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JP2008519850A - Ｉｌ−１２調節化合物 - Google Patents

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JP2008519850A
JP2008519850A JP2007541357A JP2007541357A JP2008519850A JP 2008519850 A JP2008519850 A JP 2008519850A JP 2007541357 A JP2007541357 A JP 2007541357A JP 2007541357 A JP2007541357 A JP 2007541357A JP 2008519850 A JP2008519850 A JP 2008519850A
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pyrimidine
carboxylic acid
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エレナ コスティック
テレサ プレツェウロカ
ハワード ピー． エヌジー
ディネッシュ チマナマダ
ザカリー デムコ
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シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション
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Abstract

【課題】多数のＴＨ１ドミナントな自己免疫疾患に対し、ＩＬ−１２は重要な役割を果たしている。本発明の課題は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及び／又はＩＬ−２７の産生を下方制御する化合物であって、炎症性疾患の治療に用いられる化合物を提供することである。
【解決手段】本発明は、複素環式化合物、当該化合物を含有する組成物、それらを用いた方法、及びそれらを製造する方法に関する。当該化合物及び組成物は、とりわけ、ＩＬ−１２の産生及びＩＬ−１２が介在するプロセスの調整に有用である。
【選択図】図１

Description

＜関連出願に対するクロスリファレンス＞
本出願は、２００４年１１月１０日に出願の米国特許仮出願第６０／６２６，７６１号の利益を主張するものであり、その教示するところの全ては、参照により本明細書の一部をなす。
インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）は、自然免疫と、抗原特異的な適合性免疫とを橋渡しすることによって、免疫応答においてキーとなる役割を果たす、ヘテロ二量体サイトカイン（ｐ７０）である。Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ（１９９３）Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ １４：３３５。例えば、このサイトカインは、タイプ１ヘルパーＴ細胞（ＴＨ１）応答を促進し、従って、細胞性免疫を促進する。Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７３：８６９、Ｓｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０：１０１８８、Ｍａｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １７７：１１９９、及びＨｓｉｅｈ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０：５４７。ＩＬ−１２は、独立して調節される２個のサブユニットｐ３５及びｐ４０から構成された、ジスルフィド結合で結合したヘテロ二量体である。ＩＬ−１２は、細菌、例えばリポ多糖（ＬＰＳ）等の細菌性の産物、及び細胞内寄生虫の刺激により、特にマクロファージ及び樹状細胞等の、食細胞及び抗原提示細胞により生成される。十分に裏付けられたＩＬ−１２の生物学的機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞におけるインターフェロンγ（ＩＮＦ−γ）の誘導、及びナイーブＴ細胞のＴＨ１ Ｔリンパ球への分化の誘導である。サイトカインＩＬ−２３は、ｐ１９サブユニット及びＩＬ−１２と同一のｐ４０サブユニットから構成されるヘテロ二量体である。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２と同様、タイプ１の免疫防御に関与し、Ｔ細胞からのＩＮＦ−γ分泌を誘導する。ＩＬ−２７は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットと類縁のポリペプチドであるＥＢＩ３と、ＩＬ−１２のｐ３５サブユニットに類縁のタンパク質であるｐ２８との結合によって形成される。ＩＬ−２７は、Ｔ細胞の増殖を促進し、またＴＨ１細胞への分化に役割を有すると考えられている。Ｐｆｌａｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ（２００２）、１６：７７９−７９０。
特に、ＩＮＦ−γの産生が持続する慢性疾患において、ＩＬ−１２産生がＩＮＦ−γにより亢進されることが示唆されている。ＩＬ−１２産生を誘発する感染性刺激又は炎症性刺激の後、強力なフィードバック・ループによってＩＬ−１２及びＩＬ−２３誘導性のＩＮＦ−γの産生を促進し、これが更にＩＬ−１２産生を亢進し、続くプロ炎症性サイトカインの過剰な産生に繋がることが想定される。更にＩＬ−２７は、ＩＮＦ−γとは独立に、主要なＴＨ１特異的転写因子であるＴ−ｂｅｔ、及びその下流の標的であるＩＬ−１２Ｒ β２の発現を誘導することが示唆されている。加えて、ＩＬ−２７はＧＡＴＡ−３の発現を抑制する。ＧＡＴＡ−３は、ＴＨ１の発達を阻害し、ＩＬ−１２Ｒ β２及びＳｔａｔ４発現の抑制を介して、Ｌ−１２シグナリングを喪失させる。Ｌｕｃａｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（２００３），７００：１５０４７−１５０５２。
多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、バセドー病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない多数のＴＨ１ドミナントな自己免疫疾患に対し、ＩＬ−１２は重要な役割を果たしている。例えば、Ｇａｔｅｌｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６：４９５、及びＡｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：７８７を参照されたい。
ＩＬ−１２の過剰生産の阻害、或いはＩＬ−２３やＩＬ−２７等、ＩＬ−１２の産生及び／又はＴＨ１の発達を促進するサイトカインの阻害は、上記疾病を治療するための一手法である。Ｔｒｅｍｂｌｅａｕ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｔｏｄａｙ １６：３８３、及びＡｄｏｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｃｈｅｍ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ６８：１７５。例えば、ＩＬ−１２の過剰生産やその結果として起こるＴＨ１型の応答は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及び／又はＩＬ−２７の産生を制御することによって抑制できる。このため、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、及び／又はＩＬ−２７の産生を下方制御する化合物は、炎症性疾患の治療に用いられる。Ｍａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｅｕｒ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｎｅｔｗ ９：５４。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型若しくはプロドラッグに関する。
Figure 2008519850
式（Ｉ）において、Ｘ及びＲ１は、共に−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｄであるか、Ｘは下記の式からなる群から選ばれる式で表される。
Figure 2008519850
Figure 2008519850
ここで、Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１は、Ｒ’−Ｌ’−Ｒ”であり；
Ｒ’は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアルキル基であるか、存在しないかであり；
Ｌ’は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＯＣ（Ｏ）であるか、存在しないかであり；及び
Ｒ”は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、−Ｎ（Ｒｋ）（ＣＨ２）ｎＲｇ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃ、又は置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキル基である。
ここで、Ｑ、Ｕ、及びＶは、それぞれ独立にＮ又はＣＲｇであるが、Ｑ、Ｕ、又はＶのうち少なくとも一つはＮであり；ＣＲｇはそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、若しくはイソチオニトロ基であり；又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲであり；
Ｒｃは、ぞれぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり；
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
Ｒｇは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、チオアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、アミノアルキル基、メルカプアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、又はアジド基であり；
Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、若しくは置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；又はＲｈ及びＲｊは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
Ｒｋは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；
Ｇは、ヒドラジド；ヒドラゾン；ヒドラジン；ヒドロキシルアミン；オキシム；アミド；エステル；カルボンボネート；カルバメート；チオカーバメート；−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋＣ（Ｓ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−；ホスホリル；置換基を有していてもよいシクリル；置換基を有していてもよいテロシクリレル；置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよいヘテロアリール；置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−ＮＲｋ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−Ｓ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−；−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−；−Ｂ（ＯＲｋ）−；−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（ＲｇＲｇ）−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＮＲｋＯ−；−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−；又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−であるか、Ｇは存在しないかであり；
Ｙは、直接結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＯＲｋ）、又はＮ（Ｒｋ）であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；及び
ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ、又はＮＣ（Ｏ）Ｒｍであるが、Ｒｍは、水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容しうる担体と、少なくとも一種の本発明の複素環式化合物（例えば、本願の式（Ｉ）の化合物；本願に記載される任意の化合物）を含有する医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、被験体に有効量の式（Ｉ）（又は本願の任意の式）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することにより、被験体において、ＩＬ−１２の産生を阻害し、及び／又はＩＬ−１２の産生を刺激するか、さもなくば亢進させるサイトカイン（例えば、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害し、及び／又はＴＨ１リンパ球の増殖を阻害する方法に関する。
別の態様において、本発明は、被験体に有効量の式（Ｉ）（又は本願の任意の式）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することにより、被験体においてＴＨ１細胞の産生及び／又は発達を阻害する方法に関する。
別の態様において、本発明は、ＩＬ−１２過剰産生に関連した疾患（例えば、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病）の治療方法に関する。当該方法は、当該疾患の治療を必要とする被験体（例えば、ヒト又は動物）に、有効量の一又は二以上の本発明の化合物（その塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを含む）を投与することを含む。当該方法は、被験体が上述した疾病又は疾患の治療を必要とするということを特定するステップをも含んでいてもよい。当該特定は、被験体又は医療従事者の判断により得られるものであってよく、主観的なもの（例えば、見解）又は客観的なもの（例えば、検査若しくは診断方法により測定可能なもの）であってもよい。
ＩＬ−１２過剰産生に関連した疾患の治療に使用するために用いられる、一又は二以上の上記化合物を含有する組成物、及び上記用途に用いられる医薬品の製造のための当該組成物の使用も、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、多数の有利な特徴を有する。例えば、本発明の化合物は、高い経口バイオアベイラビリティ及び単純な代謝プロファイルを有する。
本発明における、その他の特徴、目的、及び効果は、以下の説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型若しくはプロドラッグを提供する。
Figure 2008519850
式（Ｉ）において、Ｘ及びＲ１は、共に−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｄであるか、Ｘは下記の式からなる群より選択される式で表される。
Figure 2008519850
Figure 2008519850
Figure 2008519850
Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１はＲ’−Ｌ’−Ｒ”であり；
Ｒ’は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアルキル基であるか、存在しないかであり；
Ｌ’はＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＯＣ（Ｏ）であるか、存在しないかであり；及び
Ｒ”は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、Ｎ（Ｒｋ）（ＣＨ２）ｎＲｇ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃ、又は置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキル基である。
Ｑ、Ｕ、及びＶは、それぞれ独立に、Ｎ又はＣＲｇであるが、Ｑ、Ｕ、又はＶの少なくとも一つはＮであり；ＣＲｇは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり；
Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、若しくはイソチオニトロ基であり；又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲであり；
Ｒｃは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり；
Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
Ｒｇは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、チオアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、又はアジド基であり；
Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、若しくは置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；又はＲｈ及びＲｊは、それが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
Ｒｋは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；
Ｇは、ヒドラジド；ヒドラゾン；ヒドラジン；ヒドロキシルアミン；オキシム；アミド；エステル；カルボネート；カルバメート；チオカーバメート；−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋＣ（Ｓ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−；ホスホリル；置換基を有していてもよいシクリル；置換基を有していてもよいヘテロシクリル；置換基を有していてもよいアリール；置換基を有していてもよいヘテロアリール；置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−ＮＲｋ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−Ｓ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−；−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−；−Ｂ（ＯＲｋ）−；−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−Ｎ（Ｒｋ）−Ｃ（ＲｇＲｇ）−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＮＲｋＯ−；−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−；又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−であるか、Ｇは存在しないかであり；
Ｙは、直接結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＯＲｋ）、又はＮ（Ｒｋ）であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、それぞれ独立に、０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
Ｚは、Ｎ又はＣＨであり；及び
Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ、又はＮＣ（Ｏ）Ｒｍであるが、Ｒｍは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、Ｑ、Ｕ、及びＶは、Ｎである。他の好ましい態様においては、Ｑ、Ｕ、又はＶのうちの一つがＣＲｇであり、残る２つがＮであり；より好ましくは、ＶがＣＲｇであって、Ｑ及びＵがＮであり；又は、ＱがＣＲｇであって、Ｖ及びＵがＮである。更にその他の好ましい態様においては、Ｑ、Ｕ、及びＶのうちの一つがＮであり、残る２つがＣＲｇであり；より好ましくは、ＶがＮであって、Ｑ及びＵがＣＲｇであり；ＱがＮであって、Ｖ及びＵがＣＲｇであり；又は、ＵがＮであって、Ｑ及びＶがＣＲｇである。
式（Ｉ）で表される化合物の一の好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一のより好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一のより好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一の好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一のより好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一の好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
一のより好ましい態様においては、Ｘは下記の式で表される。
Figure 2008519850
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、ＹはＯであり、他の好ましい態様においては、Ｙは直接結合である。
一の好ましい態様においては、Ｒ３はＲｃである。一の好ましい態様においては、Ｒ３は水素原子であるが、他のより好ましい態様においては、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり、更により好ましくは置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［ｌ，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［ｌ，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましい態様においては、Ｒ３がＲｃであるときには、Ｒ３が置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、又は置換基を有していてもよいヘテロアルキル基である。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリル基である。より好ましい態様においては、Ｒ２及びＲ４は、それぞれ、水素原子、又は低級アルキル基である。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、ｎは、０、１、２、３又は４である。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、Ｇは、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルである。他の好ましい態様においては、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＮＲｊ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲｇ−Ｎ−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｎ＝ＣＲｇ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＲｃ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−及び−ＮＲｃ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｃ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−ＮＲｋ−、置換基を有していてもよいシクリル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−ＮＨ−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−Ｓ−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｂ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））−ＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））−ＮＲｃＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｎ（Ｒｄ））−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−であるか、存在しないかである。一のより好ましい実施態様においては、Ｇは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−である。他のより好ましい態様においては、Ｇは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｄ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である。他のより好ましい態様においては、Ｇは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−ＮＲｃ−である。更にその他のより好ましい態様においては、Ｇは置換基を有していてもよいシクリル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり；及び、更にその他のより好ましい態様においては、Ｇは置換基を有していてもよいシクロプロピル、置換基を有していてもよいシクロブチル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいシクロヘプチル、置換基を有していてもよいアジリジニル、置換基を有していてもよいオキシラニル、置換基を有していてもよいアゼチジニル、置換基を有していてもよいオキセタニル、置換基を有していてもよいモルホリニル、置換基を有していてもよいピペラジニル、又は置換基を有していてもよいピペリジニルである。他の好ましい態様においては、Ｇは置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；より好ましくは、Ｇは置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリジノン、置換基を有していてもよいイミダゾリジンアミン、置換基を有していてもよいピロリジニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいフェニレン鎖、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリミジル、置換基を有していてもよいインドリル、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリルである。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、ＺはＮであり、ＷはＯである。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、ＹはＯ又はＣＨ２であり、Ｇは存在せず、ｎは、０、１、２、３、又は４である。
式（Ｉ）の化合物の一の好ましい態様においては、Ｒ’は存在せず、Ｌ’は存在せず；より好ましくは、Ｒ”は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊであり；更により好ましくは、Ｒ”は置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；更により好ましくは、Ｒ”は置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。更により好ましくは、Ｒ”は下記の式で表される基である。
Figure 2008519850
 ここで、破線は二重結合又は単結合であることを意味し；Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｋ）−、又は−Ｃ（ＲｇＲｇ）−であり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；又は、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５員環から７員環のシクロアルキル、置換基を有していてもよい５員環から７員環のシクロシクリル、置換基を有していてもよい５員環から７員環のアリール、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロシクロアルキル、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロシクリル、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロアリールを形成し；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
ｔは０、１、２、又は３である。より好ましい態様においては、Ｒ”は、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）基、（１Ｈ−インドール−５−イル）基、又は（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）基である。
他の好ましい態様においては、Ｒ”は下記の式で表される基である：
Figure 2008519850
 ここで：
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
ｓは、０、１、２、３、又は４である。より好ましくは、Ｒ”は、下記の式により表される基である：
Figure 2008519850
他の好ましい態様においては、Ｒ”は下記の構造式で表される基である：
Figure 2008519850
ここで、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−ＮＲｋ−であり；
Ｒ１１は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
ｔは、０、１、２、又は３である。
式（Ｉ）の化合物の一の態様においては、Ｙは存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＯＲｋ）、Ｎ（Ｒｋ）、又はＣＨ２であり、及びｎは、０、１、２、３、又は４である。
式（Ｉ）の化合物の一の態様においては、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊであり；
より好ましくは、Ｒ３は、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；
更により好ましくは、Ｒ３は、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である。
式（Ｉ）で表される化合物の一の態様においては、Ｒ３は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基であり；
より好ましくは、Ｒ３は、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、置換基を有していてもよい２−オキソピペラジニル基、置換基を有していてもよい２−オキソピペリジンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソピロリジンイル基、置換基を有していてもよい４−ピペリドンイル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、置換基を有していてもよいオキサゾリジンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソ−オキサゾリジンイル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニルスルホン基、置換基を有していてもよいモルホリニル基、置換基を有していてもよいチオモルホリニル基、置換基を有していてもよいチオモルホリニルスルホキシド基、置換基を有していてもよいチオモルホリニルスルホン基、置換基を有していてもよい１，３−ジオキソラニル基、置換基を有していてもよい［１，４］ジオキサンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソ−イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、又は置換基を有していてもよいテトラヒドロチエニル基である。
式（Ｉ）の化合物の一の態様においては、Ｒ３は、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｈＲｊ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊであり；
より好ましくは、Ｒ３は、−ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、又は−ＮＲｈＲｊであり、及びＲｋ、Ｒｈ、及びＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基である。
他の態様においては、本発明は、以下の化合物からなる群から選ばれる少なくとも一種の化合物を提供する；２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−チオ尿素、１−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−チオ尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−ベンジル−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（ｌ，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチル−（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンゾチアゾール−６−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−６−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−５−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸インダン−５−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピペリジン−ｌ−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、インドール−１−イル−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ｍ−トリル−イソニコチンアミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−メチル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１−ｍ−トリル−尿素、１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−３−ｍ−トリル−尿素、１−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イルエステル、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、３−メチル−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（
２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド、Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン、Ν−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−Ν’−ｍ−トリル−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、及び［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−ジブチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−ジエチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸メチルエステル、６−｛［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−カルバモイル−ピペリジン−ｌ−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（エチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−｛［（ブチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（シクロペンチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［（ｍ−トリルカルバモイル−メチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、１−（３−ブロモ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−インダン−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、ｌ−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−２−イル−尿素、１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−シアノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−尿素、１−（２−ブロモ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−ヨード−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−エチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、ｌ−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−キノリン−５−イル−尿素、１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピ
リミジン−４−イル］−３−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−尿素、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；
６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（ｌ−（メトキシイミノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（アセチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−（４−アセチル−ピペラジン−ｌ−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド，４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２’−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−ｌ−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（メトキシアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（３，３−ジエチルウレイド）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジエトキシ−４−モルホリノフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−アセチルインドリン−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミ
ノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュートロモルホフィン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−キノキサリン−６−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−キノキサリン−２−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−アミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メチルアミノ）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ジメチルアミノ）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド、（Ｓ）−６−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）尿素、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−アミド、６−（２−アミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Η−イソインドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−フェニル
アミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド、６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−３−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−４−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、｛２−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−アミノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素、１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−尿素、１−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−イソプロピル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、又は、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、又は多型。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、被験体においてＩＬ−１２の産生を阻害する方法を提供する。当該方法は、被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与するステップを含む。
別の態様においては、本発明は、インターロイキン１２の過剰産生に関連した疾患の治療方法を提供する。当該方法は、当該治療を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型若しくはプロドラッグを含む）を投与するステップを含む。好ましい実施態様においては、当該疾患は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫介在性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＥ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病からなる群より選択される。一の実施態様において、当該疾患は、関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫介在性糖尿病である。
更に別の態様においては、本発明は、インターロイキン１２産生に関連した疾患の治療方法を提供し、当該方法は、当該治療を必要とする被験体に、有効量の式（Ｉ）表される化合物（その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）であって、Ｒ’が存在せず、Ｌ’が存在しない化合物を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、過剰な骨量減少に関連した疾患の治療又は予防方法を提供し、当該方法は、当該治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。一の実施態様において、当該疾患は、歯周病、良性骨疾患、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、線維性骨異形性症、及び原発性副甲状腺機能亢進症、エストロゲン欠乏症、炎症性骨量減少症、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変、及び乳癌の溶骨性骨転移、並びに転移性癌である。
更に別の態様においては、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞形成を阻害する方法を提供し、当該方法は、プレ破骨細胞を、有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）と接触させることを含む。
更に別の態様においては、本発明は、その治療又は予防を必要とする被験体において、破骨細胞による過剰な骨吸収に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、被験体においてＴＨ１細胞の増殖を阻害する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、被験体においてＩＬ−１２の産生を阻害する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、被験体においてＩＬ−２３の産生を阻害する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。好ましい実施態様において、当該方法は、ＩＬ−１２の産生を阻害することを更に含む。
更に別の態様においては、本発明は、被験体においてＩＬ−２７の産生を阻害する方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。一の実施態様において、当該方法は、ＴＨ１リンパ球の増殖を阻害することを更に含み、好ましくは、ＩＬ−１２の産生を阻害することを更に含む。
更に別の態様においては、本発明は、その治療を必要とする被験体における炎症性疾患の治療方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、その治療を必要とする被験体における免疫性疾病の治療方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物であり、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラッグを含む）を投与することを含む。
更に別の態様においては、本発明は、その治療を必要とする被験体における神経疾患の治療方法を提供し、当該方法は、当該被験体に有効量の本発明の化合物（例えば、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型又はプロドラッグを含む式（Ｉ）の化合物）を投与することを含む。
他の実施態様は、本明細書に記載される化合物、中間体、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを含み、又はそれらを含有する組成物；並びに疾病の治療若しくは予防、ＩＬ−１２の阻害、又はＩＬ−１２が介在する疾患の調節のためのそれらの使用；及び本明細書に記載される化合物及び中間体の製造方法を含む。
別の実施態様は、本明細書に記載された反応の任意の一つ、又は組み合わせを使用した、本明細書に記載された任意の式の化合物の製造方法である。当該方法は、本明細書に記載された一種、又は二種以上の中間体、又は化学試薬の使用を含んでいてもよい。
別の態様は、本明細書に記載され、同位体標識された任意の式の化合物である。そのような化合物は、化合物に導入された一又は二以上の同位原子（放射性であってもなくともよい）（例えば、３Ｈ、２Ｈ、１４Ｃ、１３Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）を有する。このような化合物は、薬物の代謝試験、及び診断、並びに治療上の処置に有用である。
本明細書において、「アルキル」という用語は、１から１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。「低級アルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル鎖を指す。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、及びｎ−ペンチル基を含む。アルキル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されてもよい。
「アルケニル」という用語は、２から１２個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されてもよい。
「アルキニル」という用語は、２から１２個の炭素原子と、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分岐鎖であってもよい不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されてもよい。
アルケニル基及びアルキニル基のｓｐ２炭素又はｓｐ炭素は、各々、必要に応じて、アルケニル基又はアルキニル基の結合点であってもよい。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。「エステル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｋを指し；又は二価の基が示されている場合には、「エステル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−ＯＣ（Ｏ）−である。「アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、「Ｎ−アルキル−置換アミド」は、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｋであり；二価「アミド」基が示されている場合、当該基は−Ｃ（Ｏ）Ｎｋ−又は−ＮｋＣ（Ｏ）−である。
「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を指す。
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、一種又は二種以上（全てを含む）の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を意味し、ここでハロゲンは、それぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉから選択される。「ハロメチル」という用語は、１から３個の水素原子がハロゲンで置換されたメチル基を意味する。代表的なハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、及び２−フルオロペンチル等を含む。
「シクロアルキル」という用語は、３員環から８員環の単環系の、又は７員環から１４員環の二環系の炭化水素基であって、少なくとも一の非芳香族性で、完全に飽和された環を有する基を意味する。シクロアルキル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基によって置換されていてもよい。一の態様においては、シクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が、置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、及びシクロデシル基を含む。
「シクリル」という用語は、３員環から８員環の単環系の、又は７員環から１４員環の二環系の炭化水素基であって、少なくとも一の非芳香族環を有し、当該非芳香族環は、多少なりとも不飽和結合を有する基を示す。シクリル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基により置換されていてもよい。一の態様においては、シクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が、置換基によって置換されていてもよい。シクリル基の例としては、シクロヘキセニエル基、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エニル基、ジヒドロナフタレニル基、ベンゾシクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニエル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプテニエル基、シクロヘプタジエニル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクタジエニル基、シクロオクタトリエニル基、シクロオクタテトラエニル基、シクロノネニル基、シクロノナジエニル基、シクロデセニル基、及びシクロデカジエニル基等を含む。
「アリール」という用語は、単環、二環、又は三環の、芳香族環系の炭化水素基を示す。アリール基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基によって置換されていてもよい。一の態様においては、アリール基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の原子が置換基によって置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセンイル基、フルオレニル基、インデニル基、及びアズレンイル基等を含む。
本明細書において、「アラルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合しているアリール基を意味する。アラルキル基は、必要に応じて、アラルキル基のアリール部分において、又は、アラルキル基のアルキレン部分において、一種、又は二種以上の置換基により置換されていてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジル基、２−フェニル−エチル基、及びナフタ−３−イル−メチル基等である。
本明細書において、「アルキレン」という用語は、二つの結合点を有するアルキル基を示す。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」という用語は、１から６の炭素原子を有するアルキレン基を示す。アルキレンの限定されない例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びイソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等を含む。
「アリールアルコキシル」という用語は、アリール基で置換されたアルコキシ基を示す。「ヘテロアリール」という用語は、５員環から８員環の単環系、８員環から１２員環の二環系、又は１１員環から１４員環の三環系であって、単環の場合は１から４の環を構成するヘテロ原子を有し、二環系の場合は１から６のヘテロ原子を有し、三環系の場合は１から９のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、又はＳから選ばれ、環を構成するその他の原子が（特に示さない限り、しかるべき水素が結合した）炭素であり、当該環系において、少なくとも一の環が芳香族である基を示す。ヘテロアリール基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されていてもよい。一の態様においては、ヘテロアリール基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基によって置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル基、１−オキソ−ピリジル基、フラニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリルチアゾリル基、イソキサゾリル基、キノリニル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、イソキノリニル基、インダゾリル基、ベンゾオキサゾールイル基、ベンゾフリル基、インドリジンイル基、イミダゾピリジル基、テトラゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾールイル基、ベンゾオキジアゾールイル基、インドリル基、テトラハイドロインドリル基、アザインドリル基、イミダゾピリジル基、キナゾリニル基、プリニル基、ピロロ［２，３］ピリミジニル基、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、及びベンゾ（ｂ）チエニル基、３Ｈ−チアゾロ［２，３−ｃ］［１，２，４］チアジアゾリル基、イミダゾ［１，２−ｄ］−１，２，４−チアジアゾリル基、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾリル基、１Ｈ，２Ｈ−フロ［３，４−ｄ］−１，２，３−チアジアゾリル基、１Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］−１，２，４−トリアゾリル基、ピロロ［３，４−ｄ］−１，２，３−トリアゾリル基、シクロペンタトリアゾルイル基、３Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］イソキサゾリル基、１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］オキサゾリル基、及びピロロ［２，１ｂ］オキサゾリル基等を含む。
本明細書において、「ヘテロアルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」という用語は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン鎖を介して別の基に結合しているヘテロアリール基を指す。ヘテロアルキル基は、必要に応じて、ヘテロアルキル基のヘテロアリール部分において、又はヘテロアルキル基のアルキレン部分において、一又は二以上の置換基により置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル基、２−（チエン−３−イル）−エチル基、及びイミダゾール−４−イル−メチル基等を含む。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族性で、完全に飽和された３員環から８員環の単環系、７員環から１２員環の二環系、又は１０員環から１４員環の三環系であって、単環の場合は１から３のヘテロ原子を有し、二環の場合は１から６のヘテロ原子を有し、三環の場合は１から９のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、及びＳｉから選択され、好ましくはＯ、Ｎ、又はＳである環系を指す。二環及び三環の環系は、縮合環系であってもよく、スピロ環系であってもよい基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基により置換されていてもよい。一の態様において、ヘテロシクロアルキル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基によって置換されていてもよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、ピペリジニル基、ピペラジニル基、２−オキソピペラジニル基、２−オキソピペリジンイル基、２−オキソピロリジンイル基、４−ピペリドンイル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニルスルホン基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チオモルホリニルスルホキシド基、チオモルホリニルスルホン基、１，３−ジオキソラン基、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、及びチイレン基を含む。
「ヘテロシクリル」という用語は、非芳香族性で、５員環から８員環の単環系、７員環から１２員環の二環系、又は１０員環から１４員環の三環系であって、単環の場合は１から３のヘテロ原子を有し、二環の場合は１から６のヘテロ原子を有し、三環の場合は１から９のヘテロ原子を有し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ及びＳｉから選択され、上記非芳香環は、多少なりとも不飽和性を有する基を指す。ヘテロシクリル基は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されてもよい。一の態様において、ヘテロシクリル基のそれぞれの環において、０個、１個、２個、３個、又は４個の原子が置換基で置換されていてもよい。これら基の例としては、チイレニル基、チアジアジリニル基、ジオキサゾリル基、１，３−オキサチオリル基、１，３−ジオキソリル基、１，３−ジチオリル基、オキサチアジニル基、ジオキサジニル基、ジチアジニル基、オキサジアジニル基、チアジアジニル基、オキサジニル基、チアジニル基、１，４−オキサチン基、１，４−ジオキシン基、１，４−ジチイン基、１Ｈ−ピラニル基、オキサチエピニル基、５Ｈ−１，４−ジオキセピニル基、５Ｈ−１，４−ジチエピニル基、６Ｈ−イソオキサゾロ［２，３−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基、及び７ａＨ−オキサゾロ［３，２−ｄ］１，２，４−オキサジアゾリル基等を含む。
「アルキルアミノ」という用語は、一又は二のアルキル基で更に置換されたアミノ置換基を指す。「アミノアルキル」という用語は、一又は二以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。「メルカプトアルキル」という用語は、一又は二以上のメルカプト基で更に置換されたアルキル置換基を指す。「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、一又は二以上のヒドロキシル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。「スルホニルアルキル」という用語は、一又は二以上のスルホニル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。「スルホニルアリール」という用語は、一又は二以上のスルホニル基で更に置換されたアリール置換基を指す。アルキルカルボニルという用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを指す。「メルカプトアルコキシ」という用語は、一又は二以上のメルカプト基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルで更に置換されたアルキル置換基を指す。アルキルアミノ基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、ヒドロキシアルキル基、メルカプトアルコキシ基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、アルキルカルボニル基、及びアルキルカルボニルアルキル基のアルキル部分又はアリール部分は、必要に応じて、一又は二以上の置換基で置換されていてもよい。
本明細書において、「置換基」又は「置換された」という用語は、化合物又は基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、シクリル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロシクリル基）の水素原子が、化合物の安定性に実質的に悪影響を与えない任意の所望の基で置き換えられていることを意味する。一の態様において、所望の置換基は、化合物の活性に悪影響を与えない置換基である。化合物の活性に実質的に影響を与える置換基とは、化合物のＩＣ５０を、１００μＭを越えるものとする置換基である。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、アッセイ又は試験において、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、又はＩＬ−２７に関連した疾病又は状態の治療に有用な活性を示すＩＣ５０を有する。このようなアッセイは当業者に周知であり、例えば本明細書に記載されている、例えば実施例１６から１８のアッセイを含む。好ましい実施態様において、アッセイは実施例１６のアッセイであり、化合物は１．０ｍＭ未満、より好ましくは１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは１μＭ未満、より好ましくは１００ｎＭ未満、及びより好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。「置換された」という用語は、それぞれ、水素原子を置き換えている一又は二以上の置換基（同一のものであっても異なっていてもよい）を指す。
置換基の例としては、特に限定されるものではないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基、チオ基、イミノ基、ホルミル基、カルバミド基、カルバミル基、カルボキシル基、チオウレイド基、チオシアネート基、スルホアミド基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、アルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、メルカプトアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクリル基、ヘテロシクリル基を含み、アルキル基、アルケニル基、アルキルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクリル基、及びヘテロシクリル基は、必要に応じて、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン基、ヒドロキシル基、アミノ基、メルカプト基、シアノ基、ニトロ基、オキソ基（＝Ｏ）、チオキソ基（＝Ｓ）、イミノ基（＝ＮＲｃ）若しくはＣ（＝Ｎ−ＮＲｋ）Ｒｋ、又はＣ（＝Ｎ−ＯＲｋ）Ｒｋで置換されていてもよい。
他の態様において、任意の基における置換基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、シクリル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロシクリル基）は、当該基の任意の原子に結合していてもよく、置換されていてもよい任意の基（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、シクリル基、ヘテロシクロアルキル基、及びヘテロシクリル基）は、必要に応じて、一又は二以上の置換基（同一のものであっても異なっていてもよい）によって置換されて、それぞれ水素原子を置き換えていてもよい。好適な置換基の例としては、特に限定されるものではないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクリル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヒドロキシル基、ヒドロキシルアルキル基、オキソ基（即ち、カルボニル基）、カルボキシル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルアルキル基、アルコキシルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニル基、チオ基、メルカプト基、メルカプアルキル基、アリールスルホニル基、アミノ基、アミノアルキル基、ジアルキルアミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルアミノカルボニル基、又はアルコキシカルボニルアミノ基；アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アルキルカルボニル基、又はアリールアミノ基で置換されたアリール基；アリールアルキルアミノ基、アラルキルアミノカルボニル基、アミド基、アルキルアミノスルホニル基、アリールアミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、イミノ基、カルバミド基、カルバミル基、チオウレイド基、チオシアネート基、スルホアミド基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はメルカプトアルコキシ基を含む。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、シクリル基、ヘテロシクロアルキル基、又はヘテロシクリル基に対する、更なる好適な置換基としては、特に限定されるものではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ２パーフルオロアルコキシ基、１，２−メチレンジオキシ基、（＝Ｏ）、（＝Ｓ）、（＝ＮＲ１５）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓｉ（Ｒ１５）３、ＯＳｉ（Ｒ１５）３、Ｓｉ（ＯＨ）２Ｒ１５、Ｂ（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、又はＳ（Ｏ）２Ｒ１７を含む。Ｒ１５は、それぞれ独立に、水素原子、又は必要に応じてシクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、若しくはヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基である。Ｒ１６は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、若しくはヘテロアリール基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｒ１７は、それぞれ独立に、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、若しくはヘテロアリール基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル基である。Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７それぞれにおいて、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、及びＣ１−Ｃ４アルキル基は、それぞれ、必要に応じて、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル基、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基、又はＣ１−Ｃ４ジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。
本明細書において、「低級」という用語は、６原子までの原子を有する基を示す。例えば、「低級アルキル基」は、１個から６個の炭素原子を有するアルキル基を示し、「低級アルケニル基」又は「低級アルキニル基」は、それぞれ、２個から６個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基を示す。
特に示さない限り、一の結合点を有する上記の基において、どのような置換基においても左の原子が結合点である。
式（Ｉ）で表される化合物においてｎが２又はそれ以上である場合には、本発明の化合物は、二又は三以上の異なるＣ（Ｒ２Ｒ４）部分を有しうる。本発明の化合物において記号表示を有する基（例えば、Ｒｃを含む置換基）が一以上存在する場合、当該部分（例えば、Ｒｃ）は、同一であってもよく異なっていてもよい。同一の規則が他のＲ基（例えば、Ｒ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、ＲＪ、Ｒｋ等）にも適用される。
本明細書において、どのような可変部の定義においても、化学基のリストの列挙は、任意の単独の基として、又はリストされた基の任意の組み合わせとしての、その可変部の定義を含む。
本発明の化合物は、本明細書において、それらの化学構造及び／又は化学名により定義される。化合物が化学構造及び化学名の両方により示され、化学構造と化学名が一致しない場合には、化学構造により当該化合物が同定される。
本発明により想定される置換基及び可変部の組み合わせは、安定な化合物を形成するものに限られる。本明細書において使用される「安定な」という用語は、製造可能な程度に十分に安定性であり、本明細書において詳述する目的（例えば、治療薬への製剤、治療化合物の生産に使用される中間体、単離又は貯蔵可能な中間体化合物、関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性糖尿病等のＩＬ−１２過剰産生関連疾患の治療）に用いる上で実用的であるよう、十分な期間その完全性を維持する化合物を指す。本明細書に記載された方法により製造される化合物は、被験体（例えば、ヒト、動物）に投与するため、溶液、カプセル、クリーム、又は軟膏を含む組成物に組み込まれてもよい。このような組成物（例えば、医薬品）は、それらの化合物に関連した所望の健康又は他の生理学的な利益を、被験体に提供する上で有用である。
求核試薬は当該技術分野において周知であり、本明細書で引用する、化学の教科書及び専門書に記載されている。上述した方法において使用される化学物質には、例えば溶媒、試薬、触媒、保護基試薬、及び脱保護基試薬等を含んでいてもよい。上述した方法はまた、本明細書に記載する式の化合物を最終的に合成させるために、更に、本明細書において特に記載されたステップの前又は後に、適切な保護基を追加又は除去するステップを含んでいてもよい。本明細書に記載された方法は、一の式の化合物を、別の式の化合物に転換することを想定している。転換の工程は、ｉｎ ｓｉｔｕで、若しくは中間体化合物を単離して実行しうる一又は二以上の化学転換を指す。当該転換は、本明細書において引用する参考文献中のものを含め、当該技術分野にて周知の技術及びプロトコールを用いて、出発化合物又は中間体を、更なる試薬と反応させることを含んでいてもよい。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）して、又は精製せずに使用されてもよい。他の実施態様は、本明細書に記載された中間体化合物、及び本明細書に記載された方法におけるその使用（例えば、処理、合成）に関する。
本発明の化合物は、当該化合物自体に加え、適切なものであれば、それらの塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、又はプロドラックをも含む。本明細書においては、「薬学的に許容しうる塩」という用語は、例えば、本明細書において開示された任意の式の化合物の、酸性基及び塩基性基から形成される塩を示す。そのような塩の具体例としては、特に限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、二硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸エステル、酪酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸、マレイン酸、ベジル酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩を含む。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、カルボン酸官能基のような酸性官能基を有し、本明細書に開示された任意の式の化合物と、薬学的に許容しうる無機塩基又は有機塩基とから調製される塩をも示す。好適な塩基としては、特に限定されるものではないが、ナトリウム、カリウム、及びリチウム等のアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、及び非置換の若しくはヒドロキシル基で置換された、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、又はトリアルキルアミン等の有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチルアミン、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン等のモノ−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、ビス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、又はトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン等のＮ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン； Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン及びリジン等のアミノ酸を含む。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、アミノ官能基を有し、本明細書に開示された任意の式の化合物と、薬学的に許容しうる無機酸又は有機酸とから調整される塩をも示す。好適な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸，酸性酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベジル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を含む。
本明細書において、「多型」という用語は、本発明の化合物又は複合体の固体結晶の形態を意味する。同一化合物の異なる多型は、異なる物理的、化学的及び／又は分光学的特性を示しうる。異なる物理的特性は、安定性（例えば、熱や光に対して）、圧縮性及び密度（製剤及び産物の製造に重要である）、並びに溶解速度（バイオアベイラビリティに影響を与えうる）を含むが、これらに限定されるものではない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、一つの多型を含む場合、別の多型を含む場合と比較して、剤が早く変色する等、酸化における差異）、若しくは機械的特性（例えば、反応速度論的に有利な多型が、熱力学的により安定な多型に転換するため、錠剤が保管の際に崩壊する）、又はその両方（例えば、高い湿度において、一つの多型の錠剤がより分解し易い）における変化から生じうる。多型の異なる物理的性質は、その加工に影響を与えうる。例えば、一つの多型は溶媒和物を形成し易く、又は例えば、その粒子の形状若しくは大きさの分布のために、他と比較してより不純物を濾過し難く若しくは洗浄除去し難い場合がある。
本明細書において、「水和物」という用語は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論的又は非化学量論的な量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書において、「クラスレート」という用語は、その内部に捕捉されたゲスト分子（例えば、溶媒又は水）を有する空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態を有する本発明の化合物又はその塩を意味する。
本明細書において、特に示さない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏ）において、加水分解、酸化、又は他の反応を経ることにより、本発明の化合物を提供しうる該化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応によってのみ活性化されるものであってもよいし、又はプロドラッグは、未反応の形態で活性を有するものであってもよい。本発明において想定されるプロドラッグの例としては、例えば生物的に加水分解可能なアミド、生物的に加水分解可能なエステル、生物的に加水分解可能なカルバメート、生物的に加水分解可能なカーボネート、生物的に加水分解可能なウレイド、及び生物的に加水分解可能なホスフェート類縁体等の、生物的に加水分解可能な部分を含み、本明細書に開示された任意の式の化合物の類縁体又は誘導体を含むが、これらに限定されるものではない。プロドラッグ他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含み、本明細書に開示された任意の式の化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、一般に、例えば１ ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＡＮＤ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５）１７２−１７８、９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ．Ｗｏｌｆｆ ｅｄ．，５ｔｈ ｅｄ）に記載されている周知の方法を使用して調製しうる。
本明細書において、特に示さない限り、「生物的に加水分解可能なアミド」、「生物的に加水分解可能なエステル」、「生物的に加水分解可能なカルバメート」、「生物的に加水分解可能なカーボネート」、「生物的に加水分解可能なウレイド」及び「生物的に加水分解可能なホスフェート類縁体」という用語は、それぞれ、１）化合物の生物学的活性を損なわずに、ｉｎ ｖｉｖｏで、例えば取り込み、作用の持続時間、又は作用の開始等の有利な性質を、その化合物に付与する、又は２）それ自体生物学的に不活性であるが、ｉｎ ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換される、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類縁体を意味する。生物的に加水分解可能なアミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、これらに限定されるものではない。生物的に加水分解可能なエステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルを含むが、これらに限定されるものではない。生物的に加水分解可能なカルバメートの例は、低級アルキルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式アミン及び芳香族複素環式アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるものではない。
加えて、本発明の複素環式化合物の一部は、一若しくは二以上の二重結合、又は一若しくは二以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス若しくはトランス、又はＥ−若しくはＺ−の二重結合の異性体の形態として存在しうる。これらの化合物のそのような異性体の形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変的な形態でも表されることができ、そのような場合、本発明は、明らかに、本明細書に記載される化合物の全ての互変的な形態を含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位をアルキル化しうるものであるが、本発明は、明らかに、そのような反応生成物の全てを含む）。そのような化合物のこれら異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。本明細書に記載する化合物の結晶形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。
更に、上述した複素環化合物は、それらのＮ−酸化物も含む。「Ｎ−酸化物」という用語は、本発明の化合物に存在する場合、窒素原子が、Ｎ−酸化物の形態、即ちΝ→Ｏである一又は二以上の窒素原子を指す。例えば、式（Ｉ）の化合物において、Ｑ、Ｕ、又はＶの一つがΝの場合、Ｑ、Ｕ、又はＶのそれぞれがΝ→Ｏである化合物も含まれる。
本明細書において、「薬学的に許容しうる溶媒和物」という用語は、一又は二以上の溶媒分子が、式（Ｉ）の化合物の一つと結合して形成された溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物等）を含む。
本明細書において、「プレ破骨細胞」という用語は、分化及び／又は融合して破骨細胞を形成可能な細胞であり、循環単球及び組織マクロファージを含むが、これらに限定されるものではない（Ν．Ｋｕｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２６：２７３３−４１（１９９０））。理論に束縛されることを望まず、プレ破骨細胞により生成される２つの因子、Ｍ−ＣＳＦ及びＯＤＦが関与すると考えられる過程により、プレ破骨細胞は活性化破骨細胞に転換される。これらの因子は、プレ破骨細胞が破骨細胞に転換する際に必要な、所定の遺伝子を活性化する。
以下に、本発明の例示的な化合物を示す。
化合物１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３
Figure 2008519850
 ［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
化合物４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド
化合物６
Figure 2008519850
 ６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
化合物９
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物１０
Figure 2008519850
 １−［６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物１１
Figure 2008519850
 １−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物１２
Figure 2008519850
 １−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−チオ尿素
化合物１３
Figure 2008519850
 １−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−チオ尿素
化合物１４
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−尿素
化合物１５
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−尿素
化合物１６
Figure 2008519850
 １−（３−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１７
Figure 2008519850
 １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１８
Figure 2008519850
 １−（２−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１９
Figure 2008519850
 １−ベンジル−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物２０
Figure 2008519850
 ［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル
化合物２１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２２
Figure 2008519850
 ２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
化合物２４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド
化合物２６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物２７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２８
Figure 2008519850
 ６−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２９
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３０
Figure 2008519850
 ４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチル−（ｌ，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
化合物３３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−アミド
化合物３４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
化合物３５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド
化合物３６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンゾチアゾール−６−イルアミド
化合物３７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド
化合物３８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−６−イルアミド
化合物３９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−５−イルアミド
化合物４０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸インダン−５−イルアミド
化合物４１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド
化合物４２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物４３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド
化合物４４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド
化合物４５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド
化合物４６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−フェニル）−アミド
化合物４７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド
化合物４８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
化合物４９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物５０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド
化合物５１
Figure 2008519850
 ２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド
化合物５２
Figure 2008519850
 ２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド
化合物５３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド
化合物５４
Figure 2008519850
 インドール−１−イル−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン
化合物５５
Figure 2008519850
 （３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン
化合物５６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド
化合物５７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物５８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
化合物５９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
化合物６０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド
化合物６１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
化合物６２
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド
化合物６３
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物６４
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド
化合物６５
Figure 2008519850
 ２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ｍ−トリル−イソニコチンアミド
化合物６６
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド
化合物６７
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物６８
Figure 2008519850
 １−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物６９
Figure 2008519850
 １−メチル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−１−ｍ−トリル−尿素
化合物７０
Figure 2008519850
 １−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−３−ｍ−トリル−尿素
化合物７１
Figure 2008519850
 １−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−ｍ−トリル−尿素
化合物７２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イルエステル
化合物７３
Figure 2008519850
 １Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
化合物７４
Figure 2008519850
 １Ｈ−インドール−５−カルボン酸［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド
化合物７５
Figure 2008519850
 ３−メチル−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド
化合物７６
Figure 2008519850
 Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソニコチンアミド
化合物７７
Figure 2008519850
 ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミド
化合物７８
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド
化合物７９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド
化合物８０
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド
化合物８１
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジド
化合物８２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド
化合物８３
Figure 2008519850
 ［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル
化合物８４
Figure 2008519850
 （２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン
化合物８５
Figure 2008519850
 Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−ｍ−トリル−オキサルアミド
化合物８６
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド
化合物８７
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド
化合物８８
Figure 2008519850
 ［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル
化合物８９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９１
Figure 2008519850
 ６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９２
Figure 2008519850
 ６−ジブチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９３
Figure 2008519850
 ６−ジエチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９４
Figure 2008519850
 ６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９５
Figure 2008519850
 ６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９６
Figure 2008519850
 ［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸
化合物９７
Figure 2008519850
 ［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸メチルエステル
化合物９８
Figure 2008519850
 ６−｛［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物９９
Figure 2008519850
 ６−［２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１００
Figure 2008519850
 ６−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０１
Figure 2008519850
 ６−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０２
Figure 2008519850
 ６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０３
Figure 2008519850
 ６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０４
Figure 2008519850
 ６−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０５
Figure 2008519850
 ６−（エチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０６
Figure 2008519850
 ６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０７
Figure 2008519850
 ６−｛［（ブチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１０９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１０
Figure 2008519850
 ６−（シクロペンチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［（ｍ−トリルカルバモイル−メチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１２
Figure 2008519850
 ６−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１３
Figure 2008519850
 ６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１４
Figure 2008519850
 ６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物１１６
Figure 2008519850
 ６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１１７
Figure 2008519850
 ６−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１１８
Figure 2008519850
 １−（３−ブロモ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１１９
Figure 2008519850
 １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２０
Figure 2008519850
 １−インダン−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２１
Figure 2008519850
 １−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
化合物１２２
Figure 2008519850
 １−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２３
Figure 2008519850
 １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２４
Figure 2008519850
 １−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−２−イル−尿素
化合物１２５
Figure 2008519850
 １−（３−フルオロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２６
Figure 2008519850
 １−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２７
Figure 2008519850
 １−（３−シアノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１２８
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−尿素
化合物１２９
Figure 2008519850
 １−（２−ブロモ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３０
Figure 2008519850
 １−（３−ヨード−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３１
Figure 2008519850
 １−（３−エチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３２
Figure 2008519850
 １−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３３
Figure 2008519850
 １−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３４
Figure 2008519850
 １−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３５
Figure 2008519850
 １−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３６
Figure 2008519850
 １−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３７
Figure 2008519850
 １−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３８
Figure 2008519850
 １−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１３９
Figure 2008519850
 １−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１４０
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−キノリン−５−イル−尿素
化合物１４１
Figure 2008519850
 １−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１４２
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−尿素
化合物１４３
Figure 2008519850
 １−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１４４
Figure 2008519850
 １−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物１４５
Figure 2008519850
 ４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；メタンスルホン酸との複合体
化合物１４６
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１４７
Figure 2008519850
 ４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１４８
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；メタンスルホン酸との複合体
化合物１４９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド
化合物１５０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド
化合物１５１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アミド
化合物１５２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド
化合物１５３
Figure 2008519850
 （Ｅ）−Ｎ−（３−（ｌ−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１５４
Figure 2008519850
 （Ｅ）−Ｎ−（３−（ｌ−（メトキシイミノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１５５
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１５６
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１５７
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１５８
Figure 2008519850
 ４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１５９
Figure 2008519850
 ４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１６０
Figure 2008519850
 ４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１６１
Figure 2008519850
 ４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１６２
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
化合物１６３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
化合物１６４
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
化合物１６５
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物１６６
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（アセチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド
化合物１６７
Figure 2008519850
 （Ｅ）−Ｎ−（３−（ｌ−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１６８
Figure 2008519850
 ６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１６９
Figure 2008519850
 ４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド
化合物１７１
Figure 2008519850
 ４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７２
Figure 2008519850
 ６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７３
Figure 2008519850
 ６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７４
Figure 2008519850
 ４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７５
Figure 2008519850
 ６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７６
Figure 2008519850
 ２’−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
化合物１７７
Figure 2008519850
 ６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７８
Figure 2008519850
 ６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１７９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８０
Figure 2008519850
 ６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８１
Figure 2008519850
 ４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８２
Figure 2008519850
 ６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８３
Figure 2008519850
 ６−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８４
Figure 2008519850
 ６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物１８５
Figure 2008519850
 ４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド；メタンスルホン酸との複合体
化合物１８６
Figure 2008519850
 ４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物１８７
Figure 2008519850
 ６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物１８８
Figure 2008519850
 ６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド；メタンスルホン酸との複合体
化合物１８９
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９０
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９１
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９２
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９３
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９４
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９５
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９６
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（メトキシアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９７
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９８
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−（３，３−ジエチルウレイド）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物１９９
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２００
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０１
Figure 2008519850
 Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０２
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０３
Figure 2008519850
 Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０４
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，５−ジエトキシ−４−モルホリノフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０５
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０６
Figure 2008519850
 Ｎ−（１−アセチルインドリン−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０７
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０８
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２０９
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１０
Figure 2008519850
 Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１１
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１２
Figure 2008519850
 Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１３
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１４
Figure 2008519850
 Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１５
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１６
Figure 2008519850
 Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１７
Figure 2008519850
 ６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１８
Figure 2008519850
 Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２１９
Figure 2008519850
 ２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２２０
Figure 2008519850
 Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２２１
Figure 2008519850
 Ｎ−（１−エチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２２２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２２３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物２２４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュートロモルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物２２５
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド
化合物２２６
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アミド
化合物２２７
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド
化合物２２８
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
化合物２２９
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−アミド
化合物２３０
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド
化合物２３１
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド
化合物２３２
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド
化合物２３３
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド
化合物２３４
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
化合物２３５
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
化合物２３６
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド
化合物２３７
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド
化合物２３８
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド
化合物２３９
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド
化合物２４０
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミド
化合物２４１
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−キノキサリン−６−イル）−アミド
化合物２４２
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−キノキサリン−２−イル−フェニル）−アミド
化合物２４３
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アミド
化合物２４４
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド
化合物２４５
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−アミド
化合物２４６
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２４７
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２４８
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ジメチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２４９
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５０
Figure 2008519850
 ６−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５１
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５２
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５３
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５４
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５５
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５６
Figure 2008519850
 ６−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５７
Figure 2008519850
 ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５８
Figure 2008519850
 ６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２５９
Figure 2008519850
 Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２６０
Figure 2008519850
 （Ｓ）−６−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２６１
Figure 2008519850
 ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２６２
Figure 2008519850
 ６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド
化合物２６３
Figure 2008519850
 １−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素
化合物２６４
Figure 2008519850
 １−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素
化合物２６５
Figure 2008519850
 １−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素
化合物２６６
Figure 2008519850
 １−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素
化合物２６７
Figure 2008519850
 １−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素
化合物２６８
Figure 2008519850
 １−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−ｌ−イル）ピリミジン−４−イル）尿素
化合物２６９
Figure 2008519850
 １−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）尿素
化合物２７０
Figure 2008519850
 １−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）尿素
化合物２７１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミド
化合物２７２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−アミド
化合物２７３
Figure 2008519850
 ６−（２−アミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２７４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド
化合物２７５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド
化合物２７６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド
化合物２７７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド
化合物２７８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
化合物２７９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド
化合物２８０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物２８１
Figure 2008519850
 ２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２８２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド
化合物２８３
Figure 2008519850
 ２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２８４
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−フェニルアミノ−フェニル）−アミド
化合物２８５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物２８６
Figure 2008519850
 ６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物２８７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド
化合物２８８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−３−メチル−フェニル）−アミド
化合物２８９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−４−メチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物２９０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アミド
化合物２９１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−メチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物２９２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド
化合物２９３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド
化合物２９４
Figure 2008519850
 ｛２−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル
化合物２９５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
化合物２９６
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド
化合物２９７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド
化合物２９８
Figure 2008519850
 ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド
化合物２９９
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド
化合物３００
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物３０１
Figure 2008519850
 ６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３０２
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物３０３
Figure 2008519850
 ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物３０４
Figure 2008519850
 ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３０５
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３０６
Figure 2008519850
 ２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物３０７
Figure 2008519850
 ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３０８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド
化合物３０９
Figure 2008519850
 ６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
化合物３１０
Figure 2008519850
 ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３１１
Figure 2008519850
 ６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３１２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド
化合物３１３
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３１４
Figure 2008519850
 ６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３１５
Figure 2008519850
 ６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド
化合物３１６
Figure 2008519850
 ［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物３１７
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド
化合物３１８
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド
化合物３１９
Figure 2008519850
 ６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（ｌ−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３２０
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド
化合物３２１
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２−ジメチル−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド
化合物３２２
Figure 2008519850
 ２−モルホリン−４−イル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド
化合物３２３
Figure 2008519850
 １−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物３２４
Figure 2008519850
 １−（３−アミノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物３２５
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素
化合物３２６
Figure 2008519850
 １−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素
化合物３２７
Figure 2008519850
 １−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−尿素
化合物３２８
Figure 2008519850
 １−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物３２９
Figure 2008519850
 １−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
化合物３３０
Figure 2008519850
 １−（３−イソプロピル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素
本発明の複素環式化合物は、化合物それ自体を含み、適切なものであれば、それらの塩及びプロドラッグをも含む。例えば、このような塩は、化合物上の正に荷電した置換基（例えば、アミノ基）とアニオンとで形成されうる。適切なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、クエン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、及び酢酸イオンを含むが、これらに限定されるものではない。同様に、化合物上の負に荷電した置換基（例えば、カルボン酸基）は、カチオンと塩を形成しうる。適切なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオン等のアンモニウムカチオンを含むが、これらに限定されるものではない。プロドラッグの例としては、被験体に投与した場合、ｉｎ ｖｉｖｏで、上記の複素環式化合物を供給できる、エステル及び他の薬学的に許容しうる誘導体を含む（Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９２，“Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ”を参照）。
更に、本発明の複素環式化合物の一部は、一若しくは二以上の二重結合、又は一若しくは二以上の不斉中心を有する。そのような化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス若しくはトランス、又はＥ−若しくはＺ−の二重結合の異性体の形態として存在しうる。これらの化合物のそのような異性体の形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変的な形態でも表されることができ、そのような場合、本発明は、明らかに、本明細書に記載される化合物の全ての互変的な形態を含む（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位をアルキル化しうるものであるが、本発明は、明らかに、そのような反応生成物の全てを含む）。そのような化合物のこれら異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。本明細書に記載する化合物の結晶形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。
本発明の範囲内には、有効量の、一若しくは二以上の本発明の複素環式化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグと、及び薬学的に許容しうる担体と、を含有する医薬組成物も含まれる。本明細書に記載される化合物は、例えば、炎症性疾患、免疫性疾病、神経疾患、及び骨量減少疾病等、ＩＬ−１２産生に関連した任意の疾患の治療及び予防に有用である。
本発明の化合物は、ＩＬ−１２の産生を阻害する上で特に有用であり、及び／又はＩＬ−１２の産生及び／又はＴＨ１リンパ球の増殖を刺激し及び／又はさもなくば増大させる、例えばＩＬ−２３及びＩＬ−２７等のサイトカインの産生を阻害する上で特に有用である。従って、一の態様において、本発明は、被験体に有効量の本発明の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することにより、Ｌ−１２の産生を阻害し及び／又はＩＬ−１２の産生を刺激し又は促進するサイトカイン（例えば、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、その治療を必要とする被験体に、有効量の本発明の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することを含む、インターロイキン１２の産生に関連した疾患の治療方法を提供する。一の態様において、当該疾患は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫介在性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、関節炎、全身性エリトマトーデス、強皮症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病からなる群より選択され、より好ましくは関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫介在性糖尿病である。
「炎症性疾患」という用語は、ＩＬ−１２産生を原因し、ＩＬ−１２産生により悪化し、又はＩＬ−２産生が介在する、任意の炎症性の疾病、疾患、又は状態を含む。そのような炎症性疾患としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、全身性エリトマトーデス、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、自己免疫性関節炎（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎を含む）、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫性甲状腺炎、皮膚炎（アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む）、乾癬、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群による乾性角結膜炎）、円形脱毛症、節足動物による咬傷による反応に起因するアレルギー反応、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリトマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、薬疹（スティーブンス・ジョンソン症候群等）、ハンセン病境界反応、癩性結節性紅斑、自己免疫性ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、ウェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、バセドウ病眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎及び間質性肺線維症を含んでいてもよいが、これらに限定されるものではない。
「炎症性疾患」は、明らかに、急性炎症性疾患を含む。急性炎症性疾患の例としては、移植片対宿主病、移植片拒絶、敗血症性ショック、内毒素血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎（例えば、ウイルス性のもの、細菌性のもの、ライム疾病関連のもの）、喘息の急性エピソード、及び自己免疫疾患の急性エピソードを含む。
「炎症性疾患」は、明らかに、慢性炎症性疾患を含む。慢性炎症性疾患の限定されない例は、喘息、風疹性関節炎、及び慢性自己免疫疾患（例えば、全身性エリトマトーデス、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、多発性硬化症、及び関節リウマチ）を含む。
「免疫性疾病」という用語は、ＩＬ−１２産生を原因とし、ＩＬ−１２産生により悪化し、又はＩＬ−１２が介在する任意の免疫性の疾病、疾患、又は状態を含む。そのような免疫性疾病としては、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清反応陰性関節症、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリトマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェーゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／切断精管再生術、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植片、移植臓器拒絶反応、移植片対宿主病、全身性炎症反応症候群、敗血症症候群、グラム陽性菌敗血症、グラム陰性菌敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、やけど、電離放射線の暴露、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール性肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身性のアナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、任意の器官又は組織の移植片拒絶、移植腎拒絶反応、移植心臓拒絶反応、移植肝拒絶反応、移植膵臓拒絶反応、移植肺拒絶反応、移植骨髄（ＢＭＩ）拒絶反応、移植同種皮膚拒絶反応、移植軟骨拒絶反応、移植骨片拒絶反、移植小腸拒絶反応、移植胎児性胸腺拒絶反応、移植副甲状腺拒絶反応、任意の器官又は組織の異種移植片に対する拒絶反応、同種移植片に対する拒絶反応応、アンチ受容体過敏反応、バセドウ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体が介在する細胞毒性、ＩＩＩ型過敏反応、全身性エリトマトーデス、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌疾患、単クローン性高γグロブリン血症、及び皮膚変化の症候群）、多発ニューロパシー、臓器肥大症、内分泌疾患、単クローン性高γグロブリン血症、皮膚変化の症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合性結合組織疾患病、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植片拒絶反応、細胞内寄生体に起因する肉芽腫、薬物過敏、代謝性／特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、糖尿病性網膜症、橋本病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食リンパ組織球症、皮膚状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法（例えば、無力症、貧血、及び悪液質等を含むが、これらに限定されるものではない）、及び慢性サリチル酸中毒等を含んでいてもよいが、これらに限定されるものではない。例えば、それぞれ、参照により全体が本明細書の一部をなすｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１２ｔｈ−１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎｓ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（１９７２，１９７７，１９８２，１９８７，１９９２，１９９９）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（１９９８，２０００）を参照されたい。
「神経疾患」という用語は、ＩＬ−１２産生を原因とし、ＩＬ−１２産生により悪化し、又はＩＬ−１２産生を介在する、任意の神経疾病、疾患、又は状態を含む。そのような神経疾患としては、神経変性病、多発性硬化症、片頭痛、エイズによる認知症、例えば多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎等の脱髄疾患；例えば皮質脊髄系の病変等の錐体外路疾患及び小脳疾患；基底核疾患又は小脳疾患；例えばハンチントン舞踏病及び老年性舞踏病等の運動過多性の運動疾患；例えばＣＮＳのドーパミン受容体を遮断する薬物により誘導される疾患等の薬剤性の運動疾患；例えばパーキンソン病等の運動減少性の運動疾患；進行性核上性麻痺；小脳の構造的疾患；例えば脊髄性運動失調症、フリードライヒ運動失調症、小脳皮質変性症、及び多系統変性症（メンゼル、デジュリン−トーマス、シャイ−ドレーガー、及びマシャド−ジョセフ）等の脊髄小脳変性症；全身性疾患（レフサム病、無βリポ蛋白血症、運動失調症、毛細血管拡張症、及びミトコンドリア性の多系統異常）；例えば多発性硬化症及び急性横断性脊髄炎等の脱髄性コア病；例えば神経原性筋萎縮（例えば筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮症、及び若年性脊髄性筋萎縮症等の前角細胞変性）等の運動単位の疾患；アルツハイマー病；中年期のダウン症候群；びまん性レヴィ小体病；レヴィ小体型の老年性認知症；ウェルニッケ・コルサコフ症候群；慢性アルコール依存症；クロイツフェルト・ヤコブ病；亜急性硬化性全脳炎、ハラーフォルデン・シュパッツ病；並びに拳闘家認知症等を含んでいてもよいが、これらに限定されるものではない。このような方法は、必要に応じて、有効量の、少なくとも一種のＴＮＦ抗体、又は特定の部分若しくは変異型を含有する組成物又は医薬組成物を、そのような調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に投与することを含んでいてもよい。例えば、ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，１６，Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．（１９９２）を参照されたい。
これら定義が重複する場合、当該疾病、状態、又は疾患は、上述したＩＬ−１２産生関連疾患のクラスのいずれものメンバーであると考えられる。
更に別の態様において、本発明は、ＩＬ−１２産生と関連した疾患（例えば、関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインシュリン依存性糖尿病）を治療するための方法を特色とする。当該方法は、治療を必要とする被験体（例えば、ヒト又は動物）に、有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与すること、又は有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。当該方法は、被験体が上述した疾病又は疾患の治療を必要とするということを特定するステップをも含んでいてもよい。当該特定は、被験体又は医療従事者の判断であってもよく、主観的（例えば、見解）又は客観的（例えば、検査若しくは診断方法により測定可能なもの）であってもよい。
一の態様において、本発明は、例えば歯周病、良性骨疾患（例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、線維性骨異形性症、及び原発性副甲状腺機能亢進症）、エストロゲン欠乏症、炎症性骨量減少症、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、並びに所定の癌関連疾患（例えば、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変、乳癌の溶骨性骨転移、及び他の転移性癌）等の過剰な骨量減少に関連した疾患を治療又は予防する方法を特色とする。当該方法は、治療又は予防を必要とする被験体（例えば、ヒト又は動物）に、有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与すること、又は有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。当該方法は、被験体が上述した疾病又は疾患の治療を必要とするということを特定するステップをも含んでいてもよい。当該特定は、被験体又は医療従事者の判断であってもよく、主観的（例えば、見解）又は客観的（例えば、検査若しくは診断方法により測定可能なもの）であってもよい。
別の態様において、本発明は、ｉｎ ｖｉｔｏｒ又はｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞の形成を阻害する方法を特色とする。当該方法は、プレ破骨細胞（例えば、分化及び／又は融合により破骨細胞を形成可能な細胞）と、有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグとを接触させること、又は有効量の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有する医薬組成物とを接触させることを含む。
更なる態様において、本発明は、その治療又は予防を必要とする被験体において、破骨細胞による過剰な骨吸収に関連した疾患を治療又は予防する方法を特色とする。当該方法は、治療又は予防を必要とする被験体（例えば、ヒト又は動物）に、有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを投与すること、又は有効量の一若しくは二以上の式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、若しくはプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。当該方法は、被験体が上述した疾病又は疾患の治療を必要とするということを特定するステップをも含んでいてもよい。当該特定は、被験体又は医療従事者の判断であってもよく、主観的（例えば、見解）又は客観的（例えば、検査若しくは診断方法により測定可能なもの）であってもよい。
ＩＬ−１２の機能は、Ｔ細胞及びＮＫ細胞からのＩＮＦ−γ発現の誘導であり、これがＴＨ１型Ｔリンパ球の発現を促進するため、本発明の化合物は、ＴＨ１細胞の産生の阻害に使用することができる。従って、別の態様において、本発明は、被験体に有効量の本明細書のいずれかの式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することによって、被験体におけるＴＨ１細胞の産生及び／又は発達を阻害する方法を特色とする。
別の態様において、本発明は、被験体に治療上有効な量の、本明細書のいずれかの式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することを含む、ＩＬ−１２過剰産生に関連した疾患の治療方法を提供する。ＩＬ−１２過剰産生に関連した疾患は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病を含むが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は、被験体においてＩＬ−１２の産生を阻害し、及び／又はＩＬ−１２の産生を刺激若しくは促進するサイトカイン（例えば、ＩＬ−２３及びＩＬ−２７）の産生を阻害する方法を提供する。当該方法は、本願の任意の式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを被験体に投与することを含む。
機序は未だ解明されていないが、本発明の化合物は、破骨細胞の形成を阻害することが見出されている（その教示の全てが参照により本明細書の一部をなす、ＷＯ２００５／０００４０４として公開された、２００４年５月２８日出願の本出願人によるＰＣＴ出願ＵＳ０４／１７０６４号を参照）。破骨細胞は、骨の分解と吸収に関与し、骨内に存在する特徴的な多核細胞である。これらの細胞は、この機能を発揮できることが知られている、体内の唯一の細胞である。この破骨細胞の形成及び活性の調節は、部分的に解明されているのみであるが、破骨細胞による過剰な骨吸収は、過剰な骨量減少に関連した多数のヒト疾病における病変の原因となる。従って、一の態様において、本発明はその治療又は予防を必要とする被験体に、治療上有効な量の本明細書のいずれかの式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することを含む、過剰な骨量減少に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供する。過剰な骨量減少に関連した疾患としては、歯周病、良性骨疾患、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、線維性骨異形性症、原発性副甲状腺機能亢進症、エストロゲン欠乏症、炎症性骨量減少症、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変、乳癌の溶骨性骨転移、及び転移性癌を含むが、これらに限定されるものではない。
別の態様において、本発明は前破骨細胞と、有効量の本願のいずれかの式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグとを接触させることを含む、ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞形成を阻害する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、被験体に有効量の、本明細書のいずれかの式の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグを投与することを含む、その治療又は予防を必要とする被験体において、破骨細胞による過剰な骨吸収に関連した疾患を治療又は予防する方法を提供する。当該方法は、当該被験体（そのような治療が必要と特定された被験体を含む）に、有効量の本明細書に記載された化合物、又は有効量の本明細書に記載された組成物を投与して、そのような効果を発揮させることを含む。そのような治療が必要な被験体の識別は、被験体又は医療従事者の判断であってもよく、主観的（例えば、見解）又は客観的（例えば、検査若しくは診断方法で測定可能なもの）であってもよい。
他の態様は、本明細書に記載された化合物、中間体、若しくはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、多型、若しくはプロドラッグ、又はそれらを含有する組成物を含み；及び疾病の治療又は予防、ＩＬ−１２の阻害、又はＩＬ−１２が介在する疾病の調節のためのそれらの使用方法を含む。
別の態様は、本明細書に記載された反応の任意の一つ又は任意の組み合わせを用いた、本明細書の任意の式の化合物の製造方法である。当該方法は、本明細書に記載された一又は二以上の中間体又は化学試薬の使用を含んでいてもよい。
本明細書において、「有効量」という用語は、炎症性疾患、免疫性疾病、若しくは骨量減少疾病の重症度、持続期間、進行、若しくは発症を軽減する若しくは改善させるのに十分な、炎症性疾患、免疫性疾病、若しくは骨量減少疾病の進行を防止するのに十分な、炎症性疾患、免疫性疾病、若しくは骨量減少疾病を回復させるのに十分な、炎症性疾患、免疫性疾病若しくは骨量減少疾病に関連した症状の再発、進展、発症、若しくは進行を防止するのに十分な、又は別の治療方法による一又は複数の予防効果及び治療効果を向上若しくは改善するのに十分な、本発明の化合物の量を指す。一の態様において、本発明による治療は、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、又はＩＬ−２７に関連した疾患（例えば、炎症性疾患、免疫性疾病、若しくは骨量減少疾病）の少なくとも一の症状又は徴候を、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した場合で、少なくとも約１０％、より好ましくは２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％軽減又は防止する。
動物及びヒトにおける（体表面積１平方メートル当たりのミリグラムに基づく）投与量の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，（１９６６）Ｃａｎｃｅｒ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ ５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重からおおよそ決定できる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照されたい。本発明のピリジン化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶものであってもよく、より好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、又は範囲の下限が０．００１ｍｇ／ｋｇと９００ｍｇ／ｋｇとの間の任意の量であり、範囲の上限が０．１ｍｇ／ｋｇと１０００ｍｇ／ｋｇとの間の任意の量である、任意の範囲に及んでもよい（例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇから２００ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ）。当業者に認識されるように、有効投与量も、治療する疾病、投与経路、賦形剤の使用、及び例えば他の薬剤の使用等の他の治療的処置との併用の可能性に応じて変動する。
本発明の方法を行う場合には、医薬組成物の成分としての複素環式化合物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸で、鼻腔内に、口腔内に、経膣で、又は埋め込んだ容器を経由して投与することができる。本明細書において、「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、及び頭蓋内での注射又は注入技術を含む。
例えば無菌注射用水性懸濁液又は油性懸濁液等の無菌注射用組成物は、当該技術分野にて周知の方法に従って、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）及び懸濁剤を使用して製剤することができる。無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオールのような、無毒で非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒での、無菌注射用溶液又は無菌注射用懸濁液であってもよい。許容しうるビヒクル及び溶媒の中でも、マンニトール、水、リンガー液、及び等張塩化ナトリウム溶液を使用することができる。加えて、無菌で不揮発性の油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている（例えば、合成されたモノグリセリド又はジグリセリド）。例えばオリーブ油又はヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化された形態等、天然の薬学的に許容しうる油と同様、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、注射剤製剤に有用である。これら油の溶液又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤若しくは長鎖アルコール分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は同様の分散剤をも含有していてもよい。例えばＴｗｅｅｎｓ若しくはＳｐａｎｓ等の通常使用されている他の界面活性剤、又は薬学的に許容しうる固体の、液体の、若しくは他の製剤の製造に通常使用されている、同様の他の乳化剤若しくは他のバイオアベイラビリティの増強剤も、製剤の目的のために使用しうる。
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳剤、水性懸濁剤、分散液、及び液剤を含むが、これらに限定されるものではく、経口的に許容しうるいかなる剤形であってもよい。経口使用用の錠剤の場合、通常使用される担体は、乳糖及びコーンスターチを含む。例えばステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤も一般に添加される。カプセル形態での経口投与においては、好適な希釈剤としては、乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤又は乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁剤を添加した油相に懸濁又は溶解することができる。所望であれば、所定の甘味料、香料又は着色剤を添加してもよい。鼻腔内エアロゾル又は吸入組成物は、医薬の製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野にて公知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて、生理食塩水溶液として調製しうる。本発明の複素環式化合物はまた、直腸投与用の坐薬形態で投与してもよい。
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合可能（好ましくは、当該成分を安定化できる）という意味で「許容しうる」ものでなくてはならず、かつ治療される被験体にとって有害であってはならない。例えば、シクロデキストリンのように、本発明の化合物と共に特定のより溶解度の高い複合体を形成する可溶化剤、又は一若しくは二以上の可溶化剤を、複素環式化合物を輸送するための医薬賦形剤として使用してもよい。他の担体の例としては、コロイダルシリカ、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０を含む。
本明細書において、「動物」、「被験体」、及び「患者」という用語は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、ヒチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ニワトリ、モルモット、及びヒト（好ましくは、ヒト）を含むが、これらに限定されるものではない。
一の態様において、本発明の医薬組成物及び製剤は、相対量の一又は二以上の活性成分を含有し、かつ所定の医薬組成物又は製剤が、カルシウムの取り込みを阻害するよう製剤される。好ましい医薬組成物及び製剤は、必要に応じて一又は二以上の更なる活性薬剤と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくはクラスレートを含有する。
その治療及び予防を必要とする患者において、過剰な骨量減少に関連した疾患を治療又は予防する方法は、本発明の化合物を投与している患者に対し、有効量の一又は二以上の他の治療薬を更に投与することを含んでいてもよい。これらの治療薬には、例えば、従来過剰な骨吸収に関連した疾患又はその症状を予防若しくは治療するために用いられている他の治療薬を含んでいてもよい。例えば、そのような他の薬剤としては、例えばプロゲスチン、ポリホスホネート、（一又は複数の）ビスホスホネート、エストロゲン作動薬／拮抗薬、エストロゲン（例えばＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））、エストロゲン／プロゲスチンの組み合わせ、及びエストロゲン誘導体（例えばエストロン、エストリオール、１７α−エチニルエストラジオール、又は１７β−エチニルエストラジオール）等の再吸収阻害薬を含む。
そのような併用療法において、本発明の化合物及び（一又は複数の）他の薬剤は、共に、従来の方法により哺乳動物（例えば、ヒト、男性、又は女性）に投与される。薬剤は、単一の製剤として、又は別個の製剤として投与してもよい。他の治療薬の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量の範囲の決定は、当業者の裁量の範囲内にある。別の治療薬が動物に投与される本発明の実施態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少量である。別の実施態様において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、それぞれの薬剤を高い用量で投与する場合に付随する、望ましくない副作用を最小限にしうる。他の潜在的な利点（投与計画の改善及び／又は薬物コストの低下を含むが、これらに限定されるものではない）は、当業者に明白であろう。
例示的なプロゲスチンは、商業的供給源から入手可能であり、アルゲストン・アセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロロマジノン、シンゲストール、クロゲストン、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エシネロン、二酢酸ジチノジオール、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、カプロエート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲステロール、二酢酸メチノジオール、ノレシンドロン、酢酸ノレシンドロン、ノレシノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びメゲストールを含む。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノレシンドロン、及びノレシノドレルである。
例示的な骨吸収阻害ポリホスホネートは、米国特許第３，６８３，０８０号に開示されている種類のポリホスホネートを含む。好ましいポリホスホネートは、ジェミナルジポリホスホネート（ビスホスホネートとも称される）である。チルドロン酸二ナトリウムが特に好ましいポリホスホネートである。イバンドロン酸が特に好ましいポリホスホネートである。アレンドロン酸が特に好ましいポリホスホネートである。ゾレドロン酸が特に好ましいポリホスホネートである。他の好ましいポリホスホネートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシルインデン−ビスホスホン酸及び１−ヒドロキシ−３（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホネートは、酸の形態で、又は可溶性のアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の形態で投与しうる。同様に、ポリホスホネートの加水分解可能なエステルも含まれる。具体例としては、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、並びにその薬学的に許容しうるエステル及び塩を含む。
特に本発明の化合物は、哺乳動物エストロゲン作動薬／拮抗薬と組み合わせることができる。当該目的のためには、いかなるエストロゲン作動薬／拮抗薬をも使用しうる。エストロゲン作動薬／拮抗薬という用語は、エストロゲン受容体に結合して、骨の代謝回転を阻害する及び／又は骨量減少を防止する化合物を指す。より詳細には、エストロゲン作動薬は、本明細書において、哺乳動物組織内のエストロゲン受容体部位に結合することができ、一又は二以上の組織内でエストロゲンの作用を模倣する化合物として定義される。エストロゲン拮抗薬は、本明細書において、哺乳動物組織内のエストロゲン受容体部位に結合することができ、一又は二以上の組織内でエストロゲンの作用を遮断する化合物として定義される。このような活性は、標準的なアッセイに精通した当業者によって容易に測定され、それらはエストロゲン受容体結合アッセイ、標準的な骨組織形態計測、及びデンシティオメトリー法を含み、Ｅ．Ｆ Ｅｒｉｋｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１−７４（１９９４）；Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：５０−６２（１９９６）；Ｗａｈｎｅｒ Ｈ．Ｗ． ａｎｄ Ｆｏｇｅｌｍａｎ Ｉ．，Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．１−２９６（１９９４）を参照されたい。これら多様な化合物は、以下に記載及び引用される。
好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、ドロロキシフェン：（フェノール，３−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−フェニル−１−ブテニル）−，（Ｅ）−）、及び米国特許第５，０４７，４３１号に開示されている関連化合物である。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｗｉｌｓｏｎ等、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３８：３９０１−１１（１９９７）に開示されている３−（４−（１，２−ジフェニル−ブタ−１−エニル）−フェニル）−アクリル酸である。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、タモキシフェン：（エタンアミン，２−（−４−（１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル，（Ｚ）−２−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））、及び米国特許第４，５３６，５１６号に開示されている関連化合物である。別の関連化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号に開示されている４−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，４１８，０６８号に開示されているラロキシフェン：（メタノン，（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル）（４−（２−（１−ピペリジニル）エトキシ）フェニル）塩酸塩）である。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，９９６，２２５号に開示されているトレミフェン：（エタンアミン，２−（４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，（Ｚ）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシレート（１：１））である。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第３，８２２，２８７号に開示されているセントクロマン：１−（２−（４−（−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジンである。レボメロキシフェンも同様に好ましい。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，８３９，１５５号に開示されているイドキシフェン：（Ｅ）−１−（２−（４−（１−（４−ヨード−フェニル）−２−フェニル−ブタ−１−エニル）−フェノキシ）−エチル）−ピロリジノンである。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールである。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第５，４８４，７９５号に開示されている６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル）−ナフタレン−２−オールである。別の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．に譲渡されたＰＣＴ出願の国際公開公報ＷＯ９５／１０５１３号パンフレットに、その調製方法と共に開示されている（４−（２−（２−アザ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−イル）−エトキシ）−フェニル）−（６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メタノンである。他の好ましいエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第５，５５２，４１２号に記載された化合物を含む。当該明細書に記載された特に好ましい化合物は、シス−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；（−）−シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−６−フェニル−５−（４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；シス−ｌ−（６’−ピロリジノエトキシ−３’−ピリジル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；１−（４’−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４”−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；及び１−（４’−ピロリジンオレスオキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである。他のエストロゲン作動薬／拮抗薬は、米国特許第４，１３３，８１４号に開示されている。米国特許第４，１３３，８１４号は、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェン及び２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体を開示している。
当業者は、他の骨同化剤（骨量増加剤とも呼ばれる）を本発明の化合物と併用して用いることができることを認識するだろう。骨量増加剤は、世界保健機関の研究であるＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆｒａｃｔｕｒｅ Ｒｉｓｋ ａｎｄ ｉｔｓ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”（１９９４）．Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ａ ＷＨＯ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｅｒｉｅｓ ８４３に詳述されている骨折の際の骨量の閾値以上のレベルに骨量を増加させる化合物である。任意のプロスタグランジン、又はプロスタグランジン作動薬／拮抗薬を、本発明の化合物と併用することができる。当業者は、ＩＧＦ−１、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質をも使用しうることを認識するであろう。以下の段落に、本発明の化合物と組み合わせて投与可能である、例示的な化合物を更に詳細に記載する。
プロスタグランジン：プロスタグランジンという用語は、天然のプロスタグランジンであるＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１、及びＰＧＦ２の類縁体の化合物を指し、これらは骨粗鬆症の治療、及び破骨細胞による過剰な骨吸収に関連した他の疾患の治療に有用である。これら化合物は、プロスタグランジン受容体に結合する。このような結合は、標準的なアッセイに精通した当業者によって容易に測定される（例えば、Ｓ．Ａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９７（１）：２６３−２７０（１９９３）を参照）。
プロスタグランジンは、基本化合物であるプロスタン酸に関連した非環式化合物である。基本的なプロスタグランジンの炭素原子は、カルボキシル炭素原子から、シクロペンチル環を介して、隣接する側鎖上の末端炭素原子へ連続的に番号を付与される。通常、隣接する側鎖はトランス配向にある。シクロペンチル部分のＣ−９のオキソ基の存在は、Ｅクラスのプロスタグランジンを示す一方、ＰＧＥ２は、Ｃ１３−Ｃ１４部位にトランス不飽和二重結合を含み、Ｃ５−Ｃ６部位にシス二重結合を含む。
以下に様々なプロスタグランジンを記載及び引用する。しかしながら、他のプロスタグランジンが当業者により知られるであろう。例示的なプロスタグランジンは、米国特許第４，１７１，３３１号及び米国特許第３，９２７，１９７号に開示されている。Ｎｏｒｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ Ｂｏｎｅ ｉｎ Ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ４１：１３９−１５０（１９９０）は、骨同化作用を有するプロスタグランジンの概説である。任意のプロスタグランジン作動薬／拮抗薬は、本発明の化合物と併用してもよい。プロスタグランジン作動薬／拮抗薬という用語は、プロスタグランジン受容体（例えば、Ａｎ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＥＰ２ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９７（１）：２６３−７０（１９９３））に結合し、ｉｎ ｖｉｖｏでプロスタグランジンの作用（例えば、骨形成を刺激し、骨量を増加させる）を模倣する化合物を指す。このような作用は、標準的なアッセイに精通する当業者により容易に決定される。Ｅｒｉｋｓｅｎ Ｅ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｏｎｅ Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐｐ．１−７４，Ｓ．Ｊ．Ｇｒｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｕａｌ−Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ Ｉｎ Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．３１（１）：５０−６２（１９９６）；Ｈ．Ｗ．Ｗａｈｎｅｒ ａｎｄ Ｉ．Ｆｏｇｅｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ Ｅｎｅｒｇｙ Ｘ−Ｒａｙ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｍｅｔｒｙ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｍａｒｔｉｎ Ｄｕｎｉｔｚ Ｌｔｄ．Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．１−２９６（１９９４）。これら多数の化合物を、以下に説明し及び引用する。しかしながら、他のプロスタグランジン作動薬／拮抗薬が当業者により知られるであろう。例示的なプロスタグランジン作動薬／拮抗薬は、以下に開示されている。米国特許第３，９３２，３８９号は、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デゾキシ−１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンを開示している。米国特許第４，０１８，８９２号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示している。米国特許第４，２１９，４８３号は、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンを開示している。米国特許第４，１３２，８４７号は、骨形成活性に有用な、２，３，６−置換−４−ピロンを開示している。米国特許第４，０００，３０９号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示している。米国特許第３，９８２，０１６号は、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２ｐ−ビフェニルエステルを開示している。米国特許第４，６２１，１００号は、骨形成活性に有用な置換シクロペンタンを開示している。米国特許第５，２１６，１８３号は、骨形成活性に有用なシクロペンタノンを開示している。
フッ化ナトリウムを、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。フッ化ナトリウムという用語は、フッ化ナトリウムの全ての形態を指す（例えば、遅延放出性フッ化ナトリウム、徐放性フッ化ナトリウム）。徐放性フッ化ナトリウムは、米国特許第４，９０４，４７８号に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコールに精通した当業者により容易に決定できる。
骨形態形成タンパク質を、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい（例えば、Ｏｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｎｅ Ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ１，Ｂｏｎｅ１９（６）：５８１−５８８（１９９６）を参照）。
任意の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。副甲状腺ホルモンという用語は、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモンの断片又は代謝産物、及び骨形成を刺激し、骨量を増加させることができる、その構造上の類縁体を指す。副甲状腺ホルモン関連ペプチド、並びに副甲状腺関連ペプチドの活性断片及び類縁体（ＰＣＴ出願、出願公開第ＷＯ９４／０１４６０号パンフレットを参照）をも含む。そのような骨同化機能の活性は、標準的なアッセイに精通する当業者により容易に決定することができる。これらの様々な化合物を、以下に記載及び引用する。しかしながら、他の副甲状腺ホルモンが当業者により知られるであろう。例示的な副甲状腺ホルモンは、以下の参考文献に開示されている。“Ｈｕｍａｎ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖｅｒｔｅｂｒａｌ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ”，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．，３，（Ｓｕｐｐ １）：１９９−２０３、“ＰＴＨ１−３４ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ｗｉｔｈ Ａｄｄｅｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ”，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．１：１６２−１７０。
任意の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質を、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。成長ホルモン分泌促進物質という用語は、成長ホルモンの放出を刺激し、又は成長ホルモンの作用を模倣する（例えば、骨形成を増大させて骨量を増大させる）化合物を指す。このような作用は、当業者に周知の標準的なアッセイに精通した当業者により容易に決定される。これらの様々な化合物が、出願公開された以下のＰＣＴ出願に開示されている：ＷＯ９５／１４６６６号、ＷＯ９５／１３０６９号、ＷＯ９４／１９３６７号、ＷＯ９４／１３６９６号、及びＷＯ９５／３４３１１号。しかしながら、他の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質は当業者に知られるであろう。より詳細には、好ましい成長ホルモン分泌促進物質は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６６７である。他の好ましい成長ホルモン分泌促進物質としては、２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド又はそのＬ−酒石酸塩；２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−（３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；２−アミノ−Ｎ−（２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル）イソブチルアミド；及び２−アミノ−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−２−（３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−エチル）−２−メチル−プロピオンアミドを含む。
他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬であってもよい。有用な非ステロイド性抗炎症薬は、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、サルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むｐ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）、及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタータゾン）を含むエノール酸、及びナブメトンを含むアルカノン；その薬学的に許容しうる塩；並びにその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤについてのより詳細な説明については、その全体が参照により本明細書の一部をなす、Ｐａｕｌ Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇｓ Ｅｍｐｌｏｙｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｏｕｔ，ｉｎ Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ ｅｄｓ．，９ｔｈ ｅｄ １９９６）及びＧｌｅｎ Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｖｏｌ ＩＩ １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄ．１９ｔｈ ｅｄ．１９９５）を参照されたい。
関節炎、炎症が介在する骨量減少、及び炎症性の要素を有する他の疾患に関しては、本発明の化合物及び組成物を用いる併用療法に使用するに従来の好ましい治療薬は、特に限定されるものではないが、ナプロキセンナトリウム（Ａｎａｐｒｏｘ（登録商標）及びＡｎａｐｒｏｘ（登録商標）ＤＳ、Ｒｏｃｈｅ社製）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、ジクロフェナクナトリウム＋ミソプロストール（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）、Ｓｅａｒｌｅ社製）、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）及びＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製）、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社製）、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、サルサラート（Ｄｉｓａｌｃｉｄ（登録商標）、３Ｍ社製）、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社製）、ナプロキセンナトリウム（ＥＣ Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ社製）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ社製）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）及びＩｎｄｏｃｉｎ ＳＲ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社製）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標）及びＬｏｄｉｎｅ ＸＬ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社製）、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社製）、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｅｌａｎ社製）、ナプロキセン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ社製）、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標）及びＯｒｕｖａｉｌ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ社製）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標）、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社製）、トルメチンナトリウム（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（登録商標）、ＭｃＮｅｉｌ社製）、トリサリチル酸コリンマグネシウム（Ｔｒｉｌｉｓａｔｅ（登録商標）、Ｐｕｒｄｕｅ Ｆｒｅｄｒｉｃｋ社製）、並びにロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社製）を含む。
標的疾患の要素に痛みが存在するいずれかの場合においては、他の治療薬は鎮痛剤であってもよい。有用な鎮痛剤としては、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネホパム、アセトアミドキノン、及びその混合物を含むが、これらに限定されるものではない。
骨粗鬆症、パジェット病、及び骨の劣化に関連した他の疾患における使用に関して、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用できる、従来の好ましい薬剤としては、特に限定されるものではないが、ビスホスホネート（例えば、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ社製）、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社製）、及びアレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ社製）、チルドロネート（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｉｎｃ．社製）、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ社／Ａｖｅｎｔｉｓ社製）、カルシトニン（Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標））、エストロゲン（Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、及びＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）等）、エストロゲン及びプロゲスチン（Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（登録商標）、ＦｅｍＨｒｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、及びＰｒｅｍｐｒｏ（登録商標）等）、副甲状腺ホルモン及びその一部（例えばテリパラチド（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．社製））、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭｓ）（例えばラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、並びに現在研究中の治療薬（例えば、他の副甲状腺ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンＤ代謝産物、及び他のビスホスホネート及び選択的エストロゲン受容体モジュレーター）を含む。
本発明のいかなる方法も、少なくとも一種の本発明の化合物を含有する有効量の組成物又は医薬組成物を、そのような調節、処置、又は治療を必要とする細胞、組織、器官、動物、又は患者に投与することを含んでいてもよい。このような方法は、更に必要に応じて、ＩＬ−１２産生に関連する疾患の治療のための併用投与又は併用療法を含みうる。ここで投与は更に、本発明の化合物の、投与前に、投与時に、及び／又は投与後に、ＴＮＦ拮抗薬（例えば、特に限定されないが、ＴＮＦ抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体若しくは断片、それらの融合タンパク質、又は小分子ＴＮＦ拮抗剤）、抗チウマチ剤（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、オーロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキノン、レフルノマイド、スルファサラジン）、筋肉弛緩剤、麻酔剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局部麻酔剤、神経筋遮断薬、抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌剤）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養剤、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め剤、鎮咳剤、制吐剤、抗潰瘍剤、下剤、抗凝固剤、エリスロポイエチン（例えば、エポエチンα）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、ニューポゲン）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、リューカイン）、免疫付与剤、免疫グログリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体モジュレーター、散瞳薬、毛様筋調節剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ剤、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠剤、交感神経興奮剤、刺激薬、ドネペジル、タクリン、喘息薬、β作動薬、吸入ステロイド薬、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類縁体、ドマーゼα（パルモザイム）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも一種の更なる活性薬剤を投与することを含む。適切な投与量は、当該技術分野にて周知である。例えば、それぞれ参照により本明細書の一部をなす、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２．ｓｕｐ．ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，Ｃａｌｉｆ．（２０００）を参照されたい。
本発明の組成物、併用療法、共投与、装置、及び／又は方法に好適なＴＮＦ拮抗薬は、例えば抗ＴＮＦ抗体（例えば、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）又はＨｕｍｉｒａ（アダリムマブ））、又はその抗原結合断片、及びＴＮＦに特異的に結合する受容体分子（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（エタネルセプト））；例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ペントキシフィリン及びロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体作動薬、及びＡ２ｂアデノシン受容体エンハンサー等の、ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出、又はその標的細胞上での作用を防止及び／若しくは阻害する化合物；例えばマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤等のＴＮＦ受容体シグナル伝達を防止及び／又は阻害する化合物；例えばメタロプロテアーゼ阻害剤等の細胞膜上でのＴＮＦ切断を遮断及び／又は阻害する化合物；例えばアンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル）等の、ＴＮＦ活性を遮断及び／又は阻害する化合物；並びに、例えばＭＡＰキナーゼ阻害剤等、ＴＮＦ産生及び／又は合成を遮断及び／又は阻害する化合物を含むが、これらに限定されるものではない。
釈明すれば、「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦ抗体」、又はその断片等は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ｉｎ ｓｉｔｕで、及び／又は好ましくはｉｎ ｖｉｖｏで、ＴＮＦ活性を低下させ、遮断し、阻害し、無効にし、又は妨害する。例えば、本発明の好適なＴＮＦヒト抗体は、ＴＮＦａに結合することができるものであり、抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合断片、及びＴＮＦａに特異的に結合する、それらの特定の変異型又は領域を含む。好適なＴＮＦ抗体又は断片はまた、ＴＮＦのＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質の合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、細胞膜におけるＴＮＦ切断、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生、及び／又は合成を、低下させ、遮断し、無効にし、妨害し、防止し、及び／又は阻害することもできる。
前述した有用な併用療法及び他の有用な併用療法は、当業者により理解され及び認識されるであろう。そのような併用療法の潜在的な利点は、個々の活性成分をそれぞれより少ない量で使用して、有害な副作用を最小限にし、相乗的に効果を改善し、投与若しくは使用の容易さを改善し、及び／又は化合物の調剤若しくは製剤の総費用を低減できることを含む。
複素環式化合物の生物学的活性は、多数の細胞ベースのアッセイにより評価しうる。そのようなアッセイの一つは、ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）又はヒト単球細胞株（ＴＨＰ−１）由来の細胞を用いて実施しうる。細胞を、試験対象の化合物の存在下、ヒトインターフェロン−γ（ＩＦＮγ）とリポ多糖との組み合わせ、又はＩＦＮγとＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｃｏｗａｎ Ｉとの組み合わせで刺激する。ＩＬ−１２産生の阻害レベルは、抗ヒトＩＬ−１２抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイにより、ｐ７０の量を測定することで決定できる。次に、試験対象の化合物のＩＣ５０を決定できる。詳細には、ＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞を試験対象の化合物と共にインキュベートする。ＭＴＳ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム］（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）の生体内還元により、細胞生存率を評価した。
複素環式化合物は、動物試験によっても評価しうる。例えば、そのような試験の一つは、試験対象の化合物の、ラットにおけるアジュバント関節炎（即ち、ＩＬ−１２過剰産生に関連した疾患）を治療する能力に関する。更に詳述することなく、上記の説明により、本発明を十分に実施しうるもの想定される。従って、以下の特定の実施態様は、単なる例示として解釈されるべきであり、本開示の残りの部分をいかようにも限定するものではない。本明細書に引用される全ての参考文献及び刊行物は、参照によりその全体が本明細書の一部をなす。
上述した化合物は、当該技術分野にて周知の方法及び本明細書に開示した合成経路により調製しうる。例えば、本発明の所定の化合物は、２，４−ジクロロ−ピリミジン−６−カルボン酸エステル（例えば、以下のスキームＩの化合物Ａ）を出発物質として用いて調製しうる。化合物Ａ及び関連化合物は、公知の方法により得ることができる。或いは、化合物Ａ及び関連する化合物は、以下の代表的な手順により調製することができる。
ピコリン酸を過剰のＳＯＣｌ２に加えた後、触媒量のＮａＢｒを加え、混合物を約１６時間から約３０時間加熱還流する。過剰のＳＯＣｌ２を留去し、残留物を、例えばエタノール等の過剰のアルコールに３０分間かけて加え、当該エタノールを発熱反応により緩やかに還流させる。混合物を室温に冷却する。これを、セライトを介して濾過し浮遊物質を除去してもよい。エタノールを留去し、残留物を、例えば炭酸ナトリウム溶液等の塩基水溶液中にゆっくりと注ぐ。生成物を有機溶媒中に抽出して、例えば硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウム等の乾燥剤上で乾燥する。生成物である４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エステル（例えば、エチルエステル）は、更に精製することなく、次のステップに使用することができる。
４−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エステルに、出発物質ピコリン酸に対して約０．８等量から約１．５等量のｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を、数回に分けて、約１時間から約３時間かけて加える。溶液は加熱又は冷却せずに約１日間から約３日間撹拌する。反応中に形成した固体を濾去し、溶液を、例えば炭酸ナトリウム水溶液等の冷却した塩基水溶液により中和する。有機層を分離し、水層を有機溶媒で抽出する。分離した有機層を併せて、例えば炭酸カリウム等の乾燥剤上で乾燥して濃縮する。残留物はヘキサン中で、室温下約１時間から約１０時間撹拌することにより精製する。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、４−クロロピコリン酸エステルＮ−酸化物をうる。
４−クロロピコリン酸エステルＮ−酸化物を、約−２０℃から約１０℃で、過剰のオキシ塩化リンに加え、１時間撹拌する。次いで、溶液を約１時間から約６時間かけて約７０℃から約１２０℃に加熱する。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残留物を有機溶媒に溶解し、冷却した重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機溶媒で抽出する。溶媒を除去することにより、４，６−ジクロロピコリン酸エステル（例えば、化合物Ａ）を得る。上記の工程において、ｍＣＰＢＡの代わりに異なる酸化剤（例えば、オキソン）を用いてもよく、また、同一の又は類縁の物質を提供するために、置換されたピコリン酸化合物を使用できることが分かる。従って、一の態様において、本発明は４，６−ジクロロピコリン酸エステルの調製方法を提供する。当該方法は、４−クロロピコリン酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）を酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡ、及びオキソン等）に暴露して４−クロロピコリン酸エステルＮ−酸化物を形成し、４，６−ジクロロピコリン酸エステルが形成される条件下で４−クロロピコリン酸エステルＮ−酸化物をオキシ塩化リンに暴露するステップを含む。
Figure 2008519850
スキームＩに示すように、化合物Ａの２つのクロロ基は、様々な置換基で置き換えることができる。より詳細には、第一のクロロ基（例えば、２位又は４位）は、例えば、アルコールと塩基（例えば、ＮａＨ、ＫＨ）から調製された金属アルコキシド（例えば、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド）と反応することができる。例えば、化合物Ａを２−ピリジンエタノールのナトリウム塩（例えば、２−ピリジンエタノール及びＮａＨを介して得られる）に暴露すると、ピリミジンエーテルＢ及びピリミジンエーテルＣの異性体の混合物が得られる。残るクロロ基（例えば、２位又は４位）は、例えば環状アミン等の求核試薬で置き換えることができる。例えば、Ｂ／Ｃ異性体混合物をモルホリンで処理すると、クロマトグラフィー後に、化合物Ｄが提供される。化合物Ｄ、及び化合物Ｅで表されるアミンの溶液に、トリメチルアルミニウム溶液を加えることにより、アミド結合を形成することができる。次いで、反応混合物を１２０℃で５分間から７分間、マイクロ波にかける。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製により、好ましくは約６５％から７５％の化合物Ｆが提供される。
或いは、尿素結合を有する化合物を、以下のスキームＩＩに従って形成しうる。
Figure 2008519850
例えば、ピリミジン化合物は、２，４，６−トリクロロピリミジンを出発物質として用いることにより調製できる。３つのクロロ基は、様々な置換基により置き換えることができる。より詳細には、第一のクロロ基（例えば、６位）は、例えばモルホリンと反応してモルホリニルピリミジン（化合物Ｇ及びＨ）を形成できる。アミジンをマロン酸エステルと反応させた後、オキシ塩化リンで処理して、２−アリールピリミジンジクロロ化合物及び２−アルキルピリミジンジクロロ化合物を調製することができる。第二のクロロ基は、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下、例えばアルコール等の求核試薬と反応させて化合物Ｋを形成することにより置き換えることができる。他の例では、ＹがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、触媒である有機パラジウム化合物の存在下、塩化ピリミジンをグリニャール試薬、有機錫試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸、又は有機亜鉛試薬と反応させることにより調製することができる。異性体形態が生成しうる。所望の異性体生成物は、例えば高速液体クロマトグラフィーにより、他の化合物から分離できる。第三のクロロ基は、ヒドラジンを用いた置換反応を受けうる。ヒドラジン基は、亜硝酸ナトリウムで処理することによりアジド基に転換され、次いで水素ガスの存在下、炭素上のパラジウムで処理することにより、アジド基がアミンに転換される。最終的に、アミン基をイソシアネートと反応させて尿素結合（化合物Ｌ）を形成し、又はイソチオシアネートと反応させてチオ尿素結合を形成する（化合物Ｍ）。
別の実施態様において、一の尿素化合物が、下記のスキームＩＩＩに示す手順に従って調製できる。
Figure 2008519850
スキームＩＩＩに示すように、カルボン酸をアジ化ナトリウムで処理することにより、アジ化アシルに転換しうる。アジ化アシルは、クルチウス転位を受けうるものであり、アミンとの反応により本発明の尿素化合物が形成される。
従って、別の局面において、本発明は、本発明の尿素含有化合物の調製方法を提供する。当該方法は、（ａ）アジ化アシルが形成される条件下で、ヘテロアリールカルボン酸（例えば、スキームＩＩＩに示す式の化合物）を、アジド含有試薬（例えば、アジ化ナトリウム又はトリメチルシリルアジド）と接触させるステップ、（ｂ）本発明の尿素化合物が形成される条件下で、アジ化アシルをアミン化合物と接触させるステップを含む。好ましい実施態様においては、アミン化合物と接触させるステップ中において、又は当該ステップに先立って、アジ化アシル化合物を加熱する。理論に束縛されることを望まず、アシルアジドは中間体イソシアネート化合物に転換され、これが次いでアミン化合物と反応して、本発明の化合物を形成すると考えられる。
好ましい態様においては、同様の反応により他の種類の結合を形成しうる。ピリミジニル中間体及び求核試薬上の反応性部分を、カップリングに先立って保護することができる。上述した合成経路に使用する化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護試薬及び脱保護試薬を含んでいてもよい。複素環式化合物を最終的に合成できるようにするため、上述した方法は、更に、本明細書に詳細に記載したステップに先立って、又は当該ステップの後に、適切な保護基を加えるか、除去する更なるステップを含んでもよい。加えて、所望の化合物を得るために、配列や順序を入れ替えて、様々な合成ステップを実施してもよい。適切な複素環式化合物の合成に有用な、合成の際の化学転換及び保護基の方法論（保護及び脱保護）は、当該技術分野にて周知であり、例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４），並びにＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、及びその次の版の記載を含む。
これに準じて、本明細書に記載するピリジン化合物、ピリジニル化合物、及びトリアジニル化合物を、前述した専門書を含め、当該技術分野にて周知の方法に従って製造しうる。ピリジニル化合物及びトリアジニル化合物は、ピリミジニル化合物に関して記載したものと同様の合成手順及び試薬を用いて製造しうる。ピリミジンが、ピリジン及びトリアジンと比較して反応性に富んだ中間体であるため、反応条件（例えば、温度、反応時間等）はそれに応じて調整することができることを当業者は認識するものであり、そのようなことは当業者により通常行われるものである。
本願の方法に有用な酸及び塩基は、当該技術分野にて周知である。酸触媒は任意の酸性化合物であり、それらは本来、無機（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）又は有機（例えば、カンファースルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート）であってもよい。酸は、触媒量であっても化学量論的量であっても共に有用であり、化学反応を促進する。塩基は、任意の塩基化合物であり、それらは本来、無機（例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）又は有機（例えば、トリエチルアミン、ピリジン）であってもよい。塩基は、触媒量であっても化学量論的量であっても共に有用であり、化学反応を促進する。
アルキル化剤は、問題とされる官能基（例えば、アルコール酸素原子、アミノ基窒素原子）をアルキル化できる任意の試薬である。アルキル化剤は、本明細書に引用される参考文献を含め、当該技術分野において周知であり、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、臭化ベンジル、若しくは塩化ベンジル）、硫酸アルキル（例えば、硫酸メチル）、又は当該技術分野において周知の、他のアルキル基−脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（例えば、脱離反応、置換反応）中に分子から脱離しうる任意の安定な種であり、本明細書に引用する参考文献を含め、当該技術分野において周知であり、ハライド（例えば、Ｉ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｆ−）、ヒドロキシ、アルコキシ（例えば、−ＯＭｅ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（例えば、−ＯＡｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（例えば、メシル、トシル）、アセトアミド（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（例えば、Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ−Ｂｕ）、ホスホネート（例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、及び水又はアルコール（プロトン性状態）等を含む。
求核試薬は当該技術分野において周知であり、本明細書に記載する化学の教科書及び専門書に記載されている。前述した方法に使用する化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護試薬及び脱保護試薬等を含んでいてもよい。本明細書に記載した式の化合物を最終的に合成するため、上述した方法は、更に、本願に詳細に記載したステップに先立って、又は当該ステップの後に、適切な保護基を加え、又は除去するステップを含んでもよい。本明細書に記載する方法は、一の式の化合物を、他の式の化合物に転換することを想定している。転換の工程は、一又は二以上の化学転換を指し、これはｉｎ ｓｉｔｕで、又は中間体化合物を単離して実施される。当該転換は、本明細書に引用する参考文献を含め、当該技術分野にて周知の技術及びプロトコールを用いて、出発化合物又は中間体を更なる試薬と反応させることを含んでいてもよい。中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー）して、又は精製せずに使用することができる。他の実施態様は、本明細書に記載する中間体化合物、及び本明細書に記載する方法（例えば、処理、合成）におけるそれらの使用に関する。
このように得られた複素環式化合物は、更に、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は結晶化により精製されうる。
＜化合物１の合成＞
［Ａ．４、６−ジクロロピコリン酸エチルエステルの調製］
Figure 2008519850
ピコリン酸（５０ｇ、０．４ｍｏｌ）を１２０ｍＬ ＳＯＣｌ２に加えた後、ＮａＢｒ（０．８３ｇ、０．００８ｍｏｌ、０．０２等量）を加え、混合物を２４時間加熱還流した。過剰のＳＯＣｌ２を留去し、残留物を３０分間かけて２００ｍＬエタノールに加えて、エタノールが発熱反応により緩やかに還流するようした。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過して、濁黄色の物質を除去した。エタノールを留去し、残留物を冷却した炭酸ナトリウム溶液中にゆっくり注いだ。生成物を塩化メチレン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。この薄茶色の溶液を更に精製せずに、次のステップで使用した。
薄茶色の溶液に、ｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を４部（９０ｇ、純度７７％、０．４ｍｏｌ、１．０等量）に分けて、２時間かけて加えた。溶液は加熱又は冷却することなく２日間撹拌した。反応中に形成した固体を濾過により除去し、溶液を冷却した炭酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、水層を塩化メチレン（３×１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を併せて炭酸カリウム上で乾燥し、濃縮した。薄茶色の粘性のある残留物を、ヘキサンで処理し、室温で６時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により収集し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、薄茶色の固体である４−クロロピコリン酸エチルエステルＮ−酸化物（２５．１ｇ、ピコリン酸から３１％）を得た。４−クロロピコリン酸エチルエステルＮ−酸化物（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を、０℃で４ｍＬのオキシ塩化リンに加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を１００℃で４時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、冷却した重炭酸ナトリウム溶液で洗浄して、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去して、黄色がかった白色の固体である４，６−ジクロロピコリン酸エチルエステル（化合物Ａ）（１．１２ｇ、６４％）を得た。同様の手順により、メチルエステルを製造しうる。
［Ｂ．化合物１（２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド）の調製］
Figure 2008519850
氷で冷却し、撹拌されている４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（３．６７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６１ｍＬ）溶液に、鉱油中に６０％分散した水素化ナトリウム（１．１７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を窒素パージ下で３部に分けて加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で２０分間から３０分間撹拌し、０℃に再度冷却し、窒素パージ下で０℃にて、メチル２，４−ジクロロピリミジンカルボキシレート（５．２６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液に（シリンジ又は滴下漏斗を使用して）滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。これを次いで氷水（１１５ｍＬ）で注意深く急冷し、酢酸エチル（１１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで一回抽出し、分離した酢酸エチル抽出物を併せて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルを除去し、約６．２ｇで、２種の一置換の異性体、微量の出発物質、及びある種の二置換の生成物（殆どが水層中に残留している）を含む微量の副生物を含む残留物を、無水１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、撹拌しながらモルホリン（〜２．２等量、３．９４ｇ）で処理した。反応は１０分以内に完了し、溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルと水との間に分離した。水層を酢酸エチルで一回抽出し、分離した有機溶液を併せてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。所望の生成物を、ヘキサン−酢酸エチル（１：２）、酢酸エチル及びジクロロメタン−アセトン−メタノール（３：１：０１）混合物による勾配溶出を用いた、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、より極性が低い副生物及びより極性が高い異性体から分離して、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（Ｉ）（５ｇ、２５％、２ステップにて）を得た。
撹拌され、成分の一部が溶解するまで短時間加熱して室温に冷却した化合物（Ｉ）（１．０２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（４８８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（６．９ｍＬ）中の混合物に、２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（２．３２ｍＬ、１．６等量）を、窒素パージ下で滴下した。泡立ち（ガスの発生）が完了するまで、反応混合物を撹拌した後、１１５℃（油浴）で１５分間加熱した。冷却した反応混合物に、クロロホルム及び１Ｎ ＮａＯＨを加え、クロロホルム層を分離して、水、ブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン−アセトン−メタノール（３：１：０１））及びクロロホルム−酢酸エチル混合物からの再結晶により、目的とするアミドであり、淡黄色の固体である、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミド（１．１ｇ、７９％）を得た。
＜化合物８０（６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド）の合成＞
Figure 2008519850
撹拌された２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボン酸メチル（４．６２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、モルホリン溶液（３．９ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、窒素パージ下にて添加し、得られた溶液を室温まで暖めた。ジクロロメタン及び水を加え、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。酢酸エチルからの再結晶により、約５ｇ（８６％）の主異性体である、生成物（Ｉ）を得た。
撹拌された４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン（１．４４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ、室温の無水ＤＭＦ溶液に、鉱油中に６０％分散した水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、窒素パージ下で数回に分けて加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、０℃に冷却し、固体の生成物（Ｉ）（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合物を室温にまで温め、当該温度で４０分間撹拌した。水及び酢酸エチルを反応混合物に加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、分離した有機溶液を併せてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルである生成物（ＩＩ）（２．５９ｇ、７０％）をカラムクロマトグラフィー（溶出液、ジクロロメタン：アセトン：メタノール、３：１：０．２５）により単離した。
撹拌された、トルエン４．５ｍＬ中の生成物（ＩＩ）（０．７１ｇ、２ｍｍｏｌ）及びｍ−トリルヒドラジン（０．２５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（１．６ｍＬ）を窒素パージ下で滴下した。得られた溶液は、ガスの発生が完了するまで撹拌し、次いで１２０℃で５分間マイクロ波にかけた。反応混合物に１Ｎ ＮａＯＨ溶液及びジクロロメタンを加え、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。勾配溶出（ヘキサン：酢酸エチル、１：３；酢酸エチル；酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、７５：２４：１）を用いたカラムクロマトグラフィー精製により、標記の化合物（ＩＩＩ）（１．０７ｇ、６０％）であり、薄黄色の個体である、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジドを得た。
＜化合物１０（１−［６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素）の合成＞
２−モルホリノ−４，６−ジクロロピリミジン（６．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。別個のフラスコ内にて４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンをジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（８００ｍｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を加えた。アルコキシド溶液をピリミジン溶液に加え、２時間撹拌した。溶液を室温まで温め、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（９．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ、次いでこれを水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、［２−（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ）を得た。
［２−（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．６ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（６ｍＬ）を加えた。溶液を１時間加熱還流し、その時点で溶媒が蒸発した。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて［２−（６−ヒドラジノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
［２−（６−ヒドラジノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．３ｇ）の水溶液（４ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を水（１００ｍＬ）、１０％炭酸ナトリウム（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて［２−（６−アジド−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
［２−（６−アジド−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に炭素上の１０％パラジウム（２ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。次いで、セライトを介して反応物を濾過し、蒸発させて［２−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）を得た。
［２−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として使用し、適切なイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４（上記参照）と類似の方法で、メチル−｛２−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
メチル−｛２−［２−モルホリン−４−イル−６−（３−ｍ−トリル−ウレイド）−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２３ｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、この混合物にトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、次いで十分な１０％炭酸ナトリウム溶液で急冷して、水層のｐＨを７より大きな値に上昇させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、体積約５ｍＬに濃縮した。得られた沈殿物を収集して、化合物１０（５８０ｍｇ）を得た。
＜化合物１１（１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素）の合成＞
２−モルホリノ−４，６−ジクロロピリミジン（２．３４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びグリコール酸エチル（１．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に水素化ナトリウム（３００ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、次いでこれを水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（３．１６ｇ）を得た。
（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（３．１６ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に１．４Ｍの臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（２１．５ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、１−（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（２．５８ｇ）を得た。
１−（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（２．５８ｇ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン（３ｍＬ）を加えた。溶液を１時間加熱還流し、この時点で溶媒は蒸発した。固体をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、１０％炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、１−（６−ヒドラジノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
１−（６−ヒドラジノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを氷酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液に亜硝酸ナトリウム（７００ｍｇ）水溶液（４ｍＬ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、有機層を水（１００ｍＬ）及び１０％炭酸ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて、１−（６−アジド−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを得て、これを精製せずに次の反応に使用した。
１−（６−アジド−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールを、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）とメタノール（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２ｇ）を加え、反応物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。次いで、セライトを介して反応物を濾過し、蒸発させて、１−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（２．０ｇ）を得た。
１−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１．０３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）に溶解した。この溶液にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を加え、７２時間撹拌した。この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ、次いで水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロポキシ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミン（５００ｍｇ）を得た。
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロポキシ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミンを出発物質として使用し、適切なイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４（上記参照）と類似の方法で、１−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロポキシ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素を合成した。
１−｛６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチル−プロポキシ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−３−ｍ−トリル−尿素（３０ｍｇ）を１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、次いで水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１１（１８ｍｇ）を得た。
＜化合物１２（１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−チオ尿素）の合成＞
グリコール酸エチルの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンを使用し、２−モルホリノ−４，６−ジクロロピリミジンの代わりに６−モルホリノ−２，４−ジクロロピリミジンを使用した点以外は、（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステルと類似の方法で、４−［２−（４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを合成した。異性体の分離に、カラムクロマトグラフィーが必要であった。
４−［２−（４−クロロ−６−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを前駆体として使用した点以外は、１−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールと類似の方法で、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミンを合成した。
６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（１．２４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びｐ−トリルイソシアネート（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（２００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いでこれを水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２（６３０ｍｇ）を得た。
＜化合物１４（１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−尿素）の合成＞
グリコール酸エチルの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリンを使用した点以外は、（６−クロロ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステルと類似の方法で、４−［２−（６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを合成した。
４−［２−（６−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）−ピリミジン−４−イルオキシ）−エチル］−モルホリンを前駆体として使用した点以外は、１−（６−アミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ）−２−メチル−プロパン−２−オールと類似の方法で、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミンを合成した。
２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルアミン（２０６ｇ、４ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（２００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。一夜撹拌した後、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に注ぎ、次いでこれを水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１４（６３０ｍｇ）を得た。
＜化合物９（ｌ−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル−３−ｍ−トリル−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりにｍ−トリルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で化合物９を合成した。
＜化合物１３（１−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−チオ尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりに３−ブロモ−ｐ−トリルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で化合物１３を合成した。
＜化合物１５（１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりにｐ−トリルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で、化合物１５を合成した。
＜化合物１６（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりに３−メトキシフェニルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で、化合物１６を合成した。
＜化合物１７（１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりにｐ−クロロフェニルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で、化合物１７を合成した。
＜化合物１８（１−（２−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりに２−メトキシフェニルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で、化合物１８を合成した。
＜化合物１９（１−ベンジル−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素）の合成＞
フェニルイソシアネートの代わりにベンジルイソシアネートを使用した点以外は、化合物１４と類似の方法で、化合物１９合成した。
＜化合物３２３（１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素）の合成＞
Figure 2008519850
２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ中の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、ＴＬＣにより出発物質が消費されたことが示されるまで、得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を３７％ＨＣｌ（０．５８ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）で中和した。殆どの溶媒を減圧下で除去して沈殿生成物を得て、これを濾過し、９５％エタノール２×１０ｍＬで洗浄して、真空乾燥した。ＮａＣｌを含む粗２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（Ｏ）２．６７ｇを、更に精製せずに、次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
化合物Ｏ（２．２ｇ、〜６．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）／アセトン（３ｍＬ）混合物の懸濁液に、０℃で、アセトン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）、アセトン（５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を連続して加え、得られた溶液をその温度で３０分間撹拌した。反応混合物に、アジ化ナトリウム（０．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を加えて、ガスを発生させ、高粘度の懸濁液を形成し、これを０℃で１時間撹拌した。氷水（１５ｍＬ）を懸濁液に加え、黄色の固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）、次いでエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して乾燥し、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボニルアジド（Ｐ）、２ｇ（８４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１、３．７４（ｍ、１２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ４についてのＥＳＭＳ計算値：３６３．１７；実測値：３６４．１（Ｍ＋ｌ）＋。
Figure 2008519850
２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のメタノール、５ｍＬ中の懸濁液に、水酸化ナトリウム（０．３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を加え、ＴＬＣにより出発物質が消費されたことを示す迄、得られた溶液を室温で撹拌した。反応混合物を３７％ＨＣｌ（０．５８ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）で中和した。大部分の溶媒を減圧除去し、沈殿生成物を得て、これを濾過し、９５％エタノール２×１０ｍＬで洗浄し、真空乾燥した。ＮａＣｌを含む粗２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（Ｏ）、２．６７ｇを、更に精製することなく次のステップに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．５１（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、５２Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｍ、８Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）。
０℃の、化合物Ｏ（２．２ｇ、〜６．５ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）／アセトン（３ｍＬ）混合物中の懸濁液に、アセトン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）とアセトン（５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（０．９ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を連続して加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（０．７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．５ｍＬ）を反応混合物に加えて、ガスを発生させ、高粘度の懸濁液を形成し、これを０℃で１時間撹拌した。氷水（１５ｍＬ）を懸濁液に加え、黄色の固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）、次いでエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボニルアジド（Ｐ）、２ｇ（８４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．７１（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１、３．７４（ｍ、１２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、４Ｈ）；Ｃ１５Ｈ２１Ｎ７Ｏ４についてのＥＳＭＳ計算値：３６３．１７；実測値：３６４．１（Ｍ＋ｌ）＋。
９５℃の、撹拌された５−アミノ−２，３−ジメチルインドール（２９２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）に、化合物Ｐ（０．６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を５部に分けて１５分間以内に加えた。反応混合物を更に１０分間加熱した後、冷却した。沈殿した尿素を濾過し、酢酸エチル２×１０ｍＬで洗浄して、粗１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素（化合物３２３）、０．６１ｇ（７５％）を、８５％を超える純度で得た。ジクロロメタン−メタノール混合物からの再結晶により、化合物３２３を高純度で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１０．５７（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．６８、３．５６（ｍ、１２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）；Ｃ２５Ｈ３３Ｎ７Ｏ４についてのＥＳＭＳ計算値：４９５．２６；実測値：４９６．２（Ｍ＋１）＋。
＜合成された化合物のＥＳＭＳ＞
合成された各化合物に関して、ＥＳＭＳを計算及び測定した。
Figure 2008519850
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Figure 2008519850
Figure 2008519850
Figure 2008519850
Figure 2008519850
＜インビトロアッセイ＞
［試薬］
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ Ｃｏｗａｎ Ｉ（ＳＡＣ）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社（Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）から入手し、リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｓｃｅｎｃｅｎｓ）をＳｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から入手した。ヒト及びマウス組み換えＩＦＮγを、各々Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ社（Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ社（ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ）から購入した。
［ヒトインビトロアッセイ］
ヒトＰＢＭＣを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ社製、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を用いた遠心分離により単離し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ培地中で調製した。ＰＢＭＣを９６−ウェルプレートのウェル内に、５×１０５細胞／ウェル濃度でプレーティングし、ＩＦＮγ（３０Ｕ／ｍＬ）を加えて２２時間プライミングし、ＬＰＳ（１μｇ／ｍＬ）を加えて、又はＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を加えて刺激し、次いでＳＡＣ（０．０１％）を加えて刺激した。試験対象のピリミジン化合物をＤＭＳＯに溶解し、９６−ウェルプレートのウェルに加えた。最終的なＤＭＳＯ濃度を、化合物フリーのコントロールを含む全培地で０．２５％に調整した。ヒトＴＨＰ−１細胞をウェル内にプレーティングし、ＩＦＮγ（１００Ｕ／ｍＬ）を加えて２２時間プライミングし、異なる濃度のピリミジン化合物の存在下、ＳＡＣ（０．０２５％）を加えて刺激した。サイトカインの測定のため、１８時間後に細胞フリーの上清を採取した。ＭＴＳの生体内還元を用いて、細胞生存率を評価した。化合物処理グループ対化合物フリーコントロールでの吸光度比を測定することにより、細胞の生存を推定した。
抗ヒト抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ、即ちＲ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ社製（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、ＣＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ４０ＥＬＩＳＡキット、及びＥｎｄｏｇｅｎ社製（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）のヒトＩＬ−１２ｐ７０又はＩＬ−１０ＥＬＩＳＡキットを用いて、上清を、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１２ｐ７０、又はＩＬ−１０の量に関して検定した。検定は、製造業者の使用説明書に準拠した。
［マウスインビトロアッセイ］
Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ社製、Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＮＹ）を、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ Ｈ３７Ｒａ（Ｄｉｆｃｏ社製、Ｄｅｔｒｏｉｔ、ＭＩ）で免疫感作した。脾臓細胞を５日間回収し、平底９６−ウェルプレート内で、１０％ＦＣＳ及び抗生物質を添加したＲＰＭＩ培地中にて、１×１０６細胞／ウェルに調製した。次に、脾臓細胞を、試験対象の化合物の存在下、ＩＦＮγ（６０ｎｇ／ｍＬ）とＳＡＣ（０．０２５％）（ＬＰＳ（ＳＡＣの代わりに２０μｇ／ｍＬを使用しうる））との組み合わせで刺激した。サイトカインの測定のために、２４時間後に細胞フリーの上清を採取した。化合物の調製と、細胞生存率の評価は、上述したように実施した。マウスアッセイにおいて、化合物２７３を試験して、ＩＬ−１２に関して１２４８ｎＭのＩＣ５０を有することが見出された。マウスＩＬ−１２ｐ７０、ＩＬ−１０、ＩＬ−１β、及びＴＮＦαを、Ｅｎｄｏｇｅｎ社製のＥＬＩＳＡキットを使用して、製造業者の使用説明書に従って測定した。
ピリミジン化合物の生物活性を、ヒトＰＢＭＣ又はＴＨＰ−１細胞を用いて試験した。表２に、代表的な結果を示す。
Figure 2008519850
＜インビボアッセイ＞
［Ａ．アジュバント関節炎］
ラットのアジュバント関節炎の処置：熱殺菌し、粉砕したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ＭＴＢ）Ｈ３７Ｒａを、不完全フロイントアジュバントに懸濁して作製した０．１ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ細菌懸濁液を、雌のＬｅｗｉｓラットに皮下注射（尾の基部）して、アジュバント関節炎（ＡＡ）を誘導した。マイコバクテリウムの導入から７日目に開始して、１日１回、７日間（７日目から１４日目）、ラットに化合物１又はビヒクルを経口投与した。重要な期間中（免疫性付与から１０日後から２５日後）、各動物の多発性関節炎の発現を、肉眼での検査で毎日監視し、関節炎インデックスを割り当てた。
多発性関節炎の強度を、以下のスキームに従って採点した：（ａ）関節の紅斑、膨張、及び変形に基づき、各足を０から３に類別する：紅斑又は膨張がない場合０；膨張が少なくとも一つの関節について検出された場合０．５；軽度の膨張及び紅斑１；足根及び手根の両方の膨張及び紅斑２；強直及び骨の変形３。従って、４つの足に関して最大スコアは、１２である。（ｂ）身体の他の部分に関する類別：各耳において、赤みかかっている場合０．５；結節が存在する場合もまた０．５；結合組織膨張（鞍鼻）１；尾に結節及び捻れが存在する場合１。従って、可能な最高関節炎インデックスは、１６である。
ＡＡモデルを用いた実験を、４回繰り返した。化合物１の経口投与は、用量依存的に、関節炎スコアを再現可能に低下させ、多発性関節炎の発達を遅延させた。このモデルで使用した関節炎スコアは、監視した構造の炎症状態の反映であり、従って結果は、試験化合物が、この病理の態様を軽減する能力を示している。図１に示すように、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（ＭＴＢ）チャレンジ後のラットへの化合物１の投与は、ビヒクル対照の投与と比較して関節炎インデックスを低下させた。
［Ｂ．クローン病：ラットのジニトロベンゼンスルホン酸誘導型炎症性腸症候群モデル］
体重２００±２０ｇで２４時間断食した、雄又は雌のＷｉｓｔａｒラットを使用した。２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ、０．５ｍＬエタノール３０％中２５ｍｇ）の結腸点滴により、遠位結腸炎を誘導し、その後、カニューレを通して空気（２ｍＬ）を静かに注入して、溶液を確実に結腸内に残留させた。試験化合物及び／又はビヒクルを、ＤＮＢＳ点滴の２４時間前及び２時間前に経口投与した後、連日５日間経口投与した。一の対照グループを、ビヒクル単独で同様に処置した一方、他のグループをビヒクル及びＤＮＢＳで処置した。試験化合物の最後の一回を投与してから２４時間後に、動物をと殺し、各結腸を除去して計量した。次いで、結腸−対−身体の重量比を、下記式に従い、各動物について計算した：結腸（ｇ）／ＢＷ×１００。ビヒクル対照グループに対するビヒクル対照＋ＤＮＢＳグループの比の「正味」の増大を、試験物質処置グループとの比較の基礎として使用して、「差し引き％」として表した。
［Ｃ．クローン病 ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲｂｈｉｇｈＴ細胞−再構成ＳＣＩＤ結腸炎モデルマウス］
脾臓細胞を正常な雌ＢＡＬＢ／ｃマウスから準備した。細胞精製のために、以下の抗マウス抗体を用いて、非ＣＤ４＋Ｔ細胞を標識した：Ｂ２２０（ＲＡ３−６Ｂ２）、ＣＤ１１ｂ（Ｍ１／７０）、及びＣＤ８α（５３−６．７２）。全ての抗体はＢｉｏＳｏｕｒｃｅ社（Ｃａｍａｒｉｌｌｏ、ＣＡ）から入手した。Ｍ４５０抗ラットＩｇＧ−被覆磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ、Ｏｓｌｏ、Ｎｏｒｗａｙ）を使用して抗体を結合し、ＭＰＣ−１磁気濃縮器を用いてネガティブセレクションを行った。次に細胞選別のために、ＣＤ４＋高発現細胞を、ＦＩＴＣ−結合ＣＤ４５ＲＢ（１６Ａ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社製、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）及びＰＥ−結合ＣＤ４（ＣＴ−ＣＤ４、Ｃａｌｔａｇ社製、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）を用いて標識した。ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈ細胞を、操作上、ＣＤ４５Ｒｂ−染色ＣＤ４＋細胞の上部４０％として定義して、無菌条件下でフローサイトメトリーにより選別した。回収した細胞をＰＢＳ中に４×１０６／ｍＬの濃度で再懸濁し、雌のＣ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスの腹腔内に１００μＬ注射した。本発明の化合物のピリジン及び／又はビヒクルを、移植の翌日から開始して、一日一回、週に５日間経口投与した。移植ＳＣＩＤマウスを週に１回計量し、その臨床的状態を監視した。
結腸組織サンプルを１０％緩衝ホルマリン中で固定し、パラフィンで包埋した。上行結腸、横行結腸、及び下行結腸から収集した切片（４μｍ）を切り、ヘマトキシリン及びエオジンで染色した。結腸炎の重症度を、遠位結腸切片の組織学的検査に基づき決定し、それにより結腸炎症の範囲を、４つの各基準においてスケール０から３に等級付けた：腺窩の伸長、細胞浸潤、杯細胞の欠損、及び腺窩膿瘍の数。
新たに獲得した結腸標本から、ＬＰリンパ球を単離した。パイエル板を除去した後、結腸をＣａ／ＭｇフリーＨＢＳＳで洗浄し、０．５ｃｍ断片に切断し、ＥＤＴＡ（０．７５ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）、及び抗生物質（アンホテリシン２．５μｇ／ｍＬ、ゲンタマイシン５０μｇ／ｍＬ、シグマ社製）を含有するＨＢＳＳ中で、３７℃で１５分間、２回インキュベートした。次に、組織を更に０．５ｍｇ／ｍＬコラゲナーゼＤ、０．０１ｍｇ／ｍＬ ＤＮａｓｅ Ｉ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｈｅｉｍ社製）、及び抗生物質を含有するＲＰＭＩにて３７℃で消化した。次に、ＬＰ細胞を４０％から１００％のパーコール勾配（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中において、層に形成させ、４０％から１００％境界面の細胞から、リンパ球に富んだ集団を単離した。
サイトカイン産生を測定するために、４８−ウェルプレートを、炭酸緩衝液（ＰＨ９．６）中において、１０μｇ／ｍＬマウス抗ＣＤ３ε抗体（１４５−２Ｃ１１）を用いて、４℃にて一夜被覆した。次いで、５×１０５ＬＰ細胞を、プレコートしたウェル内で、１μｇ／ｍＬ可溶性抗ＣＤ２８抗体（３７．５１）の存在下、０．５ｍｌの完全培地中で培養した。精製抗体はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ社から入手した。４８時間後、培地上清を除去し、サイトカインの産生を試験した。Ｅｎｄｏｇｅｎ社製（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）ＥＬＩＳＡキットを用い、製造業者の使用説明書に従って、マウスＩＦＮγを測定した。
＜破骨細胞形成＞
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健康なドナーの血液から単離した。細胞を、マルチウェルプレート内の、１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中に７．５×１０５細胞／ｍｌで播種した。２０ｎｇ／ｍｌのヒト組み換えＮＦ−ｋＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）、及び１０ｎｇ／ｍｌのヒトＭ−ＣＳＦを用い、様々な用量の試験化合物の存在下で、破骨細胞形成を誘導した。培養から４８時間後、ＲＡＮＫＬ及びＭ−ＣＳＦを再度補給し、そして更に２日間培養した。次いで、培養した細胞で、酒石酸抵抗性酸性フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）を染色した。３核以上を有するＴＲＡＰ−陽性細胞を、破骨細胞と認定した。ＣＣＫ−８アッセイ（Ｄｏｊｉｎｄｏ社製、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ）により、２４時間インキュベートして、総細胞生存率を評価した。
＜他の実施態様＞
本明細書に開示した特徴、特定の実施態様、及び特定の置換基の全ては、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示したそれぞれの特徴、実施態様、又は置換基は、同一な、等価な、又は同様の目的に寄与する代替的な特徴、実施態様、又は置換基で置き換えることができる。化合物の場合、特定の値を任意に組み合わせて、安定な構造を形成させることができる。更に、一の種類の化学構造における置換基（好ましいか否かに係わらず）についての特定の値を、同一又は異なる種類の化学構造における他の置換基（好ましいか否かに係わらず）についての値と組み合わせうる。従って、特に明示しない限り、開示した各特徴、実施態様、又は置換基は、等価な又は同様の特徴、実施態様、又は置換基の一般的な、一連のものに過ぎない。
上記の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に解明することができ、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに、本発明に様々な変更及び修正を為して様々な用途及び状況に適合させることができる。例えば、本明細書に記載した複素環式化合物と構造的に類似した化合物も合成することができ、そのＩＬ−１２活性の阻害に関してスクリーニングすることができ、本発明の実施のために使用することができる。従って、他の実施態様も特許請求の範囲内に含まれる。
本明細書全体に引用した全ての特許、特許出願、及び刊行物の内容は、その全体が参照により本明細書の一部をなす。
本発明の化合物を投与したラットにおける、時間の関数としての関節炎インデックスである。

Claims (74)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、クラスレート、水和物若しくは多型。
    Figure 2008519850
     ここで、Ｘ及びＲ１は、共に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｄであるか、又は
    Ｘは、
    Figure 2008519850
    Figure 2008519850
    からなる群より選ばれる式により表され；
    Ｒは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロアルキル基、アミノアルキル基、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
    Ｒ１は、Ｒ’−Ｌ’−Ｒ”であり；
    Ｒ’は、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基であるか、存在しないかであり；
    Ｌ’は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、又はＯＣ（Ｏ）であるか、存在しないかであり；
    Ｒ”は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、Ｎ（Ｒｋ）（ＣＨ２）ｎＲｇ、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、シアノ基、ニトロ基、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｓ）ＲｃＲｃ、又は置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキルであり；
    Ｑ、Ｕ、及びＶのそれぞれは、独立してＮ又はＣＲｇであり、ここでＱ、Ｕ、又はＶの少なくとも一つはＮであり；並びにＣＲｇは、それぞれ、同一でも異なっていてもよく；
    Ｒ３は、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、又は−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃであり；
    Ｒ２及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、ハロアルキル基、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニルアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、若しくはイソチオニトロ基であり；又はＲ２及びＲ４は、共に＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲであり；
    Ｒｃは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、又はチオアルコキシ基であり；
    Ｒｄ及びＲｅは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、及び置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
    Ｒｇは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、ハロアルキル基、−ＯＲｋ、−ＳＲｋ、−ＮＲｈＲｊ、ヒドロキシルアルキル基、アルキルカルボニルアルキル基、メルカプトアルキル基、アミノアルキル基、スルホニルアルキル基、スルホニルアリール基、チオアルコキシ基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（０）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＯＰ（Ｏ）ＲｃＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲｃＲｃ、ハロゲン、アミノアルキル基、メルカプトアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ニトロソ基、又はアジド基であり；
    Ｒｈ及びＲｊは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；又はＲｈ及びＲｊは、それらが結合する窒素原子と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、若しくは置換基を有していてもよいヘテロアリール基を形成し；
    Ｒｋは、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基であり；
    Ｇは、ヒドラジド；ヒドラゾン；ヒドラジン；ヒドロキシルアミン；オキシム；アミド；エステル；カルボン酸塩；カルバメート；チオカーバメート；−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−；−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−；ホスホリル；置換基を有していてもよい−シクリル−；置換基を有していてもよい−ヘテロシクリル−；置換基を有していてもよい−アリール−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−ＮＲｋ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−Ｓ−；置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−；−Ｓｉ（ＯＲｋ）２−；−Ｂ（ＯＲｋ）−；−Ｃ（ＮＲ）−ＮＲｋ−；−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＲｇＲｇ−Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｏ−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＯＮ（Ｒｋ）−；−Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））−ＮＲｋＯ−；−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−ＯＣ（Ｎ（Ｒｋ））−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｎ（Ｒｋ））Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｏ−；−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−ＯＰ（Ｏ）（Ｒｃ）−；−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｋ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｇ−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）ＣＨＲｇＣ（Ｏ）−であるか；又はＧは存在しないかであり；
    Ｙは直接結合、（ＣＨ（Ｒｇ））ｍ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（ＮＲ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（ＯＲｋ）、又はＮ（Ｒｋ）であり；
    ｍは０、１、２、３、又は４であり；
    ｎは０、１、２、３、４、５、６、又は７であり；
    ｐは０、１、又は２であり；
    ＺはＮ又はＣＨであり；及び
    ＷはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｍ、又はＮＣ（Ｏ）Ｒｍであって、
    Ｒｍは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒｃである。
  2. Ｑ、Ｕ、及びＶが窒素原子である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｑ、Ｕ、及びＶのうちの一つがＣＲｇであり、他の二つが窒素原子である、請求項１記載の化合物。
  4. ＶがＣＲｇであり、Ｑ及びＵが窒素原子である、請求項３記載の化合物。
  5. ＱがＣＲｇであり、Ｖ及びＵが窒素原子である、請求項３記載の化合物。
  6. Ｑ、Ｕ、及びＶのうちの一つが窒素原子であり、他の二つがＣＲｇある、請求項１記載の化合物。
  7. Ｖが窒素原子であり、Ｑ及びＵがＣＲｇである、請求項６記載の化合物。
  8. Ｑが窒素原子であり、Ｖ及びＵがＣＲｇである、請求項６記載の化合物。
  9. Ｕが窒素原子であり、Ｑ及びＶがＣＲｇである、請求項６記載の化合物。
  10. Ｘが、下記の式のいずれかである、請求項１記載の化合物。
    Figure 2008519850
  11. Ｘが、下記の式で表される、請求項１０記載の化合物。
    Figure 2008519850
  12. Ｘが、下記の式で表される、請求項１１記載の化合物。
    Figure 2008519850
  13. Ｘが、下記の式で表される、請求項１０記載の化合物。
    Figure 2008519850
  14. Ｘが、下記の式で表される、請求項１３記載の化合物。
    Figure 2008519850
  15. Ｘが、下記の式で表される、請求項１０記載の化合物。
    Figure 2008519850
  16. Ｘが、下記の式で表される、請求項１５記載の化合物。
    Figure 2008519850
  17. ＹがＯである、請求項１記載の化合物。
  18. Ｙが直接結合である、請求項１記載の化合物。
  19. Ｒ３がＲｃである、請求項１記載の化合物。
  20. Ｒ３が水素原子である、請求項１９記載の化合物。
  21. Ｒ３が置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項１９記載の化合物。
  22. Ｒ３が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である、請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ３が置換基を有していてもよいヘテロシクリル基又は置換基を有していてもよいヘテロアルキル基である、請求項１９記載の化合物。
  24. Ｒ２及びＲ４が、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリル基である、請求項１記載の化合物。
  25. Ｒ２及びＲ４が、水素原子又は低級アルキル基である、請求項２４記載の化合物。
  26. ｎが、０、１、２、３、又は４である、請求項１記載の化合物。
  27. Ｇが、置換基を有していてもよいヘテロアリール又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
  28. Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＮＲｊ−、−ＮＲｋＮＲｋＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＲｇ＝Ｎ−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｎ＝ＣＲｇ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＲｋＮＲｋ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＲｋ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＣＲｃ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＲｃ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｋ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｋ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＲｃ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｄ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＲｃ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＲｃ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲｃ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｋ−、−Ｎ（Ｒｋ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−ＮＲｋ−、置換基を有していてもよい−シクリル−、置換基を有していてもよい−ヘテロシクリル−、置換基を有していてもよい−アリール−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−ＮＨ−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリール−Ｓ−、置換基を有していてもよい−ヘテロアリールアルキル−Ｏ−、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｂ（ＯＨ）−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｃ−、−Ｎ（Ｒｋ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＯＮ（Ｒｋ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）−ＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｏ−、−Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））−ＯＮ（Ｒｃ）−、−Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））−ＮＲｃＯ−、−ＯＳ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｓ）−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−ＯＣ（Ｎ（Ｒｄ））−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｎ（Ｒｄ））Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｐ（Ｏ）２−、−ＯＰ（Ｏ）２−、−Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル−Ｎ（Ｒｃ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＣＨＲｄ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）ＣＨＲｄＣ（Ｏ）−であるか、又は存在しないかである、請求項１記載の化合物。
  29. Ｇが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ−、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＯ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｏ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−である、請求項２８記載の化合物。
  30. Ｇが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＲｋ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｎ（ＣＮ））−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｃ）−ＮＨ−、−ＮＲｋ−Ｃ（ＮＳＯ２Ｒｄ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＮＯ２）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（ＮＣ（Ｏ）Ｒ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−である、請求項２８記載の化合物。
  31. Ｇが、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−、−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−Ｏ−、又は−Ｐ（Ｏ）（Ｒｃ）−ＮＲｃ−である、請求項２８記載の化合物。
  32. Ｇが、置換基を有していてもよいシクリル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクリルである、請求項２８記載の化合物。
  33. Ｇが、置換基を有していてもよいシクロプロピル、置換基を有していてもよいシクロブチル、置換基を有していてもよいシクロペンチル、置換基を有していてもよいシクロヘキシル、置換基を有していてもよいシクロヘプチル、置換基を有していてもよいアジリジニル、置換基を有していてもよいオキシラニル、置換基を有していてもよいアゼチジニル、置換基を有していてもよいオキセタニル、置換基を有していてもよいモルホリニル、置換基を有していてもよいピペラジニル、又は置換基を有していてもよいピペリジニルである、請求項３２記載の化合物。
  34. Ｇが、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−、−Ｓｉ（ＯＨ）２−、−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲｋ−、又は−ＮＲｋ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−である、請求項２８記載の化合物。
  35. Ｇが、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリジノン、置換基を有していてもよいイミダゾリジンアミン、置換基を有していてもよいピロリジニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイソキサゾリル、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリミジル、置換基を有していてもよいインドリル、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリルである、請求項３４記載の化合物。
  36. ＺがＮであり、ＷがＯである、請求項１記載の化合物。
  37. Ｙが、Ｏ又はＣＨ２であり、Ｇが存在せず、ｎが０、１、２、３、又は４である、請求項１記載の化合物。
  38. Ｒ’が存在せず、Ｌ’が存在しない、請求項１記載の化合物。
  39. Ｒ”が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊである、請求項３８記載の化合物。
  40. Ｒ”が、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項３９記載の化合物。
  41. Ｒ”が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である、請求項４０記載の化合物。
  42. Ｒ”が以下の式で表される基である、請求項３９に記載の化合物。
    Figure 2008519850
     ここで、破線は、二重結合又は単結合を示し；
    Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｎ（Ｒｋ）−、又は−Ｃ（Ｒｇ）（Ｒｇ）−であり；
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、若しくは−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；又はＲ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、置換基を有していてもよい５員環から７員環のシクロアルキル基、置換基を有していてもよい５員環から７員環のシクリル基、置換基を有していてもよい５員環から７員環のアリール基、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロシクリル基、置換基を有していてもよい５員環から７員環のヘテロアリール基を形成し；
    Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
    ｔは、０、１、２、又は３である。
  43. Ｒ”が、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）、（１Ｈ−インドール−５−イル）、又は（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）である、請求項４２記載の化合物。
  44. Ｒ”が、下記の式で表される基である、請求項３９記載の化合物。
    Figure 2008519850
     ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
    ｓは、０、１、２、３、又は４である、請求項３９記載の化合物。
  45. Ｒ”が、下記の式で表される基である、請求項４４記載の化合物。
    Figure 2008519850
  46. Ｒ”が、下記の式で表される基である、請求項３９記載の化合物。
    Figure 2008519850
     ここで、Ｘ２は、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、又は−ＮＲｋ−であり；
    Ｒ１１は、それぞれ独立に、Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｃ、−Ｃ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＳＣ（Ｓ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（ＮＲ）Ｒｃ、−ＯＣ（ＮＲ）Ｒｃ、又は−ＳＣ（ＮＲ）Ｒｃであり；及び
    ｔは、０、１、２、又は３である。
  47. Ｙが、存在しないか、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＯＲｋ）、Ｎ（Ｒｋ）、又はＣＨ２であり、及びｎが、０、１、２、３、又は４である、請求項１記載の化合物。
  48. Ｒ３が、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいシクリル基、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基、置換基を有していてもよいヘテロシクリル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン、ＯＲｋ、ＳＲｋ、又はＮＲｈＲｊである、請求項１記載の化合物。
  49. Ｒ３が、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基である、請求項４８記載の化合物。
  50. Ｒ３が、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいアントラセンイル基、置換基を有していてもよいフルオレニル基、置換基を有していてもよいインデニル基、置換基を有していてもよいアズレンイル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよい１−オキソ−ピリジル基、置換基を有していてもよいフラニル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，３］ジオキソリル基、置換基を有していてもよいベンゾ［１，４］ジオキシンイル基、置換基を有していてもよいチエニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいオキサゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいチアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキサゾリル基、置換基を有していてもよいキノリニル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいイソチアゾリル基、置換基を有していてもよいピリダジニル基、置換基を有していてもよいピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラジニル基、置換基を有していてもよいトリアジニル基、置換基を有していてもよいトリアゾリル基、置換基を有していてもよいチアジアゾリル基、置換基を有していてもよいイソキノリニル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾフリル基、置換基を有していてもよいインドリジンイル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいテトラゾリル基、置換基を有していてもよいベンズイミダゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾールイル基、置換基を有していてもよいベンゾオキジアゾールイル基、置換基を有していてもよいインドリル基、置換基を有していてもよいテトラハイドロインドリル基、置換基を有していてもよいアザインドリル基、置換基を有していてもよいインダゾリル基、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル基、置換基を有していてもよいキナゾリニル基、置換基を有していてもよいプリニル基、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジニル基、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニル基である、請求項４９記載の化合物。
  51. Ｒ３が、置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基である、請求項４７記載の化合物。
  52. Ｒ３が、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいピペラジニル基、置換基を有していてもよい２−オキソピペラジニル基、置換基を有していてもよい２−オキソピペリジンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソピロリジンイル基、置換基を有していてもよい４−ピペリドンイル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロピラニル基、置換基を有していてもよいオキサゾリジンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソ−オキサゾリジンイル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニル基、置換基を有していてもよいテトラヒドロチオピラニルスルホン基、置換基を有していてもよいモルホリニル基、置換基を有していてもよいチオモルホリニル基、置換基を有していてもよいチオモルホリニルスルフォキシド基、置換基を有していてもよいチオモルホリニルスルホン基、置換基を有していてもよい１，３−ジオキソラニル基、置換基を有していてもよい［１，４］ジオキサンイル基、置換基を有していてもよい２−オキソ−イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、又は置換基を有していてもよいテトラヒドロチエニル基である、請求項５１記載の化合物。
  53. Ｒ３が、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＮＲｈＲｊ、又はＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｊである、請求項１記載の化合物。
  54. Ｒ３が、−ＯＲｋ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｃ又は−ＮＲｈＲｊであり、Ｒｋ、Ｒｈ、及びＲｊが、それぞれ独立に、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキル基である、請求項５３記載の化合物。
  55. ２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−チオ尿素、１−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−チオ尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−フェニル−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｐ−トリル−尿素、１−（３−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−メトキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−ベンジル−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸エチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Η−インドール−５−イル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（４−オキシ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−メトキシ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチル−（１，２，３−トリメチル−１Η−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（９−エチル−９Ｈ−カルバゾール−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ベンゾチアゾール−６−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ナフタレン−２−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−６−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸キノリン−５−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸インダン−５−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−スルファモイル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３，４−ジメチル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−フェニル）−アミド、インドール−１−イル−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン、（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−メタノン、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリミジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド、２−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エトキシ］−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−ｍ−トリル−イソニコチンアミド、Ν−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチンアミド、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、１−メチル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−ｌ−ｍ−トリル−尿素、１−（４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イル）−３−ｍ−トリル−尿素、１−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−３−ｍ−トリル−尿素、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸１Ｈ−インドール−５−イルエステル、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−アミド、３−メチル−Ｎ−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−ベンズアミド、Ν−［４−モルホリン−
    ４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−イソニコチンアミド、５−メチル−イソオキサゾール−Ｓ−カルボン酸−［４−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−２−イル］−アミド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸Ｎ’−（３，４−ジメチル−フェニル）−ヒドラジド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−イソニコチン酸Ｎ’−ｍ−トリル−ヒドラジド、［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン、Ν−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−Ν’−ｍ−トリル−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル、（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イルメチル］−アミン、Ｎ−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ’−ｍ−トリル−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ’−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−オキサルアミド、［６−モルホリン−４−イル−２−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｍ−トリルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−ジブチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−ジエチルアミノ−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルアミノ］−酢酸メチルエステル、６−｛［（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（カルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（エチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−｛［（ブチル−メチル−カルバモイル）−メチル］−アミノ｝−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（シクロペンチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［（ｍ−トリルカルバモイル−メチル）−アミノ］−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（ジメチルカルバモイルメチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［メチル−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、６−［メチル−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（カルバモイルメチル−メチル−アミノ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、１−（３−ブロモ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−インダン−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素、１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［６−モルホリン−４−イル−２−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−ナフタレン−２−イル−尿素、１−（３−フルオロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−シアノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ニトロ−フェニル）−尿素、１−（２−ブロモ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−ヨード−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−エチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（６−クロロ−ベンゾオキサゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（２−メチル−キノリン−６−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（５−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキ
    シ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−キノリン−５−イル−尿素、１−（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（４−ｐ−トリル−チアゾール−２−イル）−尿素、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（５−フラン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド；
    ６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−カルバモイル−ピリジン−２−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アセチル−フェニル）−アミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（メトキシイミノ）エチル）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、６−モルホリン−４−イル−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−４−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、４−メトキシアミノ−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−シクロプロピル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−アセチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（アセチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、（Ｅ）−Ｎ−（３−（１−（２，２−ジメチルヒドラゾノ）エチル）フェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−アミド、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２’−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（３−エチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、４−ヒドロキシ−６’−モルホリン−４−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４’］ビピリジニル−２’−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド（メタンスルホン酸との複合体）、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）−Ｎ−（２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−クロメン−７−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メトキシ（２−モルホリノエチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−６−（メトキシアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（３，３−ジエチルウレイド）フェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−６−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（２−メチルキノリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，５−ジエトキシ−４−モルホリノフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−アセチルインドリン−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（３−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（５−（ジメチルアミノ）−２−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−イソプロピルフェニル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−４−フルオロフェニル）−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミ
    ノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）−Ｎ−（１，３，３−トリメチル−２−オキソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチルインドリン−６−イル）−２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタ−１−イニル）−フェニル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メタンスルホニル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ベンゾイル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−カルバモイル−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−イソチアゾール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−キノキサリン−６−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−キノキサリン−２−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（５，７−ビス−トリフルオロメチル−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニル］−アミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（メチルアミノ）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（ジメチルアミノ）−２−モルホリノ−ピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２−メトキシエチルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−ヒドロキシ−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエトキシ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、Ｎ−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノ−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−カルボキサミド、（Ｓ）−６−（３−アセトアミドピロリジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−カルボキサミド、６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノ−Ｎ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（６−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−モルホリノピリミジン−４−イル）−３−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（６−メチル−２−モルホリノピリミジン−４−イル）尿素、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）尿素、１−（３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（２−モルホリノ−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリミジン−４−イル）尿素、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−アミノ−５−メチル−フェニル）−アミド、６−（２−アミノ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３，５−ジメチル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−フェニルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド、６−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−モルホリン
    −４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３−トリメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−クロロ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−３−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−メチル−４−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−４−メチル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（４−メチル−３−メチルアミノ−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５−モルホリン−４−イル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミド、｛２−［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸ｍ−トリルアミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジエチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（２−メトキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロール−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド、６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸［３−（エチル−メチル−アミノ）−フェニル］−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−アミド、［６−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イルカルバモイル）−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−アミド、６−メチル−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−アミド、２−モルホリン−４−イル−６−［２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−ピリミジン−４−カルボン酸（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−アミド、１−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−アミノ−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素、１−｛６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル｝−３−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−カルバゾール−３−イル）−尿素、１−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−３−（３−ピラゾール−１−イル−フェニル）−尿素、１−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（４−イソプロピル−３−メチル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素、１−（３−イソプロピル−フェニル）−３−［２−モルホリン−４−イル−６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ピリミジン−４−イル］−尿素からなる群から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、クラスレート、水和物、又は多型。
  56. 請求項１の化合物と、薬剤的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物。
  57. 被験体のＩＬ−１２産生を阻害する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  58. インターロイキン−１２の過剰産生に関連した疾患の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  59. 前記疾患が、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱瘡状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、免疫介在性糖尿病、バセドウ病、橋本病、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性エリトマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、並びに移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
  60. 前記疾患が、関節リウマチ、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫介在性糖尿病である、請求項５９に記載の方法。
  61. インターロイキン−１２の過剰産生に関連した疾患の治療方法であって、治療を必要とする被験体に、有効量の請求項５５に記載の化合物を投与することを含む方法。
  62. 過剰な骨量減少に関連した疾患の治療又は予防方法であって、治療又は予防を必要とする被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  63. 前記疾患が、歯周病、良性骨疾患、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全症、線維性骨異形性症、及び原発性副甲状腺機能亢進症、エストロゲン欠乏症、炎症性骨量減少症、骨悪性腫瘍、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症（ＨＣＭ）、多発性骨髄腫の溶骨性骨病変及び乳癌の溶骨性骨転移、並びに転移性癌である、請求項６２に記載の方法。
  64. ｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで破骨細胞形成を阻害する方法であって、プレ破骨細胞を、有効量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  65. 治療又は予防を必要とする被験体における、破骨細胞による過剰な骨吸収に関連した疾患の治療又は予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  66. 被験体のＴＨ１細胞の増殖を阻害する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  67. 被験体のＩＬ−１２産生を阻害する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  68. 被験体のＩＬ−２３産生を阻害する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  69. 更にＩＬ−１２の産生を阻害することを含む、請求項６８に記載の方法。
  70. 被験体のＩＬ−２７産生を阻害する方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  71. 更にＴＨ１リンパ球増殖を阻害することを含む、請求項７０に記載の方法。
  72. 更にＩＬ−１２の産生を阻害することを含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 治療を必要とする被験体における、炎症性疾患の治療方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
  74. 治療を必要とする被験体における、免疫性疾患の治療方法であって、前記被験体に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
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