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TW201427947A - 環狀胺 - Google Patents

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Publication number
TW201427947A
TW201427947A TW102136495A TW102136495A TW201427947A TW 201427947 A TW201427947 A TW 201427947A TW 102136495 A TW102136495 A TW 102136495A TW 102136495 A TW102136495 A TW 102136495A TW 201427947 A TW201427947 A TW 201427947A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ethyl
lcms
difluoropiperidin
ethylamine
chloro
Prior art date
Application number
TW102136495A
Other languages
English (en)
Inventor
John Paul Kilburn
Lars Kyhn Rasmussen
Mikkel Jessing
Yu Jiang
Bin Chen
Eman M Eldemenky
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49546380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201427947(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of TW201427947A publication Critical patent/TW201427947A/zh

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Abstract

本發明係關於抑制P2X7受體之新穎環狀胺。

Description

環狀胺
本發明係關於抑制P2X7受體之新穎化合物。本發明之各別態樣係關於包含該等化合物之醫藥組成物及該等化合物治療疼痛、發炎、神經障礙或神經精神障礙之用途。
嘌呤2X7(P2X7)受體為配位體閘控性離子通道，其由細胞外ATP活化且存在於多種細胞類型上，包括中樞神經系統中之微神經膠質細胞及與發炎及免疫系統功能有關之其他細胞。已顯示P2X7受體在免疫系統之細胞溶解中有作用(Surprenant等人，Science,272,735-41,1996)，且參與淋巴細胞及單核細胞/巨噬細胞之活化，引起促發炎細胞激素(例如TNFα及IL1β)自此等細胞的釋放增強(Ferrari等人，Neuropharmacol,36,1295-301,1997)。
研究已顯示在發炎(例如類風濕性關節炎及其他自身免疫疾病、骨關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病及發炎性腸病)或間質纖維化之情況下抑制P2X7受體活化產生治療效果(DiVirgilio等人，Drug Dev Res,45,207-13,1998)。此等及其他研究表明P2X7受體拮抗劑可用於治療及預防疼痛，包括急性、慢性及神經性疼痛(Chessel等人，Pain,114,386-96,2005)。
抑制P2X7活化亦可減少或降低由活化P2X7受體之延長造成的細胞死亡，表明該等拮抗劑在神經系統損傷或退化中之潛在治療性干預(Sperlagh等人，Progress in Neurobiology,7,327-346,2006)。Vianna等人 (Epilepsia,43,27-229,2002)亦揭示P2X7受體在癲癇症之發病機制中的潛在作用。有趣的是，由於P2X7受體在中樞神經系統(CNS)之微神經膠質細胞活化及增殖中的作用，因此大腦區域中的P2X7受體活化產生神經炎症及神經退化之自傳播循環(Monif等人，J Neurosci,29,3781-91,2009)。
因此，需要P2X7受體拮抗劑，特定言之具有足夠可穿透大腦之特性之小分子作為治療性干預中樞神經系統之有用藥劑，以治療疼痛、發炎、神經及神經退化性病症、神經精神障礙，或減少或以其他方式穩定促發炎細胞激素有益的其他病症。本發明滿足此需要，且提供其他相關優勢。
本發明之目標為提供抑制P2X7受體之化合物。因此，本發明係關於式I化合物。
其中R1為苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基或5員雜芳基，該等基團中之每一者視情況經一或多種C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-4氟烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、氰基或-SO2R7取代；其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成哌基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯并、咪唑并、吖丁啶基(azetidinyl)、6至10員螺(雜環基)、高嗎啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)或高哌基(homopiperazinyl)，該等基團中之每一者視情況經一或多種C1-6烷基、C1-6烯基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、側氧基、-NR5R6或氟取代；其中R3為鹵素、C1-4氟烷基、氰基、環丙基、C1-4烷氧基、 C1-4氟烷氧基、-SO2R7、-NR5R6或C1-6烷基；其中R4為鹵素、C1-6烷基、C1-4氟烷基、氰基、-SO2R8、-NR5R6、C1-6烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6環烷基；其中R5及R6彼此獨立地為氫或C1-6烷基；其中R7為C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4氟烷基；且其中n為0-3；或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況選用之醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的醫藥組成物。
式I化合物可含有一或多個立體對稱或不對稱中心，諸如一或多個不對稱碳原子。式I化合物可因此以立體異構體之混合物形式或較佳地以純立體異構體形式存在。可以熟習此項技術者已知之方式來分離立體異構體之混合物。
本發明進一步提供治療個體之疼痛或發炎之方法，包含向罹患疼痛或發炎之個體投予治療有效量之式I化合物。
本發明進一步提供治療個體之情感障礙的方法，包含向罹患情感障礙之個體投予治療有效量之至少一種式I化合物。
本發明進一步提供治療個體之神經障礙或神經退化性病症的方法，包含向罹患神經障礙或神經退化性病症之個體投予治療有效量之至少一種式I化合物。
本發明進一步提供治療抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、焦慮、強迫症、創傷後壓力症(PTSD)、神經性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、發炎性腸病、多發性硬化、癲癇症、帕金森氏症(Parkinson's Disease)、亨廷頓氏症(Huntington's Disease)及阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)之方法，其涉及投予式I化合物。
本發明亦提供式I化合物用於製造供治療情感障礙之藥劑之用途。
本發明亦提供適用於治療個體之情感障礙的式I化合物。
參考以下實施方式，本發明之此等及其他態樣將變得顯而易見。
如前所指定，本發明係基於式I化合物之發現，該等化合物為P2X7受體之抑制劑，且因此適用於相關病症之治療。另外，本發明之某些態樣在下文中解釋得更詳細，但本說明書不意欲為可實施本發明之所有不同方法，或可添加至本發明中之所有特徵的詳細目錄。因此，以下說明意欲說明本發明之一些具體實例，且並非窮盡性地指明所有排列、組合及其變化形式。
在一個具體實例中，R1為視情況經取代之苯基。
在一個具體實例中，R1為視情況經取代之吡啶基。
在另一個具體實例中，R1為視情況經取代之吡基。
在一個具體實例中，R1為視情況經取代之嘧啶基。
在一個具體實例中，R1為視情況經取代之5員雜芳基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之哌基。
在另一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之哌啶基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之嗎啉基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吡咯啶基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吡咯并。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之咪唑并。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之6至10員螺(雜環基)。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高嗎啉基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高哌啶基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高哌基。
在一個具體實例中，R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吖丁啶基。
在一個具體實例中，R3為氯、甲基或三氟甲基。
在一個具體實例中，n為0。
在一個具體實例中，n為1。
在一個具體實例中，n為2。
在一個具體實例中，R4為氟、氯、C1-3烷基、C1-4氟烷基、氰基、C1-3烷氧基或C1-4氟烷氧基。
如本文中所用，術語「C1-C6烷基」係指具有一至六個(包括一個及六個)碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。該等取代基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、 2-甲基-1-丙基、正戊基及正己基。類似地，術語「直鏈或分支鏈C1-C3烷基」係指具有一至三個(包括一個及三個)碳原子之飽和烴。該等取代基之實例包括(但不限於)甲基、乙基及正丙基。
類似地，術語「C1-C6烷氧基」係指具有在氧上具有開放原子價之一至六個(包括一個及六個)碳原子之直鏈或分支鏈飽和烷氧基。該等取代基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丁氧基、第三丁氧基及正己氧基。
如本文中所用，術語「C1-C4氟烷基」係指具有經一或多個氟原子取代之一至四個(包括一個及四個)碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。該等取代基之實例包括(但不限於)三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、單氟甲基、二氟甲基及1,2-二氟乙基。
類似地，術語「C1-C4氟烷氧基」係指具有在氧上具有開放原子價且其中一或多個碳原子經一或多個氟原子取代之一至四個(包括一個及四個)碳原子之直鏈或分支鏈飽和烷氧基。該等取代基之實例包括(但不限於)單氟甲氧基、1,1-二氟乙氧基及1-單氟正丁氧基。
類似地，術語「C3-6環烷基」係指飽和單環烴基。該等系統之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基或環己基。
類似地，術語「5員雜芳基」係指具有1-4個雜原子之完全不飽和芳族單環系統。該等系統之實例包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、咪唑基及吡咯基。
類似地，術語「6至10員螺(雜環基)」係指為稠合雙環系統之雜環。該等系統之實例包括(但不限於)2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷、2-氮雜-螺[3.3]庚烷及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷。
術語「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
本文中所用之「有效量(effective amount)」一詞在應用於本 發明化合物時，意欲表示足以產生預期生物效應之量。「治療有效量(therapeutically effective amount)」一詞在應用於本發明化合物時，意欲表示該化合物足以改善、減輕、穩定、逆轉、減緩或延遲病症或疾病病況、或病症或疾病症狀之進程的量。在一個具體實例中，本發明之方法提供化合物之組合投予。在該等情況下，「有效量」為足以產生預期生物效應之組合量。
如本文中所用之術語「治療(treatment/treating)」意謂改善或逆轉疾病或病症之進程或嚴重程度，或改善或逆轉該疾病或病症之一或多個症狀或副效應。本文中所用之「治療」亦意謂抑制或阻斷，如阻礙、遏止、遏制、阻止或阻撓疾病或病症之系統、狀況或狀態之進程。出於本發明之目的，「治療」更意謂一種獲得有益或所要臨床效果之方法，其中「有益或所要臨床效果」包括(但不限於)緩和症狀、減輕病症或疾病程度、穩定疾病或病症狀況(亦即不會使疾病或病症狀況惡化)、延遲或減緩疾病或病症狀況、改善或減輕疾病或病症狀況、及緩解疾病或病症，該等臨床效果為部分或完全的、可偵測或不可偵測的。
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含本發明化合物之鹽，典型地為醫藥學上可接受之鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似酸。適合有機酸之實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苦杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、甲基順 丁烯二酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵基茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似者。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括S.M.Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66,2中所列之醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在。
可藉由已知方法將外消旋形式解析為光學對映體，例如藉由用光活性酸分離其非對映異構鹽，且藉由用鹼處理來釋放光活性胺化合物。可例如藉由分步結晶實現非對映異構鹽之分離。適合於此目的之光活性酸可包括(但不限於)d-或1-酒石酸、苦杏仁酸或樟腦磺酸。將外消旋體解析為光學對映體之另一方法係基於光活性基質層析。亦可藉由自諸如手性烷化或醯化試劑之手性衍生試劑形成及層析分離非對映異構衍生物，接著藉由手性助劑裂解來解析本發明之化合物。以上方法中之任一者可用於解析本發明化合物本身之光學對映體或解析合成中間物之光學對映體，其可隨後藉由本文所述之方法轉化為光學解析最終產物，該等產物為本發明化合物。
可使用熟習此項技術者已知的其他方法解析光學異構體。該等方法包括J.Jaques、A.Collet及S.Wilen在Enantiomers,Racemates,and Resolutions,John Wiley and Sons,New York,1981中論述之彼等方法。亦可自光活性起始材料製備光活性化合物。
醫藥組成物
本發明進一步提供包含治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。本發明亦提供包含治療有效量之揭示於實驗章節(Experimental Section)中之特定化合物之一及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
本發明化合物可單獨或與醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合，以單次或多次劑量投予。本發明之醫藥組成物可根據諸如以下文獻中揭示之習知技術，用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑調配而成：Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編，Mack Publishing公司，Easton,PA,1995中所揭示者。
醫藥組成物可針對經口途徑投予而特定調配。口服投予之醫藥組成物包括諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒之固體劑型。適當時，可製備具有包衣(諸如腸溶包衣)之組成物，或其可根據此項技術中熟知之方法經調配以便提供活性成分之控制釋放，諸如持續或延長釋放。口服投予之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
如本文中所用之術語「抑制(inhibit/inhibiting)」意謂降低、減少、阻斷或甚至消除，諸如「抑制P2X7受體活性」。如本文中所用之「抑制P2X7受體活性」或「抑制P2X7活性」意謂例如減少或甚至消除P2X7受體展示細胞反應之能力，諸如抑制對刺激或促效劑配位體之反應，或抑制IL1β之產生或積聚。
本發明亦提供治療疾病或病症之方法，該方法包含投予治療有效量之至少一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽至罹患疾病或病症(或有該風險)，或以其他方式需要治療之哺乳動物。本發明亦提供治療疼痛或發炎之方法，該方法包含投予治療有效量之至少一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽至有需要之哺乳動物。在一個具體實例中，可使用本文所述之化合物治療之疼痛，包括急性、慢性或發炎性疼痛，係由以下引起：神經性疼痛、術後疼痛、嗎啡耐受、肌肉纖維疼痛、神經痛、頭痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、大腸急躁症或發炎性腸病。
在其他具體實例中，可使用本文所述之化合物治療之疾病或病症為神經障礙或神經退化性病症，諸如癲癇症、多發性硬化、帕金森氏症、亨廷頓氏症或阿茲海默氏症。如本文中所用，術語「神經障礙」意謂神經系統之障礙，且包括(但不限於)如上文所描述之病症。基於神經系統之障礙的熟知含義，神經障礙由可發生於罹患哺乳動物之大腦或脊髓中之結構、生化、電或細胞(神經元或微神經膠質細胞)信號傳導異常而產生。如本文中所用，術語「神經退化性病症」意謂以神經元之結構或功能的對稱及進行性損失(諸如神經元之死亡或神經元之生長減少)為特徵之病症。神經元之該損失可影響運動、感覺或認知神經元系統。因此，使用本文所述之化合物治療神經或神經退化性病症可使得神經或神經退化性病症之症狀改善或緩解，該等症狀為諸如麻痹、肌無力、協調性不佳、運動失控、癲癇、意識模糊、意識水平變化、失憶、情緒不穩定、失去感覺、疼痛及類似症狀。
在一個具體實例中，該疾病或病症為神經精神障礙，諸如情感障礙。如本文中所用，「情感障礙」意謂以情緒之一致、普遍變化為特徵且影響思想、感情及行為之精神障礙。情感障礙包括如DSM-IV-TR®(American Psychiatric Association,2000,Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版，修訂文本)doi：10.1176/appi.books.9780890423349；其以引用之方式併入本文中)中所述之情緒病症。因此，使用本文所述之化合物治療情感障礙可使得情感障礙之症狀改善、穩定或以其他方式減輕或緩解，該等症狀為諸如情緒不穩定、躁狂發作、罪惡感或無價值感、睡眠紊亂、躁動或其類似者。情感障礙之實例包括(但不限於)抑鬱症、焦慮症、躁鬱症、心境惡劣及分裂情感性病症。焦慮症包括(但不限於)廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症、恐懼症及創傷後壓力症(PTSD)。抑鬱症包括(但不限於)重度抑鬱症(MDD)、緊張型抑鬱症、憂鬱型抑鬱症、非典 型抑鬱症、精神病性抑鬱症、產後抑鬱症、難治性抑鬱症、雙極性抑鬱症(包括雙極I及雙極II)及輕度、中度或嚴重抑鬱症。人格障礙包括(但不限於)妄想症、反社會人格障礙及邊緣型人格障礙。
在本發明之一個具體實例中，使用本文所述之化合物治療之情感障礙為抑鬱症、重度抑鬱症(MDD)、難治性抑鬱症、躁鬱症、廣泛性焦慮症、恐慌症、強迫症或創傷後壓力症(PTSD)或其組合。
本發明提供治療個體之情感障礙的方法，包含向需要該治療之個體投予治療有效量之至少一種式I化合物。
本發明提供抑制個體中之P2X7活性的方法，包含向有需要之個體投予治療有效量之至少一種式I化合物。
本發明亦提供抑制IL1β之產生或積聚的方法，包含向需要該治療之個體投予治療有效量之至少一種式I化合物。
在一個具體實例中，本發明提供式I化合物用於製造供治療情感障礙之藥劑的用途。本發明亦提供式I化合物用於製造供抑制P2X7活性之藥劑的用途。本發明進一步提供式I化合物用於製造供抑制IL1β之產生或積聚之藥劑的用途。
在一個具體實例中，本發明提供至少一種適用於治療個體之情感障礙的式I化合物。在一個具體實例中，本發明提供至少一種適用於抑制個體中之P2X7活性的式I化合物。在一具體實例中，本發明提供至少一種適用於抑制個體中之IL1β之產生或積聚的式I化合物。
本發明亦提供適用於個體之治療，例如適用於情感障礙之治療的式I化合物。
實驗章節
可藉由概述於以下反應流程1及實施例中之方法製備通式I之本發明化合物，其中R1、R2a、R2b、R3、R4及n為如上文所定義。在所述 方法中，有可能利用變化形式或修改，其本身為熟習化學技術者所知或可對於此項技術中之一般技術者顯而易見。另外，根據以下反應流程及實施例，熟習此項技術者將顯而易知製備本發明化合物之其他方法。
該等流程可涉及在合成本發明化合物期間使用選擇性保護基。熟習此項技術者能夠選擇用於特定反應之合適保護基。在用於合成式I化合物之下述合成方法中，諸如胺基、醯胺基、羧酸及羥基之取代基可能需要併入保護及去保護策略。該等基團之保護及去保護之方法在此項技術中已熟知，且可見於T.Green等人，Protective Groups in Organic Synthesis,1991,第2版，John Wiley & Sons,New York中。
一般方法
使用以下鑑別之方法之一獲得分析型LC-MS資料。
方法A：藉助於Waters ZQ(Waters公司)質譜儀(全部得自Waters公司，Milford,MA,USA)、Agilent 1100 LC泵(Agilent Technologies公司，Santa Clara,CA)及Agilent 1100自動進樣器，使用電噴霧電離(ESI)以正離子模式(positive mode)操作來進行，其中200微升/分鐘分流至配有線內Agilent 1100二極體陣列偵測器(DAD)及254nm可變波長偵測器(VWD)之ESI源，且800微升/分鐘分流至Waters蒸發光散射偵測器(ELSD)。使用A)水/1%乙腈及0.2%甲酸銨；及B)乙腈之移動相在Inertsil ODS-3 3μm 50 x 4.6mm管柱上進行分離，該移動相以梯度方式在1.70分鐘內自20% B傳遞至85% B。隨後在1.85分鐘升至100% B且維持於100% B直至1.99分鐘。
方法B：使用裝備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有2.2μm粒度之3.0 x 30mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)且B=乙腈/三氟乙酸(99.965：0.035)；方法：在1.5 分鐘內以A：B=90：10至20：80且以1.2mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法C：使用裝備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有2.2μm粒度之3.0 x 30mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)且B=乙腈/三氟乙酸(99.965：0.035)；方法：在1.5分鐘內以A：B=100：0至70：30且以1.2mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法D：使用Waters Acquity UPLC-MS。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)且B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：在1.0分鐘內以A：B=90：10至0：100且以1.2mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法E：使用具有ELS偵測器之Agilent 1200 LCMS系統。管柱：Agilent TC-C18 5μm；2.1x50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)且B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：在4.0分鐘內以A：B=99：1至0：100且以0.8mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法F：使用Waters Acquity UPLC-MS。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)且B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：在1.0分鐘內以A：B=98：2至0：100且以1.2mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法G：使用具有ELS偵測器之Agilent 1200 LCMS系統。管柱：Agilent TC-C18 5μm；2.1x50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)且B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：在4.0分鐘內以A：B=90：10至0：100且以0.8mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法H：使用Waters Acquity UPLC-MS。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1x50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1)且B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：在1.0分鐘內以A：B=90：10至0：100且以1.2mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
方法I：使用具有ELS偵測器之Agilent 1200 LCMS系統。管柱：Waters XBridge Sheild RP18 5μm；2.1x50mm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/氨(99.95：0.05)且B=乙腈；方法：在4.0分鐘內以A：B=95：5至0：100且以0.8mL/min之流動速率進行之線性梯度洗提。
用具有大氣壓化學電離之PE Sciex API 150EX儀器執行製備型LC-MS純化。管柱：具有5μm粒度之50 X 20mm YMC ODS-A；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)且B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：在7分鐘內以A：B=80：20至0：100且以22.7毫升/分鐘之流動速率進行之線性梯度洗提。藉由分流MS偵測執行溶離份收集。
在Thar 80儀器上進行製備型SFC。例示條件可為(但不限於)：管柱：具有20μm粒度之AD 250 X 30mm；柱溫：38℃，行動相：超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)=45/55。
在Bruker Avance儀器上，在300MHz、400MHz、500MHz或600MHz下記錄1H NMR譜。TMS用作內部參考標準。化學位移值以ppm表示。NMR信號之多重性使用以下縮寫：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，qui=五重峰，h=七重峰，dd=雙二重峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，tt=三重峰之三重態，m=多重峰，br s=寬單峰且br=寬信號。
式II之苯甲酸可商購或可藉由描述於文獻(參見例如Shaikh, Tanveer Mahammad Ali, J.Org. Chem (2006), 71, 5043-5046及Mongin, Florence; Tetrahedron Lett. (1996), 37, 6551-6554)中之方法獲得。
縮寫係根據ACS Style Guide：「The ACS Style guide-A manual for authors and editors」Janet S.Dodd編1997,ISBN：0841234620
製備中間物
2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛
緩慢添加DIBAL-H(6ml，6mmol，1.0M於甲苯中之溶液)至-78℃下之2-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(1g，5mmol)於DCM(23mL)中之溶液中且在相同溫度下攪拌3小時。藉由減緩添加2M鹽酸使混合物中止且將其升溫至室溫。混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。合併之有機萃取物經硫酸鈉脫水、過濾及濃縮，得到標題化合物(572mg，產率：71.5%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ ppm 10.27(s,1H),9.35(s,2H)。
嗎啉-4-基-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙腈
逐滴添加嗎啉(311mg，3.57mmol)至2-三氟甲基-嘧啶-5-甲醛(572mg，3.25mmol)及TMSCN(645mg，6.49mmol)於HOAc(10ml)中之混合物中，接著添加NaOAc(320mg，3.90mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。真空移除溶劑。藉由添加飽和NaHCO3水溶液將殘餘物鹼化至pH 8；隨後用EtOAc(3 x 10mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水、過濾及蒸發，產生標題化合物(591mg，產率：67%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ ppm 9.10(s,2H),4.96(s,1H),3.88-3.71(m,4H),2.79-2.55(m,4H)。
2-嗎啉-4-基-2-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙胺
將嗎啉-4-基(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-乙腈(200mg，0.735mmol)、阮尼鎳(Raney Ni)(200mg)、NH3(水溶液)(1.5mL)於MeOH(20mL)中之混合物脫氣且以Ar及H2淨化各3次。在H2(30psi)中在室溫下攪拌混合物25分鐘。在減壓下過濾所得混合物且濃縮濾液，產生標題化合物(175mg，產率：86%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ ppm 8.83(s,2H),3.80-3.61(m,4H),3.44(t,J=5.2Hz,1H),3.19-2.99(m,2H),2.52-2.35(m,4H)。
以類似方式製備以下中間物：2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙胺；2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙胺；2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙胺；2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-(4-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺；2-吖丁啶-1-基-2-(4-氯-苯基)-乙胺；2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺；2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-嗎啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙胺；2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺； 2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺；2-(4-氟-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺；2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺；2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙胺；2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺；2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺；2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺；2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺；2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺；2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺；2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺；2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)乙胺；2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(2-異丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺； 2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；5-(2-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；5-(2-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；1-(2-胺基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)哌啶-4-醇；2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺；2-環丙基嘧啶-5-甲醛
在室溫下添加無水DMF(85mL)且逐滴添加POCl3(103g，0.67mol)至三頸燒瓶(1000mL)。添加完成後，攪拌混合物30分鐘且在40分鐘內分多份添加丙二酸(20g，0.19mol)，保持內部溫度低於25℃。所得混合物加熱至90℃隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且分多份添加至含有NaClO4(53g，0.38mol)之攪拌冰水(80mL)中，將內部溫度保持於0℃下。過濾懸浮液；在空氣中乾燥固體，得到中間物a1，其未經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃下添加鹽酸環丙烷甲脒(12.5g，0.105mol)，隨後逐滴添加水(7.6mL)中之氫氧化鈉(7.6g，0.19mol)至a1(約0.095mol)於CH3CN(300mL)中之混合物中。添加完成後，在室溫下攪拌所得混合物隔夜。在過濾之後，濃縮濾液以在減壓下移除CH3CN且用DCM(3 x 300mL)萃取殘餘水相。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到紅色油狀物，藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=2：1)純化，得到2-環丙基嘧啶-5-甲 醛(7.6g，產率：53.5%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 10.06(s,1H),8.99(s,2H),2.41-2.35(m,1H),1.32-1.21(m,4H)。
2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈
添加4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(3.1g，13.5mmol)，接著添加AcONa(2.66g，32.4mg)至2-環丙基嘧啶-5-甲醛(2g，13.5mmol)及TMSCN(2.68g，27mmol)於AcOH(30mL)中之溶液中。在30℃下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑且添加飽和NaHCO3(水溶液)至混合物以使pH=8。用EtOAc(3 x 100mL)萃取所得混合物。有機層經Na2SO4脫水，過濾且真空濃縮，得到淡紅色固體狀之2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(3.5g，93%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.69(s,2H),4.88(s,1H),2.73-2.70(t,J=5.5Hz,4H),2.34-2.27(m,1H),2.11-2.00(m,4H),1.19-1.13(m,4H)。
2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
將2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(3.50g，126mmol)、阮尼鎳(3.50g)及NH3.H2O(10mL)於MeOH(150mL)中之混合物脫氣且以氬氣及H2淨化，隨後在H2(50Psi)下在室溫下攪拌4小時。將反應混合物過濾且真空濃縮，得到黃色油狀之2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(3.10g)，其不經進一步純化即直接用於下一 步驟。
(4-氯-苯基)-吡咯啶-1-基-乙腈
在0℃下添加TMSCN(2.4mL，18.0mmol)及二碘化鋅(30.0mg，0.094mmol)至4-氯苯甲醛(2.50g，17.8mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物15分鐘。在室溫下添加吡咯啶(1.50mL，18.0mmol)至該混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。
藉由旋轉蒸發器移除所有揮發物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100mL)中且用飽和碳酸氫鈉(水溶液)洗滌。有機溶液經MgSO4脫水且真空濃縮。
藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：0至1：1)純化粗產物，得到(4-氯-苯基)-吡咯啶-1-基-乙腈(3.52g，產率：85%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 7.48(d,2H),7.39(d,2H),5.02(s,2H),2.67(m,2 H),2.61(m,2H),1.84(m,4H)。
2-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙胺
添加四氫鋁酸鋰(1225mg，32.28mmol)至(4-氯-苯基)-吡咯啶-1-基-乙腈(3.52g，15.2mmol)於四氫呋喃(96mL)中之溶液中且使反應物回流隔夜。藉由H2O(1.22mL)、2M NaOH(水溶液)(1.22mL)及H2O(2.44mL)使反應物中止。濾出固體且濃縮反應物，產生2-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙胺(1.14g，30%產率)。
以類似方式製備以下中間物：2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
雙(((二氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅(DFMS)
添加H2O(20mL)至配備有攪拌棒，Zn粉(1.8g，27.8mmol)之容器中。反應容器隨後加蓋、以鋁箔包裹且在冰浴中冷卻至0℃。隨後藉助於敞露至空氣之注射器添加二氟甲磺醯氯(5g，33.3mmol)。反應容器藉由蓋密封且自冰浴移除反應混合物且使其在2小時內升溫至室溫。藉助於過濾移除過量Zn，用EtOAc(3 x 10mL)洗滌，在減壓下濃縮濾液。藉由在45℃下與甲苯(3 x 10mL)共沸移除殘餘水，且所得珍珠黃粉末進一步真空乾燥另外3小時，得到雙(((二氟甲基)亞磺醯基)氧基)鋅(DFMS)(4g，產率：81.6%)，其不經純化即用於下一步驟中。1H NMR(DMSO-d 6 400MHz)：δ 5.24(t,J=56.0Hz,1H)。
2-(N-嗎啉基)-2-(嘧啶-5-基)乙腈
在室溫下添加嗎啉(2.42g，27.8mmol)且接著添加NaOAc(3.34g，40.7mmol)至嘧啶-5-甲醛(2g，18.52mmol)及TMSCN(3.67g，37.0mmol)於HOAc(50mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加飽和Na2CO3水溶液以使反應混合物中止，調節pH至約7且用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水且濃縮，得到粗2-(N-嗎啉基)-2-(嘧啶-5-基)乙腈(2.5g，產率：66%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.25(s,1H),8.92(d,J=10.0Hz,2H),4.87(s,1H),3.79-3.70(m,4H),2.67-2.56(m,4H)。
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙腈
在劇烈攪拌下添加CF3COOH(575mg，5.04mmol)，接著緩慢添加2-氫過氧基-2-甲基丙烷(3.24g，70% H2O溶液)至室溫下之2-(N-嗎啉基)-2-(嘧啶-5-基)乙腈(1.03g，5.04mmol)及DFMS(4g，13.61mmol)於DCM(40mL)及H2O(16mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在DCM(50mL)及飽和NaHCO3溶液(50mL)之間分配反應混合物，分離有機層且用DCM(5mL×3)萃取水層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4脫水且濃縮。藉由製備型TLC(Prep-TLC)(石油醚：EtOAc=10：1至2：1)純化粗產物，得到2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙腈(150mg，產率：11.7%)。1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 9.01(d,J=10.0Hz,2H),6.67(t,J=54.4Hz,1H),4.91(s,1H),3.95-3.62(m,4H),2.81-2.46(m,4H)。
2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
將2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙腈(150mg，0.59mmol)、阮尼鎳(75mg)、NH3．H2O(2mL)於MeOH(20mL)中之之混合物脫氣且以Ar及H2淨化各3次。在H2(50psi)下在室溫下攪拌混合物3小時。所得混合物經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺，其未經進一步純化即用於下一步驟。
以類似方式製備以下中間物：2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺； 2-(6-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺；2-(6-(二氟甲基)吡啶-3-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺；5-溴嘧啶-2-甲腈
添加5-溴-2-氯嘧啶(3.05g，15.75mmol)於DMSO(9ml)中的溶液至NaCN(0.849g，17.32mmol)及DABCO(0.390g，3.48mmol)於DMSO(4ml)及H2O(9ml)混合物中之溶液中。在室溫下攪拌溶液隔夜，且接著用水稀釋，且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2SO4脫水且濃縮，得到5-溴嘧啶-2-甲腈(2,327g，12,01mmol，76%產率，1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 8.94(s,2H))。
1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮
在氮氣下在-78℃下添加溴化甲基鎂(3.0mL，4.20mmol，1.4莫耳，THF)至THF(10ml)中之5-溴嘧啶-2-甲腈(221mg，1.2mmol)的溶液中。在-78℃下攪拌溶液3.5小時，且接著藉由飽和NH4Cl水溶液將其中止，且用EtOAc萃取。合併之有機層經無水Na2SO4脫水且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：0至0：1)純化反應物，得到1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(155mg，61%產率)。1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 9.00(s,2H),2.80(s,3H)。
5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶
在氮氣下用三氟化二乙基胺基硫(1220mg，1ml，7,57mmol)處理無水DCM(50ml)中之1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(304mg，1,514mmol)。 在攪拌12小時之後，添加額外三氟化二乙基胺基硫(610mg，0,5ml，3,75mmol)。在24小時之後再次重複此操作，三氟化二乙基胺基硫(610mg，0.5ml，3.75mmol)。在36小時之後，藉由飽和NaHCO3使反應物中止且用AcOEt萃取，用鹽水洗滌且經Na2SO4脫水，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：0至0：1)純化反應物，得到5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(298mg，88%產率)。1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 8.92(s,2H),2.08(t,2H)。
2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶
混合PdOAc2(22mg，0.1mmol)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲胺基)-聯苯(53mg，0,13mmol)(DavePhos)、碳酸銫(880mg，2.70mmol)及三氟(乙烯基)硼酸鉀(145mg，1.1mmol)。添加THF(10ml)、水(3ml)及5-溴-2-(1,1-二氟乙基)嘧啶(200mg，0,897mmol)。藉由氬氣脫氣20分鐘。將所得混合物加蓋且在微波烘箱中加熱至100℃持續30分鐘。在EtOAc(20mL)及H2O(10mL)之間分配反應混合物。用EtOAc(2 x 10mL)萃取水層且用鹽水(10mL)洗滌合併之有機層、脫水(Na2SO4)且濃縮。藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：0至0：1)純化反應物，得到2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶(114mg，75%產率)。1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 8.88(s,2H),6,73(m,1H),6,02(d,1H),5.61(d,1H),2.10(t,2H)。
2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醛
將2-(1,1-二氟乙基)-5-乙烯基嘧啶(110mg，0.646mmol)溶解於THF(5ml)及水(2ml)中。添加NaIO4(571mg，2.67mmol)、2,6- 二甲基吡啶(143mg，0,155ml，1.3mmol)及四氧化鋨(138mg，0.17ml，0.013mmol，tBuOH中0.078莫耳)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。添加水且用二乙醚萃取混合物。用鹽水洗滌，經Na2SO4脫水且真空濃縮有機相。1H NMR顯示醛及二甲基吡啶之混合物，其直接用於隨後反應中(166mg，42%產率，28%純度)。1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 10.24(s,1H),9.30(s,2H),2.12(t,2H)。
2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈
添加TMS氰化物(79mg，0.1ml，0.8mmol)及碘化鋅(2.2mg，6.89μmol)至2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-甲醛(166mg，0.270mmol，28%)於THF(4ml)中之溶液中。攪拌混合物15分鐘。添加4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(62mg，0.393mmol)及DIPEA(37mg，0.05ml，0.286mmol)至混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。藉由旋轉蒸發器移除揮發物且藉由矽膠管柱層析法(石油醚：EtOAc=1：0至0：1)純化反應物，得到2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈(腈及醛之1：1混合物)(39mg，24%產率)。1H NMR(CDCl3 500MHz)：δ 9.03(s,2H),5.02(s,1H),2,76(m,4H),2.10(m,6H)。
2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
將2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙腈 (39mg，0.065mmol，50%)溶解於氨(2034μl，4.07mmol，MeOH中2莫耳)中，且藉由使溶液在60℃及60巴下通過Ra-Ni catcart裝置3次而在H-Cube裝置上氫化。濃縮溶液，得到2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺，其以粗物質形式用於隨後反應中。
可採用標準醯胺鍵形成偶合程序藉由式II之羧酸與式III之胺的反應製備式I化合物。
典型地在約10℃至約30℃範圍內之溫度下，在諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA)之三級胺鹼存在下，在諸如THF或DMF之溶劑中，採用由(但不限於)EDC及HOBt例示之肽偶合試劑進行此反應。偶合試劑之其他非限制性實例包括羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(如Coste等人，Tetrahedron Lett.(1990)31(2)：205所報導)。或可採用標準醯胺鍵形成偶合程序藉由式IV之氯羧酸與式III之胺的反應製備式I化合物。
典型地在約10℃至約30℃範圍內之溫度下，在諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA)之三級胺鹼存在下，在諸如THF、DCM或DMF之溶劑中進行此反應。
製備本發明之化合物
實施例1a
2-氯-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲醯胺
(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺(62.2mg，0.3mmol)、2-氯-5-甲基苯甲酸(54mg，0.315mmol)、PyBOP(187mg，0.36mmol)及DIPEA(78mg，0.60mmol)於DCM(1.5mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC純化混合物，產生標題化合物(100mg，產率：90%)。LCMS(MH+)：m/z=360.0,tR(分鐘，方法A)=0.89
以與實施例1a之類似方式合成以下化合物：
實施例1b
2-氯-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-氯-5-甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。LCMS(MH+)：m/z=360.0,tR(分鐘，方法A)=0.77
實施例1c
2-氯-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-氯-5-甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。LCMS(MH+)：m/z=360.0,tR(分鐘，方法A)=0.77
實施例1d
2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=326.1,tR(分鐘，方法A)=0.76
實施例1e
2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=326.0,tR(分鐘，方法A)=0.62
實施例1f
2-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=326.1,tR(分鐘，方法A)=0.62
實施例1g
2,3-二氯-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=380.1,tR(分鐘，方法A)=0.83
實施例1h
2,3-二氯-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=379.9,tR(分鐘，方法A)=0.79
實施例1i
2,3-二氯-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=379.9,tR(分鐘，方法A)=0.79
實施例1j
2,3-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-2-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=340.1,tR(分鐘，方法A)=0.83
實施例1k
2,3-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-3-基乙基)胺
LCMS(MH+)：m/z=340.1,tR(分鐘，方法A)=0.73
實施例1l
2,3-二甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基-乙基)-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及(2-嗎啉-4-基-2-吡啶-4-基乙基)胺。
LCMS(MH+)：m/z=340.0,tR(分鐘，方法A)=0.73
實施例1m
2,3-二氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=396.9,tR(分鐘，方法A)=1.22
實施例1n
2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=407.0,tR(分鐘，方法A)=1.28
實施例1o
2,3-二氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=408.9,tR(分鐘，方法A)=1.17
實施例1p
N-[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=357.0,tR(分鐘，方法A)=1.16
實施例1q
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=367.1,tR(分鐘，方法A)=1.09
實施例1r
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-2,3-二甲基-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙 胺。
LCMS(MH+)：m/z=369.0,tR(分鐘，方法A)=1.10
實施例1s
2-氯-N-[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=376.9,tR(分鐘，方法A)=1.21
實施例1t
2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-5-甲基-苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=387.0,tR(分鐘，方法A)=1.19
實施例1u
2-氯-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-5-甲基-苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=388.9,tR(分鐘，方法A)=1.16
實施例1v
N-[2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及2-(4-氟-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=343.0,tR(分鐘，方法A)=1.07
實施例1w
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-哌啶-1-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=353.0,tR(分鐘，方法A)=0.96
實施例1x
N-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=355.0,tR(分鐘，方法A)=1.01
實施例1y
2-氯-5-甲基-N-(2-嗎啉-4-基-2-對甲苯基-乙基)-苯甲醯胺
得自2-氯-5-甲基苯甲酸及2-(4-甲基-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙 胺。
LCMS(MH+)：m/z=373.0,tR(分鐘，方法A)=1.18
實施例1z
N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=392.9,tR(分鐘，方法A)=1.62
實施例1a1
N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2,3-二甲基-苯甲醯胺
得自2,3-二甲基苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=407.0,tR(分鐘，方法A)=1.68
實施例1b1
N-[2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2,3-二氯-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=446.8,tR(分鐘，方法A)=1.73
實施例2a
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲醯胺
2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-乙胺(100mg，0.38mmol)、2,3-二氯苯甲酸(51mg，0.28mmol)、HOBT(57mg，0.42mmol)、EDC.HCl(81mg，0.42mmol)及DIPEA(108mg，0.84mmol)於DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。直接藉由製備型HPLC純化混合物，產生標題化合物(43mg，產率：30%)
LCMS(MH+)：m/z=432.0,tR(分鐘，方法E)=2.33
以類似方式合成以下化合物：
實施例2b
2,3-二氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=412.8,tR(分鐘，方法D)=0.54
實施例2c
2,3-二氯-N-[2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(6-環丙基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=412.8,tR(分鐘，方法D)=0.54
實施例2d
N-[2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-2-甲基-苯甲醯胺
得自2-甲基苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=359.2,tR(分鐘，方法F)=0.55
實施例2e
2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=448.1,tR(分鐘，方法B)=0.91
實施例2f
2-氯-N-[2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙基]-3-甲基-苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲基苯甲酸及2-(4-氯-苯基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=393.2,tR(分鐘，方法F)=0.58
實施例2g
2,3-二氯-N-[2-(6-氯-3-吡啶基)-2-(N-嗎啉基)-乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(6-氯-3-吡啶基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=415.8,tR(分鐘，方法C)=1.15
實施例2h
2,3-二氯-N-(2-(N-嗎啉基)-2-嘧啶-5-基-乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-嘧啶-5-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=381.1,tR(分鐘，方法C)=0.92
實施例2i
2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)-乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=395.0,tR(分鐘，方法C)=0.94
實施例2j
2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=449.0,tR(分鐘，方法B)=0.95
實施例2k
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氟-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=431.2,tR(分鐘，方法D)=0.57
實施例2l
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-甲氧基-苯基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=443.1,tR(分鐘，方法E)=1.81
實施例2m
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(6-氟-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=432.0,tR(分鐘，方法E)=2.33
實施例2n
2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-(6-氟-3-吡啶基)乙基]苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(6-氟-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=398.1,tR(分鐘，方法E)=2.10
實施例2o
2,3-二氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=482.0,tR(分鐘，方法E)=2.62
實施例2p
2-氯-N-[2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(6-(三氟甲基)-3-吡啶基)-2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=448.1,tR(分鐘，方法E)=2.30
實施例2q
2,3-二氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=429.0,tR(分鐘，方法H)=0.51
實施例2r
2,3-二氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=397.2,tR(分鐘，方法D)=0.54
實施例2s
2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=379.2,tR(分鐘，方法D)=0.36
實施例2t
2,6-二氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氟苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=363.2,tR(分鐘，方法D)=0.40
實施例2u
2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=395.2,tR(分鐘，方法D)=0.45
實施例2v
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=379.2,tR(分鐘，方法D)=0.43
實施例2x
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=483.1,tR(分鐘，方法F)=2.56
實施例2y
2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=449.1,tR(分鐘，方法F)=2.38
實施例2z
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=429.1,tR(分鐘，方法F)=1.83
實施例2a1
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=475.1,tR(分鐘，方法G)=2.23
實施例2b1
2,3-二氯-N-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶 -5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=423.1,tR(分鐘，方法F)=2.04
實施例2c1
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=409.1,tR(分鐘，方法D)=0.40
實施例2d1
2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=375.1,tR(分鐘，方法D)=0.33
實施例2e1
2-氯-3-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=393.1,tR(分鐘，方法D)=0.35
實施例2f1
2,6-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=409.1,tR(分鐘，方法D)=0.35
實施例2g1
2-氯-6-氟-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=393.1,tR(分鐘，方法D)=0.32
實施例2h1
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3-甲基吡咯啶-1-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=393.1,tR(分鐘，方法D)=0.44
實施例2i1
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=451.1,tR(分鐘，方法D)=0.64
實施例2j1
2,4-二氯-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=449.1,tR(分鐘，方法D)=0.63
實施例2k1
2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=429.2,tR(分鐘，方法D)=0.61
實施例2l1
2,3-二氯-N-(2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(3-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=407.2,tR(分鐘，方法D)=0.49
實施例2m1
2,3-二氯-N-(2-(2-異丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-異丙基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=435.2,tR(分鐘，方法D)=0.51
實施例2n1
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=407.1,tR(分鐘，方法E)=0.49
實施例2o1
N-(2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-2,3-二氯苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=405.2,tR(分鐘，方法D)=0.46
實施例2p1
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二甲胺基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及5-(2-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺。
LCMS(MH+)：m/z=458.2,tR(分鐘，方法D)=0.57
實施例2q1
2-氯-3-氟-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=433.3,tR(分鐘，方法D)=0.57
實施例2r1
2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及5-(2-胺基-1-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
LCMS(MH+)：m/z=323.0,tR(分鐘，方法E)=0.43
實施例2s1
2,3-二氯-N-(2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=427.0,tR(分鐘，方法F)=1.95
實施例2t1
2,4-二氯-N-(2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4-氯哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=427.0,tR(分鐘，方法F)=1.99
實施例3a
(-)2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺(200mg，0.72mmol)、2,3-二氯苯甲酸(138mg，0.726mmol)、HOBT(147mg，1.09mmol)、EDCl.HCl(207mg，1.09mmol)及DIPEA(281mg，2.18mmol)於DMF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。直接藉由製備型HPLC純化混合物，產生外消旋化合物(150mg，產率：46.3%)。
藉由製備型SFC將外消旋混合物分離為兩種對映異構體以產生標題化合物LCMS(MH+)：m/z=448.0,tR(分鐘，方法E)=2.31。=-5.7(c=2.28mg/mL,CHCl3)及對應對映異構體
實施例3b
(+)2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺LCMS(MH+)：m/z=448.0,tR(分鐘，方法E)=2.31。=5.4(c= 5.2mg/mL,CHCl3)
以類似方式合成以下化合物：
實施例3c
(-)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=482.1,tR(分鐘，方法E)=2.43。=-6.67(c=1.2mg/mL,CHCl3)
實施例3d
(+)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=482.1,tR(分鐘，方法E)=2.42。=5.83(c=1.2mg/mL,CHCl3)
實施例3e
(-)2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=449.0,tR(分鐘，方法E)=2.49。=-17.14(c=1.4mg/mL,CHCl3)
實施例3f
(+)2,3-二氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=449.0,tR(分鐘，方法E)=2.49。=17.47(c=1.66mg/mL,CHCl3)
實施例3g
(-)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸及2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=483.1,tR(分鐘，方法E)=2.62。=-15.09(c=1.06mg/mL,CHCl3)
實施例3h
(+)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=483.1,tR(分鐘，方法E)=2.62。=15.04(c=1.33mg/mL,CHCl3)
實施例3i
(-)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=415.1,tR(分鐘，方法E)=2.30。=-16.0(c=2.00mg/mL,CHCl3)
實施例3j
(+)2-氯-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=415.1,tR(分鐘，方法E)=2.30。=16.5(c=2.00mg/mL,CHCl3)
實施例3k
(-)2-氟-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]乙基]苯甲醯胺
得自2-氟苯甲酸及2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=399.1,tR(分鐘，方法E)=2.27。=-16.9(c=1.6mg/mL,CHCl3)
實施例3l
(+)2,3-二氯-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-2-(N-嗎啉基)-乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=394.0,tR(分鐘，方法E)=1.79。=8.3(c=4.7mg/mL,CHCl3)
實施例3m
(+)2-氯-3-甲氧基-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=444.2,tR(分鐘，方法E)=2.08。=7.5(c=2.0mg/mL,CHCl3)
實施例3n
(-)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)-乙基]苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-嗎啉-4-基-乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=395.1,tR(分鐘，方法E)=1.56。=-6.67(c=0.9mg/mL,CHCl3)
實施例3o
(+)2,3-二氯-N-[2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)-乙基]苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=395.1,tR(分鐘，方法E)=1.58。=6.9(c=0.87mg/mL,CHCl3)
實施例3p
(+)2,6-二氟-N-[2-(N-嗎啉基)-2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]乙基]苯甲醯胺
得自2,6-二氟苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=416.2,tR(分鐘，方法E)=1.75。=7.9(c=2.8mg/mL,CHCl3)
實施例3q
(+)2-甲氧基-N-[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲醯胺
得自2-甲氧基苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=410.2,tR(分鐘，方法E)=1.96。=24.8(c=7.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3r
(-)2-甲氧基-N-[2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙基]-苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=410.2,tR(分鐘，方法E)=1.96。=-20.7(c=7.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3s
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=442.2,tR(分鐘，方法F)=2.10。=-8.0(c=1.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3t
(-)2,6-二氟-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氟苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=416.2,tR(分鐘，方法F)=1.73。=-7.5(c=2.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3u
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=432.2,tR(分鐘，方法F)=2.09。=12.1(c=1.9mg/mL,CHCl3)。
實施例3v
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=432.2,tR(分鐘，方法F)=2.38。=-12.5(c=2.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3x
(+)2-氯-5-(甲磺醯基)-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-5-(甲磺醯基)苯甲酸及2-嗎啉-4-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙胺
LCMS(MH+)：m/z=492.1,tR(分鐘，方法F)=1.73。=5.8(c=3.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3y
(-)2-氯-5-(甲磺醯基)-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙基)苯 甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=492.1,tR(分鐘，方法F)=1.74。=-5.8(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3z
(+)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=361.1,tR(分鐘，方法I)=1.48。=12.86(c=2.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3a1
(-)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=361.1,tR(分鐘，方法I)=1.48。=-13.23(c=3.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3b1
(+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-5-(甲磺醯基)苯甲醯胺
得自2-氯-5-(甲磺醯基)苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=457.1,tR(分鐘，方法F)=1.96。=18.3(c=1.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3c1
(-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-5-(甲磺醯基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=457.1,tR(分鐘，方法F)=1.95。=-17.6(c=2.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3d1
(+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-5-氰基苯甲醯胺
得自2-氯-5-氰基苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=404.1,tR(分鐘，方法F)=1.78。=5.7(c=2.3mg/mL,CHCl3)。
實施例3e1
(-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-5-氰基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=404.1,tR(分鐘，方法F)=1.77。=-4.6(c=1.3mg/mL,CHCl3)。
實施例3f1
(-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-5-(異丙磺醯基)苯甲醯胺
得自2-氯-5-(異丙磺醯基)苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=485.1,tR(分鐘，方法F)=1.90。= -5.6(c=3.56mg/mL,CHCl3)。
實施例3g1
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=413.2,tR(分鐘，方法F)=1.75。=9.06(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3h1
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=413.2,tR(分鐘，方法F)=1.75。=-7.74(c=3.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3i1
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=413.2,tR(分鐘，方法F)=1.67。= 13.56(c=4.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3j1
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=413.2,tR(分鐘，方法F)=1.67。=-10.21(c=4.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3k1
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=467.1,tR(分鐘，方法F)=2.52。=9.33(c=1.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3l1
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=467.2,tR(分鐘，方法F)=2.52。=-8.57(c=1.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3m1
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=467.1,tR(分鐘，方法F)=2.5。=19.32(c=2.07mg/mL,CHCl3)。
實施例3n1
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=467.1,tR(分鐘，方法F)=2.5。=-18.87(c=1.59mg/mL,CHCl3)。
實施例3o1
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=412.2,tR(分鐘，方法F)=1.69。=13.24(c=3.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3p1
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=412.2,tR(分鐘，方法F)=1.70。=-13.71(c=3.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3q1
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-氟苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=412.2,tR(分鐘，方法F)=1.64。=15.79(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3r1
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙基)-6-氟苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=412.2,tR(分鐘，方法F)=1.64。=-15.14(c=3.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3s1
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=466.1,tR(分鐘，方法F)=2.29。=10.97(c=3.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3t1
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)-3-氟苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=466.1,tR(分鐘，方法F)=2.30。=-9.69(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3u1
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=466.1,tR(分鐘，方法F)=2.27。=12.14(c=2.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3v1
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=466.1,tR(分鐘，方法F)=2.27。=-12.96(c=2.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3x1
(+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=445.1,tR(分鐘，方法F)=1.91。=6.4(c=4.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3z1
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=445.1,tR(分鐘，方法F)=1.91。=-8.25(c=4.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3a2
(+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=424.2,tR(分鐘，方法F)=1.84。=5.3 (c=8.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3b2
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(N-嗎啉基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=424.2,tR(分鐘，方法F)=1.85。=-4.3(c=7.9mg/mL,CHCl3)。
實施例3c2
(+)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=409.1,tR(分鐘，方法F)=1.79。=11.5(c=7.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3d2
(-)2-氯-N-(2-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=409.1,tR(分鐘，方法F)=1.78。=-12.2(c=6.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3e2
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯 基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=427.1,tR(分鐘，方法F)=1.55。=9.1(c=8.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3f2
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=427.2,tR(分鐘，方法F)=1.58。=-10.8(c=7.9mg/mL,CHCl3)。
實施例3g2
(+)2,3-二氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=429.0,tR(分鐘，方法F)=2.52。=7.0(c=4.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3h2
(-)2,3-二氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=429.0,tR(分鐘，方法F)=2.52。=-7.6(c=6.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3g2
(+)2-氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=395.1,tR(分鐘，方法F)=2.32。=7.8(c=5.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3h2
(-)2-氯-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=395.1,tR(分鐘，方法F)=2.32。=-7.0(c=5.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3g2
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=413.1,tR(分鐘，方法F)=2.41。=8.4(c=5.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3h2
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=413.1,tR(分鐘，方法F)=2.42。=-7.8(c=4.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3g2
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=413.1,tR(分鐘，方法F)=2.33。=10.5(c=5.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3h2
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=413.1,tR(分鐘，方法F)=2.33。=-9.5(c=4.3mg/mL,CHCl3)。
實施例3i2
(+)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=377.1,tR(分鐘，方法F)=1.64。=3.0 (c=6.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3j2
(-)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=377.1,tR(分鐘，方法F)=1.63。=-3.06(c=6.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3k2
(+)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=411.1,tR(分鐘，方法F)=1.85。=3.14(c=5.73mg/mL,CHCl3)。
實施例3l2
(-)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=411.1,tR(分鐘，方法F)=1.85。=-3.32(c=6.03mg/mL,CHCl3)。
實施例3m2
(+)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=411.1,tR(分鐘，方法F)=1.70。=9.83(c=6.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3n2
(-)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=411.1,tR(分鐘，方法F)=1.69。=-10.0(c=5.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3o2
(+)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=1.90。=13.1(c=2.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3p2
(-)2-氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=1.91。=-11.5(c=2.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3q2
(+)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯 胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.0,tR(分鐘，方法F)=2.39。=6.4(c=2.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3r2
(-)2,3-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法F)=2.10。=-6.6(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3s2
(+)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法F)=2.00。= 12.2(c=2.3mg/mL,CHCl3)。
實施例3t2
(-)2,6-二氯-N-(2-(4-氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法F)=1.99。=-12.7(c=1.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3u2
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=383.1,tR(分鐘，方法F)=1.70。=8.6(c=1.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3v2
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=383.1,tR(分鐘，方法F)=1.70。=-7.1(c=1.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3u2
(+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=417.0,tR(分鐘，方法F)=1.91。=11.1(c=2.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3v2
(-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=417.0,tR(分鐘，方法F)=1.91。=-11.5(c=2.3mg/mL,CHCl3)。
實施例3u2
(+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=417.0,tR(分鐘，方法F)=1.75。=7.9(c=4.9mg/mL,CHCl3)。
實施例3v2
(-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲 醯胺
LCMS(MH+)：m/z=417.0,tR(分鐘，方法F)=1.76。=-8.7(c=4.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3u2
(+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯-5-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=435.0,tR(分鐘，方法F)=1.97。=12.7(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3v2
(-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=435.0,tR(分鐘，方法F)=1.97。=-11.3(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3x2
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=479.1,tR(分鐘，方法F)=2.73。=4.22(c=3.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3y2
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=479.1,tR(分鐘，方法F)=2.73。=-3.95(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3z2
(+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=483.0,tR(分鐘，方法F)=2.88。=4.85(c=2.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3a3
(-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=483.0,tR(分鐘，方法F)=2.85。= -5.76(c=2.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3b3
(+)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯-5-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=501.0,tR(分鐘，方法F)=2.95。=6.33(c=2.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3c3
(-)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=501.0,tR(分鐘，方法F)=2.95。=-8.0(c=2.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3d3
(+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯-5-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟 甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=501.1,tR(分鐘，方法F)=2.75。=2.94(c=4.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3e3
(-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=501.1,tR(分鐘，方法F)=2.75。=-3.33(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3f3
(+)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=359.2,tR(分鐘，方法F)=1.47。=6.67(c=2.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3g3
(-)2-氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=359.2,tR(分鐘，方法F)=1.47。=-5.04(c=2.38mg/mL,CHCl3)。
實施例3h3
(+)2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=393.2,tR(分鐘，方法F)=1.68。=5.70(c=4.21mg/mL,CHCl3)。
實施例3i3
(-)2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=393.1,tR(分鐘，方法F)=1.69。=-2.48(c=4.56mg/mL,CHCl3)。
實施例3j3
(+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=429.1,tR(分鐘，方法F)=2.19。=7.18(c=4.32mg/mL,CHCl3)。
實施例3k3
(-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=429.1,tR(分鐘，方法F)=2.20。=-8.18(c=4.89mg/mL,CHCl3)。
實施例3l3
(+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=429.1,tR(分鐘，方法F)=2.30。=10.73(c=8.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3m3
(-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=429.1,tR(分鐘，方法F)=2.31。=-7.1(c=5.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3n3
(+)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯-5-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=447.1,tR(分鐘，方法F)=2.54。=6.7(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3o3
(-)2,3-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=447.1,tR(分鐘，方法F)=2.53。=-5.5(c=3.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3p3
(+)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯-5-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=447.0,tR(分鐘，方法F)=2.18。=5.63(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3q3
(-)2,6-二氯-5-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=447.0,tR(分鐘，方法F)=2.17。=-3.96(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3r3
(+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基 嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=425.1,tR(分鐘，方法F)=1.99。=8.56(c=4.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3s3
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=425.1,tR(分鐘，方法F)=1.83。=-7.8(c=4.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3t3
(+)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-(二氟甲氧基)苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=461.2,tR(分鐘，方法F)=2.44。=25.19(c=2.62mg/mL,CHCl3)。
實施例3u3
(-)2-氯-3-(二氟甲氧基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=461.1,tR(分鐘，方法F)=2.44。=-23.23(c=1.65mg/mL,CHCl3)。
實施例3v3
(+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=2.36。=14.88(c=2.71mg/mL,CHCl3)。
實施例3x3
(-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=2.37。=-11.93(c=2.85mg/mL,CHCl3)。
實施例3y3
(+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=397.1,tR(分鐘，方法F)=1.90。=12.72(c=1.73mg/mL,CHCl3)。
實施例3z3
(-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=397.1,tR(分鐘，方法F)=1.90。=-11.70(c=1.68mg/mL,CHCl3)。
實施例3a4
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=415.1,tR(分鐘，方法F)=2.24。=16.38(c=3.54mg/mL,CHCl3)。
實施例3b4
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=415.1,tR(分鐘，方法F)=2.23。=-13.82(c=4.56mg/mL,CHCl3)。
實施例3c4
(+)2-氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=421.2,tR(分鐘，方法F)=2.36。= 26.88(c=6.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3d4
(-)2-氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=421.2,tR(分鐘，方法F)=2.35。=-28.02(c=4.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3e4
(+)2,3-二氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=455.1,tR(分鐘，方法F)=2.41。=27.06(c=11.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3f4
(-)2,3-二氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=455.1,tR(分鐘，方法F)=2.42。=-28.03(c=10.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3g4
(+)2,6-二氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=455.0,tR(分鐘，方法F)=2.31。=25.50(c=6.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3h4
(-)2,6-二氯-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=455.1,tR(分鐘，方法F)=2.30。=-27.65(c=5.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3i4
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=439.2,tR(分鐘，方法F)=2.40。=27.66(c=7.1mg/mL,CHCl3)。
實施例3j4
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(2-環丙基嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=439.1,tR(分鐘，方法F)=2.40。=-26.27(c=7.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3k4
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=409.2,tR(分鐘，方法F)=2.34。=20.94(c=7.21mg/mL,CHCl3)。
實施例3l4
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=409.2,tR(分鐘，方法F)=2.34。=-19.15(c=7.99mg/mL,CHCl3)。
實施例3m4
(+)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=443.1,tR(分鐘，方法F)=2.56。=23.67(c=7.73mg/mL,CHCl3)。
實施例3n4
(-)2,3-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=443.1,tR(分鐘，方法F)=2.55。=-23.24(c=7.4mg/mL,CHCl3)。
實施例3o4
(+)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=443.1,tR(分鐘，方法F)=2.44。=17.52(c=6.45mg/mL,CHCl3)。
實施例3p4
(-)2,6-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=443.1,tR(分鐘，方法F)=2.44。=-18.95(c=6.28mg/mL,CHCl3)。
實施例3q4
(+)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=427.2,tR(分鐘，方法F)=2.37。=21.82(c=7.15mg/mL,CHCl3)。
實施例3r4
(-)2-氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-乙基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=427.2,tR(分鐘，方法F)=2.38。=-21.79(c=7.02mg/mL,CHCl3)。
實施例3s4
(+)2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=483.1,tR(分鐘，方法F)=2.95。=11.6(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3t4
(-)2,4-二氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯 甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=483.1,tR(分鐘，方法F)=2.95。=-14.4(c=4.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3u4
(+)2-氯-4-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-4-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=479.2,tR(分鐘，方法F)=3.03。=11.1(c=3.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3v4
(-)2-氯-4-甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=479.1,tR(分鐘，方法F)=3.04。=-13.6(c=3.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3x4
(+)2,4-二氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=501.0,tR(分鐘，方法F)=3.01。=22.8(c=3.2mg/mL,CHCl3)。
實施例3y4
(-)2,4-二氯-6-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=501.0,tR(分鐘，方法F)=3.01。=-23.4(c=3.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3z4
(+)2-氯-3,4-二甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3,4-二甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=509.1,tR(分鐘，方法F)=2.77。=23.3(c=3.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3a5
(-)2-氯-3,4-二甲氧基-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=509.1,tR(分鐘，方法F)=2.78。=-19.2(c=3.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3b5
(+)2,6-二氯-4-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯-4-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=501.1,tR(分鐘，方法F)=3.17。=19.64(c=2.24mg/mL,CHCl3)。
實施例3c5
(-)2,6-二氯-4-氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=501.1,tR(分鐘，方法F)=3.17。=-19.73(c=2.23mg/mL,CHCl3)。
實施例3d5
(+)2-氯-4,6-二氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-4,6-二氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=485.1,tR(分鐘，方法F)=3.12。=14.40(c=2.43mg/mL,CHCl3)。
實施例3e5
(-)2-氯-4,6-二氟-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=485.1,tR(分鐘，方法F)=3.12。=-12.21(c=2.13mg/mL,CHCl3)。
實施例3f5
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-6-氟-3-甲氧基苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基-6-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=497.1,tR(分鐘，方法F)=3.05。=18.30(c=4.48mg/mL,CHCl3)。
實施例3g5
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)-6-氟-3-甲氧基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=497.1,tR(分鐘，方法F)=3.05。=-16.07(c=4.48mg/mL,CHCl3)。
實施例3h5
(+)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-(三氟甲氧基)苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=479.1,tR(分鐘，方法F)=2.63。=16.0(c=6.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3i5
(-)2-氯-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)-3-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=479.1,tR(分鐘，方法F)=2.63。=-13.3(c=4.9mg/mL,CHCl3)。
實施例3j5
(+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=430.1,tR(分鐘，方法F)=2.45。=4.10(c=1.95mg/mL,CHCl3)。
實施例3k5
(-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=430.1,tR(分鐘，方法F)=2.45。=-6.06(c=1.98mg/mL,CHCl3)。
實施例3l5
(+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.65。=3.06(c=3.27mg/mL,CHCl3)。
實施例3m5
(-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.65。=-4.71(c=2.76mg/mL,CHCl3)。
實施例3n5
(+)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.57。=12.02(c=2.08mg/mL,CHCl3)。
實施例3o5
(-)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.57。=-11.47(c=2.18mg/mL,CHCl3)。
實施例3p5
(+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.69。=11.56(c=1.47mg/mL,CHCl3)。
實施例3q5
(-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=464.1,tR(分鐘，方法F)=2.70。=-11.90(c=2.52mg/mL,CHCl3)。
實施例3r5
(+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=460.1,tR(分鐘，方法F)=2.45。=4.07(c=2.95mg/mL,CHCl3)。
實施例3s5
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=460.1,tR(分鐘，方法F)=2.45。=-5.07(c=2.96mg/mL,CHCl3)。
實施例3t5
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=448.1,tR(分鐘，方法F)=2.54。=10.75(c=1.86mg/mL,CHCl3)。
實施例3u5
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)吡啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=448.1,tR(分鐘，方法F)=2.54。=-13.72(c=2.55mg/mL,CHCl3)。
實施例3v5
(+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=2.53。=17.6(c=3.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3x5
(-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法I)=2.23。=-17.0(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3y5
(+)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,3-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法F)=2.74。=17.7(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3z5
(-)2,3-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法F)=2.74。=-17.9(c=4.5mg/mL,CHCl3)。
實施例3a6
(+)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,6-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法I)=2.36。=19.5(c=3.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3b6
(-)2,6-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法I)=2.36。=-18.3(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3c6
(+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法G)=2.16。=18.9(c=3.6mg/mL,CHCl3)。
實施例3d6
(-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法G)=2.16。=-16.5(c=4.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3e6
(+)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=461.1,tR(分鐘，方法I)=2.26。=19.6(c=3.7mg/mL,CHCl3)。
實施例3f6
(-)2-氯-3-甲氧基-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=461.1,tR(分鐘，方法I)=2.26。=-20.2(c=4.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3g6
(+)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-氟苯甲酸及2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=449.1,tR(分鐘，方法E)=2.62。=16.4(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3h6
(-)2-氯-3-氟-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=449.1,tR(分鐘，方法E)=2.63。=-14.1(c=3.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3i6
(+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
得自2-氯-3-甲氧基苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=427.1,tR(分鐘，方法E)=2.06。=11.11(c=1.8mg/mL,CHCl3)。
實施例3j6
(-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-甲氧基苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=427.1,tR(分鐘，方法E)=2.05。=-10.78(c=1.67mg/mL,CHCl3)。
實施例3k6
(+)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法F)=2.32。=15.0(c=1.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3l6
(-)2,4-二氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=431.1,tR(分鐘，方法E)=2.31。=-15.74(c=1.08mg/mL,CHCl3)。
實施例3m6
(+)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
得自2-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸及2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法E)=2.42。=17.0(c=1.0mg/mL,CHCl3)。
實施例3n6
(-)2-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)嘧啶-5-基)-2-(N-嗎啉基)乙基)-3-(三氟甲基)苯甲醯胺
LCMS(MH+)：m/z=465.1,tR(分鐘，方法E)=2.42。=-19.42(c=1.03mg/mL,CHCl3)。
實施例4
將2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙胺(34mg，0.044mmol，40%純度)及2,3-二氯苯甲醯基氯(65mg，0.31mmol) 溶解於無水THF(4400mg，5ml，61,0mmol)中，添加且攪拌DIPEA(111mg，0,15ml，0,859mmol)隔夜。濃縮溶液且在矽膠(石油醚：EtOAc=1：0至0：1)上藉由管柱層析法接著藉由HPLC將其純化，得到2,3-二氯-N-(2-(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(10mg，47%產率)。
LCMS(MH+)：m/z=479.3,tR(分鐘，方法D)=0.71。
實施例5
2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺
添加4A分子篩(1.3g)、NMO(205mg，1.75mmol)及TPAP(2.2mg)至DCM(5mL)中之2,3-二氯-N-(2-(4-羥基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(130mg，0.32mmol)的溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾所得混合物。將濾液用水洗滌，經Na2SO4脫水且濃縮。藉由製備型TLC(EtOAc：MeOH=100：3)純化殘餘物，得到白色固體形式的2,3-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(4-側氧基哌啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(31mg，產率：24%)。1HNMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.59(s,2H),7.56(dd,J=8.0Hz,1.6Hz,1H),7.49(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),6.63(br,1H),4.08-3.82(m,3H),2.95-2.82(m,2H),2.79-2.65(m,5H),2.55-2.40(m,4H)。LCMS(MH+)：m/z=425.0,tR(分鐘，方法F)=1.75
以類似方式合成以下化合物：
實施例51
2,4-二氯-N-(2-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-(-1-基)乙基)苯甲醯胺
得自2,4-二氯苯甲酸及2-(4-側氧基哌啶-1-基)-2-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺。
LCMS(MH+)：m/z=425.1,tR(分鐘，方法F)=2.01
實施例6 P2X7 結合分析
此實施例說明適用於評估測試化合物之拮抗劑活性的代表性分析。活體外測試本發明之化合物充當P2X7受體之拮抗劑的能力。
測定P2X7受體拮抗作用之篩選分析已為熟習此項技術者所熟知。活體外進行之功能性分析，諸如第二信使分析，及細胞激素量測分析在此項技術中亦為熟知的且可用於分析P2X7受體化合物之特定結合及細胞活性。
活體外分析實施例
細胞培養：藉由標準方法培養經能夠表現人類P2X7受體之質體穩定轉染之293 HEK細胞。藉由1.5%低血清培養基(DMEM，1.5% BCS，1% L-麩醯胺酸(2mM)，1% P/S)將細胞以約15,000個細胞/孔之細胞密度塗至384孔分析盤(50微升/孔)。
藉由標準方法培養經能夠表現大鼠或小鼠P2X7受體之質體穩定轉染之293 HEK細胞。藉由1.5%低血清培養基(DMEM，1.5% FBS，1% L-麩醯胺酸(2mM)，10mM HEPES，1% P/S)將細胞以約15,000個細胞/孔之細胞密度塗至384孔分析盤(50微升/孔)。塗佈細胞24小時之後進行分析。用以下方式分析表現人類、大鼠或小鼠P2X7受體之細胞。
螢光成像讀盤器(FLIPR)分析：簡言之，293-人類或小鼠 P2X7穩定細胞在384孔盤中之蔗糖緩衝劑pH 7.4[KCl(5mM)，NaH2PO4．2H2O(9.6mM)，HEPES(25mM)，蔗糖(280mM)，葡萄糖(5mM)，CaCl2(0.5mM)及丙磺舒(probenecid)(對於500mL溶液添加含有0.1425g之3mL 1N NaOH)]中培育。
293-大鼠P2X7穩定細胞在384孔盤中之HHPB(pH 7.4)[由漢克氏BSS(Hank's BSS)(1X)；HEPES(pH 7.4)(20mM)(Sigma)；丙磺舒(0.710g/5mL 1N NaOH)(Sigma)；及BSA(0.05%)(Roche)組成，在已調節pH之後添加]中培育。在緩衝液(參見製造商之說明書)中製備Fluo-4 NW染料混合物(Molecular Probes公司，Eugene,OR,USA)。自37℃保溫箱中移除細胞盤，丟棄培養基且接著添加30μL染料至各孔中。將盤置放於37℃、無CO2保溫箱中30分鐘且接著置放於室溫中30分鐘。
製備兩組藥盤：A)如下製備化合物加上促效劑之混合物以測定劑量反應：BzATP：11點1/2對數，自1mM開始，在緩衝液中稀釋。測試化合物：11點1/2對數，自10μM開始，在2% DMSO緩衝液中稀釋。B)在緩衝液中以單一濃度(藉由劑量反應測定之濃度)用BzATP製備僅含促效劑之混合物。
將化合物混合物(A)添加至含有細胞之分析盤中且置放於室溫下30分鐘，隨後添加BzATP(B)。使用Tetra FLIPR®(Molecular Devices公司，Sunnyvale,CA,USA)讀取螢光且藉由標準方法計算IC50值以測定拮抗劑活性。
針對自THP-1細胞釋放之刺激性IL1β的分析：THP-1細胞(The Global Bioresource Center；ATCC編號：TIB-202TM)藉由在具有10% FBS及1% P/S之RPMI1640培養基(ATCC，目錄號30-2001)中以0.5 E6個細胞/毫升之細胞密度在T150盤中與10ng/mL IFN-γ(Sigma，目錄號：I3265)培育48小時而分化。隨後在不含L-麩醯胺酸及抗生素之無血清CTL測試培 養基(Sigma目錄號：CTLT-005)中用100ng/mL LPS(Sigma，目錄號：L4516)刺激細胞3小時。添加測試化合物(拮抗劑)且培育30分鐘。添加BzATP(在1mM之最終濃度下)且培育30分鐘。
細胞盤在3000rpm下離心5分鐘且立即收集上清液用於AlphaLISA®免疫分析(PerkinElmer公司，Waltham,MA,USA；目錄號AL220C)或等分試樣且在<-20℃下儲存。根據製造商之說明書進行AlphaLISA®免疫分析。

Claims (24)

  1. 一種式I化合物， 其中R1為苯基、吡啶基、吡基、嗒基、嘧啶基、5員雜芳基，該等基團中之每一者視情況經一或多種C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-4氟烷基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、C1-6氟烷氧基、氰基或-SO2R7取代；其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成哌基、哌啶基、嗎啉基、吡咯啶基、吡咯并(pyrrolo)、咪唑并(imidazo)、吖丁啶基(azetidinyl)、6至10員螺(雜環基)、高嗎啉基(homomorpholinyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)或高哌基(homopiperazinyl)，該等基團中之每一者視情況經一或多種C1-6烷基、C1-6烯基、C3-6環烷基、C1-6烷氧基、側氧基、-NR5R6或氟取代；其中R3為鹵素、C1-4氟烷基、氰基、環丙基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、-SO2R7、-NR5R6或C1-6烷基；其中R4為鹵素、C1-6烷基、C1-4氟烷基、氰基、-SO2R8、-NR5R6、C1-6烷氧基、C1-4氟烷氧基或C3-6環烷基；其中R5及R6彼此獨立地為氫或C1-6烷基；其中R7為C1-6烷基、C3-6環烷基、C1-4氟烷基且其中n為0-3；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視情況經取代之吡啶基。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視情況經取代之吡基。
  5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視情況經取代之嘧啶基。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為視情況經取代之5員雜芳基。
  7. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之哌基。
  8. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之哌啶基。
  9. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之嗎啉基。
  10. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吡咯啶基。
  11. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吡咯并。
  12. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之咪唑并。
  13. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之6員至10員螺(雜環基)。
  14. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高嗎啉基。
  15. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高哌啶基。
  16. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之高哌基。
  17. 根據申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其中R2a及R2b與其所連接之氮組合以形成視情況經取代之吖丁啶基。
  18. 根據申請專利範圍第1項至第17項中任一項之化合物，其中R3為氯、 甲基或三氟甲基。
  19. 根據申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，其中n為0。
  20. 根據申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，其中n為1。
  21. 根據申請專利範圍第1項至第18項中任一項之化合物，其中n為2。
  22. 根據申請專利範圍第1項至第21項中任一項之化合物，其中R4為氟、氯、C1-3烷基、C1-4氟烷基、氰基、C1-3烷氧基或C1-4氟烷氧基。
  23. 一種表1中之任一種化合物。
  24. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1項至第23項中任一項之化合物。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201427947A (zh) * 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類
US9718774B2 (en) 2012-12-12 2017-08-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as P2X7 receptor antagonist
WO2014097140A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Indole carboxamide derivatives as p2x7 receptor antagonists
ES2616114T3 (es) 2013-01-22 2017-06-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de amida heterocíclica como antagonistas del receptor P2X7
WO2014115078A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Heterocyclic amide derivatives as p2x7 receptor antagonists
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1445707A1 (de) 1962-05-05 1969-03-13 Hoechst Ag Piperidinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3435038A (en) 1965-06-01 1969-03-25 Sandoz Ag 5,6,7,9,10,14b-hexahydroisoquinolo (2,1-d) benzo (1,4) diazepines
US6632836B1 (en) 1998-10-30 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Carbocyclic potassium channel inhibitors
US6194458B1 (en) 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
US6303637B1 (en) 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
SE9904738D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE0003476D0 (sv) 2000-09-28 2000-09-28 Astrazeneca Ab Compounds
JP4176633B2 (ja) 2001-07-17 2008-11-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン Ｎ−［（１−ジメチルアミノシクロアルキル）メチル］ベンズアミド誘導体
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
TW200300083A (en) 2001-11-12 2003-05-16 Pfizer Prod Inc Benzamide, heteroarylamide and reverse amides
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
DE602004005033T2 (de) 2003-05-12 2007-08-09 Pfizer Products Inc., Groton Benzamidinhibitoren des p2x7-rezeptors
EP1500651A1 (en) 2003-07-25 2005-01-26 Bayer CropScience S.A. N-[2-(2-Pyridinyl)ethyl]benzamide compounds and their use as fungicides
KR20060073930A (ko) 2003-08-08 2006-06-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 통증 치료시 나트륨 또는 칼슘 채널 차단제로서 유용한헤테로아릴아미노설포닐페닐 유도체
TWI368482B (en) 2003-12-19 2012-07-21 Bayer Sas New 2-pyridinylethylbenzamide derivatives
CA2560256C (en) 2004-03-24 2013-02-19 Merck & Co., Inc. Heteroaryl piperidine glycine transporter inhibitors
WO2006008191A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Bayer Cropscience Sa 3-pyridinylethylbenzamide derivatives as fungicides
CA2592345C (en) 2004-12-21 2013-09-24 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine and azetidine derivatives as glyt1 inhibitors
PE20061156A1 (es) 2004-12-23 2006-12-16 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agentes inhibidores del transportador de glicina
CA2611376C (en) * 2005-06-13 2013-09-10 Merck Sharp & Dohme Limited Therapeutic agents
RU2008119412A (ru) 2005-10-19 2009-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) N-фенил-фенилацетамидные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
JP2009057282A (ja) 2005-12-19 2009-03-19 Astellas Pharma Inc カルボン酸誘導体又はその塩
TWI435863B (zh) 2006-03-20 2014-05-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Ｎ-２-（雜）芳基乙基甲醯胺衍生物及含該衍生物之蟲害防治劑
RU2010103102A (ru) 2007-07-02 2011-08-10 Зингента Партисипейшнс Аг (Ch) Новые микробиоциды
ITMC20070152A1 (it) 2007-07-26 2009-01-27 Faggiolati Pumps Spa Miscelatore sommerso in particolare miscelatore sommerso per vasche di trattamento delle acque reflue.
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CN102066360B (zh) * 2008-04-22 2013-10-30 詹森药业有限公司 喹啉或异喹啉取代的p2x7拮抗剂
ES2345527B1 (es) 2008-10-08 2011-09-08 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Sustancias bloqueadoras de los canales kv 1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la intima.
US9096500B2 (en) 2010-07-12 2015-08-04 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
CN108524480A (zh) 2011-03-02 2018-09-14 国立大学法人东京大学 体内寄生虫防除剂
EP2773203A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Bayer Intellectual Property GmbH Compounds with nematicidal activity
TW201427947A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Lundbeck & Co As H 環狀胺
TWI598325B (zh) * 2012-10-12 2017-09-11 Ｈ 朗德貝克公司 苯甲醯胺類

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Publication number Publication date
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