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JP2008543849A - アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼ阻害剤 Download PDF

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JP2008543849A
JP2008543849A JP2008516997A JP2008516997A JP2008543849A JP 2008543849 A JP2008543849 A JP 2008543849A JP 2008516997 A JP2008516997 A JP 2008516997A JP 2008516997 A JP2008516997 A JP 2008516997A JP 2008543849 A JP2008543849 A JP 2008543849A
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Pending
Application number
JP2008516997A
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チャオニン チュー，
ブライアン マッキットリック，
アンドリュー スタンフォード，
ウィリアム ジェイ． グリーンリー，
シャオシャン リュー，
ミヒルバラン マンダル，
ヨハネス エイチ． フォークト，
コーリー ストリックランド，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物が開示され、式中、ｊ、ｋ、Ｕ、Ｗ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ７ａは、本明細書上記のとおりである。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、特に、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置する方法が開示される。また、コリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニストと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を用いる、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法が開示される。

Description

（発明の分野）
本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、この化合物を含む薬学的組成物、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメプシン（Ｐｌａｓｍｅｐｓｉｎ）、カテプシンＤおよび原生動物酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。
（背景）
現在までに、ペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ＮａｐｓｉｎＡ、ならびにカテプシンＤを含む、病的状態に関与している多数のアスパラギン酸プロテアーゼが知られている。血圧および体液の電解質の調節におけるレニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は十分に確立されている（非特許文献１）。強力な血管収縮物質であり、副腎アルドステロン放出の刺激物質であるオクタペプチドアンギオテンシン−ＩＩは、アンギオテンシノーゲンからレニン酵素により処理される前駆体のデカペプチドアンギオテンシン−Ｉから処理されたものである。アンギオテンシン−ＩＩは、血管平滑筋細胞の増殖、炎症、反応性酸素種の生成、および血栓形成に関与し、アテローム発生および血管損傷に影響を及ぼすことも分かっている。臨床的に、アンギオテンシン−Ｉの変換の拮抗作用を介してアンギオテンシン−ＩＩの生成を妨害する効果がよく知られており、多数のＡＣＥ阻害剤が市販されている。初期の変換であるアンギオテンシノーゲンからアンギオテンシン−Ｉへの変換をブロックする、すなわち、レニン酵素を阻害することは、同じ効果ではないが類似の効果を有すると考えられている。レニンは、唯一の天然基質がアンギオテンシノーゲンであるアスパルチルプロテアーゼであるため、アンギオテンシン−ＩＩにより調節される高血圧および関連症状を、アンギオテンシン−ＩＩの阻害を介して抑制する際の副作用の頻度は少ないと考えられる。
他のプロテアーゼ、カテプシン−Ｄは、リソソーム性生物発生およびタンパク質標的化に関与しており、抗原処理およびペプチド断片の提示にも関与していると考えられる。それは、アルツハイマー病、結合組織疾患、筋ジストロフィーおよび乳癌などの多数の疾患に関連している。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、理性、見当識および判断に関する認知性機能の漸次的な損失に関連している。錯乱、抑鬱および攻撃などの行動変化も、疾患の進行につれて現れる。認知および行動の機能障害は、海馬および大脳皮質におけるニューロン機能の変化およびニューロンの喪失から生じると考えられる。現在利用できるＡＤの治療法は、対症的であり、それらは認知および行動の障害を寛解させるが、疾患の進行を防止するものではない。したがって、疾患の進行を停止させるＡＤ治療が医療上、求められているが、まだ叶えられていない。
ＡＤの病理学的に顕著な特徴は、細胞外β−アミロイド（Ａβ）プラークおよび異常にリン酸化されたタウタンパク質からなる細胞内神経原線維変化の蓄積ある。個体はＡＤに罹ると、記憶および認知に重要であることが知られている脳の領域に、特徴的なＡβ沈着を示す。Ａβは、認知および行動の減退に関連する神経細胞の損失および機能障害の基本的な原因物質であると考えられている。アミロイドプラークは、主に、４０〜４２個のアミノ酸残基で構成されるＡβペプチドからなり、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセッシングから誘導される。ＡＰＰは多くの異なるプロテアーゼ活性によってプロセッシングされる。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端に対応する位置でβ−セクレターゼ、Ｃ−末端でγ−セクレターゼ活性による切断から生じる。ＡＰＰは、α−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰとして知られている分泌非アミロイド形成断片を生じる。
ＢＡＣＥ−１として知られるアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に対応する位置でのＡＰＰの切断を担うβ−セクレターゼ活性として特定されている。
蓄積された生化学的および遺伝子的証拠は、ＡＤの病因におけるＡβの中心的役割を裏付けている。例えば、Ａβは、インビトロ、および齧歯類の脳に注入した際、神経細胞に対して毒性であることが示されている。さらに、ＡＰＰまたはプレセニリンの変異がはっきりと存在する早期発症ＡＤの遺伝形態が知られている。これらの変異はＡβの産生を増大させ、ＡＤの原因になると考えられている。
Ａβペプチドはβ−セクレターゼ活性の結果として形成されるため、ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβペプチドの形成が当然阻害される。したがって、ＢＡＣＥ−１の阻害はＡＤならびにＡβプラーク沈着によって生じる他の認知性疾患および神経変性疾患の処置に対する治療的アプローチの一つである。
ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）は、後天的免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害剤であるインジナビル、リトナビルおよびサキナビルなどの化合物は、ウィルス量の低下をもたらすことが臨床的に実証されている。したがって、本明細書に記載された化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であることが予想される。従来、研究者の主な標的は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、レニンに関連したアスパルチルプロテアーゼであった。
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウィルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病ならびに他の慢性疾患に臨床的に関連してきたヒトレトロウィルスである。他のレトロウィルス同様、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを産生するウィルス前駆体タンパク質をプロセッシングするためにアスパルチルプロテアーゼを必要とする。これにより、プロテアーゼは阻害剤をデザインする上で魅力的な標的となる（非特許文献２）。
プラスメプシンは、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン、特に、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰを阻害するための化合物が、マラリアの処置のために開発されている（Ｆｒｅｉｒｅらの特許文献１、非特許文献３）。さらに、アスパルチルプロテアーゼであるプラスメプシン（たとえば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）を標的とするために使用される化合物は、マラリア原虫を殺し、これによってマラリアに悩まされている患者を処置するために使用されてきた。
アスパルチルプロテアーゼ阻害剤として作用する化合物は、例えば、２００４年１２月１３日に出願された米国特許出願第１１／０１０，７７２号に記載されており、これは参照として本明細書に援用される。
参照として本明細書に援用される特許文献２には、キナゾリン−２−（チ）オンを核として有する化合物が記載されている。この文書では、本明細書に記載された化合物がＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤であることが主張されている。
参照として本明細書に援用される特許文献３には、患者におけるβアミロイド沈着またはβアミロイド濃度の増加を特徴とする疾患または障害の治療処置、予防または寛解に有用であると言われているジフェニルイミダゾピリミジンまたはジフェニルイミダゾールアミン類が記載されている。この刊行物に挙げられた病態には、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害および退行性認知症が含まれる。
参照として本明細書に援用される特許文献４には、患者におけるβアミロイド沈着またはβアミロイド濃度の増加を特徴とする疾患または障害の治療的処置、予防または寛解に有用であると言われているアミノ−５，５−ジフェニルイミダゾロンが記載されている。この刊行物に挙げられた病態には、アルツハイマー病、軽度の認知障害、ダウン症候群、ダッチタイプのアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血、脳アミロイド血管障害および退行性認知症が含まれる。
アルツハイマー病の治療に有用である化合物を開示した他の刊行物としては、β−セクレターゼの阻害剤と言われているスピロピペリジン化合物類を開示している特許文献５、およびＡβ関連病態の治療および予防に有用であると言われている置換アミノ化合物類を開示している特許文献６が挙げられる。これらの刊行物は双方とも参照として援用される。
国際公開第０２／０７４７１９号パンフレット 国際公開第９３／０４０４７号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号明細書 米国特許出願公開第２００５／０２８２８２５号明細書 国際公開第２００６／０４４４９２号パンフレット 国際公開第２００６／０４１４０４号パンフレット Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９７４年：２９１：３８１−４０１頁／４４６−５７頁 Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−１ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、第５５回米国化学学会南東地域会議、アトランタ、ジョージア州、米国、２００３年１１月１６〜１９日（２００３）、１０７３。ＣＯＤＥＮ：６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、ＡＮ、２００４年：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｉｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ、Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ（２００４年６月）、４２（２）６１−６頁。Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ
Figure 2008543849
 を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒和物に関するものであり、式中、
ｊは、０または１であり、
ｋが１である場合、Ｕは−Ｎ−であり得ないという条件で、ｋは０または１であり、
Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｏ−，−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−，−Ｎ（Ｒ５）−，−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
Ｕは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
Ｒは、１から５のＲ２１基であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｒ１とＲ５が双方ともに、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはないという条件で、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８よりなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ７ａは、Ｒ４とＲ７ａが双方ともに結合ではないという条件で、結合、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択され、
Ｒ４およびＲ７ａは一緒になって、Ｃ１からＣ８の炭素鎖であり得、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換され得、Ｒ４およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、以下の条件、
炭素のうちの少なくとも１つが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換される場合、Ｕと結合するこの鎖のＲ４およびＲ７ａ位の炭素の数はｂであり、ｂは０から５であり、−Ｃ（Ｒ３）−の炭素と結合するこの鎖のＲ４およびＲ７ａ位の炭素の数はｃであり、ｃは０から５であり、
ｊが０または１の場合、環炭素のうちの少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換されなければならず、
ｊが０または１であり、ただ１つの環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換される場合、Ｒ４およびＲ７ａはシクロアルキルエーテルを形成できない、条件の下で、必要に応じてＲによって置換された３員環から８員環を形成し、
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６よりなる群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）よりなる群から独立して選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか、または
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
Figure 2008543849
 であり、式中、Ｒ２３は０から５つの置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは０から５であり、
Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、
または、隣接炭素上の２つのＲ１８が共に結合して、
Figure 2008543849
 を形成でき、
Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２０は、ハロ置換されたアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２１基によって置換され、
Ｒ２１基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２２基により置換されるか、
または隣接した炭素上の２つのＲ２１基または２つのＲ２２基は共に結合して、
Figure 2008543849
 を形成し、
Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６よりなる群から選択される場合、Ｒ１５とＲ１６は一緒になって、Ｃ２からＣ４の鎖とすることができ、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換されていてもよく、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している原子と共に、Ｒ２３によって必要に応じて置換される５員環から７員環を形成し、
Ｒ２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４よりなる群から独立して選択される１つから５つの基であり、ここで、Ｒ２３基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２７基によって置換され、
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１つから５つの置換基であり、
Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｒ３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ４が、環化して以下の二環式構造、
Figure 2008543849
 を形成するならば、Ｗは結合ではあり得ない。
別の局面において、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
別の局面において、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物を、アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置の必要な患者に投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法を含む。
より具体的には、本発明は以下を含む：高血圧、腎不全、鬱血性心不全などの心血管疾患またはレニン阻害によって調節される別の疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウィルスを処置する方法；アルツハイマー病などの認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法；マラリア処置のために、プラスメプシンＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌、および卵巣癌の処置のために、カテプシンＤを阻害する方法；真菌感染処置のために、原生動物の酵素を阻害する、例えば、熱帯熱マラリア原虫を阻害する方法。これらの処置方法は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を含む。特に、本発明は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物を投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を含む。
別の局面において、本発明は、このような処置を必要とする患者に、少なくとも１種の式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストとの組み合わせを投与する工程を含む、アルツハイマー病を処置する方法を含む。
最後の局面において、本発明は、組み合わせて使用するための、別個の容器に単一パッケージで薬学的組成物を含むキットに関し、１つの容器が、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含み、第２の容器が、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを含み、合わせた量が、アルツハイマー病などの認知性疾患または神経変性疾患を処置する上で有効な量である。
（詳細な説明）
一般的に、二価の基は左から右へと読まれることが理解される。
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＷが上記に定義された通りである式Ｉの好ましい化合物は、構造ＩＩにおいて、Ｗが結合ではないという条件で、以下の構造を含む：
Figure 2008543849
 Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＷが上記に定義された通りである式Ｉの化合物はまた、ｂが１から５であり、ｃが０から５である以下の構造：
Figure 2008543849
 または、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＷは、ｂが１から５であり、ｃが０から５である以下の構造：
Figure 2008543849
 または、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＷが上記に定義された通りであり、ｂが１から４であり、ｃが０から４である以下の構造：
Figure 2008543849
 を含む。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１がアルキルであるか、より好ましくは、Ｒ１がメチルである化合物である。
本発明のより好ましい化合物は、Ｒ２がＨである式Ｉの化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ６がアリール、（Ｒ２１）１〜５−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ２１）１〜５−ヘテロアリールであるか、またはさらに好ましくは、Ｒ６が
Figure 2008543849
 である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ２１が、−ＣＮ、ハロ、アリール、（Ｒ２２）１〜２−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ２２）１〜２−ヘテロアリールである化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ２２が、−ＣＮ、ハロもしくはアルキン、またはより好ましくは、Ｒ２２がＦもしくは
Figure 2008543849
 である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ２１が、
Figure 2008543849
 である化合物である。
式Ｉのより好ましい化合物は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ４とＲ７ａが
Figure 2008543849
 を形成する化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、Ｒがハロ、より好ましくは、ＲがＦである化合物である。
式Ｉの好ましい化合物は、
ＲがＨまたはハロであり；
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ６がＲ２１−アリールであり；
Ｒ２１がＲ２２−アリールであり；
Ｒ２２がハロまたはＣＮであり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ４とＲ７ａが
Figure 2008543849
 を形成する化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、
Ｒ１がアルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ６がＲ２１−アリールであり；
Ｒ２１がＲ２２−アリールであり；
Ｒ２２がハロまたはＣＮであり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ４とＲ７ａが
Figure 2008543849
 を形成する化合物である。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる群は、
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ６が
Figure 2008543849
 であり；
Ｒ２１が
Figure 2008543849
 であり；
Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
Ｒ４とＲ７ａが
Figure 2008543849
 を形成する化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の一群において、この化合物は、構造
Figure 2008543849
 を有する化合物であり、式中、Ｒは本明細書に定義されている。
式Ｉの以下の好ましい化合物は、以下の構造：
Figure 2008543849
 を有する。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ４とＲ７ａが
Figure 2008543849
 を形成する化合物である。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、以下の構造
Figure 2008543849
 を有する化合物であり、式中、Ｒ５およびＲ６は、上記に定義されている。
式Ｉの好ましい化合物の一群は、Ｒ５が、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アリール−Ｒ２１、およびヘテロアリール−Ｒ２１よりなる群から独立して選択されるか、またはより好ましくは、Ｒ５が、
Figure 2008543849
 である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ８またはＲ９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、およびＲ１８−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか；またはよりいっそう好ましくは、Ｒ８またはＲ９が、
Figure 2008543849
Figure 2008543849
 よりなる群から独立して選択される化合物である。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ１８が、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ１９および−ＯＲ２０よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、またはよりいっそう好ましくは、Ｒ１８が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、
Figure 2008543849
 よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である化合物である。
式Ｉの好ましい化合物のさらなる一群は、Ｒ２１が、ハロ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である化合物である。
なお、式Ｉの炭素は、全ての原子価要件が満たされる限り、１つから３つのケイ素原子によって置換され得る。
上記および本明細書を通して用いられる以下の用語は、別に指示されない限り、以下の意味を有することが理解される：
「患者」は、ヒト、動物の両方を含む。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル」とは、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適したアルキル基の非限定例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ２１−置換アルキル基としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個、より好ましくは、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中の、約１個〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルケニル基の非限定例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状でも分枝状でもよく、鎖中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個、より好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が線状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状でも分枝状でもよい鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の非限定例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。
「アリール」とは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環式または多環式環構造を意味する。アリール基は、必要に応じて、１個以上の置換基（たとえば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で置換され得、これら置換基は同じであっても異なっていてもよく、これら置換基は、本明細書で規定されるとおりであるか、または隣接する炭素上の２個の置換基は、一緒に結合し、
Figure 2008543849
 を形成し得る。適したアリール基の非限定例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し、この構造中の１〜４個の環原子は、単独または組合せて、炭素以外の原子、たとえば、窒素、酸素またはイオウである。約５〜約６個の環原子を含むヘテロアリールが好ましい。「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、本明細書で規定する通りである。ヘテロアリールの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適したヘテロアリールの非限定例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。適したシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上に規定する通りである。適した単環式シクロアルキルの非限定例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルキルの非限定例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定例としては、以下：
Figure 2008543849
 が挙げられる。
「シクロアルキルエーテル」とは、酸素原子および２個〜１４個の炭素原子を含む、３個〜１５個の原子の非芳香族環を意味する。環酸素に隣接した置換基がハロを含まず、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を介して環に結合した置換基を含まないという条件で、環炭素原子は置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式環構造を意味する。シクロアルケニル環は、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上に規定する通りである。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。適した単環式シクロアルケニルの非限定例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適した多環式シクロアルケニルの非限定例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。
「ヘテロシクレニル」（または「ヘテロシクロアルケニル」）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造を意味し、これら環構造中の１個以上の原子は、単独であるいは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウ原子であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。これら環構造中には、酸素原子および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて、１個以上の環構造置換基によって置換され得、ここで「環構造置換基」は上記に定義されている。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適した単環式アザヘテロシクレニル基の非限定例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適したオキサヘテロシクレニル基の非限定例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適した多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適した単環式チアヘテロシクレニル環の非限定例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。好ましいものは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいものは、フルオロおよびクロロである。
「ハロアルキル」とは、アルキル上の１個以上の水素原子が、上記で定義されたハロ基によって置換される、上記で定義されたアルキルを意味する。
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環構造であって、これら環構造中の１〜３個、好ましくは１または２個の原子は、単独でまたは組合わせて、炭素以外の元素、たとえば、窒素、酸素またはイオウである環構造を意味する。この環構造には、酸素原子および／または硫黄原子が隣接することはない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの元になる名前の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアとは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環は、必要に応じて、１個以上のＲ２１置換基で置換され得、これら置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書に規定する通りである。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに必要に応じて酸化され得る。適した単環式ヘテロシクリル環の非限定例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義されたアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介している。
「アリールシクロアルキル」とは、本明細書に定義された縮合アリールおよびシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、シクロアルキルが、約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適したアリールシクロアルキルの非限定例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。
「アリールヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に定義された縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルから誘導された基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、ヘテロシクロアルキルが、約５個〜約６個の環原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、１個〜５個のＲ２１置換基によって必要に応じて置換され得る。適したアリールヘテロシクロアルキルの非限定例としては、
Figure 2008543849
 が挙げられる。
親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、ヘテロアリール−、シクロアルキル−またはヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味する。このヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびアルキルは既に定義されたとおりである。さらに、用語「アリールシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキルアルキル」、「アリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールシクロアルキル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルキル」、「アリールシクロアルケニル」、「ヘテロアリールシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「アリールヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」、「ヘテロシクロアルキルヘテロアリール」、「シクロアルケニルアリール」、「シクロアルケニルヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニルアリール」および「ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール」は、上記記載の基であるアリール−、シクロアルキル−、アルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロシクロアルキル−、シクロアルケニル−およびヘテロシクロアルケニル−の組み合わせによって同様に表されることが理解される。好ましい基は低級アルキル基を含有する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。
「アシル」とは、種々の基が既に記載されているが、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分に対する結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適したアシル基の非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ基を意味する。このアルキル基は既に記載されたとおりである。適したアルコキシ基の非限定例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介している。
「アルコキシアルキル」とは、本明細書に定義されたアルコキシおよびアルキルから誘導された基を意味する。親部分に対する結合は、アルキルを介している。
「アリールアルケニル」とは、本明細書に定義されたアリールおよびアルケニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。
「アリールアルキニル」とは、本明細書に定義されたアリールおよびアルキニルから誘導された基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３個〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換され得る。親部分に対する結合は、非芳香族炭素原子を介している。
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどにおける接尾語、「エン」は、二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
Figure 2008543849
 はパラ−フェニレンである。
多環式の二価の基、例えば、アリールヘテロシクロアルキレンは、この基のいずれかの環上に形成されている結合を介して他の基に結合され得ることが理解される。例えば、以下のとおりである。
Figure 2008543849
 用語の「必要に応じて置換される」とは、利用できる１つまたは複数の位置における、特定の基、ラジカルまたは部分との任意の置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル部分上の置換は、これらの基の環部分上および／またはアルキル部分上の置換を含む。
−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２におけるＲ８のように、ある基において可変部分が１個より多い場合、またはＲ１５がＲ１とＲ３の双方にあるなど、式Ｉの構造において可変部分が１個より多い場合、その可変部分は同じであっても異なっていてもよい。
ある化合物における部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別に規定されない限り、語句の「１つ以上」および「少なくとも１つ」とは、化学的に許容できる多くの部分があり得ることを意味し、このような部分の最大数の決定は、当業者の知識の範囲内である。「少なくとも１種の式Ｉの化合物」の使用を含む組成物および方法の場合、１種から３種の式Ｉの化合物が同時に投与でき、好ましくは１種である。
本明細書に用いられる場合、用語の「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含しようとするものである。
結合としての波線
Figure 2008543849
 は一般に、可能な異性体の混合物またはいずれかを示し、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体化学を含有する。例えば、
Figure 2008543849
 は、
Figure 2008543849
 の双方を含有することを意味する。
例えば、
Figure 2008543849
 などの環構造内に引かれた線は、示された線（結合）が置換可能な環炭素原子のいずれかに結合し得ることを示す。
当該分野において周知であるように、特定の原子から結合が引かれているがその先に何も描かれていない場合、別に述べない限り、この結合によってこの原子に結合されているのはメチル基である。例えば、
Figure 2008543849
 を表す。
なお、本明細書の本文、スキーム、例、構造式および任意の表における原子価が足りないヘテロ原子は、それらの原子価を満たす１つまたは複数の水素原子を有するものとする。
当業者であればわかることであるが、式Ｉのある化合物は、互変異性であり、このような互変異性体の化合物は全て、本明細書において本発明の一部とする。例えば、Ｒ１がＨである化合物は、以下の構造式：
Figure 2008543849
 のいずれかによって表すことができる。
例えば、Ｒ８が−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、Ｒ１６およびＲ１７が環を形成する場合、この形成される部分は、例えば、
Figure 2008543849
 である。
本発明のプロドラッグおよび溶媒和物についても、本明細書に包含されている。プロドラッグの考察について、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにある。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されると、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。この変換は、例えば、血液中の加水分解など、種々の機序により（例えば、代謝過程または化学的過程により）生じ得る。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、‘‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ’’、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年にある。
例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物または溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、この酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基により置換することによって形成されたエステルを含み得る。
同様に、式（Ｉ）の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基により置換することによって形成でき、ここでの各α−アミノアシル基は、天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール体のヒドロキシル基除去から生じる基）などから独立して選択される。
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、たとえば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、またはベンジルであり、あるいはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−あるいはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基によって置き換えることによって形成することができる。
「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的結合物を意味する。この物理的結合物は、水素結合物などの種々の程度のイオン性および共有性の結合物を含む。ある例では、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適した溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏの場合の溶媒和物である。
「有効量」または「治療的有効量」とは、アスパルチルプロテアーゼの阻害および／またはＢＡＣＥ−１の阻害に有効であり、したがって、適した患者において所望の治療的効果を生じさせる、本発明の化合物または組成物の量を表すものである。
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内にも含まれる塩類を形成する。本明細書において式Ｉの化合物との記載があれば、別に指示されない限り、その塩類も当然のことながら含まれる。本明細書に用いられる用語の「塩（類）」とは、無機酸および／または有機酸によって形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基によって形成された塩基性塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が、限定はしないがピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定はしないがカルボン酸などの酸性部分の双方を含有する場合、両性イオン（分子内塩）が形成され得るが、これらも本明細書に用いられる「塩（類）」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性、生理学的に許容できる）塩類が好ましいが、他の塩類もまた有用である。式Ｉの化合物の塩類は、例えば、式Ｉの化合物を、塩が沈殿するような媒体中、または水性媒体中、当量などの量の酸または塩基と反応させ、引き続いて凍結乾燥することによって形成できる。塩基性（または酸性）の薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成する上で一般に好適であると考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １−１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、ワシントンＤ．Ｃ．ウェブサイト上で）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３３０−３３１頁により検討されている。これらの開示は、参照として本明細書に援用される。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレン硫酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、スルホン酸塩（本明細書に記載されたものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸としても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩類、アルカリ金属塩（たとえば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩類）、アルカリ土類金属塩類（たとえば、カルシウムおよびマグネシウム塩類、アルミニウム塩類、亜鉛塩類）、有機塩基（たとえば有機アミン類）との塩類（たとえばベンザチン類、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン類、ヒドラバミン類（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成された）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド類、ｔ−ブチルアミン類、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）、およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩類などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの物質によって四級化できる。
このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるとし、酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の趣旨からいって対応する化合物の遊離体に等価であるものとする。
鏡像異性体（非対称炭素の不在下でも存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性体など、種々の置換基上の非対称炭素によって存在し得る異性体など、本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、本発明の範囲内に包含される。
本発明の化合物（この化合物の塩類、溶媒和物およびプロドラッグ、さらにプロドラッグの塩類、および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（たとえば、幾何異性体、光学異性体など）は、鏡像異性体型（不斉炭素の非存在下であっても存在する場合がある）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在するものも本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しないか、または、例えばラセミ体として、もしくは全ての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてあり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ、１９７４年のＲｅｃｏｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されたＳまたはＲの配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
式Ｉの化合物の多型体、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多型体は、本発明に含まれるものとする。
式Ｉの化合物は、当該分野において公知の手順を用いて作製され得る。以下の反応スキームには代表的な手順が示されているが、当業者であれば、他の手順もまた好適であり得ることがわかるであろう。
下記のスキームおよび実施例において、以下の略号が用いられる：
室温：ｒ．ｔ．
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
逆相ＨＰＬＣ：ＲＰ−ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
質量分析：ＭＳ
ポリテトラフルオロエチレン：ＰＴＦＥ
時間：ｈ
分：ｍｉｎ
保持時間：ｔＲ
エチル：Ｅｔ
メチル：Ｍｅ
ベンジル：Ｂｎ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド：ＥＤＣＩ
ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
アセトニトリル：ＣＨ３ＣＮ
酢酸：ＡｃＯＨ
硫酸マグネシウム：ＭｇＳＯ４
ヨウ化銅：ＣｕＩ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２
水酸化アンモニウム：ＮＨ４ＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ベンジルオキシカルボニル：Ｃｂｚ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：Ｂｏｃ
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＭＳＣＨＮ２：トリメチルシリルジアゾメタン
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ：Ｏ−トリメチルシリルエトキシカルボニルＮ−ヒドロキシスクシネート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸
ＰｈＩＯ：ヨードソベンゼン
Ｐｂ（ＯＡｃ）４：四酢酸鉛
（方法Ａ）
Figure 2008543849
 （方法Ａ、ステップ１）
文献の手順を採用する（Ｙ．Ｋａｚｕｔａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１０（２００２）、３８２９−３８４８頁）。したがって、０℃で、ベンゼン（２０ｍＬ）中、ＮａＮＨ２（２２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ベンゼン（１０ｍＬ）中、３−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌する。溶媒を蒸発させた後、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ａ３を得る。
（方法Ａ、ステップ２）
同様な文献の手順を採用する（Ｃａｓａｄｉｏ，Ｓ．ら、Ｂｏｌｌｅｔｔｉｎｏ Ｃｈｉｍｉｃｏ Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏ（１９７８）、１１７（６）、３３１−４２頁）。化合物Ａ３を、７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ中に溶解し、溶液を密封管内で７００℃に１時間加熱してから、溶媒を蒸発させる。得られたアミド（１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに再溶解させ、ＮａＯＢｒ水溶液（５当量）で一晩処理してから、反応混合物を、ＤＣＭ／水間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて粗製環式カルバメートを得、これを一晩加熱下でジオキサン／水中、Ｂａ（ＯＨ）２で加水分解して、アミノアルコールを得る。この溶液を室温まで冷却し、そのｐＨを、Ｎａ２ＳＯ４水溶液を用いて９に調整してから、ＴＥＯＣ−ＯＳｕ（１．１当量）を加える。この反応物を５時間攪拌してからこの溶液をＤＣＭ／水間で分配する。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、引き続き蒸発させて粗製生成物を得、これをシリカゲルカラムにより、化合物Ａ４へと精製する。
（方法Ａ、ステップ３）
文献の手順を採用する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００３年）。ＣＣｌ４／アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（５／５／１）中、Ａ４の混合物にＲｕＣｌ３（０．１当量）、ＮａＩＯ４（１０当量）およびＮａＨＣＯ３（１０当量）を加え、反応物を一晩攪拌してから、混合物をｐＨ３へと酸性化し、ＤＣＭ／水に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させてアミノ酸生成物を得、これをＭｅＯＨに溶解させ、ＴＭＳＣＨＮ２で処理し、溶媒を蒸発させた後、対応するアミノエステルを得る。このアミノエステルを、ＴＨＦ中、１ＮのＴＢＡＦで２０分間処理してから、反応混合物をエーテルで希釈し、シリカゲルパッドを通してろ過し、アミノエステル生成物Ａ５を得る。
（方法Ａ、ステップ４）
Ａ５のＤＭＦ溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１当量）を加え、引き続きＥＤＣＩ（１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加え、溶液を一晩攪拌する。溶媒を真空下蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離してｂｏｃ化イミノピリミジノンＡ６を得る。
（方法Ａ、ステップ５）
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中、化合物Ａ６、３−シアノフェニルホウ酸、Ｆｉｂｒｅｃａｔ（４．２６％のＰｄ、０．７ｇ）および１ＮのＫ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）水溶液の混合物を、１１０℃で１５分間加熱する。冷却後、この反応混合物を予備パックしたＳｉ−カーボネートカラムに移し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）で溶出させる。溶出液を集め、減圧下濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類勾配）により精製して、生成物を得る。ＤＣＭ中３０％のＴＦＡで、この生成物を２０分間処理した後、溶媒を蒸発させて、生成物Ａ７を得る。
（方法Ｂ）
Figure 2008543849
 （方法Ｂ、ステップ１）
文献の手順を採用する（Ｂｅｒｎａｒｄ，Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００４）、６０（２）、４４９−４５７頁）。無水ＴＨＦ中、化合物Ｂ１（１ｇ）およびＢ２（１．１当量）をＮａＨ（１．５当量）で処理し、混合物を、室温で一晩攪拌する。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラムにより精製して、化合物Ｂ３を得る。
（方法Ｂ、ステップ２）
化合物Ｂ３（１ｇ）、ＭＣＰＢＡ（２当量）およびＮａＨＣＯ３（５当量）の混合物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させて、粗製エポキシドを得る。この粗製生成物を無水ベンゼン中に溶解させ、１００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。この反応物を一晩還流してから、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、濃縮して、生成物Ｂ４を得る。
（方法Ｂ、ステップ３）
ＤＣＭ中２０％のＴＦＡ中、Ｂ４（１ｇ）の溶液を、トリエチルシラン（３当量）またはＮａＢＨ４で処理する。揮発性物質を除去した後、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを、ＣＣｌ４／アセトニトリル／水（５／５／１）およびＲｕＣｌ３（０．１当量）／ＮａＩＯ４（１０当量）の混合物に溶解させる。この反応混合物を一晩攪拌してから固体をろ過し、液体混合物を濃縮する。残渣を１０ｍｌの無水酢酸で３０分間攪拌してから、揮発性物質を蒸発させ、粗製生成物Ｂ５を得る。
（方法Ｂ、ステップ４）
この粗製無水物をＭｅＯＨに再溶解させる。この反応物を１時間還流し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＭＦ中に再溶解させた後、ＮＨ４Ｃｌ（５当量）、ＥＤＣＩ塩酸塩（１．５当量）およびＤＩＥＡ（５当量）を加える。この反応混合物を一晩攪拌してから、ＤＣＭ／水に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、第一級アミドＢ６を得る。
（方法Ｂ、ステップ５）
アセトニトリル／水／ギ酸（３／１／６）中、Ｂ６の溶液に、ＰｈＩＯ（２当量）を加え、この混合物を一晩攪拌してから、この混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて塩基性にし（ｐＨ１０）、ＤＣＭと水との間に分配する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＭＦに再溶解させ、ＥＤＣＩ（１．１当量）、Ｎ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１．１当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を加える。この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭと水との間に分配する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムで精製して生成物Ｂ７を得る。
（方法Ｂ、ステップ６）
方法Ａのステップ５と同様の方法を用いて、生成物Ｂ８を得る。
（方法Ｃ）
Figure 2008543849
 （方法Ｃ、ステップ１）
文献の手順を採用する（ＪＯＣ、１９９３年、（５８）、７９１６頁）。３５０ｍｌのＭｅＯＨ中、３６ｇのｍ−ブロモフェニルアセトニトリルおよびグリオキサルデヒド（ｇｌｙｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（４４．４ｍｌの５０％水溶液）の溶液に、６３ｇ（２．５当量）のＫ２ＣＯ３を加え、この反応混合物を室温で４時間攪拌する。固体をろ過し、エーテルで洗浄してから、冷水に再懸濁し、激しく１時間攪拌する。白色固体をろ過し、粗製生成物Ｃ２を得る。
（方法Ｃ、ステップ２）
粗製生成物Ｃ２（５０ｇ）を、４００ｍｌのギ酸および４０ｍｌの濃硫酸に溶解させ、この溶液を一晩還流する。反応物を冷却してから、この混合物を氷水に注ぎ入れ、固体をろ過して、生成物Ｃ３を得る。
（方法Ｃ、ステップ３）
３ｍｌの無水ＤＣＭ中、Ｃ３（０．２７ｇ）およびＣ４（１．０当量）の溶液に、０．５のＴＦＡを加え、この溶液を室温で一晩攪拌する。溶媒を除去した後、逆相Ｃ−１８カラムを用いて残渣を精製し、生成物Ｃ５を得る。
（方法Ｃ、ステップ４）
方法Ｂ、ステップ５と同様な手順を用いて、化合物Ｃ６を得る。
（方法Ｃ、ステップ５）
方法Ａのステップ４、５と同様な手順を用いて、生成物Ｃ７を得る。
（方法Ｃ、ステップ６）
Ｐｄ水素化の条件下、Ｃ７の脱ベンジル化により、化合物Ｃ８を得る。
（方法Ｃ、ステップ７、８、９）
化合物Ｃ９、Ｃ１０およびＣ１１に関しては、慣例的なアミド、スルホンアミドおよび尿素の形成条件を用いる。
（方法Ｄ）
Figure 2008543849
 （方法Ｄ、ステップ１）
化合物Ｄ２およびＤ３の生成に関しては、文献の手順を用いる（Ｇｗａｌｔｎｅｙ，Ｓ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３）、１３（７）、１３５９−１３６２頁）。３−ｍ−ブロモフェニルイソニコチン酸メチルエステル（Ｄ１）を、５０℃で３時間、ＤＣＭ中ＢｎＢｒで処理してから、室温まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６当量）を加える。この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムで精製し、Ｄ２を得る。
（方法Ｄ、ステップ２）
化合物Ｄ２を、室温で２時間、ＤＣＭ中、１−クロロエチルクロロホルメートで処理してから、ＭｅＯＨでクエンチする。ＤＣＭで希釈後、この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗製生成物を得、これを、ＤＣＭ中、無水トリフルオロ酢酸（２当量）およびＴＥＡ（２当量）で処理する。この反応物を１時間、攪拌してから水でクエンチし、ＤＣＭ溶液を乾燥し濃縮して、精製後に化合物Ｄ３を得る。
（方法Ｄ、ステップ３）
文献の手順を採用する（Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｚｉｒｉｄｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｌｅｆｉｎｉｃ ｅｓｔｅｒｓ．Ｄｅｓｈｍｕｋｈ，Ｍ．；Ｃｈａｖａｎ，Ｐ．；Ｋｈａｒａｄｅ，Ｄ Ｍｏｎａｔｓｈｅｆｔｅ ｆｕｅｒ Ｃｈｅｍｉｅ （１９９４）、１２５（６−７）、７４３−６頁）。Ｄ３およびＤ４（１．２当量）のＤＣＭ溶液に、四酢酸鉛（２当量）を加え、この反応物を一晩攪拌してから、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄する。ＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー法で分離して、化合物Ｄ５を得る。
（方法Ｄ、ステップ４）
文献の手順を採用する（Ａｔｋｉｎｓｏｎ，Ｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２００２）、４３（１１）、２０８３−２０８５頁）。Ｄ５のＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ（４当量）中、ＳｍＩ２を加えてから、この反応物を水でクエンチし、反応物をｐＨ９に調整する。この反応混合物をＤＣＭと水との間に分配する。有機溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて、粗製生成物Ｄ６を得る。
（方法Ｄ、ステップ５）
方法Ａのステップ４と同様な手順、続いて、スズキカップリングに関してはステップ５の方法を用いて、生成物Ｄ７を得る。
（方法Ｄ、ステップ６）
Ｄ７を、ＭｅＯＨ中、２Ｎのアンモニアにより処理することによって化合物Ｄ８を得る。
（方法Ｄ、ステップ７、８および９）
Ｂｏｃ基のＴＦＡ脱保護の後、Ｄ９、Ｄ１０およびＤ１１の生成に関しては、慣例的なアミド、スルホンアミドおよび尿素の形成方法を用いる。
（方法Ｅ）
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ１）
１００ｍＬのメタノール中、アルデヒドＥ１（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、２０ｇ）の溶液に、０℃で、４ｇのＮａＢＨ４を加え、得られた溶液を反応が完了するまで、０℃で攪拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチしてから、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル／水で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、アルコールを得、これをさらに精製することなく使用した。
アルコール生成物（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中、上記アルコールの溶液に、１．２当量のＳＯＣｌ２を０℃で加えた。得られた反応混合物を、０℃で３０分間、室温で２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチル／水で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し蒸発させて、塩化物を得た。
塩化物生成物（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 ５０ｍＬのＡｃＣＮ中、この塩化物（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）にＫＣＮ（３．６当量、５ｇｍ、７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、室温で１時間攪拌してから、出発物質が消失するまで還流下加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。ろ液を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ｅ２を得た（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、７５％）。
Ｅ２（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ２）
文献の手順を採用した（ＪＯＣ，１９９３年、（５８）、７９１６頁）。５０ｍｌのＭｅＯＨ中、Ｅ２（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）およびグリオキサルデヒド（１．５当量、５０％水溶液）の溶液に、６．９ｇ（２．５当量）のＫ２ＣＯ３を加え、この反応混合物を室温で４時間攪拌した。固体をろ過し、エーテルで洗浄してから、冷水に再懸濁し、激しく１時間攪拌した。白色固体をろ過し、乾燥して、粗製生成物Ｅ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得、これをさらに精製することなく使用した。少量のＥ３を、ＥｔＯＡｃ／１Ｎ ＨＣｌで抽出し、有機溶液を蒸発させて、Ｅ３の対応する遊離酸（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得た。
遊離酸としてのＥ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ３）
粗製生成物Ｅ３（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）（５０ｇ）を、４００ｍｌのギ酸および４０ｍｌの濃硫酸に溶解させた。この溶液を２時間還流してから室温まで冷却した。この溶液を氷水内に注ぎ入れ、固体をろ過して、生成物Ｅ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得た（８０％）。
Ｅ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ４）
アセトニトリルおよび水（１０％）の３００ｍｌ混合物中、Ｅ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）の溶液を、出発物質が消失するまで４０℃に加熱した。この反応溶液を濃縮し、残渣を真空乾燥して、化合物Ｅ５（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を定量的収率で得た。
Ｅ４（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ５）
７２ｍＬの無水ＴＨＦ中、Ｅ５（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）（５ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥ４（２．０当量、６ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃で９０分間攪拌してから、この反応物を０℃で１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌによってクエンチし、この反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥してから濃縮し、６ｇのＥ６（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｅ６（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ６）
Ｅ６（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）（６ｇ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、室温で無水酢酸（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、９０℃で３０分間加熱してから、この反応混合物を室温まで冷却し、０℃で５００ｍＬのメタノールを含有するフラスコに注ぎ入れ、この溶液を蒸発乾燥させた。この粗製生成物を２００ｍＬのＣＨ２ＣＨ２に溶解させ、１Ｈ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６ｇの生成物Ｅ７（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）をＨＣｌ塩として得（収率９６％）、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｅ７（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ７）
１０ｍＬのトルエン中、化合物Ｅ７（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）（４．６７ｇｍ）を含有するオーブン乾燥したフラスコに、０℃でＤＰＰＡ（２当量、１４．１８ｍｍｏｌ、３ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（２．２当量、２．１６ｍＬ）を加えてから、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物に、トリメチルシリルエタノール（４当量、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を１時間還流してから、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン類中３０％の酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフィー法で分離し、１．５ｇのＥ８（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）（４０％）を得た。
Ｅ８（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ８）
２００ｍｌのジオキサン中、３５．２ｇのＥ８（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）の溶液に、０℃でジオキサン中、２０ｍｌの４Ｎ ＨＣｌを加え、この溶液を１４時間かけて室温まで温めてからエーテル（４００ｍｌ）を加えた。白色沈殿物を集め、２００ｍｌのエーテルで洗浄し、真空オーブンで一晩乾燥し、３６．７ｇのＨＣｌ塩を得、これをさらに精製することなく使用した。
アミンＨＣｌ塩生成物（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 ＨＣｌ塩（７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３００ｍｌ）に、ＤＩＥＡ（５当量）およびＮ−メチル−Ｎ’−Ｂｏｃ−チオ尿素（１当量）を加え、続いてＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．０５当量）を加え、この溶液を室温で４８時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー法で分離し、生成物Ｅ１１（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
Ｅ１１（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ９）
Ｅ１１（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ；１ｇ）のＤＣＭ溶液（１０ｍｌ）および炭酸カリウム（３００ｍｇ）の混合物に、−１５℃で１−クロロエチルクロロホルメートを加え、この溶液を室温で１．５時間攪拌してから、この混合物をろ過し、続いて溶媒を蒸発させた。残渣を１０ｍｌのメタノールに再溶解させ、この反応物を一晩置いた。メタノールを減圧留去後、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、固体としてＥ１２（Ｒ６＝４−ブロモチエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ；収率７０％）を得た。
Ｅ１２（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｅ、ステップ１０）
１００ｍｌのＤＣＭ中、１３ｇのＥ１２（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）の溶液に、０℃でＴｅｏｃ−ＯＳｕ（１．０３当量）およびＤＩＥＡ（１．１当量）を加えた。この反応物を、Ｅ１２（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）が消失するまで攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水で抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｅ１３（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）をオイルとして得た。
Ｅ１３（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 Ｅ１３（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）を、ヘキサン中５０％イソプロパノールで溶出させる（５０ｍｌ／分）セミプレップＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳカラムを用いて分離した：ｔ＝１９．３分、鏡像異性体Ｉ、Ｅ１９（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）、［Ｄ］＝−９４°ｍＬｇ−１ｄｍ−１（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）；ｔ＝３９．５分、鏡像異性体ＩＩ、Ｅ２０（Ｒ６＝４−チエン−２−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）、［Ｄ］＝＋１０５°ｍＬｇ−１ｄｍ−１（ＭｅＯＨ、Ｃ＝１、２３℃）。
同様な方法を用いて、以下の化合物を作製した：
Figure 2008543849
 方法Ｅと同様な方法を用い、続いて、ＤＣＭ中２０％ＴＦＡを用いるＢｏｃの脱保護を行って、以下の化合物を生成させた。
Figure 2008543849
 （方法Ｆ）
Figure 2008543849
 （方法Ｆ、ステップ１）
Ｅ１７（１．８ｇ、Ｒ１＝Ｍｅ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍｌ）を、１気圧で、０．９ｇの１０％Ｐｄ／Ｃにより、１．５時間、水素化した。この溶液をＥｔ３Ｎを用いて塩基性に調整した後、ろ過し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｆ２（１．４１ｇ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
Ｆ２（Ｒ１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｆ、ステップ２）
Ｆ２（１．４１ｇ、Ｒ１＝Ｍｅ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を、ＮＢＳ（１．２当量）で処理し、この反応物を一晩攪拌してから、ＥｔＯＡｃ／水を用いて抽出した。有機溶液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｆ３（Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
Ｆ３（Ｒ１＝Ｍｅ）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｇ）
Figure 2008543849
 （方法Ｇ、ステップ１）
４００ｍＬのトルエン中、Ｇ１（２．５ｇ）、ＣｕＩ（０．３当量）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０５当量）、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｎ、１当量）、ＴＭＳ−プロピン（１当量）およびトリエチルアミン（３．３当量）の混合物を、室温で３時間攪拌してから、ＤＣＭおよび水で抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、化合物Ｇ２を、６８％の収率で得た。
Ｇ２のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｇ、ステップ２）
窒素下、無水トルエン（１．６ｍＬ／ｍｍｏｌ、１８８ｍＬ）および無水ＴＨＦ（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ４７ｍＬ）を充填した１０００ｍＬのフレーム乾フラスコに、トリイソプロピルボレート（３２ｍＬ、１４１．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）および３−ブロモ−３−プロピニルピリジン（２３ｇｍ、１１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−４０℃に冷却した後、シリンジポンプにより１時間かけて、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中２．５Ｍ、５６ｍＬ、１４１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を−４０℃に保持したまま、この混合物をさらに０．５時間攪拌してから、−２０℃に温め、次いで、２ＮのＨＣｌ水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。有機層を除去した後、５ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、水相のｐＨをｐＨ７に調整した。ｐＨが７に近づくにつれ、白色固体生成物が沈殿した。次いで、この水性混合物を固体ＮａＣｌを用いて、ＮａＣｌで飽和させ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。ＴＨＦ抽出物を合わせて減圧留去し、固体（１８ｇｍ、収率９５％）を得た。
Ｇ３のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｈ）
Figure 2008543849
 （方法Ｈ、ステップ１）
７ｍＬのｔＢｕＯＨ中、臭化物Ｅ１１（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｍｅ）およびホウ酸Ｇ３（１．５当量、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）の溶液に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．１５当量）、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｎ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃に１時間加熱してから、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン類中酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィー法で分離し、Ｈ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル；収率９０％）。
Ｈ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｈ、ステップ２）
Ｈ１（１ｇｍ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）を含有する２５ｍＬのフラスコ内に、０℃で、ＴＨＦ中、１ＭのＴＢＡＦ、５ｍＬを加え、この溶液を室温で４時間攪拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で精製して、Ｈ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）を７０％の収率で得た。
Ｈ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 同様な方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2008543849
 方法Ｈと同様な方法を用い、続いて、ＤＣＭ中、２０％のＴＦＡを用いてＢｏｃの脱保護を行って、以下の化合物を生成させた。
Figure 2008543849
 （方法Ｉ）
Figure 2008543849
 （方法Ｉ、ステップＡ）
Ｉ１（３５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（１５ｍｇ）、ｍ−フルオロ安息香酸（１５．８ｍｇ）、ＤＩＥＡ（２８ｍｇ）、続いてＥＤＣＩ（２１．５ｍｇ）を加え、この溶液を３時間攪拌してから、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを２０％のＴＦＡ／ＤＣＭで脱保護して、逆相精製後、生成物Ｉ１を得た。
Ｈ２（Ｒ＝ｍ−Ｆ−ベンゾイル、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル）のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた：
Figure 2008543849
Figure 2008543849
Figure 2008543849
Figure 2008543849
 （方法Ｊ）
Figure 2008543849
 Ｈ２（２５ｍｇ、Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル、Ｒ１＝Ｍｅ）、ｐ−Ｆ−フェニルホウ酸（２０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、および０．１ｍｌのトリエチルアミンのＤＣＭ溶液（２ｍｌ）に、予備活性化した４Åのモレキュラーシーブ（５ミクロン、２０ｍｇ）を加えた。この反応物を４８時間攪拌してから、固体をろ過し、有機溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、生成物を得、これを２０％のＴＦＡ／ＤＣＭを用いて脱保護して、逆相精製後、Ｊ１（Ｒ２１＝ｍ−プロピニルピリジン−３−イル、Ｒ１＝ＭｅおよびＲ＝ｐ−フルオロフェニル）を得た。
同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた：
Figure 2008543849
 （方法Ｋ）
Figure 2008543849
 （方法Ｋ、ステップ１）
１：１比のＤＣＭ／ＨＯＡｃの６０ｍｌ中、Ｋ１（３．５ｇ）の溶液に、０℃で１．５ｇのＮＢＳを加え、この溶液を室温まで温めた。この反応混合物を、ＤＣＭと飽和Ｋ２ＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３（１：１）の混合物に注ぎ入れ、有機層を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー法で分離して、Ｋ２（１００ｍｇ）およびＫ３（７５０ｍｇ）を得た。
Figure 2008543849
 （方法Ｌ）
Figure 2008543849
 ３ｍＬのｔＢｕＯＨ中、臭化物Ｌ１（５００ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびホウ酸エステル（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１９ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１１９ｍｇ）、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ、１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を６０℃で１時間加熱すると、ＴＬＣは反応の完了を示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ヘキサン類中酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムにより精製した。
Ｌ３のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 （方法Ｍ）
Figure 2008543849
 ０．２５０ｍＬのトルエン中、アミンＭ１（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および臭化物Ｍ２（５当量）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．０ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびラセミ−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．０ｍｇ）、続いて１２ｍｇのＮａＯｔＢｕを加えた。得られた混合物を７０℃で１２時間加熱し、粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させるシリカゲルカラムにより精製して、生成物を得、これをＤＣＭ中、２０％のＴＦＡにより処理し、続いて逆相ＨＰＬＣ精製を行って、生成物Ｍ３を得た。
Ｍ３のＮＭＲ（Ｈ１、ＣＤＣｌ３）：
Figure 2008543849
 方法Ｍと同様な方法を用いて、以下の化合物を生成させた。
Figure 2008543849
Figure 2008543849
Figure 2008543849
 （ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ）
下記に用いられた基質は記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５、１１３７頁（１９９９））。基質および酵素は市販されている。
本アッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを用いて３０μｌの最終容量で行なわれ得る。８種の濃度の化合物を酵素と共に３７℃で３０分間予備インキュベートし、続いて３７℃で４５分間継続してインキュベーションしながら基質を加えられ得る。蛍光の増加率は１時間にわたって直線的であり、これを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いて、インキュベーション時の最後に測定する。４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を用いて、ＩＣ５０からＫｉを内挿する。
（試薬）
Ｎａ−アセテート ｐＨ５
１０％原液（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）からの１％Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製（＞９５％）ヒト肝臓Ｃａｔｈｅｐｓｉｎ Ｄ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（Ｄｎｐ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２ Ｂａｃｈｅｍ カタログ番号Ｍ−２４５５
対照阻害剤（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として、ペプスタチンを用い、Ｓｉｇｍａから入手する。
Ｎｕｎｃ３８４ウェルブラックプレート
（最終アッセイ緩衝液条件）
１００ｍＭのＮａアセテート ｐＨ５．０
０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５
１％ ＤＭＳＯ
３％のＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中、化合物を３×最終濃度に希釈し得る。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯを含まないアッセイ緩衝液中で希釈した２．２５ｎＭの酵素（３×）、１０μｌに加え、簡単に混合し回転させ、３７℃で３０分間インキュベートし得る。ＤＭＳＯなしの１×アッセイ緩衝液中、３×基質（７．５μＭ）を調製する。１０μｌの基質を各ウェルに加え、簡単に混合し回転させて、反応を開始させる。アッセイプレートを３７℃で４５分間インキュベートし、３２８ｎｍ ＥＸおよび３９３ｎｍ Ｅｍを用いて、３８４の適合性蛍光プレートリーダーで読み取る。
（ＢＡＣＥ−１クローニング、タンパク質発現および精製）
ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、パロアルト、カリフォルニア州）を用いるＰＣＲにより、完全長のＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築体中、完全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；トロント大学）から、ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に対応）の予想される可溶性形態を作出し得る。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ／ＨｉｓからのＨｉｎｄＩＩＩ／Ｐｍｅｌ断片を、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端に変え、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕ Ｉ部位にサブクローン化できる。ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）内への転位により、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組換えバクミドを作出され得る。引き続き、組換えバキュロウィルスを作出するために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築体を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いて、ｓｆ９細胞にトランスフェクトできる。３％の熱不活性化ＦＢＳおよび０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中でｓｆ９細胞を増殖させる。１Ｌの対数的に増殖しているｓｆ９細胞を感染させるために、高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウィルスの５ミリリットルを７２時間用いる。無処置細胞を、３０００×ｇで１５分間の遠心分離によりペレット化する。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含有する上澄み液を採集し、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０で５０％ｖ／ｖに希釈する。希釈された培地をＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム上に充填する。このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄する。
このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムから、緩衝液Ｂ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）によりタンパク質を溶出できる。このＱ−ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラムからのタンパク質ピークをプールし、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラム上に充填する。次いで、このＮｉ−ＮＴＡカラムを緩衝剤Ｃ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄できる。次いで、結合したタンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭのイミダゾール）により溶出させる。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ、カリフォルニア州）によって判定されたピークタンパク質フラクションを、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ３０濃縮機（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮する。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクーマシーブルー染色により評価して、ｓＢＡＣＥ１の精度は、およそ９０％であると予測される。精製したｓＢＡＣＥ１の９０％超がプロドメインを含有したことが、Ｎ末端配列決定により示され、したがって、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と称される。
（ペプチド加水分解アッセイ）
阻害剤、２５ｎＭのＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス国）、５μＭの非標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、サニーベール、カリフォルニア州）、７ｎＭのｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭのＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質グレード、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、サンディエゴ、カリフォルニア州）、および１０％グリセロールを、３０℃で３０分間、予備インキュベートする。５μｌアリコート中に基質を加え、総容量を２５μｌにすることによって反応を開始する。３０℃で３時間後、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５ＭのＫＦ、０．００１％Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌのＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンに結合した架橋アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、フランス国）（０．５μｇ／ウェル）を含有する２×停止緩衝液の等容量を加えることによって、反応を終了させる。プレートを簡単に振とうし、１２００×ｇで１０秒間回転させて、プレートの底部まで全ての液体をペレット化してから、インキュベートする。このサンプルを励起させるために、３３７ｎｍのレーザー光を用い、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダーでＨＴＲＦ測定を行い、続いて、６２０ｎｍ発光および６６５ｎｍ発光の双方の５０μｓ遅れの測定および同時測定を、４００μｓ間行う。
阻害剤、（Ｉ）のＩＣ５０は、種々の濃度の、および一定の濃度の酵素および基質の存在下、６６５ｎｍにおける相対的蛍光を６２０ｎｍにおける相対的蛍光で除算してパーセント変化（６６５／６２０ 比率）を測定することによって決定される。このデータの非線形回帰分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを用い、可変勾配を可能にする４つのパラメーターロジスティック等式を選択して実施できる。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋ （Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；ＸはＩの濃度の対数、Ｙは比率の変化パーセントであり、Ｙはボトムから出発し、Ｓ状にトップまで行く。
上記のアッセイを用いて、いくつかの化合物のＫｉ値を判定した。Ｋｉ値は、０．１〜１００，０００ｎＭの範囲であった。
（ヒト成熟レニン酵素アッセイ）
ヒトレニンは、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローン化し、Ｖ５〜６Ｈｉｓ配列により、ｐＣＤＮＡ３．１へとＣ末端をエピトープタグ化できる。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５〜６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞において安定に発現し、標準的なＮｉ−アフィニティークロマトグラフィーを用いて、＞８０％に精製される。組換えヒトレニン−Ｖ５〜６Ｈｉｓのプロドメインを、固定化したＴＰＣＫ−トリプシンを用い、制限タンパク質分解によって除去し、成熟ヒトレニンを得ることができる。種々の濃度の試験化合物の存在下、または不在下、摂氏３０度で４０分間、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および５％ＤＭＳＯ緩衝液中、市販の蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、オレゴン州）を用いて、レニン酵素活性をモニターすることができる。成熟ヒトレニンは、およそ２００ｎＭで存在する。阻害活性は、４０分間のインキュベーションの最後での、媒体対照および酵素を欠くサンプルに比較したレニンに誘導された蛍光の減少パーセントとして定義される。
式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のコリンエステラーゼ阻害剤との組み合わせに関する本発明の局面において、アセチルおよび／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤が使用できる。コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミンが好ましい。これらの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に関するものであることが好ましい。
本発明の１つの局面において、式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種のムスカリン様ｍ１アゴニストまたはｍ２アゴニストとの組み合わせが使用できる。ｍ１アゴニストの例は当該分野において公知である。ｍ２アゴニストの例も当該分野において公知であり；特に、ｍ２アゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６号；第６，０３７，３５２号；第５，８８９，００６号；第６，０４３，２５５号；第５，９５２，３４９号；第５，９３５，９５８号；第６，０６６，６３６号；第５，９７７，１３８号；第６，２９４，５５４号；第６，０４３，２５５号；および第６，４５８，８１２号；並びに国際公開第０３／０３１４１２号に開示されており、これらは全て、参照として本明細書に援用される。
式Ｉの少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の他の薬剤、例えば、βセクレターゼ阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；必ずしも限定はしないが、イブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンなどの非ステロイド性抗炎症剤；メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体アンタゴニスト；ヒト化モノクローナル抗体などの抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン様アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体逆アゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；ドキシサイクリンなどの抗生物質；成長ホルモン分泌促進剤；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼβ阻害剤；αセクレターゼ活性の促進剤との組み合わせに関する本発明の他の局面において、これらの組み合わせは、アルツハイマー病の治療に関するものであることが好ましい。
本発明により記載されている化合物からの薬学的組成物調製に関して、不活性の、薬学的に受容可能なキャリアは、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５パーセントから約９５パーセントの活性成分からなり得る。適した固体キャリアは当該分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖または乳糖である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体投与形態として用いることができる。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、イーストン、ペンシルベニア州、に記載されている。
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコールの液剤、または経口の液剤、懸濁剤および乳剤用に甘味剤および乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与用の液剤を挙げることができる。
吸入に適したエアロゾル調製物としては、液剤および粉末形態の固体剤を挙げることができ、これらは、不活性の圧縮ガス、例えば窒素などの薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることができる。
さらに、使用の直前に、経口または非経口投与用の液体形状製剤に変換されることが意図される固体形状製剤も含まれる。そのような液体形状として、溶液、懸濁液および乳剤が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、経皮的に送達できる。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野で慣例的なマトリックスタイプまたはリザバータイプの経皮パッチに含めることができる。
本化合物は経口で投与されることが好ましい。
薬学的調製物は、単位投薬形態であるのが好ましい。そのような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、たとえば、所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切なサイズの単位用量に小分けされる。
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で変化され得るか、または調整され得る。
用いられる実際の投与量は、患者の要件および処置されている病態の重症度によって変化し得る。具体的な状況に対する適切な投与療法の決定は、当業者の範囲内にある。簡便さのため、一日の総投与量を分割し、数回に分けて、適宜、その日の間に投与する。
本発明の化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、病態および大きさ、ならびに治療されている症状の重症度を考慮して、担当の臨床医の判断に従って調節される。経口投与用の典型的な推奨される一日の投与療法は、二分割から四分割して、約１ｍｇ／日から約３００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍｇ／日から５０ｍｇ／日の範囲であり得る。
認知障害を治療するために、式Ｉの化合物が、コリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて使用される場合、これら二つの活性成分は、同時に投与してもよいし、連続的に投与してもよいし、また、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物とコリンエステラーゼ阻害剤とを含む単一の薬学的組成物を投与してもよい。この組み合わせの成分は、カプセル、錠、粉末、カシェ、懸濁液、溶液、坐剤、鼻腔スプレーなどの慣例的な経口または非経口の剤形で、個々に、または一緒に投与できる。コリンエステラーゼ阻害剤の投与量は、刊行物から決定でき、体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲であり得る。
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤の別個の薬学的組成物が投与される場合、それらは、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含む１つの容器、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼ阻害剤を含む別の容器を単一パッケージに含み、式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼ阻害剤は、その組み合わせが治療的に有効であるような量で存在している、キットにおいて提供できる。例えば、成分を異なる時間間隔で投与しなければならない場合、またはそれらが異なる剤形である場合、組み合わせの投与にはキットが有利である。
本発明を、上記の特定の実施形態に関連させて説明したが、多くの代替、改変および変更が、当業者において明らかであろう。このような代替、改変および変更は全て、本発明の精神および範囲内に入るものとする。

Claims (59)

  1. 構造式Ｉ
    Figure 2008543849
     を有する化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
    式中
    ｊは、０または１であり、
    ｋが１である場合、Ｕは−Ｎ−であり得ないという条件で、ｋは０または１であり、
    Ｗは、結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり、
    Ｕは、−Ｎ−または−Ｃ（Ｒ６）−であり、
    Ｒは、１から５つのＲ２１基であり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、Ｒ１とＲ５が双方ともに、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選択されることはないという条件で、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）よりなる群から独立して選択され、
    Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８よりなる群から独立して選択され、
    Ｒ４およびＲ７ａは、Ｒ４とＲ７ａが双方ともに結合ではないという条件で、結合、アルキレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレン、シクロアルキルアルキレン、ヘテロシクロアルキルアルキレン、アリールシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキルアルキレン、アリールヘテロシクロアルキルアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキレン、シクロアルキレン、アリールシクロアルキレン、ヘテロアリールシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリールヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルキレン、アルケニレン、アリールアルケニレン、シクロアルケニレン、アリールシクロアルケニレン、ヘテロアリールシクロアルケニレン、ヘテロシクロアルケニレン、アリールヘテロシクロアルケニレン、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニレン、アルキニレン、アリールアルキニレン、アリーレン、シクロアルキルアリーレン、ヘテロシクロアルキルアリーレン、シクロアルキエニルアリーレン、シクロアルケニルアリーレン、ヘテロシクロアルケニルアリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキルヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキルヘテロアリーレン、シクロアルケニルヘテロアリーレンおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリーレンよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ４およびＲ７ａは一緒になって、Ｃ１からＣ８の炭素鎖であり得、ここで、必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換され得、Ｒ４およびＲ７ａは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、以下の条件、
    炭素のうちの少なくとも１つが、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換される場合、Ｕと結合する該鎖のＲ４およびＲ７ａ位の炭素の数はｂであり、ｂは０から５であり、−Ｃ（Ｒ３）−の炭素と結合する該鎖のＲ４およびＲ７ａ位の炭素の数はｃであり、ｃは０から５であり、
    ｊが０または１の場合、環炭素のうちの少なくとも１つは−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換されなければならず、
    ｊが０または１であり、ただ１つの環炭素が、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ５）−によって置換される場合、Ｒ４およびＲ７ａはシクロアルキルエーテルを形成し得ない、
    との下で、必要に応じてＲによって置換された３員環から８員環を形成し、
    Ｒ８は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６よりなる群から独立して選択され、
    Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）よりなる群から独立して選択され、
    Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−アリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルケニル、Ｒ１８−アリールアルケニル、Ｒ１８−シクロアルケニル、Ｒ１８−アリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ１８−アルキニル、Ｒ１８−アリールアルキニル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−シクロアルキルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ１８−ヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ１８−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ１８−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択されるか、または
    Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
    Figure 2008543849
     であり、式中、Ｒ２３は０から５つの置換基であり、ｍは０から６であり、ｎは０から５であり、
    Ｒ１８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ＮＯ２、ハロ、ＨＯ−アルコキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、ＮＨ２、ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基であるか、
    または、隣接炭素上の２つのＲ１８が共に結合して、
    Figure 2008543849
     を形成し得、
    Ｒ１９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｒ２０は、ハロ置換されたアリール、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールまたはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２１基によって置換され、
    Ｒ２１基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリールおよびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は、独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ１５、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２２基により置換されるか、または隣接した炭素上の２つのＲ２１基または２つのＲ２２基は共に結合して、
    Figure 2008543849
     を形成し、
    Ｒ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６よりなる群から選択される場合、Ｒ１５とＲ１６は一緒になって、Ｃ２からＣ４の鎖とすることができ、ここで必要に応じて、１つ、２つまたは３つの環炭素が−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換されていてもよく、Ｒ１５とＲ１６は、それらが結合している原子と共に、Ｒ２３によって必要に応じて置換される５員環から７員環を形成し、
    Ｒ２３は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４よりなる群から独立して選択される１つから５つの基であり、ここで、Ｒ２３基におけるアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、およびヘテロシクロアルケニルヘテロアリールの各々は独立して非置換であるか、またはアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４よりなる群から独立して選択される１つから５つのＲ２７基によって置換され、
    Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−アリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−アルケニル、Ｒ２７−アリールアルケニル、Ｒ２７−シクロアルケニル、Ｒ２７−アリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、Ｒ２７−アルキニル、Ｒ２７−アリールアルキニル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−シクロアルキルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルケニルアリール、Ｒ２７−ヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、Ｒ２７−シクロアルケニルヘテロアリール、およびＲ２７−ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールよりなる群から独立して選択され、
    Ｒ２７は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリール、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）よりなる群から独立して選択される１つから５つの置換基であり、
    Ｒ２８は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｒ２９は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｒ３０は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、またはヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｒ３１は、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールシクロアルキルアルキル、アリールヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルケニル、アリールシクロアルケニル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキニル、アリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロアルキルアリール、シクロアルケニルアリール、ヘテロシクロアルケニルアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルヘテロアリール、シクロアルケニルヘテロアリール、ヘテロシクロアルケニルヘテロアリールであり、
    Ｕ、Ｒ７ａおよびＲ４が、環化して以下の二環式構造、
    Figure 2008543849
     を形成するならば、Ｗは結合ではあり得ない、化合物。
  2. 構造ＩＩにおいて、Ｗが結合ではないという条件で、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａおよびＷが上記に定義されたとおりである以下の構造
    Figure 2008543849
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から５であり、ｃが０から５である、以下の構造
    Figure 2008543849
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から５であり、ｃが０から５である、以下の構造
    Figure 2008543849
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＷが上記に定義されたとおりであり、ｂが１から４であり、ｃが０から４である、以下の構造
    Figure 2008543849
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がメチルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ６がアリール、（Ｒ２１）１〜５−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ２１）１〜５−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ６が
    Figure 2008543849
     である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ２１が、−ＣＮ、ハロ、アリール、（Ｒ２２）１〜２−アリール、ヘテロアリールまたは（Ｒ２２）１〜２−ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２２が、−ＣＮ、ハロまたはアルキンである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２２が、Ｆまたは
    Figure 2008543849
     である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２１が、
    Figure 2008543849
     である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｗが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ４とＲ７ａが
    Figure 2008543849
     を形成する、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ５およびＲ６が上記に定義されたとおりである以下の構造
    Figure 2008543849
     を有する、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、アリール−Ｒ２１およびヘテロアリール−Ｒ２１よりなる群から独立して選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ８が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、およびＲ１８−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−アリール、およびＲ１８−ヘテロアリールよりなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  22. Ｒ８が、−ＣＨ３、
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
     よりなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  23. Ｒ９が、−ＣＨ３、
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
     よりなる群から独立して選択される、請求項１８に記載の化合物。
  24. Ｒ１８が、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ１９および−ＯＲ２０よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、請求項２０に記載の化合物。
  25. Ｒ１８が、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＲ１９および−ＯＲ２０よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、請求項２１に記載の化合物。
  26. Ｒ１８が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、
    Figure 2008543849
     よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、請求項２０に記載の化合物。
  27. Ｒ１８が、ハロ、−ＣＮ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、
    Figure 2008543849
     よりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、請求項２１に記載の化合物。
  28. Ｒ２１が、ハロ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＣＮよりなる群から独立して選択される１〜５つの置換基である、請求項１８に記載の化合物。
  29. Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
    Figure 2008543849
     よりなる群から選択される化合物。
  30. 有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
  31. 有効量の請求項２９に記載の化合物、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
  32. アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法。
  33. アスパルチルプロテアーゼを阻害する処置を必要とする患者に、有効量の請求項２９に記載の化合物を投与する工程を含む、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法。
  34. 心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法。
  35. 認知性疾患または神経変性疾患を処置する、請求項３４に記載の方法。
  36. アルツハイマー病を処置する、請求項３５に記載の方法。
  37. 心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を含む、心血管疾患、認知性疾患および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウィルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原生動物酵素を阻害する方法。
  38. 認知性疾患および神経変性疾患を処置する、請求項３７に記載の方法。
  39. アルツハイマー病を処置する、請求項３８に記載の方法。
  40. 薬学的に有効なキャリア中に、有効量の請求項１に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを含む、薬学的組成物。
  41. 薬学的に有効なキャリア中に、有効量の請求項２９に記載の化合物、および有効量のコリンエステラーゼ阻害剤またはムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニストを含む、薬学的組成物。
  42. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
  43. アルツハイマー病を処置する、請求項４２に記載の方法。
  44. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項２９に記載の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
  45. アルツハイマー病を処置する、請求項４４に記載の方法。
  46. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
  47. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項４６に記載の方法。
  48. アルツハイマー病を処置する、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項４６に記載の方法。
  50. アルツハイマー病を処置する、請求項４９に記載の方法。
  51. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項２９に記載の化合物を、有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
  52. 前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンまたはロスバスタチンである、請求項５１に記載の方法。
  53. アルツハイマー病を処置する、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記非ステロイド性抗炎症剤がイブプロフェン、レラフェンまたはナプロキセンである、請求項５１に記載の方法。
  55. アルツハイマー病を処置する、請求項５４に記載の方法。
  56. 有効量の請求項１に記載の化合物、ならびに有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤を含む、薬学的組成物。
  57. 有効量の請求項２９に記載の化合物、ならびに有効量のγセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または非ステロイド性抗炎症剤を含む、薬学的組成物。
  58. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症剤よりなる群から選択される１種以上の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
  59. 認知性疾患または神経変性疾患の処置を必要とする患者に、有効量の請求項２９に記載の少なくとも１種の化合物を、有効量のコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン様ｍ１アゴニストもしくはｍ２アンタゴニスト、γセクレターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および非ステロイド性抗炎症剤よりなる群から選択される１種以上の化合物と組み合わせて投与する工程を含む、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008546696A (ja) * 2005-06-14 2008-12-25 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
WO2011071109A1 (ja) * 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
JP2012533602A (ja) * 2009-07-22 2012-12-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0220581D0 (en) 2002-09-04 2002-10-09 Novartis Ag Organic Compound
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AR049401A1 (es) * 2004-06-18 2006-07-26 Novartis Ag Aza-biciclononanos
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
EP1896478B1 (en) 2005-06-14 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
AU2006259675A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
GB0521508D0 (en) * 2005-10-21 2005-11-30 Novartis Ag Organic compounds
ATE478070T1 (de) 2005-10-27 2010-09-15 Schering Corp Heterozyklische aspartyl-proteasehemmer
GB0525672D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0525673D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2007146225A2 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008073365A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
CN101631779A (zh) * 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环系统的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
MX2010002674A (es) 2007-09-06 2010-03-25 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
WO2009061699A1 (en) 2007-11-05 2009-05-14 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2227471A1 (en) 2007-12-11 2010-09-15 Schering Corporation Gamma secretase modulators
JP2011518224A (ja) * 2008-04-22 2011-06-23 シェーリング コーポレイション Ｂａｃｅ−１阻害剤としてのチオフェニル置換２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物、組成物、およびそれらの使用
EP2365976B1 (en) 2008-11-13 2015-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
JP2012513399A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 シェーリング コーポレイション γ−セクレターゼ調節剤
WO2010075204A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Schering Corporation Gamma secretase modulators
FR2944011B1 (fr) 2009-04-03 2011-05-20 Pf Medicament Derives d'aminocyclobutane ou d'aminocyclobutene, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments.
EP2443121A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
US20120245158A1 (en) 2009-06-16 2012-09-27 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
EP2281824A1 (en) 2009-08-07 2011-02-09 Noscira, S.A. Furan-imidazolone derivatives, for the treatment of cognitive, neurodegenerative or neuronal diseases or disorders
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US8569310B2 (en) 2009-10-08 2013-10-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as BACE-1 inhibitors, compositions and their use
EP2485591B1 (en) 2009-10-08 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2011044184A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2012069428A1 (en) 2010-11-22 2012-05-31 Noscira, S.A. Bipyridine sulfonamide derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases or conditions
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012100179A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compounds useful in the synthesis of fused aminodihydrothiazine derivatives
EP2694521B1 (en) * 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
RU2014111055A (ru) 2011-08-22 2015-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. 2-спирозамещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов bace, композиции и их применение
WO2013054108A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
DK2827711T3 (da) 2012-03-19 2019-09-23 Buck Inst Res Aging App-specifikke bace-inhibitorer (asbi'er) og anvendelse deraf
JO3143B1 (ar) 2012-04-03 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات تتراهيدرو بيرولو ثيازين
JPWO2013180265A1 (ja) 2012-06-01 2016-01-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US10548882B2 (en) 2012-06-21 2020-02-04 Astrazeneca Ab Camsylate salt
EP2908825B1 (en) 2012-10-17 2018-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
RS55561B1 (sr) * 2012-10-26 2017-05-31 Lilly Co Eli Derivati tetrahidropirolotiazina kao inhibitori bace
WO2014099788A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-spiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors
US10202355B2 (en) 2013-02-12 2019-02-12 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
US9745324B2 (en) 2013-12-18 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
CN104761557B (zh) * 2015-04-08 2017-02-22 河南师范大学 六氢‑1H‑吡咯并[3,4‑d]嘧啶类化合物及其制备方法
AR104241A1 (es) 2015-04-29 2017-07-05 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidrofuro tiazina como inhibidores de bace1 selectivos
US10689401B2 (en) * 2016-02-11 2020-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-C6-oxacyclic fused iminothiazine dioxide compounds bearing an ether linker as BACE inhibitors, compositions, and their use
CN107892697B (zh) * 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
BR112020016784A2 (pt) 2018-02-28 2021-01-12 Japan Tobacco Inc. Composto de di-hidropirimidinona ou di-hidropirimidinona condensado ao anel saturado e uso farmacêutico do mesmo

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993004047A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
WO1996009307A1 (en) * 1994-09-23 1996-03-28 Istituto Superiore Di Sanita' Purine and 8-azapurine derivatives suitable to the therapeutic treatment of aids
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL92011A0 (en) 1988-10-19 1990-07-12 Abbott Lab Heterocyclic peptide renin inhibitors
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5935958A (en) 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5952349A (en) 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5977138A (en) 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
MXPA03000914A (es) 2000-08-09 2003-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Sintesis de (r)-3-(4 -bromobencil) -1-(3, 5-diclorofenil) -5-yodo-3 -metil-1-h -imidazo[1, 2-a]imidazol -2-ona.
EP1343760B1 (en) 2000-12-22 2009-08-12 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US7560482B2 (en) 2001-03-15 2009-07-14 The Johns Hopkins University Inhibitors of plasmepsins
DE60213629T2 (de) 2001-10-10 2007-10-18 Schering Corp. Piperidinverbindungen als muscarinantagonisten
AR045218A1 (es) 2003-08-08 2005-10-19 Schering Corp Aminas ciclicas inhibidoras de bace-1 que poseen una benzamida sustituyente; composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades cognitivas o neurodegenerativas.
JP4472700B2 (ja) 2003-08-08 2010-06-02 シェーリング コーポレイション 複素環置換基を有する環状アミンｂａｓｅ−１阻害剤
US20050171112A1 (en) 2003-11-03 2005-08-04 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
NZ547462A (en) 2003-12-15 2010-06-25 Schering Corp Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2005108358A2 (en) 2004-04-22 2005-11-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
KR20070026811A (ko) 2004-06-16 2007-03-08 와이어쓰 베타-세크리타제 억제제로서의 디페닐이미다조피리미딘 및디페닐이미다졸 아민
DE602005017033D1 (de) * 2004-06-16 2009-11-19 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta-sekretase-hemmung
CA2574218A1 (en) 2004-07-22 2006-02-09 Schering Corporation Substituted amide beta secretase inhibitors
ATE396990T1 (de) 2004-07-28 2008-06-15 Schering Corp Makrocyclische inhibitoren der beta-sekretase
WO2006017844A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. NOVEL 2-AMINO-QUINAZOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
US8436006B2 (en) 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
CN101035772B (zh) 2004-08-06 2011-12-14 詹森药业有限公司 用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的2-氨基喹唑啉衍生物
WO2006044492A2 (en) 2004-10-14 2006-04-27 Ingenious Targeting Laboratory, Inc. Methods for generating rat embryo-derived cell lines and genetic modification of rat genome
EP1802587A4 (en) 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINO BINDINGS AND THEIR APPLICATIONS
US20090062282A1 (en) * 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
BRPI0606690A2 (pt) 2005-01-14 2009-07-14 Wyeth Corp composto; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma atividade excessiva de bace; e composição farmacêutica
AU2006259675A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
EP1896430B1 (en) 2005-06-14 2010-11-24 Schering Corporation The preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
JP4896972B2 (ja) 2005-06-14 2012-03-14 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
EP1896478B1 (en) 2005-06-14 2014-05-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
EP1902057B1 (en) 2005-06-14 2013-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2006138230A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation The preparation and use of protease inhibitors
MX2007016182A (es) 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasas.
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
EP1896448A1 (en) * 2005-06-30 2008-03-12 Wyeth AMINO-5-(6-MEMBERED)HETEROARYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND THE USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
WO2007038271A1 (en) * 2005-09-26 2007-04-05 Wyeth Amino-5- [4- (difluoromethoxy) phenyl] -5-phenylimidazolone compounds as inhibitors of the beta-secretase (bace)
EP1966198B1 (en) * 2005-10-25 2011-03-16 Janssen Pharmaceutica NV 2-amino-3,4-dihydro-pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
EP2597087B1 (en) 2005-10-25 2016-03-30 Shionogi&Co., Ltd. Dihydrooxazine and tetrahydropyrimidine derivatives as BACE 1 inhibitors
ATE478070T1 (de) 2005-10-27 2010-09-15 Schering Corp Heterozyklische aspartyl-proteasehemmer
CN101351460A (zh) 2005-10-31 2009-01-21 先灵公司 天冬氨酰蛋白酶抑制剂
WO2007058582A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-aminopyrimidinone or 2-aminopyridinone derivatives and their use
CN101360720A (zh) 2005-11-15 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基嘧啶酮衍生物及其用途
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
US20090176850A1 (en) 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
EP1966185A2 (en) 2005-12-19 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 2-AMINO-5-PIPERIDINYLIMIDAZOLONE COMPOUNDS AND USE THEREOF FOR ß-SECRETASE MODULATION
AR058381A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007092846A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
WO2007092839A2 (en) 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Macrocycle derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
WO2007100536A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
JP2009532464A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用
WO2007146225A2 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20080051420A1 (en) * 2006-06-14 2008-02-28 Astrazeneca Ab New Compounds 317
TW200815443A (en) 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds I
TW200808796A (en) 2006-06-14 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds III
TW200815449A (en) * 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds II
TW200815447A (en) * 2006-06-14 2008-04-01 Astrazeneca Ab Novel compounds IV
TW200815349A (en) 2006-06-22 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
WO2008063114A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Astrazeneca Ab Amino- imidazolones and their use as medicament for treating cognitive impairment alzheimer disease, neurodegeneration and dementia
CN101631779A (zh) * 2006-12-12 2010-01-20 先灵公司 含有三环系统的天冬氨酰蛋白酶抑制剂
WO2008073365A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
TW200831484A (en) * 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
TW200831091A (en) 2006-12-20 2008-08-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
PE20090160A1 (es) 2007-03-20 2009-02-11 Wyeth Corp COMPUESTOS AMINO-5-[4-(DIFLUOROMETOXI)FENIL SUSTITUIDO]-5-FENILIMIDAZOLONA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA
PE20090617A1 (es) 2007-03-23 2009-05-08 Wyeth Corp Compuestos amino-5-[-4-(difluorometoxi)fenil]-5-fenilimidazolona para la inhibicion de -secretasa
US8168630B2 (en) 2007-04-24 2012-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
TW200902503A (en) * 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
TW200902499A (en) * 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2009005471A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
WO2009005470A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Astrazeneca Ab Aryl and heteroaryl substituted isoindole derivatives as bace inhibitors
EP2164834A2 (en) 2007-07-06 2010-03-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted amino-quinazolinones, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
AU2009205072C1 (en) 2008-01-18 2016-10-13 Eisai R & D Management Co., Ltd. Condensed aminodihydrothiazine derivative
TW200932218A (en) 2008-01-22 2009-08-01 Boehringer Ingelheim Int Substituted amino-benzimidazoles, medicaments comprising said compound, their use and their method of manufacture
AU2009209295A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
NZ586830A (en) 2008-01-29 2012-02-24 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
KR101259240B1 (ko) * 2008-02-18 2013-04-29 시에나 바이오테크 에스.피.에이. 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일 아민 유도체
JP2011518224A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 シェーリング コーポレイション Ｂａｃｅ−１阻害剤としてのチオフェニル置換２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物、組成物、およびそれらの使用
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
AU2009258496B8 (en) 2008-06-13 2014-06-26 Shionogi & Co., Ltd. Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity
ES2433223T3 (es) 2008-07-28 2013-12-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivados de espiroaminodihidrotiazina
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
AU2009300836B2 (en) 2008-09-30 2014-02-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
WO2010056194A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo [ 3, 4-b] pyridin derivatives and their use
JP2012509352A (ja) 2008-11-20 2012-04-19 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション Ｂａｃｅ１のキナゾリン阻害剤および使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993004047A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-04 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
WO1996009307A1 (en) * 1994-09-23 1996-03-28 Istituto Superiore Di Sanita' Purine and 8-azapurine derivatives suitable to the therapeutic treatment of aids
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHN F.W. KEANA, ET AL.: "Diels-Alder Reactions Involving Heterocyclic Dienophiles. Synthesis of Substituted Hydroquinazolines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 12, JPN6011010036, 1976, pages 2124 - 2129, XP002143538, ISSN: 0001862479, DOI: 10.1021/jo00874a012 *
JOHN F.W. KEANA, ET AL.: "Synthetic Intermediates Potentially Useful for the Synthesis of Tetrodotoxin and Derivatives", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 34, no. 11, JPN6011010037, 1969, pages 3705 - 3707, XP002404895, ISSN: 0001862480, DOI: 10.1021/jo01263a134 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008546696A (ja) * 2005-06-14 2008-12-25 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
JP4896972B2 (ja) * 2005-06-14 2012-03-14 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
JP2012533602A (ja) * 2009-07-22 2012-12-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体
WO2011071109A1 (ja) * 2009-12-11 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
JPWO2011071109A1 (ja) * 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1896478B1 (en) 2014-05-21
WO2006138264A3 (en) 2007-03-01
TWI332005B (en) 2010-10-21
US20070060575A1 (en) 2007-03-15
MX2007016180A (es) 2008-03-07
AR054617A1 (es) 2007-07-04
PE20070135A1 (es) 2007-03-09
US7868000B2 (en) 2011-01-11
SG162790A1 (en) 2010-07-29
JP2008201784A (ja) 2008-09-04
IL187814A0 (en) 2008-08-07
EP1896478A2 (en) 2008-03-12
TW201004961A (en) 2010-02-01
ECSP078003A (es) 2008-01-23
AU2006259572A1 (en) 2006-12-28
BRPI0612072A2 (pt) 2010-10-19
WO2006138264A2 (en) 2006-12-28
KR20080029965A (ko) 2008-04-03
TW200716642A (en) 2007-05-01
RU2008100165A (ru) 2009-07-20
CA2609582A1 (en) 2006-12-28
NO20080187L (no) 2008-03-14
CN101228163A (zh) 2008-07-23

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JP2008543849A (ja) アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
US7763606B2 (en) Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1902057B1 (en) Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
JP4859922B2 (ja) アスパルチルプロテアーゼ阻害剤としての化合物の調製および使用
US7759353B2 (en) Substituted spiro iminopyrimidinones as aspartyl protease inhibitors, compositions, and methods of treatment
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