、一晩還流した。混合物を濃縮乾固して、中間体１を得た（１．５２ｇ）。この物質の一部（５００mg）をアセトン（５ml）に溶解し、溶液を６０℃で一晩加熱した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（５ml）に溶解し、トリエチルシラン（１．２５ml、７．８２mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸水溶液とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を固体として得た（４０６mg、６２％）。

３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＭｅＯＨ（３ml）中のメチル−３−メチル−２−フロアート（２５０mg、１．７８mmol）及びヒドラジン一水和物（１．８ml、３４．６８mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃で２０分間加熱した。混合物を濃縮乾固し、残渣をヘキサンで粉砕した。得られたヒドラジド１を吸引濾過により回収し、空気乾燥した（２４２mg）。この物質を、アセトン（３ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮乾固した。残渣をＴＦＡ（３ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．５８ml、３．６mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムとＤＣＭに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、生成物を油状物として得た（２６８mg、８２％）。

４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン中にて１５０℃まで２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１を淡黄色の油状物として得た（１．２８ｇ、９３％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（１．０ｇ、４．７６mmol）及びヒドラジン一水和物（４．６１ml、９５．１２mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を黄色の固体として得た（７９０mg、７９％）。アセトン（４ml）中のヒドラジド２（２００mg、０．９５mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（２４０mg、１００％）。次に化合物３（２４０mg、０．９５mmol）をＴＦＡ（５ml）中のＥｔ_３ＳｉＨ（０．３５ml、２．１mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（１７０mg、６２％）。

２−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ｏ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、６．５７mmol）、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７２mmol）及び２−ブロモエチルメチルエーテル（６．１７ml、６５．７２mmol）のＤＭＦ（２０ml）溶液を、マイクロ波オーブン中にて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、１N ＮａＯＨと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体１を褐色の油状物として得た（８０７mg、５８％）。ＭｅＯＨ（８ml）中のエステル１（０．８ｇ、３．８mmol）及びヒドラジン一水和物（４．０ml、７６．０mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃まで２０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド２を油状物として得た（８４０mg、８８％）。アセトン（１０ml）中のヒドラジド２（８４０mg、３．９９mmol）の溶液を、一晩還流した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体３を褐色の油状物として得た（１．１ｇ、１００％）。次にこの粗物質を、ＴＦＡ（２５ml）中のＥｔ_３ＳｉＨ（１．５ml、９．２５mmol）で６０℃で一晩処理した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと１N ＮａＯＨに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を油状物として得た（４６０mg、４０％）。

テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（１２５ml）中のテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オン（３．５７ｇ、３０．７mmol）及びトシルメチルイソシアニド（６．６１ｇ、３３．８mmol）の冷（氷水浴）溶液を、ｔ−ブチルアルコール（１００ml）中のカリウムｔ−ブトキシド（６．９３ｇ、６１．８mmol）の懸濁液で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にエーテル（２５０ml）で希釈した。混合物を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を高真空下で短経路蒸留により精製して、ニトリル１を無色の油状物として得た（１．９８ｇ、５０．７％）。エタノール（１５ml）中のニトリル１（１．０ｇ、７．９mmol）の溶液を、氷浴中で冷却した。塩化水素ガスを飽和するまで溶液に泡立て入れた。次に反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ml）を加え、撹拌を室温で２．５時間、６０℃で４時間、最後に室温で１２時間続けた。反応混合物を濃縮し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、エステル２を得た（５３９mg、４０％）。ＭｅＯＨ（１ml）中のエステル２（５３９mg、３．１mmol）及びヒドラジン一水和物（３ml、６１．９mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ヒドラジド３を得た（４８１mg、９７％）。アセトン（２ml）中の３（４８１mg、３mmol）の溶液を、マイクロ波オーブン中にて１２０℃で２０分間加熱した。アセトンを減圧下で除去し、残渣をＴＦＡ（８ml）に溶解し、トリエチルシラン（０．８７４ml、５．４７mmol）で６０℃で１８時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、目的生成物を得た（３０２mg、５５％）。

４−ニトロ−安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ヘキサン（５０ml）中の４−ニトロベンゾイルヒドラジン（２．５ｇ、１３．８mmol）の溶液を、アセトン（２０．３mL、２７６mmol）で処理し、一晩還流した。反応混合物を冷却し、沈殿物を吸引濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色の固体２．９ｇ（１３．１２mmol、９５％）を得た。この物質を、ＴＦＡ（１９．５ml）及びトリエチルシラン（４．１９mL、２６．２４mmol）で５０〜５５℃で２時間、次に室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌ２５０mlで希釈し、ヘキサン（２×１００ml）で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、ｐＨをＮａＯＨペレットを加えて１２．５に調整した。この混合物を酢酸エチル（３×２５０ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を５％酢酸エチル／ヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグを通して注いだ。シリカゲルを３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、濾液を蒸発して、生成物を白色の固体として得た（３ｇ、１００％）。

（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステルの調製

ＤＭＦ（６０ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２．１５ｇ、１１．２５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（７．７７ｇ、９６．２５mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．９９ml、１３．５mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を無色の油状物として得た（２．８６ｇ、８３％）。

（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸の調製

ＤＭＥ（１６ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（１１．４６ml、２２．９３mmol）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステル（２．００ｇ、６．５５mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（１．９６ｇ、１３．１０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（７５７mg、０．６５５mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、１．２５ｇの無色の油状物（ｔ−ブチルエステル）を得た。この物質を、溶解し、４N ＨＣｌ／ジオキサン（１０ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た（１．０８ｇ、６０％）。

（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸の調製

ＤＭＥ（６０ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（２９．２５ml、５８．５０mmol）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸−ｔ−ブチルエステル（５．１ｇ、１６．７１mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（５．１６ｇ、２５．０８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（３．８７ｇ、３．３３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１５分間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、８〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、４．６５ｇの無色の油状物（ｔ−ブチルエステル）を得た。この物質を、４N ＨＣｌ／ジオキサン（４０ml）に溶解し、６０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た（４．１７ｇ、２４％）。

（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（１３０ml）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５．００ｇ、２６．１８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（１８．４５ｇ、１３０．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（４．６４ml、３１．４１mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５％〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、（ｔ−ブチルエステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（４．７８ｇ、７４％）。

（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸の調製

ＴＨＦ（２０ml）中の２−ブロモ−ベンゼンチオール（２．０ｇ、１０．６mmol）の溶液を、トリエチルアミン（３．５４ml、２５．４mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．６４ml、１１．１mmol）で室温で２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ｔ−ブチルエステルを得た。この物質を、ジオキサン（２０ml）中の４N ＨＣｌで室温で１８時間処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色の固体として得た（２．６５ｇ、１００％）。

（２−シクロペンチル−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（３０ml）中の２−シクロペンチルフェノール（１．００ｇ、６．１６４mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．０９ml、７．３９mmol）の混合物を、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．８２mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０ml）で室温で７２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．２６ｇ、９３％）。

（２−sec−ブチル−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（３５ml）中の２−sec−ブチル−フェノール（１．００ｇ、６．６６mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．１８ml、７．９８mmol）の混合物を、炭酸カリウム（４．６０ｇ、３３．２８mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．４６ｇ、１００％）。

（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（３５ml）中の２−プロピル−フェノール（１．００ｇ、９．８９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（１．５ml、１０．１mmol）の混合物を、炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．７mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（２５ml）で室温で７２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．６３ｇ、８５％）。

（２−ベンジル−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（３０ml）中の２−ベンジル−フェノール（１．００ｇ、５．４３mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．９６２ml、６．５２mmol）の混合物を、炭酸カリウム（３．７５ｇ、２７．１５mmol）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、ｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。この物質を、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、固体残渣をヘキサンで粉砕し、次に濾過により回収した（１．１５ｇ、９７％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２．００ｇ、８．０３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１．７２ｇ、９．６３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３．５mL、２０．０７mmol）及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ、５．６２ｇ、１２．０４mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（２．２９ｇ、７０％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（１０mL）中の（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸（６９４mg、２．８１mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５００mg、２．８１mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．１７ml、８．４３mmol）、ＨＯＢＴ（４５５mg、３．３７mmol）及びＥＤＣＩ（６４５mg、３．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を１N ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。酢酸エチルから結晶化して純粋な生成物を得た（６１１mg、５４％）。

シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（１０ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２４９mg、１．０mmol）及びシクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２２１mg、１．２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４mL、２．５mmol）及びブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ、７００mg、１．５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３１０mg、７５％）。

４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（１６４mg、０．６６mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（２００mg、０．７９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９mL、１．６５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４６２mg、０．９９mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、４５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２０２mg、６３％）。

チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２２０mg、０．９１mmol）及びチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．０９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mL、２．２８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（６３６mg、１．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２６３mg、７０％）。

チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（２２６mg、０．９１mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、１．０９mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４０mL、２．２８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（６３６mg、１．３７mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２５１mg、６６％）。

テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（６ml）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３００mg、１．４８mmol）及び（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−酢酸（３６９mg、１．４８mmol）の溶液を、室温でＨＯＢＴ（２４０mg、１．７８mmol）、ＥＤＣＩ（３４１mg、１．７８mmol）及びトリエチルアミン（０．６２０ml、４．４５mmol）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を固体として得た（１１６mg、１８．１％）。

（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（２５mL）中の３−ブロモ−４−メチルフェノール（１．００ｇ、５．３５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．６９ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．９５ml、５．７４mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチル−エステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（０．８８ｇ、３．３４mmol、６３％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル]−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−酢酸（８７９mg、３．３４mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７１４mg、４．００mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ml、８．３５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．３３ｇ、５．０１mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４６３mg、３４％）。

（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（２５mL）中の２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、４．７８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８５ml、５．７３６mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチル−エステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、生成物を白色の固体として得た（９８５mg、７２％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル]−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（２０mL）中の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸（９８５mg、３．６８mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７８７mg、４．４１６mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．６mL、９．２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．５７ｇ、５．５２mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（８３２mg、３４％）。

（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（２５ml）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノール（１．００ｇ、４．７８mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．３ｇ、２３．９mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８５ml、５．７４mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチルエステル）を得た。この生成物をジオキサン中の４N ＨＣｌ（１０ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、白色の固体を得た（０．９２ｇ、７２％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（２０ml）中の（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−酢酸（０．９２ｇ、３．４５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７３８mg、４．１４mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ml、８．６２５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．４１ｇ、５．１７５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４７８mg、１．１２mmol、３２％）。

（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−酢酸の調製

ＤＭＦ（２５ml）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．００ｇ、５．０５mmol）の溶液を、炭酸カリウム（３．４８ｇ、２５．２５mmol）及びｔ−ブチルブロモアセタート（０．８９５ml、６．０６mmol）で６０℃で１２時間処理した。反応混合物をセライトを通して濾過し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、白色の固体（ｔ−ブチルエステル）を得た。生成物をジオキサン中の４N ＨＣｌ（２５ml）で室温で１２時間処理した。反応混合物を濃縮し、ヘキサンで粉砕し、吸引下で濾過して、白色の固体を得た（１．１ｇ、７０％）。

安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（２０ml）中の（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−酢酸（９１０mg、３．５mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７４９mg、４．２mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２mL、８．７５mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．４５ｇ、５．２５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４１０mg、０．９８４９mmol、２８％）。

パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（２１５uL、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−フルオロベンゼンボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４２mg、８１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（２５６uL、０．５１３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（６０mg、０．１４７mmol）の溶液を、３−クロロフェニルボロン酸（３４mg、０．２１９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（３４mg、０．０２９mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（５２mg、８０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４４１．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−トリルボロン酸（２５mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（２３mg、４４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４２１．３１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（３９mg、７３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４３７．２９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：

ＤＭＥ（３mL）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（３０mg、５８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例６
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３mL）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４７mg、８８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４３７．３１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例７
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、４−クロロフェニルボロン酸（２９mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（１５mg、０．０３４mmol、２７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４４１．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例８
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−メトキシフェニルボロン酸（２８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物をベージュ色の固体として得た（４４mg、８３％）。ＭＳｍ／ｅ４３７．２９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例９
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製：

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−フルオロベンゼンボロン酸（２６mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３５mg、６８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４２５．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１０
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−クロロベンゼンボロン酸（２９mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４５mg、８４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｅ４４１．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１１
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（２２mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（４４mg、８９％）。ＭＳｍ／ｅ４０７．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１２
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、３−イソプロピルベンジルボロン酸（３０mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た。（３４mg、６２％）。ＭＳｍ／ｅ４４９．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メチルチオフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３６mg、０．０７９５mmol、６５％）。ＭＳｍ／ｅ４５３．１９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１４
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−ニトロフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（１２mg、２１％）。ＭＳｍ／ｅ４５２．１８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１５
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−イソプロポキシフェニルボロン酸（３２mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（２２mg、３８％）。ＭＳｍ／ｅ４６５．２７（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１６
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（２７mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を得た（１９mg、３６％）。ＭＳｍ／ｅ４３５．４４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１７
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−プロポキシフェニルボロン酸（３３mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（４２mg、７４％）。ＭＳｍ／ｅ４０７．２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１８
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（３３mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（８mg、１４％）。ＭＳｍ／ｅ４６５．２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例１９
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（２７mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（３０mg、５７％）。ＭＳｍ／ｅ４３５．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２０
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（３８mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を最初に２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで、次にＲＰＨＰＬＣで精製して、生成物を白色の固体として得た（７mg、１２％）。ＭＳｍ／ｅ４９１．１９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２１
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−エトキシフェニルボロン酸（３１mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１６mg、２９％）。ＭＳｍ／ｅ４５１．２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２２
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４２７mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２２mmol）の溶液を、２−イソプロピルフェニルボロン酸（３０mg、０．１８３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（３０mg、５５％）。ＭＳｍ／ｅ４４９：２５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２３
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

酢酸（３mL）中の安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３０mg、０．０６６mmol）の溶液を、３０％Ｈ_２Ｏ_２（２mL）で６０℃で５．５時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（１７mg、５３％）。ＭＳｍ／ｅ４８５．２８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２４
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４２８ml、０．８５５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４４mmol）の溶液を、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（７７mg、０．４８９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（９０mg、８２％）。ＭＳｍ／ｅ４４３．３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２５
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４２８ml、０．８５５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４４mmol）の溶液を、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（７５mg、０．４８９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２４４mmol）で９０℃で一晩処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６９mg、６３％）。ＭＳｍ／ｅ４３９．４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２６
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３５ml、０．８６４５mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４７mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７４mg、０．４９３mmol）、Ｐｄ［ＰＰｈ_３］_４（２９mg、０．０２４７mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７７mg、７２％）。ＭＳｍ／ｅ４３１．３４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２７
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３５ml、０．８６４mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７０mg、０．４６８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２３４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７７mg、７３％）。ＭＳｍ／ｅ４５３．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２８
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４１０ml、０．８１９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（７１mg、０．４６８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２７mg、０．０２３４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（７０mg、６６％）。ＭＳｍ／ｅ４５３．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例２９
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．８４０ml、１．６８mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−シアノ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２００mg、０．４８０mmol）の溶液を、２−エチルフェニルボロン酸（１４４mg、０．９６０８mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（５５mg、０．０４８mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１７７mg、８４％）。ＭＳｍ／ｅ４４２．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３０
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５mL）中の（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（３８mg、０．１３９５mmol）及び４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（３２mg、０．１２６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．０５３ml、０．３８mmol）、ＨＯＢＴ（２０mg、０．１５２mmol）及びＥＤＣＩ（２９mg、０．１５２mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（５mg、７％）。ＭＳｍ／ｅ５０９．４２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３１
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３mL）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４４３ml、０．８６３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−メチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７６mg、０．３７０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（５７mg、０．０４９mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（８９mg、７４％）。ＭＳｍ／ｅ４８７．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３２
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４４３ml、０．８６３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７２mg、０．３５１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（５４mg、０．０４６mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中２０〜４０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（８１mg、６８％）。ＭＳｍ／ｅ５０９．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３３
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４１０ml、０．８１９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２３４mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（７２mg、０．３５１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（５４mg、０．０４６mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の結晶質固体として得た（７０mg、５９％）。ＭＳｍ／ｅ５０９．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３４
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（３ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（２８０mg、０．８５mmol）及びテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１．２当量、１９０mg、１．０２mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．３７０ml、２．１２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（５９５mg、１．２７５mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（２６２mg、６２％）。ＭＳｍ／ｅ４９９．２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３５
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（３ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（２１１mg、０．６４mmol）及び３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１４０mg、０．７６８mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２７８ml、１．６mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（４４８mg、０．９６mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１８０mg、５７％）。ＭＳｍ／ｅ４９５．１９（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３６
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１７４mg、０．５２mmol）及びフラン−２−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（９０mg、０．５３mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２３５ml、１．３２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３７０mg、０．７９mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜８０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１１０mg、４４％）。ＭＳｍ／ｅ４８１．３８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３７
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１８０mg、０．５４mmol）及びフラン−３−カルボン酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１０mg、０．６５mmol）の溶液を、ジイソプロピルアミン（０．２３７ml、１．３６mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（３８１mg、０．８２mmol）で室温で一晩処理した。反応混合物を１N ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１４５mg、５６％）。ＭＳｍ／ｅ４８１．３５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３８
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（３ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（１．３ml、２．６２mmol）中のシクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（３１０mg、０．７５mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸（２３１mg、１．１２mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１７２mg、０．１５mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、最初に３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（２３２mg、６３％）。ＭＳｍ／ｅ４９７．５３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例３９
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．７３１ml、１．４６mmol）中の４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２０２mg、０．４２mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１２９mg、０．６３mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（９６．５mg、０．０８４mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、４５〜６０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１２９mg、５５％）。ＭＳｍ／ｅ５６５．５５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４０
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１０ml、２．２２mmol）中のチオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２６３mg、０．６３mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１９６mg、０．９５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１４６mg、０．１３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１７６mg、５６％）。ＭＳｍ／ｅ４９７．４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４１
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（２．５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４６８ml、０．９４mmol）中のテトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１１６mg、０．２７mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８３mg、０．４０mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（６２mg、０．０５３mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（６２．６mg、４５％）。ＭＳｍ／ｅ５１５．４８（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４２
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０５ml、２．１２mmol）中のチオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（２５１mg、０．６０mmol）の溶液を、２−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１８７mg、０．９１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１４０mg、０．１２mmol）でマイクロ波オーブン中にて１５０℃で１０分間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（１８８mg、６３％）。ＭＳｍ／ｅ４９７．４１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４３
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５mL）中の（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１００mg、０．３６mmol）及びチオフェン−３−カルボン酸−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド（３２mg、０．１２６８mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１５２ml、１．０９mmol）、ＨＯＢＴ（５９mg、０．４４mmol）及びＥＤＣＩ（８４mg、０．４４mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（４１mg、２６％）。ＭＳｍ／ｅ４４１．３０（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４４
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−シクロペンチル−フェノキシ）−酢酸（２０３mg、０．９２mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１２３mg、３５％）。ＭＳｍ／ｅ３８１．３３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４５
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−sec−ブチル−フェノキシ）−酢酸（１９３mg、０．９３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（１１３mg、３３％）。ＭＳｍ／ｅ３６９．３２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４６
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の（２−プロピル−フェノキシ）−酢酸（１８０mg、０．９３mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１５０mg、０．８４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．３５２ml、２．５２mmol）、ＨＯＢＴ（１３６mg、１．００mmol）及びＥＤＣＩ（１９４mg、１．００mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を１N ＮａＯＨ及びブラインで順次洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（８０mg、２５％）。ＭＳｍ／ｅ３５５．３５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４７
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＦ（３０ml）中の（２−ベンジル−フェノキシ）−酢酸（１．１５ｇ、４．７４mmol）及び安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（７０４mg、３．９５mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ml、９．８８mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（２．７６ｇ、５．９３mmol）で室温で１２時間処理した。反応混合物を１N ＨＣｌとＤＣＭに分配した。有機層を順次、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を白色の固体として得た（９５０mg、６０％）。ＭＳｍ／ｅ４０３．２５（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４８
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６４５ml、１．２９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、３−フルオロフェニルボロン酸（３４．４mg、０．２４６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（７０．２mg、０．０６１mmol）で９０℃で６５時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８．７mg、１６．７％）。ＭＳｍ／ｅ４２３．２１（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例４９
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６４５ml、１．２９mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（３６．９mg、０．２４６mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（７０．２mg、０．０６１mmol）で９０℃で６５時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８．５mg、１６．４％）。ＭＳｍ／ｅ４３３．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５０
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３０ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、３−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９１mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２９mg、０．０２５mmol）で９０℃で１８時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５８mg、５５％）。ＭＳｍ／ｅ４３５．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５１
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、４−フルオロフェニルボロン酸（３５mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（９．５mg、２０％）。ＭＳｍ／ｅ４２３．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５２
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４７mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（８mg、１４％）。ＭＳｍ／ｅ４７３．１６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５３
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、２−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（５９mg、５４％）。ＭＳｍ／ｅ４３５．２３（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５４
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、２−フルオロフェニルボロン酸（６９mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（７２mg、６８％）。ＭＳｍ／ｅ４２３．２２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５５
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（５ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．４３ml、０．８６mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（１００mg、０．２４６mmol）の溶液を、４−メトキシフェニルボロン酸（７５mg、０．４９mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２５mmol）で９０℃で１２時間処理した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製して、生成物を固体として得た（７８mg、７２％）。ＭＳｍ／ｅ４３５．２４（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５６
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジドの調製

ＤＭＥ（４ml）／２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４３mmol）中の安息香酸Ｎ’−［２−（２−ブロモ−フェニルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（５０mg、０．１２３mmol）の溶液を、フェニルボロン酸（３０mg、０．２５mmol）及びＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（１４mg、０．０１２mmol）で９０℃で１２時間処理した。追加量のＰｄ［ＰＰｈ_３］_４（２８mg、０．０２５mmol）及び２M Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２１５ml、０．４３mmol）を加え、混合物を９０℃でさらに一晩撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカに吸収させ、２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。さらに、ＲＰＨＰＬＣにより精製して、生成物を得た（７．２mg、１５％）。ＭＳｍ／ｅ４０５．２６（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５７
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジドの調製

ＤＭＦ（５ml）中の４−ニトロ−安息香酸Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド（８４mg、０．３７８mmol）、（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸（１００mg、０．３０２mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．３２９ml、１．８９mmol）の溶液を、ＰｙＢｒｏＰ（１７６mg、０．３７８mmol）で処理し、２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル７０mlで希釈し、１N ＨＣｌ（２×３０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（２×３０ml）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ガム状物（１５０mg）を得た。粗物質（７５mg、０．１４mmol）を酢酸（２滴）、濃ＨＣｌ（２０μl）、イソブチルアルデヒド（１５２μl、１．６８mmol）及び１０％パラジウム担持炭（１０mg）含むＥｔＯＨ（５ml）に溶解した。この混合物を２０psiで室温で５時間水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を１％酢酸エチル／ヘキサンを用いて粉砕して、オフホワイトの固体を得た（３１mg、３９％）。ＭＳｍ／ｅ５６２（Ｍ＋Ｈ^＋）

実施例５８
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ

アッセイ用材料：ＰＬ−フラッシュプレート：PerkinElmerからのリン脂質フラッシュプレート、カタログ番号ＳＭＰ１０８；０．１％トリトンＸ−１００を含む水中に懸濁されたＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）１０mM；５５mCi／mmolの比活性を有する、PerkinElmerからの¹⁴Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−¹⁴Ｃ］）、カタログ番号ＮＥＣ−５５５；および９．８５mg／mlのタンパク質濃度を有するＤＧＡＴペレット（社内で調製）。

水性緩衝液は、以下のとおり、調製または購入した：コーティング用緩衝液（ＣＢ）は、PerkinElmerから購入し（カタログ番号ＳＭＰ９００Ａ）；反応用緩衝液（ＲＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡであり；洗浄用緩衝液（ＷＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩であり；希釈用緩衝液（ＤＢ）は、水中の５０mMトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、０．２％トリトンＸ−１００である。

１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ、１０mmol）を、コーティング用緩衝液（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次いで、希釈ＤＡＧ溶液を、３８４ウエルＰＬ−フラッシュプレートに、ウエルあたり６０μlで加え、室温で２日インキュベートした。コーティングしたプレートを、次いで、使用前に洗浄用緩衝液（ＷＢ）で２回洗浄した。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で、２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７および０．９μMに、逐次希釈した。希釈化合物を、さらに、反応用緩衝液（ＲＢ）で１０倍希釈した。¹⁴Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡを、ＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを、ＰＬ−フラッシュプレートに加えて反応を開始させる直前に、希釈用緩衝液（ＤＢ）で０．１３mgタンパク質／mlに希釈した。ＲＢ希釈化合物（またはトータルおよびブランクについてはＲＢ中の１０％ＤＭＳＯ）２０μl、ＲＢ希釈¹⁴Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ１５μlおよびＤＢ希釈ＤＧＡＴペレット（ブランクについてはＤＧＡＴを含まないＤＢ）１５μlを、ＰＬ−フラッシュプレートの各々のウエルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。反応を、ＷＢで３回洗浄することにより停止した。プレートをTop-sealでシールし、Topcount機器で読み取った。

ＩＣ₅₀の算出：各化合物のＩＣ₅₀値を、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。トータルおよびブランクのTopcount rpm 読み取り値を、０％および１００％阻害として使用した。化合物の存在下での反応の％阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。すべてのデータは、以下のように、用量−応答一部位モデル (Dose Response One Site model)（４パラメーター論理モデル）にフィッティングさせた：
（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））
ここで、ＡおよびＢは、それぞれ、曲線の底および頂点（最高阻害および最低阻害）であり、Ｃは、ＩＣ₅₀であり、Ｄは、化合物のヒル係数である。本発明の化合物は、好ましくは、１nM〜１０μMの範囲のＩＣ₅₀値を有する。結果を表１にまとめる。

実施例５９
ＤＧＡＴＣＨＯＫ１細胞アッセイ

アッセイ用材料は：石油エーテル（J. T. Baker #9268-22）；ジエチルエーテル（Aldrich #30995-8）；酢酸；１，２−ジオレオイル−３−パルミトイル−グリセロール（Sigma D-1782）；¹⁴Ｃパルミチン酸（56.0mCi/mmol PerkinElmer Life Sciences #NEC 075H）；ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco #11330-032）；ウシ胎仔血清；Ｌ−グルタミン；Ｇ４１８／ml培地；ＤＭＥＭ高グルコース（Gibco#11995-065）；ＢＳＡフラクションＶ脂肪酸非含有（Roche #100377）；２０´２０cmシリカゲル６０ガラスプレート（EM Science Plates #5721/7）。

ＣＨＯＫ１／ＤＧＡＴ細胞培養培地は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Gibco #11330-032）、１０％ＦＢＳ、１％Ｌ−グルタミン、および２０ul Ｇ４１８／ml培地で調製した。１，２−ジオレオイル−３−パルミトイル−グリセロールは、１０mgをクロロホルム１mlに溶解することにより調製し、１００μlずつのアリコートで、−２０℃で保存した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０mM原液として調製し、使用前−２０℃で保存した。試験希釈物は、最終濃度までの５倍逐次希釈により調製した。

ＤＧＡＴ１でトランスフェクトしたＣＨＯＫ１細胞は、６ウエルプレート中、ウエルあたり２．５´１０⁵細胞に希釈し、一晩培養した。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄した。０．０１％ＢＳＡ（脂肪酸非含有）を有するＤＭＥＭ高グルコース中の試験化合物溶液（１０μl／２ml培地アリコート）を、細胞培養プレートに、１ウエルあたり８００μlで加えた。¹⁴Ｃパルミチン酸（０．５μCi、５μl）を各々のウエルに加えた。プレートを、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベート期間の後、プレートを氷上に置き、細胞を培地にこすり入れ、マイクロフュージ管に移した。４００μlのクロロホルム：メタノール（２：１）を各々の管に加えた。各々の管を、短時間、手で渦様撹拌し、次いで、１０分間、機械的に渦様撹拌した。次いで、各々の管を、１４，０００ＲＰＭで、４℃１０分間遠心し、下部層を取り出して、新たなマイクロフュージ管に移した。

抽出試料を、１レーンあたり２０μlで、ＴＬＣプレート上にスポットした。ＴＬＣプレートは、石油エーテル、ジエチルエーテルおよび酢酸（８０：２０：１）の溶媒混合物で溶出し、風乾した。トリグリセリド（ＴＧ）のスポットは、数分間、ヨウ素チャンバーに入れることにより可視化した。¹⁴Ｃパルミチン酸（１００％ＥｔＯＨ中で１：１０に希釈）１μlを、参照として、ＴＧ標準レーン（ＴＧレベルで）にスポットした。ＴＬＣプレートをプラスチックラップ中に包み、スキャンするために、ホスホルイメージャー（phosphorimager）中に入れた。

ＥＣ₅₀の算出
本発明の化合物は、好ましくは、０．１〜４０μMの範囲のＥＣ₅₀値を有する。この実施例で試験したそれらの化合物のＥＣ₅₀値は、エクセルテンプレートを用いて生じさせた。結果を表ＩＩにまとめる。

本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形がなされ得ること、およびそれらもまた付属の特許請求の範囲に含まれるものであることを理解されたい。

実施例Ａ

下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分１錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物１０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０１２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム１２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム１．５mg ４．５mg
（核重量）１２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６００００．８mg １．６mg
タルク１．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色）０．８mg １．６mg
二酸化チタン０．８mg １．６mg

活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。

実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分１カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物２５．０mg
乳糖１５０．０mg
トウモロコシデンプン２０．０mg
タルク５．０mg

成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。

実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物３．０mg
ポリエチレングリコール４００１５０．０mg
酢酸ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射剤用水１．０mlになる量

活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。

実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物５．０mg
黄色のロウ８．０mg
水素化大豆油８．０mg
部分水素化植物油３４．０mg
大豆油１１０．０mg
カプセル剤内容物の重量１６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン７５．０mg
グリセロール８５％３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン０．４mg
黄色酸化鉄１．１mg

活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。

実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物５０．０mg
乳糖、微粉末１０１５．０mg
微晶質セルロース (AVICEL PH 102) １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム１４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０１０．０mg
ステアリン酸マグネシウム１０．０mg
風味添加剤１．０mg

活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁は、水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ₂、Ｒ_2’は、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ₃は、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＣＨ₃）₂、もしくは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₄は、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であり；
ｎは、０、１、２または３である）
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｘが、ＯまたはＳであり；
Ｒ₁が、水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたはシアノであり；
Ｒ₂、Ｒ_2’が、各々独立に、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ₃が、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＨ（ＣＨ₃）₂、もしくは−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で置換されているフェニル、
Ｓ、ＮおよびＯよりなる群から選択される１〜３個のヘテロ環原子を有し環炭素原子で結合されている５員もしくは６員ヘテロ芳香環である、非置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルで置換されている置換の飽和、不飽和もしくは部分的に飽和のヘテロシクリル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₄が、分岐状もしくは非分岐状（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキル、非置換フェニル、
ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂、−（ＣＨ₂）−アリールよりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニル、
または置換もしくは非置換５〜１０員のカルボキシル環であり；
Ｒ₅が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキルまたは−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂であり；
ｎが、０、１、２または３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ₃が、

（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₄が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＨ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、および−ＮＯ₂よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである置換フェニルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁がハロゲンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₁がフッ素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₂およびＲ_2’が水素である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₃が、

（式中、Ｙは、ＯまたはＳである）
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₃がフェニルである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₄が、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、シクロペンチル、ベンジル、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＮＯ₂および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一、二もしくは三置換されているフェニルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₄が、非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂、−ＯＣＦ₃、−ＳＣＨ₃、−ＮＯ₂および−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₃よりなる群から独立に選択される基で一もしくは二置換されているフェニルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₄が、フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−イソプロピルフェニル、２−メチルスルファニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−イソプロポキシフェニル、２−エチルフェニル、２−プロポキシフェニル、２−メトキシカルボニルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、または２−エトキシフェニルである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
Ｒ₅が−（ＣＨ）（ＣＨ₃）₂である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
ｎが、０、１または２である、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メタンスルホニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，２’，４’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，４’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−メチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−４，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−３，５−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−シアノ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−メチル−２’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸−Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
３−メチル−フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
フラン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
シクロヘキサンカルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
４−（２−メトキシ−エトキシ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−２−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
テトラヒドロ−チオピラン−４−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
チオフェン−３−カルボン酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−エチル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−シクロペンチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−sec−ブチル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−プロピル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２−ベンジル−フェノキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（ビフェニル−２−イルスルファニル）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
４−（イソブチルアミノ）−安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピルヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−４’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（４’−クロロ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−３’−イソプロピル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−メチルスルファニル−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−イソプロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−プロポキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−メトキシカルボニル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（２’，３’−ジメチル−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
安息香酸Ｎ’−［２−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、および
安息香酸Ｎ’−［２−（２’−エトキシ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−アセチル］−Ｎ’−イソプロピル−ヒドラジド、
よりなる群から選択される、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
請求項１〜１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：

の化合物を、式（ＩＩＩ）：

の化合物と反応させることを含む方法（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ_2’、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＸは、請求項１〜１８のいずれかで定義されたとおりである）。
請求項１９に記載の方法により製造される、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容しうる担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防用の、治療活性物質として使用するための請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置、特に、肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置方法であって、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の治療有効量を人間または動物に投与することを含む方法。
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤により調節される疾患の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
肥満症、ＩＩ型糖尿病および代謝症候群の治療および／または予防処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
本明細書中に記載の発明。