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JP2007530974A - ヒト糖タンパク質ホルモンのスーパーアゴニストおよびその使用 - Google Patents

ヒト糖タンパク質ホルモンのスーパーアゴニストおよびその使用 Download PDF

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JP2007530974A JP2007506215A JP2007506215A JP2007530974A JP 2007530974 A JP2007530974 A JP 2007530974A JP 2007506215 A JP2007506215 A JP 2007506215A JP 2007506215 A JP2007506215 A JP 2007506215A JP 2007530974 A JP2007530974 A JP 2007530974A
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ディー． ウェイントラウブ，ブルース
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トロフォゲン，インコーポレイテッド
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Abstract

本発明は、野生型ホルモンと比べ増大した活性を有する修飾糖タンパク質ホルモンを使用するイメージング、標的療法および検出および診断の改善された方法を提供する。

Description

１．発明の分野
本発明は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングする方法、および修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質ホルモン受容体への結合を妨げる被分析物をアッセイする方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象における、修飾糖タンパク質ホルモンに結合した薬剤の標的送達の方法をも提供する。
２．背景
甲状腺刺激ホルモン（チロトロピン、ＴＳＨ）、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）、黄体形成ホルモン（ルトロピン、ＬＨ）、および卵胞刺激ホルモン（フォリトロピン、ＦＳＨ）は、糖タンパク質ホルモンのファミリーを含む。各ホルモンは、２つの非共有結合サブユニット、すなわちαおよびβのヘテロ二量体である。同じ種内では、α−サブユニットのアミノ酸配列はすべてのホルモンにおいて同一であるが、β−サブユニットの配列はホルモン特異的である。（ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）とパーソンズ（Ｐａｒｓｏｎｓ）、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８１年、５０：４６５−４９５頁）。
これらのホルモンは最初、下垂体前葉（ＴＳＨ、ＬＨ、およびＦＳＨ）および胎盤（ＣＧ）から精製され、それぞれ、甲状腺（ＴＳＨ受容体）および生殖腺（ＬＨおよびＦＳＨ受容体）における特異的なＧタンパク質結合受容体を活性化することが証明された。（グリープ（Ｇｒｅｅｐ）ら、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９３６年、６５：２６１−７１頁、シンプソン（Ｓｉｍｐｓｏｎ）ら、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９５０年、１０６：２４７−４８頁、ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）ら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９７１年、２７：１６５−２１２頁、およびシュプニック（Ｓｈｕｐｎｉｋ）ら、Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ．１９８９年、１０：４５９−７５頁）。これら３つの下垂体由来糖タンパク質ホルモンは、典型的な下垂体末梢標的フィードバック系の基礎を形成し、甲状腺および生殖腺組織の発達および分化に重要である。（ウィートマン（Ｗｅｅｔｍａｎ）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２０００年、３４３：１２３６−４８頁、およびパシュケ（Ｐａｓｃｈｋｅ）とルードゲート（Ｌｕｄｇａｔｅ）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７年、３３７：１６７５−８１頁）。
一部の癌、自己免疫疾患、または不妊疾患においては、糖タンパク質受容体が、おそらく遺伝子過剰発現により正常な量よりも多く存在する。例えば、マイヤー（Ｍｅｉｅｒ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９４年、７８：１８８−１９６頁、およびヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ）ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３年、３７：５２８−３３頁を参照。現在、かかる疾患の検出または診断には、イメージングまたは望まれるほど特異的でなく、もしくは感度が高くないｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイがよく用いられる。糖タンパク質ホルモン受容体の産生または発現と関係した疾患をイメージング、検出、診断、およびアッセイするためのより感度が高く特異的な方法が必要とあされている。例えば、カステラーニ（Ｃａｓｔｅｌｌａｎｉ）ら、Ｔｕｍｏｒｉ ２００３年、８９（５）：５６０−２頁、およびメンデツ（Ｍｅｎｄｅｚ）ら、Ｃａｎｃｅｒ ２００４年、１００（４）：７１０−４頁、およびカーン（Ｋａｈｎ）ら、Ｃｈｅｓｔ ２００４年、１２５（２）：４９４−５０１頁を参照。
また、糖タンパク質受容体および糖タンパク質ホルモンと関係した疾患に対する自己抗体産生を含む疾患の治療は、所望の組織を標的とすることがない。むしろ、これらの治療は、しばしば望ましくない副作用を引き起こす。例えばヨード１３１による甲状腺癌の治療は、造血系機能低下、甲状腺クリーゼ、胸痛、頻脈、発疹、蕁麻疹、嚥下障害、および脱毛症と関係がある。Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ、毎月更新、（２００４年３月）、ウォルターズ・クルワー社（Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（ミズーリ州）を参照。これらの疾患を治療するためのより有効な方法および治療薬の標的送達が必要である。
３．発明の概要
本発明は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングし、検出する方法、および修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体への結合を妨げる被分析物をアッセイする方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象において、修飾糖タンパク質ホルモンに結合した薬剤を標的に送達する方法をも提供する。
本発明は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングする方法を提供し、前記方法は対象に修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質ホルモンを投与する工程と、前記修飾糖タンパク質ホルモンを検出工程とを含む。
一部の実施形態においては、この方法は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞のイメージングを提供するが、それらの細胞は癌細胞または自己免疫疾患を示す細胞である。一部の実施形態においては、イメージングの方法は、前記対象における前記修飾糖タンパク質ホルモンの増大したレベルを検出する工程が、癌細胞または自己免疫疾患の存在を示す。本発明の一部の実施形態においては、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングする方法は、修飾糖タンパク質ホルモンが標識されている。一部の実施形態においては、この方法は、対象における標識化修飾糖タンパク質ホルモンの量を検出する工程が癌細胞または自己免疫疾患の存在を示す。
本発明は、それを必要とする対象において、糖タンパク質受容体を発現する細胞に薬剤を送達する方法をも提供し、当該方法は、野生型糖タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質ホルモンと結合した薬剤を前記対象に投与する工程を含む。この方法は、薬剤の標的送達の方法とも呼ばれる。
本発明は、生体試料において、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体への結合を妨げる被分析物を検出する方法をも提供し、前記方法は（ｉ）前記試料を、修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型糖タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質と接触させる工程と、（ｉｉ）シグナルを検出する工程であって、検出される前記シグナルの存在または量が、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体との結合を妨げる被分析物の存在または非存在を示す工程と、を含む。１つの実施形態において、この方法は、検出されるシグナルが、生体試料における糖タンパク質受容体と結合した修飾糖タンパク質ホルモンの存在または量である。一部の実施形態において、この方法は、例えば、ｃＡＭＰまたはステロイド（例えば、プロゲステロン）の存在または量など二次シグナルの検出を提供する。
一部の実施形態においては、この方法は被分析物の検出を提供し、ここで被分析物は糖タンパク質受容体またはその断片に対する抗体である。一部の実施形態においては、この方法は、とりわけ、糖タンパク質ホルモン受容体細胞外ドメインまたはその断片に対する抗体の検出を提供する。一部の実施形態においては、この方法は、被分析物の検出を提供し、ここで被分析物は野生型糖タンパク質ホルモンである。一部の実施形態においては、この方法は、糖タンパク質受容体がＴＳＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧの受容体、またはそれらの組合せでありうることを提供する。
本発明の方法は修飾糖タンパク質ホルモンの使用を含む。一部の実施形態においては、この方法は、修飾糖タンパク質ホルモンが、本明細書に記載されているように、修飾甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、修飾卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、修飾黄体形成ホルモン（ＬＨ）、または修飾絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）でありうる。
発明の詳細な説明
本発明の方法において有用な修飾糖タンパク質ホルモンは、野生型糖タンパク質ホルモンに比較して増大した活性を有する。野生型糖タンパク質ホルモンと比べた修飾糖タンパク質ホルモンの相対活性（例えば、有効性）は、少なくとも約３倍ないし少なくとも約６倍高い。また、修飾糖タンパク質ホルモンは糖タンパク質受容体に対する高親和性を有する。修飾糖タンパク質ホルモンのこれらの特質は、糖タンパク質ホルモン関連性疾患に関与する細胞をイメージングし、検出し、かつアッセイする改善された方法、および糖タンパク質ホルモン関連性疾患に関与する細胞に薬剤を送達する方法を提供する本発明において有効に使用されうる。
本発明は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングし、検出する方法、および修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体への結合を妨げる被分析物をアッセイする方法を提供する。本発明は、それを必要とする対象において、修飾糖タンパク質ホルモンに結合した治療薬を標的に送達する方法をも提供する。
Ａ．イメージングの方法
１つの実施形態において、本発明は、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングする方法を提供し、該方法は対象に修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型糖タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質を投与する工程と、前記修飾糖タンパク質ホルモンを検出する工程とを含む。ホルモンをイメージングし、検出する方法は、当業者に周知の方法でありうる。一般に使用されるイメージング方法としては、例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、マンモグラフィー、および超音波が挙げられる。
基本的放射線技術を使用する対象をイメージングする方法は記載されており、例えば、「Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｉｍａｇｉｎｇ」、サットン（Ｓｕｔｔｏｎ）とリビングストーン（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、第７版、（２巻セット）チャーチル・リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）（エルセビア・サイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））ロンドン、２００２年、「Ａ Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ」、アームストロング（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ）とワスタイ（Ｗａｓｔｉｅ）（編）アーノルド・パブリッシング（Ａｒｎｏｌｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）（ザ・トムソン・コーポレーション（Ｔｈｅ Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ、オンタリオ州（Ｏｎｔａｒｉｏ）、カナダ、２００１年、「Ｗａｌｔｅｒ ＆ Ｍｉｌｌｅｒ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」、ボンフォード（Ｂｏｍｆｏｒｄ）とクヌックラー（Ｋｎｕｃｋｌｅｒ）、第６版、チャーチル・リビングストーン（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）（エルセビア・サイエンス（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ））、ロンドン、２００１年であり、これらは参照によりその全体が本明細書で援用される。また、参照によりその全体が本明細書で援用される、ボトムリー（Ｂｏｔｔｏｍｌｅｙ）、Ｃｏｍｐｕｔ．Ｒａｄｉｏｌ．１９８４年、８（２）５５−５７頁、ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ １９８４年、１５３（１）：１８９−９４頁、ダレイ（Ｄａｌｅｙ）とコーエン（Ｃｏｈｅｎ）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９年、４９（４）：７７０−９頁、エリス（Ｅｌｌｉｓ）ら、Ｃｌｉｎ．Ｒａｄｉｏｌ．２００１年、５６（９）：６９１−９頁、パウシュター（Ｐａｕｓｈｔｅｒ）ら、Ｍｅｄ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．１９８４年、６８（６）：１３９３−４２１頁、ブレッチャー（Ｂｌｅｃｈｅｒ）、Ａｕｓｔ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ １９８３年、１２（６）：４４９−５０頁、４５２頁、ブラッグ（Ｂｒａｇｇ）、Ｃａｎｃｅｒ １９７７年、４０（１補遺）：５００−８頁、モズリー（Ｍｏｓｅｌｅｙ）、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．（Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．編）、１９８２年、２８４（６３２３）：１１４１−４頁、レントル（Ｌｅｎｔｌｅ）とアルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｌａｎｃｅｔ、１９９７年、３５０（９０７３）：２８０−５頁、ウェーバー（Ｗｅｂｅｒ）ら、Ｓｔｒａｈｌｅｎｔｈｅｒ Ｏｎｋｏｌ．１９９９年、７５（８）：３５６−７３頁、ハンビッジ（Ｈａｎｂｉｄｇｅ）、Ｃａｎ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００２年、１６（２）：１０１−５頁、マイルス（Ｍｉｌｅｓ）、Ｅｕｒ．Ｒａｄｉｏｌ．２００３年、補遺５：Ｍ１３４−８頁、Ｐｒｉｇｅｎｔ−Ｌｅ Ｊｅｕｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ、２００４年、２月１９日［プリントに先立ち電子出版］、デ・シモン（ＤｅＳｉｍｏｎ）ら、Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２００３年、８９（３）：５４３−８頁、ゴールデンベルク（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８７年、５（１１）：１８２７−３５頁も参照。
イメージングまたは検出の適切な手段が、とりわけ、対象の疾患または疑わしい疾患の性質、イメージングすべき組織、および機能的（生理学的）または構造的（解剖学的）イメージが望ましいかどうかによって使用されうる。一部の実施形態において、とりわけ、イメージングの方法は、対象における標識化修飾糖タンパク質ホルモンの量の検出、または対象における修飾糖タンパク質ホルモンの増大したレベルの検出が、例えば、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍からなる群から選択される癌細胞または自己免疫疾患の存在を示す。
イメージング方法は、対象の構造すなわち解剖学的構造に関する情報を提供するもの、または対象の機能すなわち生理機能を提供するものとして大ざっぱに分類される。構造的イメージングは、例えば、一部の要素の異常な形成または破壊がある場合は、測定する骨または組織構成要素の形状を提供する。腫瘍または癌細胞の存在は、構造的変化として出現しうる。新しいタイプの構造的イメージングは、進行中の損傷または異常な生化学的過程（例えば、癌細胞の存在または成長）があるかを判定するために組織の異なる部分の化学的組成を提供する。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、ボニルハ（Ｂｏｎｉｌｈａ）ら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．２００４年、１０（３）：ＲＡ４０−６頁、電子出版、２００４年３月１日、ボールマイアー（Ｂａｌｌｍａｉｅｒ）ら、Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ．２００４年、１５、１３０（１）：４３−５５頁、ボールマイアー（Ｂａｌｌｍａｉｅｒ）ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００４年、５５（４）：３８２−９頁、チャー（Ｃｈａ）、Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．２００３年、１１（３）：４０３−１３頁、およびコッペルマン（Ｋｏｐｅｌｍａｎ）ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ、２００３年、１３（８）：８７９−９１頁を参照。
機能的イメージングは、特定の組織または臓器が特定の機能的タスクを実行しているか確認しようとする比較的新しい技法である。この技法は、例えば、血流および血流の変化と関連した活動（すなわち、新生物の存在または成長）を含む多くの生理的過程、および化学療法に対する反応のモニタリングを生かすことができる。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、タケウチ（Ｔａｋｅｕｃｈｉ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４年、５１（１−２）：５９−６２頁、オオツカ（Ｏｔｓｕｋａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００４年、５１（１−２）：１４−９頁、マルチンシッチ（Ｍａｒｔｉｎｃｉｃｈ）ら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００４年、８３（１）：６７−７６頁、コーエン（Ｃｏｈｅｎ）とゴーズビー（Ｇｏａｄｓｂｙ）、Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２００４年、４（２）：１０５−１０頁、およびルイス（Ｌｅｗｉｓ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４年、１９（３）：７５５−６０頁を参照。
理論によって拘束されることなく、とりわけ対象の特定のサブグループが本発明の方法から恩恵を受けることが期待される。これらの対象は、糖タンパク質ホルモン結合および／または糖タンパク質ホルモン受容体発現を減少させる受容体における変異により糖タンパク質ホルモン受容体結合が減少した対象である。本明細書に記載された修飾糖タンパク質など高親和性糖タンパク質類似体は、少なくとも部分的に、かかる対象のサブグループにおけるイメージングおよび薬剤の標的送達の制限を克服することが期待される。
一部の実施形態においては、対象は哺乳類である。好ましい実施形態においては、対象はヒトである。
一般に、例えば、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、Ｘ線、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）、マンモグラフィー、および超音波などの放射線法は、対象に関する構造的すなわち解剖学的情報を提供する。例えば、核医学、放射性核種イメージングおよびポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）などの放射線法は、対象に関する機能的すなわち生理学的情報を提供する。構造的および機能的イメージングはいずれも本発明の範囲内である。
本発明の１つの実施形態においては、イメージング法は、修飾糖タンパク質ホルモンが標識されている（すなわち、造影剤が使用される）。任意の標識または造影剤が使用されうる。参照によりその全体が本明細書で援用される、ミナト（Ｍｉｎａｔｏ）ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｓｓｉｓｔ．Ｔｏｍｏｇｒ．２００４年、２８（１）：４６−５１頁、アントッホ（Ａｎｔｏｃｈ）ら、ＪＡＭＡ ２００３年、２９０（２４）：３１９９−２０６頁、ブリンカー（Ｂｒｉｎｋｅｒ）、Ｒｅｖ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．２００３年、４補遺５：Ｓ１９−２７頁、エル・ディアスティ（ｅｌ−Ｄｉａｓｔｙ）ら、Ｊ．Ｕｒｏｌ．２００４年、１７１（１）：３１−４頁、ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｒａｌ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ．Ｓｕｒｇ．２００３年、３２（６）：６５１−２頁、フォレン（Ｆｏｌｌｅｎ）ら、Ｃａｎｃｅｒ ２００３年、９８（９補遺）：２０２８−３８頁、ベーレンブルッフ（Ｂｅｈｒｅｎｂｒｕｃｈ）ら、Ｍｅｄ．Ｉｍａｇｅ Ａｎａｌ．２００３年、７（３）：３１１−４０頁、クノップ（Ｋｎｏｐｐ）ら、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２００３年、２（４）：４１９−２６頁を参照。標識は当業者に周知の標識でありうる。１つの実施形態において、標識は放射線不透過性標識、放射性標識、蛍光標識、または常磁性標識でありうる。放射線不透過性標識は、Ｘ線または他の放射線（例えば、ＭＲＩ）に対して透過性ではないものであり、通常、浸透圧（高低）、構造（単量体または二量体環構造）およびイオン傾向（非イオンまたはイオン）によってグループ化される。
Ｘ線造影剤は一般にＸ線を吸収する染料であり、それらを含有する臓器を周囲組織に対比して可視化する。高浸透圧造影剤は、１２００〜２４００ｍＯｓｍ／ｋｇ水の溶液中浸透圧を有し、かつイオン単量体である。低浸透圧造影剤は、イオン二量体（すなわち、イオキサグレート）、非イオン単量体、または非イオン二量体として分類される。低毒性のため、非イオン単量体はより好ましい造影剤になっている。非イオン二量体は依然として主に開発段階にあるが、血漿のそれに近い粘度のため臨床的使用が限られている。低浸透圧造影剤の浸透圧は、約２９０〜８６０ｍＯｓｍ／ｋｇ水である。造影剤の最も重要な特徴はヨード含量である。ヨードの比較的高い原子量は、周囲組織とのＸ線対比の十分な放射線濃度に寄与する。参照によりその全体が本明細書で援用される、Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ、毎月更新、（２００４年３月）、ウォルターズ・クルワー社（Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（ミズーリ州）を参照。
Figure 2007530974
１つの実施形態において、放射線不透過性標識はイオンまたは非イオン性剤である。多くのイオンまたは非イオン性剤が入手可能であり、本発明の方法において使用されうる。例えば、イオン性剤は、ジアトリゾエートメグルミン（ｄｉａｚｔｒｉｚｏａｔｅ ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）３０％、ジアトリゾエートメグルミン６０％、ジアトリゾエートメグルミン６６％およびジアトリゾエートナトリウム（ｄｉａｚｔｒｉｚｏａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）１０％、ジアトリゾエートナトリウム５０％、イオタラメートメグルミン３０％、イオタラメートメグルミン４３％、イオタラメートメグルミン６０％、イオキサグレートメグルミン３９．３％、イオタラメートナトリウム１９．６％、またはそれらの組合せでありうる。１つの実施形態において、非イオン性剤は、例えば、ガドジアミド、ガドテリドール、ガドベルセタミド、イオジキサノール２７０、イオジキサノール３２０、イオヘキソール１４０、イオヘキソール１８０、イオヘキソール２４０、イオヘキソール３００、イオヘキソール３５０、イオパミドール４１％、イオパミドール５１％、イオパミドール６１％、イオパミドール７６％、イオプロミド１５０、イオプロミド２４０、イオプロミド３００、イオプロミド３７０、イオベルソール３４％、イオベルソール５１％、イオベルソール６４％、イオベルソール６８％、イオベルソール７４％、またはそれらの組合せでありうる。
磁気共鳴イメージングの造影剤は、縦すなわちスピン−格子（Ｔ１）時間または横すなわちスピン−スピン緩和時間（Ｔ２）に影響を及ぼす常磁性薬剤である。常磁性薬剤は一般に、造影剤を保持する組織中のＴ１またはＴ２値を減少させることによって作用し、シグナル強度を増強する。参照によりその全体が本明細書で援用される、Ｄｒｕｇ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ、毎月更新、（２００４年３月）、ウォルターズ・クルワー社（Ｗｏｌｔｅｒｓ Ｋｌｕｗｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ（ミズーリ州）、およびＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｄａｔａ、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、Ｎ．Ｊ．１９９３年を参照。Ｔ１時間またはＴ２時間に影響を及ぼす薬剤が本発明の方法において使用されうる。１つの実施形態において、本発明の方法において使用される常磁性標識は、例えば、フェルモキシド（ｆｅｒｕｍｏｘｉｄｅｓ）（ＦＥＲＩＤＥＸ Ｉ．Ｖ．（登録商標）Ｂｅｒｌｅｘ）、ガドペンテト酸ジメグルミン（ＭＡＧＮＥＶＩＳＴ、（登録商標）Ｂｅｒｌｅｘ）、マンガフォジピルトリドシウム（ｍａｎｇａｆｏｄｉｐｉｒ ｔｒｉｄｏｓｉｕｍ）（ＴＥＳＬＡＳＣＡＮ（登録商標）、Ｎｙｃｏｍｅｄ）、またはそれらの組合せでありうる。
核医学は、単独、または、しばしば体内の生理的変化を試験するための一部の既知の生体機能を有する生体分子（放射線医薬品）と結合された放射性同位体の使用を含む。本明細書で使用される放射性同位体、放射線医薬品、および放射性核種は同義的に使用される。放射線医薬品は、通常、静脈注射（例えば静脈内）によって対象に投与される。投与されると、放射線医薬品はさまざな臓器および組織で起こる生理的過程に関与する。次いで、イメージングシステムは放射性排出物（通常、ベータ（β）またはガンマ（γ）放射線）を検出し、イメージを生成する。臨床的に有用な放射性同位体の例は、ヨード１３１（Ｉ１３１）およびテクネシウム（Ｔｅｃｈｎｅｓｉｕｍ）９９ｍ（Ｔｃ９９ｍ）である。
放射性核種は一般に安定した錯体、例えば、キレートの形となる。かかる診断薬のｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布は、適切な標準の外部（すなわち、非侵襲性）手段によって分析されうる。好ましい実施形態においては、放射性同位体標識はＩ１３１またはＴｃ９９ｍである。
放射性核種は一般にベータ（β）またはガンマ（γ）放射線を放出する。Ｉ１３１は、約９０％β放射線および約１０％γ粒子を放出し、約８日の物理的半減期を有する。Ｔｃ９９ｍは、γ放射線を放出し、約６時間の半減期を有する。例えば、Ｔｃ９９ｍ標識抗体の投与後、放射性核種の生体内分布は、周知の方法を使用するガンマカメラで患者をスキャニングすることによって検出されうる。したがって、標的部位でのＴｃ９９ｍの蓄積は容易にイメージングされる。参照によりその全体が本明細書で援用される、トゥーヒー（Ｔｏｏｈｅｙ）、Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃｓ ２０００年、２０：５３３−５４６頁、コスタコグル（Ｋｏｓｔａｋｏｇｌｕ）ら、ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ ２００３年、２３：３１５−３４０頁、サレミ（Ｓａｒｅｍｉ）ら、ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ ２００２年、２２：４７７−４９０頁、インテンツォ（Ｉｎｔｅｎｚｏ）ら、ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ ２００１年、２１：９５７−９６４頁、ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）、ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ １９９９年、１９：４８１−５０２頁、シンプキン（Ｓｉｍｐｋｉｎ）、ＲａｄｉｏＧｒａｐｈｉｃｓ １９９９年、１９：１５５−１６７頁、ヤノキ（Ｊａｎｏｋｉ）とケレケス（Ｋｅｒｅｋｅｓ）、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｕｎｇ １９９２年、７９（２）：１８３−９６頁、ヘーフナーゲル（Ｈｏｅｆｎａｇｅｌ）、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ １９９１年、２（２）：１０７−３２頁、ヘーフナーゲル（Ｈｏｅｆｎａｇｅｌ）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．１９９１年、１８（６）：４０８−３１頁、ガトレイ（Ｇａｔｌｅｙ）ら、Ａｃｔａ Ｒａｄｉｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１９９０年、３７４：７−１１頁、オット（Ｏｔｔ）、Ｂｒ．Ｊ．Ｒａｄｉｏｌ．１９８９年、６２（７３７）：４２１−３２頁、アンデルセン（Ａｎｄｅｒｓｅｎ）、Ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃ．Ｂｒａｉｎ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．１９８９年、１（４）：２８８−３１８、およびミラルディ（Ｍｉｒａｌｄｉ）、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．１９８６年、１２（７）：１０３３−９頁を参照。
Ｉ１３１およびＴｃ９９ｍに加えて、当業者に周知の任意の放射性同位体が本発明の方法において使用されうる。他の放射性核種およびキレートとしては、例えば、Ｃｏ５７、Ｃｏ５８、Ｃｒ５１、Ｆ１８ＦＤＧ、Ｇａ６７、Ｉｎ１１１塩化物、Ｉｎ１１１ペンテト酸（ＤＴＰＡ）、Ｉｎ１１１オキシキノリン（オキシン）、Ｉｎ１１１カプロマブ（Ｃａｐｒｏｍａｂ）ペンデチド、Ｉｎ１１１ペンテト酸イミシロマ（Ｉｍｃｉｒｏｍａ）、Ｉｎ１１１、ペンテトレオチド、Ｉｎ１１１サツモマブペンデチド、Ｉ１２３、Ｉ１２５イオタラメート、Ｉ１２５ヒト血清アルブミン（ＲＩＳＡ）、Ｉ１３１ヨウ化ヒプル酸、Ｉ１３１ヨードメチルノルコレステロール（ＮＰ−５９）、Ｉ１３１メタヨードベンジルグアニジン（ＭＩＢＧ）、Ｋｒ８１ｍガス、Ｐ３２リン酸クロム、Ｐ３２リン酸ナトリウム、Ｒｕ８２、Ｓｍ１５３レキシドロナム（Ｓｍ−１５３ＥＤＴＭＰ）、Ｓｒ８９、Ｔ１２０１、およびＸｅ１３３が挙げられる。
放射性核種の任意のキレートを本発明の方法において使用することができる。例えば、Ｔｃ９９ｍ過テクネチウム酸は臨床的に使用されるＴｃ９９ｍの最も一般的な形態の１つではあるが、Ｔｃ９９ｍの他の形態、例えば、Ｔｃ９９ｍＤＭＳＡ（ジメルカプトコハク酸）、Ｔｃ９９ｍアプシチド、Ｔｃ９９ｍアルシツモマブ（Ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、Ｔｃ９９ｍアルブミンコロイド、Ｔｃ９９ｍビシセート（ＥＣＤ）、Ｔｃ９９ｍデプレオチド（Ｄｅｐｒｅｏｔｉｄｅ）、Ｔｃ９９ｍジソフェニン（ＤＩＳＩＤＡ）、Ｔｃ９９ｍエクサメタジン（ＨＭＰＡＯ）、Ｔｃ９９ｍグルセプテート（Ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、Ｔｃ９９ｍヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、Ｔｃ９９ｍリドフェニン（Ｌｉｄｏｆｅｎｉｎ）（ＨＩＤＡ）、Ｔｃ９９ｍ粗大凝集アルブミン（ＭＡＡ）、Ｔｃ９９ｍメブロフェニン（Ｍｅｂｒｏｆｅｎｉｎ）、Ｔｃ９９ｍメドロネート（Ｍｅｄｒｏｎａｔｅ）（ＭＤＰ）、Ｔｃ９９ｍメトリアチド（Ｍｅｒｔｉａｔｉｄｅ）、Ｔｃ９９ｍノフェツモマブメルペンタン（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ Ｍｅｒｐｅｎｔａｎ）、ＮＲ−ＬＵ−１０、Ｔｃ９９ｍオキシドロネート（Ｏｘｉｄｒｏｎａｔｅ）（ＨＤＰ）、Ｔｃ９９ｍペンテト酸（ＤＴＰＡ）、Ｔｃ９９ｍピロリン酸（ＰＹＰ）、Ｔｃ９９ｍ赤血球（ＲＢＣ）、Ｔｃ９９ｍセスタミビ（Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ）、Ｔｃ９９ｍスシメル（Ｓｕｃｃｉｍｅｒ）（ＤＭＳＡ）、Ｔｃ９９ｍ硫黄コロイド（ＳＣ）、Ｔｃ９９ｍテボロキシム、またはＴｃ９９ｍテトロホスミンなどが本発明の範囲内である。
好ましくは市販の他の利用可能なイメージング剤、診断薬、または造影剤を本発明の方法において使用することができる。甲状腺およびゴナドトロピン疾患を診断、モニタリング、および評価するために使用される市販の薬剤が好ましい。かかる薬剤としては、例えば、プロチレリン（ＴＨＹＰＩＮＯＮＥ（登録商標）、アボット（Ａｂｂｏｔｔ）およびその他）、チロトロピンアルファ（ＴＨＹＲＯＧＥＮ（登録商標）、ゲンザイム（Ｇｅｎｚｙｍｅ））、またはゴナドレリン（ＦＡＣＴＲＥＬ（登録商標）、アメリカン・ホーム・プロダクツ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｏｍｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ））、またはそれらの組合せが挙げられる。
一部の実施形態においては、この方法は、非標識修飾糖タンパク質ホルモンの検出を提供する。非標識修飾糖タンパク質ホルモンの検出は、当業者によって行われうる。ＣＴおよびＭＲＩなどイメージング法のためには、造影剤または標識の使用が任意的である。非造影ＣＴまたはＭＲＩが使用される場合、組織（組織造影）間の差異は組織密度に基づき観察されうる。非造影ＣＴにより、組織造影は検査される組織の密度の変動によって得られる。高密度の組織（例えば、骨、異物、または腫瘍）はＣＴでは白く、低密度の組織（例えば、空気または水）は黒く見える。非造影ＭＲＩでは、さまざまな組織のＴ１およびＴ２緩和時間は、組織造影（すなわち、イメージの明るさまたは暗さ）を決定する。超音波により、骨または腎結石などの高密度組織はエコーを反射し、したがって、超音波イメージでは白く見える。腸などにおける空気もエコーを反射し、腸の縁は超音波イメージで白く見える。したがって、大きく異なる密度を有する物質（例えば、空気、骨）は超音波イメージでは明るい白に見える。非造影イメージング法を使用する非標識修飾糖タンパク質ホルモンを検出する能力は、特に本明細書で提供される詳細な説明に照らして、当業者の能力の範囲内である。
Ｂ．薬剤送達法
本発明は、それを必要とする対象に対する、糖タンパク質受容体を発現する細胞に薬剤を送達する方法を提供し、前記方法は、野生型とタンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質ホルモンと結合した薬剤を前記対象に投与する工程を含む。細胞に薬剤を送達する方法（すなわち、標的送達）では、対象の疾患または疑わしい疾患の性質によって任意の適切な薬剤が使用されうる。薬剤は、細胞保護化合物、抗体、薬物、増感剤、生体反応修飾物質、放射性核種、毒素、ウイルス、またはそれらの組合せでありうる。
一部の実施形態においては、標的送達の方法は、異常な糖タンパク質受容体の発現と関連した疾患または疑わしい疾患を有する対象の治療用である。一部の実施形態においては、標的送達の方法は、異常な糖タンパク質受容体の発現と関連した疾患の診断または検出用である。一部の実施形態においては、標的送達の方法は、放射線および／または手術（例えば、下垂体の経ちょう形骨手術、乳房縮小術、乳房切除術、子宮切除術など）を含む他の療法、診断法、または臨床的様式とともに使用されうる。
一部の実施形態においては、この方法は癌細胞分化の回復を提供する。理論によって拘束されることなく、遺伝物質の送達が、本明細書に記載された修飾糖タンパク質ホルモンと糖タンパク質ホルモン受容体との高親和性相互作用によって促進されうることが仮定される。一部の実施形態においては、遺伝物質は癌細胞に対する標的送達のための修飾糖タンパク質ホルモンと結合されうる。この遺伝物質の取込みは、受容体の数を増大させ、細胞分化を回復させることができる。癌細胞に対する修飾糖タンパク質ホルモンの送達、例えば、甲状腺癌細胞に対する修飾ＴＳＨの送達がＴＳＨ受容体の数を増大させ、かつ細胞分化を刺激し、または回復させることも仮定される。
理論によって拘束されることなく、対象の特定のサブグループが、とりわけ、本発明の標的送達法から恩恵をうけることが期待される。これらの対象は、糖タンパク質ホルモン結合および／または糖タンパク質ホルモン受容体発現を減少させる受容体における変異により糖タンパク質ホルモン受容体結合が減少した対象である。本明細書に記載された修飾糖タンパク質など高親和性糖タンパク質類似体は、少なくとも部分的に、かかる対象のサブグループに対する薬剤の供給の制限を克服することが期待される。
一部の実施形態においては、対象は哺乳類である。好ましい実施形態においては、対象はヒトである。
１つの実施形態において、この方法は薬剤の標的送達を提供するが、ここで薬剤は細胞保護化合物である。細胞保護化合物は、細胞に対する損傷の発生率または重篤度を保護または減少させるために作用するものである。市販の細胞保護化合物としては、メスナ（ＭＥＳＮＥＸ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ スクイブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ））、アミフォスチン（ＥＴＨＹＯＬ（登録商標）、アルザ（Ａｌｚａ））、デクスラゾキサン（ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）、ファルマシア・アップジョン（Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ））、およびロイコボリン（複数のメーカー）が挙げられる。メスナは、高用量のシクロホスファミドが投与された対象における出血性膀胱炎の発生率を減少させるために使用される化合物である。細胞保護化合物アミフォスチンは、シスプラチンの反復投与と関連した累積腎毒性の削減用、および術後放射線治療を受けた対象における中等度〜重度の口内乾燥の発生率の削減用に使用される。アミフォスチンは、パクリタキセルの効果に対するダメージから肺線維芽細胞を保護するためにも使用される。デクスラゾキサンは、対象におけるドキソルビシン投与と関連した心筋症の発生率および重篤度の削減用に使用される。具体的には、例えば、３００ｍｇ／ｍ２の累積ドキソルビシン用量を受けた転移性乳癌の治療のためにドキソルビシンで治療された女性が、デクスラゾキサンの投与に好ましい対象である。ロイコボリン救助は、骨肉種の治療におけるメトトレキサート療法の投与後、および転移性結腸直腸癌を有する患者における５−フルオロウラシル投与後に与えられる。本発明の好ましい実施形態においては、この方法では細胞保護化合物、メスナ、アミフォスチン、デクスラゾキサン、ロイコボリン、またはそれらの組合せが使用されうる。
本発明は、とりわけ、糖タンパク質受容体を発現する細胞に対する薬剤の標的送達の方法を提供する。１つの実施形態においては、薬剤は、例えば、天然または合成エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、プロゲスチン、アンドロゲン、ゴナドトロピン−放出ホルモン、アンドロゲン阻害物質、ビスフォスフォネート、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬剤、ヨード薬剤、ブロモクリプチン、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗分裂剤、エピポドフィロトキシン（ｅｐｉｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性ホルモン、白金調整複合剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｇｅｎｔｓ）、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害物質、レチノイド、ポルフィマー、ミトタン、またはそれらの組合せなど、さまざまな形態の癌を治療するために使用される薬物でありうる。
１つの実施形態においては、薬剤は、癌を治療するために使用される薬物でありうる。一部の実施形態においては、癌は、甲状腺癌、下垂体腺腫（例えば、腫瘍）、肺癌、奇形腫、男性もしくは女性の生殖系の癌（例えば、子宮内膜癌、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、睾丸癌）である。好ましい実施形態においては、薬剤は、クロミフェン、フィナステライド、プロピルチオウラシル、メチマゾール、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセル、フルオロウラシル、カルボプラチン、エピルビシン、アルトレタミン、ビノレルビン、ミトキサントロン、プレドニゾン、またはそれらの組合せでありうる。
一部の抗癌薬および放射線医薬品の細胞毒性効果を増強することが周知の薬物も使用されうる。かかる薬物は一般的に増感剤と呼ばれる。さまざまな治療薬（例えば、抗癌薬）の活性を増強する増感剤の例は、ブチオニンスルホキシミン、およびベラパミルなどカルシウムチャンネル遮断薬、およびジルチアゼムである。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第４，６２８，０４７号明細書、およびＩｍｐｏｒｔａｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９８６、デ・ビタ（ＤｅＶｉｔａ）ら編、Ｊ．Ｂ．リピンコット社（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．）、フィラデルフィア、１４６−１５７頁（１９８６年）を参照。当技術分野で周知の他の増感剤は、メトロニダゾール、ミソニダゾール、一部の２−スルファミル−６−ニトロ安息香酸誘導体、３−ニトロピラジンの２，６−二置換誘導体、および一部のイソインドレジオン化合物である。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第４，６４７，５８８号明細書、同第４，６５４，３６９号明細書、同第４，６０９，６５９号明細書、および同第４，４９４，５４７号明細書を参照。
一部の実施形態においては、薬剤は、生体反応修飾物質でありうる。任意の生体反応修飾物質が本発明の範囲で使用されうる。本発明の方法において有用な生物反応修飾物質の例としては、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、腫瘍壊死因子、リンホトキシン、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６、ｐ５３、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態においては、薬剤は、細胞シグナル伝達経路修飾物質でありうる。糖タンパク質は、それぞれ、甲状腺（ＴＳＨ受容体）および生殖腺（ＬＨおよびＦＳＨ受容体）における特異的Ｇタンパク質結合受容体を活性化する。（グリープ（Ｇｒｅｅｐ）ら、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９３６年、６５：２６１−７１頁、シンプソン（Ｓｉｍｐｓｏｎ）ら、Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．１９５０年、１０６：２４７−４８頁、ピアス（Ｐｉｅｒｃｅ）ら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．１９７１年、２７：１６５−２１２頁、およびシュプニック（Ｓｈｕｐｎｉｋ）ら、Ｅｎｄｏｃｒ． Ｒｅｖ．１９８９年、１０：４５９−７５頁）。一部の実施形態においては、細胞シグナル伝達経路は、Ｇタンパク質経路でありうる。ペネラ（Ｐｅｎｅｌａ）ら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇａｎａｌ ２００３年、１５（１１）：９７３−８１頁を参照。細胞シグナル伝達経路は当業者に周知の細胞シグナル伝達経路でありうる。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、クリムスカヤ（Ｋｒｙｍｓｋａｙａ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３年、１５（８）：７２９−３９頁、ファング（Ｆｕｎｇ）ら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３年、１５（６）：６２５−３６頁、ヤマモト（Ｙａｍａｍｏｔｏ）ら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３年、１５（６）：５７５−８３頁、マリノ（Ｍａｒｉｎｏ）ら、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３年、１５（５）：５１１−７頁、ロチェット・イグリー（Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２００３年、１５（４）：３５５−６６頁を参照。一部の実施形態においては、細胞シグナル伝達経路は、ｃＡＭＰ／プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）経路、またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）経路でありうる。
一部の実施形態においては、薬剤は、ホルスコリンまたはｃＡＭＰ／プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）経路の他の修飾物質でありうる。例えば、ウー（Ｗｏｏ）ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４年、１９：３５６（３）：１８７−９０頁、およびジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００４年、８８（６）：１４９７−５０８頁を参照。一部の実施形態においては、細胞シグナル伝達経路は、スタウロスポリン、ホルボールエステル、またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性の他の修飾物質でありうる。一部の実施形態においては、薬剤は、インドメタシン、またはプロスタグランジン／ロイコトリエン合成の他の修飾物質など、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬でありうる。例えば、サッソン（Ｓａｓｓｏｎ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００３年、２８、３１１（４）：１０４７−５６頁、パイク（Ｐａｉｋ）ら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００２年、５０７：５０３−８頁、およびポープラーナ（Ｐｏｕｐｌａｎａ）ら、Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌ．Ｄｅｓ．２００２年、１６（１０）：６８３−７０９頁を参照。
一部の実施形態においては、薬剤は抗体でありうる。抗体はモノクローナルまたはポリクローナル抗体でありうる。一部の実施形態においては、抗体はヒト化抗体でありうる。
一部の実施形態においては、抗体はキメラ構成物でありうる。キメラ抗体の製造および使用は、例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第６，６９３，１７６号明細書、同第６，４２０，１１３号明細書、同第６，３２９，５０８号明細書、同第６，１２０，７６７号明細書、同第５，８０７，５４８号明細書、同第５，７５０，０７８号明細書、および同第５，６３７，２８８号明細書に記載されている。本発明の方法において有用なキメラモノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ法を含む任意の方法によって製造されうる。一般に、参照によりその全体が本明細書で援用される、ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）ら、ＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９号明細書、アキラ（Ａｋｉｒａ）ら、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書、またはタニグチ（Ｔａｎｉｇｉｃｈｉ），Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号明細書を参照。一部の実施形態においては、抗体は、抗体の機能的断片、例えば、Ｆａｂ１、Ｆａｂ２等でありうる。
本発明の方法において使用されうる毒素の例は、リシン、アブリン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素Ａ、リボソーム不活性化タンパク質、およびマイコトキシン、例えば、トリコテセンである。トリコテセンは、不完全菌類クラスの土壌菌類によって産生され、またはＢａｃｃｈａｒｕｓ ｍｅｇａｐｏｔａｍｉｃａから単離されたマイコトキシンの種である。（参照によりその全体が本明細書で援用される、バンブルグ（Ｂａｍｂｕｒｇ）、Ｐｒｏｃ．Ｍｏｌｅｃ．Ｓｕｂｃｅｌｌ Ｂｉｏ．１９８３年、８：４１−１１０頁、ヤルビス（Ｊａｒｖｉｓ）とマゾーラ（Ｍａｚｚｏｌａ）、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９８２年、１５：３３８−３９５頁）。遺伝子工学またはタンパク質工学法により製造されるものなど治療上有効な修飾毒素またはそれの断片を使用することができる。
本発明の方法において有用な放射性核種は上述されている。
一部の実施形態においては、この方法は、とりわけ、修飾糖タンパク質ホルモンと結合したウイルスの標的送達を提供する。レトロウイルスは本発明の方法に適したウイルスでありうる。一部の実施形態においては、ウイルスはアデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルス、それらの組合せ、または断片でありうる。さまざまなウイルスおよびそれの断片の使用を記載した、米国特許第６，３９９，３８５号明細書、同第６４２８，７９０号明細書、および同第６，７１０，０３７号明細書も参照。一部の実施形態においては、ウイルスは、薬剤、例えば、糖タンパク質ホルモン受容体すなわちｐ５３を発現するレトロウイルスでありうる。一部の実施形態においては、レトロウイルスは、修飾糖タンパク質ホルモンと結合され、かつ図１に示されているように、ナトリウムヨード共輸送体（ＮＩＳ）毒素、またはｐ５３などの活性剤と結合される。
本発明の方法は、とりわけ、修飾糖タンパク質ホルモンと結合している薬剤の標的送達を提供する。薬剤を修飾糖タンパク質ホルモンと結合または連結させる任意の手段を使用することができる。例えば、多くの異なる開裂可能なリンカーが既述されている。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第４，６１８，４９２号明細書、同第４，５４２，２２５号明細書、同第４，６２５，０１４号明細書を参照。これらのリンカー群から薬剤を放出させるための機序としては、感光性接着剤の照射、および酸触媒加水分解によるものが挙げられる。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第５，５６３，２５０明細書は、特定の化学構造のリンカーを含む免疫抱合体を開示しているが、ここで連結はｉｎ ｖｉｖｏで開裂され、その天然の形態で化合物（放射線医薬品、薬物、毒素等）を放出する。リンカーは、弱酸性ｐＨで開裂の影響を受けやすく、標的細胞の細胞質への輸送中に開裂され、それによって標的細胞内に生体活性化合物を放出すると考えられている。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第４，６７１，９５８号明細書は、患者の補体系のタンパク質分解酵素によって標的部位でｉｎ ｖｉｖｏで開裂されるリンカーを含む免疫抱合体の説明を含む。
結合または連結の他の手段は記載されている。例えば、リンカー分子は、ピアス・ケミカル社（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃａｍｐａｎｙ）、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、イリノイ州から入手可能なものなど市販されている。参照によりその全体が本明細書で援用される、Ｐｉｅｒｃｅ １９８６−８６ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｃａｔａｌｏｇ、３１３−３５４頁を参照。抗体と結合させるための手段、（例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第４，６７１，９５８号明細書および同第４，６５９，８３９号明細書を参照）および放射性核種金属キレート、毒素、および薬物をタンパク質と連結または結合させる手段が周知である。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、欧州特許出願第１８８，２５６号明細書、米国特許第４，６７１，９５８号明細書、同第４，６５９，８３９号明細書、同第４，４１４，１４８号明細書、同第４，６９９，７８４号明細書、同第４，６８０，３３８号明細書、同第４，５６９，７８９号明細書、および同第４，５９０，０７１号明細書、ボアリングハウス（Ｂｏｒｌｉｎｇｈａｕｓ）ら、Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．４７：４０７１−４０７５頁、１９８７年８月１日、フォラン（Ｆｏｒａｎ）、Ｂｅｓｔ Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２００２年、１５（３）：４４９−６５頁、およびフォティオウ（Ｆｏｔｉｏｕ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．１９８８年、９（４）３０４−７頁を参照。さまざまな放射線診断化合物、放射線医薬品、薬物、毒素、および他の薬剤のタンパク質との結合のために報告されている多数の方法に照らして、当業者は所定の薬剤を修飾糖タンパク質に付着させるための適切な方法を決定することができるであろう。
本発明の別の実施形態においては、各々の修飾糖タンパク質ホルモンは、それら付着される同一または異なる薬剤を有しうる。放射性核種、薬物、毒素、ウイルス、細胞保護化合物、抗体、増感剤、および生物反応修飾物質からなる群から選択される任意の適切な組合せの薬剤を使用することができる。
Ｃ．被分析物を検出する方法
１つの実施形態において、この方法は、生体試料における修飾糖タンパク質ホルモン受容体の結合を妨げる被分析物の検出を提供し、前記方法は、（ｉ）前記試料を、修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型糖タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質ホルモン工程と接触させる工程と、（ｉｉ）シグナルを検出する工程であって、検出される前記シグナルの存在または量が、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体との結合を妨げる被分析物の存在または非存在を示す工程とを含む。
１つの実施形態において、被分析物の検出のための方法は競合的結合アッセイである。競合的結合アッセイは、受容体結合剤（例えば、抗体、受容体、輸送タンパク質）との反応における標識リガンドと非標識リガンドとの競合に基づくアッセイである。参照によりその全体が本明細書で援用される、アイユーパック化学用語集（ＩＵＰＡＣ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ）、１９９７年、第２版、「競合的タンパク質結合アッセイ（Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙｓ）」オデル（Ｏｄｅｌｌ）とドウハデイ（Ｄａｕｇｈａｄａｙ）、Ｗ．Ｈ．リピンコット（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ）、１９７２年、および「競合的タンパク質結合アッセイの原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙｓ）」オデル（Ｏｄｅｌｌ）とフランチモン（Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ）、Ｐ．ジョーン・ワイリーアンドサンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．）、１９８３年。参照によりその全体が本明細書で援用される、米国特許第６，５３７，１７６０号明細書も参照。
一部の実施形態においては、シグナルは、試料における糖タンパク質受容体と結合した修飾糖タンパク質ホルモンの存在または量である。一部の実施形態においては、この方法では、例えば、ｃＡＭＰまたはステロイド（例えば、プロゲステロン）の存在または量の検出など、二次シグナルの検出が使用される。一部の実施形態においては、シグナルはイノシトール三リン酸またはイノシトールリン酸経路の他の構成要素の存在、非存在、または量である。一部の実施形態においては、シグナルは細胞内カルシウムまたはカルシウム依存性キナーゼの活性、またはそれらの組合せの存在または量である。一部の実施形態においては、シグナルはプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）または血清／グルココルチコイド誘導キナーゼ（ＳｇＫ）の存在、量、または活性である。
一部の実施形態においては、この方法では生体試料における全細胞の使用が使用される。一部の実施形態においては、この方法は、細胞の一部、例えば細胞膜のみを使用する。
一部の実施形態においては、この方法は被分析物の検出を提供するが、ここで被分析物は、糖タンパク質受容体の細胞外ドメインに対する抗体である。例えば、甲状腺刺激ホルモン受容体の循環細胞外ドメインは、グレーブス病の病因に関与している。参照によりその全体が本明細書で援用される、ファン（Ｆａｎ）ら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ１９９３年、１５（４）２８５−９１頁、ゼータラマイア（Ｓｅｅｔｈａｒａｍａｉａｈ）ら、Ｔｙｒｒｏｉｄ １９９９年、９（９）８７９−８６頁、キクオカ（Ｋｉｋｕｏｋａ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１９９８年、１３９（４）１８９１−８頁、チョー（Ｃｈｏ）、Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２００２年、１７（３）：２９３−３０１頁、およびコーネリア（Ｃｏｒｎｅｌｉａ）ら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１年、４０（３３）：９８６０−９頁を参照。かかる受容体断片は結果として抗ＴＳＨＲ抗体力価の増強をもたらしうる。理論によって拘束されることなく、本明細書に記載された修飾糖タンパク質ホルモンの高親和性は、高い特異的糖タンパク質受容体抗体とともに糖タンパク質受容体断片との大幅に特異的かつ高い親和性で結合し、かかる受容体断片を検出する改善された方法を提供しうることが考えられる。また、高親和性糖タンパク質類似体および糖タンパク質受容体の細胞外ドメインを使用する比較アッセイは、抗細胞外ドメイン抗体を検出し、測定するための感度の高い手段を提供しうる。かかる細胞外ドメイン受容体断片および受容体特異的抗体の検出は、例えば、グレーブス病の早期検出を提供しうる。一部の実施形態においては、この方法は、グレーブス病のモニタリングを提供し、またはグレーブス病の進行を防ぐ。一部の実施形態においては、かかる修飾糖タンパク質ホルモン−Ａｂの受容体断片との結合の検出により、特発性不妊症の診断、検出、または説明が可能である。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用され、不妊および妊娠との甲状腺抗体の関係を論じる、クボ（Ｋｕｂｏ）ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．２０００年、４７（２）１９７−２０１ページ、ミムラ（Ｍｉｍｕｒａ）ら、Ｅｎｄｏｃｒ．Ｊ．２００１年、４８（２）２５５−６０頁、およびクング（Ｋｕｎｇ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．２００１年、８６（８）３６４７−５３頁を参照。
上述されているように、理論によって拘束されることなく、対象の特定の小さなサブグループが本発明の方法から恩恵を受けることが期待される。これらの対象は、糖タンパク質ホルモン結合および／または糖タンパク質ホルモン受容体発現を減少させる変異により糖タンパク質ホルモン受容体結合が減少した対象である。本明細書に記載された修飾糖タンパク質など高親和性糖タンパク質類似体は、少なくとも部分的に、かかる対象のサブグループにおける薬剤の標的送達の制限を克服することが期待される。
一部の実施形態においては、アッセイは溶液中で実行されうる。一部の実施形態においては、アッセイの１つもしくはそれ以上の構成要素を固相に固定してもよい。プラスチック表面、微粒子、磁性粒子、フィルタ、ポリマーゲル材料、および他の固相物質が固相として使用されうる。例えば、参照によりその全体が本明細書で援用される、６，６６４，１１４、６，５８９，７９８、６，４７９，２９６、および６，２９４，３４２を参照。本発明において提供されるアッセイの方法を自動化することが可能である。
本発明の方法において、インキュベーションのやり方（すなわち、生体試料を修飾糖タンパク質ホルモンと接触させ、その後の検出前の処理の方法）は重要ではない。例えば、アッセイの一部の方法においては、生体試料および結合競合体の接触後、上清の除去が必要である。アッセイの他の方法においては、洗浄工程が生体試料の固相結合競合体との接触後にしばしば必要である。本発明の方法はインキュベーションのいずれか１つに限定されていない。
本発明の方法において使用される生体試料は、全血、血清、血漿、尿、唾液、髄液、または糞便を含む動物の体液由来でありうる。
Ｄ．修飾糖タンパク質ホルモン
上述されている薬剤のイメージング、標的送達、およびアッセイの方法では修飾糖タンパク質ホルモンが使用される。野生型糖タンパク質ホルモン構造における一部のアミノ酸残基は、大きく悪影響を及ぼすことなく他のアミノ酸残基と置換され、かつ多くの場合、糖タンパク質ホルモンの活性を増強さえしうる。かかる修飾糖タンパク質ホルモンは、米国特許第６，３６１，９９２号明細書、米国出願第１０／０５７１１３号明細書（２００２年１月２５日出願）、同第０９／８１３３９８号明細書（２００１年３月２０日出願）、および米国仮出願第 号明細書（代理人整理番号第５６８１５−５００１ＰＲ号）（２００４年３月１９日出願）、およびＰＣＴ刊行物第００／１７３６０号明細書、同第９７／４２３２２号明細書、および同第９６／０６４８３号明細書に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書で援用される。
１つの実施形態において、修飾糖タンパク質ホルモンは、α−サブユニットにおいて、別のアミノ酸残基で置換されたアミノ酸残基を少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、もしくは少なくとも５個有する。１つの実施形態において、修飾糖タンパク質ホルモンは、β−サブユニットにおいて、別のアミノ酸残基で置換されたアミノ酸残基を少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、もしくは少なくとも５個有する。一部の実施形態においては、修飾糖タンパク質ホルモンは修飾ＴＳＨ、修飾ＦＳＨ、修飾ＬＨ、または修飾ＣＧである。
一部の好ましい実施形態において、本発明は、α−サブユニットの１１、１３、１４、１６、１７、２０、および２２位からなる群から選択される位置に、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、もしくは少なくとも５個の塩基性アミノ酸を含む修飾ＴＳＨを使用するイメージング、標的送達、およびアッセイの方法を提供する。一部の好ましい実施形態においては、本発明は、β−サブユニットの１、６、１７、５８、６３、６６、６９、および８１の位置の各々における少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、もしくは少なくとも８個の塩基性アミノ酸を含む修飾ＴＳＨを使用するイメージング、標的送達、およびアッセイの方法を提供する。一部の実施形態においては、塩基性アミノ酸はリシンまたはアルギニンである。
一部の好ましい実施形態においては、本発明は、α−サブユニットにおける１３、１４、１６、１７、２０、２１、２２、６６、６８、７３、７４、および８１位に少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、もしくは少なくとも１２個の塩基性アミノ酸を含む修飾ＦＳＨを使用するイメージング、標的送達、およびアッセイの方法を提供する。一部の好ましい実施形態においては、本発明は、β−サブユニットの２、４、１４、６３、６４、６７、および６９の位置における少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個の塩基性アミノ酸を含む修飾ＦＳＨを使用するイメージング、標的送達、およびアッセイの方法を提供する。一部の実施形態においては、塩基性アミノ酸はリシンまたはアルギニンである。
Ｅ．本発明の方法によって包含される疾患
上述されているように、糖タンパク質ホルモンのファミリーは下垂体前葉由来であり、さまざまな組織、特に甲状腺および生殖系の臓器における糖タンパク質ホルモン受容体に対する効果を発揮する。この下垂体視床下部軸を分担する糖タンパク質ホルモンの変化に関与する疾患の関連性、特に甲状腺疾患と乳癌の関連性は周知である。参照によりその全体が本明細書で援用される、ミトラ（Ｍｉｔｔｒａ）、Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．１９７６年、１：２５７−２５９頁、イトウ（Ｉｔｏ）とマルチ（Ｍａｒｕｃｈｉ）、Ｌａｎｃｅｔ１９７５年、２：１１１９−１１２１頁、カプジ（Ｋａｐｄｉ）とウォルフ（Ｗｏｌｆｅ）、ＪＡＭＡ１９７６年、２３６：１１２４−１１２７頁、ラスムッソン（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）ら、Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８７年、２３：５５３−５５６頁、ミトラ（Ｍｉｔｔｒａ）とヘイズワード（Ｈａｙｓｗａｒｄ）、Ｌａｎｃｅｔ１９７４年、１：８８５−８８８頁、シェリング（Ｓｈｅｒｉｎｇ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．１９９６年、５：５０４−５０６頁、マルチ（Ｍａｒｕｃｈｉ）ら、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．１９７６年、５１：２６３−２６５頁、レマリー（Ｌｅｍｍａｒｉｅ）とバウグネット・マイユー（Ｂａｕｇｎｅｔ−Ｍａｈｉｅｕ）、Ｅｕｒ．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１９８６年、２２：３０１−３０７頁、モッサ（Ｍｏｏｓｓａ）ら、Ａｎｎ．Ｒ．Ｃｏｌｌ．Ｓｕｒｇ．１９７３年、５３：１７８−１８８頁、クアランド（Ｋｕｒｌａｎｄ）とアネガース（Ａｎｎｅｒｇｅｒｓ）Ｌａｎｃｅｔ １９７６年、１：８０８頁、アンカー（Ａｎｋｅｒ）ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．１９９８年、５８：１０３−１０７頁、スミス（Ｓｍｙｔｈ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９６年、８１：９３７−９４１頁、ゴールドマン（Ｇｏｌｄｍａｎ）、Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｖ．１９９０年、１２：２８−３０頁、マクテルナン（ＭｃＴｈｅｒｎａｎ）ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８７年、４７：２９２−２９４頁、ロン（Ｒｏｎ）ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ１９８４年、４９：８７−９０頁、ゴーガス（Ｇｏｇａｓ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２００１年、２７：６２６−６３０頁、マイヒル（Ｍｙｈｉｌ）ら、Ａｃｔａ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９６６年、５１：２９０−３００頁、ジャーニ（Ｇｉａｎｉ）ら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．１９８６年、８１：９９０−９９４頁、スミス（Ｓｍｙｔｈ）ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．１９８８年、８３：２７１１−２７１６頁、スミス（Ｓｍｙｔｈ），Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０００年、２３：４２−４３頁、デービス（Ｄａｖｉｅｓ）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９４年、７９：１２３２−１２３８頁、デュモン（Ｄｕｍｏｎｔ）とメンハウト（Ｍａｅｎｈａｕｔ）、Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂｏｌ．１９９１年、５：７２７−７５３頁、スピッツベーグ（Ｓｐｉｔｚｗｅｇ）ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．１９９８年、８３：１７４６−１７５１頁、およびキルバン（Ｋｉｌｂａｎｅ）ら、Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９８年、１５６：３２３頁を参照。
１つの実施形態において、本発明の方法は、とりわけ、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞のイメージングを提供する。１つの実施形態において、糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞は、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍などの疾患において存在する細胞である。この方法は、自己免疫疾患、および下垂体視床下部軸または生殖腺組織に影響を及ぼす癌を含む甲状腺疾患と関連した疾患のイメージングを提供する。
本発明は、とりわけ、それを必要とする対象に対する糖タンパク質受容体を発現する細胞に薬剤を送達するための方法も提供する。１つの実施形態において、糖タンパク質受容体を発現する細胞は、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍などの疾患において存在する細胞である。この方法は、自己免疫疾患、および下垂体視床下部軸または生殖腺組織に影響を及ぼす癌を含む甲状腺疾患と関連した疾患に罹患した、または罹患が疑われる対象に対する薬剤の送達を提供する。
本発明はさらに、とりわけ、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体との結合を妨げる被分析物を検出するための方法を提供する。１つの実施形態においては、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体との結合を妨げる被分析物の存在または非存在は、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、下垂体部腫瘍、排卵機能不全、黄体期欠損、原因不明の不妊症、男性因子不妊症、時間制限受胎（ｔｉｍｅ−ｌｉｍｉｔｅｄ ｃｏｎｃｅｐｔｉｏｎ）、または自然流産などの疾患と関連性でありうる。この方法は、自己免疫疾患を含む甲状腺疾患と関連した疾患に罹患した、または罹患が疑われる対象からの生体試料における被分析物の検出を提供し、下垂体視床下部軸または生殖腺組織に影響を及ぼす癌は本発明の範囲内である。また、この方法は、不妊症すなわち妊娠または妊娠の維持が困難であることと関連した疾患に罹患した、または罹患が疑われる対象からの生体試料における被分析物の検出を提供する。
Ｆ．投与、組成物、および投与量
修飾糖タンパク質ホルモンまたはそれの組成物は、循環における生体利用効率を確実にする適切な経路によって投与されうる。これは、静脈内（ＩＶ）、筋内（ＩＭ）、皮内、皮下（ＳＣ）、および腹腔内（ＩＰ）注射を含む非経口の投与経路によって最良に達成されうる。しかし、他の投与経路を使用することもできる。例えば、胃腸管を通じた吸収は、適切な処方（例えば、腸溶性コーティング）が使用され、例えば、口腔粘膜、胃、および／または小腸の過酷な環境下、有効成分の劣化を回避または最小限に抑えるという条件で経口の投与経路（消化、口腔、および舌下経路を含むが、これらに限定されない）によって達成されうる。場合によっては、胃腸管をイメージングする場合など、吸収は必要ではない。これらの場合、修飾糖タンパク質ホルモンは、胃腸管からは吸収されない。あるいは、膣および直腸の投与方法など粘膜組織を介した投与を利用し、胃腸管における劣化を回避または最小限に抑えることができる。１つの代替法において、修飾糖タンパク質ホルモンまたはそれの組成物は、経皮的（例えば、経皮膚的）または吸入によって投与されうる。好ましい経路は対象の状態、年齢、全体的な健康状態、疑わしい疾患、および実行されるイメージングのタイプにより変動しうることは明らかであろう。
投与される修飾糖タンパク質ホルモンまたはそれの組成物の実際の量は、投与の経路、投与の目的（例えば、イメージングまたは薬剤の標的送達）により変動する。投与される量は、対象の年齢、全体的な健康状態、病状を考慮して当業者（放射線科医または癌専門医）によって決定されうる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、マック・パブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）（Ａ．Ｒ．ジェナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９８５年）を参照。
放射性核種の用量は、当業者によって決定されうる。放射性核種の投与量は、放出される放射能で表される。放射性核種は、約０．０１〜約１．０００ｍＣｉの用量で対象に投与されうる。好ましい実施形態においては、放射性核種の用量は約０．１〜約５００ｍＣｉである。より好ましい実施形態においては、放射性核種の用量は約１〜約１００ｍＣｉである。より好ましい実施形態においては、放射性核種の用量は約５〜約８０ｍＣｉである。最も好ましい実施形態においては、放射性核種の用量は約５０ｍＣｉである。参照により本明細書で援用される、ツットル（Ｔｕｔｔｌｅ）ら、Ｔｈｙｒｏｉｄ １９９５年、５（４）：２４３−７頁、デグロッシ（Ｄｅｇｒｏｓｓｉ）ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５年、４８（６）：４８９−９４頁、およびジルソー（ＤｉＲｕｓｓｏ）とカーニイ（Ｋｅａｒｎ）、Ｓｕｒｇｅｒｙ １９９４年、１１６（６）：１０２４−３０頁を参照。
６．実施例
以下は、治療薬が甲状腺癌細胞にいかにして送達されうるか、具体的には甲状腺癌細胞へのＴＳＨ受容体（ＴＳＨＲ）仲介送達の机上の例である。図１は、その表面に甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）を有する甲状腺癌細胞の概略図を示す。高親和性ＴＳＨアナログとして同定され、サブユニットを表す２つの連結した灰色の楕円で示された修飾糖タンパク質ホルモンは、ナトリウムヨード共輸送体（ＮＩＳ）、ＴＳＨＲ、毒素、またはｐ５３と結合し、またはこれらを発現するレトロウイルスと結合されている。このシナリオでは、修飾ＴＳＨの高親和性はＴＳＨＲとの特異的結合をもたらす。こうして、結合薬剤は甲状腺癌細胞の近くに送達され、その所望の効果を発揮する。
１つのシナリオにおいては、癌細胞の分化が、ＴＳＨ類似体とＴＳＨ受容体の大きく劣化したプールとの間の高親和性相互作用を使用して回復されうる。１つのシナリオにおいては、遺伝物質の送達が、本明細書に記載された修飾糖タンパク質ホルモンと糖タンパク質ホルモン受容体との間の高親和性相互作用によって促進されうることが仮定される。かかるシナリオにおいて、遺伝物質は、癌細胞への標的送達のために修飾糖タンパク質ホルモンと結合されうる。この遺伝物質の取込みは、受容体の数を増大させ、細胞分化を回復させるであろう。また、癌細胞への修飾糖タンパク質ホルモンの送達、例えば、甲状腺癌への修飾ＴＳＨの送達は、甲状腺癌細胞で発現されるＴＳＨ受容体の数を増大させることも仮定される。かかるＴＳＨ受容体の発現の増大は細胞分化を刺激し、またはこれを回復させ、または標的（例えば、ＴＳＨ受容体）の数の増大を提供することによって甲状腺癌細胞の殺傷を促進するであろう。
本出願の全体を通じて引用される全刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書で援用される。本発明は、本発明の個々の態様の唯一の例示として意図されている記載された特定の実施形態によってその範囲が限定されることはなく、かつ機能的に同等の方法および構成要素は本発明の範囲内である。現に本発明のさまざまな変形が、本明細書で示され説明されたものに加えて、当業者には上述の説明から明らかになるであろう。かかる変形は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図されている。
甲状腺癌細胞に対するさまざまな治療薬のＴＳＨ受容体（ＴＳＨＲ）仲介送達を示す概略図である。

Claims (75)

  1. 糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞をイメージングする方法であって、該方法が、
    対象に、修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型糖タンパク質ホルモンと比較してホルモン活性を増大させる変異を少なくとも１つ有する修飾糖タンパク質ホルモンを投与する工程と、
    前記修飾糖タンパク質ホルモンを検出する工程と、を含む方法。
  2. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）である、請求項１に記載の方法。
  3. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）である、請求項１に記載の方法。
  4. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、黄体形成ホルモン（ＬＨ）である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記修飾ＴＳＨは、前記修飾ＴＳＨのα−サブユニットが、１１、１３、１４、１６、１７、２０、および２２からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含むという点で野生型ＴＳＨと異なる、請求項２に記載の方法。
  7. 前記修飾ＴＳＨが、β−サブユニットの１、６、１７、５８、６３、６６、６９、および８１位に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記修飾ＴＳＨが、α−サブユニットの１１、１３、１４、１６、１７、２０、または２２位に少なくとも３つの塩基性アミノ酸を含む、請求項６に記載の方法。
  9. 前記塩基性アミノ酸が、リシンまたはアルギニンである、請求項６、７、または８に記載の方法。
  10. 糖タンパク質ホルモン受容体を含む細胞が、癌細胞または自己免疫疾患を示す細胞である、請求項１に記載の方法。
  11. 前記対象における前記修飾糖タンパク質ホルモンの増大したレベルの検出が、癌細胞または自己免疫疾患の存在を示す、請求項１に記載の方法。
  12. 前記癌細胞が、甲状腺癌細胞である、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記癌細胞が、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記自己免疫疾患が、グレーブス病または橋本病である、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、標識されている、請求項１に記載の方法。
  16. 前記標識が、放射線不透過性標識、放射性同位体標識、蛍光標識、または常磁性標識である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記放射線不透過性標識が、イオン性剤または非イオン性剤である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記イオン性剤が、ジアトリゾエートメグルミン３０％、ジアトリゾエートメグルミン６０％、ジアトリゾエートメグルミン６６％、ジアトリゾエートナトリウム１０％、ジアトリゾエートナトリウム５０％、イオタラメートメグルミン３０％、イオタラメートメグルミン４３％、イオタラメートメグルミン６０％、イオキサグレートメグルミン３９．３％、イオタラメートナトリウム１９．６％、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記非イオン性剤が、ガドジアミド、ガドテリドール、ガドベルセタミド、イオジキサノール２７０、イオジキサノール３２０、イオヘキソール１４０、イオヘキソール１８０、イオヘキソール２４０、イオヘキソール３００、イオヘキソール３５０、イオパミドール４１％、イオパミドール５１％、イオパミドール６１％、イオパミドール７６％、イオプロミド１５０、イオプロミド２４０、イオプロミド３００、イオプロミド３７０、イオベルソール３４％、イオベルソール５１％、イオベルソール６４％、イオベルソール６８％、イオベルソール７４％、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  20. 前記放射性同位体標識が、Ｉ１３１またはＴｃ９９ｍである、請求項１６に記載の方法。
  21. 前記常磁性標識が、ガドジアミド、ガドテリドール、ガドベルセタミド、フェルモキシド、ガドペンテト酸ジメグルミン、マンガフォジピルトリドシウム（ｔｒｉｄｏｓｉｕｍ）、またはそれらの組合せである、請求項１６に記載の方法。
  22. プロチレリン、チロトロピンアルファ、ゴナドレリン、またはそれらの組合せの投与をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  23. 前記標識修飾糖タンパク質ホルモンが、磁気共鳴イメージング、コンピュータ断層イメージング、核医学イメージング、Ｘ線、マンモグラフィー、放射性核種イメージング、またはそれらの組合せからなる群から選択される方法によって検出される、請求項１５に記載の方法。
  24. 前記対象における前記標識修飾糖タンパク質ホルモンの量の検出が、癌細胞または自己免疫疾患の存在を示す、請求項１５に記載の方法。
  25. 前記癌が甲状腺癌である、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記癌が卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
  27. 前記自己免疫疾患がグレーブス病または橋本病である、請求項２４に記載の方法。
  28. それを必要とする対象において、糖タンパク質受容体を発現する細胞に薬剤を送達する方法であって、該方法が、
    野生型糖タンパク質ホルモンに対してホルモン活性を増大させる少なくとも１つの変異を有する修飾糖タンパク質ホルモンに結合された薬剤を前記対象に投与する工程を含む方法。
  29. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＴＳＨである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＦＳＨである、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＬＨである、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＣＧである、請求項２８に記載の方法。
  33. 前記修飾ＴＳＨは、前記修飾ＴＳＨのα−サブユニットが、１１、１３、１４、１６、１７、２０、および２２からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含むという点で前記野生型ＴＳＨと異なる、請求項２９に記載の方法。
  34. 前記修飾ＴＳＨが、β−サブユニットの１、６、１７、５８、６３、６６、６９、および８１位に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項２９に記載の方法。
  35. 前記修飾ＴＳＨが、α−サブユニットの１１、１３、１４、１６、１７、２０、または２２位に少なくとも３つの塩基性アミノ酸を含む、請求項２９に記載の方法。
  36. 前記塩基性アミノ酸がリシンまたはアルギニンである、請求項３３、３４、または３５に記載の方法。
  37. 前記薬剤が、細胞保護化合物、抗体、薬物、増感剤、生物反応修飾物質、放射性核種、毒素、ウイルス、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
  38. 前記薬剤が、天然または合成エストロゲン、エストロゲン受容体モジュレーター、プロゲスチン、アンドロゲン、排卵刺激剤、ゴナドトロピン放出ホルモン、アンドロゲン阻害物質、ビスフォスフォネート、グルココルチコイド、甲状腺ホルモン、抗甲状腺剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗分裂剤、エピポドフィロトキシン、抗腫瘍性抗生物質、抗腫瘍性ホルモン、白金調整複合剤、アントラセンジオン、置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害物質、レチノイド、またはそれらの組合せからなる群から選択される薬物である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記薬物が、クロミフェン、フィナステライド、プロピルチオウラシル、メチマゾール、ブレオマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シスプラチン、マイトマイシン、イホスファミド、シクロホスファミド、ドキソルビシン、パクリタキセル、フルオロウラシル、カルボプラチン、エピルビシン、アルトレタミン、ビノレルビン、ミトキサントロン、ブロモクリプチンプレドニゾン、ポルフィマー、ミトタン、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記増感剤が、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベラパミル、ジルチアゼム、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
  41. 前記薬剤が、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、腫瘍壊死因子、リンホトキシン、インターロイキン−１、インターロイキン−２、インターロイキン−３、インターロイキン−４、インターロイキン−５、インターロイキン−６、ｐ５３、またはそれらの組合せからなる群から選択される生物反応修飾物質である、請求項３７に記載の方法。
  42. 前記薬剤が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、またはそれらの組合せである、請求項３７に記載の方法。
  43. 前記薬剤が細胞シグナル伝達経路修飾物質である、請求項３７に記載の方法。
  44. 前記薬剤が、ホルスコリン、スタウロスポリン、ボールエステル、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記薬剤が細胞保護化合物である、請求項３７に記載の方法。
  46. 前記細胞保護化合物がメスナまたはロイコボリンである、請求項４３に記載の方法。
  47. 前記放射性核種が、１３１Ｉ、１３２Ｉ、３２Ｐ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０３Ｐｂ、２１２Ｐｂ、２１２Ｂｉ、１０９Ｐｄ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、２１１Ａｔ、９７Ｒｕ、１０５Ｒｈ、１９８Ａｕ、および１９９Ａｕからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  48. 前記毒素が、リシン、アブリン、ジフテリア毒素、シュードモナス外毒素Ａ、リボソーム不活性化タンパク質、およびマイコトキシンである、請求項３７に記載の方法。
  49. 前記ウイルスが、アデノウイルス、レトロウイルス、もしくはそれらの組合せまたは断片からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  50. 前記対象が、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、または下垂体部腫瘍からなる群から選択される疾患を有する、または有する疑いがある、請求項２８に記載の方法。
  51. 生体試料において修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体への結合を妨げる被分析物を検出する方法であって、該方法が、
    （ｉ）前記試料を、修飾糖タンパク質ホルモンであって、野生型糖タンパク質ホルモンと比較してホルモン活性を増大させる変異を少なくとも１つ有する修飾糖タンパク質ホルモンと接触させる工程と、
    （ｉｉ）シグナルを検出する工程であって、検出される前記シグナルの存在または量が、修飾糖タンパク質ホルモンの糖タンパク質受容体への結合を妨げる被分析物の存在または非存在を示す工程と、を含む方法。
  52. 前記シグナルが、前記生体試料における糖タンパク質受容体に結合した修飾糖タンパク質ホルモンの存在または量である、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記シグナルが、前記生体試料におけるｃＡＭＰの存在または量である、請求項５１に記載の方法。
  54. 前記シグナルが、前記生体試料におけるステロイドの存在または量である、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記シグナルが、前記生体試料におけるプロゲステロンの存在または量である、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記シグナルが、イノシトール三リン酸またはイノシトールリン酸経路の他の成分の存在または量である、請求項５１に記載の方法。
  57. 前記シグナルが、細胞内カルシウム、カルシウム依存性キナーゼの活性、またはそれらの組合せの存在または量である、請求項５１に記載の方法。
  58. 前記シグナルが、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）または血清／グルココルチコイド誘発キナーゼ（Ｓｇｋ）の存在または活性である、請求項５１に記載の方法。
  59. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＴＳＨである、請求項５１に記載の方法。
  60. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＦＳＨである、請求項５１に記載の方法。
  61. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＬＨである、請求項５１に記載の方法。
  62. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、修飾ＣＧである、請求項５１に記載の方法。
  63. 前記修飾ＴＳＨが、α−サブユニットの１１、１３、１４、１６、１７、２０、および２２からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項５９に記載の方法。
  64. 前記修飾ＴＳＨが、β−サブユニットの１、６、１７、５８、６３、６６、６９、および８１からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項５９に記載の方法。
  65. 前記修飾ＦＳＨが、α−サブユニットの１３、１４、１６、１７、２０、２１、２２、６６、６８、７３、７４、および８１からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項６０に記載の方法。
  66. 前記修飾ＦＳＨが、β−サブユニットの２、４、１４、６３、６４、６７、および６９からなる群から選択される位置に少なくとも１つの塩基性アミノ酸を含む、請求項６０に記載の方法。
  67. 前記塩基性アミノ酸が、リシンまたはアルギニンである、請求項６３、６４、６５、または６６に記載の方法。
  68. 前記被分析物が、糖タンパク質受容体に対する抗体である、請求項５１に記載の方法。
  69. 前記被分析物が、糖タンパク質ホルモン受容体の細胞外ドメインに対する抗体である、請求項５１に記載の方法。
  70. 前記被分析物が、野生型糖タンパク質ホルモンである、請求項５１に記載の方法。
  71. 前記糖タンパク質受容体が、ＴＳＨ、ＦＳＨ、ＬＨ、ＣＧの受容体、またはそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  72. 前記修飾糖タンパク質ホルモンが、標識されている、請求項５１に記載の方法。
  73. 前記生体試料が、全細胞を含む、請求項５１に記載の方法。
  74. 前記生体試料が、細胞膜を含む、請求項５１に記載の方法。
  75. 前記シグナルの検出が、生体試料を採取した対象が、甲状腺癌、グレーブス病、橋本病、卵巣癌、子宮癌、子宮内膜癌、肺癌、奇形腫、乳癌、睾丸癌、下垂体部腫瘍、排卵機能不全、黄体期欠損、原因不明の不妊症、男性因子不妊症、時間制限受胎、または自然流産からなる群から選択される疾患に罹患していることを示す、請求項５１に記載の方法。
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