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JP2007510747A - ピリジン化合物 - Google Patents

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JP2007510747A
JP2007510747A JP2006539795A JP2006539795A JP2007510747A JP 2007510747 A JP2007510747 A JP 2007510747A JP 2006539795 A JP2006539795 A JP 2006539795A JP 2006539795 A JP2006539795 A JP 2006539795A JP 2007510747 A JP2007510747 A JP 2007510747A
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benzylidene
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光則 小野
リジュン スン
裕美子 和田
テレサ プルゼウロカ
ハオ リー
ハワード ピー. エヌジー
ザカリー デムコ
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シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション
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Abstract

本発明は、式(I)の化合物:化合物の医薬組成物、及びとりわけIL−12関連疾患及び障害の治療のための化合物の使用法を特徴とする。
Figure 2007510747

【選択図】なし

Description

本発明は、2003年11月10日に出願された米国仮特許出願第60/518791号明細書及び2004年7月1日に出願された第60/585124号明細書の利益を主張する。これらの出願の内容は、全体が、参考として組み込まれる。
インターロイキン−12(IL−12)は、生得的の抵抗及び抗原特異的適応免疫と橋渡しすることにより、免疫応答において重要な役割を果たすヘテロ二量体サイトカイン(p70)である。Trinchieri(1993)Immunol Today 14:335。例えば、これは1型Tヘルパー細胞(T1)応答、及びそれ故に細胞性免疫を促進する。Chan et al.(1991)J Exp Med 177:869;Seder et al.(1993)Proc Natl Acad Sci USA 90:10188;Manetti et al.(1993)J Exp Med 177:1199;及びHsieh et al.(1993)Science 260:547。インターロイキン−12(IL−12)は、独立して調節される2つのサブユニットp35及びp40からなるジスルフィド結合されたヘテロ二量体サイトカイン(p70)である。IL−12は、細菌、細菌生成物、例えばリポ多糖(LPS)、及び細胞内寄生生物の刺激で、食細胞及び抗体提示細胞、特にマクロファージ及び樹状細胞によって産生される。IL−12の十分に立証された生物学的機能は、T及びNK細胞からのインターフェロン−γ発現の誘発、及びT1Tリンパ球型への分化である。その発現が、IL−12によって誘発されるIFN−γは、単球及びマクロファージからのIL−12産生の強くかつ選択的なエンハンサーである。サイトカインIL−23は、IL−12のp19サブユニット及び同じp40サブユニットからなるヘテロ二量体である。IL−12と同じようにIL−23は、1型免疫防御に関与し、かつT細胞からのIFN−γ分泌を誘発する。IL−27は、IL−12のp40サブユニットに関連するポリペプチド、EBI3、及びIL−12のp35サブユニットに関連する蛋白、p28の結合によって形成される。IL−27は、T細胞の成長を促進し、かつT1細胞の分化に役割を果たすと考えられる。Pflanz et al.、Immunity(2002)、16:779−790。
IFN−γの進行中の産生がある、特に慢性疾患において、IL−12産生が、IFN−γによって増加することが示唆された。IL−12産生を引き起こす感染性又は炎症性刺激の後、強力なフィードバックループが、IL−12及びIL−23誘発IFN−γに、IL−12産生を更に増加させることを促進し、炎症誘発性サイトカインの結果として生じる過剰産生につながることが推定される。更に、IL−27は、主要なT1特異的転写因子、T−bet、及びその下流標的IL−12R β2の発現をIFN−γと無関係に誘発することが示唆された。その上、IL−27は、GATA−3の発現を抑制する。GATA−3は、IL−12R β2及びStat4発現の抑制を介して、T1発達を阻害し、かつIL−12情報伝達の損失を引き起こす。Lucas et al.、PNAS(2003)、100:15047−15052。
IL−12は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない多重T1優性自己免疫疾患において、決定的な役割を果たす。例えばGately et al.(1998)Annu Rev Immunol.16:495;及びAbbas et al.(1996) Nature 383:787を参照。
IL−12過剰産生を阻害すること、又はIL−12産生及び/又はT1発達を促進するIL−23及びIL−27のようなサイトカインの産生を阻害することは、直前に言及した疾患を治療することへのアプローチである。Trembleau et al.(1995)Immunol.Today 16:383;及びAdorini et al.(1997) Chem. Immunol.68:175。例えば、IL−12の過剰産生、及び結果として生じる過剰T1型応答は、IL−12、IL−23及び/又はIL−27産生を変調することによって抑制できる。従って、IL−12、IL−23及び/又はIL−27産生をダウンレギュレートする化合物が、炎症性疾患を治療するために使用できる。Ma et al.(1998)Eur Cytokine Netw 9: 54。
1つの側面において、本発明は、式(I):
Figure 2007510747
の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを特徴とする。式(I)において、
は、
Figure 2007510747
任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり;
及びRは、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか;又はR及びRは、一緒になり=O、=S、又は=NRであり;
は、R、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)Rであり;
は、−H、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−OR又は−SRであり;かつRは、−H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;nは、各場合に独立して0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;Xは、O、S、S(O)、S(O)、又はNRであり;Yは、(CH(R))、C(O)、C(NR)、O、S、S(O)、S(O)、N(R)又は存在せず;Zは、N又はCHであり;Wは、O、S、S(O)、S(O)、NR又はNC(OR)Rであり、但しRは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
更に、式(I)において、Gは:ヒドラジド;ヒドラゾン;ヒドラジン;ヒドロキシルアミン;オキシム;アミド;エステル;炭酸塩;カルバミン酸塩;チオカルバミン酸塩;−NR−C(NR)−NR−;−NR−C(O)−NR−;−NR−C(S)−NR−;−NR−S(O)−NR−;ホスホリン;任意に置換された−シクリル−;任意に置換された−ヘテロシクリル−;任意に置換された−アリール−;任意に置換された−ヘテロアリール−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−;任意に置換された−ヘテロアリール−NR−;任意に置換された−ヘテロアリール−S−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−O−;−Si(OR−;−B(OR)−;−C(NR)−NR−;−N(R)−CR−C(O)−;−C(O)−ON(R)−;−C(O)−N(R)O−;−C(S)−ON(R)−;−C(S)−N(R)O−;−C(N(R))−ON(R)−;−C(N(R))−N(R)O−;−OS(O)−N(R)N(R)−;−OC(O)−N(R)N(R)−;−OC(S)−N(R)N(R)−;−OC(N(R))−N(R)N(R)−;−N(R)N(R)S(O)O−;−N(R)N(R)C(S)O−;−N(R)N(R)C(N(R))O−;−OP(O)(R)O−;−N(R)P(O)(R)O−;−OP(O)(R)N(R)−;−(R)P(O)(R)N(R)−;−P(O)(R)O−;−P(O)(R)N(R)−;−N(R)P(O)(R)−;−OP(O)(R)−;−O−アルキル−ヘテロシクリル−N(R)−;−N(R)CHRC(O)N(R)CHRC(O)−;−N(R)CHRC(O)−;−N(R)C(O)CHR−;−C(O)N(R)CHRC(O)−であり;その各々は、任意に置換されるか;又はGは存在せず;かつQ、U及びVの一方は、Nであり、かつ他方は各々CRであり、かつ各CRは、同一又は異なる。
更に、式(I)において、Rは、各場合に独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−OS(O)であり;R及びRの各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり;R及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり;Rは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(O)R、−C(S)R、−C(NR)R、−S(O)R、−S(O)、−P(O)R、又は−P(S)Rであり;Rは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり;R及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか;又はR及びRは、それらが結合されるNで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり;かつRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。
もう一つの側面において、本発明は、医薬上許容し得る担体と、本発明のヘテロアリール化合物(例えば、本願明細書の式(I)の化合物;本願明細書で表されるいずれかの化合物)の少なくとも1種とを含む医薬組成物を特徴とする。
もう一つの側面において、本発明は、有効量の式(I)(又は本願明細書中の式のいずれか)によって示された化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてIL−12産生を阻害する、並びに/又はIL−12産生を刺激するか、他の方法で増加する、及び/若しくはT1リンパ球の増殖を阻害するサイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する方法を特徴とする。
もう一つの側面において、本発明は、有効量の式(I)(又は本願明細書中の式のいずれか)の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてT1細胞の産生及び/又は発達を阻害する方法を特徴とする。
もう一つの側面において、IL−12過剰産生関連障害(例えば、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病)を治療する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者(例えばヒト又は動物)に、本発明の有効量の1種以上のヘテロアリール化合物を投与することを含む。方法は、上記疾患又は障害の治療が必要な被検者を同定するステップも含むことができる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
本願明細書中の方法は、本願明細書中の化合物又は組成物を投与された被検者が、IL−12過剰産生障害として治療されると同定されることを含む、治療される方法を含むこともできる。
IL−12過剰産生関連障害の治療用の、上記1種以上の化合物を含む組成物、及び直前に記載した用途での薬剤製造用のかかる組成物の使用も、本発明の範囲内である。
本発明のその他の特徴、目的及び利点は、説明及び請求項から明らかになるであろう。
一つの側面において、本発明は、式(I):
Figure 2007510747
の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを提供する。式(I)において、
は、
Figure 2007510747
任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり;
及びRは、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか;又はR及びRは、一緒になり=O、=S、又は=NRであり;
は、R、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)Rであり;
は、−H、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−OR又は−SRであり;かつRは、−H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;nは、各場合に独立して0、1、2、3、4、5、6、又は7であり;Xは、O、S、S(O)、S(O)、又はNRであり;Yは、(CH(R))、C(O)、C(NR)、O、S、S(O)、S(O)、N(R)又は存在せず;Zは、N又はCHであり;Wは、O、S、S(O)、S(O)、NR又はNC(OR)Rであり、但しRは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
更に、式(I)において、Gは:ヒドラジド(例えば、−C(O)NHN(R)−又は−N(R)NHC(O)−);ヒドラゾン(例えば、−C(R)=N−N(R)−又は>C=N−NR又は−N(R)−N=C(R)−);ヒドラジン(例えば、−N(R)−N(R)−);ヒドロキシルアミン(すなわち、−N(OH)−);オキシム(すなわち、−C(N−OH)−);アミド;エステル;炭酸塩(−OC(O)O−);カルバミン酸塩(例えば、−OC(O)N(R)−又は−N(R)C(O)O−);チオカルバミン酸塩(例えば、−OC(S)N(R)−又は−N(R)C(S)O−又は−SC(O)N(R)−又は−N(R)C(O)S−);−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−;ホスホリル;任意に置換された−シクリル−;任意に置換された−ヘテロシクリル−;任意に置換された−アリール−;任意に置換された−ヘテロアリール−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−;任意に置換された−ヘテロアリール−NR−;任意に置換された−ヘテロアリール−S−;任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−O−;−Si(OR−;−B(OR)−;−C(NR)−NR−;−N(R)−CR−C(O)−;−C(O)−ON(R)−;−C(O)−N(R)O−;−C(S)−ON(R)−;−C(S)−N(R)O−;−C(N(R))−ON(R)−;−C(N(R))−N(R)O−;−OS(O)−N(R)N(R)−;−OC(O)−N(R)N(R)−;−OC(S)−N(R)N(R)−;−OC(N(R))−N(R)N(R)−;−N(R)N(R)S(O)O−;−N(R)N(R)C(S)O−;−N(R)N(R)C(N(R))O−;−OP(O)(R)O−;−N(R)P(O)(R)O−;−OP(O)(R)N(R)−;−(R)P(O)(R)N(R)−;−P(O)(R)O−;−P(O)(R)N(R)−;−N(R)P(O)(R)−;−OP(O)(R)−;−O−アルキル−ヘテロシクリル−N(R)−;−N(R)CHRC(O)N(R)CHRC(O)−;−N(R)CHRC(O)−;−N(R)C(O)CHR−;−C(O)N(R)CHRC(O)−であり;その各々は、任意に置換されるか;又はGは存在せず;かつQ、U及びVの一方は、Nであり、かつ他方は各々CRであり、かつ各CRは、同一又は異なる。
更に、式(I)において、Rは、各場合に独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−OS(O)であり;R及びRの各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり;R及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり;Rは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(O)R、−C(S)R、−C(NR)R、−S(O)R、−S(O)、−P(O)R、又は−P(S)Rであり;Rは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり;R及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか;又はR及びRは、それらが結合されるNで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり;かつは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。
好ましい実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
であり、より好ましくは、式中、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個はCRであり、ここで各Rは、H、F、Cl、CN、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アミノアルキル、及び−NHからなる群から独立して選択される。より好ましくは、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は、CH、CF、C(CN)、CCl、C(CH)、C(OCH)、C(OCF)、及びC(CF)からなる群から独立して選択され、より好ましくは、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は、CH及びCFからなる群から独立して選択される。好ましい実施態様において、UはNであり、かつQ及びVは各々CHである。好ましい実施態様において、ZはNであり、かつWはOであり;好ましい実施態様において、Xは、O又はNRである。好ましい実施態様において、Yは、共有結合、O、S、又はCHであり、かつnは、0、1、2、3、又は4である。好ましい実施態様において、Gは、>C=N−R(例えば、イミン又はオキシム)、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である。好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロ、OR、SR、又はNRであり、より好ましくは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである。他の好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである。好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである。好ましい実施態様において、Rは、−OR又は−NRであり、かつR、R及びRは、各々独立してH又はアルキルである。幾つかの好ましい実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
[式中、A及びA’の各々は、独立してO、S、NH、又はNR(式中、Rは、低級アルキルである)であり;A及びAe’の各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり;かつmは、1又は2である]である。幾つかの好ましい実施態様において、Rは、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)ORである。
式(I)の化合物の幾つかの実施態様において、R又はRの一方は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。幾つかの好ましい実施態様において、R及びRの一方は、
Figure 2007510747
(式中、Aは、NR、O、又はSであり;Aは、N又はCRであり;Rは、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり;各Rは、独立して、H、ハロゲン、NO、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり;Rは、H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり;yは、0、1又は2であり;かつzは、0、1、2、3又は4である)である。更なる好ましい実施態様において、R及びRの一方は、
Figure 2007510747
であり、かつR及びRの他方は、H又はアルキルである。幾つかの好ましい実施態様において、Rは、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり;各Rは、独立してF、Cl、CN、メチル、メトキシ、エトキシ、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCHCH、−N(CHCH、OC(O)CH、OC(O)C、C(O)OH、C(O)OC、C(O)NH、NHC(O)CH、又はS(O)NHであり;Rは、H、メチル、エチル又はアセチルであり;かつzは、0、1、又は2である。好ましい実施態様において、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHであり、かつより好ましくは、Uは、N、Q及びVは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであり;更により好ましい実施態様において、Xは、NRであり;かつRは、H、メチル、エチル又はアセチルであり、かつ更により好ましくは、Yは、共有結合、O、S、又はNH、N(CH)、CHであり;かつnは、0、1、2、3、又は4であり;なおもより好ましくは、Rは、R、ニトロ、シアノ、ハロ、OR、SR、C(O)R、C(O)OR、又はC(O)NRである。他の好ましい実施態様において、Qは、Nであり、U及びVは、各々CHであり、Zは、N及びWは、Oであるか;又はVは、Nであり、Q及びUは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oである。
式(I)の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり;より好ましくは、これらの実施態様において、Gは、>C=N−R、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である。幾つかの実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
[式中、Dは、O、S、又はNRであり;各Rは、独立してフェニル、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり;R1(t?)は、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;かつyは、0、1又は2であり;好ましい実施態様において、Xは、NR(式中、Rは、H、メチル、エチル又はアセチルである)である]である。
式(I)の幾つかの実施態様において、式中、Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり;Gは、>C=N−R、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である。式(I)の幾つかの実施態様において、式中、Rは、アリール、又はヘテロアリールであり、Rは、
Figure 2007510747
(式中、Dは、O、S、又はNRであり;各Rは、独立してフェニル、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり;Rは、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;かつyは、0、1又は2であり;好ましい実施態様において、Xは、NRであり;Rは、H、メチル、エチル又はアセチルである)である。
式(I)の幾つかの実施態様において、式中、Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHであり;より好ましくは、Qは、Nであり、U及びVは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであるか;又はVは、Nであり、Q及びUは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであるか;又はUは、Nであり、Q及びVは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであり、かつ更に好ましくは、Yは、共有結合、O、S、又はNH、N(CH)、又はCHであり、かつnは、0、1、2、3、又は4であり;Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、更により好ましくは、Rは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルであるか、又はRは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルであり;幾つかの好ましい実施態様において、Rは、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルであるか;又はRは、シアノ、ハロ、ニトロ、−OR、−SR、C(O)OR、NR、C(O)NR、−OC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)ORであり、より好ましくは、Rは、
Figure 2007510747
[式中、A及びA’の各々は、独立してO、S、NH、又はNR(式中、Rは、低級アルキルである)であり;A及びAe’の各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり;かつmは、1又は2である]であり、幾つかの好ましい実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
(式中、Rは、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり;各Rは、独立してクロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり;かつrは、1又は2である)である。
式(I)の幾つかの好ましい実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
であり;R及びRの各々は、Hであり;Rは、H、ニトロ、シアノ、ハロ、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、−NRC(O)OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり;Gは、存在せず、;かつXは、NRであり;更に好ましい実施態様において、Xは、NHであり;他の好ましい実施態様において、R及びRの一方は、H又はアルキルであり;他方はアリール又はヘテロアリール[但し、アリール又はヘテロアリールは、R及びR (但し、Rは、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり;Rは、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである)によって任意に置換される]であり;かつzは、0、1、2、3又は4であり;なおもより好ましくは、R及びRの一方は、H又はアルキルであり;かつ他方は
Figure 2007510747
[式中、Rは、H、−OH、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロであり;各Rは、独立して、ハロ、CN、ヒドロキシル、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)であり;かつzは、0、1、2、3又は4である]である。幾つかの実施態様において、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHであり;より好ましくは、Uは、Nであり、Q及びVは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであるか;又はQは、Nであり、U及びVは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oであるか;又はUは、Vであり、Q及びUは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oである。幾つかの実施態様において、Rは、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルであり;より好ましくは、Rは、ピリジニル、1−オキシ−ピリジニル、1H−ピリジン−2−オン、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、又は2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルであり;なおもより好ましくは、Gは存在せず、nは、2であり、かつYは、Oであり;更により好ましくは、Xは、NHであり;かつなおもより好ましくは、R及びRの一方は、H又はアルキルであり;かつ他方は
Figure 2007510747
[式中、Rは、H、−OH、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり;各Rは、独立して、ハロゲン、CN、−OH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHC(O)CH、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)であり;かつzは、0、1、2、3又は4である]である。より好ましい実施態様において、R及びRの一方は、H又はメチルであり;かつ他方は
Figure 2007510747
(式中、Rは、H、ハロ、CN、−OH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHC(O)CH、低級アルコキシ又は低級アルキルであり;より好ましくは、Rは、H、OH、NH、CN又はFである)である。
式(I)の更に他の実施態様において、Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHであり;より好ましくは、Qは、Nであり、かつU及びVは、各々CHであるか;又はVは、Nであり、かつQ及びUは、各々CHであるか;又はUは、Nであり、Q及びVは、各々CHである。
式(I)の化合物の幾つかの好ましい実施態様において、Yは、Oであり、nは、2であり、R及びRは、全ての場合でHであり、Gは、存在せず、かつRは、R(但しRは、任意に置換されたヘテロシクリルであり、より好ましくはモルホリニルであり、なおもより好ましくは、モルホリン−4−イルである)である。
もう1つの側面において、本発明は、医薬上許容し得る担体と、上記式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。好ましい実施態様において、Rは、
Figure 2007510747
であり、R及びRの各々は、Hであり;Rは、H、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)OR、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり;かつXは、NRである。幾つかの好ましい医薬組成物において、化合物は、R及びRの一方が、H又はアルキルであり;かつ他方が、アリール又はヘテロアリール{但し、アリール又はヘテロアリールは、R及びR [但し、Rは、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり;各Rは、独立して、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)である]によって任意に置換される}であり;かつzは、0、1、2、3又は4であることを特徴とする。
さらに好ましい実施態様において、本発明の化合物は以下を含む。
化合物 1: N−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン
化合物 2: N−{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン
化合物 3 : N−{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン
化合物 4: N−(?){6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン
化合物 5: N−4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン
化合物 6: N−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン
化合物 7: N−{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン
化合物 8: {2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン
化合物 9: {4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン
化合物 10: {4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−m−トリル−アミン
構造式は以下に示す。
Figure 2007510747
Figure 2007510747
本発明のさらなる化合物は、以下のとおりである。
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
Figure 2007510747
本発明のさらなる化合物は、以下のとおりである。
N−[3,5−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン
Figure 2007510747
N−[3,5−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン
Figure 2007510747
N−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−ナフタレン−2−イルメチレン−ヒドラジン
Figure 2007510747
1−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(N’−ナフタレン−2−イルメチレン−ヒドラジノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−2−メチル−プロパン−2−オール
Figure 2007510747
3−{2−[3,5−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−4−(N’−ナフタレン−2−イルメチレン−ヒドラジノ)−ピリジン−2−イルオキシ]−エチル}−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2007510747
3−2−{4−[N’−(3,4−ジメチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−3,5−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン
Figure 2007510747
4−{4−[N’−(3,4−ジメチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−3,5−ジフルオロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−2−メチル−ブタン−2−オール
Figure 2007510747
2−{3,5−ジフルオロ−4−[N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エタノール
Figure 2007510747
N−{3,5−ジフルオロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン
Figure 2007510747
N−{3,5−ジフルオロ−6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(6−メチル−1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン
Figure 2007510747
N−3−(メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1−オキシ−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
Figure 2007510747
もう1つの側面において、本発明は、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、医薬上許容し得る担体と、本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれかを含む。従って、1つの実施態様において、医薬組成物は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと、医薬上許容し得る担体を含む。
本発明の化合物は、IL−12産生を阻害する、並びに/又はIL−12産生及び/若しくはT1リンパ球の増殖を刺激する、及び/又は他の方法で増加する、IL−23及びIL−27のようなサイトカインの産生を阻害する際に特に有用である。従って、1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することにより、被検者においてIL−12産生を阻害する、及び/又はIL−12産生を刺激、又は容易にする、サイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式若しくは名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む、被検者においてIL−23産生を阻害する方法を提供する。好ましい実施態様において、方法は、IL産生を阻害することを更に含む。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式若しくは名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む、被検者においてIL−27産生を阻害する方法を提供する。好ましい実施態様において、方法は、T1リンパ球の増殖を阻害することを更に含み;更に好ましくは、方法は、IL−12産生を阻害することをなおも更に含む。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含むインターロイキン−12産生関連障害を治療する方法を提供する。幾つかの実施態様において、障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群から選択され、より好ましくは、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫媒介真性糖尿病である。幾つかの好ましい実施態様において、式(I)の化合物において、Rは、
Figure 2007510747
であり;R及びRの各々は、Hであり;Rは、H、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)OR、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり;かつXは、NRであり;より好ましくは、R及びRの一方が、H又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリール[但し、アリール又はヘテロアリールは、R及びR によって任意に置換され、かつ、Rは、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり;各Rは、独立して、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)である]であり;かつzは、0、1、2、3又は4である。
もう1つの側面において、本発明は、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む。好ましい実施態様において、障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌である。
もう1つの側面において、本発明は、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供し、方法は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと接触させることを含む。
もう1つの側面において、本発明は、必要とする被検者における破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む。
IL−12の機能が、T1Tリンパ球型の発達を促進するT及びNK細胞からのINF−γ発現の誘発なので、本発明の化合物は、T1細胞産生を阻害するために使用できる。従って、もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することによって、被検者においてT1細胞の産生及び/又は発達を阻害する方法を特徴とする。
更にもう1つの実施態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物、例えば式(I)の化合物、又は本願明細書中の名前付きのいずれかの化合物を、被検者に投与することを含む、被検者においてT1リンパ球増殖を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、IL−12過剰産生関連障害を治療する方法を提供する。IL−12過剰産生障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、1型又は免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患;リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病を含むが、それらに限定されない。
もう1つの側面において、本発明は、被検者においてIL−12産生を阻害する、及び/又はIL−12産生を刺激するか、他の容易にするサイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する、方法を提供する。方法は、本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む。
メカニズムは、まだ理解されていないが、本発明の化合物は、破骨細胞の形成を阻害することが発見された(2004年5月28日に出願した、共有されたPCT出願第US04/17064を参照、その教示内容全体は、本願明細書に参考として組み込まれる)。破骨細胞は、骨分解及び吸収に関与する骨中の独特な多核細胞である。これらは、この機能が可能であることが知られている、体内の唯一の細胞である。破骨細胞形成及び活性の調節は、部分的にしか理解されていないが、破骨細胞による過剰な骨吸収が、過剰骨量減少に関連する多数のヒト疾患の病変の原因となることが知られている。従って、1つの側面において、本発明は、治療上有効な量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、必要とする被検者に投与することを含む、過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。過剰骨量減少に関連する障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌を含むが、それらに限定されない。
もう1つの側面において、本発明は、前破骨細胞を、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグと接触させることを含む、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を提供する。
もう1つの側面において、本発明は、有効量の本願明細書中の式のいずれかの化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを、被検者に投与することを含む、必要とする被検者において、破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を提供する。方法は、かかる効果を生み出すために、有効量の本願明細書に記載された化合物、又は本願明細書に記載された組成物を、被検者(かかる治療が必要であると同定された被検者を含む)に投与することを含む。かかる治療が必要である被検者を同定することは、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
もう1つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、炎症性障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、炎症性障害は、喘息、成人呼吸促迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫関節炎(リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎を含む)、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、突発性血小板減少性紫斑点病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎(アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む)、乾癬、シェーグレン症候群(シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含む)、円形脱毛症、節足動物刺傷反応に起因するアレルギー応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、(スティーヴェンズ−ジョンソン症候群のような)薬疹、らい病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脊髄炎、無形成貧血、赤芽球ろう、突発性血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グレーブス眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎、又は間質性肺線維症である。
もう1つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、免疫疾患を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、免疫疾患は、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎/ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎/精管切除反転法、アレルギー/アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、III型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群(多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群)、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−1−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに限定されない)、又は慢性サリチル酸中毒である。
もう1つの側面において、本発明は、必要とする被検者において、神経系障害を治療又は予防する方法を提供し、方法は、有効量の本発明の化合物、例えば本願明細書に記載された式又は名前付きの化合物のいずれか、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを被検者に投与することを含む。幾つかの実施態様において、神経系障害は、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合症候群、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患;皮質脊髄系の傷害のような錐体外路及び小脳障害;基底核の障害及び小脳障害;ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような運動過剰性運動障害;CNSドーパミンレセプターを遮断する薬剤によって誘発されるような、薬剤誘発運動障害;パーキンソン病のような運動低下運動障害;進行性核上性麻痺;小脳の構造的病変;脊髄小脳変性、例えば脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性(Mencel、Dejerine−Thomas、Shi−Drager及びMachado−Joseph);全身障害(レフスム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張、及びミトコンドリア多臓器障害);脱髄性コア障害(demyelinating core disease)、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎;及び運動単位の障害、例えば運動因性筋萎縮(前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、小児性棘筋萎縮及び若年棘筋萎縮);アルツハイマー病;中年におけるダウン症候群;広汎性レーヴィー体疾患;レーヴィー体型の老人性痴呆;ヴェルニッケ−コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルト−ヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン−スパッツ病(Hallerrorden−Spatz disease);又はボクサー痴呆である。
他の実施態様は、本願明細書に表される化合物、中間体、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体若しくはプロドラッグ、又はそれらを含む組成物、並びに疾患の治療及び予防、IL−12の阻害、又はIL−12媒介疾患の変調のためのその使用法を含む。
もう1つの実施態様は、本願明細書に表された反応のいずれか又は組み合わせを使用して、本願明細書中の式のいずれかの化合物を製造する方法である。方法は、本願明細書に表された1種以上の中間体又は化学試薬の使用を含むことができる。
もう1つの側面は、本願明細書に表された式のいずれかの放射性標識化合物である。かかる化合物は、化合物に導入された、1種以上の放射性原子(例えば、H、H、14C、13C、32P、35S、125I、131I)を有する。かかる化合物は、薬物代謝の研究及び診断に有用である。
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキル」は、1から12個の炭素原子を含む直鎖又は分枝炭化水素基を指す。用語「低級アルキル」は、C1−C6アルキル鎖を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、及びn−ペンチルを含む。アルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
用語「アルケニル」は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
用語「アルキニル」は、2から12個の炭素原子及び少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖又は分枝であっても良い不飽和炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
アルケニル基及びアルキニル基のsp又はsp炭素は、それぞれ任意にアルケニル基又はアルキル基の結合点であっても良い。
用語「アルコキシ」は、−O−アルキル基を指す。用語「エステル」は、−C(O)O−Rを指すか;又は二価基が示される場合、「エステル」基は、−C(O)O−又は−OC(O)−である。「アミド」は、−C(O)NHであり、かつ「N−アルキル−置換アミド」は、式C(O)NHRを有し;二価「アミド」基が示される場合、基は、−C(O)N又は−NC(O)−である。
用語「メルカプト」は、−SH基を指す。
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、−F、−Cl、−B又は−Iを意味する。
本願明細書中で使用されるように、用語「ハロアルキル」は、(全部を含む)1つ以上の水素基が、ハロ基によって置換されるアルキル基を意味し、但し各ハロ基は、独立して−F、−Cl、−B又は−Iから選択される。用語「ハロメチル」は、1から3個の水素基が、ハロ基によって置換されたメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、臭化メチル、1,2−ジクロロエチル、4−ヨードブチル、2−フルオロペンチル等を含む。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも1つの非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素3−8員単環式又は7−14員二環式環構造を指す。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、シクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルを含む。
用語「シクリル」は、少なくとも1つの非芳香族の完全飽和環を有する炭化水素3−8員単環式又は7−14員二環式環構造を指し、但し非芳香族環は、いくらかの不飽和度を有する。シクリル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、シクリル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。シクリル基の例には、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−エニル、ジヒドロナフタレニル、ベンゾシクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル等を含む。
用語「アリール」は、炭化水素単環式、二環式又は三環式芳香環構造を指す。アリール基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、アリール基の各環の0、1、2、3、4、5、又は6個の原子が、置換基によって置換され得る。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「アラルキル」は、(C−C)アルキレン基によって他の基に結合されたアリール基を意味する。アラルキル基は、アラルキル基のアリール部分又はアラルキル基のアルキレン部分上で、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なアラルキル基には、ベンジル、2−フェニル−エチル、ナフト−3−イル−メチル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「アルキレン」は、2つの結合点を有するアルキル基を指す。用語「(C−C)アルキレン」は、1から6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン(−CH−)、エチレン(−CHCH−)、n−プロピレン(−CHCHCH−)、イソプロピレン(−CHCH(CH)−)等を含む。
用語「アリールアルコキシ」は、アリールによって置換されたアルコキシを指す。
用語「ヘテロアリール」は、単環式ならば1−4個の環ヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を有する、芳香族5−8員単環式、8−12員二環式又は11−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N又はSから選択され、残りの環原子は、炭素である(別に示さない限り、適切な水素原子と共に)。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロアリール基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、1−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、及びベンゾ(b)チエニル、3H−チアゾロ[2,3−c][1,2,4]チアジアゾリル、イミダゾ[1,2−d]−1,2,4−チアジアゾリル、イミダゾ[2,1−b]−1,3,4−チアジアゾリル、1H,2H−フロ[3,4−d]−1,2,3−チアジアゾリル、1H−ピラゾロ[5,1−c]−1,2,4−トリアゾリル、ピロロ[3,4−d]−1,2,3−トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、3H−ピロロ[3,4−c]イソキサゾリル、1H,3H−ピロロ[1,2−c]オキサゾリル、ピロロ[2,1b]オキサゾリル等を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアラルキル」は、(C−C)アルキレンによって他の基に結合されたヘテロアリール基を意味する。ヘテロアラルキル基は、ヘテロアラルキル基のヘテロアリール部分又はヘテロアラルキル基のアルキレン部分上で、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。代表的なヘテロアラルキル基には、2−(ピリジン−4−イル)プロピル、2−(チエン−3−イル)−エチル、イミダゾール−4−イル−メチル等を含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式ならば1−3個のヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を含む、非芳香族の完全に飽和した3−8員単環式、7−12員二環式又は10−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、S、B、P又はSiから選択される。ヘテロシクロアルキル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロシクロアルキル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基には、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニルスルホン、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレンを含む。
用語「ヘテロシクリル」は、単環式ならば1−3個のヘテロ原子、二環式ならば1−6個のヘテロ原子又は三環式ならば1−9個のヘテロ原子を含む、非芳香族5−8員単環式、7−12員二環式又は10−14員三環式環構造を指し、前記ヘテロ原子は、O、N、S、B、P又はSiから選択され、但し非芳香族環構造は、いくらかの不飽和度を有する。ヘテロシクリル基は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロシクリル基の各環の0、1、2、3、又は4個の原子が、置換基によって置換され得る。これらの基の例には、チイレニル、チアジアジリニル、ジオキサゾリル、1,3−オキサチオリル、1,3−ジオキソリル、1,3−ジチオリル、オキサチアゾリル、ジオキサジニル、ジチアジニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、オキサジニル、チアジニル、1,4−オキサチイン、1,4−ジオキシン、1,4−ジチイン、1H−ピラニル、オキサチエピニル、5H−1,4−ジオキセピニル、5H−1,4−ジチエピイニル、6H−イソキサゾロ[2,3−d]1,2,4−オキサジアゾリル、7aH−オキサゾロ[3,2−d]1,2,4−オキサジアゾリル等を含む。
用語「アルキルアミノ」は、1つ又は2つのアルキル基によって更に置換されるアミノ置換基を指す。用語「アミノアルキル」は、1つ以上のアミノ基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「メルカプトアルキル」は、1つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」は、1つ以上のヒドロキシル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアルキル」は、1つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアルキル置換基を指す。用語「スルホニルアリール」は、1つ以上のスルホニル基によって更に置換されるアリール置換基を指す。用語アルキルカルボニルは、−C(O)−アルキルを指す。用語「メルカプトアルコキシ」は、1つ以上のメルカプト基によって更に置換されるアルコキシ置換基を指す。用語「アルキルカルボニルアルキル」は、−C(O)−アルキルによって更に置換されるアルキル置換基を指す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、及びアルキルカルボニルアルキルのアルキル又はアリール部分は、1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。
本願明細書中で使用されるように、用語「置換基」又は「置換」は、化合物又は基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクリル基)上の水素基が、化合物の安定性に実質的に悪影響を与えない所望の基によって置換されることを意味する。1つの実施態様において、所望の置換基は、化合物の活性に悪影響を与えないものである。化合物の活性に実質的に影響を与える置換基は、化合物のIC50に、100μMを超えさせるものである。好ましい実施態様において、本発明の化合物は、IL−12−又はIL−23−又はIL−27−関連疾患又は状態の治療に有用な活性を示す、アッセイ又はテスト中でIC50を有する。かかるアッセイは、当業者に公知であり、かつ例えば本願明細書中に記載されたアッセイ、例えば実施例22−25のアッセイを含む。好ましい実施態様において、アッセイは、実施例22のアッセイであり、かつ化合物は、1.0mM未満の、より好ましくは100μM未満の、より好ましくは10μM未満の、より好ましくは1μM未満の、より好ましくは100nM未満の、かつより好ましくは10nM未満のIC50を有する。用語「置換」は、各々が水素原子を置換する、(同一又は異なっても良い)1つ以上の置換基を指す。置換基の例には、ハロゲン(F、Cl、Br、又はI)、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、オキソ(すなわちカルボニル)、チオ、イミノ、ホルミル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキル、アルケニル、アルコキシ、メルカプトアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、ヘテロシクリルを含むが、それらに限定されず、但しアルキル、アルケニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクリル、及びヘテロシクリルは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)又はイミノ(=NR)によって任意に置換される。
他の実施態様において、いずれかの基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル)上の置換基は、その基のいかなる原子にあっても良く、但し置換できるいかなる基(例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリル)も、各々が水素原子を置換する、(同一又は異なっても良い)1つ以上の置換基によって任意に置換され得る。適切な置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、オキソ(すなわちカルボニル)、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、又はアルコキシカルボニルアミノ;アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、又はアリールアミノ置換アリール;アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナト、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はメルカプトアルコキシを含むが、それらに限定されない。
追加の適切な置換基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクリル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルは、ハロゲン、CN、NO、OR15、SR15、S(O)OR15、NR1516、C−Cパーフルオロアルキル、C−Cパーフルオロアルコキシ、1,2−メチレンジオキシ、(=O)、(=S)、(=NR15)、C(O)OR15、C(O)NR1516、OC(O)NR1516、NR15C(O)NR1516、C(NR16)NR1516、NR15C(NR16)NR1516、S(O)NR1516、R17、C(O)H、C(O)R17、NR15C(O)R17、Si(NR15、OSi(R15、Si(OH)15、B(OH)、P(O)(R15、S(O)R17、又はS(O)17を含むが、限定されない。各R15は、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールによって任意に置換されたC−Cアルキル、水素である。各R16は、独立して、水素、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたC−Cアルキルである。各R17は、独立して、C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、C−Cアルキル、又はC−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールによって置換されたC−Cアルキルである。各R15、R16、及びR17中の各C−Cシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びC−Cアルキルは、ハロゲン、CN、C−Cアルキル、OH、C−Cアルコキシ、COOH、C(O)OC−Cアルキル、NH、C−Cアルキルアミノ、又はC−Cジアルキルアミノによって任意に置換され得る。
本願明細書中で使用されるように、用語「低級」は、6個までの原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を指し、かつ「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、それぞれ2から6個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を指す。
別途記載しない限り、1つの結合点を有する上記の基において、いずれかの置換基に示された左の原子が、結合点であることに留意せよ。
式(I)に示した化合物において、nが、2以上である時、本発明の化合物は、2つ以上の異なるC(R)部分を有することができる。本発明の化合物中に指示(例えばR−又はR−含有置換基)を有する1つを超える基がある時、(例えばR、R)部分は、同一又は異なっても良い。同じ規則が、他のR−基(例えばR、R、R、R、R、R、R、R等)に適用される。
本願明細書中の変数のいずれかの定義における化学基の一覧の列挙は、一覧に記載された基の単一の基又は組み合わせとしての、その変数の定義を含む。
本発明の化合物は、本願明細書中、その化学構造及び/又は化学名によって定義される。化合物が、化学構造及び化学名の両方によって呼ばれ、かつ化学構造及び化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定する。
本発明によって想定される置換基及び変数の組み合わせは、安定した化合物の形成をもたらすもののみである。本願明細書中で使用されるような、用語「安定した」は、製造を可能にするために十分な安定性を有し、かつ本願明細書に詳述された目的(例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病)のようなIL−12過剰産生関連障害を治療する、治療生成物、治療化合物生成用の中間体、分離可能又は貯蔵可能な中間化合物の製剤)に有用であるために十分な期間、化合物の統合性を維持する化合物を指す。本願明細書中の方法によって生成される化合物は、被検者(例えばヒト、動物)に投与するための溶液、カプセル、クリーム又は軟膏を含む組成物に組み込むことができる。かかる組成物(例えば薬剤)は、かかる化合物に関連した、望ましい健康又はその他の生理学的利点を被検者に提供するために有用である。
本発明の化合物は、化合物自体、及び該当する場合、その塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを含む。本願明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容し得る塩」は、例えば、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物の酸性及び塩基性基から形成された塩である。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ベシレート、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩(glucaronate)、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、及びパモエート(すなわち、1,1−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート))塩を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機塩基を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な塩基は、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム及びリチウムの水酸化物;アルカリ土類金属、例えばカルシウム及びマグネシウムの水酸化物;他の金属、例えばアルミニウム及び亜鉛の水酸化物;アンモニア及び有機アミン、例えば非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−、又はトリアルキルアミン;ジシクロヘキシルアミン;トリブチルアミン;ピリジン;N−メチル、N−エチルアミン;ジエチルアミン;トリエチルアミン;モノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシ−低級アルキルアミン)、例えばモノ−、ビス−、又はトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、又はトリス−(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N,N,−ジ−低級アルキル−N−(ヒドロキシ低級アルキル)−アミン、例えばN,N,−ジメチル−N−(2−ヒドロキシエチル)アミン又はトリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン;N−メチル−D−グルカミン;及びアミノ酸、例えばアルギニン、リシン等を含むが、それらに限定されない。用語「医薬上許容し得る塩」は塩基性官能基、例えばアミノ官能基及び医薬上許容し得る無機又は有機酸を有する、本願明細書中に開示された式のいずれかの化合物から調製された塩も指す。適切な酸には、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸(HCl)、臭化水素(HBr)、ヨウ化水素(HI)、硝酸、二硫化水素、リン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、酒石酸水素酸(bitartratic acid)、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「多形体」は、本発明の化合物又はその複合体の固晶形状を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的、化学的及び/又は分光学的特性を示し得る。異なる物理的特性には、(例えば熱又は光への)安定性、(製剤及び生成物製造に重要な)圧縮性及び密度、(生物学的利用能に影響を与え得る)溶解率を含むが、それらに限定されない。安定性の差は、化学反応性(例えば、剤形が、一方の多形体からなる時に、他方の多形体からなる時も速く変色するような、差動酸化)、又は機械的特徴(例えば、動力学的に恵まれた多形体が、熱力学的により安定した多形体に変わると、錠剤は、貯蔵時に崩れる)、又は両方(例えば、一方の多形体の錠剤が、高い湿度でより崩壊しやすい)の変化に起因することがある。多形体の異なる物理的特性は、その処理加工に影響を与えることがある。例えば、一方の多形体は、例えばその粒子の形状又は寸法分布によって他方よりも、溶媒和化合物を形成しやすいか、濾過、又は不純物なしで洗浄することが困難である。
本願明細書中で使用されるように、用語「水和物」は、理論量又は非理論量の、非共有分子間力によって結合される水を更に含む本発明の化合物又はその塩を意味する。
本願明細書中で使用されるように、用語「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子(例えば溶媒又は水)を有する空間(例えばチャネル)を含む結晶格子の形状の、本発明の化合物又はその塩を意味する。
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために、(インビトロ又はインビボでの)生物学的条件で、加水分解、酸化、又はその他の方法で反応できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件で、かかる反応後にのみ活性になっても良く、又はその未反応形状で活性を有しても良い。本発明で検討されるプロドラッグの例は、生物学的加水分解性(biohydrolyzable)アミド、生物学的加水分解性エステル、生物学的加水分解性カルバミン酸塩、生物学的加水分解性炭酸塩、生物学的加水分解性ウレイド、及び生物学的加水分解性リン酸塩類似体のような生物学的加水分解性部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の類似体又は誘導体を含むが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−NO、−NO、−ONO、又は−ONO部分を含む、本願明細書に開示された式のいずれかの化合物の誘導体を含む。プロドラッグは、1 BURGER’S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995)172−178、949−982(Manfred E.Wolff ed.、5th ed)に記載されたような、周知の方法を使用して通常調製できる。
本願明細書中で使用されるように、かつ別途記載しない限り、用語「生物学的加水分解性アミド」、「生物学的加水分解性エステル」、「生物学的加水分解性カルバミン酸塩」、「生物学的加水分解性炭酸塩」、「生物学的加水分解性ウレイド」、及び「生物学的加水分解性リン酸塩類似体」は、1)化合物の生物活性を破壊せず、かつその化合物にインビボで、取り込み、作用持続時間又は作用の発現のような有利な特性を与えるか、又は2)それ自体が生物学的に不活性であるが、生物学的に活性である化合物にインビボで変換される、アミド、エステル、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、及びリン酸塩類似体をそれぞれ意味する。生物学的加水分解性アミドの例には、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性エステルの例には、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステルを含むが、それらに限定されない。生物学的加水分解性カルバミン酸塩の例には、低級アルキルアミン、置換エンチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環式及び複素環式芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、それらに限定されない。
その上、本発明の幾つかの複素環式化合物は、1つ以上の二重結合又は1つ以上の不斉中心を有する。かかる化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、個別のジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、及びシス−又はトランス−又はE−又はZ−二重異性体形状として発生できる。これらの化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本発明の化合物は、複数の互変異性体形状でも表すことができ、かかる場合、本発明は、本願明細書中に記載された化合物の全ての互変異性体形状を明白に含む(例えば、環構造のアルキル化は、複数の部位でのアルキル化をもたらすことがあり、本発明は、全てのかかる反応生成物を明白に含む)。かかる化合物の全てのかかる異性体形状は、本発明に明白に含まれる。本願明細書中に記載された化合物の全ての結晶形状は、本発明に明白に含まれる。
更に、前記複素環式化合物は、そのN−酸化物も含む。用語「N−酸化物」は、1個以上の窒素原子が、複素環式又はヘテロアリール化合物中に存在する時、N−酸化物形状であること、すなわちN→Oを指す。例えば、式(I)の化合物において、Q、U、又はVの一方がNである時、それぞれQ、U、又はVがN→Oである化合物も含まれる。
用語「炎症性障害」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる炎症性疾患、障害又は状態も含む。かかる炎症性障害は、喘息、成人呼吸促迫症候群、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む)、多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、自己免疫関節炎(リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎を含む)、炎症性肺症候群、尋常性天疱瘡、突発性血小板減少性紫斑点病、自己免疫髄膜炎、重症筋無力症、自己免疫甲状腺炎、皮膚炎(アトピー性皮膚炎及び湿疹性皮膚炎を含む)、乾癬、シェーグレン症候群(シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含む)、円形脱毛症、節足動物刺傷反応に起因するアレルギー応答、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、皮膚エリテマトーデス、強皮症、膣炎、直腸炎、(スティーヴェンズ−ジョンソン症候群のような)薬疹、らい病反転反応、らい性結節性紅斑、自己免疫ブドウ膜炎、アレルギー性脊髄炎、無形成貧血、赤芽球ろう、突発性血小板減少、多発性軟骨炎、ヴェゲナー肉芽腫症、慢性活動性肝炎、グレーブス眼症、原発性胆汁性肝硬変、後部ブドウ膜炎、及び間質性肺線維症を含むことができるが、限定されない。
「炎症性障害」は、急性炎症性障害を明白に含む。急性炎症性障害には、移植片対宿主病、移植拒絶、敗血症性ショック、内毒血症、ライム関節炎、感染性髄膜炎(例えば、ウイルス、細菌、ライム病関連)、喘息の急性発症及び自己免疫疾患の急性発症を含む。
「炎症性障害」は、慢性炎症性障害を明白に含む。慢性炎症性障害の非限定的な例には、喘息、風疹関節炎、及び全身性紅斑性狼瘡、乾癬、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、多発性硬化症及びリウマチ関節炎のような慢性自己免疫疾患を含む。
用語「免疫疾患」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる免疫疾患、障害又は状態も含む。かかる免疫疾患は、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性発症若年性リウマチ関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性紅斑性狼瘡、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎/ブドウ膜炎/視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎/ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、睾丸炎/精管切除反転法、アレルギー/アトピー性疾患、喘息、アレルギー鼻炎、湿疹、アレルギー接触性皮膚炎、アレルギー結膜炎、過敏性肺臓炎、移植体、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身炎症反応症候群、敗血症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少性発熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷/出血、熱傷、電離放射線の曝露、急性膵炎、成人呼吸促迫症候群、リウマチ関節炎、アルコール誘導肝炎、慢性炎症性病変、サルコイドーシス、クローン病変、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー性疾患、過敏性反応、アレルギー性鼻炎、枯草熱、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、じんま疹、全身アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少、いずれかの臓器又は組織の移植片拒絶、腎臓移植拒絶、心臓移植拒絶、肝臓移植拒絶、膵臓移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植(BMT)拒絶、皮膚同種移植片拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺インプラント拒絶、上皮小体移植拒絶、いずれかの臓器又は組織の異種移植片拒絶、同種移植片拒絶、抗レセプター過敏症反応、グレーブス病、レイノー病、B型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞障害反応、III型過敏性反応、全身性紅斑性狼瘡、POEMS症候群(多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、及び皮膚変化症候群)、多発性神経症、巨臓器症、内分泌疾患、単一クローン性高ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合結合組織病、特発性アディソン病、真性糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心臓切開症候群、IV型過敏症、接触皮膚炎、過敏症肺臓炎、同種移植片拒絶、細胞内生物に起因する肉芽腫、薬剤感受性、代謝性/特発性、ウィルソン病、ヘマクロマトーシス、α−1−抗トリプシン欠乏、糖尿病網膜症、橋本甲状腺病、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎軸評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢性線維症、新生児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、家族性食血細胞リンパ組織球増多症、皮膚病変、乾癬、脱毛、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒、毒性、子癇前症、okt3療法、抗cd3療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線療法(例えば、無力症、貧血、悪液質等を含むが、それらに限定されない)、慢性サリチル酸中毒等を含むことができるが、限定されない。例えば、各々、全体が参考として組み込まれる、the Merck Manual、12th−17th Editions, Merck & Company、Rahway、N.J.(1972、1977、1982、1987、1992、1999)、Pharmacotherapy Handbook、Wells et al.eds.、Second Edition、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(1998、2000)を参照。
用語「骨量減少疾患」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる骨量減少疾患、障害又は状態、例えば歯周病、非悪性骨障害(例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進)、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害(例えば、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌も含む。
用語「神経系障害」は、IL−12産生によって引き起こされる、悪化する、又は媒介されるいかなる神経系疾患、障害又は状態も含む。かかる神経系障害には、神経変性疾患、多発性硬化症、片頭痛、エイズ痴呆複合症候群、多発性硬化症及び急性横断脊髄炎のような脱髄疾患;皮質脊髄系の傷害のような錐体外路及び小脳障害;基底核の障害及び小脳障害;ハンチントン舞踏病及び老年舞踏病のような運動過剰性運動障害;CNSドーパミンレセプターを遮断する薬剤によって誘発されるような、薬剤誘発運動障害;パーキンソン病のような運動低下運動障害;進行性核上性麻痺;小脳の構造的病変;脊髄小脳変性、例えば脊髄性運動失調、フリードライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性(Mencel、Dejerine−Thomas、Shi−Drager及びMachado−Joseph);全身障害(レフスム病、無βリポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張、及びミトコンドリア多臓器障害);脱髄性コア障害、例えば多発性硬化症、急性横断脊髄炎;及び運動単位の障害、例えば運動因性筋萎縮(前角細胞変性、例えば筋萎縮性側索硬化症、小児性棘筋萎縮及び若年棘筋萎縮);アルツハイマー病;中年におけるダウン症候群;広汎性レーヴィー体疾患;レーヴィー体型の老人性痴呆;ヴェルニッケ−コルサコフ症候群;慢性アルコール中毒;クロイツフェルト−ヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎、ハレルフォルデン−スパッツ病(Hallerrorden−Spatz disease);及びボクサー痴呆等を含むことができるが、限定されない。かかる方法は、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に、少なくとも1種のTNF抗体又は特定部分又は変異体を含む、有効量の組成物又は医薬化合物を投与することを任意に含むことができる。例えばthe Merck Manual、16、Edition、Merck & Company、Rahway、N.J.(1992)を参照。
これらの定義が重複する場合、疾患、状態又は障害は、IL−12産生関連障害の上記一覧に記載された分類のいずれかの構成要素であると考えられ得る。
更にもう1つの側面において、本発明は、IL−12産生関連障害(例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病)を治療する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者(例えばヒト、動物)に、有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグ、又は有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
1つの側面において、本発明は、過剰骨量減少に関連する障害、例えば歯周病、非悪性骨障害(例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進)、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害(例えば、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌)を治療又は予防する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者(例えばヒト、動物)に、有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
もう1つの側面において、本発明は、インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法を特徴とする。方法は、前破骨細胞(例えば、分化及び/又は融合後に、破骨細胞を形成することが可能な細胞)を、有効量の式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを含む医薬組成物と接触させることを含む。
更なる側面において、本発明は、必要とする被検者において、破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法を特徴とする。方法は、必要とする被検者(例えばヒト、動物)に、有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、又はプロドラッグ、又は有効量の式(I)の1種以上の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを有する医薬組成物を投与することを含む。方法は、被検者が上記疾患又は障害の治療を必要とすることを同定するステップを含むこともできる。同定は、被検者又は保健専門家の判断であっても良く、かつ主観的(例えば意見)又は客観的(例えばテスト又は診断法によって測定可能)であっても良い。
IL−12産生関連障害(例えば、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又はインスリン依存性真性糖尿病)の治療、過剰骨量減少に関連した障害、例えば、歯周病、非悪性骨障害(例えば、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進)、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、及びある種の癌関連障害(例えば、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び他の転移癌)の治療又は予防、インビトロ又はインビボでの破骨細胞形成の阻害、又は破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害の治療又は予防で用いる1種以上の上記ピリジン化合物を含む組成物、及び直前に記載された用途での薬剤を製造するためのかかる組成物の利用も、本発明の範囲内である。
上記化合物は、本願明細書中に記載された方法によって調製でき、その幾つかは、当該技術分野において公知である。例えば、ピリジン化合物は、出発原料として2,4,6−トリクロロ−ピリジンを使用して調製できる。3つのクロロ基は、種々の置換基と置き換えられる。より具体的には、第1のクロロ基(例えば、2位又は4位の)は、モルホリニルピリジン、例えば下記スキーム1の化合物A及びBを形成するために、例えばモルホリンと反応できる。所望の異性体生成物は、例えば、高速液体クロマトグラフィー又はフラッシュクロマトグラフィーによって他から分離できる。第2のクロロ基は、例えば下記スキーム1の化合物C及びDを提供するために、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、アルコールのような求核試薬と反応させることによって置換できる。他の実施態様において、式(I)(式中、Yは、CHである(例えば化合物1))の化合物は、触媒として有機パラジウム化合物の存在下で、塩化ピリジンをグリニャール試薬、有機スズ試薬、有機銅試薬、有機ホウ酸、又は有機亜鉛試薬と反応させることによって調製できる。異性体形状が、生成できる。所望の異性体生成物は、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって他から分離できる。第3のクロロ基は、例えばスキーム1の化合物Eを供給するために、例えばヒドラジンによる置換反応を受け、かつ結合ヒドラジン部分の第1アミンは、ヒドラゾン結合、例えばスキーム1の化合物1を形成するために、アルデヒド、例えばインドール−3−カルボキシアルデヒドと更に反応する。従って、本発明のピリジン化合物が得られる。好ましい場合、他の型の結合が、同じような反応によって調製できる。ピリジニル中間体及び求核試薬の高感度部分は、結合前に保護できる。ピリジン化合物は、クロロ置換ピリジン出発原料のパラジウム媒介アミノ化を介しても調製できる。例えば、5−アミノ−2,3−ジメチルインドール及び4−{2−クロロ−6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリジン−4−イル}−モルホリンは、化合物4を提供するために、還流トルエン中で、酢酸パラジウム、ビナプ(binap)、及び炭酸セシウムの存在下で結合できる。
Figure 2007510747
上記合成ルートで使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基試薬を含むことができる。上記の方法は、ピリジン化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。その上、種々の合成ステップが、所望の化合物を与えるために、代替のシーケンス又は順序で実行できる。適用できるピリジン化合物を合成する際に有用な、合成化学変化及び保護基の方法論(保護及び脱保護)は、当該技術分野で公知であり、かつ例えば、R.Larock、Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999); L.Fieser and M.Fieser、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1994);及びL.Paquette、ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis、John Wiley and Sons(1995)及びその後の版に記載されたものを含む。
このように得られたピリジン化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、又は結晶化によって更に精製できる。
本願明細書中の方法において有用な酸及び塩基は、当該技術分野で公知である。酸性触媒は、無機(例えば、塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム)又は有機(例えば、カンファースルホン酸、p−トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフレート)性質でも良い、いずれかの酸性化学物質である。酸は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。塩基は、無機(例えば、重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム)又は有機(例えば、トリエチルアミン、ピリジン)性質でも良い、いずれかの塩基性化合物である。塩基は、化学反応を容易にするために、触媒又は理論量で有用である。
アルキル化剤は、問題の官能基のアルキル化を行うことが可能であるいかなる試薬であっても良い(例えば、アルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子)。アルキル化剤は、本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野で公知であり、かつハロゲン化アルキル(例えば、ヨウ化メチル、臭化又は塩化ベンジル)、硫酸アルキル(例えば、硫酸メチル)、又は当該技術分野において公知である他のアルキル基−離脱基の組み合わせを含む。離脱基は、反応(例えば、脱離反応、置換反応)中に分子から離れることができ、かつ本願明細書中に引用された参考文献を含む、当該技術分野において公知である、いずれかの安定した種であり、かつハロゲン化物(例えば、I−、Cl−、Br−、F−)、ヒドロキシ、アルコキシ(例えば、−OMe、−O−t−Bu)、アシルオキシアニオン(例えば、−OAc、−OC(O)CF)、スルホン酸塩(例えばメシル、トシル)、アセトアミド(例えば、−NHC(O)Me)、カルバミン酸塩(例えば、N(Me)C(O)Ot−Bu)、ホスホン酸塩(例えば、−OP(O)(OEt))、水又はアルコール(プロトン性状態)等を含む。
求核剤は、当該技術分野において公知であり、かつ本願明細書中に引用された化学文書及び論文に記載されている。上記方法で使用される化学物質には、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基及び脱保護基試薬等を含むことができる。上記方法は、本願明細書中に記載された式の化合物の合成を最終的に可能にするために、適切な保護基を添加又は除去するために、本願明細書中に具体的に記載されたステップの前又は後に、ステップを追加で含むこともできる。本願明細書中に示した方法は、一方の式の化合物を他方の式の化合物に変換することを検討する。変換のプロセスは、インサイチュで又は中間化合物の分離により実行できる、1つ以上の化学変化を参照する。変化には、本願明細書中に引用された参考文献の技術及び手順を含む、当該技術分野において公知である技術及び手順を使用して、出発化合物又は中間体を追加の試薬と反応させることを含むことができる。中間体は、精製(例えば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー)有り又は無しで使用できる。他の実施態様は、本願明細書中に示す中間化合物、及び本願明細書中に示す方法(例えば、治療、合成)におけるその使用に関する。
本願明細書中に記載する化合物及び組成物は、いかなるIL−12産生関連障害も、例えば、炎症性障害、免疫疾患、及び骨量減少疾患を治療及び予防するために有用である。方法は、IL−12過剰産生関連疾患の治療が必要な被検者に、有効量の本発明の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグを投与することを含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「有効量」は、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の重症度、期間、進行又は発現を減少又は改良し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の前進を予防し、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患の退行を引き起こし、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患に関連する症候の再発、発達、発現又は進行を予防するか、又は他の療法の予防又は治療効果を強化又は向上させるために十分である本発明の化合物の量を指す。ある種の好ましい実施態様において、本発明による治療は、少なくとも約10%、好ましくは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、又は99%のインビボ又はインビトロで判定される、IL−12、IL−23又はIL−27関連障害(例えば、炎症性障害、免疫疾患、又は骨量減少疾患)の少なくとも1つの症候又は徴候の減少又は予防を提供する。
(体表1平方メートル当たりのミリグラムで)動物及びヒトの投与量の相互関係が、Freireich et al.、(1966)Cancer Chemother Rep 50:219に記載されている。体表面積は患者の身長体重から概算することができる。例えば、Scientific Tables、Geigy Pharmaceuticals、Ardley、N.Y.、1970、537を参照。本発明のピリジン化合物の有効量は、約0.001mg/kgから約1000mg/kg、より好ましくは、0.01mg/kgから約100mg/kg、より好ましくは、0.1mg/kgから約10mg/kgの範囲であるか;又は下端が、0.001mg/kgから900mg/kgの間の任意の量であり、かつ上端が0.1mg/kgから1000mg/kgの間の任意の量である、いかなる範囲(例えば、0.005mg/kgから200mg/kg、0.5mg/kgから20mg/kg)であっても良い。当業者に理解されるように、有効投与量は、治療する疾患、投与経路、賦形剤の使用、及び他の薬剤の使用などの他の治療法を併用する可能性に応じても変動する。
本発明の方法を実施するために、本願明細書中に記載された化合物を、医薬組成物の成分として、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸内、鼻腔内、口腔内、腟内、又は植え込み貯留器により投与できる。本願明細書中で使用される用語「非経口」には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸腔内、くも膜下腔内、病変内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。
滅菌注射用組成物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、当該技術分野において公知の技術に従い、適当な分散剤又は加湿剤(例えば、ツイーン80など)及び懸濁化剤を使用して製剤できる。滅菌注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であっても良い。用いることができる許容し得るビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。その上、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒質として従来用いられる(例えば、合成モノ−又はジグリセリド)。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体のような脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の医薬上許容し得る油、特にそのポリオキシエチル化体と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液又は懸濁液は長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はカルボキシメチルセルロース若しくは類似の分散剤も含むことができる。ツイーン若しくはスパンのような他の一般に使用される界面活性剤又は医薬上許容し得る固体、液体、若しくは他の剤形の製造において一般に使用される他の類似の乳化剤若しくは生物学的利用能増強剤も、製剤目的で使用できる。
経口投与用組成物は、カプセル剤、錠剤、乳剤及び水性懸濁剤、分散剤及び液剤を含むが、これらに限定されない、いかなる経口的に許容し得る剤形であっても良い。経口で用いるための錠剤の場合、一般に用いられる担体には乳糖及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も通常加えられる。カプセル形状での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖及び乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁剤又は乳剤を経口投与する場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と組み合わせて、油相に懸濁又は溶解しても良い。所望の場合に、ある種の甘味料、着香料、又は着色料を加えることもできる。鼻腔内エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技術に従い調製することができ、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、炭化フッ素、及び/又は当技術分野において公知の他の可溶化若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製できる。本発明の複素環式化合物は、直腸内投与用の坐剤の形状でも投与できる。
医薬組成物中の担体は、製剤の活性成分と適合性であり(及び好ましくはそれを安定化することができ)、治療する被験者に対して有害ではないという意味で、「許容し得る」ものでなければならない。例えば、本発明の化合物と特定のより溶解性が高い複合体を形成する、シクロデキストリンなどの可溶化剤、又は1種以上の可溶化剤が、複素環式化合物を送達するための医薬賦形剤として利用できる。他の担体の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びD&C Yellow #10を含む。
幾つかの実施態様において、本発明の医薬組成物及び剤形には、所与の医薬組成物又は剤形が、カルシウムの取り込みを阻害するように製剤された、相対量の1種以上の活性成分を含む。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和化合物、又はクラスレート、水和物、多形体を、1種以上の追加の活性薬剤と任意に組み合わせて含む。
必要とする患者における過剰骨量減少に関連した障害を治療又は予防する方法は、本発明の化合物を投与された患者に、有効量の1種以上の他の治療剤を投与することを更に含むことができる。かかる治療剤には、過剰骨吸収に関連した障害又はその症候を予防又は治療するために従来使用されるような他の治療剤を含むことができる。例えば、かかる他の薬剤は、抗吸収剤、例えばプロゲスチン、ポリホスホン酸塩、二ホスホン酸塩、エストロゲンアゴニスト/アンタゴニスト、(Premarin(登録商標)のような)エストロゲン、エストロゲン/プロゲスチンの組み合わせ、及び(エストロン、エストリオール、又は17α,17β−エチニルエストラジオールのような)エストロゲン誘導体を含む。
かかる併用治療法において、本発明の化合物及び他の薬剤の両方が、従来の方法によって哺乳動物(例えばヒト、男性又は女性)に投与される。薬剤は、単一の剤形又は別個の剤形で投与できる。他の治療剤の有効量は、当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適な有効量の範囲を決定することは、当業者の関与する範囲内にある。他の治療剤が、動物に投与される本発明の1つの実施態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合のその有効量未満である。もう1つの実施態様において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量未満である。このようにして、いずれかの薬剤の高い用量に関連する望ましくない副作用を、最小限に抑えられる。(投薬計画改善及び/又は薬剤コスト減少を含む)他の可能な利点は、当業者には、明瞭であろう。
典型的なプロゲスチンは、商業的供給源から入手可能であり、かつアルゲストンアセトフェニド、アルトレノジスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シンゲストール(cingestol)、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ジドロゲステロン、エチネロン、二酢酸ジチノジオール(dthynodiol diacetate)、エトノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸塩、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、二酢酸メチノジオール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメット、ノルゲストレル、オキソゲストンフェンプロピオネート、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロン、及びチゲストール(tigestol)を含む。好ましいプロゲスチンは、メドロキシプロゲステロン、ノルエチンドロン、及びノルエチノドレルである。
典型的な骨吸収阻害ポリホスホン酸塩には、米国特許第3683080号明細書に開示された型のポリホスホン酸塩を含む。好ましいポリホスホン酸塩は、ジェミナルジポリホスホン酸塩(二ホスホン酸塩とも呼ばれる)である。チルドロン酸二ナトリウムは、特に好ましいポリホスホン酸塩である。イバンドロン酸は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。アレンドロン酸塩は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。ゾレドロン酸は、特に好ましいポリホスホン酸塩である。他の好ましいポリホスホン酸塩には、6−アミノ−1−ヒドロキシ−ヘキシリデン−二ホスホン酸及び1−ヒドロキシ−3(メチルペンチルアミノ)−プロピリデン−二ホスホン酸を含む。ポリホスホン酸塩は、酸、又は溶解性アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩の形状で投与できる。ポリホスホン酸塩の加水分解性エステルも、同様に含まれる。具体的な例には、
エタン−1−ヒドロキシ 1,1−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−1−アミノ−1,1−ジホスホン酸、エタン−2−アミノ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−N,N−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、プロパン−3,3−ジメチル−3−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、フェニルアミノメタンジホスホン酸、N,N−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、N(2−ヒドロキシエチル)アミノメタンジホスホン酸、ブタン−4−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ペンタン−5−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸、ヘキサン−6−アミノ−1−ヒドロキシ−1,1−ジホスホン酸及びその医薬上許容し得るエステル及び塩を含む。
特に、本発明の化合物は、哺乳動物のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストと組み合わせられる。いかなるエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストも、この目的で使用できる。用語エストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、エストロゲンレセプターと結合し、骨代謝回転を阻害し、かつ/又は骨量減少を阻害する化合物を指す。特に、エストロゲンアゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ1つ以上の組織中でエストロゲンの作用を模倣可能な化合物と定義される。エストロゲンアンタゴニストは、本願明細書中で、哺乳動物組織中のエストロゲンレセプター部位に結合可能であり、かつ1つ以上の組織中でエストロゲンの作用を遮断可能な化合物と定義される。かかる活性は、エストロゲンレセプター結合アッセイを含む標準アッセイ、標準骨組織形態測定及び密度測定方法、及びE.F Eriksen et al.、Bone Histomorphometry、 Raven Press、New York、pp.1−74(1994);S.J.Grier et al.、The Use of Dual−Energy X−Ray Absorptiometry In Animals、Inv.Radiol.31(1):50−62 (1996);Wahner H.W.and Fogelman I.、The Evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X−Ray Absorptiometry in Clinical Practice.、Martin Dunitz Ltd.、London、pp.1−296(1994))の分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物を、下記に記載及び参照する。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5047431号明細書に開示されたドロロキシフェン:(フェノール,3−(1−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)−2−フェニル−1−ブテニル)−,(E)−)及び関連する化合物である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Wilson et al.、Endocrinology 138:3911−11(1997)に開示された3−(4−1,2−ジフェニル−ブト−1−エニル)−フェニル−アクリル酸である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4536516号明細書に開示されたタモキシフェン:(エタンアミン,2−(−4−(1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル,(Z)−2−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1))及び関連する化合物である。もう1つの関連する化合物は、米国特許第4623660号明細書に開示された4−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4418068号明細書に開示されたラロキシフェン:(メタノン,(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)ベンゾ[b]チエン−3−イル)(4−(2−(1−ピペリジニル)エトキシ)フェニル)塩酸塩)である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4996225号明細書に開示されたトレミフェン:(エタンアミン,2−(4−(4−クロロ−1,2−ジフェニル−1−ブテニル)フェノキシ)−N,N−ジメチル,(Z)−,2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボキシレート(1:1)である。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第3822287号明細書に開示されたセントクロマン(centchroman):1−(2−((4−(−メトキシ−2,2,ジメチル−3−フェニル−クロマン−4−イル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリドンである。レボルメロキシフェンも好ましい。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4839155号明細書に開示されたイドキシフェン:(E)−1−(2−(4−(1−(4−ヨード−フェニル)−2−フェニル−ブト−1−エニル)−フェノキシ)−エチル)−ピロリドンである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5488058号明細書に開示された2−(4−メトキシ−フェニル)−3−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)フェノキシ)−ベンゾ[b]チオフェン−6−オールである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第5484795号明細書に開示された6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ベンジル)−ナフタレン−2−オールである。もう1つの好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、Pfizer Inc.に譲渡された国際公開第95/10513号明細書に、その製法と共に開示された、(4−(2−(2−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−エトキシ)−フェニル)−(6−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル)−メタノンである。他の好ましいエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストには、米国特許第5552412号明細書に記載された化合物を含む。その中に記載された特に好ましい化合物には:シス−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;(−)−シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;シス−1−(6’−ピロリジノエトキシ−3’−ピリジル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;1−(4’−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4”フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール,及び1−(4’−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを含む。他のエストロゲンアゴニスト/アンタゴニストは、米国特許第4133814号明細書に記載されている。米国特許第4133814号明細書は、2−フェニル−3−アロイル−ベンゾチオフェン及び2−フェニル−3−アロイルベンゾチオフェン−1−オキシドを開示する。
当業者は、骨量増加剤とも呼ばれる、他の骨同化剤が、本発明の化合物と併せて使用できることを認めるであろう。骨量増加剤は、World Health Organization Study World Health Organization、「Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994).Report of a WHO Study Group.World Health Organization Technical Series 843」に詳述された、骨折閾値を超えるレベルまで骨量を増加させる化合物である。いかなるプロスタグランジン又はプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。当業者は、IGF−1、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン(PTH)、上皮小体ホルモンの活性断片、成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、使用できることを認めるであろう。以下の段落で、本発明の化合物と組み合わせて投与できる典型的な化合物を極めて詳細に記載する。
プロスタグランジン:用語プロスタグランジンは、骨粗鬆症、及び過剰破骨細胞骨吸収に関連する他の障害の治療に有用な、天然プロスタグランジンPGD、PGD、PGE、PGE、及びPGFの類似体である化合物を指す。これらの化合物は、プロスタグランジンレセプターに結合する。かかる結合は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される(例えば、S.An et al.、Cloning and Expression of the EP Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E Biochemical and Biophysical Research Communications、197(1):263−270(1993))。
プロスタグランジンは、塩基性化合物プロスタイン酸に関係する脂環式化合物である。塩基性プロスタグランジンの炭素原子は、カルボン酸炭素原子からシクロペンチル環を通って隣接側鎖の末端炭素原子へ順次番号が付けられる。通常、隣接側鎖は、トランス配向にある。シクロペンチル部分のC−9でのオキソ基の存在は、Eクラス内のプロスタグランジンを示し、他方でPGEは、C13−C14にトランス不飽和二重結合、及びC−C位にシス二重結合を含む。
種々のプロスタグランジンが、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンは、米国特許第4171331及び3927197号明細書に開示されている。Norrdin et al.、The Role of Prostaglandins in Bone in Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41:139−150(1990)は、骨同化プロスタグランジンの概説である。いかなるプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストも、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語プロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストは、プロスタグランジンレセプターに結合し(例えば、S.An et al.、Cloning and Expression of the EP Subtype of Human Receptors for Prostaglandin E Biochemical and Biophysical Research Communications、197(1):263−270(1993))、かつインビボでプロスタグランジンの作用を模倣する(例えば、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加する)化合物を指す。かかる作用は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。Eriksen E.F.et al.、Bone Histomorphometry、 Raven Press、New York、1994、pp.1−74;S.J.Grier et al.、The Use of Dual−Energy X−Ray Absorptiometry In Animals、Inv.Radiol.31(1): 50−62(1996);H.W.Wahner and I.Fogelman、The Evaluation of Osteoporosis:Dual Energy X−Ray Absorptiometry in Clinical Practice、 Martin Dunitz Ltd.London、pp.1−296(1994)。多数のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他のプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストが、当業者に公知であろう。典型的なプロスタグランジンアゴニスト/アンタゴニストは、以下のように開示されている。米国特許第3932389号明細書は、骨形成活性に有用な、2−デスカルボキシ(descarboxy)−2−(テトラゾール−5−イル)−11−デソキシ−15−置換−オメガ−ペンタノルプロスタグランジンを開示する。米国特許第4018892号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第4219483号明細書は、骨形成活性に有用な、2,3,6−置換−4−ピロンを開示する。米国特許第4132847号明細書は、骨形成活性に有用な、2,3,6−置換−4−ピロンを開示する。米国特許第4000309号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第3982016号明細書は、骨形成活性に有用な、16−アリール−13,14−ジヒドロ−PGEp−ビフェニルエステルを開示する。米国特許第4621100号明細書は、骨形成活性に有用な、置換シクロペンタンを開示する。米国特許第5216183号明細書は、骨形成活性に有用な、シクロペンタノンを開示する。
フッ化ナトリウムは、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語フッ化ナトリウムは、あらゆる形状のフッ化ナトリウムを指す(例えば、緩速放出フッ化ナトリウム、徐放フッ化ナトリウム)。徐放フッ化ナトリウムは、米国特許第4904478号明細書に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は、生物学的プロトコルの分野の当業者によって容易に判定される。
骨形成蛋白は、本発明の化合物と組み合わせて使用できる(例えば、Ono et al.、Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein by Prostaglandin E,Bone 19(6):581−588(1996)を参照)。
いかなる上皮小体ホルモン(PTH)も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語上皮小体ホルモンは、骨形成を刺激し、かつ骨量を増加できる上皮小体ホルモン、その断片又は代謝物、及びその構造類似体を指す。上皮小体ホルモン関連ペプチド、並びに上皮小体関連ペプチドの活性断片及び類似体も含まれる(国際公開第94/01460号明細書参照)。かかる骨同化機能活性は、標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に記載され、かつ参照される。しかしながら、他の上皮小体ホルモンが、当業者に公知であろう。典型的な上皮小体ホルモンは、次の参考文献に開示されている。「Human Parathyroid Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis」、Osteoporosis Int.、3、(Supp 1):199−203。「PTH 1−34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy:Biochemical,Kinetic and Histological Responses」Osteoporosis Int.1:162−170。
いかなる成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質も、本発明の化合物と組み合わせて使用できる。用語成長ホルモン分泌促進物質は、成長ホルモンの放出を刺激し、かつ成長ホルモンの作用(例えば、骨形成を増加させ、骨量増加に至らせる)を模倣する化合物を指す。かかる作用は、当業者に周知である標準アッセイの分野の当業者によって容易に判定される。種々のこれらの化合物が、以下に開示されている:国際公開第95/14666号明細書;国際公開第95/13069号明細書;国際公開第94/19367号明細書;国際公開第94/13696号明細書;及び国際公開第95/34311号明細書。しかしながら、他の成長ホルモン又は成長ホルモン分泌促進物質が、当業者に公知であろう。特に、好ましい成長ホルモン分泌促進物質は、N−[1(R)−[1,2−ジヒドロ−1−メタンスルホニルスピロ[3H−インドール−3,4’−ピペリジン]−1’−イル)カルボニル]−2−(フェニルメトキシ)エチル]−2−アミノ−2−メチルプロパンアミド:MK−667である。他の好ましい成長ホルモン分泌促進物質には、2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)−イソブチルアミド、又はそのL−酒石酸塩;2−アミノ−N−(1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3a−(R)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;及び2−アミノ−N−(1−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミドを含む。
他の治療剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であっても良い。有用な非ステロイド性抗炎症剤には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナック、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダック、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オキシピナック(oxpinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル(diflurisal)、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム;アスピリン、サリチル酸ナトリウム、三サリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸(salicylsalicylic acid)、スルファサラジン及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体;アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体;インドメタシン、スリンダック、及びエトドラックを含むインドール及びインデン酢酸;トルメチン、ジクロフェナック、及びケトロラックを含むヘテロアリール酢酸;メフェナム酸、及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナメート);オキシカム(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン(oxyphenthartazone))を含むエノール酸;及びナブメトンを含むアルカノン、並びにその医薬上許容し得る塩及びその混合物を含むが、それらに限定されない。NSAIDのより詳細な記載に関しては、全体が、参考として組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic−Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout,in Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57(Perry B.Molinhoff and Raymond W.Ruddon eds.,9th ed 1996)及びGlen R.Hanson, Analgesic,Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221(A.R.Gennaro ed.19th ed.1995)を参照。
関節炎、炎症媒介骨量減少、及び炎症成分を有する他の障害に関して、本発明の化合物及び組成物との併用療法で使用する好ましい従来の治療には、ナプロキセンナトリウム(Anaprox(登録商標)及びAnaprox(登録商標)DS、Roche)、フルルビプロフェン(Ansaid(登録商標);Pharmacia)、ジクロフェナックナトリウム+ミソプロスチル(misoprostil)(Arthrotec(登録商標)、Searle)、バルデコキシブ(Bextra(登録商標)、Pharmacia)、ジクロフェナックカリウム(Cataflam(登録商標)及びVoltaren(登録商標)、Novartis)、セレコキシブ(Celebrex(登録商標)、Pharmacia)、スリンダック(Clinoril(登録商標)、Merck)、オキサプロジン(Daypro(登録商標)、Pharmacia)、サルサレート(Disalcid(登録商標)、3M)、ジフルニサル(Dolobid(登録商標)、Merck)、ナプロキセンナトリウム(EC Naprosyn(登録商標)、Roche)、ピロキシカム(Feldene(登録商標)、Pfizer)、インドメタシン(Indocin(登録商標)及びIndocin SR(登録商標)、Merck)、エトドラック(Lodine(登録商標)及びLodine XL(登録商標)Wyeth)、メロキシカム(Mobic(登録商標)、Boehringer Ingelheim)、イブプロフェン(Motrin(登録商標)、Pharmacia)、ナプロキセン(Naprelan(登録商標)、Elan)、ナプロキセン(Naprosyn(登録商標)、Roche)、ケトプロフェン(Orudis(登録商標)及びOruvail(登録商標)、Wyeth)、ナブメトン(Relafen(登録商標)、SmithKline)、トルメチンナトリウム(Tolectin(登録商標)、McNeil)、三サリチル酸コリンマグネシウム(Trilisate(登録商標)、Purdue Fredrick)、及びロフェコキシブ(Vioxx(登録商標)、Merck)を含む(但し限定されない)。
標的障害の成分中に疼痛が有るいかなる場合でも、他の治療剤は、鎮痛剤であっても良い。有用な鎮痛剤には、フェナセチン、ブタセチン、アセトアミノフェン、ネフォパム、アセトアミドキノン、及びその混合物を含むが、それらに限定されない。
骨粗鬆症、パジェット病及び骨老化に関連した他の障害に対して使用するために、本発明の化合物及び組成物と組み合わせて使用できる、好ましい従来の薬剤には、二ホスホン酸塩、(例えばエチドロネート(Didronel(登録商標)、Procter & Gamble)、パミドロネート(Aredia(登録商標)、Novartis)及びアレンドロネート(Fosamax(登録商標)Merck))、チルドロネート(Skelid(登録商標)、Sanofi−Synthelabo,Inc)、リセドロネート(Actonel(登録商標)、Procter & Gamble/Aventis)、カルシトニン(Miacalcin(登録商標))、エストロゲン(Climara(登録商標)、Estrace(登録商標)、Estraderm(登録商標)、Estratab(登録商標)、Ogen(登録商標)、Ortho−Est(登録商標)、Vivelle(登録商標)、Premarin(登録商標)他)、エストロゲン及びプロゲスチン(Activella(商標)、FemHrt(登録商標)、Premphase(登録商標)、Prempro(登録商標)他)、上皮小体ホルモン及びその部分、例えば、テリパラチド(Forteo(登録商標)、Eli Lilly and Co.)、選択的エストロゲンレセプターモジュレーター(SERM)(例えばラロキシフェン(Evista(登録商標))及び現在研究中の治療(例えば他の上皮小体ホルモン、フッ化ナトリウム、ビタミンD代謝物、及び他の二ホスホン酸塩及び選択的エストロゲンレセプターモジュレーター)を含む(但し限定されない)。
本発明のいかなる方法も、本発明の少なくとも1種の化合物を含む、有効量の組成物又は医薬組成物を、かかる変調、治療又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物又は患者に投与することを含むことができる。かかる方法は、投与することが、TNFアンタゴニスト(例えば、TNF抗体又は断片、溶解性TNFレセプター又は断片、その融合蛋白、又は小分子TNFアンタゴニストであるが、限定されない)抗リウマチ薬(例えば、メトトレキセート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、チオリンゴ酸金ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン(sulfasalzine))、筋弛緩剤、麻薬、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静剤、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌剤(例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫剤、抗ウイルス剤、カルバペネム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、他の抗菌剤)、抗乾癬剤、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬剤、無機、栄養、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、下痢止め薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍剤、緩下剤、抗凝固剤、エリトロポイエチン(erythropieitin)(例えば、エポエチンアルファ)、フィルグラスチム(例えば、G−CSF、Neupogen)、サルグラモスチム(GM−CSF、リューカイン)、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬(例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ)、成長ホルモン、ホルモン置換剤、エストロゲンレセプターモジュレーター、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安剤、催眠薬、交感神経興奮剤、覚醒剤、ドネペジル、タクリン、喘息薬剤、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン又は類似体、ドルナーゼアルファ(パルモザイム)、サイトカイン又はサイトカインアゴニストから選択される、少なくとも1種の活性薬剤を、本発明の化合物の前、同時、及び/又は後に投与することを更に含む、IL−12産生関連障害を治療するための同時投与又は併用療法を任意で更に含むことができる。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、各々、全体が本願明細書中に参考として組み込まれる、Wells et al.,eds.、Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition、Appleton and Lange、Stamford、Conn.(2000);PDR Pharmacopoeia,Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000、Deluxe Edition、Tarascon Publishing、Loma Linda、Calif.(2000)を参照。
本発明の組成物、併用療法、同時投与、装置、及び/又は方法に適したTNFアンタゴニストには、抗TNF抗体(例えば、レミケード(インフリキシマブ)又はヒュミラ(アダリムマブ))、例えば、又はその抗原結合断片、及びTNFに特異的に結合するレセプター分子(例えばエンブレル(エタネルセプト));TNF合成、TNF放出、又は標的細胞へのその作用を予防及び/又は阻害する化合物、例えばサリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤(例えばペントキシフィリン及びロリプラム)、A2bアデノシンレセプターアゴニスト及びA2bアデノシンレセプターエンハンサー;TNFレセプターシグナル伝達を予防及び/又は阻害する化合物、例えば有糸分裂活性化蛋白(MAP)キナーゼ阻害剤;膜TNF卵割を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばメタロプロテイナーゼ阻害剤;TNF活性を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤(例えばカプトプリル);及びTNF産生及び/又は合成を遮断及び/又は阻害する化合物、例えばMAPキナーゼ阻害剤を含むが、それらに限定されない。
明瞭にするために、「腫瘍壊死因子抗体」、「TNF抗体」、「TNF抗体」、又は断片等は、インビトロ、インサイチュ、及び/又は好ましくはインビボでTNF活性を減少、遮断、阻害、抑止、又は干渉する。例えば、本発明の適切なTNFヒト抗体は、TNFaを結合でき、かつ抗TNF抗体、その抗原結合断片、TNFaに特異的に結合するその特定突然変異体又はドメインを含む。適切なTNF抗体又は断片は、TNF RNA、DNA又は蛋白合成、TNF放出、TNFレセプター信号伝達、膜TNF卵割、TNF活性、TNF産生及び/又は合成を減少、遮断、抑止、干渉、予防、又は阻害することもできる。
前述の、及び他の有用な併用療法は、当業者が、理解及び認識するであろう。かかる併用療法の潜在的な利点には、有害な副作用を最小限に抑えるために個別の活性成分の各々を少なく使用する能力、相乗的な有効性改善、投与又は使用の容易さの改善、及び/又は化合物調製又は製剤の全体的費用の減少を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「動物」、「被検者」及び「患者」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット及びヒト(好ましくは、ヒト)を含むが、それらに限定されない。
本願明細書中で使用されるように、用語「医薬上許容し得る溶媒和化合物」は、1個以上の溶媒分子の、式(I)の化合物の1つへの会合から形成された溶媒和化合物である。用語溶媒和化合物は、水和物(例えば一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等)を含む。
本願明細書中で使用されるように、用語「前破骨細胞」は、分化及び/又は融合すると、破骨細胞を形成することが可能な細胞であり、かつ循環単球及び組織マクロファージを含むが、限定されない(N.Kurihara et al.、Endocrinology 126:2733−41(1990))。理論に拘束されることを望まないが、前破骨細胞は、前骨芽細胞によって産生される2つの因子、M−CSF及びODFを関与させると考えられるプロセスで、活性化破骨細胞に変換される。これらの因子は、前破骨細胞から破骨細胞への変換に必要とされる、ある種の遺伝子を活性化する。
複素環式化合物の生物活性は、多数の細胞に基づくアッセイによって評価できる。かかるアッセイの1つは、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)又はヒト単球細胞系統(THP−1)からの細胞を使用して行うことができる。細胞は、テスト化合物の存在下でヒトインターフェロン−γ(INFNγ)とリポ多糖の組み合わせ、又はIFNγと黄色ブドウ球菌Cowan Iの組み合わせによって刺激される。IL−12産生の阻害レベルは、抗ヒトIL−12抗体によるサンドイッチELISAアッセイを使用することにより、p70の量を判定することによって測定できる。テスト化合物のIC50が、次に判定される。具体的には、PBMC又はTHP−1細胞は、テスト化合物によってインキュベートされる。細胞生存度は、MTS[3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム](Promega、Madison、WI)の生物還元(bioreduction)を使用して評価された。
化合物は、動物試験によっても評価できる。例えば、かかる試験の1つは、ラットにおけるアジュバント関節炎(すなわちIL−12過剰産生関連障害)を治療するテスト化合物の能力を含む。
本発明の化合物及び組成物への特殊な状態、疾患又は障害の応答性は、従来の薬剤に対する比較によって直接測定できるか、又は疾患の原因及び進行の理解に基づいて推論できる。インビボ効果を予測するとして当該技術分野で広く受け入れられている多数の細胞及び骨吸収アッセイシステムがある。骨吸収アッセイは、全ての骨細胞を含む物質を使用するので、それはエクスビボアッセイである。従って、本発明の化合物が、これらのアッセイにおいて骨吸収を阻害するという状況は、過剰骨量減少に関連した状態を治療又は予防するための、これらの臨床的有用性の証拠である。種々の科学出版物(例えば、Carano et al.J.Clin.Invest.85:456−461(1990);Blair & Schlesinger、The Biology and Physiology of the Osteoclast、CRC Press,Eds.、Gay,C.V.and Rifkin,B.R.、pp.259−288(1992);及びVaananen et al.、J.Cell Biology 111:1305−1311(1990))は、かかるアッセイが、インビボ活性を予測するとして受け入れられる事実を裏付けている。更に、骨吸収に対するハービマイシンAのインビトロ効果は、インビボ活性と相互に関連することが示された(Yoneda et al.、J.Clin. Invest.91:2791−95(1993))。
更に詳述しなくとも、上記記載は、本発明を適切に可能にすると考えられる。以下の特殊な実施態様は、従って専ら例示的であり、かつ開示の残り部分をいかなる方法であれ限定しないと解釈されるべきである。本願明細書中に引用された全ての参考文献及び出版物は、全体が、参考としてここに組み込まれる。
実施例1.化合物1の調製
下記に参照した化合物A−Eの構造は、上記スキーム1に示す。
20mlのジオキサン中の2,4,6−トリクロロピリジン(3.65g、20mmol)の溶液に、モルホリン(1.75ml、20mmol)及びDIPEA(3.50ml、20mmol)が添加された。混合物は、5時間、85℃に加熱された。室温に冷却した後、反応混合物は、水によって希釈され、かつEtOAc(300ml)によって抽出された。有機相は、乾燥され(NaSO)、濾過され、かつ真空中で蒸発され、異性体A及びBの粗混合物を供給し、それらは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された(ヘキサン−EtOAc、9:1)。化合物A(2.38g、51%)が最初に溶出され、化合物B(1.05g、22.5%)が続いた。
化合物Aに関する分析データ:H−NMR(CDCl)δ(ppm)、6.66(s,1H)、6.46(s,1H)、3.83−3.77(m,4H)、3.56−3.50(m,4H);C10ClOに関するESMSの計算値:232.02;実測値:233.1(M+H)
窒素下の0℃で無水DMF(15ml)中の3,4−ジメトキシフェニルエチルアルコール(1.10g、6.0mmol)の溶液に、NaH(0.32g、8.0mmol)が添加された。懸濁液は、0℃で0.5時間攪拌され、次に化合物A(1.40g、6.0mmol)が、固体として添加された。混合物は、室温に暖められ、かつ12時間攪拌された。反応物は、氷ブラインによって急冷され、かつEtOAc(200ml)によって抽出された。有機相は、ブラインによって洗浄され、乾燥され(NaSO)、濾過され、かつ真空中で蒸発され、異性体C及びDの粗混合物を供給し、それらは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された(ヘキサン−EtOAc、8:2)。化合物C(0.550g、24%)が最初に溶出され、化合物D(1.25g、54.9%)が続いた
化合物Cに関する分析データ:H−NMR(CDCl)δ(ppm)、6.81−6.79(m,3H)、6.12(s,2H)、4.40(t,J=7.2Hz、2H)、3.88(s,3H)、3.87(s,3H)、3.79(t,J=4.8Hz、4H)、3.46(t,J=4.8Hz、4H)、2.99(t,J=7.2Hz、2H);C1923ClNに関するESMSの計算値:378.13;実測値:379.1(M+H)
化合物C(220mg、0.58mmol)に、無水ヒドラジン(3ml)が添加された。混合物は、6時間130−145℃で加熱され、かつブライン(2ml)によって急冷され、かつEtOAc(15ml)によって抽出された。有機相は、ブライン(5ml)及び水(5ml×2)によって洗浄され、乾燥された(NaSO)。溶媒は、真空中で蒸発され、粗生成物Eを与えた。
MeOH(5ml)中の化合物E(200mg、0.53mmol)及び3−インドールカルボキサルデヒド(78mg、0.53mmol)の溶液に、触媒量の酢酸(1滴)が添加された。反応混合物は、12時間室温で攪拌され、かつ白色の固体が沈殿した。結果として生じた沈殿物は、濾過によって収集され、かつ最小量のメタノールによって洗浄され、21%の収率で、(55mg)のN−{2−[2−(3,4−ジメチトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン(化合物1)を与えた。化合物1に関する分析データ:H−NMR(CDCl)δ(ppm)、8.40−8.25(m,2H)、7.95(s,1H)、7.48(s,1H)、7.42−7.36(m,2H)、7.32−7.22(m,2H)、6.83(s,3H)、5.96(d,J=12Hz、2H)、4.45(t,J=7.5Hz、2H)、3.90−3.80(m,10H)、3.54−3.45(m,4H)、3.04(t,J=7.5Hz、2H);C2831に関するESMSの計算値:501.24;実測値:502.3(M+H)
実施例2.化合物2の調製
化合物2,N−{6−[2[(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジンを化合物1と同様の方法で調整した。化合物2に関する分析データ: H−NMR(CDCl)δ(ppm),8.26−8.40(m 2H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),7.44−7.34(m,2H),7.30−7.22(m,2H),6.83(s,3H),6.47(s,1H)5.66(s,1H),4.40(t,J=7.2 Hz,2H),3.90−3.82(m,10 H),3.38−3.30(m,4H),3.02(t,J−6.3 Hz,2H);C2831に関するESMSの計算値: 501.24;実測値: 502.3(M+H)
実施例3.化合物3の調製
化合物3,N−{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジンを化合物1と同様の方法で調整した。化合物3に関する分析データ: H−NMR(CDCl)δ(ppm),8.33(d,J=7.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.40−7.12(m,4H),6.88−6.80(m,3H),6.43(s,1H),5.64(s,1H),4.29(t,J=6.9 Hz,2H),3.86(s,6H),3.80−3.75(m,4H),3.43−3.39(m,4H),3.09(t,J=7.2Hz,2 H);C2831に関するESMSの計算値: 501.24;実測値: 502.3(M+H)
実施例4.化合物4の調製
25mLの丸底フラスコを乾燥させ、酢酸パラジウム(10mg、0.05mmol)、ビナプ(binap)(35 mg,0.05 mmol)、及びトルエン(8mL)を入れた。フラスコと内容物を5分間窒素でフラッシュさせ、さらに10分間、窒素存在下で撹拌した。乾燥させた50mLの丸底フラスコに、炭酸セシウム(0.88 g,2.7 mmol)、5−アミノ−2,3−ジメチルインドール(100 mg,0.65 mmol),4−{2−クロロ−6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリリジン−4−イル}−モルホリン(200 mg,0.54 mmol)、及びトルエン(12 mL)を上記のパラジウム/ビナプ溶液に加えた。反応混合物を室温まで冷やして濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(1: 4 酢酸エチル/ヘキサン)で生成し、化合物4の{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミンを得た。化合物4に関する分析データ HNMR(CDCl): δ(ppm)7.69(s,1H);7.40(s,1H);7.20(d,J=8.0 Hz,1H);7.02(d,J=8.0 Hz,2H);6.82(s,2H);6.16(s,1H);5.72(s,1H);5.59(s,1H);4.44(t,J=6.0 Hz,2H);3.89(s,6H);3.72(m,4H);3.12(m,4H);3.02(t,J=6.0 Hz,2H);2.36(s,3H);2.16(s,3H). (C27324)に関するESMSの計算値: 502.3;実測値: 503.5(M+H)
実施例5.化合物5の調製
化合物5,N−{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジンを化合物1と同様の方法で調整した。化合物5に関する分析データ H NMR(CDCl): δ(ppm)8.08(s,1H);7.95(s,1H);7.66(s,1H);7.43(m,2H);7.27(m,1H);7.15(d,J=6.0 Hz,1H);6.84(d,J=6.0Hz,3H);6.36(d,J=3.0Hz,1H);5.66(d,J=3.0 Hz,1H);4.25(t,J=6.0 Hz,2H);3.88(m,10H);3.40(t,J=6.0 Hz,4H);3.07(t,J=6.0 Hz,2H);2.38(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 476.2;実測値: 477.5(M+H)
実施例6.化合物6の調製
化合物6,N−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジンを化合物1と同様の方法で調整した。化合物6に関する分析データ HNMR(CDCl): δ(ppm)7.65(m,2H);7.45(m,2H);7.27(m,1H);7.16(m,1H);6.82(s,2H);5.95(s,1H);5.89(s,1H);4.42(t,J=6.0 Hz,2H);3.86(m,10H);3.31(t,J=6.0 Hz,4H);3.00(t,J=6.0 Hz,2H);2.39(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 476.2;実測値: 477.5(M+H)
実施例7.化合物7の調製
化合物7,N−6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジンを化合物1と同様の方法で調整した。化合物7に関する分析データ H NMR(CDCl): δ(ppm)7.95(s,1H);7.67(s,1H);7.45(m,2H);7.27(m,1H);7.15(m,1H);6.82(m,2H);6.40(d,J=3.0Hz,1H);5.66(d,J=3.0 Hz,1H);4.37(t,J=6.0 Hz,2H);3.86(m,10H);3.31(t,J=6.0 Hz,4H);3.00(t,J=6.0 Hz,2H);2.39(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 476.2;実測値: 477.5(M+H)
実施例8.化合物8の調製
化合物8,{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミンを化合物4.と同様の方法で調整した。化合物8に関する分析データ: H NMR(CDCl): δ(ppm)7.74(s,1H);7.20(d,J=9.0 Hz,2H);6.94(m,1H);6.78(m,2H);5.82(s,1H);5.62(m,2H);4.36(t,J=6.0 Hz,2H);3.76(m,10H);3.36(t,J=6.0 Hz,4H);2.97(t,J=6.0 Hz,2H);2.36(s,3H);2.18(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 502.3;実測値: 503.5(M+H)
実施例9.化合物9の調製
化合物9,{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミンを化合物4.と同様の方法で調整した。化合物9に関する分析データ H NMR(CDCl): δ(ppm)7.78(s,1H);7.39(s,1H);7.16(d,J=9.0 Hz,1H);6.98(m,1H);6.78(m,2H);6.25(s,1H);5.67(s,1H);5.57(m,1H);4.10(t,J=6.0 Hz,2H);3.86(m,10H);3.36(J=6.0 Hz,4H);2.94(t,J=6.0 Hz,2H);2.34(s,3H);2.16(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 502.3;実測値: 503.5(M+H)
実施例10.化合物10の調製
化合物10,{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル−m−トリル−アミンを化合物4と同様の方法で調整した。化合物9に関する分析データ H NMR(CDCl): δ(ppm)7.18(m,1H);7.09(m,2H);6.80(m,4H);6.24(s,1H);5.84(s,1H);5.62(s,1H);5.72(s,1H);5.59(s,1H);4.11(t,J=6.0 Hz,2H);3.86(s,6H);3.78(t,J=6.0 Hz,4H);3.44(t,J=6.0 Hz,2H);3.0(t,J=6.0 Hz,2H);2.32(s,3H). (C2732)に関するESMSの計算値: 449.2;実測値: 450.5(M+H)
実施例11.化合物11の調製
Figure 2007510747
化合物11,(3−(2−{2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ}−エチル)オキサゾリジン−2−オン)は、次のように調製された。
窒素下の0℃で無水DMF(10ml)中の3−(2−ヒドロキシエチル)オキサゾリジン−2−オン(0.66g、5.0mmol)の溶液にNaH(0.240g、6.0mmol)が添加された。懸濁液は、0℃で0.5時間攪拌され、かつ固体化合物A 4−(4,6−ジクロロ−ピリジン−2イル)−モルホリン(実施例1参照、1.17g、5.0mmol)が、添加された。混合物が、室温に暖められ、かつ12時間攪拌された後、反応物は、氷ブラインによって急冷され、かつEtOAc(200ml)によって抽出された。有機相は、ブラインによって洗浄され、乾燥され(NaSO)、濾過され、かつ真空中で蒸発された。異性体F及びGは、フラッシュクロマトグラフィーによって分離された(ヘキサンEtOAc、3:1)。異性体F及びG C1418ClNに関するESMSの計算値:327.10;実測値:328.2(M+H)。
窒素下の密封管中で化合物G 3−[2−(2−クロロ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−エチル]−オキサゾリン−2−オン(165mg、0.50mmol)、t−ブチルカルバジン酸塩(135mg、1.0mmol)、Pd(dba)(20mg、0.02mmol)、DPPF(35mg、0.06mmol)、CsCO(325mg、1.0mmol)及びトルエン(3ml)の混合物が、16時間100℃に加熱された。反応混合物は、室温に冷却することが可能にされ、ジクロロメタンによって希釈され、濾過され、かつ濃縮された。粗生成物は、次にフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル上で精製され(ヘキサンEtOAc、1:1)、化合物H、N−{6−モルホリン−4−イル−4−[2−(2−オキソ−オキソゾリジン−3−イル)−エトキシ]−ピリジン−イル}−ヒドラジンカルボン酸tert−エステル(130mg、61%)を得た。
無水CHCl(3ml)中の化合物H(120mg、0.28mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2mg)が添加され、混合物は、5時間、50℃に加熱された。溶媒は、蒸発され、粗3−[2−(2−ヒドラジノ−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ)−エチル]−オキサゾリン−2−オントリフルオロ酢酸を与えた。粗生成物は、次にメタノール(4ml)中で溶解され、かつその溶液にm−トルアルデヒド(40mg、0.33mmol)及び酢酸(1滴)が添加された。混合反応物は、12時間室温で攪拌され;白色の固体が沈殿した。結果として生じた沈殿物は、濾過によって収集され、かつ小量のメタノールによって洗浄され、85mg(71%)の3−(2−{2−[N−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン(化合物1)を与えた。
H−NMR(CDCl)δ(ppm)、7.82(s,1H)、7.48−7.45(m,2H)、7.30−7.25(m,2H)、7.17−7.12(m,1H)、6.36(d,J=1.5Hz、1H)5.61(d,J=1.8Hz、1H)、4.35(t,J=6.6Hz、2H)、4.27(t,J=4.8Hz、2H)、3.82−3.74(m,6H)、3.70(t,J=4.8Hz、2H)、3.42(t,J=4.8Hz、4H)、2.39(s,3H)。C2227に関するESMSの計算値:425.21;実測値:426.1(M+H)
実施例12.(N−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン)。
Figure 2007510747
4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−モルホリン;ペンタフルオロピリジン(3.4g;20mmol)が、ジクロロメタン(50ml)中に溶解され、氷浴中で冷却された。溶液に、モルホリン(3.48g;40mmol)が添加され、かつ反応物は、一晩攪拌して室温に暖めた。有機相は、飽和塩化アンモニウム溶液(2×20mL)によって洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、かつカラムクロマトグラフィーによって精製され、4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−モルホリンを与えた。
4−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル−]−モルホリン:4−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−モルホリン(2.36g;10mmol)は、テトラヒドロフラン(50mL9)中に溶解された。溶液に4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン(1.57g;12mmol)、その次に水素化ナトリウム(288mg;12mmol)が添加され、一晩攪拌された。溶媒は、次に蒸発され、かつ固体が、カラムクロマトグラフィーによって精製され、4−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル−]−モルホリン(3.3g)を与えた。
化合物12:4−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル−]−モルホリン(1.2g:3.5mmol)及びヒドラジン(2g)は、ジオキサン(10mL)に添加され、かつ6時間100℃に加熱された。溶媒は、蒸発され、かつ残渣は、ジクロロメタン(20mL)中で溶解され、10%炭酸ナトリウム溶液(2mL)によって洗浄された。それは、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、かつカラムクロマトグラフィーによって精製され、粗[3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジンを与えた。粗生成物は、次にエタノール中に溶解された。溶液に、1滴の酢酸及びm−トリルアルデヒド(600mL;5mmol)が添加され、かつ一晩60℃で加熱された。次に溶媒は蒸発され、かつ残渣は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、化合物12(850mg)を与えた。
理論質量イオン:461.1:観測されたMHピーク:462.1。
実施例13.N−[3,5−ジフルオロ−2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジンの合成。
Figure 2007510747
N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−ヒドラジン;ペンタフルオロピリジン(3.4g;20mmol)が、ジクロロメタン(50ml)中に溶解され、氷浴中で冷却された。溶液に、ヒドラジン(640mg;22mmol)が添加され、かつ一晩攪拌された。溶媒は、蒸発され、かつ残渣は、ジクロロメタン(50mL)中で溶解され、10%炭酸ナトリウム溶液(5mL)によって洗浄された。それは、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、粗2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル−ヒドラジンを与えた。粗生成物は、次にエタノール中に溶解された。溶液に、1滴の酢酸及びm−トリルアルデヒド(1.45g;12mmol)が添加され、かつ一晩60℃で加熱された。結果として生じた沈殿物は、濾過され、乾燥され、N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−ヒドラジン(2.2g)を与えた。
N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン:N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(2,3,5,6−テトラフルオロ−ピリジン−4−イル)−ヒドラジン(2.2g;7.8mmol)は、テトラヒドロフラン(100mL)中に溶解され、かつ溶液に4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン(1.3g;10mmol)、その次に水素化ナトリウム(480mg;20mmol)が添加された。溶液は、24時間還流中で攪拌された。溶媒は、次に蒸発され、かつ固体が、カラムクロマトグラフィーによって精製され、N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン(830mg)を与えた。
化合物13:N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[2,3,5−トリフルオロ−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン(784mg:2mmol)は、純モルホリン(2mL)中で溶解され、かつ10分間150℃にマイクロ波加熱を使用して、密封管中で加熱された。粗溶液は、カラムクロマトグラフィーによって精製され、化合物13(550mg)を与えた。
理論質量イオン:461.1:観測されたMHピーク:462.1。
実施例14−21
本発明による追加の化合物が上記実施例1−13の方法と類似した方法によって調製された。
化合物14:N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
Figure 2007510747
2331に関するESMSの計算値:425.24;実測値:426.1(M+H)
化合物15:
Figure 2007510747
{2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン
2331に関するESMSの計算値:425.24;実測値:426.2(M+H)
化合物16:
Figure 2007510747
N−(1H−インドール−3−イルメチレン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
2430に関するESMSの計算値:450.24;実測値:451.1(M+H)
化合物17:
Figure 2007510747
N−メチル−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
2433に関するESMSの計算値:439.26;実測値:440.2(M+H)
化合物18:
Figure 2007510747
3−(2−{2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン
2227に関するESMSの計算値:425.21;実測値:426.1(M+H)
化合物19:
Figure 2007510747
N−フラン−3−イルメチレン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
2027に関するESMSの計算値:401.21;実測値:402.1(M+H)
化合物20:
Figure 2007510747
4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニルアミン
2332に関するESMSの計算値:440.25;実測値:4410.1(M+H)
化合物21:
Figure 2007510747
N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1−オキシ−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン
2331に関するESMSの計算値:441.24;実測値:442.1(M+H)
実施例22.インビトロアッセイ
試薬. 黄色ブドウ球菌Cowan I(SAC)は、Calbiochem(La Jolla、CA)から、かつリポ多糖(LPS、Serratia marscencens)は、Sigma(St.Louis、MO)から得られた。ヒト及びマウス組み換えIFNγは、Boehringer Mannheim(Mannheim、Germany)及びPharmingen(San Diego、CA)からそれぞれ購入した。
ヒトインビトロアッセイ ヒトPBMCは、Ficoll−Paque(Pharmacia Biotech、Uppsala、Sweden)を使用して遠心分離によって分離され、かつ10%ウシ胎児血清(FCS)、100U/mLペニシリン及び100μgストレプトマイシンを加えられた、RPMI媒質中で調製された。PMBCは、96−ウェルプレートのウェル内で、濃度5×10細胞/ウェルで平板培養され、22時間IFNγ(30U/mL)を添加することによって準備刺激され、かつLPS(1μg/mL)又はIFNγ(100U/mL)を添加することによって刺激され、かつ次にSAC(0.01%)を添加することによって刺激された。テストピリジン化合物は、DMSO中に溶解され、かつ96−ウェルプレートのウェル内に添加された。最終DMSO濃度は、無化合物対照を含む、全ての培養において0.25%に調節された。ヒトTHP−1細胞は、ウェル内で平板培養され、22時間IFNγ(100U/mL)を添加することによって準備刺激され、かつ異なる濃度のピリジン化合物の存在下で、SAC(0.025%)を添加することによって刺激された。無細胞上清は、サイトカイン測定のために18時間後取り出された。細胞生存度は、MTSの生物還元を使用して評価された。細胞残存は、化合物治療グループ対無化合物対照における吸収度の比を判定することによって評価された。
上清は、抗ヒト抗体による、サンドイッチELISA、すなわちR&D Systems(Berkeley、CA)のヒトIL−12p40ELISAキット、及びEndogen(Cambridge、MA)のヒトIL−12p70又はIL−10ELISAキットを使用することによってIL−12p40、IL−12p70又はIL−10の量に関してアッセイされた。アッセイは、製造業者の指示に基づいた。
マウスインビボアッセイ Balb/cマウス(Taconic、Germantown、NY)は、結核菌H37Ra(Difco、Detroit、MI)によって免疫化された。脾細胞が、5日間採取され、かつ平底の96−ウェルプレートのウェル内で、1×10細胞/ウェルで10%FCS及び抗生物質を加えられた、RPMI媒質中で調製された。脾細胞は、次にテスト化合物の存在下、IFNγ(60ng/mL)及びSAC(0.025%)[又はLPS(20μg/mL)]の組み合わせによって刺激された。無細胞上清は、サイトカイン測定のために24時間後取り出された。化合物の調製及び細胞生存度の評価は、上記のように実行された。マウスIL−12p70、IL−10、IL−1β及びTNFαは、製造業者の指示に基づき、EndogenのELISAキットを使用することによって測定された。
ピリジン化合物の生物活性は、ヒトPMBC又はTHP−1細胞に関してテストされた。IC50データを、下記表1に示す。
Figure 2007510747
実施例23.インビボアッセイ
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療:アジュバント関節炎(AA)は、ラットにおいて誘発でき、かつ本発明の化合物の、誘発された関節炎を予防、減少又は逆行させる能力が、測定できる(例えば下記実施例24を参照)。例えば、AAは、粉砕され、不完全フロイントアジュバント中に懸濁した加熱殺菌された結核菌H37Raから作られる0.1mLの10mg/mL細菌懸濁液の皮内注射によって誘発できる。ラットは、次にテスト化合物が与えられ、かつ多発性関節炎の発達は、肉眼検査及び例えば臨界期(免疫化後10から25日)中の各動物への関節炎指標の割り当てによって毎日観察された。
ジニトロベンゼンスルホン酸−誘発炎症性腸症候群モデルラットにおけるクローン病の治療:体重200±20gかつ24時間絶食させたウィスター由来の雄及び雌ラットが、使用された。遠位大腸炎は、2,4−ジニトロベンゼンスルホン酸(0.5mLエタノール30%中にDNBS、25mg)の大腸内点滴によって誘発され、その後、溶液が大腸内に確実に残るように、空気(2mL)が、カニューレを通して穏やかに注射された。テスト化合物及び/又はビヒクルは、DNBS点滴前の24及び2時間に、かつ次に毎日5日間経口投与された。1つの対照グループが、ビヒクル単独で同様に治療され、一方他のグループは、ビヒクルとDNBSによって治療された。動物は、テスト化合物投与の最終用量の24時間後に犠牲にされ、かつ各台帳は、除去され、重量を測定された。大腸の重量対体重の比は、各動物に関して、次の式により計算された:大腸(g)/体重×100。ビヒクル−対照+DNBSグループ、対ビヒクル−対照グループの比の「純」増加は、テスト物質治療グループとの比較用のベースとして使用され、かつ「減少%」と表現された。
CD4CD45RbhighT細胞再編成SCID大腸炎モデルマウスにおけるクローン病の治療:脾臓細胞が、正常な雌BALB/cマウスから調製される。細胞精製のために、次の抗マウス抗体が、非CD4T細胞に標識を付けるために使用された:B220 (RA3−6B2)、CD11b(M1/70)及びCD8α(53−6.72)。全ての抗体は、BioSource(Camarillo、CA)から得られる。M450抗ラットIng被覆された磁気ビード(Dynal、Oslo、Norway)は、抗体を結合するために使用され、かつネガティブ選択が、MPC−1磁気濃縮器を使用して実行された。濃縮CD4細胞は、次にFITC−複合CD45RB (16A、Pharmingen、San Diego、CA)及びPE−複合CD4(CT−CD4、Caltag、Burlingame、CA)による細胞選別のために、標識が付された。CD4CD45RBhigh細胞は、操作上、上位40%のCD45Rb染色CD4細胞と定義され、かつフローサイトメトリーによって滅菌条件下で選別される。採取された細胞は、PBS中で4×10/mLで再懸濁され、かつ雌CB−17SCIDマウスに腹腔内に100μL注射された。本発明のピリジン化合物及び/又はビヒクルは、伝達に続く日から開始して1日1回、週に5日経口投与された。移植SCIDマウスは、毎週体重を測定され、かつその臨床状態が、観察された。
大腸組織資料は、10%緩衝ホルマリン中で固定され、かつパラフィン中に埋め込まれた。上行、横行及び下行結腸から収集された切片(4μm)は、切断され、かつヘマトキシリン及びエオシンによって染色された。大腸炎の重傷度は、遠位大腸切片の組織検査に基づき判定され、それにより大腸炎症の範囲が、4つの基準の各々で0−3の段階で等級付けされた:陰窩伸長、細胞浸入、杯細胞の減耗及び陰窩膿瘍の数。
LPリンパ球は、新たに得られた大腸標本から分離された。支払人のパッチを除去した後、大腸は、Ca/Mgの無いHBSS中で洗浄され、0.5cmの部片に切断され、かつ15分間37℃でEDTA(0.75mM)、DTT(1mM)及び抗生物質(Sigmaのアンホテリシン2.5μg/mL、ゲンタマイシン50μg/mL)を含むHBSS中で2回インキュベートされる。次に組織は、37℃で0.5mg/mLコラゲナーゼD、0.01mg/mL DNアーゼ I(Boehringer Manheim)及び抗生物質を含むRPMI中で更に消化される。LP細胞は、次に40−100%パーコル勾配(Pharmacia、Uppsala、Sweden)で積層され、かつリンパ球濃縮集団は、40−100%の境界で細胞から分離される。
サイトカイン産生を測定するために、48−ウェルプレートが、4℃で一晩中炭酸緩衝液(PH9.6)中で10μg/mLマウス抗DC3ε抗体(145−2C11)によって被覆された。5×10LP細胞は、次に1μg/mL溶解性抗CD28抗体(37.51)の存在下でプレコートウェル内で0.5mlの完全媒質中で培養された。精製された抗体は、Pharmigenから得られる。培養上清は、48時間後に除去され、かつサイトカイン産生に関してアッセイされた。マウスIFNγは、製造業者の指示に従い、Endogen(Cambridge、MA)のELISAキットを使用して測定された。
実施例24:
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、健康なドナーの血液から分離された。細胞は、10%FBSを含むRPMI1640媒質中に、7.5×10細胞/mlで複数ウェルプレート内に接種される。破骨細胞形成が、種々の用量のテスト化合物の存在下で、20ng/mlのNF−kB−リガンド(RANKL)の組み換えヒトレセプターアクチベーター及び10ng/mlのヒトM−SCFによって誘発された。培養の48時間後、RANKL及びM−CSFは、補充され、かつ2日間更に培養される。次に、培養細胞は、タルタレート耐性産生リン酸分解酵素(TRAP)に関して染色される。破骨細胞は、3つを超える核を有するTRAP−陽性細胞として同定される。全体的な細胞生存度は、24時間のインキュベーションでCCK−8アッセイ(Dojindo、Gaithersburg、Md)によって評価された。
実施例25:インビボアジュバント関節炎アッセイ:
ラットにおけるアジュバント関節炎の治療:アジュバント関節炎(AA)は、粉砕され、不完全フロイントアジュバント中に懸濁した加熱殺菌された結核菌H37Raから作られる0.1mLの10mg/mL細菌懸濁液の皮内注射(尻尾の底部)によって雌ルイスラットにおいて誘発された。ラットは、結核菌誘発後7日目から開始する7日間(7−14日目)1日1回経口でテスト化合物が与えられた。多発性関節炎の発達は、肉眼検査及び臨界期(免疫化後10から25日)中の各動物への関節炎指標の割り当てによって毎日顕微鏡で観察された。
多発性関節炎の強度は、次のスキームによって採点された:(a)関節の紅斑、腫れ、及び変形に基づいて0から3に各肢の等級を付ける:紅斑又は腫れがなければ0;少なくとも1つの関節で腫れが検出可能ならば、0.5;軽度の紅斑及び腫れがあれば1;足根及び手根両方の紅斑及び腫れがあれば2;かつ強直及び骨変形ならば3。従って全ての4本の肢の最大得点は、12である。(b)体の他の部分に関して等級付けをする:各耳に関して、赤さがあれば0.5、かつ隆起が存在すれば更に0.5;結合組織の腫れ(鞍鼻)があれば1;かつ尻尾に隆起又は屈曲が存在すれば1。最も高い関節炎指標は、16であった。
AAモデルによる実験は、4回反復された。本発明のピリジン化合物、N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、化合物14)の経口投与は、用量依存的に関節炎の得点を再生可能に減少させ、かつ多発性関節炎の発達を遅れさせた(図1参照)。本モデルで使用された関節炎の得点は、観察された構造の炎症状態の反映であり、従って結果は、テスト化合物の、病変のこの側面での救済を提供する能力を示している。
他の実施態様
本願明細書中に開示された全ての特徴、特定の実施態様及び特殊な置換基は、いかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。本願明細書中に開示された各特徴、実施態様及び置換基は、同じ、等しい又は類似した目的に役立つ代替の特徴、実施態様及び置換基によって置き換えることができる。化合物の場合、特定の値は、安定した構造をもたらすいかなる組み合わせにおいても、組み合わせられる。更に、1つの型の化学構造中の置換基の(好ましいかにせよ、そうでないにせよ)特定の値は、同一又は異なる型の化学構造中の(好ましいかにせよ、そうでないにせよ)他の置換基の値と組み合わせることができる。従って、別途明白に述べない限り、開示された各特徴、実施態様又は置換基は、包括的な一連の同等物又は類似する特徴、実施態様又は置換基の例に過ぎない。
上記の記載から、当業者は、本発明の必要不可欠な特徴を容易に確認でき、かつその精神及び範囲から逸脱せずに、本発明を種々の用法及び条件に適合させるために、種々の変更及び修正を行うことができる。従って、他の実施態様も、請求項の範囲内である。
インビボでの関節炎モデルにおける本発明の化合物の効果を示すグラフである。

Claims (89)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬上許容し得る塩、溶媒和化合物、クラスレート、水和物、多形体又はプロドラッグ。
    Figure 2007510747
    [式中、Rは、
    Figure 2007510747
    であり、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、
    及びRは、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルカルボニル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、ハロアルキル、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、任意に置換されたアルキルカルボニルアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアラルキル、又はイソチオニトロであるか、又はR及びRは、一緒になり=O、=S、又は=NRであり、
    は、R、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)Rであり、
    は、−H、アルキル、アルキルカルボニル、ハロ、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アジド、イソチオニトロ、−OR又は−SRであり、かつRは、−H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、
    nは、各場合に独立して0、1、2、3、4、5、6、又は7であり、
    Xは、O、S、S(O)、S(O)、又はNRであり、
    Yは、(CH(R))、C(O)、C(NR)、O、S、S(O)、S(O)、N(R)又は存在せず、
    Zは、N又はCHであり、
    Wは、O、S、S(O)、S(O)、NR又はNC(OR)Rであり、但しRは、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアルキルカルボニルである。
    さらに、Gは
    ヒドラジド、
    ヒドラゾン、
    ヒドラジン、
    オキシム、
    アミド、
    エステル、
    炭酸塩、
    カルバミン酸塩、
    チオカルバミン酸塩、
    −NRC(NR)NR−、
    −NRC(O)NR−、
    −NRC(S)NR−、
    −NRS(O)NR−、
    ホスホリル、−OP(O)(OR)O−
    任意に置換された−シクリル−、
    任意に置換された−ヘテロシクリル−、
    任意に置換された−アリール−、
    任意に置換された−ヘテロアリール−、
    任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−、
    任意に置換された−ヘテロアリール−NR−、
    任意に置換された−ヘテロアリール−S−、
    任意に置換された−ヘテロアリールアルキル−O−、
    −Si(OR−、
    −B(OR)−、
    −C(NR)−NR−、
    −N(R)−CR−C(O)−、
    −C(O)−ON(R)−、
    −C(O)−N(R)O−、
    −C(S)−ON(R)−、
    −C(S)−N(R)O−、
    −C(N(R))−ON(R)−、
    −C(N(R))−N(R)O−、
    −OS(O)−N(R)N(R)−、
    −OC(O)−N(R)N(R)−、
    −OC(S)−N(R)N(R)−、
    −OC(N(R))−N(R)N(R)−、
    −N(R)N(R)S(O)O−、
    −N(R)N(R)C(S)O−、
    −N(R)N(R)C(N(R))O−、
    −OP(O)(R)O−、
    −N(R)P(O)(R)O−、
    −OP(O)(R)N(R)−、
    −N(R)P(O)(R)N(R)−、
    −P(O)(R)O−、
    −P(O)(R)N(R)−、
    −N(R)P(O)(R)−、
    −OP(O)(R)−、
    −O−アルキル−ヘテロシクリル−N(R)−、
    −N(R)CHRC(O)N(R)CHRC(O)−、
    −N(R)CHRC(O)−、
    −N(R)C(O)CHR−、
    −C(O)N(R)CHRC(O)−
    又はGは存在せず、かつ
    Q、U及びVの一方は、Nであり、かつ他方は各々CRであり、かつ各CRは、同一又は異なる。
    さらに、Rは、各場合に独立して、H、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−C(O)R、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、アミノアルキル、又は−OS(O)であり、
    及びRの各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであり、
    及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、又はチオアルコキシであり、
    は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−C(O)R、−C(S)R、−C(NR)R、−S(O)R、−S(O)、−P(O)R、又は−P(S)Rであり、
    は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、ハロアルキル、−OR、−SR、−NR、ヒドロキシルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、チオアルコキシ、−C(O)R、−OC(O)R、−SC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)R、−OC(S)R、−SC(S)R、−NRC(S)R、−C(NR)R、−OC(NR)R、−SC(NR)R、−NRC(NR)R、−SO、−S(O)R、−NRSO、−OS(O)、−OP(O)R、−P(O)R、ハロ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジドであり、
    及びRは、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールであるか、又はR及びRは、それらが結合されるNで一緒になり、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリールであり、かつ
    は、各場合に独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールである。]
  2. 前記Rが、
    Figure 2007510747
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記Q、前記U及び前記Vの一方が、Nであり、かつ他の2個はCRであり、ここで各Rは、H、F、Cl、CN、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、低級アミノアルキル、及び−NHからなる群から独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
  4. 前記Q、前記U及び前記Vの一方は、Nであり、かつ他の2個は、CH、CF、C(CN)、CCl、C(CH)、C(OCH)、C(OCF)、及びC(CF)からなる群から独立して選択される、請求項2に記載の化合物。
  5. 前記Q、前記U及びV前記の一方は、Nであり、かつ他の2個は、CH及びCFからなる群から独立して選択される、請求項3に記載の化合物。
  6. 前記UはNであり、かつ前記Q及び前記Vは各々CHである、請求項3に記載の化合物。
  7. 前記ZはNであり、かつ前記WはOである、請求項2に記載の化合物。
  8. 前記Xは、O又はNRである、請求項2に記載の化合物。
  9. 前記Yは、共有結合、O、S、又はCHであり、かつ前記nは、0、1、2、3、又は4である、請求項2に記載の化合物。
  10. 前記Gは、>C=N−R、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である、請求項2に記載の化合物。
  11. 前記Rは、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロ、OR、SR、又はNRである、請求項1に記載の化合物。
  12. 前記Rは、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項11に記載の化合物。
  13. 前記Rは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである、請求項11に記載の化合物。
  14. 前記Rは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項11に記載の化合物。
  15. 前記Rは、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである、請求項11に記載の化合物。
  16. 前記Rは、−OR又は−NRであり、かつR、該R及び該Rは、各々独立してH又はアルキルである、請求項11に記載の化合物。
  17. 前記Rは、請求項9に記載の化合物。
    Figure 2007510747
    [式中、
    A及びA’の各々は、独立してO、S、NH、又はNR(式中、Rは、低級アルキルである)であり、
    及びRe’の各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、置換されたアリール、又は置換されたヘテロアリールであり、かつ
    mは、1又は2である。]
  18. 前記Rは、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)ORである、請求項1に記載の化合物。
  19. 前記R又は前記Rの一方は、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
  20. 前記R及び前記Rの一方は、
    Figure 2007510747
    である、請求項19に記載の化合物。
    [式中、
    は、NR、O、又はSであり、
    は、N又はCRであり、
    は、H、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
    各Rは、独立して、H、ハロゲン、NO、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、OR、OC(O)R、SO、S(O)R、S(O)NR、SR、NR、NRCOR、NRC(O)OR、NRC(O)NR、NRSO、COR、C(O)OR、又はC(O)NRであり、
    は、H、任意に置換されたアルキル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、
    yは、0、1又は2であり、かつ
    zは、0、1、2、3又は4である。]
  21. 前記R及び前記Rの一方は、
    Figure 2007510747
    であり、かつ前記R及び前記Rの他方は、H又はアルキルである、請求項20に記載の化合物。
  22. 前記Rは、H、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、前記各Rは、独立してF、Cl、CN、メチル、メトキシ、エトキシ、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHCHCH、−N(CHCH、OC(O)CH、OC(O)C、C(O)OH、C(O)OC、C(O)NH、NHC(O)CH、又はS(O)NHであり、前記Rは、H、メチル、エチル又はアセチルであり、かつzは、0、1、又は2である、請求項21に記載の化合物。
  23. 前記Q、前記U及び前記Vの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHである、請求項20に記載の化合物。
  24. 前記Uは、N、前記Q及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項23に記載の化合物。
  25. 前記Qは、N、前記U及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項23に記載の化合物。
  26. 前記Vは、N、前記Q及び前記Uは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項23に記載の化合物。
  27. 前記Xは、NRであり、かつ前記Rは、H、メチル、エチル又はアセチルである、請求項24に記載の化合物。
  28. 前記Yは、共有結合、O、S、又はNH、N(CH)、CHであり、かつ前記nは、0、1、2、3、又は4である、請求項27に記載の化合物。
  29. 前記Rは、R、ニトロ、シアノ、ハロ、OR、SR、C(O)R、C(O)OR、又はC(O)NRである、請求項28に記載の化合物。
  30. 前記Rは、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
  31. 前記Gは、>C=N−R、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−OC(O)O−、−NRC(O)O−、−OC(O)NR−、−NRC(S)O−、−OC(S)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(S)NR−、−NRS(O)NR−、−C(NR)NR−、又は−NRCRC(O)−である、請求項30に記載の化合物。
  32. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    である、請求項30に記載の化合物。
    [式中、
    Dは、O、S、又はNRであり、
    各Rは、独立してフェニル、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルであり、
    は、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、かつ
    yは、0、1又は2である。]
  33. 前記Xは、NRであり、前記Rは、H、メチル、エチル又はアセチルである、請求項32に記載の化合物。
  34. 前記Q、前記U及び前記Vの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHである、請求項30に記載の化合物。
  35. 前記Qは、Nであり、前記U及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつWは、Oである、請求項34に記載の化合物。
  36. 前記Vは、Nであり、前記Q及び前記Uは、各々CHであり、Zは、Nであり、かつWは、Oである、請求項34に記載の化合物。
  37. 前記Uは、Nであり、前記Q及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項34に記載の化合物。
  38. 前記Yは、共有結合、O、S、又はNH、N(CH)、又はCHであり、かつ前記nは、0、1、2、3、又は4である、請求項37に記載の化合物。
  39. 前記R3は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、請求項28に記載の化合物。
  40. 前記Rは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたアントラセニル、任意に置換されたフルオレニル、任意に置換されたインデニル、任意に置換されたアズレニル、任意に置換されたピリジル、任意に置換された1−オキソ−ピリジル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたベンゾ[1,3]ジオキソリル、任意に置換されたベンゾ[1,4]ジオキシニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソキサゾリル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ[2,3]ピリミジニル、任意に置換されたピラゾロ[3,4]ピリミジニル、又は任意に置換されたベンゾ(b)チエニルである、請求項39に記載の化合物。
  41. 前記Rは、任意に置換されたヘテロシクロアルキルである、請求項39に記載の化合物。
  42. 前記Rは、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペラジニル、任意に置換された2−オキソピペリジニル、任意に置換された2−オキソピロリジニル、任意に置換された4−ピペリドニル、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたオキサゾリジニル、任意に置換された2−オキソ−オキサゾリジニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニル、任意に置換されたテトラヒドロチオピラニルスルホン、任意に置換されたモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニル、任意に置換されたチオモルホリニルスルホキシド、任意に置換されたチオモルホリニルスルホン、任意に置換された1,3−ジオキソラニル、任意に置換された[1,4]ジオキソラニル、任意に置換された2−オキソ−イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、又は任意に置換されたテトラヒドロチエニルである、請求項39に記載の化合物。
  43. 前記Rは、シアノ、ハロ、ニトロ、−OR、−SR、C(O)OR、NR、C(O)NR、−OC(O)R、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)ORである、請求項39に記載の化合物。
  44. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    である、請求項39に記載の化合物。
    [式中、
    A及びA’の各々は、独立してO、S、NH、又はNR(式中、Rは、低級アルキルである)であり、
    及びRe’の各々は、独立してH、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、かつmは、1又は2である]
  45. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    である、請求項39に記載の化合物。
    [式中、
    は、H、アルキル、又はアルキルカルボニルであり、
    各Rは、独立してクロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、又はフェニルであり、かつ
    rは、1又は2である。
  46. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    であり、
    前記Rおよび前記Rの各々は、Hであり、
    前記Rは、H、ニトロ、シアノ、ハロ、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、−NRC(O)OR、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、任意に置換されたアルキルカルボニルであり、
    前記Gは、存在せず、かつ
    前記Xは、NRである、請求項1に記載の化合物。
  47. 前記Xは、NHである、請求項46に記載の化合物。
  48. 前記R及び前記Rの一方は、H又はアルキルであり、他方はアリール又はヘテロアリールであり、
    そこで、該アリール又は該ヘテロアリールは、R及びR であり、
    前記Rは、ハロゲン、CN、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルキルカルボニル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
    該Rは、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアルコキシル、任意に置換されたアリールオキシル、又は任意に置換されたヘテロアリールオキシルである)によって任意に置換され、かつ
    前記zは、0、1、2、3又は4である、請求項46に記載の化合物。
  49. 前記R及び前記Rの一方は、H又はアルキルであり、かつ他方は
    Figure 2007510747
    である、請求項48に記載の化合物。
    [式中、
    は、H、−OH、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロであり、
    各Rは、独立して、ハロ、CN、ヒドロキシル、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)であり、かつ
    zは、0、1、2、3又は4である。]
  50. 前記Q、前記U及び前記Vの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHである、請求項46に記載の化合物。
  51. 前記Uは、Nであり、前記Q及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項50に記載の化合物。
  52. 前記Qは、Nであり、前記U及び前記Vは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項50に記載の化合物。
  53. 前記Uは、前記Vであり、前記Q及び前記Uは、各々CHであり、前記Zは、Nであり、かつ前記Wは、Oである、請求項50に記載の化合物。
  54. 前記Rは、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換されたヘテロシクリルである、請求項46に記載の化合物。
  55. 前記Rは、ピリジニル、1−オキシ−ピリジニル、1H−ピリジン−2−オン、モルホリン−4−イル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、又は2−オキソ−オキサゾリジン−3−イルである、請求項54に記載の化合物。
  56. 前記Gは存在せず、前記nは2であり、かつ前記YはOである、請求項54に記載の化合物。
  57. 前記Xは、NHである、請求項56に記載の化合物。
  58. 前記R及び前記Rの一方は、H又はアルキルであり、かつ他方は
    Figure 2007510747
    である、請求項57に記載の化合物。
    [式中、
    は、H、−OH、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシル、メトキシカルボニル、又はハロゲンであり、
    各Rは、独立して、ハロゲン、CN、−OH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHC(O)CH、低級アルキル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)Rであり、
    は、低級アルキルであり、
    かつzは、0、1、2、3又は4である。]
  59. 前記R及び前記Rの一方は、H又はメチルであり、かつ他方は
    Figure 2007510747
    である、請求項58に記載の化合物。
    [式中、Rは、H、ハロ、CN、−OH、−NH、−NHCH、−N(CH、−NHC(O)CH、低級アルコキシ又は低級アルキルである。]
  60. 前記Rは、H、OH、NH、CN又はFである、請求項59に記載の化合物。
  61. 前記Q、前記U及び前記Vの一方は、Nであり、かつ他の2個は各々CHである、請求項1に記載の化合物。
  62. 前記QはNであり、かつ前記U及び前記Vは、各々CHである、請求項61に記載の化合物。
  63. 前記VはNであり、かつ前記Q及び前記Uは、各々CHである、請求項61に記載の化合物。
  64. 前記UはNであり、前記Q及び前記Vは、各々CHである、請求項61に記載の化合物。
  65. 前記化合物は、以下から選択される、請求項1に記載の化合物。
    N−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン、
    N−{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(1H−インドール−3−イルメチレン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン、
    N−{4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−{2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    {2−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン、
    {4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン、
    {4−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−m−トリル−アミン、
    3−(2−{2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ}−エチル)オキサゾリジン−2−オン、
    N−[3,5−ジフルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−[3,5−ジフルオロ−2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    {2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イル}−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン、
    N−(1H−インドール−3−イルメチレン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−メチル−N’(3−メチル−ベンジリデン)−N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    3−(2−{2−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ}−エチル)−オキサゾリジン−2−オン、
    N−フラン−3−イルメチレン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニルアミン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[2−(4−オキシ−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    ジメチル−(3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニル)−アミン、
    N−(3−シクロプロピル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−フルオロ−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−クロロ−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−ブロモ−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−ヨード−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3,4−ジメチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(2,5−ジメチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニル、
    4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニルアミン、
    メチル−(4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニル)−アミン、
    ジメチル−(4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニル)−アミン、
    N−メチル−N−(4−メチル−2−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−フェニル)−アセトアミド、
    N−エチル−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    3−メチル−ベンズアルデヒド O−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−オキシム、
    3−メチル−ベンズアルデヒド O−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−チオオキシム、
    N−メチル−N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(1−m−トリル−エチリデン)−ヒドラジン、
    N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(1−m−トリル−プロピリデン)−ヒドラジン、
    3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸メチルエステル、
    3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸エチルエステル、
    3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−安息香酸イソプロピルエステル、
    3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノ− エチル}−安息香酸、
    3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−ベンズアミド、
    N−メチル−3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−ベンズアミド、
    N−シクロプロピル−3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−ベンズアミド、
    3−メチル−5−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−ベンズアミド、
    3−ヒドロキシメチル−5−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラゾノメチル}−ベンズアミド、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[5−メチル−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−[5−フルオロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−[5−クロロ−4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−ベンジリデン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピペラジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    酢酸 N−{6−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジド、
    1−[4−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン、
    N−{6−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(4−エチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(4−エチル−2−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(6−[2−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    1−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−3−モルホリン−4−イル−プロパン−1−オン、
    {6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン、
    メチル−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン、
    エチル−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン、
    N−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アセトアミド、
    N−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−2−モルホリン−4−イル−アセトアミド、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルスルファニル)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    1−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピロリジン−2−オン、
    1−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピロリジンe−2,5−ジオン、
    エチル−メチル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    ジエチル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    エチル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    メチル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルアミン、
    シクロヘキシル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[2−(オクタヒドロ−インドール−1−イル)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    シクロヘキス−1−エニル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    シクロペント−3−エニル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミン、
    シクロヘキシリデン−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−アミン、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−カルバミン酸エチルエステル、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−カルバミン酸イソプロピルエステル、
    1−イソプロピル−3−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−尿素、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−3−フェニル−尿素、
    1−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−3−ピリジン−3−イル−尿素、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−カルバミン酸ピリジン−3−イルエステル、
    N−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−N’−プロピル−グアニジン、
    N−メチル−N’−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−N’−プロピル−グアニジン、
    N−シアノ−N’−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−N’−プロピル−グアニジン、
    N−ニトロ−N’−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−N’−プロピル−グアニジン、
    プロピル−カルバミン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    フェニル−カルバミン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    ジメチル−カルバミン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    1−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−イミダゾリジン−2−チオン、
    1−メチル−3−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−イミダゾリジン−2−チオン、
    1−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピロリジン−2−オン、
    N−[6−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    ピペリジン−1−カルボン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    モルホリン−4−カルボン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    シクロヘキサンカルボン酸 2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチルエステル、
    シクロヘキサンカルボン酸 3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−プロピルエステル、
    3−ヒドロキシ−プロピオン酸 3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−プロピルエステル、
    3−ジメチルアミノ−プロピオン酸 3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−プロピルエステル、
    ジメチルアミノ−酢酸 3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−プロピルエステル、
    ピペリジン−1−イル−酢酸 3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−プロピルエステル、
    5−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−1−ピペリジン−1−イル−ペンタン−2−オン、
    N−シクロヘキシル−4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチルアミド、
    4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチル酸シクロヘキシルエステル、
    4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチル酸 sec−ブチルエステル、
    N−sec−ブチル−4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチルアミド、
    N−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチルアミド、
    4−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−ブチロニトリル、
    N−(6−ヘキス−4−イニロキシ−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    4−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エトキシ)−ブタン−1−ol、
    2−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エトキシ)−エタノール、
    N−{6−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−[6−(2−エトキシ−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(3−フェニル−プロピル)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−チオフェン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−チアゾール−5−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−チアゾール−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{6−[2−(2−メチル−チアゾール−5−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{6−[2−(2−メチル−オクサゾール−5−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{6−[2−(2−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(2,3−ジメチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−[6−(2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−エトキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(1H−インドール−3−イル)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    1−[3−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−インドール−1−イル]−エタノン、
    1−[3−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル]−エタノン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[6−(3−メチル−ペント−3−エニロキシ)−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(6−エトキシ−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(6−Isoプロポキシ−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(4−モルホリン−4−イル−6−プロポキシ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン、
    N−(6−ヘプチルオキシ−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    4−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エトキシ)−ブタン−2−オン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−フェノキシ−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(4−フルオロ−フェノキシ)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−{6−[2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    6−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エトキシ)−ピリジン−3−ol、
    4−(3−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−プロピル)−安息香酸メチルエステル、
    N−{6−[2−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    (2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピリジン−2−イル−アミン、
    メチル−(2−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イルオキシ}−エチル)−ピリジン−2−イル−アミン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[3−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−プロポキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[2−(1−オキシ−ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル、
    6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸ジメチルアミド、
    {6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−ピペリジン−1−イル−mエタノン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(4−モルホリン−4−イル−6−フェノキシ−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン、
    N−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−N’−ナフタレン−2−イルメチレン−ヒドラジン、
    N−ベンゾフラン−5−イルメチレン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾ[b]チオフェン−5−イルメチレン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(4,5−ジメチル−ピリジン−2−イルメチレン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−[1−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−エチリデン]−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    1H−インドール−3−カルバルデヒド O−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−オキシム、
    1−(3−{[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−10 ヒドラゾノメチル}−インドール−1−イル)−エタノン、
    N−(1−メタンスルフォニル−1H−インドール−3−イルメチレン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−(1H−インダゾール−3−イルメチレン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチレン−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチレン−N’−[6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメチレン−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾ[d]イソチアゾール−3−イルメチレン−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、
    N−(1H−インダゾール−3−イルメチレン)−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、

    N−(1H−インドール−3−イルメチレン)−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、
    N−ベンゾフラン−3−イルメチレン−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、
    N−(6−メチル−1H−インドール−3−イルメチレン)−N’−[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラジン、
    ジメチル−(3−{[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラゾノメチル}−1H−インドール−6−イル)−アミン、
    3−{[2−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−ヒドラゾノメチル}−1H−インドール−6−カルボン酸メチルアミド、
    N−(4,6−ジ−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(4’−モルホリン−4−イル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]biピリジンイル−6’−イル)−ヒドラジン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−(4−モルホリン−4−イル−6−チオモルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル)−ヒドラジン、
    エチル−メチル−{6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−アミン、
    6−[N’−(3−メチル−ベンジリデン)−ヒドラジノ]−4−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−カルボン酸 2−モルホリン−4−イル−エチルエステル、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−{4−モルホリン−4−イル−6−[2−(ピリジン−2−イルオキシ)−エトキシ]−ピリジン−2−イル}−ヒドラジン、
    (9H−カルバゾール−3−イル)−[6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−アミン、
    ジベンゾフラン−2−イル−[6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−アミン、
    3−[6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イルオキシ]−9H−カルバゾールe、
    (2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−[6−モルホリン−4−イル−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−アミン、
    [4−(2−ジエチルアミノ−エトキシ)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル]−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−アミン、
    N−{2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ]−エチル}−N−エチル−アセトアミド、
    (2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−アミン、
    4−{2−[2−(2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミノ)−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−4−イルオキシ]−エチル}−1−メチル−ピペリジン−2−オン、
    (2,3−ジクロロ−1H−インドール−5−イル)−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−アミン、
    {4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−6−モルホリン−4−イル−ピリジン−2−イル}−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−アミン、
    [6−モルホリン−4−イル−4−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−アミン、
    [2−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−4−イル]−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−アミン、
    [4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピリジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−アミン、
    N−(3−メチル−ベンジリデン)−N’−[4−モルホリン−4−イル−6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1−オキシ−ピリジン−2−イル]−ヒドラジン、及び
    [4−モルホリン−4−イル−6−(2−ピラジン−2−イル−エトキシ)−ピリジン−2−イル]−(6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−カルバゾール−3−イル)−アミン
  66. 医薬上許容し得る担体と、請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
  67. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    であり、
    前記R及び前記Rの各々は、Hであり、
    前記Rは、H、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)OR、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、かつ
    前記Xは、NRである、請求項66に記載の医薬組成物。
  68. 前記R及び前記Rの一方が、H又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又は該ヘテロアリールは、前記R及び前記R によって任意に置換され、
    前記Rは、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
    前記各Rは、独立して、ハロゲン、CN、ヒドロキシル、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)である]であり、かつ
    前記zは、0、1、2、3又は4である、請求項66に記載の医薬組成物。
  69. 有効量の請求項1に記載の化合物を必要とする被検者に投与することを含む、インターロイキン−12過剰産生関連障害を治療する方法。
  70. 前記障害は、多発性硬化症、敗血症、重症筋無力症、自己免疫神経疾患、ギラン−バレ症候群、自己免疫ブドウ膜炎、自己免疫溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹性皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、間質性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、心筋炎、甲状腺炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫肝炎、免疫媒介真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺病、自己免疫卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、シェーグレン症候群、及び移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項70に記載の方法。
  71. 前記障害は、リウマチ関節炎、敗血症、クローン病、多発性硬化症、乾癬、又は免疫媒介真性糖尿病である、請求項70に記載の方法。
  72. 前記Rは、
    Figure 2007510747
    であり、前記R及び前記Rの各々は、Hであり、
    前記Rは、H、−C(O)OR、−OC(O)R、−C(O)NR、−NRC(O)R、−C(S)OR、−OC(S)R、−NRC(O)NR、−NRC(S)NR、−C(O)NR、−S(O)、−S(O)NR、−OC(O)NR、又は−NRC(O)OR、ハロ、ニトロ、シアノ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキルアミノカルボニル、又は任意に置換されたアルキルカルボニルであり、かつ
    前記Xは、NRである、請求項69に記載の方法。
  73. 前記R及び前記Rの一方が、H又はアルキルであり、かつ他方が、アリール又はヘテロアリールであり、該アリール又は該ヘテロアリールは、前記R及び前記R zによって任意に置換され、かつ、
    前記Rは、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルであり、
    前記各Rは、独立して、ハロゲン、CN、−NH、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシル、アリールオキシル、ヘテロアリールオキシル、又は−NHC(O)R(但し、Rは、低級アルキルである)であり、かつ
    前記zは、0、1、2、3又は4である、請求項72に記載の方法。
  74. 有効量の請求項65に記載の化合物を必要とする被検者に投与することを含む、インターロイキン−12過剰産生関連障害を治療する方法。
  75. 過剰骨量減少に関連する障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を、必要とする被検者に投与することを含む方法。
  76. 前記障害は、歯周病、非悪性骨障害、骨粗鬆症、骨のパジェット病、骨形成不全、線維性異形成症、及び原発性上皮小体亢進、エストロゲン欠乏、炎症性骨量減少、骨悪性疾患、関節炎、大理石骨病、悪性高カルシウム血症(HCM)、多発性骨髄腫の骨溶解性骨病変及び乳癌の骨溶解性骨転移、及び転移癌である、請求項75に記載の方法。
  77. インビトロ又はインビボで破骨細胞形成を阻害する方法であって、前破骨細胞を、有効量の請求項1に記載の化合物と接触させることを含む方法。
  78. 必要とする被検者における破骨細胞による過剰骨吸収に関連する障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を、被検者に投与することを含む方法。
  79. 有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む、被検者においてT1リンパ球の増殖及び/又は発達を阻害する方法。
  80. 有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することよって、被検者においてIL−12産生を阻害する、及び/又はIL−12産生を刺激するか、他の容易にするサイトカイン(例えばIL−23及びIL−27)の産生を阻害する方法。
  81. IL−12産生を刺激するか、他の容易にする前記サイトカインはIL−23またはIL−27である、請求項80に記載の方法。
  82. 炎症性障害の治療を必要とする被検者における、該炎症性障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
  83. 免疫疾患の治療を必要とする被検者における、該免疫疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
  84. 神経系障害の治療を必要とする被検者における、該神経系障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
  85. 被検者におけるIL−23産生を阻害する方法であって有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
  86. IL−12産生を阻害することをさらに含む、請求項85記載の方法。
  87. 被検者におけるIL−27産生を阻害する方法であって有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与することを含む方法。
  88. 1リンパ球の増殖を阻害することをさらに含む、請求項87記載の方法。
  89. IL−12産生を阻害することをさらに含む、請求項91記載の方法。
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