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JP2008525400A - グリシン輸送阻害剤 - Google Patents

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JP2008525400A JP2007547628A JP2007547628A JP2008525400A JP 2008525400 A JP2008525400 A JP 2008525400A JP 2007547628 A JP2007547628 A JP 2007547628A JP 2007547628 A JP2007547628 A JP 2007547628A JP 2008525400 A JP2008525400 A JP 2008525400A
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害の治療薬の製造におけるそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の製造方法およびそれらの医薬処方物を含む。

Description

本発明は、グリシン輸送体阻害化合物、神経障害および神経精神障害、特に、精神病、認知症または注意欠陥障害を治療するための薬物の製造におけるそれらの使用に関する。本発明は、また、これらの化合物およびその製剤処方物を調製する方法を含む。
分子クローニングにより、哺乳動物の脳にはＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と呼ばれる２種類のグリシン輸送体が存在することが明らかになっている。ＧｌｙＴ１は主に前脳中に見られ、その分布は、グルタミン酸作動性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布と一致している（Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935（非特許文献１））。さらに、分子クローニングにより、脳および末梢組織中でそれぞれ独特の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと呼ばれるＧｌｙＴ１の３つの変種が存在することが明らかになっている（Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617（非特許文献２））。これらの変種は、差示的なスプライシングおよびエキソン使用により生じ、それらのＮ末端領域が異なる。一方、ＧｌｙＴ２は主に脳幹および脊髄中に見られ、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布とぴったりと一致している（Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808（非特許文献３）；Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033（非特許文献４））。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシン輸送の別の際立った特徴は、それが、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシン輸送の場合のように、サルコシンによって阻害されないということである。これらのデータは、シナプスにおけるグリシンのレベルを調節することにより、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２がそれぞれＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に選択的に影響を及ぼすという見解と一致する。
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与しており（Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995)（非特許文献５）；Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)（非特許文献６））；さらにまた、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の機能の低下が統合失調症の症状の根底にあるか、またはその一因となっていると考えられる（Olney and Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996)（非特許文献７））。かくして、ＧｌｙＴ１を阻害し、それによりＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増大させる作用物質は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として、ならびに注意欠陥障害および器質性脳症候群のような認知過程が損なわれる他の疾患を治療するために用いることができる。逆に、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多くの病態、特に、脳卒中に関連する神経細胞死、およびおそらくは神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または脳卒中もしくは頭部外傷のような神経細胞死が生じる他の病状に関与している。Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993)（非特許文献８）；Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993)（非特許文献９）；Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)（非特許文献１０）。かくして、ＧｌｙＴ１の活性を増大させる薬理作用のある物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の低下をもたらし、この活性は、これらの病態および関連のある病態を治療するために用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接遮断する薬物は、これらの病態および関連する病態を治療するために用いることができる。
グリシン輸送阻害剤は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（SmithKline Beecham）（特許文献１）に記載されているように、当該技術分野ではすでに知られている。
ＷＯ０３／０５５４７８ Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935 Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617 Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808 Jursky and Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995 : 1026-1033 Rison and Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995) Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995) Olney and Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996) Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993) Lipton and Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993) Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988)
しかしながら、ＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１輸送体を選択的に阻害する化合物を含む、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害することができるさらなる化合物を同定することが依然として必要とされている。
この度、一連の新規な化合物がＧｌｙＴ１輸送体を阻害し、かくして、統合失調症を含むある種の神経障害および神経精神障害の治療に有用であることが見出された。
かくして、第１の態様では、式（Ｉ）：
Figure 2008525400
 ［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｚ5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
（ここで、Ｚ1〜Ｚ5のうち少なくとも２個以上がメトキシである場合、Ｚ1およびＺ5だけがメトキシである）；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、および１個またはそれ以上の基Ｙで置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか；またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和または部分不飽和４員、５員、６員または７員炭素環を形成し；
Ｙは、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｙ'は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキルおよびＣ5-10アリールからなる群から選択されるか、またはＹ'は、４員、５員、６員または７員炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−橋を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって１個またはそれ以上の基Ｘ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成し、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員飽和炭素環を形成する場合、この環は、Ｏ、ＮおよびＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子団を含んでいてもよく；
Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され；
Ｘ'は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択される；
（ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はすべてが同時に非置換メチルであることはない）；
ただし、
同時に、Ｚ1がプロピルオキシであり、Ｚ3がクロロであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって２−メチルピロリジン基を形成することはなく；
同時に、Ｚ1がメチルであり、Ｚ3がメトキシであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基を形成することはない］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書では、「アルキル」なる用語は全ての異性体形態の直鎖状または分枝状アルキル基をいう。Ｃ1-4アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
本明細書では、「シクロアルキル」なる用語は非芳香環状飽和炭化水素環をいう。Ｃ3-6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書では、「アルコキシ」なる用語は−Ｏ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。「メトキシ」なる用語は、−Ｏ−メチル基をいう。
本明細書では、「アルキルチオ」なる用語は−Ｓ−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。「メチルチオ」なる用語は、−Ｓ−メチル基をいう。
本明細書では、「アルキルスルホキシ」なる用語は−Ｓ(Ｏ)−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。
本明細書では、「アルキルスルホニル」なる用語は−Ｓ(Ｏ)2−アルキル基をいう（ここで、アルキルは上記で定義したとおりである）。
本明細書では、「Ｃ5-10アリール」なる用語は５員もしくは６員単環式芳香族基または８員〜１０員二環式芳香族基をいう。Ｃ5-10アリールの例としては、フェニル、インデニル、アズレニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書では、「ハロゲン」およびその略語「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書では、「ハロアルキル」なる用語は、いくつものフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子で置換されている（これらの原子の混在を含む）上記で定義したアルキル基をいう。ハロアルキル基は、例えば、ハロゲン原子を１、２または３個含有していてよい。例えば、ハロアルキル基は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換わったものであってよい。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書では、「塩」なる用語は、無機または有機の酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩、４級アンモニウム塩および内部形成塩をいう。生理学的に許容される塩は、親化合物と比べて水溶性が高いために医薬用途に特に適している。かかる塩は、明らかに、生理学的に許容される陰イオンまたは陽イオンを有していなければならない。適当には、本発明の化合物の生理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸で形成された酸付加塩、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィニル酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸で形成された酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、およびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基で形成された塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。生理学的に許容されない陰イオンまたは陽イオンを有する塩は、生理学的に許容される塩の製造のための、および／または非治療的な状況（例えば、インビトロでの状況）で用いるための有用な中間体として本発明の範囲内にある。塩は、いずれもの適当な化学量論を有していてもよい。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量論を有していてもよい。非整数の化学量論比もまた起こり得る。
本明細書では、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体をいう。本発明の目的のかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。
一の実施態様では、Ｒ3およびＲ4の両方が同時に、同一のＣ1-4アルキル、または同一の、１個またはそれ以上の基Ｙで置換されているＣ1-4アルキルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成する。
一の実施態様では、Ｒ3およびＲ4は共にＣ1-4アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルであり、例えば、メチルである。
Ｙは、例えば、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され得る。一の実施態様では、Ｙは、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ5-10アリールからなる群から選択される。
Ｙ'は、例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され得る。一の実施態様では、Ｙ'は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ5-10アリールからなる群から選択される。
一の実施態様では、Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、基Ｙで置換されていてもよいメチルおよびエチルから選択されるか、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和または部分不飽和（例えば、飽和）４員、５員、６員または７員炭素環を形成する。
さらなる実施態様では、Ｒ3およびＲ4は、基Ｙで置換されていてもよいメチルおよびエチルから選択されるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和４員、５員または６員炭素環を形成する。例えば、Ｒ3およびＲ4は共に非置換メチルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成する。
Ｙは、例えば、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシおよびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され得る。
Ｙ'は、例えば、ハロゲンおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され得るか、またはＹ'は、５員または６員炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ2−橋を形成してもよい。
一の実施態様では、Ｒ5およびＲ6は共に同時に同一のＣ1-4アルキル、または同一の、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されているＣ1-4アルキルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって基Ｘ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成し、この５員または６員飽和炭素環は、さらに、Ｏ、ＮおよびＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子団を含んでいてもよい。
さらなる実施態様では、Ｒ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環、例えば、５員炭素環を形成する。
Ｘは、例えば、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択される。
一の実施態様では、Ｒ5およびＲ6は、独立して、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されていてもよいメチルおよびエチルから選択されるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成し、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員飽和炭素環を形成する場合、この環は、さらに酸素ヘテロ原子を含んでいてもよい。一の実施態様では、Ｒ5およびＲ6の一方がエチルであり、他方がメチルである。
例えば、一の実施態様では、Ｒ5およびＲ6は、独立して、メチルおよびエチルから選択されるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成する。例えば、さらなる実施態様では、Ｒ5およびＲ6は共にメチルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成する。
Ｘは、例えば、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシからなる群から選択され得る。
Ｘ'は、例えば、ヒドロキシおよびＣ1-4アルコキシからなる群から選択され得る。
一の実施態様では、基Ｒ3／Ｒ4の組およびＲ5／Ｒ6の組のうち少なくとも１組は、それらがそれぞれ結合している窒素原子または炭素原子と共に環状の基を形成する。例えば、この環状の基は、５員炭素環であり得る。
本発明の一の実施態様では、Ｚ1は、クロロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニルおよびハロフェニルからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素、ヨード、ブロモ、クロロ、フルオロ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群から選択され；
Ｚ5は、水素、ヨード、ブロモ、クロロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群から選択され；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち水素であるのは３個以内である。
別の実施態様では、Ｚ1は、クロロ、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、フェニルおよびハロフェニルからなる群から選択され、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は水素である。
さらなる実施態様では、
Ｚ1は、クロロ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4アルコキシからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素であり；
Ｚ4は、水素であり；
Ｚ5は、水素およびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
ここで、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5のうち水素であるのは３個以内である。
一の実施態様では、Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択される。
一の実施態様では、Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニルおよびクロロからなる群から選択される。
例えば、Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキルおよびクロロからなる群から選択され、特に、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-2アルコキシからなる群から選択される。例えば、Ｚ1は、メチル、メチルチオ、エトキシおよびメトキシから選択され得る。
一の実施態様では、Ｚ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、フェニルおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｚ2は、水素、ハロゲンおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され得る。例えば、Ｚ2は、水素、ブロモおよびメチルから選択され得る。例えば、Ｚ2は、水素であり得る。
一の実施態様では、Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され得る。例えば、Ｚ3は、水素、フルオロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択され得る。
一の実施態様では、Ｚ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、フェニル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｚ4は、水素およびハロゲンからなる群から選択され得る。例えば、Ｚ4は、水素であり得る。
一の実施態様では、Ｚ5は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキルおよびハロＣ1-4アルコキシからなる群から選択される；Ｚ5は、クロロ、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され得る。例えば、Ｚ5は、ブロモ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択され得る。
一の実施態様では、Ｚ1およびＺ5の両方が同時に水素であることはない。さらなる実施態様では、Ｚ1、Ｚ3およびＺ5のすべてが同時に水素であることはない。
したがって、一の実施態様では、本発明は、式（Ｉａ）：
Figure 2008525400
 ［式中、
Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキルおよびクロロからなる群から選択され；
Ｚ2は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ3は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｚ4は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｚ5は、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、非置換メチルまたはエチルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成し；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、メチルまたはエチルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成し；
基Ｒ3／Ｒ4の組およびＲ5／Ｒ6の組のうち少なくとも１組は、それらがそれぞれ結合している窒素原子または炭素原子と共に環状の基を形成する］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
１つのパラメーターを用いて記載された本発明の実施態様の特徴は、別の実施態様の特徴と組み合わせることができると解すべきである。かくして、本明細書の記載は、記載されているいずれか１つの実施態様の特徴と他の実施態様の特徴との組み合わせを含む。式（Ｉ）で示される化合物の全ての実施態様および特徴は、式（Ｉａ）で示される化合物に当てはまる。
本発明の化合物の例としては、以下に示される実施例１〜２６０ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、２種類以上の形態で結晶化する能力を有することがある。これは、多形として知られる特徴であり、このような多形性形態（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることが理解される。多形は、一般に、温度もしくは圧力または双方の変化に対する反応として起こることがあり、結晶化過程の変動に起因することもある。多形体は、Ｘ線回折図形、溶解性および融点のような当該技術分野で知られている様々な物理的特徴によって区別することができる。
本明細書に記載した化合物のあるものは、立体異性体の形態で存在することがある（すなわち、それらは１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことがあるか、またはシス−トランス異性を示すことがある）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は、この式で示される形態以外の互変異性体の形態で存在することがあり、これらもまた本発明の範囲内に含まれると解される。
上記したように、式（Ｉ）で示される化合物の個々のエナンチオマーを調製することができる。好ましい実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーが望ましい。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる用語は、化合物が、約９０重量％を超えて所望の異性体を含み、好ましくは約９５重量％を超えて所望の異性体を含み、最も好ましくは約９９重量％を超えて所望の異性体を含むことを意味している（この重量パーセントは化合物の異性体の全重量をもとにしている）。場合によっては、特定構造の一のエナンチオマーは、同一構造の他のエナンチオマーよりも有意に高い活性を有することがある。キラルに純粋な化合物またはキラルに富んでいる化合物は、キラル選択的合成により、または、エナンチオマーの分離により製造することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して行うことができ、別法としては、適当な中間体に対して行うことができる。
本発明の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により製造することができる。先に定義したあらゆる可変要素は、他に示されない限り引き続き先に定義した意味を有する。以下に例示的な一般的合成方法を記載し、次に、実施例において本発明の特定の化合物を製造する。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、一部が以下の合成スキームによって記載されているような有機合成の技術分野で知られている方法により調製することができる。以下に記載するスキームの全てにおいて化学の一般的原理に従って必要に応じて感受性基または反応性基に対する保護基を使用することが十分に理解されることも認識される。保護基は標準的な有機合成方法に従って操作される（T. W. Greene and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons）。これらの基は、化合物の合成の好都合な段階で当業者にとって容易に明らかな方法を用いて除去する。プロセスの選択、ならびに反応条件およびそれらを行う順序は、式（Ｉ）で示される化合物の製造と整合するものとする。当業者は、式（Ｉ）で示される化合物に立体中心が存在するか否かを理解するであろう。したがって、本発明は、両方の起こり得る立体異性体を含み、ラセミ化合物だけではなく個々のエナンチオマーも含む。立体化学が特定の位置で可変的であると示されている場合、立体異性体の混合物を得ることができ、この混合物は示される場合には分離されている。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離することができる。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合には、立体特異的合成により、または最終化合物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該技術分野で知られているいずれかの適当な方法により行うことができる。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)を参照されたい。
上記にて定義した式（Ｉ）で示される化合物の製造のための典型的な反応経路を以下のスキームに示す。出発物質および試薬は、当業者に知られているか、および／または当該技術分野で知られている方法を用いて製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により（例えば、限定されないが下記スキームに概略記載される合成経路により）合成することができる。
Figure 2008525400
 ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、式（Ｉ）で示される化合物について定義したとおりである。
工程（ｉ）は、例えば、水のような溶媒中、無機シアン化物（例えば、シアン化カリウム）の存在下でのケトンとアミンまたはアミン塩との反応により、または溶媒の不在下または酢酸のような溶媒中でのケトンとアミンおよびトリメチルシリルシアニドとの反応により行われる。
工程（ｉｉ）は、適当な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中での適当な有機金属試薬（例えば、フェニルリチウム）との逐次反応、次いで、適当な溶媒（例えば、メタノール）中での還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）による還元により行うことができる。
アシル化工程（ｉｉｉ）は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2008525400
 ［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基である］
で示される化合物との反応により行うことができる。脱離基の例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ(＝Ｏ)アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ2Ｍｅが挙げられる。Ｌは、ハロゲンであってよく、工程（ｉｉｉ）におけるアシル化は、トリエチルアミンのような塩基の存在下にてジクロロメタンのような不活性溶媒中で行うことができる。Ｌがヒドロキシを表す場合、この反応は、好ましくは、カップリング試薬（例えば、ジイミド試薬、例えば、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ポリマー担持ＥＤＣ、ポリマー担持ＤＣＣまたはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム・六フッ化リン酸塩（ＨＡＴＵ））の存在下でのジクロロメタンのような不活性溶媒中で行われる。
基Ｒ3を別の基Ｒ3に変換すること、ならびに基Ｒ4、Ｒ5およびＲ6、およびＺ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5についても同様に変換することもこのスキームの範囲内にある。
したがって、第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008525400
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Figure 2008525400
 ［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基を表す］
で示される化合物と反応させ；
次いで、
いずれもの保護基を除去してもよく；および／または
式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換してもよく；および／または
塩または溶媒和物を形成してもよい
工程を含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。
適当な脱離基Ｌとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＣ(＝Ｏ)アルキル、ＯＣ(＝Ｏ)Ｏ−アルキルおよびＯＳＯ2Ｍｅが挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、標準的な技術を用いて式（Ｉ）で示されるさらなる化合物に変換することができる。例えば、限定ではなく例示であるが、起こり得る変換反応としては、塩化アセチルのような適当なアシル化剤によるアシル化、ヨウ化メチルのような適当なアルキル化剤を用いるアルキル化、およびメタンスルホン酸無水物のようなスルホニル化剤を用いるスルホニル化、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下でケトンまたはアルデヒドを用いる還元アミノ化によるＮ−アルキル化が挙げられる。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に製造され得る。
さらなる態様では、本発明は、式（ＩＩ）：
Figure 2008525400
 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、式（Ｉ）において定義したとおりである］
で示される化合物（ただし、式（ＩＩ）で示される化合物は、同時に、Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピペリジン環を形成し、かつ、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換シクロペンチル環を形成する化合物ではない）を提供する。
式（ＩＩ）で示される化合物は、本発明の化合物の合成における中間体として有用である。
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体を阻害する。該化合物は、ＧｌｙＴ２輸送体よりもＧｌｙＴ１を選択的に阻害することができる。
かかる化合物は、ある種の神経障害および神経精神障害の治療に適している。本明細書では、「治療」および「治療すること」なる用語は、確立された症状の軽減および／または治癒ならびに予防をいう。
ＧｌｙＴ１輸送体に対する本発明の化合物の親和性は、以下のアッセイによって決定することができる：
グリシン（タイプ１）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を細胞培養培地［２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２］中にて３７℃および５％ＣＯ2で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、アッセイバッファー［１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５.４ｍＭ ＫＣｌ、１.８ｍＭ ＣａＣｌ2、０.８ｍＭ ＭｇＳＯ4、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコースおよび５ｍＭアラニン、ｐＨ７.４］に１.３２×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させた。化合物をＤＭＳＯで最高濃度２.５ｍＭから２.５倍に段階希釈し、各化合物から１１データポイントの容量−応答を得た。各濃度の化合物１００ｎＬをアッセイプレートに加えた。該細胞懸濁液（１.３２×１０6）に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒTM ＷＧＡ ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２.５ｍｇ／ｍｌ）を加え、この細胞／ビーズ懸濁液５μＬを、試験化合物１００ｎＬを含有する３８４ウェル白色固体底プレートの各ウェルに移した（３３００細胞／ウェル）。各ウェルに基質（５μＬ）を加えた［２.５μＭグリシンを含有するアッセイバッファーによる[3Ｈ]−グリシンストックの１：１００希釈］。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％ｖ／ｖであった。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを集めた。ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いてｐＩＣ50値を決定した。
以下のアッセイを用いることもできる：
グリシン（タイプ１）輸送体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、０.８ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清（Gibco BRL）を含有する細胞培養培地（ＤＭＥＭ／ＮＵＴ ｍｉｘ Ｆ１２）中にて５％ＣＯ2中、３７℃で増殖させる。Ｔ１７５フラスコ中にて集密度７０〜８０％に増殖した細胞を回収し、アッセイバッファー［ＮａＣｌ（１４０ｍＭ）、ＫＣｌ（５.４ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１.８ｍＭ）、ＭｇＳＯ4（０.８ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、グルコース（５ｍＭ）およびアラニン（５ｍＭ）、ｐＨ７.４］に４×１０5細胞／ｍｌで再懸濁させる。該細胞懸濁液に等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒTM ＳＰＡビーズ（アッセイバッファーに懸濁した１２.５ｍｇ／ｍｌ）を添加する。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製する。化合物の２.５倍段階希釈を最高濃度２.５ｍＭからＤＭＳＯで調製する。ハミングバードディスペンサーを用いてアッセイプレート（３８４ウェル白色固体底プレート）に各濃度の化合物１００ｎＬを加える。次いで、マルチドロップディスペンサーを用いて化合物の上に細胞／ビーズ混合物５ｕＬを加える。次いで、各ウェルに基質（５ｕＬ）を加える（２.５ｕＭグリシンを含有するアッセイバッファーによるＨ３−グリシンの１：１００希釈）。５分間曝露して、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｖｉｅｗｌｕｘを用いてデータを集める。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを用いてｐＩＣ50データ値を決定する。
化合物は、それらの遊離塩基形態または塩形態（例えば、塩酸塩またはギ酸塩）でアッセイすることができる。上記アッセイは、一般に、±３標準偏差＝±０.５に修正されるデータを提供すると考えられる。
５.０またはそれ以上のＧｌｙＴ１輸送体でのｐＩＣ50を有する化合物はＧｌｙＴ１輸送体で活性があるとみなされる。以下の実施例化合物は、５.０またはそれ以上のＧｌｙＴ１輸送体でのｐＩＣ50を有することが見出された。
したがって、本発明のさらなる態様では、治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
本明細書では、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる用語は、ＧｌｙＴ１輸送体の活性を変更する薬物の投与により治療され得る障害をいう。上記のように、ＧｌｙＴ１輸送体の作用は、ＮＭＤＡ受容体周囲のグリシンの局部濃度に影響を及ぼす。ＮＭＤＡ受容体が効率よく機能するためにはある量のグリシンが必要とされるので、この局所濃度に対するいかなる変化もＮＭＤＡ媒介神経伝達に影響を及ぼす可能性がある。上記したように、ＮＭＤＡ媒介神経伝達の変化は、ある種の神経精神障害、例えば、認知症、うつ病および精神病（例えば、統合失調症）、および学習および記憶障害、例えば、注意欠陥障害および自閉症に関係している。かくして、ＧｌｙＴ１輸送体の活性の変更はかかる障害に影響を及ぼすと考えられる。
本明細書で言及するＧｌｙＴ１により媒介される障害としては、統合失調症のような精神病、認知症、ならびに注意欠陥障害および器質脳症候群のような他の形態の認知障害を含む神経障害および神経精神障害が挙げられる。他の神経精神障害としては、薬物（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）誘発性精神病、情動障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情性精神病、および精神病ＮＯＳ、統合失調質もしくは統合失調型人格障害のような「統合失調症スペクトル」障害、または精神病に関連する疾病（例えば、大うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、ならびに自閉症、うつ病、良性の健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部損傷のようなＮＭＤＡ受容体関連障害が挙げられる。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様疾患、精神病性うつ病、躁病、急性躁病、妄想型および妄想性障害の治療において、抗精神病薬として有用である。
本発明の範囲内では、本明細書で用いる用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。
詳しくは、式（Ｉ）で示される化合物は、亜型である、妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、鑑別不能型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５.７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７.１）；短期精神病性障害（２９８.８）；共有精神病性障害（２９７.３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３.８１）および幻覚を伴う亜型（２９３.８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８.９）の治療に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード、および軽躁病エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００.４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）（２９６.８９）、気分循環性障害（３０１.１３）および特定不能の双極性障害（２９６.８０）を含む双極性障害；一般身体疾患による気分障害（２９３.８３）（うつ病性の特徴を伴う亜型、大うつ病様エピソードを伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）、物質誘発性気分障害（うつ病性の特徴を伴う亜型、躁病性の特徴を伴う亜型および混合性の特徴を伴う亜型を含む）および特定不能の気分障害（２９６.９０）を含む他の気分障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、パニック発作、広場恐怖、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００.２２）、動物型、自然環境型、血液・注射・外傷型、状況型およびその他の型の亜型を含む特定の恐怖症（３００.２９）、社会恐怖（３００.２３）、強迫性障害（３００.３）、心的外傷後ストレス障害（３０９.８１）、急性ストレス障害（３０８.３）、全般性不安障害（３００.０２）、一般身体疾患による不安障害（２９３.８４）、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害（３００.００）を含む不安障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、物質依存および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；大麻依存（３０４.３０）、大麻乱用（３０５.２０）、大麻中毒（２９２.８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２.９）のような大麻関連障害；コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）などのニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４.８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、原発性不眠症（３０７.４２）、原発性過眠症（３０７.４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０.５９）、概日リズム睡眠障害（３０７.４５）、および特定不能の睡眠異常（３０７.４７）のような睡眠異常のような原発性睡眠障害；悪夢障害（３０７.４７）、睡眠驚愕障害（３０７.４６）、睡眠時遊行症（３０７.４６）および特定不能の睡眠時随伴症（３０７.４７）のような睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害に関連した不眠症（３０７.４２）および他の精神疾患に関連した過眠症（３０７.４４）のような他の精神疾患に関連した睡眠疾患；一般身体疾患による睡眠障害、亜型である不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型を含む物質誘発性睡眠障害を含めた睡眠障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である制限型およびむちゃ食い／排出型を含む神経性無食欲症（３０７.１）；亜型である排出型および非排出型を含む神経性大食症（３０７.５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７.５０）のような摂食障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、自閉性障害（２９９.００）；亜型である注意欠陥／多動性障害混合型（３１４.０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４.００）、注意欠陥／多動性障害多動性−衝動性優勢型（３１４.０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４.９）を含む注意欠陥／多動性障害；多動性障害；亜型である小児期発症型（３２１.８１）、青年期発症型（３１２.８２）および発症年齢特定不能（３１２.８９）を含む行為障害、反抗挑戦性障害（３１３.８１）および特定不能の破壊的行動障害のような破壊的行動障害；ならびにトウレット障害（３０７.２３）のようなチック障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、亜型である妄想性人格障害（３０１.０）、統合失調質人格障害（３０１.２０）、統合失調型人格障害（３０１.２２）、反社会性人格障害（３０１.７）、境界性人格障害（３０１.８３）、演技性人格障害（３０１.５０）、自己愛性人格障害（３０１.８１）、回避性人格障害（３０１.８２）、依存性人格障害（３０１.６）、強迫性人格障害（３０１.４）および特定不能の人格障害（３０１.９）を含む人格障害の治療にも有用である。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知障害に関連する他の精神障害および精神病性症状のような他の疾患における認知障害の治療を含めた、認知の向上にも有用である。本発明の範囲内では、認知障害なる用語は、例えば、注意、見当識を含む認知機能の障害、学習障害、記憶（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘性障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴った記憶障害）および言語機能の障害；脳卒中の結果としての認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症、または多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下症関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側策硬化症のような他の変性障害に関連する認知症のような他の認知症状態；せん妄またはうつ病（仮性痴呆症状態）心的外傷、頭部外傷、年齢関連認知低下、脳卒中、神経変性、薬物誘発性状態、神経毒性物質、軽度認知障害、年齢関連認知障害、自閉症関連認知障害、ダウン症候群、精神病に関連する失認、および電気ショック療法後関連認知障害のような認知低下を引き起こす可能性のある他の急性または亜急性病態；ならびにパーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジーのような運動障害性障害の治療を含む。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、性的欲求低下障害（３０２.７１）および性嫌悪障害（３０２.７９）のような性的欲求の障害、女性の性的興奮の障害（３０２.７２）および男性の勃起障害（３０２.７２）のような性的興奮の障害；女性オルガズム障害（３０２.７３）、男性オルガズム障害（３０２.７４）および早漏（３０２.７５）のようなオルガズム障害、性交疼痛症（３０２.７６）および膣痙攣（３０６.５１）のような性交疼痛障害、特定不能の性機能不全（３０２.７０）を含む性機能不全；露出症（３０２.４）、フェティシズム（３０２.８１）、窃触症（３０２.８９）、小児性愛（３０２.２）、性的マゾヒズム（３０２.８３）、性的サディズム（３０２.８４）、服装倒錯的フェティシズム（３０２.３）、窃視症（３０２.８２）および特定不能の性嗜好異常（３０２.９）のような性嗜好異常；小児の性同一性障害（３０２.６）および青年期または成人の性同一性障害（３０２.８５）のような性同一性障害；ならびに特定不能の性障害（３０２.９）のの治療にも有用である。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害の治療に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、物質乱用、認知障害、肥満および胃運動障害の治療に使用するための上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明の別の態様では、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物を治療する方法が提供される。
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、精神病性障害、物質乱用、認知障害、肥満および胃運動障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、抗痙攣薬としても有用である。かくして、式（Ｉ）で示される化合物は、哺乳動物における痙攣、および特にヒトにおける癲癇の治療に有用である。「癲癇」は、以下の発作を含むことを企図される：単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般発作、欠神発作、ミオクローヌス性発作、間代性発作、強直性発作、強直性間代性発作および脱力発作を含む全般発作。本発明はまた、痙攣を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法を提供する。癲癇の治療は、式（ＩＩＩ）で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩、または上記で定義した組成物の非毒性抗痙攣有効量の投与により行うことができる。
式（Ｉ）で示される化合物はまた、神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛のような神経痛における）および身体外傷、切断、癌、トキシンまたは慢性炎症性疾患によりもたらされる疼痛の治療における使用を見出す。
本発明の別の態様では、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための薬物の調製における、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
好ましくは、上記の使用または方法により治療されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症を含む精神病、認知症および注意欠陥障害、特に統合失調症である。
本発明は、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、パーキンソン病、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害、肥満、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、めまい、認知症および概日リズム障害を治療するための薬物の製造における、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
本発明は、精神病性障害、物質乱用、認知障害、肥満および胃運動障害の治療のための薬物の製造における、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供する。
本明細書では、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医が求める組織、系、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発するであろう薬物または薬剤の量を意味する。
本発明にしたがって用いる化合物は、未加工の物質として投与することができるが、好ましくは、該有効成分は、医薬組成物の形態で提供される。
したがって、本発明のさらなる態様では、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
これらの医薬組成物は、例えば統合失調症のようなＧｌｙＴ１阻害薬が指摘される臨床的病状の治療に用いることができる。担体は、受容者にとって医薬上許容できなければならず、組成物中の他の成分と適合しなければならず、すなわち、他の成分に対して有害な影響を及ぼしてはならない。担体は、固体でも液体でもよく、好ましくは、単位投与製剤として、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物またはその塩もしくは溶媒和物とともに処方される。所望により、他の生理学的に活性な成分もまた、本発明の医薬組成物に配合されてもよい。
有利には、本発明の化合物を、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬および／または抗痙攣薬のような様々な抗うつ薬、ならびに非定型抗精神病薬および向知性薬と組み合わせて用いてもよいことは当業者であれば理解するであろう。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルチン（rauwolscine）、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン（sertraline）、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ薬としては、ブピロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬としては、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬製剤または異なる医薬製剤のいずれかにおいて）、別々に、または逐次に投与することができることが理解されよう。
式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物はマタ、精神障害の治療の改善をもたらすための、他の定型および非定型抗精神病薬との組合せに適している。式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の組合せ、使用および治療方法に関連する特定の利点としては、個々の成分が通常用いられるよりも低い投与量で有効性が同等であるかまたは向上していることが挙げられる。精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知症状の治療の改善も見ることができる。本発明の組合せ、使用および治療方法はまた、ある神経遮断薬での治療に十分に反応できないかまたは耐性である患者の治療にも利点をもたらすことができる。
本発明の併用療法は、好ましくは、付加的に投与される。付加的投与とは、別々の医薬組成物または装置の形態での各成分の同時期または重複投与を意味する。この２つまたはそれ以上の治療薬の治療目的投与方針は、当業者によりおよび本明細書で一般に付加的治療目的投与と称される；それはアドオン式治療目的投与としても知られている。患者が式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経遮断薬の別々であるが同時期のまたは重複する治療目的投与を受けるありとあらゆる治療方針が本発明の範囲内である。本明細書に記載した付加的治療目的投与の一の実施形態では、患者は、典型的には、ある期間、１つまたはそれ以上の成分の治療目的投与により安定化され、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、少なくとも１つの神経遮断薬の投与を受けている患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を付加的治療目的治療として投与することが好ましいが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者への少なくとも１つの神経遮断薬の付加的治療目的投与も含む。
本発明の併用療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与とは、個々の成分が両成分を含むか含有する単一の医薬組成物の形態または装置の形態で一緒に投与されるか、またはそれぞれが１つの成分を含む別々の組成物もしくは装置として同時に投与される治療方針を意味する。このような、同時併用のための別々の個々の成分の組合せは、複数部品からなるキットの形態で提供することができる。
したがって、さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者への式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の付加的治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明はまた、少なくとも１つの神経遮断薬の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者への少なくとも１つの神経遮断薬の付加的治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１つの神経遮断薬の使用を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療目的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための付加的治療目的投与のための少なくとも１つの神経遮断薬をさらに提供する。
さらなる一態様では、本発明は、少なくとも１つの神経遮断薬と組み合わせた式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの神経遮断薬の組合せの使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１つの神経遮断薬との同時治療目的投与のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における少なくとも１つの神経遮断薬との同時治療目的投与に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。本発明はまた、精神病性障害の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩との同時治療目的投与のための薬物の製造における少なくとも１つの神経遮断薬の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の同時治療目的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための薬物の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および少なくとも１つの気分安定薬または抗躁病薬を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む第１投与剤形およびそれぞれが神経遮断薬を含む１つまたはそれ以上のさらなる投与剤形を含む、精神病性障害の治療において用いるための同時治療目的投与のための複数部品からなるキットを提供する。
本発明の範囲内で、精神障害なる用語は、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意欠陥／多動性障害、破壊的行動障害、チック障害、人格障害、他の疾患における認知障害、性機能不全、運動障害性障害、うつ病、双極性障害、認知障害および強迫性障害ならびに本明細書に記載した様々な形態の障害の全てのような上記のこれらの障害を含み、これらは本発明の一部として企図される。
本発明において有用な神経遮断薬／抗精神病薬の例としては、ハロペリドール、ピモジドおよびドロペリドールのようなブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（thiflupromazine）、プロクロルペラジンおよびアセトフェナジンのようなフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンのようなチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリル−ピペラジン系；ラモトリジンのようなトリアジン；ロキサピンのようなジベンゾオキサゼピン系；モリンドンのようなジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明における使用に好ましい神経遮断薬の例を表Ａに示す。
Figure 2008525400
Figure 2008525400
選択された神経遮断薬の商品名および供給業者の例は以下の通りである：クロザピン（Mylan、Zenith Goldline、UDL、Novartisから商品名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能）；オランザピン（Lillyから商品名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で入手可能）；ジプラシドン（Pfizerから商品名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で入手可能）；リスペリドン（Janssenから商品名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で入手可能）；フマル酸クエチアピン（AstraZenecaから商品名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で入手可能）；ハロペリドール（Ortho-McNeilから商品名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で入手可能）；クロルプロマジン（SmithKline Beecham（GSK）から商品名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）；フルフェナジン（Apothecon、Copley、Schering、TevaおよびAmerican Pharmaceutical Partners、Pasadenaから商品名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で入手可能）；チオチキセン（Pfizerから商品名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で入手可能）；トリフルオペラジン（１０−[３−(４−メチル−１−ピペラジニル)プロピル]−２−(トリフルオロメチル)フェノチアジン・二塩酸塩、Smith Klein Beckmanから商品名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）；ペルフェナジン（Scheringから商品名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で入手可能）；チオリダジン（Novartis、Roxane、HiTech、TevaおよびAlpharmaから商品名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で入手可能）；モリンドン（Endoから商品名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で入手可能）；およびロキサピン（Watsonから商品名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で入手可能）。さらにまた、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いることができる。
他の好ましい神経遮断薬としては、プロマジン（商品名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルルプロマジン（商品名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）商品名で入手可能）、クロルプロチキセン（ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商品名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商品名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商品名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商品名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商品名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドンおよびホペリドンが挙げられる。
本発明で用いるための特に好ましい神経遮断薬は、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ハロペリドール、クロザピン、ジプラシドンおよびオサネタントである。
本発明の化合物が、有利には、１つまたはそれ以上の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬および／または抗痙攣薬のような様々な抗うつ薬、ならびに非定型抗精神病薬および向知性薬と組み合わせて用いることができることは、当業者であれば理解するであろう。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なセロトニン作動薬としては、スマトリプタン、ラウオルチン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＳＲＩとしては、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なＳＮＲＩとしては、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な三環系抗うつ薬としては、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当なドーパミン作動性抗うつ薬としては、ブピロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適当な非定型抗精神病薬としては、例えば、リスペリドン、オランザピン、ジプラシドン、アリピプラゾールおよびクロザピンが挙げられる。
組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一の医薬製剤または異なる医薬製剤のいずれかにおいて）、別々に、または逐次に投与することができることが理解されよう。
医薬において用いるためには、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、さらなる態様では、本発明は、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理学的に）許容される塩および医薬上（すなわち、生理学的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、本明細書に記載の症状のいずれかの治療において用いるためのものであり得る。
可能な製剤としては、経口投与、舌下投与、バッカル投与、非経口（例えば、皮下、筋肉内または静脈内）投与、直腸投与、局所投与および鼻腔内投与に適するもの、ならびに吸入または通気（口または鼻のいずれかによる）による投与に適する形態のものが挙げられる。特定の患者に最も適する投与手段は、治療される病状の性質および重篤度、ならびに活性化合物の性質によるが、可能な場合には経口投与が好ましい。
経口投与に適する製剤は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤またはロゼンジ剤のような各々が所定の量の活性化合物を含む個々の単位として；散剤または顆粒剤として；水性または非水性液体での液剤または懸濁剤として；または水中油型または油中水型乳剤として提供することができる。例えば、本発明の化合物は、制御放出プロフィールを有する製剤として調製することができる。これは、上記医薬剤形のいずれかであり得る。例えば、それは、必要に応じて適当なゲル化剤（例えば、メチルセルロースまたは疎水性コロイド状シリカ）を用いる、非水性油状ビヒクル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ）におけるゲル製剤であり得る。
舌下投与またはバッカル投与に適する製剤としては、活性化合物および典型的には糖およびアカシアまたはトラガカントのような矯味矯臭された基剤を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアのような不活性基剤中に活性化合物を含む香錠が挙げられる。
非経口投与に適する製剤は、典型的には、所定の濃度の活性化合物を含む滅菌水溶液を含む；この溶液は好ましくは意図する受容者の血液と等張である。かかる溶液は、好ましくは、静脈内投与されるが、皮下注射または筋肉注射により投与することもできる。
直腸投与に適する製剤は、好ましくは、活性成分および坐剤基剤を形成する１つまたはそれ以上の固体の担体（例えば、カカオ脂）を含む単位投与坐剤として提供される。
局所適用または鼻腔内適用に適する製剤としては、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、ゲル剤、噴霧剤、エアゾール剤および油剤が挙げられる。かかる製剤に適する担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコールおよびこれらの組合せが挙げられる。
本発明の化合物の製剤は、例えば、本発明の化合物の曝露プロフィールを改良するように構成されてもよい。
経皮投与に適する組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
好ましくは、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与剤形である。
本発明の製剤は、いずれかの適当な方法により、典型的には、活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体またはその両方と必要な比率で均一にかつよく混合し、次いで、必要に応じて、得られた混合物を望ましい形状に形作ることにより調製することができる。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒、および１つまたはそれ以上の任意成分（例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または界面活性分散剤）を含むよく混ざった混合物を圧縮することにより、または粉末化した活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することにより、調製することができる。
非経口投与のための水溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水に溶解して望ましい濃度にし、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることにより調製する。
正確な投与量は、患者の年齢および状態ならびに投与の回数および経路によって決まり、主治医の最終判断によることが理解されよう。化合物は、１回投与または分割投与で投与することができ、１日１回またはそれ以上、例えば、１日１〜４回投与することができる。
統合失調症を含む、ＧｌｙＴ１阻害物質によって媒介される神経障害および神経精神障害の治療のための、ヒト（体重約７０ｋｇ）への経口投与、舌下投与、非経口投与、バッカル投与、直腸投与、鼻腔内投与または局所投与のために、本発明により使用するための活性成分の提案されている投与量は、例えば１日１〜４回投与することができる単位投与量あたりの活性成分が、約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５〜約５００ｍｇ、より好ましくは約１０〜約１００ｍｇであり得る。
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１輸送体のインビボ可視化および定量化のためのＰＥＴリガンド（例えば、炭素−１１またはフッ素−１８で標識した）として、またはＳＰＥＣＴリガンド（例えば、ヨウ素−１２３またはメタ安定テクネチウム−９９で標識した）として用いることができる。例えば、それらは、脳のＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ画像診断に用いることができる。本願の範囲において、ＰＥＴは、陽電子放出断層撮影法を意味し、ＳＰＥＣＴ（＝ＳＰＥＴ）は、単光子放出型（コンピューター）断層撮影法を意味する。
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。
以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。
略語：
Figure 2008525400
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
方法Ａ
Figure 2008525400
方法Ｂ*
Figure 2008525400
質量指向自動精製システムクロマトグラフィー条件：
Figure 2008525400
一般：
実施例のセクションの全体にわたって、キラル化合物に関して以下の用語が適用される。２つのエナンチオマーの混合物が製造された場合、化合物は(±)と記載する。単一のエナンチオマー（すなわち、エナンチオマーの一方がキラルに豊富な混合物）が製造された場合、「キラル」と称する。絶対立体化学は、出願時には確認されていなかった。製造されたいくつかの物質の個々のエナンチオマーは旋光度によって同定され、かかる物質は(＋)または(−)エナンチオマーであると同定される。旋光度情報も入手できない場合、生成物の個々のエナンチオマーは、アミン中間体のキラルＨＰＬＣ特徴付けによって個別に同定可能である。
反応が先に完全に記載されている反応と同様に行われたことが記載されている場合、用いられた一般的な反応条件は実質的に同一であった。用いた後処理条件は、当該技術分野で標準的なタイプのものであったが、反応ごとに適応可能であった。
記載例１： １−(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 ジメチルアミン・塩酸塩（８.１５ｇ；０.１ｍｏｌ）の冷却した（氷浴）シクロペンタノン（８.４ｇ；０.１ｍｏｌ）中懸濁液にシアン化カリウム（６.５ｇ；０.１ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温にて１８時間強く撹拌した後、粗反応混合物をジエチルエーテルで３回（３×２００ｍｌ）抽出し、合わせた抽出物を水で２回（２×５０ｍｌ）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、薄黄色油状物として標記生成物（１２.５ｇ）を得、それをさらなる精製は行わずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.７−２.０（６Ｈ，ｍ）、２.１５−２.３（２Ｈ，ｍ）、３.３（６Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値１１２（ＭＨ+−ＨＣＮ）。Ｃ8Ｈ14Ｎ2の計算値１３８。
別法：
ジメチルアミン・塩酸塩（２６.３２ｇ；０.３２３ｍｏｌ）およびシクロペンタノン（２７.１５ｇ；０.３２３ｍｏｌ）の撹拌した氷冷混合物にシアン化カリウム（２１.０２ｇ；０.３２３ｍｏｌ）の水（１７０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。該混合物を室温にて一夜撹拌した。次いで、該混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）中に抽出し、合わせた有機物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させて、無色の液体として標記生成物（４３ｇ、９６.５％）を得た。
記載例２： (±)｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミン
Figure 2008525400
 １−(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４ｇ；２８.９ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液１７.７ｍｌ；３２ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を３時間にわたって室温に加温し、０℃に再冷却し、メタノール（３０ｍｌ）を添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３.３ｇ；８７ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。室温にて１８時間撹拌した後、該反応混合物を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。有機相を蒸発させ、得られたスラリーをＤＣＭで３回（３×１５０ｍｌ）抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、黄色油状物として粗生成物（６.８ｇ）を得た。該粗生成物の半分をシリカゲルクロマトグラフィー処理してＤＣＭ−メタノール（９／１）およびＤＣＭ−メタノール中２Ｍアンモニア混合物（９５／５〜９／１〜８／２）で溶離し、無色の油状物として標記生成物（２.３ｇ）を得た。この油状物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、０℃でジエチルエーテル中塩化水素を添加した。２０分後、該懸濁液を濾過して、白色固体として標記生成物の二塩酸塩（２.８ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１.２５（２Ｈ，ｂｓ）、１.３６（２Ｈ，ｂｓ）、１.６６−２.１３（４Ｈ，ｍ）、２.６４（３Ｈ，ｓ）、２.７９（３Ｈ，ｓ）、４.９２（１Ｈ，ｂｓ）、７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.５４（２Ｈ，ｍ）、８.９５（３Ｈ，ｂｓ）、１０.８２（１Ｈ，ｂｓ）。
別法：
１−(ジメチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリルＤ１（４３ｇ；３１１ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（１Ｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液３４６ｍｌ；６２２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。該反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を氷冷し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。該混合物を３０分間撹拌し、分取し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧濃縮して、油状物を得た。
該油状物をメタノール（１.２Ｌ）に溶解し、氷冷した。水素化ホウ素ナトリウム（２０ｇ）を４つに分けて５分間にわたって添加し、該混合物を氷冷しながら３０分間撹拌した。次いで、冷却を外し、撹拌を室温にて１.５時間続けた。次いで、該反応混合物を氷冷し、水を加えた。得られた混合物を真空中にて蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルとの間で分配させた。有機物を２Ｎ ＨＣｌで抽出した。合わせた酸抽出物を酢酸エチルで洗浄し、ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ中に抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させて、薄緑色の液体として該生成物（６４.６６ｇ、９５.４％）を得た。
記載例３： ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミン、エナンチオマー１およびエナンチオマー２
Figure 2008525400
 方法１
下記条件を用いて半分取キラルＨＰＬＣによりラセミ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（０.６ｇ；２.７５ｍｍｏｌ）を分取して標記生成物のエナンチオマー１（０.２７ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４２（１Ｈ，ｍ）、１.３２（３Ｈ，ｍ）、１.４９（１Ｈ，ｍ）、１.６３（１Ｈ，ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.９５（３Ｈ，ｍ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｓ）、７.２８（３Ｈ，ｍ）、７.５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ+）；Ｃ14Ｈ22Ｎ2の計算値２１８］；およびエナンチオマー２（０.２８ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９８％ｅｅ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４２（１Ｈ，ｍ）、１.３２（３Ｈ，ｍ）、１.４９（１Ｈ，ｍ）、１.６３（１Ｈ，ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.９５（３Ｈ，ｍ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｓ）、７.２８（３Ｈ，ｍ）、７.５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ+）；Ｃ14Ｈ22Ｎ2の計算値２１８］を得た。
半分取ＨＰＬＣ条件：
Figure 2008525400
分析用クロマトグラフィー条件：
Figure 2008525400
方法２
塩形成：
ラセミ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ２（１６.９ｇ；７７.５ｍｍｏｌ）の５０℃のイソプロパノール（１７０ｍｌ）中溶液に(Ｒ)−メトキシフェニル酢酸（１２.８４ｇ；７７.５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７５ｍｌ）中溶液を滴下した。２０分後、該混合物を室温に冷却し、さらに４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収した（１３.４２ｇ）。
キラル遊離塩基の再生：
次いで、該固体を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（１６７ｍｌ）で処理した。相を分取し、水性相をＤＣＭ（４×１６７ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を１Ｍ ＮａＯＨ（２×３５ｍｌ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、無色の油状物として標記化合物のエナンチオマー２（７.６ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ：＞９６％ｅｅ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４２（１Ｈ，ｍ）、１.３２（３Ｈ，ｍ）、１.４９（１Ｈ，ｍ）、１.６３（１Ｈ，ｍ）、１.７６（１Ｈ，ｍ）、１.９５（３Ｈ，ｍ）、２.２９（６Ｈ，ｓ）、４.３９（１Ｈ，ｓ）、７.２８（３Ｈ，ｍ）、７.５０（２Ｈ，ｄ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２１９（ＭＨ+）。Ｃ14Ｈ22Ｎ2の計算値２１８。
記載例４： ２−メチル−２−(１−ピロリジニル)プロパンニトリル
Figure 2008525400
 ピロリジン（８.３５ｍｌ；０.１ｍｏｌ）およびアセトン（７.３４ｍｌ；０.１ｍｏｌ）の撹拌した氷冷混合物にシアン化カリウム（６.５１ｇ；０.１ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温にて一夜撹拌した後、粗反応混合物をジエチルエーテル（２×２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、薄緑色の液体として標記生成物（１０.７ｇ；７８％）を得、それをさらなる精製は行わずに使用した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.５１（６Ｈ，ｓ）、１.８０−１.９０（４Ｈ，ｍ）、２.７０−２.８０（４Ｈ，ｍ）。
記載例５： (±)[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミン
Figure 2008525400
 ２−メチル−２−(１−ピロリジニル)プロパンニトリルＤ４（１０.７ｇ；７７.５４ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液８６.３ｍｌ；１５５ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。該反応混合物を−７０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一夜撹拌した。該反応混合物を氷冷し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍｌ）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、層を分取し、水性層をエーテル（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。残留した琥珀色の油状物をメタノール（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム（５.２ｇ；１３７ｍｍｏｌ）を４つに分けて５分間にわたって添加した。該反応混合物を３０分間氷冷しながら撹拌し、氷を除去し、室温にて１.５時間撹拌した。該混合物を氷冷し、水（５０ｍｌ）を添加した後、約７０ｍｌに真空濃縮した。該混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）と酢酸エチル（４００ｍｌ）との間で分配させ、有機物を２Ｎ ＨＣｌ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた酸性水性層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させて、無色の固体として標記化合物（１５ｇ：８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７５（３Ｈ，ｓ）、０.９９（３Ｈ，ｓ）、１.７０−１.７６（４Ｈ，ｍ）、１.８０（２Ｈ，ｂｓ）、２.６５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、４.０８（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.４２（５Ｈ，ｍ）。
記載例６： (＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミン
Figure 2008525400
 (Ｒ)−(−)−α−メトキシフェニル酢酸（８.０８ｇ；４９ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（５０ｍｌ）中溶液を[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ５（１０.６４ｇ；４９ｍｍｏｌ）の５７℃の２−プロパノール（１０７ｍｌ）中撹拌溶液に１０分間にわたって滴下した。添加完了後、加熱をさらに１０分間続けた。次いで、加熱を外し、撹拌を１.７５時間続けた。さらに２−プロパノール（１００ｍｌ）を添加し、該混合物を濾過し、固体を２−プロパノール（３×５０ｍｌ）、エーテル（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。固体を沸騰している２−プロパノール（１Ｌ）から再結晶し、結晶を濾過し、冷２−プロパノール、エーテルで洗浄し、乾燥させた。試料を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配させ、有機層を相分取カートリッジに通し、アルゴンでブローダウンして、無色の固体として標記化合物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７５（３Ｈ，ｓ）、０.９９（３Ｈ，ｓ）、１.７０−１.７９（４Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｂｓ）、２.６５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、４.０８（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.４２（５Ｈ，ｍ）。キラルＨＰＬＣ：９７.５％ｅｅ、ゆっくりと作動するエナンチオマー２に相当。[α]D＝＋２８.５°（ｃ＝１、２７.５℃のＣＨＣｌ3）。残存する遊離塩基を同様に遊離させた（３.５５ｇ、６６％）。
ラセミ化合物Ｄ５の分割のための無条件は以下のとおりであった：
分析用クロマトグラフィー条件：
Figure 2008525400
記載例７： ２−メチル−２−(１−ピペリジニル)プロパンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１０ｍｌ）中でピペリジン・塩酸塩（２.４３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、アセトン（１.１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.３３ｇ、７７％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４６（２Ｈ，ｍ）、１.５０（６Ｈ，ｓ）、１.６３（４Ｈ，ｍ）、２.５９（４Ｈ，ｍ）。
記載例８： (±)２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピペリジニル)−１−プロパンアミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中で２−メチル−２−(１−ピペリジニル)プロパンニトリルＤ７（１.３０ｇ、８.６ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液５.２ｍｌ；９.４ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（２０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（０.９７５ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（１.１６ｇ、５６％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７６（３Ｈ，ｓ）、０.９１（３Ｈ，ｓ）、１.４４（２Ｈ，ｍ）、１.５４−１.６５（４Ｈ，ｍ）、１.９５（２Ｈ，ｍ）、２.５７（４Ｈ，ｍ）、４.１９（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４０（２Ｈ，ｍ）。
記載例９： １−(１−ピロリジニル)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ４において記載した方法と同様に、水（１０ｍｌ）中でピロリジン（１.４２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１.６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.５０ｇ、７６％）製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.８０−１.９０（１０Ｈ，ｍ）、２.１５（２Ｈ，ｍ）、２.７１（４Ｈ，ｍ）。
記載例１０： (±)１−フェニル−１−[１−(１−ピロリジニル)シクロペンチル]メタンアミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（４ｍｌ）中で１−(１−ピロリジニル)シクロペンタンカルボニトリルＤ９（０.６６ｇ、４ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液２.４ｍｌ；４.４ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（４ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（０.４５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（０.５５ｇ、５６％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４１（１Ｈ，ｍ）、１.１７（１Ｈ，ｍ）、１.３５（２Ｈ，ｍ）、１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.７３（５Ｈ，ｍ）、１.８４−２.０２（３Ｈ，ｍ）、２.６４−２.７４（４Ｈ，ｍ）、４.２７（１Ｈ，ｓ）、７.２１−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４８（２Ｈ，ｍ）。
記載例１１：１−(ジエチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１０ｍｌ）中でジエチルアミン・塩酸塩（２.１４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１.６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.０６ｇ、６２％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.１１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１.７８−１.８８（６Ｈ，ｍ）、２.２２（２Ｈ，ｍ）、２.７１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
記載例１２： (±)１−[アミノ(フェニル)メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチルシクロペンタンアミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（４ｍｌ）中で１−(ジエチルアミノ)シクロペンタンカルボニトリルＤ１１（０.６５ｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液２.４ｍｌ；４.３ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（４ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（０.４４５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（０.４５ｇ、４７％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４２（１Ｈ，ｍ）、１.１０（６Ｈ，ｍ）、１.３５（３Ｈ，ｍ）、１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.６６（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.０８（３Ｈ，ｍ）、２.５３−２.７０（４Ｈ，ｍ）、４.２２（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３１（３Ｈ，ｍ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）。
記載例１３： １−(１−アゼチジニル)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１０ｍｌ）中でアゼチジン・塩酸塩（１.８５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１.６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）から標記化合物（１.２９ｇ、４３％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.７０−１.８２（６Ｈ，ｍ）、１.８６（２Ｈ，ｍ）、２.０７（２Ｈ，quin，Ｊ＝７Ｈｚ）、３.３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
記載例１４： (±)１−[１−(１−アゼチジニル)シクロペンチル]−１−フェニルメタンアミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で１−(１−アゼチジニル)シクロペンタンカルボニトリルＤ１３（０.６０ｇ、４.０ｍｍｏｌ）およびエーテル中フェニルリチウム（１.７Ｍ溶液２.６ｍｌ；４.４ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（５ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（０.４５６ｇ、１２ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（０.４５ｇ、４７％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.６７（１Ｈ，ｍ）、１.０６（１Ｈ，ｍ）、１.３２（４Ｈ，ｍ）、１.４８（２Ｈ，ｍ）、１.９１−２.０３（４Ｈ，ｍ）、３.２４（４Ｈ，ｍ）、３.８３（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３２（３Ｈ，ｍ）、７.４４（２Ｈ，ｍ）。
記載例１５： ２−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（２.５ｍｌ）中で３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン・塩酸塩（５５０ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）［Pestic. Chem: Hum. Welfar Environ., Proc, Int, Congr. Pestic. Che., 5th, 1982, 1, 159-64, 1983］、アセトン（２６７ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３００ｍｇ、４.６ｍｍｏｌ）から標記化合物（５８３ｍｇ、８４％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.４０（１Ｈ，ｍ）、０.５８（１Ｈ，ｍ）、１.４３（８Ｈ，ｍ）、２.６４（２Ｈ，ｍ）、３.１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
記載例１６： (±)２−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−メチル−１−フェニル−１−プロパンアミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（７ｍｌ）中で２−(３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサ−３−イル)−２−メチルプロパンニトリルＤ１５（５８３ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（２.０Ｍ溶液２.１５ｍｌ；４.３ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（１０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（４４５ｍｇ、１１.７ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（３９３ｍｇ、４４％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.３８（１Ｈ，ｍ）、０.６６（１Ｈ，ｍ）、０.７４（３Ｈ，ｓ）、０.９３（３Ｈ，ｓ）、１.３０−１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.７４（２Ｈ，ｂｓ）、２.６７（２Ｈ，ｍ）、２.９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４.０３（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）。
記載例１７： ２−エチル−２−(１−ピロリジニル)ブタンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ４において記載した方法と同様に、水（５０ｍｌ）中でピロリジン（８.９６ｍｌ、０.１０７ｍｏｌ）、３−ペンタノン（８.６１ｇ、０.１ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（６.５１ｇ、０.１ｍｏｌ）から標記化合物（８.８ｇ、１００％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.６７−１.９０（８Ｈ，ｍ）、２.６７−２.７２（４Ｈ，ｍ）。
記載例１８： (±)[２−エチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)ブチル]アミン
Figure 2008525400
 Ｄ５において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中で２−エチル−２−(１−ピロリジニル)ブタンニトリルＤ１７（８.８ｇ、０.０５３ｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液５９ｍｌ；０.１０６ｍｏｌ）から、次いで、メタノール（３００ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（３.９ｇ、０.１０３ｍｏｌ）との反応により標記化合物（１１.５ｇ、８８％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７５（３Ｈ，ｔ）、０.９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.５０−１.９０（１０Ｈ，ｍ）、２.７０−２.９５（４Ｈ，ｍ）、４.０１（１Ｈ，ｓ）、７.１９−７.４１（５Ｈ，ｍ）。
記載例１９： ２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブタンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（５０ｍｌ）中でジメチルアミン・塩酸塩（８.１５４ｇ、０.１ｍｏｌ）、３−ペンタノン（８.６１ｇ、０.１ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（６.５１ｇ、０.１ｍｏｌ）から標記化合物（８.０５ｇ、５７.５％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.６７−１.９０（４Ｈ，ｍ）、２.３３（６Ｈ，ｓ）。
記載例２０： (±)｛１−[アミノ(フェニル)メチル]−１−エチルプロピル｝ジメチルアミン
Figure 2008525400
 Ｄ５において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中で２−(ジメチルアミノ)−２−エチルブタンニトリルＤ１９（８.０５ｇ、０.０５７５ｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液６４ｍｌ；０.１１５ｍｏｌ）から、次いで、メタノール（３００ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（３.９ｇ、０.１０３ｍｏｌ）との反応により標記化合物（１１.１２ｇ、８８％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、０.９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.４０−１.６８（４Ｈ，ｍ）、１.７０（２Ｈ，ｂｒ.ｍ）、２.４３（６Ｈ，ｓ）、４.０９（１Ｈ，ｓ）、７.１９−７.４３（５Ｈ，ｍ）。
記載例２１： ２−メチル−２−(１−ピロリジニル)ブタンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ４において記載した方法と同様に、水（５０ｍｌ）中でピロリジン（８.３５ｍｌ、０.１ｍｏｌ）、２−ブタノン（８.９６ｇ、０.１ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（６.５１ｇ、０.１ｍｏｌ）から標記化合物（９.６ｇ、６３％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.４５（３Ｈ，ｓ）、１.６６−１.９３（６Ｈ，ｍ）、２.７０−２.７５（４Ｈ，ｍ）。
記載例２２： (±)[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)ブチル]アミン
Figure 2008525400
 水素化ホウ素ナトリウムの添加後、氷冷しながら０.５時間、次いで、室温にて６６時間撹拌を続けたこと以外はＤ５において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中で２−メチル−２−(１−ピロリジニル)ブタンニトリルＤ２１（９.６ｇ、０.０６３ｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（２Ｍ溶液６３ｍｌ；０.１２６ｍｏｌ）から、次いで、メタノール（２００ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（３.５ｇ、０.０９２ｍｏｌ）との反応により標記化合物（１３.４ｇ、９４％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値２３３（ＭＨ+）。Ｃ15Ｈ24Ｎ2の計算値２３２。保持時間：０.７８分および１.０６分。
記載例２３：２−(ジメチルアミノ)−２−メチルブタンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（５０ｍｌ）中でジメチルアミン・塩酸塩（８.１５ｇ、０.１ｍｏｌ）、２−ブタノン（８.９６ｍｌ、０.１ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（６.５１ｇ、０.１ｍｏｌ）から標記化合物（９.９５ｇ、７８％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、１.４３（３Ｈ，ｓ）,１.７５−１.８７（２Ｈ，ｍ）、２.３３（６Ｈ，ｓ）。
記載例２４： (±)｛１−[アミノ(フェニル)メチル]−１−メチルプロピル｝ジメチルアミン
Figure 2008525400
 Ｄ５において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（４００ｍｌ）中で２−(ジメチルアミノ)−２−メチルブタンニトリルＤ２３（９.９ｇ、０.０７８ｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液８７.３ｍｌ；０.１５７ｍｏｌ）から、次いで、メタノール（４５０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（５.２５ｇ、０.１３８ｍｏｌ）との反応により標記化合物（１５ｇ、９３％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ＋：測定値２０７（ＭＨ+）。Ｃ13Ｈ22Ｎ2の計算値２０６。保持時間：０.８３分および１.１０分。
記載例２５： ２−メチル−２−(２−メチル−１−ピロリジニル)プロパンニトリル
Figure 2008525400
 ２−(ＲＳ)−メチルピロリジン（４.２５ｇ；０.０５ｍｏｌ）およびアセトン（３.６７ｍｌ；０.０５ｍｏｌ）の撹拌した氷冷混合物にシアン化カリウム（３.２５ｇ；０.０５ｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。室温にて一夜撹拌した後、粗反応混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下にて蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。これをＤＣＭに溶解し、ＰＳ−イソシアナート（４.５ｇ、樹脂ローディング１.５３ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。該混合物を３時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発させて、無色の半固体として標記化合物（２.８２ｇ；３７.５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（とりわけ）：１.１０（３Ｈ，ｄ）、１.４５（３Ｈ，ｓ）、１.５５（３Ｈ，ｓ）、１.７５−２.００（４Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）および３.０５−３.２０（２Ｈ，ｍ）。
記載例２６： (±)[２−メチル−２−(２−メチル−１−ピロリジニル)−１−フェニルプロピル]アミン
Figure 2008525400
 ２−メチル−２−(２−メチル−１−ピロリジニル)プロパンニトリルＤ２５（２.８２ｇ；１８.５６ｍｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液２０.６ｍｌ；３７.１１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。該反応混合物を−７０℃で２時間、次いで、室温に加温し、一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加し、撹拌をさらに１０分間続けた。該混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させた。残留する黄色油状物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２.１２ｇ；０.０５６ｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。該反応混合物を室温にて４時間撹拌し、さらに水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ；０.０２６ｍｏｌ）を添加し、該混合物を６０℃で１.５時間加熱した。該混合物を冷却し、水の滴下により過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。該反応混合物を真空中にて蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）との間で分配させた。固体炭酸カリウムを添加し、水性層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、緑色の油状物を得た。これを８つに分け、それぞれ、１０ｇ ＳＣＸカラムに通した。各カラムをＤＣＭ、メタノール中５０％ＤＣＭおよびメタノールで洗浄した後、生成物をメタノール中１Ｍアンモニアで溶離して、薄黄色油状物として標記化合物（３.４６ｇ：８０％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値２３３（ＭＨ+）。Ｃ15Ｈ24Ｎ2の計算値２３２。保持時間：０.９６分および１.０７分。
記載例２７： １−[メチル(フェニルメチル)アミノ]シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（４５ｍｌ）中でＮ−メチルベンジルアミン（１０.０８ｇ；８３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（７ｇ；８３ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（５.４１ｇ；８３ｍｍｏｌ）から標記化合物（１５ｇ；８４％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.９０（６Ｈ，ｍ）、２.２０（３Ｈ，ｓ）、２.３（２Ｈ，ｍ）、３.６２（２Ｈ，ｓ）、７.２５（１Ｈ，ｍ）、７.３２（４Ｈ，ｍ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値１８８（ＭＨ+−ＨＣＮ）。Ｃ14Ｈ18Ｎ2の計算値２１４。保持時間：１.２１分。
記載例２８： (±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチル(フェニルメチル)アミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（６０ｍｌ）中で１−[メチル(フェニルメチル)アミノ]シクロペンタンカルボニトリルＤ２８（６.０ｇ；２８ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル中フェニルリチウム（１.９Ｍ溶液１６.２１ｍｌ；３０.８ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（６０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（３.２ｇ；８４ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（３.９０ｇ；４７％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値２９５（ＭＨ+）。Ｃ20Ｈ26Ｎ2の計算値２９４。保持時間：２.１２分。
記載例２９： (±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチルアミン・二塩酸塩
Figure 2008525400
 (±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチル(フェニルメチル)アミンＤ２８（０.５ｇ；１.７ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液に３Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）および１０％パラジウム−炭（０.１ｇ）を添加した。接触水素添加を室温および大気圧にて１６時間行った。触媒を珪藻土で濾去し、濾液を減圧下にて蒸発させて、標記化合物（０.３２ｇ；６９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１.３−２.２（８Ｈ，ｍ）、２.５（３Ｈ，ｓ）、４.６（１Ｈ，ｓ）、７.４（３Ｈ，ｍ）、７.６（２Ｈ，ｍ）、８.０（２Ｈ，ｂｓ）、９.０（１Ｈ，ｂｓ）。
記載例３０： (±)−２−クロロ−Ｎ−[｛１−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)(メチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2008525400
 Ｅ３０において記載した方法と同様に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で(±)−２−クロロ−Ｎ−[[１−(メチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド（０.２８２ｇ；０.６８６ｍｍｏｌ）、(tert−ブチルジメチルシリルオキシアセトアルデヒド（９０％；０.２６５ｇ；１.５２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.２９０ｇ；１.５２ｍｍｏｌ）から標記化合物（０.３９０ｇ、９９％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値５６９(ＭＨ+）。Ｃ29Ｈ40 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2Ｓｉの計算値５６８。保持時間：３.０４分。
記載例３１： ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチルアミン、エナンチオマー１およびエナンチオマー２
Figure 2008525400
 ラセミ(±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチルアミンＤ２９（０.３４２ｇ；１.６７ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣにより分離して、標記生成物のエナンチオマー１（０.１３４ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９９.８％ｅｅ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３０−１.７８（１１Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、４.０８（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ，ｍ）、７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）］およびエナンチオマー２（０.１２７ｇ）［キラルＨＰＬＣ：９９.８％ｅｅ；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３０−１.７８（１１Ｈ，ｍ）、２.３３（３Ｈ，ｓ）、４.０８（１Ｈ，ｓ）、７.２２（１Ｈ，ｍ）、７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.３５（２Ｈ，ｍ）］を得た。
分析用ＨＰＬＣ条件：
Figure 2008525400
分取ＨＰＬＣ条件：
Figure 2008525400
記載例３２： １−[ビス(フェニルメチル)アミノ]シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 ジベンジルアミン・塩酸塩（１３.５ｇ；０.０５８ｍｏｌ）およびシクロペンタノン（４.８６ｇ；０.０５８ｍｏｌ）の水中２５％エタノール（１００ｍｌ）中氷冷懸濁液にエタノール（６０ｍｌ）、およびシアン化カリウム（３.７８ｇ；０.０５８ｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）中溶液を撹拌しながら２０分間にわたって滴下した。６日後、該反応混合物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させて、オフホワイト色の固体として標記化合物（８.３２ｇ、４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.７２（６Ｈ，ｍ）、２.１２（２Ｈ，ｍ）、３.７８（４Ｈ，ｍ）、７.１−７.３（１０Ｈ，ｍ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２６４（ＭＨ+−ＨＣＮ）。Ｃ20Ｈ22Ｎ2の計算値２９０。保持時間：１.８８分。
記載例３３： (±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ビス(フェニルメチル)アミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中で１−[ビス(フェニルメチル)アミノ]シクロペンタンカルボニトリルＤ３２（４.０ｇ；１３.８ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液８.４ｍｌ；１５.２ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（８０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（１.５７ｇ；４１.４ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（２.３１ｇ；３８％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値３７１（ＭＨ+）。Ｃ26Ｈ30Ｎ2の計算値３７０。保持時間：２.６２分。
記載例３４： (±)−Ｎ−[｛１−[ビス(フェニルメチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド
Figure 2008525400
 Ｅ１３において記載した方法と同様に、ＤＣＭ（７０ｍｌ）中で(±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ビス(フェニルメチル)アミンＤ３３（２.３１ｇ；６.２３ｍｍｏｌ）、２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（１.１５ｇ；６.８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.７３ｍｌ；１２.５ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.５１ｇ；８０％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４０−２.０５（８Ｈ，ｍ）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、３.６８（４Ｈ，ｓ）、５.３７（１Ｈ，ｄ）、６.７８（１Ｈ，ｍ）、６.９５−７.３６（１６Ｈ，ｍ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値５０３（ＭＨ+）。Ｃ35Ｈ38Ｎ2Ｏの計算値５０２。保持時間：３.７７分。
記載例３５： １−｛メチル[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１５ｍｌ）中でＮ−(２−メトキシエチル)メチルアミン・塩酸塩（２.８４ｇ；２２.６ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１.９０ｇ、２２.６ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.４７ｇ；２２.６ｍｍｏｌ）から標記化合物（３.３９ｇ；８２％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.８３（６Ｈ，ｍ）、２.２０（２Ｈ，ｍ）、２.４８（３Ｈ，ｓ）、２.６８（２Ｈ，ｔ）、３.４６（３Ｈ，ｓ）、３.５（２Ｈ，ｔ）。
記載例３６： (±)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチル[２−(メチルオキシ）エチル]アミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で１−｛メチル[２−(メチルオキシ)エチル]アミノ｝シクロペンタンカルボニトリルＤ３５（２.０ｇ；１１ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液６.７ｍｌ；１２ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（２５ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（１.２５ｇ；３３ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（１.２２ｇ；４２％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２６３（ＭＨ+）。Ｃ16Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値２６２。保持時間：１.５７分。
記載例３７： １−(２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１５ｍｌ）中で３−ピロリン（１.８６ｇ；２７ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（２.２６ｇ；２７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.７５ｇ；２７ｍｍｏｌ）から標記化合物（２.８ｇ；６４％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.８５（６Ｈ，ｍ）、２.０８（２Ｈ，ｍ）、３.６１（４Ｈ，ｓ）、５.７８（２Ｈ，ｓ）。
記載例３８： (±)−[[１−(２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)シクロペンチル](フェニル)メチル]アミン
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で１−(２,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル)シクロペンタンカルボニトリルＤ３７（２.０ｇ；１２.３ｍｍｏｌ）およびジ−ｎ−ブチルエーテル中フェニルリチウム（１.８Ｍ溶液７.５ｍｌ；１３.５ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（２０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（１.４０２ｇ；３６.９ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（１.３５ｇ；４５％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２４３（ＭＨ+）。Ｃ16Ｈ22Ｎ2の計算値２４２。保持時間：１.０２分。
記載例３９： (±)−１−(２−メチル−１−ピロリジニル)シクロペンタンカルボニトリル
Figure 2008525400
 シクロペンタノン（１.３４ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２−メチルピロリジン（１.３６ｇ；１６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃（氷浴）に冷却した。シアン化カリウム（１.０４ｇ、１６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下し、混合物全体を２０℃で１８時間強く撹拌し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させて、標記化合物（２.２４ｇ；７９％）を得た。1ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.１（３Ｈ，ｄ）、１.４５（１Ｈ，ｍ）、１.７５−２.０５（９Ｈ，ｍ）、２.１３（２Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、３.１（２Ｈ，ｍ）。
記載例４０： (±)−[[１−(２−メチル−１−ピロリジニル)シクロペンチル](フェニル)メチル]アミン
Figure 2008525400
 (±)−１−(２−メチル−１−ピロリジニル)シクロペンタンカルボニトリルＤ３９（０.９９７ｇ；５.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中溶液を−７０℃に冷却した。これにフェニルリチウム（Ｃ6Ｈ14／エーテル中１.７Ｍ、１.１当量）をゆっくりと添加した。混合物全体をアルゴン下にて撹拌しながら室温で３時間にわたってゆっくりと加温した。反応物を０℃に冷却し、メタノールを添加し、次いで、水素化ホウ素ナトリウムを滴下し、２０℃で一夜反応させた。該反応物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。該生成物を５ｇ ＳＣＸカラムでクロマトグラフィー処理して石油エーテル中０〜１００％酢酸エチル、酢酸エチル中０〜１０％メタノール、次いで、酢酸エチル中２％０.８８０アンモニアで溶離することにより精製して、油状物として標記化合物（０.６７ｇ；４６％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値２５９（ＭＨ+）。Ｃ17Ｈ26Ｎ2の計算値２５８。保持時間：１.１９分。
記載例４１： ２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（２５ｍｌ）中でホモピペリジン・塩酸塩（６.７ｇ；４９ｍｍｏｌ）、アセトン（３.６７ｍｌ；５０ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３.２５ｇ；５０ｍｍｏｌ）から標記化合物（６.６ｇ：８０％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １.４３（６Ｈ，ｓ）、１.５０−１.６５（８Ｈ，ｍ）、２.６６（４Ｈ，ｍ）。
記載例４２： (±)[２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)−２−メチル−１−フェニルプロピル]アミン
Figure 2008525400
 Ｄ５において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中で２−(ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル)−２−メチルプロパンニトリルＤ４１（３ｇ；１８ｍｍｏｌ）およびジブチルエーテル中フェニルリチウム（２Ｍ溶液１８ｍｌ；３６ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（１００ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（２.１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）との反応により標記化合物（３.７ｇ；８３％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ０.７８（３Ｈ，ｓ）、０.９８（３Ｈ，ｓ）、１.５５−１.７０（８Ｈ，ｍ）、１.８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.６７−２.７９（４Ｈ，ｍ）、４.１８（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３０（３Ｈ，ｍ）、７.４０−７.４２（２Ｈ，ｍ）。
記載例４３： (±)｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロヘキシル｝ジメチルアミン
Figure 2008525400
 以下のように二段階で標記化合物を製造した。（ｉ）Ｄ１において記載した方法と同様に、水（２５ｍｌ）中でジメチルアミン・塩酸塩（３.２６ｇ、０.０４ｍｏｌ）、シクロヘキサノン（３.９ｇ、０.０４ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２.６０ｇ、０.０４ｍｏｌ）から１−(ジメチルアミノ)シクロヘキサンカルボニトリル（６.６ｇ、１００％）を製造した。（ｉｉ）Ｄ２において記載した方法と同様に、これを、直接、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.９Ｍ溶液１０.５ｍｌ、０.０２ｍｏｌ）と反応させ、次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１.５１ｇ、０.０４ｍｏｌ）と反応させて、標記化合物（２.５ｇ、３６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.８５（１Ｈ，ｍ）、１.００（１Ｈ，ｍ）、１.２５（２Ｈ，ｍ）、１.３５−１.６０（６Ｈ，ｂｒ ｍ）、１.７０（１Ｈ，ｍ）、２.１０（１Ｈ，ｍ）、２.４６（６Ｈ，ｓ）、４.１５（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.３２（５Ｈ，ｍ）。
記載例４４： ジヒドロ−３(２Ｈ)−フラノン
Figure 2008525400
 ３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（３.０ｇ、０.０３４ｍｏｌ）およびクロロギ酸ピリジニウム（１４.７ｇ、０.０６８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中混合物を室温にて一夜撹拌した。粗生成物をシリカパッドに注ぎ、溶離液として酢酸エチルを用いることにより標記生成物を得た。２つの溶出液から標記生成物（２.２９ｇ；７９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.５０（２Ｈ，ｔ）、３.８７（２Ｈ，ｓ）、４.２６（２Ｈ，ｔ）。
記載例４５： (±)３−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−３−フランカルボニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（１００ｍｌ）中でジヒドロ−３(２Ｈ)−フラノンＤ４４（４.５４ｇ、０.０５３ｍｏｌ）、ジメチルアミン・塩酸塩（４.９ｇ、０.０６ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（３.５ｇ、０.０５４ｍｏｌ）から標記化合物（６.５４ｇ、８８％）を製造した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.１５（１Ｈ，ｍ）、２.３３（６Ｈ，ｓ）、２.４４（１Ｈ，ｍ）、３.６９（１Ｈ，ｄ）、４.０２−４.１３（２Ｈ，ｍ）、４.１７（１Ｈ，ｍ）。
記載例４６： (±)｛３−[アミノ(フェニル)メチル]テトラヒドロ−３−フラニル｝ジメチルアミン、ジアステレオ異性体
Figure 2008525400
 ３−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−３−フランカルボニトリルＤ４５（４.５５ｇ、０.０３２ｍｏｌ）のアルゴン下で−７０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液にフェニルリチウムのジブチルエーテル中溶液（１.８Ｍ溶液３６.１ｍｌ；０.０６４ｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を撹拌し、−５０〜−７０℃に１６時間維持し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加した。得られたスラリーをＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させて、オレンジ色の油状物として粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー処理して０〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶離し、黄色油状物としてイミン中間体（５.１８ｇ）を得た。該油状物をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１.８ｇ、０.０４７ｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にて一夜撹拌した。メタノールを蒸発させ、該スラリーをＤＣＭと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。該有機物をＰｈａｓｅ−Ｓｅｐカラムに通すことにより直接乾燥させ、蒸発させることにより標記化合物（３.４７ｇ、４９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.６８および２.２０（１Ｈ，２×ｍ）、１.７５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１.９０および２.０５（１Ｈ，２×ｍ）、２.３２および２.３５（６Ｈ，２×ｓ）、２.７０および３.４２（１Ｈ，２×ｍ）、３.６６−３.９８（３Ｈ，ｂｒ ｍ）、４.３２および４.４８（１Ｈ，２×ｓ）、７.２０−７.５１（５Ｈ，ｍ）。
記載例４７： (±)２−(ジメチルアミノ)−３−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝−２−メチルプロパンニトリル
Figure 2008525400
 Ｄ１において記載した方法と同様に、水（５０ｍｌ）中で１−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−プロパノン（３.７７ｇ、０.０２ｍｏｌ）、ジメチルアミン・塩酸塩（１.７１ｇ、０.０２ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１.３７ｇ、０.０２ｍｏｌ）から標記化合物（２.１６ｇ、４５％）を製造した。さらなる精製工程は、ＳＣＸ樹脂に化合物を通し、ＤＣＭで溶離して出発物質を除去し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離して標記化合物を溶出させることであった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.００（６Ｈ，ｄ）、０.８１（９Ｈ，ｓ）、１.３８（３Ｈ，ｓ）、２.２５（６Ｈ，ｓ）、３.３６（１Ｈ，ｄ）、３.７８（１Ｈ，ｄ）。
記載例４８： (±)[２−アミノ−１−(｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)−１−メチル−２−フェニルエチル]ジメチルアミン、ジアステレオ異性体
Figure 2008525400
 Ｄ２において記載した方法と同様に、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で２−(ジメチルアミノ)−３−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝−２−メチルプロパンニトリルＤ４７（２.１ｇ、８.６７ｍｍｏｌ）、フェニルリチウム（ジブチルエーテル中１.８Ｍ溶液１０.０ｍｌ、１８.０ｍｍｏｌ）から、次いで、メタノール（５０ｍｌ）中での水素化ホウ素ナトリウム（８３０ｍｇ、２６.０ｍｍｏｌ）により標記化合物（９３０ｍｇ、３３％）を製造した。標記化合物を単離するためのクロマトグラフィー（Biotage Horizon）は、（ｉ）０〜１００％酢酸エチル／ペンタン、（ｉｉ）１００％酢酸エチルおよび（ｉｉｉ）０〜２０％メタノール／酢酸エチルを用いて行った。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させた。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値３２３（ＭＨ+）、３０６（Ｍ−１６）。Ｃ18Ｈ34Ｎ2ＯＳｉの計算値３２２。保持時間：２.３５〜２.３９分。（幅広いピーク）。
記載例４９： (±)Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)−３−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝−２−メチル−１−フェニルプロピル)−２,３−ジメチルベンズアミド、ジアステレオ異性体
Figure 2008525400
 Ｅ１において記載した方法と同様に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中で[２−アミノ−１−(｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝メチル)−１−メチル−２−フェニルエチル]ジメチルアミンＤ４８（１５０ｍｇ；０.４６ｍｍｏｌ）、２,３−ジメチル安息香酸（７５ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ）、ＰＬ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３８５ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ；Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｓ １.３ｍｍｏｌ／ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７７ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ）から標記化合物（６４ｍｇ；３０％）を製造した。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４５５（ＭＨ+）、Ｃ27Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｓｉの計算値４５４。保持時間：２.５７および２.６１分。
記載例Ｄ４９において記載した方法と同様に、下記表１の化合物を製造した。
Figure 2008525400
記載例５２： ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2008525400
 アルゴン下にて−８０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を撹拌し、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液３.０５ｍｌ、４.２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（６４０ｕｌ、４.２７ｍｍｏｌ）で処理した。２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（０.５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴下し、−８０℃でさらに３０分間撹拌した。ヨードメタン（４８３ｕｌ、７.７６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、反応物を−７０℃でさらに２０分間撹拌し、室温に加温した。水（１ｍｌ）を滴下し、該混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗固体（４１６ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、これが２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸および回収された２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸の混合物であることを示した。これをそれ以上は精製せずに使用した。
記載例５２： ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸 − 別法
アルゴン下にて−８０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を撹拌し、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液４.０ｍｌ、５.６０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（６４０ｕｌ、４.２７ｍｍｏｌ）で処理した。２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（０.５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴下し、−８０℃でさらに３０分間撹拌した。ヨードメタン（４８３ｕｌ、７.７６ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下し、反応物を−７０℃でさらに２０分間撹拌し、室温に加温した。水（１ｍｌ）を滴下し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗固体（４２０ｍｇ）を得た。ＮＭＲはこれが２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（約８０％）［1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.５４（３Ｈ，ｓ）、７.７３（１Ｈ，ｓ）、７.８１（１Ｈ，ｓ）］および回収された２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（約２０％）の混合物であることを示した。
記載例５３： ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
Figure 2008525400
 ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（Ｄ５２別法）（４００ｍｇ、約１.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１滴）を含有するＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（１６６ｕｌ、１.９１ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下にて１時間撹拌した。溶媒を注意深く減圧除去し、残留物をさらなるＤＣＭから再蒸発させた。次いで、酸塩化物の混合物をメタノール（３ｍｌ）で処理し、室温にて２時間保持した後、溶媒を再度注意深く減圧除去した。ＮＭＲデータは、これが標記生成物２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドおよび２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸メチルの混合物であることを示した。該混合物をそれ以上精製せずに使用した。
記載例５４： ２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸
Figure 2008525400
 アルゴン下にて−８０℃で乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）を撹拌し、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン（６４０ｕｌ、４.２７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１.４Ｍ溶液３.０５ｍｌ、４.２７ｍｍｏｌ）で処理した。２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（０.５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を１５分間にわたって滴下し、−８０℃でさらに６０分間撹拌した。ジメチルジスルフィド（６８７ｕｌ、７.７６ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下し、反応物を−８０℃でさらに４０分間撹拌し、冷却浴を外すことにより室温に加温させた。室温にて一夜撹拌した。水（１ｍｌ）を滴下し、混合物を酢酸エチルと水との間で分配させた。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗固体（４００ｍｇ）を得た。ＮＭＲは、これが標記生成物２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸および回収された２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸の混合物であることを示し、それをさらなる精製は行わずに使用した。
記載例５５： ２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
Figure 2008525400
 ２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸Ｄ５４（２２５ｍｇ）を含有する混合物の乾燥ＤＭＦ（１滴）を含有する乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（８７ｕｌ、１.０ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、粗生成物を得、これを乾燥メタノール（２ｍｌ）で処理し、室温にて一夜撹拌した。次いで、溶媒を注意深く減圧除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理してペンタン中０〜１０％酢酸エチルで溶離し、標記生成物２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（６０ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２.６２（３Ｈ，ｓ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）、７.８２（１Ｈ，ｓ）。さらに溶離して、２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（１００ｍｇ）を得た。
実施例１： (±)−２,６−ジクロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]ベンズアミド
Figure 2008525400
 ２,６−ジクロロ安息香酸（２０ｍｇ；０.１０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（０.１〜０.５ｍｌ）中溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｍｇ；０.１１ｍｍｏｌ）およびＰＬ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（８８ｍｇ；０.１４ｍｍｏｌ；Polymer Labs、１.５９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。該混合物を室温にて１時間振盪し、次いで、１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミン・二塩酸塩Ｄ２（２０ｍｇ；０.０７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン（８２ｍｇ；０.２１ｍｍｏｌ；Polymer Labs、２.５９ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、室温にて一夜振盪を続けた。次いで、過剰のＰＳ−トリスアミンを添加し、さらに４時間振盪した後、該混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭおよびメタノールで十分に洗浄した。真空中での蒸発により濾液の体積を減少させ、ＳＣＸカートリッジ（５００ｍｇ）上に負荷した。ＤＣＭで洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離して、標記生成物（２２.８ｍｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９８（１Ｈ，ｍ）、１.２６（１Ｈ，ｍ）、１.４０（２Ｈ，ｍ）、１.６８（２Ｈ，ｍ）、１.８５（２Ｈ，ｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、５.０８（１Ｈ，ｂｓ）、７.２７（７Ｈ，ｍ）および７.４７（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３９１（ＭＨ+）。Ｃ21Ｈ24 35Ｃｌ2Ｎ2Ｏの計算値３９０。保持時間：１.８８分。
実施例１について記載した方法と同様の方法を用いて下記表２の化合物を製造した。カップリング法：Ｐ＝ポリマー担持ＤＣＣ
Figure 2008525400
実施例１０： ２−クロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エナンチオマー２
ラセミ２−クロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドＥ９（２５０ｍｇ；０.５９ｍｍｏｌ）を半分取キラルＨＰＬＣにより分離して、標記生成物のエナンチオマー１（８２ｍｇ）［キラルＨＰＬＣ＞９９.８％ｅｅ］および標記生成物のエナンチオマー２（８６ｍｇ）［キラルＨＰＬＣ＞９９.８％ｅｅ］を得た。
半分取クロマトグラフィー条件
Figure 2008525400
分析用クロマトグラフィー条件
Figure 2008525400
実施例１１： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２,３−ジメチルベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（０.１０２ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）、２,３−ジメチル安息香酸（０.１００ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.０９２ｇ、０.６ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（０.６３ｇ、ローディング１.３ｍｍｏｌ／ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍｌ）中混合物を２０時間振盪した。該混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（２×４ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄し、層を分取し、有機層を２ｇ ＳＣＸカートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭ（２容量）、ＤＣＭ中５０％メタノール（１容量）およびメタノール（２容量）で洗浄した。メタノール中１Ｍアンモニア（２容量）で溶離し、溶媒を蒸発させて、無色のガム状物を得た。シリカゲル（１０ｇ）でクロマトグラフィー処理してペンタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離し、無色の固体として標記化合物（０.１４ｇ；８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０−１.１５（１Ｈ，ｍ）、１.２０−１.３８（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.５５（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.７９−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、５.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.１０−７.１５（１Ｈ，ｍ）、７.１９−７.２７（３Ｈ，ｍ）、７.２９−７.３５（２Ｈ，ｍ）、７.３９−７.４３（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値３５１（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏの計算値３５０。保持時間：１.９０分。標記生成物を対応する塩酸塩に変換した（０.１５０ｇ）。
実施例１２： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−メチル−６−(メチルオキシ)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（０.２２０ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−メチル安息香酸（０.２００ｇ、１.２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.１８３ｇ、１.２ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（１ｇ、ローディング１.３ｍｍｏｌ／ｇ、１.３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を一夜強く撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、層を相分取カートリッジで分離し、有機層をＳＣＸカートリッジに負荷した。カートリッジをＤＣＭ（×２）で溶離し、次いで、メタノール（×２）で溶離し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させて標記化合物を得、これを特徴付けた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.００−１.１０（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.４０（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−２.００（２Ｈ，ｍ）、２.２４（６Ｈ，ｓ）、２.２８（３Ｈ，ｓ）、３.８０（３Ｈ，ｓ）、５.１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１５−７.３０（４Ｈ，ｍ）、７.４４（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３６７（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ2の計算値３６６。保持時間：１.９２分。標記生成物を対応する塩酸塩に変換した（０.３４ｇ、８５％）。
実施例１３： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（１.７ｇ、１０.１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液を｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（２.０ｇ、９.２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.４ｍｌ、１０.０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中混合物に滴下し、室温にて２時間撹拌した。該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、有機層を相分取カートリッジで分取し、次いで、白色固体に蒸発させた。クロマトグラフィー処理して５０〜１００％酢酸エチル／ペンタンで溶離し、次いで、０〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶離し、白色固体として標記生成物を得た（３.１ｇ、９７％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.８５−１.００（１Ｈ，ｍ）、１.３０−１.５５（３Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.７８−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２１（６Ｈ，ｓ）、２.３１（６Ｈ，ｓ）、５.１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.７９（１Ｈ，ｂｒ ｄ）、７.０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.２０−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.４３（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３５１（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏの計算値３５０。保持時間：２.０分。１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを用いて該白色固体生成物をＨＣｌ塩に変換し、蒸発後に白色固体として該塩を得た。
実施例１３ｂ： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミドのコハク酸塩、キラル
実施例１３の化合物の遊離塩基２６.２５ｇおよびコハク酸９.２８６ｇの混合物に窒素下でＩＰＡ（イソプロピルアルコール）２６２ｍｌを添加し、該混合物を室温にて１２時間撹拌した。次いで、該混合物を４０℃で１時間加熱し、室温で冷却し、０℃で１時間冷却した。室温でさらに３０分後、濾過により固体を回収し、４５℃で一夜真空乾燥させて、白色固体として標記物質３１.９２ｇを得た。
実施例１３ｃ： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド、キラルの処方
Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド１０.６ｍｇをＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎ（７ｍｌ）に溶解した。Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｋ４Ｍ（２１７.１ｍｇ）を添加し、懸濁液を高剪断ミキサーでホモジナイズした。得られた濃度は、活性成分１.５ｍｇ／ｍｌおよびＭｅｔｈｏｃｅｌ賦形剤３０ｍｇ／ｍｌであった。
実施例１４： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−４−フルオロ−２,６−ジメチルベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 アルゴン下で室温のＤＣＭ（４５ｍｌ）中の｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（０.９０４ｇ；４.１４７ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０.５７３ｍｌ；４.１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４−フルオロ−２,６−ジメチルベンゾイルクロリド（０.７７３ｇ：４.１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を添加した。１６時間後、反応物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して酢酸エチル−ヘキサン０〜１００％勾配液で溶離し、標記化合物（１.５７ｇ；１００％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.８５−１.００（１Ｈ，ｍ）、１.３０−１.６０（３Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.７５−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、２.３１（６Ｈ，ｍ）、５.１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.６Ｈｚ重複１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２０−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.４２（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３６９（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ29ＦＮ2Ｏの計算値３６８。保持時間：１.９９分。遊離塩基をメタノールに溶解した。撹拌溶液に１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテルを添加し、撹拌を室温にて５分間続けた。次いで、該溶液を減圧下にて蒸発させ、ＤＣＭに再溶解し、減圧下にて蒸発させた。得られた泡沫体を１６時間減圧乾燥させた。白色泡沫体として塩酸塩（１.４５ｇ）を得た。
実施例１５： ２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ジイソプロピルエチルアミン（０.９１５ｍｌ；５.３７ｍｍｏｌ）、２,４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−安息香酸（０.５１１ｇ；１.７８ｍｍｏｌ）および(＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ６（０.５０１ｇ；１.７４ｍｍｏｌ）のアルゴン下のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液にＨＡＴＵ（０.６７６ｇ；１.７８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３時間撹拌し、次いで、約２日間放置した後、ＳＣＸカラムを用いて該反応混合物を精製し、得られた生成物を酢酸エチルと水との間で分配させた。溶媒を真空除去して標記生成物を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９４（６Ｈ，ｓ）、１.６０−１.８０（４Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７５（４Ｈ，ｍ）、３.８９（３Ｈ，ｓ）、４.７８（１Ｈ，ｓ）、７.２０−７.４０（７Ｈ，ｍ）、７.５２（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４８９（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏ2の計算値４８８。保持時間：２.０６分。標記生成物を対応する塩酸塩に変換して、オフホワイト色の固体（０.８９３ｇ；９６％）を得た。
実施例１５ｂ： ２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド・塩酸塩、キラル（別法）
工程１： (±)[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミン（Ｄ５）
Figure 2008525400
 ２−メチル−２−(１−ピロリジニル)プロパンニトリルＤ４（４０ｇ；２８９.８５ｍｍｏｌ）の窒素下で−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（０.８Ｌ）中溶液にジブチルエーテル中フェニルリチウム（１.９Ｍ溶液３０５.１ｍＬ；５７９.７０ｍｍｏｌ）を４０分間にわたって滴下した。２時間後、反応物を室温にし、次いで、この温度で一夜撹拌した。該混合物を０℃にてＮａＨＣＯ3の飽和溶液（０.８Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌し、水（約０.６Ｌ）で希釈した。相を分取し、水性相をジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。回収した有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、黄色油状物として粗物質９０ｇを得、これを０℃のメタノール（１Ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２１.９３ｇ；５７９.７０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。０℃で１時間、次いで、室温にて一夜放置した後、該混合物を冷却し、水（約０.５Ｌ）でクエンチした。メタノールを真空中にて蒸発させ、水性相を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×８００ｍＬ）で抽出した。回収した有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、黄色固体として標記生成物（５１ｇ）を得、それ以上精製せずに工程２に用いた。
工程２： [２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＲ(−)αメトキシフェニル酢酸塩
工程１からの[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ５（５１ｇ；２３４ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（０.７６５Ｌ、１５容量、[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンの量に対する相対容量）に溶解した。５０℃に加熱したこの撹拌溶液にＲ(−)αメトキシフェニル酢酸（３８.８３ｇ；２３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０.２５５Ｌ、５容量、[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンの量に対する相対容量）中溶液を添加した。１.５時間後、該混合物を室温に冷却し、次いで、この温度で一夜撹拌した。濾過により固体を回収し、冷イソプロパノールで洗浄した。この固体（４０.５ｇ）をイソプロパノール（０.６４８Ｌ、１６容量、すぐ前の濾過工程で得た固体の量に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、次いで、室温にて一夜加熱し、濾過により回収した。この固体（３８.５ｇ）をイソプロパノール（０.６１６Ｌ、１６容量、すぐ前の濾過工程で得た固体の量に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、室温にて一夜放置し、次いで、濾過により回収した。この固体（３７.８ｇ）をイソプロパノール（０.７５６Ｌ、２０容量、すぐ前の濾過工程で得た固体の量に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、次いで、室温にて一夜加熱し、次いで、濾過により回収した。この固体（３６.５ｇ）をイソプロパノール（０.９１２Ｌ、２５容量、すぐ前の濾過工程で得た固体の量に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、次いで、室温にて濾過した。この固体（３４ｇ）をイソプロパノール（０.８５０Ｌ、２５容量、すぐ前の濾過工程で得た固体の量に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、次いで、室温にて濾過した。この固体（３１.５ｇ）をイソプロパノール（０.７８７Ｌ、２５容量、すぐ前の濾過工程で得た固体に対する相対容量）に懸濁し、６０℃で２時間加熱し、４０℃に冷却し、次いで、濾過して、白色固体として標記物質（２７ｇ）を得た。
工程３： ２−(メチルオキシ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド
Figure 2008525400
 ２−(メチルオキシ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸（２０.２ｇ；７０.１４ｍｍｏｌ）の０℃の乾燥ＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液に塩化オキサリル（１３.４ｍＬ；１５４.３１ｍｍｏｌ）、次いで、乾燥ＤＭＦ（５滴）を滴下した。反応物を室温にした。一夜撹拌した後、溶媒を真空中にて蒸発させて、黄色スラリーとして標記生成物（２３.５ｇ）を得、それ以上精製せずに用いた。
工程４： ２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル（Ｅ１５）
Figure 2008525400
 工程２からの[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＲ(−)αメトキシフェニル酢酸塩（２２ｇ；５７.３ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭに懸濁し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（８６ｍＬ）で処理し、室温にて２０分間撹拌した。この混合物に水（２５０ｍＬ）を添加し、相を分取し、水性相をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。回収した有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中にて蒸発させて、白色固体１２.３ｇを得、これを窒素下にて乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃で冷却した。この溶液にトリエチルアミン（２３.９２ｍＬ；１７２ｍｍｏｌ）、および工程３からの２−(メチルオキシ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの乾燥ＤＣＭ（工程３の物質のＤＣＭ中２００ｍＬ溶液の１９０ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって添加した。反応物を室温にて２時間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液（約４５０ｍＬ）でクエンチした。相を分取し、有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗物質を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー処理してＤＣＭ／メタノール（９７／３）で溶離することにより精製した。溶媒を蒸発させて、薄黄色固体として標記物質（２６ｇ）を得た。
工程５： ２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド・塩酸塩、キラル
工程４からの２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミドＥ１５（１０ｇ；２０.４７ｍｍｏｌ）を乾燥エチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＨＣｌのエチルエーテル中１Ｍ溶液（２１.５ｍＬ；２１.４９ｍｍｏｌ）で処理した。０.５時間後、濾過により固体を回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、４５℃で一夜乾燥させて、薄黄色固体として標記物質（９.１ｇ）を得た。
実施例１６： ２−ブロモ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−６−メチルベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ＤＣＭ（５ｍｌ）中の｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）に２−ブロモ−６−メチル安息香酸（１０８ｍｇ；０.５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ；０.３ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（４００ｍｇ、ローディング１.３ｍｍｏｌ／ｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温にて約２日間振盪した。該反応混合物を相分取カートリッジで濾過し、濾液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と一緒に３０分間撹拌した。下層を取り出し、別の相分取カートリッジに通し、ＳＣＸカートリッジに負荷し、各々２カラム容量のＤＣＭ、５０％メタノール−ＤＣＭ、メタノールおよびメタノール中１Ｍアンモニアで溶離した。生成物含有フラクションを蒸発させて、標記化合物（８２ｍｇ；８２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９５−１.１０（２Ｈ，ｍ）、１.４０ −１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.８０（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２３（６Ｈ，ｓ）、２.３３（３Ｈ，ｍ）、５.１３（１Ｈ，ｄ Ｊ＝６Ｈｚ）、６.９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.１０−７.１５（２Ｈ，ｍ）、７.２４−７.３４（３Ｈ，ｍ）、７.３８−７.４１（１Ｈ，ｍ）、７.４６−７.４８（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４１５（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ27 79ＢｒＮ2Ｏの計算値４１４。保持時間：１.９３分。
実施例１７： ４−クロロ−２−メチル−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−６−(メチルチオ)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 (＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ６（２６２ｍｇ；１.２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−６−(メチルチオ)安息香酸（３８８ｍｇ；１.８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（２７６ｍｇ；１.８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３４５ｍｇ；１.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）中混合物を１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物をＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させ、有機層を分取し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して酢酸エチル−ヘキサン０〜１００％勾配液で溶離し、無色の油状物として標記化合物（３３２ｍｇ；６６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０（３Ｈ，ｓ）、０.９８（３Ｈ，ｓ）、１.６６−１.７５（４Ｈ，ｍ）、２.３１（３Ｈ，ｓ）、２.４４（３Ｈ，ｓ）、２.６０−２.６５（２Ｈ，ｍ）、２.６９−２.７４（２Ｈ，ｍ）、４.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７.００（１Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｍ）、７.１１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２３−７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.４１−７.４３（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４１７（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ29 35ＣｌＮ2ＯＳの計算値４１６。保持時間：２.０８分。生成物をメタノールに溶解し、該撹拌溶液に１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液を滴下した。室温にて５分間撹拌した後、該混合物を減圧下にて蒸発させた。それをＤＣＭに再溶解し、減圧下にて再度蒸発させて、白色泡沫体として塩酸塩（３２０ｍｇ）を得た。
実施例１８： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−(メチルオキシ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（０.８ｇ；３.６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１.０２ｍｌ；７.３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５ｍｌ）中撹拌溶液にＤＣＭ（５ｍｌ）中の２,４−ジトリフルオロメチル−６−メトキシ−ベンゾイルクロリド（１.１２ｇ；３.６７ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。得られた溶液を室温にて６６時間放置し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍｌ）を添加した。室温にて０.５時間撹拌した後、該反応混合物を相分取カートリッジに負荷し、溶出した有機相を減圧下にて蒸発させた。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して０〜９５％酢酸エチル−ペンタン混合液で溶離した。回収したフラクションを減圧下にて蒸発させた後、ＤＣＭに再溶解し、減圧下にて蒸発させて、無色の固体として標記化合物（１.３３ｇ；７４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０−１.０５（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.６０（３Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２０（６Ｈ，ｓ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、５.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２０−７.３５（４Ｈ，ｍ）、７.４４（２Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４８９（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏ2の計算値４８８。保持時間：２.１７分。
実施例１９： ４−クロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−メチル−６−(メチルチオ)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（２０３ｍｇ；０.９３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル−６−(メチルチオ)安息香酸（F. P. Doyle, J. H. C. Nayler, H. R. J. Waddington, J. C. Hanson and G. R. Thomas. J. Chem. Soc. 1963, 497の記載に従って入手可能）（２０２ｍｇ；０.９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７８ｍｇ；０.９３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１４３ｍｇ；０.９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中混合物を室温にて４時間撹拌し、次いで、室温にて９０時間放置した。得られた反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、相分取カートリッジに通して有機層を分取した。有機層を蒸発させ、残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー処理して０〜１００％酢酸エチル−ペンタンで溶離した。フラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物（２００ｍｇ；５２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０−１.１０（１Ｈ，ｍ）、１.３８−１.５５（３Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７６（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２１（６Ｈ，ｓ）、２.２６（３Ｈ，ｓ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、５.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、６.９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、７.００（１Ｈ，ｍ）、７.０９（１Ｈ，ｍ）、７.２０−７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.４０−７.５０（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値４１７（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ29 35ＣｌＮ2ＯＳの計算値４１６。保持時間：２.０３分。標記生成物をその対応する塩酸塩に変換した（２１０ｍｇ）。
実施例２０： (±)２−クロロ−Ｎ−[２−メチル−２−(２−メチル−１−ピロリジニル)−１−フェニルプロピル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、ジアステレオマー
Figure 2008525400
 [２−メチル−２−(２−メチル−１−ピロリジニル)−１−フェニルプロピル]アミンＤ２６（０.１５０ｇ；０.６４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（０.１７４ｇ；０.７７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０.１４９ｇ；０.７７７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０.０２０ｇ；０.１４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物を室温にて６６時間振盪した。飽和炭酸水素ナトリウム（８ｍｌ）を添加し、振盪を０.５時間続けた。有機層を相分取カートリッジに通し、２ｇ ＳＣＸカラムに負荷した。該カラムをＤＣＭおよびメタノールで洗浄し、該生成物をメタノール中１Ｍアンモニアで溶離した。粗生成物をシリカゲル（２０ｇ）でクロマトグラフィー処理してペンタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離することにより精製して、２組のエナンチオマーとして標記化合物を得た。
低い極性のエナンチオマーの組（０.１７０ｇ；６０％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９７（６Ｈ，ｓ）、１.０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１.５０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、１.７０−１.８５（３Ｈ，ｂｒ ｍ）、２.７６−２.８３（１Ｈ，ｍ）、２.９０−２.９７（１Ｈ，ｍ）、３.１５−３.２０（１Ｈ，ｍ）、４.７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.２０−７.４２（５Ｈ，ｍ）、７.４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７.７５−７.７９（２Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値４３９（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ26 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの計算値４３８。保持時間：２.１７分。標記生成物をその対応する塩酸塩に変換した。
高い極性のエナンチオマーの組（０.１００ｇ；３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９５−１.１０（９Ｈ，ｍ）、１.４５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、１.６５−１.８２（３Ｈ，ｂｒ ｍ）、２.６０−２.６７（１Ｈ，ｍ）、２.８５−２.９３（１Ｈ，ｍ）、３.３５−３.４０（１Ｈ，ｍ）、４.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ）、７.２０−７. ４５（５Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、７.７０−７.８０（２Ｈ，ｍ）、７.８４（１Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＥＳ+：測定値４３９（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ26 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの計算値４３８。保持時間：２.１７分。標記生成物をその対応する塩酸塩に変換した。
実施例２１： (±)−３−ブロモ−２−メチル−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]ベンズアミド
Figure 2008525400
 ＰＳ−ＥＤＣ（０.０６８ｇ；０.１ｍｍｏｌ；１.４２ｍｍｏｌ／ｇ）にＨＯＡｔの溶液（（ＴＨＦ：ＤＣＭ（１：１））０.８ｍｌ中０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＮＭＰ：ＴＨＦ（１：３）（０.２５ｍｌ）中の３−ブロモ−２−メチル−安息香酸（０.０１１ｇ；０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（０.２５ｍｌ）中の[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ５（０.０１１ｇ、０.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０時間混合した。この後、ＰＳ−イソシアナート（０.０６８ｇ、０.１ｍｍｏｌ、１.５ｍｍｏｌ／ｇ）およびＰＳ−ＣＯ３（０.０６８ｇ、０.１ｍｍｏｌ、１.５ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、さらに２４時間混合した。該反応混合物を濾過し、ＳＣＸブロック（５００ｍｇ）（ＤＣＭで予め湿らせておいた）に通した。該Ｒｏｂｂｉｎｓブロックの内容物をさらに溶媒（ＤＣＭ：ＴＨＦ、１：１）で洗浄し、ＳＣＸに通し、次いで、ＤＣＭ（２ｍｌ×２）およびメタノール（２ｍｌ×２）で洗浄した。次いで、該ＳＣＸをメタノール中０.５Ｍアンモニアで溶離し、生成物含有溶出液を蒸発させて、標記化合物（１７.４ｍｇ；８４％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４１４（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ27 79ＢｒＮ2Ｏの計算値４１５；保持時間：２.６４分*
実施例２２： (±)−２−クロロ−Ｎ−[[１−(メチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2008525400
 ２−クロロ−３−(トリフルオロメチル)安息香酸（０.７２８ｇ；３.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（２.５ｍｌ）中溶液に(±)−｛[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチルアミンＤ２９（１.０ｇ；３.６０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１.２３ｇ；３.２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて一夜撹拌し、次いで、ＤＭＦを真空下にて蒸発させた。残留物質を酢酸エチルと水との間で分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾液を真空中にて蒸発させた。ｎ−ペンタン中２０％ジエチルエーテル〜１００％ジエチルエーテルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理することにより所望の生成物を単離して、白色固体として標記化合物（０.９０８ｇ；６１％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.４７−１.８３（９Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、５.１（１Ｈ，ｍ）、７.２３−７.４３（６Ｈ，ｍ）、７.５８（１Ｈ，ｍ）、７.６５（１Ｈ，ｍ）、７.７３（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値４１１（ＭＨ+）。Ｃ21Ｈ22 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの計算値４１０。保持時間：２.０４分。
実施例２３： (±)−２−クロロ−Ｎ−[｛１−[(２−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2008525400
 (±)−２−クロロ−Ｎ−[｛１−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)(メチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドＤ３０（０.３９０ｇ；０.６８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液１.６ｍｌ；１.６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温にて４時間撹拌した。ｎ−ペンタン中２０％〜５０％エーテルを使用してシリカカラムクロマトグラフィー処理することにより所望の生成物を単離し、真空中にて蒸発させることにより溶媒の容量を減少させ、ＳＣＸカートリッジに負荷した。ＤＣＭで洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離して標記生成物（１７０ｍｇ、７３％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値４５５（ＭＨ+）。Ｃ23Ｈ26 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2の計算値４５４。保持時間：２.０９分。
実施例２４： ２,６−ジメチル−Ｎ−[[１−(メチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ２,６−ジメチル安息香酸（０.１００ｇ；０.６６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.１２ｍｌ）中溶液に｛[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝メチルアミンＤ３１のエナンチオマー２（０.１２４ｇ；０.６０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０.２５４ｇ；０.６６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて３日間撹拌し、次いで、ＤＭＦを減圧下にて蒸発させた。残留物質を酢酸エチルと水との間で分配させ、水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。残留物質をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、ＳＣＸカートリッジに負荷した。ＤＣＭで洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離して、標記生成物（１５５ｍｇ；７６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３−１.８（９Ｈ，ｍ）、２.２１（３Ｈ，ｓ）、２.２８（６Ｈ，ｓ）、５.０７（１Ｈ，ｍ）、７.０（２Ｈ，ｍ）、７.１−７.４（７Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値３３７（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏの計算値３３６。保持時間：１.８６分。
実施例２５： (±)−Ｎ−[(１−アミノシクロペンチル)(フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド
Figure 2008525400
 Ｄ２９において記載した方法と同様に、３Ｍ ＨＣｌ（８ｍｌ）およびエタノール（１５０ｍｌ）中の１０％Ｐｄ／炭（０.４ｇ）による(±)−Ｎ−[｛１−[ビス(フェニルメチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミドＤ３４（２.５１ｇ；５ｍｍｏｌ）の接触水素添加により標記化合物（１.１４ｇ；７１％）を製造した。エタノールを真空下にて蒸発させ、残留物質をＤＣＭと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配させ、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。真空下にて蒸発させることにより濾液の容量を減少させ、ＳＣＸカートリッジに負荷した。ＤＣＭで洗浄し、次いで、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離して、標記生成物（９０ｍｇ、８８％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９８−１.９６（１０Ｈ，ｍ）、２.２３（６Ｈ，ｓ）、４.９７（１Ｈ，ｍ）、７.０（２Ｈ，ｍ）、７.１６（１Ｈ，ｍ）、７.２２−７.４１（６Ｈ，ｍ）；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値３２３（ＭＨ+）。Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏの計算値３２２。保持時間：１.６９分。
実施例２６： (±)Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)−３−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル]−２,３−ジメチルベンズアミド、ジアステレオマー混合物
Figure 2008525400
 (±)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)−３−｛[(１,１−ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]オキシ｝−２−メチル−１−フェニルプロピル)−２,３−ジメチルベンズアミドＤ４９（５６ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液；０.２ｍｌ、０.２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温にて一夜撹拌した。該混合物をクロマトグラフィーカラム（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ ＩＩ；溶離液０〜１００％酢酸エチル／ペンタン）に直接注いで、標記化合物（３８ｍｇ；６３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７３および１.１４（３Ｈ，２×ｓ）、１.７０−２.５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、２.２６（６Ｈ，ｑ）、２.３８および２.４８（６Ｈ，２×ｓ）、３.１７、３.３９および３.５５（２Ｈ，３×ｄ）、５.２６および５.４６（１Ｈ，２×ｄ）、６.８３および７.８９（１Ｈ，２×ｂｒ ｄ）、７.０７−７.４６（８Ｈ，ｂｒ ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）、ＡＰＩ+：測定値３４１（ＭＨ+）、Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｓｉの計算値３４０。保持時間：１.７１および１.７６分。
実施例Ｅ２６において記載した方法と同様に、表３中の実施例を製造した。
Figure 2008525400
実施例２９： (±)Ｎ−[[３−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−３−フラニル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミド：ジアステレオマー１およびジアステレオマー２
Figure 2008525400
 ラセミＮ−[[３−(ジメチルアミノ)テトラヒドロ−３−フラニル](フェニル)メチル]−２,６−ジメチルベンズアミドＥ２０４（４０ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣにより分離して、標記生成物のジアステレオマー１（１３ｍｇ）［キラルＨＰＬＣ：＞９５％ｄｅ；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３５３（ＭＨ+）。保持時間：１.６７分。Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値３５２］およびジアステレオマー２（１４ｍｇ）［キラルＨＰＬＣ：＞９５％ｄｅ；マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３５３（ＭＨ+）保持時間：１.６９分。Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ2の計算値３５２］を得た。
分取ＨＰＬＣ条件：
Figure 2008525400
分析用クロマトグラフィー条件：
Figure 2008525400
実施例３０： (±)−２−クロロ−Ｎ−[｛１−[(シクロプロピルメチル)(メチル)アミノ]シクロペンチル｝(フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・塩酸塩
Figure 2008525400
 (±)−２−クロロ−Ｎ−[[１−(メチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−３−(トリフルオロメチル)ベンズアミドＥ２２（１４３ｇ；０.３５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０.０２６ｍｌ；０.０３５ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）の１,２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ；１.４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下にて室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中にて蒸発させた。ペンタン中２０％エーテル〜エーテル中２％メタノールを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー処理することにより該混合物を分離した。得られた油状物をエーテル中１Ｍ ＨＣｌで処理して、オフホワイト色の塩酸塩として標記生成物（０.０５４ｇ；３３％）を得た。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値４６５（ＭＨ+）。Ｃ25Ｈ28 35ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの計算値４６４。保持時間：２.３０分。
上記実施例３０について記載した方法と同様の方法を用いて下記表４の化合物を製造した。
Figure 2008525400
上記実施例について記載した方法と同様の方法を用いて下記表５の化合物を製造した。カップリング方法：Ａ＝酸塩化物（実施例１３に記載した方法と同様の方法を用いる）；Ｅ＝ＥＤＣ（実施例１７に記載した方法と同様の方法を用いる）；Ｈ＝ＨＡＴＵ（実施例１５に記載した方法と同様の方法を用いる）；Ｐ＝ポリマー担持ＤＣＣ（実施例１に記載した方法と同様の方法を用いる）；ＰＥ＝ポリマー担持ＥＤＣ（実施例２１に記載した方法と同様の方法を用いる）。後処理および精製は、上記実施例に記載した方法と同様の適当な方法を用いて行った。
安息香酸出発物質は、＃を付けた実施例に用いた２,６−ジクロロ−３−トリフルオロメチル安息香酸をＤＥ１９２４７６６に記載の方法で得た以外は、商業的に入手した。４−クロロ−２−メチル−６−(メチルチオ)安息香酸は、F. P. Doyle, J. H. C. Nayler, H. R. J. Waddington, J. C. Hanson and G. R. Thomas. J. Chem. Soc. 1963, 497の記載に従って得ることができる。
実施例の化合物名について、(±)−が表示されているものは、対応するラセミアミンＤ２、Ｄ８、Ｄ１０、Ｄ１２、Ｄ１４、Ｄ１６、Ｄ１８、Ｄ２０、Ｄ２２、Ｄ２４、Ｄ２６、Ｄ２９、Ｄ３６、Ｄ３８、Ｄ４０、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４６、Ｄ４８から誘導され、この表示がないものは、対応するキラルアミンＤ３のエナンチオマー２、Ｄ６、Ｄ３１のエナンチオマー２から誘導される。ＬＣＭＳ保持時間は一般的に分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件の方法Ａを用いて測定された。*を表示した化合物は、実施例２３に記載したアレーフォーマットを用いて製造され、それらは、分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件の方法Ｂを用いて分析された。
Figure 2008525400
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Figure 2008525400
Figure 2008525400
Figure 2008525400
Figure 2008525400
Figure 2008525400
Figure 2008525400
Figure 2008525400
実施例２５３： ２−メチル−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル − 別法
Figure 2008525400
 ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドおよびＤ５３に記載したように製造した２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（約０.５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、(＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ６（１０９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｕｌ、１.００ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一夜放置した。減圧下にて揮発成分を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。ペンタン中０〜８０％酢酸エチルで溶離して、ガム状物として標記生成物（１２７ｍｇ、約５４％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０（３Ｈ，ｓ）、１.０１（３Ｈ，ｓ）、１.７０（４Ｈ，重複するｍ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.６３（４Ｈ，重複するｍ）、４.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、７.１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２６−７.３８（５Ｈ，重複するｍ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４７３（ＭＨ+）Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏの計算値４７２。保持時間：２.２４分。
該アミンのクロロホルム溶液に過剰のエーテル中１Ｍ ＨＣｌを添加し、減圧下にて溶媒を除去することにより、これを塩酸塩（白色固体、１４０ｍｇ）に変換した。
実施例２５４： ４−クロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−メチルベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（８０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メチル安息香酸（６８ｍｇ；０.４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ；０.４０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（３１０ｍｇ、ローディング１.３ｍｍｏｌ／ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物を一夜振盪した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物を層分取カートリッジで分離し、有機物をＳＣＸ樹脂に直接負荷した。ＤＣＭ、メタノール、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離し、次いで、クロマトグラフィー処理して１２〜１００％酢酸エチル−ペンタンで溶離し（ＳＰ４ Ｂｉｏｔａｇｅ）、標記生成物（６４ｍｇ；４３％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９−１.０（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.４０（１Ｈ，ｍ）、１.４−１.６（２Ｈ，ｍ）、１.６−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８−１.９（２Ｈ，ｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、２.４１（３Ｈ，ｓ）、５.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、７.２−７.４（８Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値３７１(ＭＨ+)。Ｃ22Ｈ27 35ＣｌＮ2Ｏの計算値３７０。保持時間：２.２６分。標記生成物を対応する塩酸塩に変換した。
実施例２５５： ２,４−ジクロロ−Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−６−(メチルオキシ)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（８０ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、２,４−ジクロロ−６−(メチルオキシ)安息香酸（８８ｍｇ；０.４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ；０.４０ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（３１０ｍｇ、ローディング１.３ｍｍｏｌ／ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物を一夜振盪した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、該混合物を層分取カートリッジで分離し、有機物をＳＣＸ樹脂に直接負荷した。ＤＣＭ、メタノール、次いで、メタノール中１Ｍアンモニアで溶離し、次いで、クロマトグラフィー処理して１２〜１００％酢酸エチル−ペンタンで溶離し（ＳＰ４ Ｂｉｏｔａｇｅ）、標記生成物（１３３ｍｇ；７９％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９５−１.１０（１Ｈ，ｍ）、１.２５−１.３５（１Ｈ，ｍ）、１.４０−１.６０（２Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７５（２Ｈ，ｍ）、１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、５.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、６.８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ，ｍ）、７.２２−７.３３（３Ｈ，ｍ）、７.４４−７.４６（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４２１（ＭＨ+）。Ｃ22Ｈ26 35Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の計算値４２０。保持時間：２.３４分。標記生成物を対応する塩酸塩に変換する。２,４−ジクロロ−６−(メチルオキシ)安息香酸は、G. E. Stokker, A. W. Alberts, P. S. Anderson, E. J. Cragoe Jr., A. A. Deana, J. L. Gilfillan, J. Hirshfield, W. J. Holtz, W. F. Hoffman, J. W. Huff, T. J. Lee, F. C. Novello, J. D. Prugh, C. S. Rooney, R. L. Smith, A. K. Willard J Med Chem, 1986, 29(2), 170に記載されているように製造することができる。
実施例２５６： ２,４−ジクロロ−６−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 (＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ６（０.１０ｇ；０.４５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.１５ｍｌ；１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中溶液に２,４−ジクロロ−６−メチルオキシベンゾイルクロリド（０.１３ｇ；０.５４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を添加した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（８ｍｌ）を添加し、該混合物を２分間振盪した。有機層を相分取カートリッジに通し、減圧下にて溶媒を除去した。残留物を最少量のＤＣＭに溶解し、１０ｇシリカゲルカラムに負荷した。ペンタン中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離し、減圧下にて溶媒を除去して、無色のガム状物として標記化合物（０.１４ｇ：７２％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９１（３Ｈ，ｓ）、０.９６（３Ｈ，ｓ）、１.６０−１.８０（４Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７５（４Ｈ，ｍ）、３.８２（３Ｈ，ｓ）、４.７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、６.８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、７.０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ）、７.２０−７.５０（６Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値４２１(ＭＨ+)。Ｃ22Ｈ26 35Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2の計算値４２０。保持時間：１.９７分。
実施例２５７： (±)−２−(メチルオキシ)−Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)ブチル]−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、ジアステレオ異性体ペア１およびジアステレオ異性体ペア２
Figure 2008525400
 (±)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)ブチル]アミンＤ２２（２.３２ｇ；１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.７８ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（７５ｍｌ）中撹拌溶液に２−(メチルオキシ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド（３.１０ｇ；１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中溶液を１０分間にわたって滴下した。２０時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を添加し、撹拌を０.５時間続けた。層を分取し、水性層をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下にて溶媒を除去して、薄橙色の泡沫体（４.８ｇ）を得た。該試料を最少量のＤＣＭに溶解し、該溶液の半分を４０Ｍシリカカラムに負荷した。ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ（２.５Ｌ）、次いで、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ（２.４Ｌ）で溶離して、標記化合物のジアステレオ異性体ペア１（０.１６ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９７（３Ｈ，ｓ）、１.０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ）、１.２５−１.３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１.５５−１.７５（４Ｈ，ｍ）、２.５５−２.７０（４Ｈ，ｍ）、３.９３（３Ｈ，ｓ）、４.８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ）、７.２０−７.４５（７Ｈ，ｍ）、７.５４（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値５０３(ＭＨ+)。Ｃ25Ｈ28Ｆ6Ｎ2Ｏ2の計算値５０２。保持時間：２.２７分。
さらにＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶離して、標記化合物のジアステレオ異性体ペア２（０.３６ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.７５−０.８５（３Ｈ，ｔ）、１.０３（３Ｈ，ｓ）、１.３５−１.５５（１Ｈ，ｍ）、１.６０−１.７２（４Ｈ，ｍ）、１.７２−１.９０（１Ｈ，ｍ）、２.７０−２.８５（４Ｈ，ｍ）、３.９２（３Ｈ，ｓ）、４.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ）、７.２０−７.４０（７Ｈ，ｍ）、７.５３（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）。測定値５０３(ＭＨ+)。Ｃ25Ｈ28Ｆ6Ｎ2Ｏ2の計算値５０２。保持時間：２.３０分。
実施例２５８： Ｎ−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]−２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドＤ５５（６０ｍｇ；０.１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）中溶液を(＋)−[２−メチル−１−フェニル−２−(１−ピロリジニル)プロピル]アミンＤ６（６０ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（５滴）で処理し、室温にて一夜放置した。減圧下にて揮発成分を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。ペンタン中０〜８０％酢酸エチルで溶離して、油状物として標記生成物（８０ｍｇ、８５％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９４（３Ｈ，ｓ）、１.００（３Ｈ，ｓ）、１.６９（４Ｈ，重複するｍ）、２.５４（３Ｈ，ｓ）、２.６２（２Ｈ，ｍ）、２.７２（２Ｈ，ｍ）、４.７８(１Ｈ，ｓ）、７.２５−７.４５（６Ｈ，重複するｍ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、７.７２（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値５０５（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2ＯＳの計算値５０４。保持時間：２.２４分。
該アミンのＤＣＭ溶液に過剰のエーテル中１Ｍ ＨＣｌを添加し、減圧下にて溶媒を除去することにより、標記生成物を塩酸塩（８５ｍｇ）に変換した。
実施例２５９： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−(メチルチオ−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ２−(メチルチオ)−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドおよびＤ５５に記載したように製造した２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（１１２ｍｇ）の混合物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、(＋)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（３３ｍｇ；０.１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４２ｕｌ、０.３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一夜放置した。減圧下にて揮発成分を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。ペンタン中０〜８０％酢酸エチルで溶離して、ぱりぱりとした泡沫体として標記生成物（６０ｍｇ；８６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９０（１Ｈ，ｍ）、１.４−１.９（７Ｈ，重複するｍ）、２.２２（６Ｈ，ｓ）、２.５２（３Ｈ，ｓ）、５.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、７.２２−７.５（６Ｈ，重複するｍ）、７.６８（１Ｈ，ｓ）、７.７１（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値５０５（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2ＯＳの計算値５０４。保持時間：２.３５分。
該アミンのＤＣＭ溶液に過剰のエーテル中１Ｍ ＨＣｌを添加し、減圧下にて溶媒を除去することにより、標記生成物を塩酸塩（６０ｍｇ）に変換した。
実施例２６０： Ｎ−[[１−(ジメチルアミノ)シクロペンチル](フェニル)メチル]−２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアミド、キラル
Figure 2008525400
 ２−メチル−４,６−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドおよびＤ５３に記載したように製造した２,４−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸メチル（約０.５ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥ＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解し、(＋)−｛１−[アミノ(フェニル)メチル]シクロペンチル｝ジメチルアミンＤ３のエナンチオマー２（１０９ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４０ｕｌ、１.００ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて一夜放置した。減圧下にて揮発成分を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー処理した。ペンタン中０〜８０％酢酸エチルで溶離して、標記生成物（８６ｍｇ、約３６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０.９５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、１.４４−１.８６（７Ｈ，重複ｍ）、２.２０（６Ｈ，ｓ）、２.４１（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、５.１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ）、７.０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７.２６−７.４２（５Ｈ，重複ｍ）、７.６７（１Ｈ，ｓ）、７.７７（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ）：測定値４７３（ＭＨ+）。Ｃ24Ｈ26Ｆ6Ｎ2Ｏの計算値４７２。保持時間：２.２５分。
該アミンのクロロホルム溶液に過剰のエーテル中１Ｍ ＨＣｌを添加し、減圧下にて溶媒を除去することにより、標記生成物を塩酸塩（９０ｍｇ）に変換した。
上記実施例の化合物は、親遊離塩基をＤＣＭまたはＤＣＭ／メタノール混合物に溶解し、エーテル中１Ｍ塩化水素を添加し、次いで、蒸発させ、真空乾燥させることにより、それらの対応する塩酸塩に変換することができた。質量指向自動精製により精製した化合物は、ギ酸塩として単離した。このギ酸塩は、ＳＣＸカラムにより遊離塩基に変換し、上記のようにエーテル中１Ｍ塩化水素との反応により対応する塩酸塩に変換することができた。

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008525400
     ［式中、
    Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルキルスルホキシ、Ｃ1-4アルキルスルホニル、ブロモおよびクロロからなる群から選択され；
    Ｚ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｚ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｚ4は、水素、ハロゲン、Ｃ1-3アルキル、ハロＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｚ5は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、フェニル、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシ、ハロフェニル、Ｃ1-4アルコキシＣ1-4アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
    （ここで、Ｚ1〜Ｚ5のうち２個以上がメトキシである場合、Ｚ1およびＺ5だけがメトキシである）；
    Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、および１個またはそれ以上の基Ｙで置換されていてもよいＣ1-4アルキルから選択されるか；またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって基Ｙ'で置換されていてもよい飽和または部分不飽和４員、５員、６員または７員炭素環を形成し；
    Ｙは、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ3-5シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｙ'は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロＣ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルキルおよびＣ5-10アリールからなる群から選択されるか、またはＹ'は、４員、５員、６員または７員炭素環上の２個の原子の間で−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ2−橋を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、独立して、１個またはそれ以上の基Ｘで置換されていてもよいＣ1-4アルキルであるか；またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって１個またはそれ以上の基Ｘ'で置換されていてもよい飽和５員または６員炭素環を形成し、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５員飽和炭素環を形成する場合、この環は、Ｏ、ＮおよびＳ(Ｏ)m（ここで、ｍは、０、１または２である）から選択されるさらなるヘテロ原子団を含んでいてもよく；
    Ｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択され；
    Ｘ'は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロＣ1-4アルキル、ハロＣ1-4アルコキシおよびＣ5-10アリールからなる群から選択される；
    （ここで、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のすべてが同時に非置換メチルであることはない）；
    ただし、
    同時に、Ｚ1がプロピルオキシであり、Ｚ3がクロロであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって２−メチルピロリジン基を形成することはなく；
    同時に、Ｚ1がメチルであり、Ｚ3がメトキシであり、Ｚ2＝Ｚ4＝Ｚ5＝Ｈであり、Ｒ5およびＲ6が共にメチルである場合、Ｒ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジン基を形成することはない］
    で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 2008525400
     ［式中、
    Ｚ1は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ハロＣ1-4アルキルおよびクロロからなる群から選択され；
    Ｚ2は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
    Ｚ3は、水素、ハロゲン、ハロＣ1-4アルキルおよびＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
    Ｚ4は、水素およびハロゲンからなる群から選択され；
    Ｚ5は、ブロモ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびハロＣ1-4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ3およびＲ4は、独立して、非置換メチルまたはエチルであるか、またはＲ3およびＲ4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和５員または６員炭素環を形成し；
    Ｒ5およびＲ6は、独立して、メチルまたはエチルであるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和５員炭素環を形成し；
    基Ｒ3／Ｒ4の組および基Ｒ5／Ｒ6の組のうち少なくとも１組は、それらがそれぞれ結合している窒素原子または炭素原子と共に環状の基を形成する］
    で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。
  3. 実施例１〜２６０のいずれかまたはその塩もしくは溶媒和物である、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. 治療に用いるための、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
  5. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、請求項４記載の化合物。
  6. 障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項５記載の化合物。
  7. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすいヒトを含む哺乳動物の治療方法であって、請求項４記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
  8. 障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項７記載の方法。
  9. ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための薬物の調製における請求項１記載の化合物の使用。
  10. 障害が、統合失調症を包含する精神病、認知症または注意欠陥障害である、請求項９記載の使用。
  11. 請求項４記載の化合物、および少なくとも１つの医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
  12. さらに、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニン作動薬、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１作動薬、Ｍ１作動薬、抗痙攣薬から選択される抗うつ薬；非定型抗精神病薬および向知性薬から選択される１つまたはそれ以上の他の治療薬を含む、請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 請求項１〜３いずれか１項記載化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩ）：
    Figure 2008525400
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
    で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2008525400
     ［式中、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4およびＺ5は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｌは、適当な脱離基を表す］
    で示される化合物と反応させ；
    次いで、
    いずれもの保護基を除去してもよく；および／または
    式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換してもよく；および／または
    塩または溶媒和物を形成してもよい
    工程を含む方法。
  14. 式（ＩＩ）：
    Figure 2008525400
     ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、請求項１〜３いずれか１項にて式（Ｉ）において定義したとおりである］
    で示される化合物（ここで、該化合物（ＩＩ）は、同時に、Ｒ3およびＲ4がそれらが結合している窒素原子と一緒になって非置換ピペリジン環を形成し、かつ、Ｒ5およびＲ6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって非置換シクロペンチル環を形成する化合物ではない）。
JP2007547628A 2004-12-23 2005-12-21 グリシン輸送阻害剤 Withdrawn JP2008525400A (ja)

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