JP2008143857A - Method for producing benzofluorene derivative and its intermediate - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、ベンゾフルオレン誘導体の製造方法に関するものであり、より詳細にはベンゾフルオレン誘導体をより効率良く、かつ安全に製造し得る方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a benzofluorene derivative, and more particularly to a method for producing a benzofluorene derivative more efficiently and safely.
上記一般式(1)又は(2)で表されるベンゾフルオレン誘導体は、医農薬中間体又は電子材料中間体として、その用途の拡大が広く期待されている。しかしながら、その効率的な製造方法は、これまで報告されていない。 The benzofluorene derivative represented by the above general formula (1) or (2) is widely expected to expand its application as an intermediate for medical and agricultural chemicals or an intermediate for electronic materials. However, no efficient production method has been reported so far.
ベンゾフルオレン誘導体に関連する製造方法が開示されている(例えば、特許文献1参照)。また、カルボニル基を酸又は塩基で活性化して分子内閉環反応を行う無置換のベンゾフルオレン誘導体の合成が報告されている(例えば、非特許文献1,2参照)。 A production method related to a benzofluorene derivative is disclosed (for example, see Patent Document 1). Moreover, the synthesis | combination of the unsubstituted benzofluorene derivative which activates a carbonyl group with an acid or a base and performs an intramolecular ring-closing reaction is reported (for example, refer nonpatent literature 1, 2).
特表2006−512395号公報に記載された方法では、官能基の保護及び脱保護を多用するため、目的のベンゾフルオレン化合物を得るためには非常に多くのステップを要し、手順が煩雑である。また、カルボニル基の活性化による閉環反応により合成する方法では、概して反応収率が低く、また反応温度を上げすぎると分子間縮合によりポリマーが大量に生成してしまうため、繊細な反応条件を設定しなければならないという煩わしさがあった。 In the method described in JP-T-2006-512395, the protection and deprotection of the functional group are frequently used. Therefore, in order to obtain the target benzofluorene compound, a very large number of steps are required and the procedure is complicated. . In addition, in the method of synthesis by ring closure reaction by activation of the carbonyl group, the reaction yield is generally low, and if the reaction temperature is too high, a large amount of polymer is generated by intermolecular condensation, so delicate reaction conditions are set. There was annoyance that had to be done.
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、ベンゾフルオレン誘導体を温和な条件下で効率良く製造し得る方法を見出したので、以下、詳細に説明する。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found a method capable of efficiently producing a benzofluorene derivative under mild conditions, and will be described in detail below.
本発明は、下記の工程1〜3を経てなることを特徴とする、下記一般式(1)又は(2)で表されるベンゾフルオレン誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a benzofluorene derivative represented by the following general formula (1) or (2), which is characterized by undergoing the following steps 1 to 3.
[工程1] 遷移金属触媒及び塩基の存在下、下記一般式(3)で表されるボロン酸誘導体と下記一般式(4)で表されるナフタレン誘導体
[Step 1] In the presence of a transition metal catalyst and a base, a boronic acid derivative represented by the following general formula (3) and a naphthalene derivative represented by the following general formula (4)
とを反応させ、下記一般式(5)で表されるフェニルナフタレン誘導体
And a phenylnaphthalene derivative represented by the following general formula (5)
を得る工程、
[工程2] 該フェニルナフタレン誘導体とグリニヤール試薬とを反応させ、下記一般式(6)で表される第三級アルコール誘導体
Obtaining a step,
[Step 2] A tertiary alcohol derivative represented by the following general formula (6) by reacting the phenylnaphthalene derivative with a Grignard reagent.
を得る工程、
[工程3] 酸触媒存在下、該第三級アルコール誘導体を環化させる工程
以下、本発明について具体的に説明する。
Obtaining a step,
[Step 3] Step of cyclizing the tertiary alcohol derivative in the presence of an acid catalyst Hereinafter, the present invention will be described in detail.
上記一般式(1)又は(2)において、R1,R2は各々独立してアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、R3,R4は各々独立して水素原子、アルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表す。アルキル基としては、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基、アミル基等である。アリール基としては、炭素数6〜20の置換若しくは無置換のアリール基であり、具体的には、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、フェニルピリジル基等が挙げられる。 In the general formula (1) or (2), R 1 and R 2 each independently represents an alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group, and R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group. Represents an aryl group or a heteroaryl group. The alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, an isopropyl group, an amyl group, and the like. The aryl group is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and a naphthyl group. Examples of the heteroaryl group include a pyridyl group and a phenylpyridyl group.
工程1は、遷移金属触媒及び塩基の存在下、一般式(3)で表されるボロン酸誘導体と一般式(4)で表されるナフタレン誘導体とを反応させ、一般式(5)で表されるフェニルナフタレン誘導体を合成するものである。 In step 1, the boronic acid derivative represented by the general formula (3) is reacted with the naphthalene derivative represented by the general formula (4) in the presence of a transition metal catalyst and a base, and represented by the general formula (5). To synthesize phenylnaphthalene derivatives.
上記一般式(3)、(4)又は(5)におけるR6,R7,R9,R10のアルキル基としては、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基、アミル基等である。アリール基としては、炭素数6〜20の置換若しくは無置換のアリール基であり、具体的には、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、フェニルピリジル基等が挙げられる。
The alkyl group of R 6 , R 7 , R 9 , R 10 in the general formula (3), (4) or (5) is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. And methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, isopropyl group, amyl group and the like. The aryl group is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and a naphthyl group. Examples of the heteroaryl group include a pyridyl group and a phenylpyridyl group.
ボロン酸誘導体とナフタレン誘導体のモル比は1:2〜2:1であり、目的とするフェニルナフタレン誘導体を高選択的に合成するために、好ましくは1:1.4〜1:0.7である。 The molar ratio of the boronic acid derivative to the naphthalene derivative is 1: 2 to 2: 1, and preferably 1: 1.4 to 1: 0.7 in order to synthesize the target phenylnaphthalene derivative with high selectivity. is there.
遷移金属触媒としては、ニッケル触媒又はパラジウム触媒が挙げられる。パラジウム触媒として特に限定されるものではないが、例えば、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(II)アセチルアセトナート、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロテトラアンミンパラジウム(II)、ジクロロ(シクロオクタ−1,5−ジエン)パラジウム(II)、パラジウム(II)トリフルオロアセテート等の2価パラジウム化合物、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)クロロホルム錯体、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等の0価パラジウム化合物が挙げられる。また、ポリマー固定型パラジウム触媒、パラジウム炭素等の固定化パラジウム触媒も例示できる。これらに、トリフェニルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン、トリ(メシチル)ホスフィン等の単座アリールホスフィン、トリ(シクロヘキシル)ホスフィン、トリ(イソプロピル)ホスフィン、トリ(tert−ブチル)ホスフィン等の単座アルキルホスフィン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等のニ座ホスフィンを共存させ反応させてもよい。また、上記パラジウム化合物とホスフィンを事前に調製したものを共存させ反応させてもよい。 Examples of the transition metal catalyst include a nickel catalyst and a palladium catalyst. Although it does not specifically limit as a palladium catalyst, For example, palladium chloride (II), palladium bromide (II), palladium acetate (II), palladium (II) acetylacetonate, dichlorobis (benzonitrile) palladium (II) , Dichlorobis (acetonitrile) palladium (II), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorotetraamminepalladium (II), dichloro (cycloocta-1,5-diene) palladium (II), palladium (II) trifluoroacetate Divalent palladium compounds such as tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) chloroform complex, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0 0-valent palladium compound and the like. Moreover, fixed palladium catalysts, such as a polymer fixed palladium catalyst and palladium carbon, can also be illustrated. These include monodentate aryl phosphines such as triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine and tri (mesityl) phosphine, monodentate alkylphosphines such as tri (cyclohexyl) phosphine, tri (isopropyl) phosphine and tri (tert-butyl) phosphine. 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2-bis (diphenylphosphino) butane, 1,2-bis (diphenylphosphino) ferrocene, etc. A bidentate phosphine may be allowed to coexist and react. Alternatively, the palladium compound and phosphine prepared in advance may be allowed to coexist and react.
ニッケル触媒としては、例えば、ニッケル塩と前記ホスフィンからなる化合物が挙げられる。ニッケル塩とは、ニッケル元素を有効成分とする化合物を示し、例えば、0価〜2価のニッケル塩を示す。具体的には、フッ化ニッケル(II)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、ヨウ化ニッケル(II)等のハロゲン化ニッケル、ニッケル(0)粉末、硫酸ニッケル(II)、硝酸ニッケル(II)、過塩素酸ニッケル(II)等の無機塩、蟻酸ニッケル(II)、シュウ酸ニッケル(II)、酢酸ニッケル(II)、安息香酸ニッケル(II)、ニッケル(II)アセチルアセトナート等の有機酸ニッケル塩が挙げられる。 As a nickel catalyst, the compound which consists of nickel salt and the said phosphine is mentioned, for example. The nickel salt refers to a compound containing nickel element as an active ingredient, for example, a zero-valent to divalent nickel salt. Specifically, nickel halides such as nickel fluoride (II), nickel chloride (II), nickel bromide (II), nickel iodide (II), nickel (0) powder, nickel sulfate (II), nitric acid Inorganic salts such as nickel (II) and nickel (II) perchlorate, nickel (II) formate, nickel (II) oxalate, nickel (II) acetate, nickel (II) benzoate, nickel (II) acetylacetonate And organic acid nickel salts.
遷移金属触媒の使用量は特に限定されるものではないが、ナフタレン誘導体1モルに対し、遷移金属換算で通常0.000001〜20モル%の範囲である。触媒が上記範囲内であれば、高い選択率でフェニルナフタレン誘導体を合成できるが、高価な触媒の使用量を低減させる意味から、より好ましい触媒使用量は、ナフタレン誘導体1モルに対し、遷移金属換算で0.0001〜5モル%の範囲である。 Although the usage-amount of a transition metal catalyst is not specifically limited, It is 0.000001-20 mol% normally in conversion of a transition metal with respect to 1 mol of naphthalene derivatives. If the catalyst is within the above range, a phenylnaphthalene derivative can be synthesized with high selectivity, but from the viewpoint of reducing the amount of expensive catalyst used, a more preferable amount of catalyst used is equivalent to transition metal relative to 1 mole of naphthalene derivative. In the range of 0.0001 to 5 mol%.
本発明において使用される塩基としては、無機塩基及び/又は有機塩基から選択すればよく、特に限定されるものではないが、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸カリウム、燐酸ナトリウム等、ナトリウム−メトキシド、ナトリウム−エトキシド、カリウム−メトキシド、カリウム−エトキシド、リチウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のようなアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジンであり、さらに好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、燐酸カリウム、燐酸ナトリウムである。 The base used in the present invention may be selected from inorganic bases and / or organic bases, and is not particularly limited, but more preferably sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, Alkali metal alkoxides such as potassium phosphate, sodium phosphate, etc., sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, lithium tert-butoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, Tributylamine and pyridine are preferable, and sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium phosphate, and sodium phosphate are more preferable.
使用される塩基の量は、ナフタレン誘導体に対して0.5倍モル以上使用するのが好ましい。塩基の量が0.5倍モル未満では、フェニルナフタレン誘導体の収率が低くなる場合がある。塩基を大過剰に加えてもフェニルナフタレン誘導体の収率に変化はないが、反応終了後の後処理操作が煩雑になることから、より好ましい塩基の量は、1〜5倍モルの範囲である。 The amount of the base used is preferably 0.5 times mol or more based on the naphthalene derivative. When the amount of the base is less than 0.5 times mol, the yield of the phenylnaphthalene derivative may be lowered. Even if the base is added in a large excess, the yield of the phenylnaphthalene derivative does not change, but the post-treatment operation after the completion of the reaction becomes complicated, and therefore the more preferable amount of the base is in the range of 1 to 5 times mol. .
工程1は、通常、不活性溶媒存在下で行う。使用される溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればよく、特に限定されるものではないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族系有機溶媒や、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテル系有機溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等を挙げることができる。これらのうちより好ましくは、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラハイドロフラン、ジオキサン等のエーテル系有機溶媒である。 Step 1 is usually performed in the presence of an inert solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not significantly inhibit this reaction, and is not limited to aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy, and the like. Examples thereof include ether-based organic solvents such as ethane and dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, and the like. Of these, ether organic solvents such as diethyl ether, dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane are more preferable.
工程1は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下で行うこともできる。反応は20〜300℃の範囲で行われるが、より好ましくは30〜150℃の範囲である。 Step 1 can be performed under normal pressure, under an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon, or under pressure. The reaction is carried out in the range of 20 to 300 ° C, more preferably in the range of 30 to 150 ° C.
工程1にかかる反応時間は、上記ボロン酸誘導体、ナフタレン誘導体、遷移金属触媒、塩基の量及び反応温度等によって決定されるが、数分〜72時間の範囲から選択すればよい。 Although the reaction time concerning process 1 is determined by the said boronic acid derivative, a naphthalene derivative, a transition metal catalyst, the quantity of a base, reaction temperature, etc., what is necessary is just to select from the range of several minutes-72 hours.
工程1では、上記一般式(4)のナフタレン誘導体に置換しているトリフルオロメタンスルホニルオキシ基とハロゲン原子のうち、いずれかの置換基を選択的に反応させることが重要であり、遷移金属触媒、反応温度、塩基、溶媒等を最適化することにより可能である。例えば、一般式(4)で表されるナフタレン誘導体において、X1が臭素原子又は塩素原子の場合、テトラハイドロフラン又はジメトキシエタンを溶媒とし、炭酸ナトリウム水溶液及びトリフェニルホスフィンパラジウム触媒共存下、反応を行うと、ほぼ定量的にトリフルオロメタンスルホニルオキシ基の部分のみがボロン酸誘導体と反応する。その結果、X2が臭素原子又は塩素原子である上記一般式(5)で表されるフェニルナフタレン誘導体が得られる。R5がアルコキシ基の場合、該フェニルナフタレン誘導体は油状物になりやすく、高純度化が難しいことから、R5はアルキル基が好ましい。得られたフェニルナフタレン誘導体は、単離してもよいし、そのまま次工程に用いてもよい。 In step 1, it is important to selectively react any one of the trifluoromethanesulfonyloxy group substituted with the naphthalene derivative of the above general formula (4) and a halogen atom, a transition metal catalyst, This is possible by optimizing the reaction temperature, base, solvent and the like. For example, in the naphthalene derivative represented by the general formula (4), when X 1 is a bromine atom or a chlorine atom, the reaction is carried out in the presence of an aqueous sodium carbonate solution and a triphenylphosphine palladium catalyst using tetrahydrofuran or dimethoxyethane as a solvent. When performed, only the portion of the trifluoromethanesulfonyloxy group reacts with the boronic acid derivative almost quantitatively. As a result, a phenylnaphthalene derivative represented by the above general formula (5) in which X 2 is a bromine atom or a chlorine atom is obtained. When R 5 is an alkoxy group, the phenyl naphthalene derivative is likely to be an oily substance, and it is difficult to achieve high purity. Therefore, R 5 is preferably an alkyl group. The obtained phenylnaphthalene derivative may be isolated or used as it is in the next step.
工程2では、工程1で得られたフェニルナフタレン誘導体を、公知の方法によりグリニヤール試薬と反応させることで(例えば、Handbook of Grignard reagents, Marcel Dekker Inc.参照)、下記一般式(6)で表される第三級アルコール誘導体が得られる。得られた第三級アルコール誘導体は、単離してもよいし、そのまま次工程に用いてもよい。 In step 2, the phenylnaphthalene derivative obtained in step 1 is reacted with a Grignard reagent by a known method (see, for example, Handbook of Grignard reagents, Marcel Decker Inc.), and is represented by the following general formula (6). A tertiary alcohol derivative is obtained. The obtained tertiary alcohol derivative may be isolated or used as it is in the next step.
上記一般式(6)において、アルキル基としては、炭素数1〜8の直鎖若しくは分岐のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、イソプロピル基、アミル基等である。アリール基としては、炭素数6〜20の置換若しくは無置換のアリール基であり、具体的には、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基、ビフェニル基、ターフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては、ピリジル基、フェニルピリジル基等が挙げられる。
In the general formula (6), the alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, pentyl group, isopropyl group. Group, amyl group and the like. The aryl group is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, and specific examples include a phenyl group, a tolyl group, a methoxyphenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and a naphthyl group. Examples of the heteroaryl group include a pyridyl group and a phenylpyridyl group.
工程3は、酸触媒存在下、有機溶媒中で実施される。酸触媒としては、ブレンステッド酸又はルイス酸触媒であって、反応を阻害しないものであれば特に制限されない。好ましくはルイス酸である。ルイス酸の具体例としては、塩化鉄(III)臭化鉄(III)等の鉄化合物、塩化亜鉛、臭化亜鉛等の亜鉛化合物、塩化ジルコニウム等のジルコニウム化合物、塩化チタン、臭化チタン、チタニウムエトキシド等のチタン化合物、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム等のアルミニウム化合物、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素・エーテル錯体、三フッ化ホウ素・酢酸錯体、三臭化ホウ素等のホウ素化合物、塩化スカンジウム、塩化ランタン等のランタノイド金属塩等が挙げられる。なかでもホウ素化合物が好ましい。 Step 3 is performed in an organic solvent in the presence of an acid catalyst. The acid catalyst is not particularly limited as long as it is a Bronsted acid or Lewis acid catalyst and does not inhibit the reaction. A Lewis acid is preferred. Specific examples of Lewis acids include iron compounds such as iron chloride (III) and iron bromide (III), zinc compounds such as zinc chloride and zinc bromide, zirconium compounds such as zirconium chloride, titanium chloride, titanium bromide, and titanium. Titanium compounds such as ethoxide, aluminum compounds such as aluminum chloride and aluminum bromide, boron trifluoride, boron trifluoride / ether complex, boron trifluoride / acetic acid complex, boron compounds such as boron tribromide, scandium chloride And lanthanoid metal salts such as lanthanum chloride. Of these, boron compounds are preferred.
酸触媒の使用量は、上記一般式(6)で表される第三級アルコール誘導体の1モルに対して、通常、0.1〜20倍モルである。 The usage-amount of an acid catalyst is 0.1-20 times mole normally with respect to 1 mol of tertiary alcohol derivatives represented by the said General formula (6).
工程3で使用される有機溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、通常、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒が好ましい。 The organic solvent used in Step 3 is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, but usually a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like is preferable.
工程3は、常圧下、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で行うことも、また加圧下で行うこともできる。反応は−10〜300℃の範囲で行われるが、より好ましくは0〜100℃の範囲である。 Step 3 can be performed under normal pressure, in an inert gas atmosphere such as nitrogen or argon, or under pressure. The reaction is carried out in the range of −10 to 300 ° C., more preferably in the range of 0 to 100 ° C.
反応に要する時間は、使用する上記第三級アルコール誘導体及び酸触媒の量、反応温度等によって決まるため、必ずしも限定されないが、例えば5〜25時間である。 The time required for the reaction is not necessarily limited because it depends on the amount of the tertiary alcohol derivative and acid catalyst used, the reaction temperature, and the like, but it is, for example, 5 to 25 hours.
本発明の製造方法によれば、目的のベンゾフルオレン誘導体を効率良く製造することができる。得られたベンゾフルオレン誘導体は、クロマトグラフィー及び/又は再結晶等の簡易な操作により、高純度のものが回収できる。また、必要に応じて、さらに数段階の工程を経て、最終目的の化合物へと変換される。 According to the production method of the present invention, the target benzofluorene derivative can be produced efficiently. The obtained benzofluorene derivative can be recovered in high purity by a simple operation such as chromatography and / or recrystallization. If necessary, it is further converted into a final target compound through several steps.
以下、本発明を実施例により具体的に記述する。しかし、これらによって本発明が制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described by way of examples. However, the present invention is not limited by these.
<合成例:2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンの合成>
6−ブロモ−2−ナフトール 35.9g(161モル)、トルエン300mL、ピリジン64g(5倍モル量)を窒素置換した1Lセパラブルフラスコに加え、0℃に冷却した。同温度を保持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物 50g(177ミリモル)を30分かけて滴下した。滴下終了後、室温でさらに4時間攪拌した後、水を200mL滴下し、反応を終了した。反応液を分液した後、得られた有機層は、水、5%塩酸で洗浄し、さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた有機層を濃縮することで、2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンを52g(収率=90%)得た。
<Synthesis Example: Synthesis of 2-bromo-6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene>
6-Bromo-2-naphthol (35.9 g, 161 mol), toluene (300 mL), and pyridine (64 g, 5-fold mol amount) were added to a nitrogen-substituted 1 L separable flask and cooled to 0 ° C. While maintaining the same temperature, 50 g (177 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise over 30 minutes. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred at room temperature for 4 hours, and then 200 mL of water was added dropwise to complete the reaction. After separating the reaction solution, the obtained organic layer was washed with water and 5% hydrochloric acid, and further dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained organic layer was concentrated to obtain 52 g (yield = 90%) of 2-bromo-6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=7.40(dd,J=2.4Hz,8.8Hz 2H)、7.67〜7.86(m 4H)、8.06(s 1H)
実施例1
<工程1>
2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレン 50.9g(143ミリモル)、2−エトキシカルボニルフェニルボロン酸 33.3g(172ミリモル)、ジメトキシエタン800mL、20%炭酸ナトリウム水溶液(2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンに対し4.5倍モル)を2Lセパラブルフラスコに加えた後、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.65g(1モル%)を添加して、還流条件下、4時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を分液ロートに移し、有機層を分液した。有機層は、純水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製し、化合物1を淡黄色油状物として43.1g(収率=84.8%)得た。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 7.40 (dd, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz 2H), 7.67-7.86 (m 4H), 8.06 (s 1H)
Example 1
<Step 1>
2-Bromo-6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene 50.9 g (143 mmol), 2-ethoxycarbonylphenylboronic acid 33.3 g (172 mmol), dimethoxyethane 800 mL, 20% aqueous sodium carbonate solution (2-bromo -6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene) is added to a 2 L separable flask, and then 1.65 g (1 mol%) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium is added under a nitrogen atmosphere. And stirred for 4 hours under reflux conditions. After cooling to room temperature, the reaction solution was transferred to a separatory funnel, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with pure water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / toluene) to obtain 43.1 g (yield = 84.8%) of Compound 1 as a pale yellow oil.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=0.90(t,J=7.2Hz 3H)、4.06(q,J=7.2Hz 2H)、7.42〜8.03(m 10H)
FDMS:354(M+)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 0.90 (t, J = 7.2 Hz 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz 2H), 7.42 to 8.03 (m 10H)
FDMS: 354 (M +)
化合物1 29.3g(82.5ミリモル)、脱水テトラハイドロフラン230mLを窒素置換した1Lセパラブルフラスコに入れ、50℃まで昇温した。この反応器にメチルマグネシウムブロマイド溶液(1.4モル/L トルエン/テトラハイドロフラン=3/1溶液)177mLを窒素気流下で1時間かけて滴下し、さらに3時間50℃で攪拌した。室温まで冷却後、反応液に注意深く純水を滴下し、反応を終了した。酢酸エチル300mLを添加し、10%塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物2を黄色油状物として26.7g(クルード品収率=95%)得た。クルード品の1H−NMR(CDCl3)を測定し、原料である化合物1のエチルエステル基プロトンピークの完全消失を確認した。
29.3 g (82.5 mmol) of Compound 1 and 230 mL of dehydrated tetrahydrofuran were placed in a 1 L separable flask purged with nitrogen, and the temperature was raised to 50 ° C. To this reactor, 177 mL of a methylmagnesium bromide solution (1.4 mol / L toluene / tetrahydrofuran = 3/1 solution) was added dropwise over 1 hour under a nitrogen stream, and the mixture was further stirred at 50 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, pure water was carefully added dropwise to the reaction solution to complete the reaction. 300 mL of ethyl acetate was added, washed with a 10% aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 26.7 g (crude product yield = 95%) of compound 2 was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) of the crude product was measured, and complete disappearance of the ethyl ester group proton peak of compound 1 as a raw material was confirmed.
化合物2のクルード品 26.7g(78.2ミリモル)、クロロホルム570mLを窒素置換した1L3つ口フラスコに入れ、この溶液に窒素気流下で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体14.5g(102ミリモル)を10分間かけて滴下した。滴下終了後、50℃まで昇温し、さらに2時間攪拌した。室温まで冷却後、純水にて分液・洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製後、さらにヘキサン/トルエンで再結晶することにより、化合物3を黄色粉末として11.8g(収率=46%)得た。得られた黄色粉末のHPLC分析を行ったところ、純度は99.8%であった。同定は1H−NMR及びFDMSにより行った。
26.7 g (78.2 mmol) of the crude product of Compound 2 and 570 mL of chloroform were placed in a 1 L three-necked flask purged with nitrogen, and 14.5 g (102 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex was added to this solution under a nitrogen stream. Was added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the temperature was raised to 50 ° C. and further stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, it was separated and washed with pure water, and the resulting organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / toluene) and then recrystallized from hexane / toluene to obtain 11.8 g (yield = 46%) of compound 3 as a yellow powder. When the obtained yellow powder was subjected to HPLC analysis, the purity was 99.8%. Identification was performed by 1 H-NMR and FDMS.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=1.72(s 6H)、7.36〜8.11(m 9H)
FDMS:354(M+)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.72 (s 6H), 7.36 to 8.11 (m 9H)
FDMS: 354 (M +)
<工程1>
2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレン 48.3g(136ミリモル)、2−アセトキシフェニルボロン酸 22.3g(136ミリモル)、ジメトキシエタン700mL、20%炭酸ナトリウム水溶液(2−ブロモ−6−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンに対し4.5倍モル)を1Lセパラブルフラスコに加えた後、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム1.59g(1モル%)を添加して、還流条件下、一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液を分液ロートに移し、有機層を分液した。有機層は、純水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製し、化合物4を白色粉末として35.1g(収率=79%)得た。同定は、1H−NMR及びFDMSにより行った。
<Step 1>
2-Bromo-6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene 48.3 g (136 mmol), 2-acetoxyphenylboronic acid 22.3 g (136 mmol), dimethoxyethane 700 mL, 20% aqueous sodium carbonate solution (2-bromo- 6- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene) is added to a 1 L separable flask, and then 1.59 g (1 mol%) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium is added under a nitrogen atmosphere. And stirred overnight under reflux conditions. After cooling to room temperature, the reaction solution was transferred to a separatory funnel, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with pure water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / toluene) to obtain 35.1 g (yield = 79%) of Compound 4 as a white powder. Identification was performed by 1 H-NMR and FDMS.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=2.02(s 3H)、7.45〜7.64(m 6H)、7.71〜7.83(m 3H)、8.04(s 1H)
FDMS:325(M+)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 2.02 (s 3H), 7.45 to 7.64 (m 6H), 7.71 to 7.83 (m 3H), 8.04 (s 1H)
FDMS: 325 (M +)
窒素置換した500mL4つ口フラスコに、メチルマグネシウムブロマイド溶液(1.4モル/L トルエン/テトラハイドロフラン=3/1溶液)96.0mL(134ミリモル)を入れ、0℃に冷却した。この溶液に窒素気流下、化合物4 29.0gをトルエン180mLに溶かした溶液を一時間かけて滴下した。滴下終了後、0℃から室温になるまで放置し、そのまま一晩攪拌した。反応液に注意深く純水を滴下し、反応を終了した。10%塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物5を黄色油状物として29.3g(クルード品収率=96%)得た。クルード品の1H−NMR(CDCl3)を測定し、原料である化合物4のアセチル基プロトンピークの完全消失を確認した。
A nitrogen-substituted 500 mL four-necked flask was charged with 96.0 mL (134 mmol) of a methylmagnesium bromide solution (1.4 mol / L toluene / tetrahydrofuran = 3/1 solution) and cooled to 0 ° C. Under a nitrogen stream, a solution prepared by dissolving 29.0 g of Compound 4 in 180 mL of toluene was dropped into this solution over 1 hour. After completion of dropping, the mixture was allowed to stand from 0 ° C. to room temperature and stirred overnight. Pure water was carefully added dropwise to the reaction solution to complete the reaction. The extract was washed with 10% aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. 29.3 g (crude product yield = 96%) of compound 5 was obtained as a yellow oil. 1 H-NMR (CDCl 3 ) of the crude product was measured, and complete disappearance of the acetyl group proton peak of compound 4 as a raw material was confirmed.
<合成例:1−クロロ−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンの合成>
1−クロロ−4−ナフトール 35.9g(0.201モル)、トルエン400mL、ピリジン160g(5倍モル量)を窒素置換した1Lセパラブルフラスコに加え、0℃に冷却した。同温度を保持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物62.4g(0.221モル)を50分かけて滴下した。滴下終了後、室温でさらに3時間攪拌した後、水を200mL滴下し、反応を終了した。反応液を分液した後、得られた有機層は、水、5%塩酸で洗浄し、さらに、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製し、1−クロロ−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンを淡黄色油状物として53.5g(収率=86%)得た。同定は、1H−NMRにより行った。
<Synthesis Example: Synthesis of 1-chloro-4- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene>
35.9 g (0.201 mol) of 1-chloro-4-naphthol, 400 mL of toluene, and 160 g (5 times mol amount) of pyridine were added to a nitrogen-substituted 1 L separable flask and cooled to 0 ° C. While maintaining the same temperature, 62.4 g (0.221 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride was added dropwise over 50 minutes. After completion of the addition, the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours, and then 200 mL of water was added dropwise to complete the reaction. After separating the reaction solution, the obtained organic layer was washed with water and 5% hydrochloric acid, and further dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / toluene) to obtain 53.5 g (yield = 86%) of 1-chloro-4- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene as a pale yellow oil. It was. Identification was performed by 1 H-NMR.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=7.39(d,J=8.2Hz 1H)、7.58(d,J=8.4Hz 1H)、7.69〜7.75(m 2H)、8.07〜8.12(m 1H)、8.29〜8.34(m 1H)
実施例3
<工程1>
1−クロロ−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレン 2.07g(6.66ミリモル)、2−エトキシカルボニルフェニルボロン酸 1.55g(7.99ミリモル)、ジメトキシエタン35mL、20%炭酸ナトリウム水溶液(1−クロロ−4−(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)−ナフタレンに対し4.5倍モル)を窒素置換した100mL4つ口フラスコに加えた後、窒素雰囲気下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム77mg(1モル%)を添加して、60℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチルを50mL加え、有機層を分液した。有機層は、純水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、化合物5を透明油状物として1.86g(収率=90%)得た。同定は1H−NMR及びFDMSにより行った。
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 7.39 (d, J = 8.2 Hz 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz 1H), 7.69 to 7.75 (m 2H), 8.07-8.12 (m 1H), 8.29-8.34 (m 1H)
Example 3
<Step 1>
1-chloro-4- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene 2.07 g (6.66 mmol), 2-ethoxycarbonylphenylboronic acid 1.55 g (7.99 mmol), dimethoxyethane 35 mL, 20% aqueous sodium carbonate solution (1-Chloro-4- (trifluoromethanesulfonyloxy) -naphthalene 4.5-fold mol) was added to a nitrogen-substituted 100 mL four-necked flask, and then under a nitrogen atmosphere, tetrakis (triphenylphosphine) palladium 77 mg (1 Mol%) was added and stirred at 60 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the reaction solution was transferred to a separatory funnel, 50 mL of ethyl acetate was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with pure water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 1.86 g (yield = 90%) of Compound 5 as a transparent oil. Identification was performed by 1 H-NMR and FDMS.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=0.60(t,J=7.4Hz 3H)、3.80(q,J=6.4Hz 2H)、7.19〜7.62(m 8H)、8.06(d,J=7.2Hz 1H)、8.33(d,J=8.4Hz 1H)
FDMS:310(M+)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 0.60 (t, J = 7.4 Hz 3H), 3.80 (q, J = 6.4 Hz 2H), 7.19 to 7.62 (m 8H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz 1H), 8.33 (d, J = 8.4 Hz 1H)
FDMS: 310 (M +)
化合物5 0.46g(1.48ミリモル)、脱水テトラハイドロフラン5mLを窒素置換した20mLシュレンクフラスコに入れ、この反応器にメチルマグネシウムブロマイド溶液(1.4モル/L トルエン/テトラハイドロフラン=3/1溶液)3.2mLを窒素気流下、室温で10分かけて滴下し、さらに一晩室温で攪拌した。反応液に注意深く純水を滴下し、反応を終了した。酢酸エチル10mLを添加し、純水、10%塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮することで化合物6のクルード品を白色固体として0.35g(収率=80%)得た。同定は1H−NMRにより行った。
Compound 5 0.46 g (1.48 mmol) and 5 mL of dehydrated tetrahydrofuran were placed in a 20 mL Schlenk flask purged with nitrogen, and methyl magnesium bromide solution (1.4 mol / L toluene / tetrahydrofuran = 3 / (1 solution) 3.2 mL was dripped at room temperature over 10 minutes under nitrogen stream, and also stirred at room temperature overnight. Pure water was carefully added dropwise to the reaction solution to complete the reaction. 10 mL of ethyl acetate was added, washed with pure water, 10% aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated to obtain 0.35 g (yield = 80%) of a crude product of compound 6 as a white solid. Identification was performed by 1 H-NMR.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=1.29(s 3H)、1.42(s 3H)、7.06(d,J=7.8Hz 1H)、7.25〜7.61(m 7H)、7.74(d,J=7.6Hz 1H)、8.32(d,J=8.4Hz 1H) 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.29 (s 3H), 1.42 (s 3H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz 1H), 7.25 to 7.61 (M 7H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz 1H)
化合物6のクルード品 0.35g(1.18ミリモル)、クロロホルム5mLを窒素置換した50mL3つ口フラスコに入れ、この溶液に窒素気流下、室温で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体0.22g(1.55ミリモル)を5分かけて滴下した。滴下終了後、さらに3時間攪拌した。純水にて分液・洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製後、さらにヘキサン/トルエンで再結晶することにより化合物7を白色粉末として0.23g(収率=70%)得た。得られた白色粉末のHPLC分析を行ったところ、純度は99.9%であった。同定は1H−NMR及びFDMSにより行った。
0.35 g (1.18 mmol) of a crude product of Compound 6 was placed in a 50 mL three-necked flask in which 5 mL of chloroform was replaced with nitrogen, and 0.22 g (1) of boron trifluoride / diethyl ether complex was added to this solution at room temperature under a nitrogen stream. .55 mmol) was added dropwise over 5 minutes. After completion of dropping, the mixture was further stirred for 3 hours. Liquid separation and washing were performed with pure water, and the obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained after concentration was purified by silica gel chromatography (hexane / toluene) and then recrystallized from hexane / toluene to obtain 0.23 g (yield = 70%) of Compound 7 as a white powder. When the obtained white powder was subjected to HPLC analysis, the purity was 99.9%. Identification was performed by 1 H-NMR and FDMS.
1H−NMR(CDCl3) δ(ppm)=1.53(s 6H)、7.32〜7.71(m 6H)、8.29〜8.42(m 2H)、8.77(d,J=8.2Hz 1H)
FDMS:278(M+)
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm) = 1.53 (s 6H), 7.32 to 7.71 (m 6H), 8.29 to 8.42 (m 2H), 8.77 (d , J = 8.2Hz 1H)
FDMS: 278 (M +)
Claims (7)
[工程1] 遷移金属触媒及び塩基の存在下、下記一般式(3)で表されるボロン酸誘導体と下記一般式(4)で表されるナフタレン誘導体
とを反応させ、下記一般式(5)で表されるフェニルナフタレン誘導体
を得る工程、
[工程2] 該フェニルナフタレン誘導体とグリニヤール試薬とを反応させ、下記一般式(6)で表される第三級アルコール誘導体
を得る工程、
[工程3] 酸触媒存在下、該第三級アルコール誘導体を環化させる工程 The manufacturing method of the benzofluorene derivative represented by the following general formula (1) or (2) characterized by passing through the following processes 1-3.
[Step 1] In the presence of a transition metal catalyst and a base, a boronic acid derivative represented by the following general formula (3) and a naphthalene derivative represented by the following general formula (4)
And a phenylnaphthalene derivative represented by the following general formula (5)
Obtaining a step,
[Step 2] A tertiary alcohol derivative represented by the following general formula (6) by reacting the phenylnaphthalene derivative with a Grignard reagent.
Obtaining a step,
[Step 3] Step of cyclizing the tertiary alcohol derivative in the presence of an acid catalyst
A benzofluorene derivative represented by the general formula (1) or (2).
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