CN101228163A

CN101228163A - 天冬氨酰蛋白酶抑制剂

Info

Publication number: CN101228163A
Application number: CNA2006800215030A
Authority: CN
Inventors: 朱昭宁; B·麦基崔克; A·史丹佛; W·J·格林里; 刘孝祥; M·曼德; J·H·佛特; C·史翠克林德
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2005-06-14
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2008-07-23
Also published as: EP1896478B1; WO2006138264A3; TWI332005B; US20070060575A1; MX2007016180A; AR054617A1; PE20070135A1; US7868000B2; SG162790A1; JP2008201784A; IL187814A0; EP1896478A2; TW201004961A; ECSP078003A; AU2006259572A1; JP2008543849A; BRPI0612072A2; WO2006138264A2; KR20080029965A; TW200716642A

Abstract

本发明公开了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或者可药用盐或溶剂化物，其中j、k、U、W、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷和R^7a如说明书中所描述。本发明还公开了天冬氨酰蛋白酶的抑制方法，特别是心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病的治疗方法。本发明还公开了使用式(I)化合物以及与之联用的胆碱酶抑制剂或毒蕈碱m₁激动剂或m₂拮抗剂来治疗认知或神经变性疾病的方法。

Description

天冬氨酰蛋白酶抑制剂

发明领域

本发明涉及天冬氨酰蛋白酶抑制剂，含有天冬氨酰蛋白酶抑制剂的药物组合物，其在治疗心血管疾病、认知疾病和神经变性疾病中的用途，以及其作为人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsins)、组织蛋白酶D和原虫酶抑制剂的用途。

背景技术

迄今已知有许多天冬氨酸蛋白酶，包括胃蛋白酶A和C、肾素、BACE、BACE 2、Napsin A和组织蛋白酶D，其与病理状况有牵连。肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压及体液电解质中的作用已经被确认(Oparil，S.等人，N Engl J Med 1974；291：381-401/446-57)。八肽血管紧张素-II是一种强效血管收缩剂和刺激肾上腺醛固酮释放的物质，由前体十肽血管紧张素-I加工而成，而十肽血管紧张素-I又由血管紧张素原通过肾素酶加工而成。还发现血管紧张素-II参与血管平滑肌细胞生长、发炎、活性氧类别的产生及血栓形成，并影响动脉粥样化形成及血管损伤。在临床上，通过拮抗血管紧张素-I的转化而中断血管紧张素-II的产生，由此获得的益处是大家所熟知的，并且市场上也有许多ACE抑制剂药物。预计阻断血管紧张素原向血管紧张素-I的早期转化(即抑制肾素酶)，可产生类似但并不完全相同的效果。因为肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，其唯一天然底物是血管紧张素原，所以据信，对于控制高血压和相关症状来说，通过抑制血管紧张素-II进行调节，将产生较少的副作用。

另一种蛋白酶，即组织蛋白酶D，涉及溶酶体生源及蛋白质靶向，还可能参与抗原加工及肽片段的呈递。组织蛋白酶D涉及许多疾病，包括阿尔茨海默病、结缔组织病、肌肉萎缩症及乳腺癌。

阿尔茨海默病(AD)是最终致命的进行性神经变性疾病。疾病的发展伴随着与记忆、推理、定向以及判断相关的认知功能的逐渐丧失。行为变化，包括精神错乱、抑郁和攻击行为，也表明了疾病的发展。据信是因为海马和大脑皮层中神经元功能改变和神经元损失而导致认知及行为功能障碍。现有的AD治疗是治标性治疗，虽然它们可以改善认知障碍和行为障碍，但是并不能阻止疾病的进程。因此，不符合中止疾病发展的AD治疗的医学要求。

AD的病理标志是胞外β淀粉状蛋白(Aβ)斑的沉积以及由异常磷酸化蛋白(tau)构成的胞内神经原纤维缠结。AD患者在已知对记忆和认知很重要的脑区呈现特征性Aβ沉积。据信Aβ是神经元细胞丧失以及与认知和行为衰退相关的功能障碍的根本病原体。淀粉状蛋白斑主要包含由40-42个氨基酸残基构成的Aβ肽，Aβ肽通过加工淀粉状蛋白前体蛋白(APP)而成。通过多种不同的蛋白酶活性加工APP。β分泌酶在对应于Aβ的N端位置切割APP，然后γ分泌酶在其C端位置切割APP，得到Aβ肽。APP还可被α分泌酶切割，产生分泌型非淀粉状蛋白生成片段(通常称为可溶性APP)。

一种称为BACE-1的天冬氨酰蛋白酶被鉴定为在对应于Aβ肽的N端位置负责切割APP的β分泌酶。

累积的生物化学证据及遗传学证据表明，Aβ在AD的病因中起主要作用。例如，已证实Aβ在体外及注入啮齿动物脑后对神经元细胞都具有毒性。而且，已知在遗传性早发作性AD中存在已确认的APP突变或早老蛋白。这些突变增加了Aβ的生成，被认为是AD的病因。

因为Aβ肽的形成是β分泌酶活性的结果，所以抑制BACE-1应该可抑制Aβ肽的形成。因此，抑制BACE-1是一种用于AD及其它由Aβ斑沉积引起的认知疾病和神经变性疾病的治疗方法。

人免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体。在临床上已证明，作为HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如茚地那韦、利托那韦和沙奎那韦导致病毒负荷降低。因此，预计本文所述化合物可用于治疗AIDS。传统上，研究人员的主要目标是HIV-1蛋白酶，HIV-1蛋白酶是一种与肾素相关的天冬氨酰蛋白酶。

此外，人类T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)是一种人反转录病毒，在临床上与成人T细胞白血病和其它慢性疾病有关。象其它反转录病毒一样，HTLV-1需要天冬氨酰蛋白酶来加工病毒前体蛋白，产生成熟病毒体。这使得天冬氨酰蛋白酶成为富有吸引力的抑制剂设计靶。(Moore等，Purification of HTLV-I Protease and Synthesis of Inhibitors forthe treatment of HTLV-I Infection(HTLV-I蛋白酶的纯化及用于治疗HTLV-I感染的抑制剂的合成)，55^th Southeast Regional Meeting of theAmerican Chemical Society(第55届美国化学学会东南区会议)，Atlanta，GA，US，2003年11月16-19日，1073.CODEN；69EUCHConference，AN 2004：137641 CAPLUS)。

疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepsin)是疟原虫的必需天冬氨酸蛋白酶。抑制天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(特别是I、II、IV及HAP)的化合物正被开发用于治疗疟疾。(Freire等，WO 2002074719；Na Byoung-Kuk等，Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highlyconserved in wild isolates(间日疟原虫的天冬氨酸蛋白酶在野生分离株中高度保守)，Korean Journal of Prasitology(2004年6月)，42(2)61-6，期刊代码：9435800)。而且，靶向天冬氨酰蛋白酶——疟原虫天冬氨酸蛋白酶(例如I、II、IV和HAP)所用的化合物已用于杀灭疟原虫，由此治疗受其困扰的患者。

作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂的化合物例如被描述于2004年12月13日提交的申请USSN11/010,772中，特此引入本文作为参考。

WO/9304047，特此引入本文作为参考，描述了具有喹唑啉-2-(硫代)酮核的化合物。该文献声称该文描述的化合物是HIV反转录酶抑制剂。

美国公开US 2005/0282826A1，特此引入本文作为参考，描述了二苯基咪唑并嘧啶或-咪唑胺，据称其可以在患者中用于治疗、预防或减轻以提高的β淀粉沉淀或β类淀粉水平为特征的疾病或病症。该公开中提及的疾病状态包括阿尔茨海默病、轻微认知损伤、Down′s综合征、具有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病和退化性痴呆症。

美国公开US 2005/0282825A1，特此引入本文作为参考，描述了氨基-5，5-二苯基咪唑酮，据称其可以在患者中用于治疗、预防或减轻以提高的β淀粉沉淀或β类淀粉水平为特征的疾病或病症。该公开中提及的疾病状态包括阿尔茨海默病、轻微认知损伤、Down′s综合征、具有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病和退化性痴呆症。

揭示可用于治疗阿尔茨海默病的化合物的其它公开包括WO2006/044492，其揭示据称是β-分泌酶的抑制剂的螺哌啶化合物，和WO 2006/041404，其揭示据称可以用于治疗或预防Aβ相关的病变的取代了的氨基化合物。此二公开引入本文作为参考。

发明摘要

本发明涉及具有结构式I的化合物

或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐或溶剂化物，

其中

j是0或1；

k是0或1，条件是如果k是1，那么U不能是-N-；

W是键、-C(＝S)-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(＝O)-、-O-、-C(R⁶)(R⁷)-、-N(R⁵)-、-C(R⁶)(R⁷)C(＝O)-或-C(＝N(R⁵))-；

U是-N-或-C(R⁶)-；

R是1-5个R²¹基团；

R¹、R²和R⁵独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、

-OR¹⁵，-CN，-C(＝NR¹¹)R⁸，-C(O)R⁸，-C(O)OR⁹，-S(O)R¹⁰，-S(O)₂R¹⁰，-C(O)N(R¹¹)(R¹²)，-S(O)N(R¹¹)(R¹²)，-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)，-NO₂，-N＝C(R⁸)₂和-N(R¹¹)(R¹²)，

条件是R¹和R⁵不都选自-NO₂、-N＝C(R⁸)₂和-N(R¹¹)(R¹²)；

R³、R⁶和R⁷独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、

-CH₂-O-Si(R⁹)(R¹⁰)(R¹⁹)，-SH，-CN，-OR⁹，-C(O)R⁸，-C(O)OR⁹，-C(O)N(R¹¹)(R¹²)，-SR¹⁹，-S(O)N(R¹¹)(R¹²)，-S(O)₂N(R¹¹)(R¹²)，-N(R¹¹)(R¹²)，-N(R¹¹)C(O)R⁸，-N(R¹¹)S(O)R¹⁰，-N(R¹¹)S(O)₂R¹⁰，-N(R¹¹)C(O)N(R¹²)(R¹³)，-N(R¹¹)C(O)OR⁹和-C(＝NOH)R⁸；

R⁴和R^7a独立地选自键、亚烷基、芳亚烷基、杂芳亚烷基、环烷基亚烷基、杂环烷基亚烷基、芳基环烷基亚烷基、杂芳基环烷基亚烷基、芳基杂环烷基亚烷基、杂芳基杂环烷基亚烷基、亚环烷基、芳基亚环烷基、杂芳基亚环烷基、亚杂环烷基、芳基亚杂环烷基、杂芳基亚杂环烷基、亚烯基、芳基亚烯基、亚环烯基、芳基亚环烯基、杂芳基亚环烯基、亚杂环烯基、芳基亚杂环烯基、杂芳基亚杂环烯基、亚炔基、芳基亚炔基、亚芳基、环烷基亚芳基、杂环烷基亚芳基、环烯基亚芳基、环烯基亚芳基、杂环烯基亚芳基、亚杂芳基、环烷基亚杂芳基、杂环烷基亚杂芳基、环烯基亚杂芳基和杂环烯基亚杂芳基，条件是R⁴和R^7a不都是键；

R⁴和R^7a可以同时是C₁-C₈碳链，其中，任选地，1、2或3个环碳原子可以被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-N(R⁵)-取代，并且R⁴和R^7a与其连接的碳原子一起形成任选被R取代的3-8元环，条件是：

如果至少一个碳原子被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-N(R⁵)-替代，那么与U键合的链的R⁴和R^7a部分中的碳原子数目是b，其中b是0-5，并且与-C(R³)的碳键合的链的R⁴和R^7a部分中的碳的数目是c，其中c是0-5；

如果j是0或1，那么至少一个环碳原子必须被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-和-N(R⁵)-替代；

如果j是0或1并且只有一个环碳原子被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-N(R⁵)-替代，那么R⁴和R^7a不能形成环烷基醚；

R⁸独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、

-OR¹⁵，-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)和-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶；

R⁹独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基；

R¹⁰独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基和-N(R¹⁵)(R¹⁶)；

R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、

-C(O)R⁸，-C(O)OR⁹，-S(O)R¹⁰，-S(O)₂R¹⁰，-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)和-CN；

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-芳烷基、R¹⁸-杂芳烷基、R¹⁸-环烷基烷基、R¹⁸-杂环烷基烷基、R¹⁸-芳基环烷基烷基、R¹⁸-杂芳基环烷基烷基、R¹⁸-芳基杂环烷基烷基、R¹⁸-杂芳基杂环烷基烷基、R¹⁸-环烷基、R¹⁸-芳基环烷基、R¹⁸-杂芳基环烷基、R¹⁸-杂环烷基、R¹⁸-芳基杂环烷基、R¹⁸-杂芳基杂环烷基、R¹⁸-烯基、R¹⁸-芳基烯基、R¹⁸-环烯基、R¹⁸-芳基环烯基、R¹⁸-杂芳基环烯基、R¹⁸-杂环烯基、R¹⁸-芳基杂环烯基、R¹⁸-杂芳基杂环烯基、R¹⁸-炔基、R¹⁸-芳基炔基、R¹⁸-芳基、R¹⁸-环烷基芳基、R¹⁸-杂环烷基芳基、R¹⁸-环烯基芳基、R¹⁸-杂环烯基芳基、R¹⁸-杂芳基、R¹⁸-环烷基杂芳基、R¹⁸-杂环烷基杂芳基、R¹⁸-环烯基杂芳基和R¹⁸-杂环烯基杂芳基；或者R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷是

或

其中R²³总计有0-5个取代基，m是0-6并且n是0-5；

R¹⁸是1-5个独立地选自下列基团的取代基：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO₂、卤素、HO-烷氧基烷基、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R¹⁹、-C(O)OH、-C(O)OR¹⁹、-C(O)NHR²⁰、-C(O)NH₂、-C(O)NH₂-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR¹⁹、-S(O)₂R²⁰、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR¹⁹、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OCF₃、-OH、-OR²⁰、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁰、-N(烷基)₂、-N(芳烷基)₂、-N(芳烷基)-(杂芳烷基)、-NHC(O)R²⁰、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁰、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；

或者相邻碳原子上的两个R¹⁸部分可以连接在一起形成

或

R¹⁹是烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或杂环烯基杂芳基；

R²⁰是被卤素取代的芳基、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或杂环烯基杂芳基，

并且其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基

独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²¹取代基取代：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、

-CN，-C(＝NR¹¹)R¹⁵，-OR¹⁵，-C(O)R¹⁵，-C(O)OR¹⁵，-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-SR¹⁵，-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-CH(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-R¹⁵；-CH₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-S(O)R¹⁵，-N₃，-NO₂和-S(O)₂R¹⁵；

并且其中R²¹中的每一个烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²²基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、

-CF₃，-CN，-C(＝NR¹¹)R¹⁵，-OR¹⁵，-C(O)R¹⁵，-C(O)OR¹⁵，-烷基-C(O)OR¹⁵，-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-SR¹⁵，-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)，-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)，-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-P(O)(OR¹⁵)(OR¹⁶)，-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-烷基-N(R¹⁵)(R¹⁶)，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，-N₃，-NO₂，-S(O)R¹⁵和-S(O)₂R¹⁵；

或者相邻碳上的两个R²¹或两个R²²部分可以连接在一起形成

或

并且如果R²¹或R²²选自-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶和-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，

那么R¹⁵和R¹⁶合起来可以是C₂-C₄链，其中，任选地，1、2或3个环碳可以被-C(O)-或-N(H)-替代，并且R¹⁵和R¹⁶与其连接的原子一起形成任选被R²³取代的5-7元环；

R²³是1-5个独立地选自下列的基团：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、

-CN，-OR²⁴，-C(O)R²⁴，-C(O)OR²⁴，-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)，-SR²⁴，-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)，-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)，-C(＝NOR²⁴)R²⁵，-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)，-N(R²⁴)(R²⁵)，-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)，-N(R²⁴)C(O)R²⁵，-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵，-N(R²⁴)S(O)R²⁵，-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵，-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵，-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)C(O)OR²⁵，-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵，-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；

并且其中R²³中的每一个烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²⁷基团取代：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤素、

-CF₃，-CN，-OR²⁴，-C(O)R²⁴，-C(O)OR²⁴，烷基-C(O)OR²⁴，-C(O)N(R²⁴)(R²⁵)，-SR²⁴，-S(O)N(R²⁴)(R²⁵)，-S(O)₂N(R²⁴)(R²⁵)，-C(＝NOR²⁴)R²⁵，-P(O)(OR²⁴)(OR²⁵)，-N(R²⁴)(R²⁵)，-烷基-N(R²⁴)(R²⁵)，-N(R²⁴)C(O)R²⁵，-CH₂-N(R²⁴)C(O)R²⁵，-N(R²⁴)S(O)R²⁵，-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵，-CH₂-N(R²⁴)S(O)₂R²⁵，-N(R²⁴)S(O)₂N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)S(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-CH₂-N(R²⁴)C(O)N(R²⁵)(R²⁶)，-N(R²⁴)C(O)OR²⁵，-CH₂-N(R²⁴)C(O)OR²⁵，-S(O)R²⁴和-S(O)₂R²⁴；

R²⁴、R²⁵和R²6独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R²⁷-烷基、R²⁷-芳烷基、R²⁷-杂芳烷基、R²⁷-环烷基烷基、R²⁷-杂环烷基烷基、R²⁷-芳基环烷基烷基、R²⁷-杂芳基环烷基烷基、R²⁷-芳基杂环烷基烷基、R²⁷-杂芳基杂环烷基烷基、R²⁷-环烷基、R²⁷-芳基环烷基、R²⁷-杂芳基环烷基、R²⁷-杂环烷基、R²⁷-芳基杂环烷基、R²⁷-杂芳基杂环烷基、R²⁷-烯基、R²⁷-芳基烯基、R²⁷-环烯基、R²⁷-芳基环烯基、R²⁷-杂芳基环烯基、R²⁷-杂环烯基、R²⁷-芳基杂环烯基、R²⁷-杂芳基杂环烯基、R²⁷-炔基、R²⁷-芳基炔基、R²⁷-芳基、R²⁷-环烷基芳基、R²⁷-杂环烷基芳基、R²⁷-环烯基芳基、R²⁷-杂环烯基芳基、R²⁷-杂芳基、R²⁷-环烷基杂芳基、R²⁷-杂环烷基杂芳基、R²⁷-环烯基杂芳基和R²⁷-杂环烯基杂芳基；

R²⁷是1-5个独立地选自下列基团的取代基：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-NO₂、卤素、-CF₃、-CN、烷基-CN、-C(O)R²⁸、-C(O)OH、-C(O)OR²⁸、-C(O)NHR²⁹、-C(O)N(烷基)₂、-C(O)N(烷基)(芳基)、-C(O)N(烷基)(杂芳基)、-SR²⁸、-S(O)₂R²⁹、-S(O)NH₂、-S(O)NH(烷基)、-S(O)N(烷基)(烷基)、-S(O)NH(芳基)、-S(O)₂NH₂、-S(O)₂NHR²⁸、-S(O)₂N H(芳基)、-S(O)₂NH(杂环烷基)、-S(O)₂N(烷基)₂、-S(O)₂N(烷基)(芳基)、-OH、-OR²⁹、-O-杂环烷基、-O-环烷基烷基、-O-杂环烷基烷基、-NH₂、-NHR²⁹、-N(烷基)₂、-N(芳烷基)₂、-N(芳烷基)(杂芳烷基)、-NHC(O)R²⁹、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH(烷基)、-NHC(O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)C(O)NH(烷基)、-N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)、-NHS(O)₂R²⁹、-NHS(O)₂NH(烷基)、-NHS(O)₂N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(O)₂NH(烷基)和-N(烷基)S(O)₂N(烷基)(烷基)；

R²⁸是烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或杂环烯基杂芳基；

R²⁹是烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或杂环烯基杂芳基；

R³⁰是烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基或杂环烯基杂芳基；

并且

R³¹是烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基；

限制条件如下：如果U、R^7a和R⁴环合形成下面的双环结构，

那么W不能是键。

在另一方面，本发明涉及含有至少一种式I化合物和可药用载体的药物组合物。

在另一方面，本发明包括抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药至少一种式I化合物。

更具体地，本发明包括：治疗心血管病的方法，所述心血管病例如高血压、肾衰竭、充血性心力衰竭或其它由肾素抑制调节的疾病；治疗人免疫缺陷病毒的方法；治疗认知或神经变性疾病例如阿尔茨海默病的方法；抑制疟原虫天冬氨酸蛋白酶I和II以治疗疟疾的方法；抑制组织蛋白酶D以治疗阿尔茨海默病、乳腺癌和卵巢癌的方法；和抑制原虫酶例如抑制恶性疟原虫(Plasmodium falciparnum)以治疗真菌感染的方法。所述方法包括向需要这样治疗的患者给药至少一种式I化合物。特别是，本发明包括治疗阿尔茨海默病的方法，包括向需要这样治疗的患者给药至少一种式I化合物。

在另一方面，本发明包括治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药至少一种式I化合物和胆碱脂酶抑制剂或毒蕈碱m₁激动剂或毒蕈碱m₂拮抗剂的联合药物。

最后一方面，本发明涉及一种药盒，该药盒包括在单一包装的独立容器中用于联合给药的各药物组合物，其中，第一个容器装有式I化合物和药学上可接受的载体，第二个容器装有胆碱酯酶抑制剂或毒蕈碱m₁激动剂或毒蕈碱m₂拮抗剂和药学上可接受的载体，联合用量是有效治疗认知疾病或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)的剂量。

发明详述

一般而言，可以理解二价基团从左读至右。

优选的式I化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R^7a和W如上文所定义，包括下列结构：

条件是在结构II中，W不是键。

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和W如上文所定义的式I化合物还包括以下结构：

其中b是1-5且c是0-5。

或者

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和W，其中b是1-5且c是0-5

或者

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和W如上文所定义，b是1-4且c是0-4。

优选的式I化合物是其中R¹是烷基或更优选R¹是甲基的那些化合物。

本发明更优选的化合物是其中R²是H的式I化合物。

另一组优选的式I化合物是其中R⁶是芳基、(R²¹)_1-5-芳基、杂芳基或(R²¹)_1-5-杂芳基或者甚至更优选R⁶是

或

的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R²¹是-CN、卤素、芳基、(R²²)_1-2-芳基、杂芳基或(R²²)_1-2-杂芳基的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R²²是-CN、卤素或炔基或者更优选R²²是F或

的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R²¹是

的那些化合物。

更优选的式I化合物是其中W是-C(O)-的那些化合物。

另一组优选的式I化合物是其中R⁴和R^7a形成

的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R是卤素、更优选其中R是F的那些化合物。

优选的式I化合物是其中

R是H或卤素；

R¹是烷基；

R²是H；

R⁶是R²¹-芳基；

R²¹是R²²-芳基；

R²²是卤素或CN；

W是-C(O)-；

并且

R⁴和R^7a形成

或

的那些化合物。

另一组优选的式I化合物是其中

R¹是烷基；

R²是H；

R⁶是R²¹-芳基；

R²¹是R²²-芳基；

R²²是卤素或CN；

W是-C(O)-；

并且

R⁴和R^7a形成

的那些化合物。

再一组优选的式I化合物是其中

R¹是甲基；

R²是H；

R⁶是

R²¹是

W是-C(O)-；

并且

R⁴和R^7a形成

或

的那些化合物。

在一组优选的式I化合物中，是具有一下结构的那些化合物：

或

其中R为本文所定义。

以下优选的式I化合物具有以下结构；

和

再一组优选的式I化合物是其中R⁴和R^7a形成

的那些化合物。

再一组优选的式I化合物是具有以下结构的化合物

其中R⁵和R⁶如上文所定义。

优选的一组式I化合物是其中R⁵独立地选自芳烷基、芳基、杂芳基、-C(＝NR¹¹)R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、芳基-R²¹和杂芳基-R²¹或者更优选R⁵是

和

的那些化合物。

再一组优选的式I化合物是其中R⁸或R⁹独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-芳基和R¹⁸-杂芳基；或者甚至更优选R⁸或R⁹独立地选自

和

的那些化合物。

再一组优选的式I化合物是其中R¹⁸是1-5个独立地选自烷基、卤素、-CF₃、-CN、-SR¹⁹和-OR²⁰的取代基或者更优选R¹⁸是1-5个独立地选自卤素、-CN、-OCH(CH₃)₂、-OCH₃、-CH₃、

和

的取代基的那些化合物。

再一组优选的式I化合物是其中R²¹是1-5个独立地选自卤素、-OCH(CH₃)₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CH(CH₃)₂和-CN的取代基的那些化合物。

值得注意的是，只要满足所有化合价的要求，式I的碳原子可以被1-3个硅原子置换。

除非另有说明，否则上文所用术语以及贯穿本说明书的以下术语，都应理解为具有以下含义：

“患者”包括人和动物。

“哺乳动物”是指人及其它哺乳动物。

“烷基”是指在链中包含约1个至约20个碳原子的直链或支链的脂族烃基。优选的烷基在链中含有约1个至约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链。“低级烷基”是指在链中具有约1个至约6个碳原子的直链或支链烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。R²¹-取代的烷基包括氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。

“烯基”是指包含至少一个碳碳双键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链中具有约2个至约12个碳原子，更优选在链中具有约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烯基链。“低级烯基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链烯基。合适的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。

“炔基”是指包含至少一个碳碳三键并且在链中包含约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2个至约1 2个碳原子，更优选在链中具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链炔基链。“低级炔基”是指在链中具有约2个至约6个碳原子的直链或支链炔基。合适的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。

“芳基”是指包含约6个至约14个碳原子、优选约6个至约10个碳原子的芳族单环或多环体系。芳基任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的取代基(例如R¹⁸、R²¹、R²²等)取代，或者在相邻碳原子上的两个取代基可连接在一起构成

或

合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。

“杂芳基”是指包含约5个至约14个环原子、优选约5个至约10个环原子的芳族单环或多环体系，其中1-4个环原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。优选的杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的R²¹取代基取代。杂芳基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化为相应的N-氧化物。合适的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

“环烷基”是指包含约3个至约15个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系。优选的环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基任选被一个或多个相同或不同的如上定义的R²¹取代基取代。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基的更多非限制性实例包括下列基团：

和

“环烷基醚”是指包含氧原子和2-14个碳原子的3-15元非芳环。环碳原子可被取代，条件是与环氧相邻的取代基不包括卤素或通过氧、氮或硫原子与环连接的取代基。

“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且包含约3个至约15个碳原子、优选约5个至约10个碳原子的非芳族单环或多环体系。环烯基环任选被一个或多个相同或不同的如上定义的R²¹取代基取代。优选的环烯基环含有约5个至约7个环原子。合适的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。

“杂环烯基”是指包含约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子的非芳族单环或多环环系，环系中一个或多个原子是除了碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫原子或它们的组合，且该环系中含有至少一个碳碳双键或碳氮双键。环系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。杂环烯基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。合适的氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂环烯基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴，更优选氟和氯。

“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中烷基中的一个或多个氢原子被如上定义的卤素置换。

“杂环基”(或杂环烷基)是指包含约3个至约10个环原子、优选约5个至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系，其中环系中1-3个、优选1个或2个原子是除碳以外的元素，例如单独的氮、氧、硫或它们的组合。环系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选的杂环基含有约5个至约6个环原子。杂环基词根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的R²¹取代基取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。

“芳基烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上文中定义。优选的芳基烷基包含低级烷基。合适的芳基烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分连接。

“芳基环烷基”是指由本文定义的芳基和环烷基稠合得到的基团。在优选的芳基环烷基中，芳基为苯基，环烷基由约5个至约6个环原子组成。芳基环烷基可任选被1-5个R²¹取代基取代。合适的芳基环烷基的非限制性实例包括茚满基和1，2，3，4-四氢萘基等。通过非芳族碳原子与母体部分连接。

“芳基杂环烷基”是指由本文定义的芳基和杂环烷基稠合得到的基团。在优选的芳基杂环烷基中，芳基为苯基，杂环烷基由约5个至约6个环原子组成。芳基杂环烷基可任选被1-5个R²¹取代基取代。合适的芳基杂环烷基的非限制性实例包括

和

通过非芳族碳原子与母体部分连接。

同样，“杂芳烷基”“环烷基烷基”和“杂环烷基烷基”是指杂芳基-、环烷基-或杂环烷基-烷基-，其中杂芳基、环烷基、杂环烷基和烷基如前文所描述。还应当理解，“芳基环烷基烷基”、“杂芳基环烷基烷基”、“芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基杂环烷基烷基”、“杂芳基环烷基”、“杂芳基杂环烷基”、“芳基环烯基”、“杂芳基环烯基”、“杂环烯基”、“芳基杂环烯基”、“杂芳基杂环烯基”、“环烷基芳基”、“杂环烷基芳基”、“杂环烯基芳基”、“杂环烷基杂芳基”、“环烯基芳基”、“环烯基杂芳基”、“杂环烯基芳基”和“杂环烯基杂芳基”表示前文所述基团芳基-、环烷基-、烷基-、杂芳基-、杂环烷基-、环烯基-和杂环烯基-的组合。优选的基团含有低级烷基。通过烷基与母体部分连接。

“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中所述各基团如上文所描述。通过羰基与母体部分连接。优选的酰基含有低级烷基。合适的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。

“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。通过醚氧与母体部分连接。

“烷氧基烷基”是指由本文定义的烷氧基和烷基衍生的基团。通过烷基与母体部分连接。

“芳基烯基”是指由本文定义的芳基和烯基衍生的基团。在优选的芳基烯基中，芳基为苯基，烯基由约3个至约6个原子组成。芳基烯基可任选被一个或多个R²⁷取代基取代。通过非芳族碳原子与母体部分连接。

“芳基炔基”是指由本文定义的芳基和炔基衍生的基团。在优选的芳基炔基中，芳基为苯基，炔基由约3个至约6个原子组成。芳基炔基可任选被一个或多个R²⁷取代基取代。通过非芳族碳原子与母体部分连接。

在烷基、芳基、杂环烷基等基团前面加上前缀“亚”，表示二价部分，例如-CH₂CH₂-是亚乙基，

是对-亚苯基。

应当理解，多环二价基团，例如，芳基亚杂环烷基，可以通过在所述基团的任一环上形成的键连接在其它基团上，例如

术语“任选取代的”是指任选在有效位置上被指定基团或指定部分取代。

在环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基部分上的取代包括在环部分和/或烷基部分的取代。

当变量在基团中不止出现一次时，例如在-N(R⁸)₂中的R⁸，或变量在式I结构中不止出现一次时，例如R¹⁵可能同时出现在R¹和R³中，则这些变量可以相同或不同。

除非另有定义，否则在涉及化合物部分(例如取代基、基团或环)的数量时，“一个或多个”和“至少一个”的表述是指该部分的数量可以达至化学上允许的数量，并且本领域技术人员能够判定这些部分的最大数量。关于组合物和方法中提到“至少一种式I化合物”的用法，是指可以同时给予1-3种式I化合物，优选给予一种。

本文所用术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。

表示化学键的波浪线

通常是指可能的异构体的任一种或混合物，例如含有(R)-和(S)-立体化学结构之一或两者的混合物。例如，

表示含有

和

画入环系内的线，例如：

表示所画的线(键)可以连接到任何可取代的环碳原子上。

正如本领域众所周知的那样，当键画在某个具体原子上并且在键的末端没有描绘任何基团时，除非另有说明，否则是指甲基通过该键连接到该原子上。例如：

表示

还应当注意的是，在本说明书的正文、反应方案、实施例、结构式及任何表格中出现未满足化合价的任何杂原子时，假定该杂原子具有一个或多个氢原子以满足化合价。

本领域技术人员应理解的是，某些式I化合物有互变异构体，所有这些互变异构体形式都属于本发明的部分。例如，其中R¹为H的化合物可以由任何以下结构表示：

或

当，R⁸，例如是-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，并且R¹⁶和R¹⁷形成环时，那么所形成的部分是例如

或

本发明还包括本发明化合物的前药及溶剂化物。有关前药的论述提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers inDrug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转化产生式(I)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。转化可以通过各种机制(例如通过代谢或化学作用)发生，例如，通过在血液中水解。前药使用的论述由T.Higuchi and W.Stella，″Prodrugs asNovel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，and inBioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987提供。

例如，如果式(I)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团时，前药可以包括用例如下列基团替代酸基上的氢原子所形成的酯：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞酰基(phthalidyl)、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

同样，如果式(I)化合物含有醇官能团，可以通过用例如下列基团替代醇基的氢原子来形成前药：(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基，或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立地选自天然L-氨基酸P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由移除糖类的半缩醛形式的羟基而产生的基团)等。

如果式(I)化合物引入胺官能团，那么前药可以通过用例如下列基团替代胺基中的氢原子来形成：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地是(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或者R-羰基是天然的α-氨基酰基)或天然的α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹是H、(C₁-C₆)烷基或苄基)、-C(OY²)Y³(其中Y²是(C₁-C₄)烷基且Y³是(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或者一-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基)、-C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴是H或甲基且Y⁵是一-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。

“溶剂化物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。物理缔合涉及不同程度的离子键结合和共价键结合，包括氢键结合。在某些情况下，溶剂化物能够被分离，例如在一个或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H₂O的溶剂化物。

“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物有效抑制天冬氨酰蛋白酶和/或抑制BACE-1，从而在适宜的患者中产生所需治疗效果的剂量。

式I化合物形成的盐也属于本发明范围。除非另有说明，否则在本文提及式I化合物时，应当理解为包括式I化合物的盐。本文所用术语“盐”是指与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式I化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)以及酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可以形成两性离子(“内盐”)，这些盐也包括在本文使用的术语“盐”中。尽管其它盐也是有用的，但是优选药学上可接受的(即无毒的生理上可接受的)盐。例如，通过将式I化合物与一定量的酸或碱(例如1当量)在介质中(例如盐在其中沉淀的介质)反应，或者在水性介质中反应，然后冷冻干燥，即可形成式I化合物的盐。一般认为适合由酸性(或碱性)药物化合物形成可药用盐的酸(和碱)，例如在下列文献中有所论述：S.Berge et al，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Andersonetal，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；in The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington，D.C.on their website)；and P Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，andUse，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。这些文献的公开内容引入本文作为参考。

示例性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫代氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。

示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铝盐、锌盐、与有机碱(例如有机胺，例如苄星青霉素G、二乙胺、二环己胺、海巴胺(hydrabamine)(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基环己胺、胆碱、氨丁三醇)的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以用例如以下的试剂季铵化：低级烷基卤(例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤(例如苄基溴和苯乙基溴)等。

所有这样的酸式盐及碱式盐是属于本发明范围的药学上可接受的盐，对于本发明目的来讲，所有的酸式盐及碱性盐都被认为是等同于相应化合物的游离形式。

本发明包括本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂化物和前药以及前药的盐和溶剂化物)所有的立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如由于在各种取代基上的不对称碳而存在的立体异构体，包括对映异构体形式(甚至在没有不对称碳的情况下也可能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式。例如，本发明化合物的各个立体异构体可以基本不含其它异构体，或者可以是混合的，例如为外消旋物，或者与所有其它立体异构体或所选的其它立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974 Recommendations定义中的S构型或R构型。使用的“盐”、“溶剂化物”、“前药”等术语同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物及前药。

式I化合物的多晶型物以及式I化合物的盐、溶剂化物和前药的多晶型物也包括在本发明范围内。

式I化合物可以用本领域已知的方法制备。下面的通用反应方案展示了典型方法，但是本领域技术人员能够理解其它步骤也可能是合适的。

在下面的反应方案及实施例中，使用下列缩写：

室温：r.t.

高压液相色谱法：HPLC

反相HPLC：RP-HPLC

液相色谱质谱联用法：LCMS

质谱法：MS

聚四氟乙烯：PTFE

小时：h

分钟：min

保留时间：tR

乙基：Et

甲基：Me

苄基：Bn

二异丙基氨基锂：LDA

1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐：EDCI

DIEA是指N，N-二异丙基乙基胺

乙酸乙酯：EtOAc

N，N-二甲基甲酰胺：DMF

甲醇：MeOH

乙醇：EtOH

乙腈：CH₃CN

乙酸：AcOH

硫酸镁：MgSO₄

碘化铜：CuI

二异丙基胺：iPr₂NH

二氯双(三苯基膦)钯：PdCl₂(PPH₃)₂

氢氧化铵：NH₄OH

三氟乙酸：TFA

苄基氧基羰基：Cbz

叔丁氧基羰基：Boc

DCM：二氯甲烷

TMSCHN₂：三甲基甲硅烷基重氮甲烷

Teoc-OSu：O-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基N-羟基琥珀酸酯

TBAF：氟化四丁基铵

THF：四氢呋喃

MCPBA：间氯过苯甲酸

TsOH：甲苯磺酸

PhIO：亚碘酰(iodoso)苯

Pb(OAc)4：四乙酸铅

Aq：溶于水的

方法A.

方法A，步骤1；

采用文献所述方法(Y.Kazuta，et.al Bioorganic&MedicinalChemistry，10(2002)，3829-3848)。因此，向NaNH₂(22.0mmol)在苯(20ml)中的悬浮液内于0℃加入3-溴苯基乙腈(10mmol)在苯(10ml)中的溶液，并将反应于室温搅拌2小时。在溶剂蒸发后，将残余物用色谱法纯化，获得了产物A3。

方法A，步骤2；

采用文献所述类似方法(Casadio，S.et.al.Bollettino ChimicoFarmaceutico(1978)，117(6)，331-42)。把化合物A3溶解在7NNH₃/MeOH中，该溶液在密封的管中加热至70℃1小时，然后将溶剂蒸发。将再溶解在MeOH中的所得酰胺(10mmol)用NaOBr水溶液(5eq)处理过夜，然后将反应混合物在DCM/水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，获得了粗制环状氨基甲酸酯，将其用Ba(OH)₂在二烷/水中的混合物在加热下水解过夜，得到氨基醇。该溶液冷却至室温，并将其pH用NaHSO₄水溶液调节至9，然后加入TEOC-OSu(1.1eq)。该反应搅拌5小时，然后将该溶液在DCM/水之间分配。该有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，然后蒸发，获得了粗制产物，将其经硅胶柱色谱法纯化，获得了化合物A4。

方法A，步骤3；

使用文献所述修改方法(Tetrahedron Letters 2003)。向A4在CCl₄/乙腈/H₂O(5/5/1)中的混合物中加入RuCl₃(0.1eq)、NaIO₄(10eq)和NaHCO₃(10eq)，将反应搅拌过夜，然后将混合物酸化至pH3，并在DCM/水之间分配。将有机层干燥，并将溶剂蒸发，获得氨基酸产物，把该氨基酸产物溶解在MeOH中并用TMSCHN₂处理，在溶剂蒸发后获得了相应的氨基酯。将该氨基酯用1N TBAF在THF中的混合物处理20分钟，然后将反应混合物用乙醚稀释并通过硅胶垫过滤，获得了氨基酯产物A5。

方法A，步骤4；

向A5的DMF溶液内加入N-甲基-N′-Boc-硫脲(1eq)，然后加入EDCI(1eq)和DIEA(2eq)，并将该溶液搅拌过夜。将溶剂在真空下蒸发，并将残余物用色谱法纯化，获得了boc保护的亚氨基嘧啶酮A6。

方法A，步骤5；

将化合物A6、3-氰基苯基硼酸、Fibrecat(4.26％ofPd，0.7g)和1NK₂CO₃水溶液(0.5ml)在叔丁醇(10ml)中的混合物于110℃加热15分钟。冷却后，把反应混合物移至预先充填的Si-Carbonate柱中，并用MeOH/CH₂Cl₂(1∶1)洗脱。收集洗脱液并减压浓缩，获得了粗制产物，将其经硅胶色谱法纯化(20-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)，获得了产物。在将该产物用30％TFA在DCM中的混合物处理20分钟后，继之蒸发去溶剂，获得了产物A7。

方法B

方法B，步骤1；

采用文献所述方法(Bernard，A.et.al Tetrahedron(2004)，60(2)，449-457)。将化合物B1(1g)和B2(1.1eq)在无水THF中的混合物用NaH(1.5eq)处理，并将该混合物于室温搅拌过夜。在溶剂蒸发后，将残余物用硅胶柱纯化，获得了化合物B3。

方法B9，步骤2；

将化合物B3(1g)、MCPBA(2eq)和NaHCO₃(5eq)的混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释，用aq NaHCO₃、盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，获得了粗制环氧化物。把该粗制产物溶解在无水苯中，并加入100mg对甲苯磺酸。将反应回流过夜，然后冷却至室温，用aqNaHCO₃洗涤并浓缩，获得了产物B4。

方法B，步骤3；

将B4(1g)在20％TFA在DCM中的溶液用三乙基硅烷(3eq)或者用NaBH₄处理。除去挥发物后，将残余物用色谱法纯化，获得了产物，把该产物溶解在CCl₄/乙腈/水(5/5/1)和RuCl₃(0.1eq)/NaIO₄(10eq)的混合物中。该反应混合物搅拌过夜，然后将固体过滤，并将液体混合物浓缩。将残余物与10ml乙酸酐搅拌30分钟，然后将挥发物蒸发，获得了粗制产物B5。

方法B，步骤4；

把粗产物酐再溶解在MeOH中。将反应回流1小时，并将溶剂蒸发。把残余物再溶解在DMF中，然后加入NH₄Cl(5eq)、EDCI盐酸盐(1.5eq)和DIEA(5eq)。将反应混合物搅拌过夜，然后在DCM/水之间分配。将有机层干燥，溶剂蒸发，并将残余物用色谱法纯化，获得了伯酰胺B6。

方法B，步骤5；

向B6在乙腈/水/甲酸(3/1/6)中的溶液内加入PhIO(2eq)，并将该混合物搅拌过夜，然后将所述混合物用Na₂CO₃水溶液调成碱性(pH10)，并在DCM和水之间分配。把有机层干燥，并将溶剂蒸发。把残余物再溶解在DMF中，并加入EDCI(1.1eq)、N-甲基-N′-Boc-硫脲(1.1eq)和DIEA(2eq)。该反应搅拌过夜，然后在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，并将溶剂蒸发。将残余物用硅胶柱纯化，获得了产物B7。

方法B，步骤6；

用与方法A步骤5类似的方法，获得了产物B8。

方法C

方法C，步骤1；

采用文献所述方法(JOC，1993，(58)，7916)。向36g间-溴苯基乙腈和乙酸醛(44.4ml 50％水溶液)在350ml MeOH中的溶液内加入63g(2.5eq)K₂CO₃，并将反应混合物于室温搅拌4小时。将固体过滤并用乙醚洗涤，然后重悬在冷水中，并剧烈搅拌1小时。将白色固体过滤，获得了粗制产物C2。

方法C，步骤2；

把粗产物C2(50g)溶解在400ml甲酸和40ml浓硫酸中，并将该溶液回流过夜。将反应冷却后，把混合物倒入冰水中，并将固体过滤，获得了产物C3。

方法C，步骤3；

向C3(0.27g)和C4(1.0eq)在3ml无水DCM中的溶液内加入0.5TFA，并将该溶液于室温搅拌过夜。除去溶剂后，将残余物用反相C-18柱纯化，获得了产物C5。

方法C，步骤4；

用类似于方法B步骤5的方法，获得化合物C6。

方法C，步骤5；

产物C7是用与方法A步骤4、5的方法获得的。

方法C，步骤6；

在Pd氢化条件下，通过C7的脱苄基化，获得化合物C8。

方法C，步骤7、8、9；

使用常规酰胺、磺酰胺和脲形成条件，制备化合物C9、C10和C11。

方法D

方法D，步骤1；

将文献所述方法用于产生化合物D2和D₃(Gwaltney，S.et.alBioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(7)，1359-1362)。将3-间-溴苯基异烟酸甲酯(D1)于50℃用BnBr在DCM中的混合物处理3小时，然后冷却至室温并加入NaBH₃CN(6eq)。将反应搅拌过夜，然后用DCM稀释，并用水和盐水洗涤。除去有机溶剂后，将残余物通过硅胶柱纯化，获得了D2。

方法D，步骤2；

将化合物D2于室温用氯甲酸1-氯乙酯在DCM中的混合物处理2小时，然后用MeOH中止反应。在用DCM稀释后，将反应混合物用Na₂CO₃水溶液洗涤。将有机层干燥，并将溶剂蒸发，获得了粗产物，将其用三氟乙酸酐(2eq)和TEA(2ea)在DCM中的混合物处理。将该反应搅拌1小时，然后用水中止反应，并将该DCM溶液干燥并浓缩，纯化后获得了化合物D3。

方法D，步骤3；

采用文献所述方法(Selective aziridination of olefinic esters.Deshmukh，M.Chavan，P；Kharade，D Monatshefte fuer Chemie(1994)，125(6-7)，743-6)。向D₃和D4(1.2eq)的DCM溶液内加入四乙酸铅(2eq)，并将反应搅拌过夜，然后用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将DCM层干燥并将溶剂蒸发。将残余物用色谱法纯化，获得了化合物D5。

方法D，步骤4；

采用文献所述方法(Atkinson，R et.al.Tetrahedron Letters(2002)，43(11)，2083-2085)。向D5的THF溶液内加入Sml2在THF(4eq)中的混合物，然后用水中止反应，并将反应调节至pH9。将反应混合物在DCM和水之间分配。把有机层干燥，并将溶剂蒸发，获得了粗产物D6。

方法D，步骤5；

使用与方法A步骤4类似的方法，然后用方法步骤5进行Suzuki偶联，获得产物D7。

方法D，步骤6；

通过用2N氨在MeOH中的混合物处理D7，获得了化合物D8。

方法D，步骤7、8和9

在TFA脱保护Boc基以后，使用常规酰胺、磺酰胺和脲形成方法来产生D9、D10和D11。

方法E

方法E，步骤1；

向醛E1(R⁶＝4-溴噻吩-2-基，20g)在100ml甲醇中的溶液内于0℃加入4g NaBH₄，并将所得溶液搅拌直到反应完成为止。用水(100ml)中止反应，然后将溶剂蒸发。将残余物用乙酸乙酯/水萃取，将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，蒸发后得到醇，将其在不进一步纯化的情况下使用。

产物醇(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.17，s，1H；6.93s，1H；4.80，d(J＝6.0Hz)，2H；1.84，t(J＝6.0Hz)，1H。

向上述醇在10mL CH₂Cl₂中的溶液内于0℃加入1.2当量SOCl₂。所得反应混合物于0℃搅拌30分钟，并于室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯/水萃取，并将有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并蒸发，获得了氯化物。

产物氯化物(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.15-7.30，m，2H；4.73，s，2H。

向该氯化物(4.4g，21mmol)在50mL AcCN的混合物内加入KCN(3.6equiv，5gm，76mmol)，并将所得反应混合物于室温搅拌1小时，然后在回流下加热至起始材料消失为止。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，并将固体用乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了产物E2(R⁶＝4-溴噻吩-2-基，75％)。

E2(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.18，s，1H；7.00，s，1H，3.89，s，2H。

方法E，步骤2；

采用文献所述方法(JOC，1993，(58)，7916)。向4g E2(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)和乙酸醛(1.5eq，50％水溶液)在50ml MeOH中的溶液内加入6.9g(2.5eq)K₂CO₃，并将反应混合物于室温搅拌4小时。把固体过滤并用乙醚洗涤，然后再悬在冷水中并剧烈搅拌1小时。将白色固体过滤并干燥，获得粗产物E3(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)，将其在不进一步纯化的情况下使用。用EtOAc/1N HCl萃取少量E3，并将有机溶液蒸发，获得了E3(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的相应游离酸。

游离酸形式的E3(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.69，s，1H；7.56，s，1H；6.96，s，1H。

方法E，步骤3；

把粗产物E3(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(50g)溶解在400ml甲酸和40ml浓硫酸中。该溶液回流2小时，然后冷却至室温。把该溶液倒入冰水中，并将固体过滤，获得了产物E4(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(80％)。

E4(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.88，s，1H；7.84，s，1H；7.09，s，1H。

方法E，步骤4；

将E4(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(27g)在300ml乙腈和水(10％)的混合物中的溶液在40℃加热至起始材料消失为止。把反应溶液浓缩，并将残余物真空干燥，以定量产率获得了化合物E5(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)。

E4(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.66，s，1H；7.40，s，1H；6.42，s，1H。

方法E，步骤5.

向E5(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(5g，18.17mmol)在72ml无水THF中的溶液内于0℃加入E4(2.0equiv.6ml)，并将所得溶液于0℃搅拌90分钟，然后于0℃用10ml 1N HCl中止反应，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用无水Na₂SO₄干燥，然后浓缩，获得了6g E6(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。

E6(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CD₃OD)：δ7.45-7.60，m，7H；4.49，m，2H；4.30，d(J＝12Hz)，1H；3.8-4.0，m，4H。

方法E，步骤6.

向含有E6(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(6g)的烘干烧瓶内于室温加入乙酸酐(100ml)。所得溶液于90℃加热30分钟，然后将反应混合物冷却至室温，于0℃倒入含有500mL甲醇的烧瓶中，并将溶液蒸发至干。把粗产物溶解在200mL CH₂Cl₂中，用1H HCl、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，获得了6g产物E7(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)，为HCl盐(产率96％)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。

E7(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ 7.10-7.60，m，7H；4.3，m，2H；4.12，d(J＝12Hz)，1H；3.7-3.9，m，4H；3.6，s，3H。

方法E，步骤7.

向含有化合物E7(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(4.67gm)在10mL甲苯中的混合物的烘干的烧瓶内，于0℃加入DPPA(2equiv，14.18mmol，3mL)，继而加入三乙胺(2.2equiv，2.16mL)，然后将混合物于室温搅拌过夜。向该反应混合物中加入三甲基甲硅烷基乙醇(4equiv.4mL)，并将反应混合物回流1小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用盐水、水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将该粗产物用硅胶柱色谱法纯化，用(30％乙酸乙酯在己烷中的混合物)洗脱，获得了1.5gE8(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)(40％)。

E8(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ7.20-7.40，m，5H；7.07，d(J＝1.5Hz)，1H；6.94，d(J＝1.5Hz)，1H；4.11，m，2H；3.79，AB(J＝11Hz)，1H；3.70，s，3H；3.69，AB(J＝11Hz)，1H；3.54，AB(J＝10Hz)，1H；3.32，t(J＝8Hz)，1H；3.21，AB(J＝10Hz)，1H；3.16，t(J＝8Hz)，1H；2.88，t(J＝8Hz)，1H；0.97，m，2H；0.03，s，9H.

方法E，步骤8.

向35.2g E8(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)在200ml二烷中的溶液内，于0℃加入20ml 4N HCl在二烷中的溶液，并将该溶液用14小时温热至室温，然后加入乙醚(400ml)。收集白色沉淀物并用200ml乙醚洗涤，在真空箱中干燥过夜，获得了36.7g HCl盐，将其在不进一步纯化的情况下使用。

产物胺HCl盐(R⁶＝4-溴噻吩-2-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：δ7.17，d(J＝1.5Hz)，1H；6.86，d(J＝6.86Hz)，1H；3.65-2.71，m，1H；3.45-3.31，m，6H；3.29，s，3H.

向该HCl盐(76mmol)的DMF溶液(300ml)中加入DIEA(5eq)和N-甲基-N′-Boc-硫脲(1eq)，继而加入EDCI.HCl(1.05eq)，并将该溶液于室温搅拌48小时，然后用EtOAc/水萃取。除去有机溶剂后，将残余物经由硅胶柱色谱分离，获得了产物E11(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)。

E11(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ 7.25-7.34，m，5H；7.15，d(J＝1.5Hz)，1H；6.91，d(J＝1.5Hz)，1H；3.75，m，2H；3.42，m，1H；3.34，m，1H；3.31，S，3H；3.22，AB(J＝10Hz)，1H；3.09，AB(J＝10Hz)，1H；3.02，M，1H；1.54，S，9H.

方法E，步骤9

向E11(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me；1g)的DCM溶液(10ml)和碳酸钾(300mg)混合物中于-15℃加入氯甲酸1-氯乙基酯，并将该溶液于室温搅拌1.5小时，然后将该混合物过滤，继而将溶剂蒸发。把残余物再溶解在10ml甲醇中，并将该反应放置过夜。真空除去甲醇后，将残余物用色谱法纯化，获得了固体形式的E12(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me；70％产率)。

E12(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ10.30，br，s，1H；7.17，d(J＝1.5Hz)，1H；6.86，d(J＝1.5Hz)，1H；3.68，m，1H；3.42，d(J＝12Hz)，1H，3.31-3.40，m，3H，3.29，s，3H；1.52，s，9H.

方法E，步骤10

向13gE12(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)在100ml DCM中的溶液内，于0℃加入Teoc-OSu(1.03eq)和DIEA(1.1eq)。将该反应搅拌直到E12(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)消失为止，然后用EtOAc/水萃取。将有机层干燥，溶剂蒸发，并且残余物用色谱法纯化，获得了E13(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)，为油状物。

E13(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ10.40，br，m，1H；7.22，br.s，1H；6.90，1H；4.20，m，2H；3.68-4.06，m，4H；3.47，m，1H；3.30，s，3H；1.29，s，9H；1.01，m，2H；0.03，s，9H.

将E13(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)用半制备ChiralPak AS柱拆分，其中使用50％异丙醇在己烷中的混合物洗脱(50ml/min)：t＝19.3分钟，对映体I，E19(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)，[D]＝-94°mL g^-1dm^-1(MeOH，C＝1，23℃)；t＝39.5分钟，对映体II，E20(R⁶＝4-噻吩-2-基，R¹＝Me)，[D]＝+105°mL g^-1dm^-1(MeOH，C＝1，23℃)。

下列化合物是使用类似的方法制备的：

使用与方法E类似的方法，继而用溶解在DCM中的20％TFA脱保护Boc，产生下列化合物。

结构式测得质量结构式测得质量

方法F

方法F，步骤1；

将E17(1.8g，R¹＝Me)的MeOH溶液(40ml)在1atm下用0.9g 10％Pd/C氢化1.5小时。在将该溶液用Et₃N调节至碱性后，将其过滤，浓缩，并将残余物用色谱法纯化，获得了F2(1.41g，R¹＝Me)。

F2(R¹＝Me)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ10.40，br，m，1H；7.31，br.m，1H；6.97-6.99，m，2H；4.20，m，2H；3.68-4.06，m，4H；3.50，m，1H；3.30，s，3H；1.53，s，9H；1.01，m，2H；0.03，s，9H.

方法F，步骤2；

将F2(1.41g，R¹＝Me)的DMF溶液(15ml)用NBS(1.2eq)处理，并将该反应搅拌过夜，然后用EtOAc/水萃取。将该有机溶液蒸发，并将残余物色谱法纯化，获得了F3(R¹＝Me)。

F3(R¹＝Me)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ10.39，br，m，1H；6.94，d(J＝4Hz)，1H；6.76，m，1H；4.20，m，2H；3.68-4.04，m，4H；3.43，m，1H；3.29，s，3H；1.53，s，9H；1.01，m，2H； 0.03，s，9H.

方法G

方法G，步骤1；

将G1(2.5g)、CuI(0.3eq)、四(三苯基膦)钯(0.05eq)、TBAF(1NTHF中的混合物，1eq)、TMS-丙炔(1eq)和三乙胺(3.3eq)在400ml甲苯中的混合物于室温搅拌3小时，然后用DCM和水萃取。将有机层干燥，蒸发，并将残余物色谱法纯化，获得了化合物G2，产率68％。

G2的NMR(H¹，CDCl₃)：δ8.54，m，1H；8.51，m，1H；7.81，m，1H；2.08，s，3H。

方法G，步骤2；

向装有无水甲苯(1.6mL/mmol，188ml)和无水THF(0.4ml/mmol47ml)的1000ml火焰干燥的烧瓶内，在氮气下加入硼酸三异丙酯(32ml，141.36mmol，1.2equiv.)和3-溴-3-丙炔基吡啶(23gm，117.8mmol)。将混合物冷却至-40℃，继而经由注射泵用1小时加入正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，56ml，141.36mmol)。将混合物再搅拌0.5小时，同时将温度保持在-40℃，然后加热至-20℃，继而加入2N HCl水溶液(120ml)。除去有机层后，将水相的pH用5N NaOH溶液调节至pH7。在pH接近7时，沉淀出白色固体产物。然后将水性混合物用固体NaCl予以饱和，并用THF(150ml)萃取三次。合并的THF萃取物在真空中蒸发，获得了固体，(18gm，95％产率)。

G3的NMR(H¹，CDCl₃)：δ 8.67，s，1H；8.48，s，1H；8.09，s，1H；2.06，s，3H。

方法H

方法H，步骤1，

向溴化物E11(1g，1.74mmol，R¹＝Me)和硼酸G3(1.5eq，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)在7ml tBuOH中的溶液内，加入二氯[1，1′二(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷(0.15eq)，继而加入K₂CO₃水溶液(1N，1.5equiv.)。所得混合物于60℃加热1小时，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将有机层干燥，浓缩，并将残余物用硅胶柱色谱法纯化，其中用乙酸乙酯在己烷中的溶液洗脱，获得了H1(R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基；产率90％)。

H1(R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：

δ10.45，br.1H；8.63，br.s，1H；8.53，br.s，1H；7.76，br s，1H；7.46，br s，1H；7.20，m，1H；4.20，m，2H；3.90-4.13，m，3H；3.74，m，1H；3.73，m，1H；3.31，s，3H；2.08，s，3H；1.53，s，9H；1.01，m，2H；0.03，s，9H.

方法H，步骤2，

向含有H1(1gm，1.64mmol，R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)的25ml烧瓶内，于0℃加入5mL 1 M TBAF在THF中的溶液，并将该溶液于室温搅拌4小时。把反应混合物倒入饱和NaHCO₃溶液中，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并将残余物用2％MeOH/CH₂Cl₂纯化，获得了H2(R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)，产率70％。

H2(R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：

10.36，s，1H；8.65，s，1H；8.53，s，1H；7.77，s，1H；7.43，br s，1H；7.18，m，1H；3,73，m，1H；3.49，m，2H；3.40，m，2H；3.32，s，3H；2.09，s，3H；1.54，s，9H.

使用类似的方法产生下列化合物：

使用与方法H类似的方法，继而用20％TFA在DCM中的混合物脱保护Boc，产生下列化合物。

结构式测得质量结构式测得质量

方法I

方法I，步骤A：

向I1(35mg)的DCM(2ml)溶液内，加入HOBt(15mg)、间-氟苯甲酸(15.8mg)、DIEA(28mg)，继而加入EDCl(21.5mg)，并将该溶液搅拌3小时，然后用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩，并将残余物色谱法纯化，获得了产物，将其用20％TFA/DCM脱保护，在反相纯化后，获得了产物I1。

H2(R＝间-F-苯甲酰基，R¹＝Me，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基)的NMR(H¹，CDCl₃)：

10.71，br s，1H；8.85，s，1H；8.58，s，1H；8.20，s，1H；7.01-7.66，m，6H；3.80-4.45，m，5H；3.38，s，3H；2.13，s，3H.

使用类似的方法制备下列化合物：

结构式测得质量结构式测得质量

方法J

向H2(25mg，R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基，R¹＝Me)、对-F-苯基硼酸(20mg)、Cu(OAc)₂和0.1ml三乙胺的DCM溶液(2ml)内，加入预活化的4分子筛(5微米，20mg)。将反应混合物搅拌48小时，然后将固体过滤，将有机溶液浓缩，并将残余物色谱法纯化，获得了产物，将其用20％TFA/DCM脱保护，在反相纯化后，获得了J1(R²¹＝间-丙炔基吡啶-3-基，R¹＝Me和R＝对-氟苯基)。

使用类似的方法产生下列化合物：

结构式测得质量结构式测得质量

方法K

方法K，步骤1.

向K1(3.5g)在60ml 1∶1 DCM/HOAc中的溶液内于0℃加入1.5gNBS，并将溶液温热至室温。把反应混合物倒入DCM和饱和K₂CO₃/Na₂SO₃(1∶1)的混合物中，并将有机层浓缩，将残余物色谱法纯化，获得了K2(100mg)和K3(750mg)。

结构式测得质量

方法L

向溴化物L1(500mg，0.872mmol，1.0equiv.)和硼酸酯(300mg，1.30mmol，1.5equiv.)在3ml tBuOH中的溶液内，加入三-(二亚苄基丙酮)二钯(0)(119mg，0.130mmol，0.15equiv.)和三-叔-丁基四氟硼酸盐(119mg)，继而加入K₂CO₃水溶液(1M，1.30mL，1.30mmol，1.5equiv.)。所得混合物于600℃加热1小时，TLC显示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，浓缩，并经由用乙酸乙酯/己烷洗脱的硅胶柱纯化。

L3的NMR(H¹，CDCl₃)：

10.71，m，1H；8.96，s，1H；8.80，s，1H；8.40，s，1H；7.56，s，1H；7.24，s，1H；4.17-4.22，m，2H；3.87-4.11，m，3H；3.71-3..80，m，1H；3.50-3.60，m，1H；3.30，s，3H；1.52，s，9H；0.98-1.05，m，2H；0.07，s，9H.

方法M

向胺M1(15mg，0.033mmol，1.0equiv.)和溴化物M2(5equiv.)在0.250mL甲苯中的溶液内，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.0mg，0.0032mmol，0.10equiv.)和外消旋-2，2′-二-(二苯基膦基)-1.1′-联萘(3.0mg)，继之加入12mg NaOtBu。所得混合物于70℃加热12小时，并将粗产物经由硅胶柱纯化，其中用EtOAc/己烷洗脱，获得了产物，将其用溶解20％TFA在DCM中的混合物处理，继而进行反相HPLC纯化，获得了产物M3。

M3的NMR(H¹，CD₃OD)：δ7.57-8.04，m，8H；7.00-7.04，m，1H；4.32-4.56，m，4H；4.12-4.17，m，1H；3.35，s，3H；2.55，s，3H。

使用与方法M类似的方法产生下列化合物。

结构式测得质量结构式测得质量

人组织蛋白酶D FRET测定

以下使用的底物描述于(Y.Yasuda等，J.Biochem，125，1137(1999))。底物和酶是可以从市场上买到的。

使用384孔Nunc黑色板以30μl终体积进行测定。将8种浓度的化合物与酶在37℃下预培育30分钟，然后加入底物，在37℃下继续培养45分钟。荧光增加速率在1小时内是线性的，培养期结束时用Molecular Devices FLEX station读板仪测量。用4μM的Km值和2.5μM的底物浓度，根据IC₅₀内推出Ki。

试剂

乙酸钠pH5

用10％母液(Calbiochem)得到的1％Brij-35

DMSO

纯化的(＞95％)人肝组织蛋白酶D(Athens Research&Technology Cat#16-12-030104号)

肽底物(Km＝4μM)，Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(Dnp)-D-Arg-NH₂ Bachem Cat#M-2455

用抑胃酶肽作为对照抑制剂(Ki～0.5nM)，可购自Sigma公司Nunc 384孔黑色板

最终的测定缓冲液条件

100mM乙酸钠pH5.0

0.02％Brij-35

1％DMSO

将化合物用含3％DMSO的测定缓冲液稀释至3倍终浓度。将10μl化合物加入到用不含DMSO的测定缓冲液稀释的10μl 2.25nM酶(3x)中，短暂混合，离心，在37℃下培育30分钟。用不含DMSO的1x测定缓冲液制备3x底物(7.5μM)。向各孔中加入10μl底物，混合后短暂离心以引起反应。测定板在37℃下培育45分钟，使用在328nm激发(Ex)、393nm发射(Em)的3 84兼容荧光读板仪上读取数据。

BACE-1的克降、蛋白质表达与纯化

采用advantage-GC cDNA PCR试剂盒(Clontech，Palo Alto，CA)，用全长BACE1cDNA(pCDNA4/mycHisA构建体中的全长人BACE1cDNA，University of Toronto)通过PCR产生预测可溶形式的人BACE1(sBACE1，对应于氨基酸1-454)。pCDNA4-sBACE1myc/His的HindIII/PmeI片段用Klenow制成平端，亚克隆到pFASTBACI(A)(Invitrogen)的Stu I位点。在DH10Bac细胞(GIBCO/BRL)中通过转座产生sBACE1mycHis重组杆粒(bacmid)。随后，为了产生重组杆状病毒，将sBACE1mycHis杆粒构建体用CellFectin(Invitrogen，San Diego，CA)转染到Sf9细胞中。让Sf9细胞在补充了3％热灭活FB S和0.5X青霉素/链霉素溶液(Invitrogen)的SF 900-II培养基(Invitrogen)中生长。用5ml高滴度噬斑纯化的sBACEmyc/His病毒感染1L呈对数生长的Sf9细胞72小时。以3000xg离心15分钟使完整细胞沉淀。收集含有分泌的sBACE1的上清液，用100mM HEPES(pH8.0)按50％v/v稀释。将经稀释的培养基加到Q琼脂糖凝胶(Q-sepharose)柱上。Q琼脂糖凝胶柱用缓冲液A(20mM HEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗涤。

用缓冲液B(20mM HEPES(pH8.0)，500mM NaCl)洗脱Q琼脂糖凝胶柱上的蛋白质。合并Q琼脂糖凝胶柱的蛋白质峰，加到Ni-NTA琼脂糖(agarose)柱上。然后，Ni-NTA柱用缓冲液C(20mM HEPES(pH8.0)，50mM NaCl)洗涤。然后，结合的蛋白质用缓冲液D(缓冲液C+250mM咪唑)洗脱。Bradford Assay(Biorad，CA)测定的峰蛋白质部分用Centricon 30浓缩器(Millipore)浓缩。根据SDS-PAGE和CommassieBlue染色法判定，估计sBACE1纯度为～90％。N端测序显示90％以上的纯化sBACE1包括前域(prodomain)，因此将此蛋白称为sproBACE1。

肽水解测定法

将抑制剂、25nM EuK-生物素标记的APPsw底物(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物素；CIS-Bio International，France)、5μM未标记的APPsw肽(KTEEISEVNLDAEFRHDK；American PeptideCompany，Sunnyvale，CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1％Brij-35(蛋白质级，Calbiochem，San Diego，CA)和10％甘油在30℃下预培育30分钟。加入5μl等分量底物(由此使得总体积为25μl)引发反应。30℃ 3小时后，加入等体积的2x终止缓冲液(含有50mMTris-HCl(pH8.0)、0.5M KF、0.001％Brij-35、20μl/ml SA-XL665(与链霉抗生物素偶联的交联别藻蓝蛋白，CIS-Bio International，France)(0.5μg/孔))终止反应。将板短暂振荡，以1200xg离心10秒，使液体中的所有沉淀都集中到板的底部，然后培育。在Packard DiscoveryHTRF读板仪上进行HTRF测量，采用337nm激光激发样品，再延迟50微秒，同时在620nm和665nm两种发射光下测量400微秒。

在不同浓度的抑制剂(I)、固定浓度的酶和底物存在下，通过测量在665nm下的相对荧光除以在620nm下的相对荧光(665/620比率)的变化百分数，确定抑制剂(I)的IC₅₀。用GraphPad Prism 3.0软件进行该数据的非线性回归分析，选择允许使用不同斜率的4参数逻辑斯谛方程。Y＝底部值+(顶端值-底部值)/(1+10^((LogEC50-X)*希尔(Hill)斜率))；X为I浓度的对数，Y为比率变化百分数，Y从底部开始并到达顶端，呈S形。使用上述分析，可测得某些化合物之K_i值。K_i值范围从0.1至100,000nM。

使用上述分析，可测得某些化合物的Ki值。Ki值范围在0.1-100,000nM之间。

人成熟肾素酶测定法：

从人肾cDNA文库克隆人肾素，并将V5-6His序列标记的C端表位克隆到pCDNA3.1。使pCDNA3.1-肾素-V5-6His在HEK293细胞中稳定表达，用标准Ni-亲和层析纯化至＞80％。用固定化TPCK-胰蛋白酶进行有限的蛋白水解，从而除去重组人类肾素-V5-6His的前域，得到人成熟肾素。在有或没有不同浓度的试验化合物的情况下，用在50mM Tris-HCl(pH8.0)、100mM NaCl、0.1％Brij-35和5％DMSO缓冲液中的市售荧光共振能量转移(FRET)肽底物RS-1(MolecularProbes，Eugene，OR)，在30℃下监测肾素酶活性40分钟。人成熟肾素的含量约为200nM。抑制活性定义为与溶媒对照和无酶样品相比较，在40分钟培育结束时肾素诱导的荧光减少的百分数。

在本发明关于至少一种式I化合物与至少一种胆碱酯酶抑制剂的联合药物方面，可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或丁酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例有他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、加兰他敏、吡斯的明和新斯的明，优选他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏。这些药物的联用优选用于治疗阿尔茨海默病。

在本发明的一个方面，可以使用至少一种式I化合物与至少一种毒蕈碱m₁激动剂或毒蕈碱m₂拮抗剂的联合。m₁激动剂的实例是本领域已知的。m₂拮抗剂的实例也为本领域所知，特别是美国专利5,883,096、6,037,352、5,889,006、6,043,255、5,952,349、5,935,958、6,066,636、5,977,138、6,294,554、6,043,255和6,458,812和WO 03/031412中公开的m₂拮抗剂，上述全部文献引入本文作为参考。

在本发明关于至少一种式I化合物与至少一种其它药物的联合药物方面，可以使用例如β分泌酶抑制剂；γ分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和罗苏伐他汀；非类固醇抗炎药，例如但不必限于布洛芬、瑞力芬或萘普生；N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，例如美金刚；抗淀粉状蛋白抗体，包括人源化单克隆抗体；维生素E；烟碱性乙酰胆碱受体激动剂；CB1受体逆激动剂或CB1受体拮抗剂；抗生素，例如多西环素；生长激素促分泌素；组胺H3拮抗剂；AMPA激动剂；PDE4抑制剂；GABA_A逆激动剂；淀粉状蛋白聚集的抑制剂；糖原合酶激酶β抑制剂；α分泌酶活性的促进剂。这些药物的联用优选用于治疗阿尔茨海默病。

关于用本发明介绍的化合物制备药物组合物方面，可药用的惰性载体可以是固体或液体。固型制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。散剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、散剂、扁囊剂和胶囊剂可以用作适于口服给药的固体剂型。用于各种组合物的药学上可接受的载体和各种组合物制备方法的实例可参见A.Gennaro编辑，Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.Easton，Pennsylvania。

液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如，水或水-丙二醇溶液剂可用于胃肠外注射，或者加上甜味剂和遮光剂可用作口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体制剂还可包括鼻内给药的溶液剂。

适于吸入的气雾剂可包括溶液或粉末形式的固体，它们可与可药用载体混合，例如惰性压缩气体例如氮气。

还包括用于口服或胃肠外给药的可在临用前转化为液体制剂的固型制剂。这样的液体剂型包括溶液剂、混悬剂和乳剂。

本发明化合物还可透皮给药。透皮用组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，并且可以包含在基物型或贮器型透皮贴剂中，这样的贴剂是本领域中用于此目的的常规剂型。

本发明化合物优选口服给药。

药物制剂优选为单位剂型。在这样的剂型中，制剂被细分为适当大小的单位剂量，其中含有适量的活性组分，例如可达到所需目的的有效量。

根据具体的应用情况，单位剂量的制剂中活性化合物的量可以在约1mg至约100mg、优选约1mg至约50mg、更优选约1mg至约25mg内予以变动或调整。

所用的实际剂量可能是不同的，这取决于患者的需要和所治疗病症的严重程度。本领域技术人员能够确定适于具体情况的剂量方案。为方便起见，总日剂量可根据需要分成若干分剂量，在一天内分几次给药。

医师在考虑了如患者年龄、身体状况、体型及所治疗症状的严重程度等因素后作出判断，调整本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。推荐的典型口服日剂量可以为约1mg/天至约300mg/天，优选1mg/天至50mg/天，分为二至四次服用。

式I化合物与胆碱酯酶抑制剂联合用于治疗认知障碍时，这两种活性组分可以同时或依次给药，或者作为包含式I化合物和胆碱酯酶抑制剂以及药学上可接受的载体的单一药物组合物给药。联合药物的各组分可以单独或者一起以任何常规的口服或胃肠外剂型，例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液剂、栓剂、鼻腔喷雾剂等给药。胆碱酯酶抑制剂的剂量可以根据公开的资料确定，可以为0.001mg/kg体重至100mg/kg体重。

当式I化合物和胆碱酯酶抑制剂分别以单独的药物组合物给药时，它们可以以包括在单一包装内的药盒形式提供，其中一个容器装有式I化合物和药学上可接受的载体，另一个容器装有胆碱酯酶抑制剂和药学上可接受的载体，式I化合物和胆碱酯酶抑制剂的剂量是两者合用时对治疗有效的剂量。药盒利于联合药物的给药，例如，在各组分必须以不同的时间间隔给药或者为不同的剂型时。

尽管结合上述具体的实施方案说明了本发明，但是本发明的许多替代、改进和变化方案对本领域普通技术人员来讲是显而易见的。所有这些替代、改进和变化方案都属于本发明的精神和范围之内。

Claims

1.具有结构式I的化合物

或其立体异构体、互变异构体或其可药用盐或溶剂化物，

其中

j是0或1；

k是0或1，条件是如果k是1，那么U不能是-N-；

U是-N-或-C(R⁶)-；

R是1-5个R²¹基团；

条件是R¹和R⁵不都选自-NO₂、-N＝C(R⁸)₂和-N(R¹¹)(R¹²)；

R⁴和R^7a可以合起来是C₁-C₈碳链，其中，任选地，1、2或3个环碳原子可以被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-or-N(R⁵)-取代，并且R⁴和R^7a与其连接的碳原子一起形成任选被R取代的3-8元环，条件是：

如果j是0或1，那么至少一个环碳原子必须被-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-N(R⁵)-替代；

R¹¹、R¹²和R¹³独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、-S(O)R¹⁰、-S(O)₂R¹⁰、-C(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)N(R¹⁵)(R¹⁶)、-S(O)₂N(R¹⁵)(R¹⁶)和-CN；

或

其中R²³总计有0-5个取代基，m是0-6并且n是0-5；

或者相邻碳原子上的两个R¹⁸部分可以连接在一起形成

或

独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²¹取代基取代：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤代、

并且其中R²¹中的每一个烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²²基团取代：烷基、芳基烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤代、

或者相邻碳上的两个R²¹或两个R²²部分可以连接在一起形成

或

并且如果R²¹或R²²选自

-C(＝NOR¹⁵)R¹⁶，-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-CH₂-N(R¹⁵)S(O)₂R¹⁶，-N(R¹⁵)S(O)₂N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)S(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-CH₂-N(R¹⁵)C(O)N(R¹⁶)(R¹⁷)，-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶和-CH₂-N(R¹⁵)C(O)OR¹⁶，

R²³是1-5个独立地选自下列的基团：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤代、

并且其中R²³中的每一个烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基和杂环烯基杂芳基独立地是未取代的或者被1-5个独立地选自下列基团的R²⁷基团取代：烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、卤代、

R²⁴、R²⁵和R²⁶独立地选自H、烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基环烷基烷基、杂芳基环烷基烷基、芳基杂环烷基烷基、杂芳基杂环烷基烷基、环烷基、芳基环烷基、杂芳基环烷基、杂环烷基、芳基杂环烷基、杂芳基杂环烷基、烯基、芳基烯基、环烯基、芳基环烯基、杂芳基环烯基、杂环烯基、芳基杂环烯基、杂芳基杂环烯基、炔基、芳基炔基、芳基、环烷基芳基、杂环烷基芳基、环烯基芳基、杂环烯基芳基、杂芳基、环烷基杂芳基、杂环烷基杂芳基、环烯基杂芳基、杂环烯基杂芳基、R²⁷-烷基、R²⁷-芳烷基、R²⁷-杂芳烷基、R²⁷-环烷基烷基、R²⁷-杂环烷基烷基、R²⁷-芳基环烷基烷基、R²⁷-杂芳基环烷基烷基、R²⁷-芳基杂环烷基烷基、R²⁷-杂芳基杂环烷基烷基、R²⁷-环烷基、R²⁷-芳基环烷基、R²⁷-杂芳基环烷基、R²⁷-杂环烷基、R²⁷-芳基杂环烷基、R²⁷-杂芳基杂环烷基、R²⁷-烯基、R²⁷-芳基烯基、R²⁷-环烯基、R²⁷-芳基环烯基、R²⁷-杂芳基环烯基、R²⁷-杂环烯基、R²⁷-芳基杂环烯基、R²⁷-杂芳基杂环烯基、R²⁷-炔基、R²⁷-芳基炔基、R²⁷-芳基、R²⁷-环烷基芳基、R²⁷-杂环烷基芳基、R²⁷-环烯基芳基、R²⁷-杂环烯基芳基、R²⁷-杂芳基、R²⁷-环烷基杂芳基、R²⁷-杂环烷基杂芳基、R²⁷-环烯基杂芳基和R²⁷-杂环烯基杂芳基；

并且

限制条件如下：如果U、R^7a和R⁴环合形成下面的双环结构，

那么W不能是键。

2.具有以下结构的权利要求1的化合物

其中R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、R⁷、R^7a和W如上文所定义，条件是在结构II中，W不是键。

3.具有以下结构的权利要求1的化合物

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶和W如上文所定义，其中b是1-5并且c是0-5。

4.具有以下结构的权利要求1的化合物

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和W如上文所定义，其中b是1-5并且c是0-5。

5.具有以下结构的权利要求1的化合物

其中R、R¹、R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和W如上文所定义，b是1-4并且c是0-4。

6.权利要求1的化合物，其中R¹是烷基。

7.权利要求6的化合物，其中R¹是甲基。

8.权利要求1的化合物，其中R²是H。

9.权利要求1的化合物，其中R⁶是芳基、(R²¹)_1-5-芳基、杂芳基或(R²¹)_1-5-杂芳基。

10.权利要求9的化合物，其中R⁶是

或

11.权利要求1的化合物，其中R²¹是-CN、卤素、芳基、(R²²)_1-2-芳基、杂芳基或(R²²)_1-2-杂芳基。

12.权利要求11的化合物，其中R²²是-CN、卤素或炔。

13.权利要求12的化合物，其中R²²是F或

14.权利要求1的化合物，其中R²¹是

或

15.权利要求1的化合物，其中W是-C(O)-。

16.权利要求1的化合物，其中R⁴和R^7a形成

17.具有以下结构的权利要求1的化合物

其中R⁵和R⁶如上文所定义。

18.权利要求17的化合物，其中其中R⁵独立地选自芳烷基、芳基、杂芳基、-C(＝NR¹¹)R⁸、-C(O)R⁸、-C(O)OR⁹、芳基-R²¹和杂芳基-R²¹。

19.权利要求18的化合物，其中R⁵是

和

20.权利要求18的化合物，其中R⁸独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-芳基和R¹⁸-杂芳基。

21.权利要求18的化合物，其中R⁹独立地选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、R¹⁸-烷基、R¹⁸-芳基和R¹⁸-杂芳基。

22.权利要求18的化合物，其中R⁸独立地选自-CH₃、

和

23.权利要求18的化合物，其中R⁹独立地选自-CH₃、

和

24.权利要求20的化合物，其中R¹⁸是1-5个独立地选自下列基团的取代基：烷基、卤素、-CF₃、-CN、-SR¹⁹和-OR²⁰。

25.权利要求21的化合物，其中R¹⁸是1-5个独立地选自下列基团的取代基：烷基、卤素、-CF₃、-CN、-SR¹⁹和-OR²⁰。

26.权利要求20的化合物，其中R¹⁸是1-5个独立地选自下列基团的取代基：卤素、-CN、-OCH(CH₃)₂、-OCH₃、-CH₃、

和

27.权利要求21的化合物，其中R¹⁸是1-5个独立地选自下列基团的取代基：卤素、-CN、-OCH(CH₃)₂、-OCH₃、-CH₃、

和

28.权利要求18的化合物，其中R²¹是1-5个独立地选自下列基团的取代基：卤素、-OCH(CH₃)₂、-CH₃、-CF₃、-OCH₃、-CH(CH₃)₂和-CN。

29.选自下列的化合物：

30.药物组合物，该药物组合物包含有效量的权利要求1的化合物和药学有效载体。

31.药物组合物，该药物组合物包含有效量的权利要求29的化合物和药学有效载体。

32.抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。

33.抑制天冬氨酰蛋白酶的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求29的化合物。

34.治疗心血管病、认知和神经变性疾病的方法，以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。

35.权利要求34的方法，其中对认知或神经变性疾病进行治疗。

36.权利要求35的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

37.治疗心血管病、认知和神经病变性疾病的方法，以及抑制人免疫缺陷病毒、疟原虫天冬氨酸蛋白酶(plasmepins)、组织蛋白酶D和原生动物酶的方法，所述方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物。

38.权利要求37的方法，其中对认知或神经变性疾病进行治疗。

39.权利要求38的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

40.药物组合物，该药物组合物包含有效量的权利要求1的化合物，和有效量的胆碱脂酶抑制剂，或毒蕈碱m₁激动剂或m₂拮抗剂，以及药学有效的载体。

41.药物组合物，所述药物组合物饱和有效量的权利要求29的化合物，和有效量的胆碱脂酶抑制剂，或毒蕈碱m₁激动剂或m₂拮抗剂，以及药学有效的载体。

42.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物，以及与之联用的有效量的胆碱脂酶抑制剂。

43.权利要求42的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

44.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求29的化合物，以及与之联用的有效量的胆碱脂酶抑制剂。

45.权利要求44的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

46.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物，以及与之联用的有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇抗炎药。

47.权利要求46的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。

48.权利要求47的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

49.权利要求46的方法，其中所述非类固醇抗炎药是布洛芬、瑞力芬或萘普生。

50.权利要求49的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

51.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求29的化合物，以及与之联用的有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇抗炎药。

52.权利要求51的方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀或罗苏伐他汀。

53.权利要求52的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗。

54.权利要求51的方法，其中所述非类固醇抗炎药是布洛芬、瑞力芬或萘普生。

55.权利要求54的方法，其中对阿尔茨海默病进行治疗

56.药物组合物，该药物组合物包含有效量的权利要求1的化合物，以及有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇抗炎药。

57.药物组合物，该药物组合物包含有效量的权利要求29的化合物，以及有效量的γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂或非类固醇抗炎药。

58.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求1的化合物，以及与之联用的有效量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱脂酶抑制剂、毒蕈碱m₁激动剂或m₂拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和非类固醇抗炎药。

59.治疗认知或神经变性疾病的方法，该方法包括向需要这样治疗的患者给药有效量的权利要求29的化合物，以及与之联用的有效量的一种或多种选自以下的化合物：胆碱脂酶抑制剂、毒蕈碱m₁激动剂或m₂拮抗剂、γ分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和非类固醇抗炎药。