[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MXPA06011290A - Superagonistas de la hormona glucoproteica humana y usos de los mismos. - Google Patents

Superagonistas de la hormona glucoproteica humana y usos de los mismos.

Info

Publication number
MXPA06011290A
MXPA06011290A MXPA06011290A MXPA06011290A MXPA06011290A MX PA06011290 A MXPA06011290 A MX PA06011290A MX PA06011290 A MXPA06011290 A MX PA06011290A MX PA06011290 A MXPA06011290 A MX PA06011290A MX PA06011290 A MXPA06011290 A MX PA06011290A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
modified
cancer
glycoprotein hormone
hormone
group
Prior art date
Application number
MXPA06011290A
Other languages
English (en)
Inventor
Mariusz W Szkudlinski
Bruce D Weintraub
Original Assignee
Trophogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Trophogen Inc filed Critical Trophogen Inc
Publication of MXPA06011290A publication Critical patent/MXPA06011290A/es

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/531—Production of immunochemical test materials
    • G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
    • G01N33/534—Production of labelled immunochemicals with radioactive label
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/564—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for pre-existing immune complex or autoimmune disease, i.e. systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid factors or complement components C1-C9
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/74—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving hormones or other non-cytokine intercellular protein regulatory factors such as growth factors, including receptors to hormones and growth factors
    • G01N33/76—Human chorionic gonadotropin including luteinising hormone, follicle stimulating hormone, thyroid stimulating hormone or their receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rehabilitation Therapy (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona los metodos mejorados para la formacion de imagenes, la terapia dirigida y la deteccion de diagnostico utilizando hormonas glucoproteicas modificadas que tienen actividad incrementada sobre las hormonas de tipo silvestre.

Description

SUPERAGONISTAS DE LA HORMONA GLUCOPROTEICA HUMANA Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los métodos de imagen de células, que comprenden un receptor de hormona glucoproteica y los métodos para evaluar un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor de hormona glucoproteica. La presente invención también proporciona los métodos de distribución dirigida de un agente acoplado a una hormona glucoproteica modificada, a un sujeto en necesidad de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona estimulante de la tiroides (tirotropina, TSH) , gonadotropina coriónica (CG) , hormona luteinizante (lutropina, LH) , y la hormona estimulante del folículo (folitropina, FSH) comprende la familia de hormonas glucoproteicas . Cada hormona es un heterodímero de dos subunidades no covalentemente enlazadas: a y ß. Dentro de la misma especie, la secuencia de aminoácidos de la subunidad es idéntica en todas las hormonas, mientras que la secuencia de la subunidad ß es específica de hormona. Ref.: 176242 (Pierce y Parsons, Ann . Rev. Biochem. 1981, 50: 465-495). Estas hormonas fueron originalmente purificadas a partir de la pituitaria anterior (TSH, LH y FSH) y placenta {CG) y mostraron que activan los receptores acoplados a la proteína G específicos, en la tiroides (receptor de TSH) y las gónadas (receptores de LH y FSH), respectivamente. (Greep et al., Anat . Rec. 1936 , 65 : 261-11 , Simpson et al. Anat. Rec . 1950, 106: 247-48, Pierce et al., Recent Prog. Hor . Res . 1971, 27: 165-212 y Shupnik et al. Endocr. Rev. 1989, 10: 459-75). Estas tres hormonas glucoproteicas derivadas de la pituitaria forman la base de los sistemas de retroalimentación de dirección al objetivo, periféricos, de la pituitaria, clásicos y son necesarios para el desarrollo y diferenciación de los tejidos de la tiroides y gonadal . (Weetman, N. Engl . J. Med. 2000, 343: 1236-48 y Paschke y Ludgate, N. Engl . J. Med. 1997, 337: 1675-81). En algunos carcinomas, los trastornos autoinmunes o los trastornos de la fertilidad, los receptores de glucoproteína están presentes en cantidades mayores de lo normal, posiblemente debido a la sobreexpresión del gen. Ver, por ejemplo, Meier et al., ". Clin . Endocrinol . Metabol . , 1994, 78: 188-196 y Yamamoto et al., Hepatology 2003, 37: 528-33. Actualmente, la detección o diagnóstico tales como los trastornos frecuentemente involucran la formación de la imagen o la evaluación in vi tro que es menos específica o menos sensible que lo deseado. Métodos más sensibles y específicos de formación de imagen, detección, diagnóstico y evaluación de los trastornos asociados con la producción o expresión de los receptores de hormona glucoproteica son necesarios. Ver, por ejemplo, Castellani, et al., Tumori 2003, 89(5): 560-2 y Méndez et al., Cáncer 2004, 100(4): 710-4 y Kahn et al., Chest 2004, 125(2): 494- 501. Además, el tratamiento de los trastornos que involucran la producción de anticuerpos para receptores de glucoproteína, y los trastornos asociados con las hormonas glucoproteicas no se dirigen al tejido deseado. Más bien, estos tratamientos a menudo provocan efectos colaterales no deseados. Por ejemplo el tratamiento del carcinoma de la tiroides con yodo 131 está asociado con depresión del sistema hematopoyético, crisis de la tiroides, dolor de pecho, taquicardia, comezón, hormigueos, disfagia y alopecia. Ver, Drug Facts and Comparisons, Updated Monthly, (Marzo, 2004) Wolters Kluwer Company, St. Louis, Missouri. Son necesarias formas más efectivas para tratar estos trastornos y la distribución dirigida proporcionada de los agentes terapéuticos .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona los métodos de formación de imagen y detección de células, que comprenden receptores de hormona glucoproteica, y los métodos para evaluar un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada, a un receptor de glucoproteína. La presente invención también proporciona los métodos de distribución dirigida de un agente acoplado a una hormona glucoproteica modificada a un sujeto en necesidad de la misma. La presente invención proporciona los métodos de formación de imagen de células, que comprenden un receptor de hormona glucoproteica, dicho método comprende el administrarle a un sujeto una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal relacionada a la hormona glucoproteica de tipo silvestre, y la detección de la hormona glucoproteica modificada. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la formación de imágenes de células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica, en donde las células son células cancerosas o las células indicadoras de un trastorno autoinmune. En ciertas modalidades, los métodos de formación de imagen proporcionan la detección de los niveles incrementados de la hormona glucoproteica modificada en el sujeto, indicando la presencia de células cancerosas o un trastorno autoinmune. En ciertas modalidades de la invención, los métodos de formación de imagen de una célula que comprende un receptor de hormona glucoproteica, proporcionan que la hormona glucoproteica modificada esté marcada. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la detección de una cantidad de una hormona glucoproteica modificada marcada en un sujeto, que indica la presencia de células cancerosas o un trastorno autoinmune . La presente invención también proporciona los métodos para distribuir un agente a una célula que expresa un receptor de glucoproteína a un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende el administrarle al sujeto un agente acoplado a una hormona glucoproteica modificada que tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre . Este método también es denominado como un método de distribución dirigida de un agente . La presente invención también proporciona los métodos para la detección de un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor de glucoproteína en una muestra biológica, el método comprende (i) poner en contacto la muestra con una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada que tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre y (ii) detectar uha señal, en donde la presencia o la cantidad de la señal detectada indica la presencia o ausencia de un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un recetor de glucoproteína. En una modalidad, el método proporciona que la señal que va a ser detectada sea la presencia o la cantidad de la hormona glucoproteica modificada enlazada con el receptor de glucoproteína en la muestra biológica. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la detección de una señal secundaria, tal como, por ejemplo, la presencia o la cantidad de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP por sus siglas en ingles) o esteroides (por ejemplo, progesterona) . En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la detección de un analito en donde el analito es un anticuerpo a un receptor de glucoproteína, o fragmentos de los mismos. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan, entre otras cosas, la detección de un anticuerpo para un dominio extracelular • del receptor de hormona glucoproteica, o fragmento del mismo. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la detección de un analito, en donde el analito es la hormona glucoproteica de tipo silvestre. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan que el receptor de glucoproteína pueda ser el receptor para TSH, FSH, LH, CG o combinaciones de los mismos. Los métodos de la invención comprenden el uso de las hormonas glucoproteicas modificadas. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan que la hormona glucoproteica modificada pueda ser una hormona estimulante de la tiroides (TSH) modificada, una hormona estimulante del folículo modificada (FSH) , una hormona luteinizante modificada (LH) o una gonadotropina coriónica modificada (CG) como se describe en la presente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 proporciona una descripción esquemática de la distribución de diversos agentes terapéuticos, mediada por el receptor de TSH (TSHR) a una célula de cáncer de tiroides .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las hormonas glucoproteicas modificadas, útiles en los métodos de la invención, tienen actividad incrementada sobre las hormonas glucoproteicas de tipo silvestre. La actividad relativa (por ejemplo, la potencia) de las hormonas glucoproteicas modificadas, en comparación con la hormona glucoproteica de tipo silvestre es al menos aproximadamente 3 veces hasta al menos aproximadamente 6 veces más alta.
Además, las hormonas glucoproteicas modificadas tienen una alta afinidad para los receptores de glucoproteína. Estos atributos de las hormonas glucoproteicas modificadas pueden ser explotados en la presente invención para proporcionar métodos mejorados de formación de imagen, detección y evaluación de células involucradas en los trastornos relacionados a las hormonas glucoproteicas, así como los métodos de distribuir los agentes a las células involucradas en los trastornos relacionados a la hormona glucoproteica. La presente invención proporciona los métodos de formación de imagen y detección de células, que comprenden un receptor de hormona glucoproteica, y los métodos para evaluar un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada, a un receptor de glucoproteína. La presente invención también proporciona los métodos de distribución dirigida de un agente terapéutico acoplado a una hormona glucoproteica modificada, a un sujeto en necesidad del mismo.
A . Métodos de Formación de Imagen En una modalidad, la invención proporciona los métodos para formación de imagen de células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica, el método comprende el administrarle a un sujeto una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre, y la detección de la hormona glucoproteica modificada. El método de formación de imagen y detección de la hormona puede ser cualquier método conocido por aquellos de experiencia en la técnica. Los métodos de formación de imagen comúnmente utilizados incluyen, por ejemplo, formación de imagen por resonancia magnética (MRl por sus siglas en ingles) , rayos X, tomografía computarizada (CT por sus siglas en ingles) , tomografla de emisión de positrones (PET) , mamografía y ultrasonido. Los métodos de formación de imagen de los sujetos utilizando técnicas radiológicas básicas, han sido descritos, por ejemplo, en "Textbook of Radiology and Imaging" , Sutton y Livingstone, 7a Edición (2 Volumen set) , Churchill Livingstone (Elsevier Sciences), Londres 2002, "A Concise Textbook of Radiology", Armstrong y Wastie (eds.) Arnold Publishing (The Thomson Corporation) , Scarborough, Ontario, Canadá, 2001, "Walter & Miller' s Textbook of Radiotherapy" , Bomford y Knuckler, 6a Edición, Churchill Livingstone (Elsevier Sciences) , Londres 2001, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Ver también, Bottomley, Comput . Radiol . 1984, 8(2): 57-77, Dixon, Radiology 1984, 153(1): 189-94, Daley y Cohén, Cáncer Res . 1989, 49(4): 770-9, Ellis et al., Clin . Radiol . 2001, 56(9): 691-9, Paushter et al., Med. Clin . North Am. 1984, 68(6): 1393-421, Blecher, Aust . Fam . Physician 1983 12(6): 449-50, 452, Bragg, Cáncer 1917 , 40 (1 Supl) : 500-8, Moseley, Br. Med. J. (Clin . Res . Ed. ) 1982 , 284(6323): 1141-4, Lentle y Aldrich, Lancet 1997, 350(9073): 280-5, Weber, et al., Strahlenther Onkol . 199, 7.5(8): 356-73, Hanbidge, Can. J. Gastroenterol . 2002, 16(2): 101-5, Miles, Eur. Radiol . 2003, Supl. 5: M134-8, Prigen t-Le Jeune, et al., Eur. J. Nucí . Med. Mol . Imaging 2004, Feb 19 [Epub ahead of print] , DeSimone et al., Gynecol . Oncol . 2003, 89(3): 543-8 y Goldenberg et al., J". Clin . Oncol . 1987, 5(11): 1827-35, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Cualquier medio adecuado de formación de imagen o detección puede ser empleado, dependiendo, entre otras cosas, de la naturaleza del trastorno del sujeto o del trastorno sospechoso, el tejido que va a ser formado en imagen y si se desean imágenes funcionales (fisiológicas) o bien estructurales (anatómicas) . En algunas modalidades, entre otros, los métodos de formación de imagen proporcionan que la detección de una cantidad de una hormona glucoproteica modificada marcada en un sujeto, o la detección de los niveles incrementados de una hormona glucoproteica modificada en un sujeto, indica la presencia de células cancerosas o un trastorno autoinmune seleccionado del grupo que consiste de cáncer de tiroides, enfermedad de Grave, trastorno (tiroiditis) de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de la pituitaria.
Los métodos de formación de imagen pueden ser ampliamente categorizados como aquellos que proporcionan información respecto a la estructura o anatomía de un sujeto, o aquellos que proporcionan función o fisiología de un sujeto. La formación de imagen estructural proporciona la forma de un componente óseo o tisular para determinar, por ejemplo, si existen formaciones anormales o destrucción de ciertos elementos . Los tumores o la presencia de células cancerosas pueden aparecer como cambios estructurales . Un tipo más nuevo de formación de imagen estructural proporciona la composición química de diferentes partes de un tejido, con el fin de determinar si existe daño por venir o procesos bioquímicos anormales (por ejemplo, la presencia o el crecimiento de células cancerosas) . Ver, por ejemplo, Bonilha et al., Med. Sci . Moni t. 2004, 10(3): RA40-6, epub 2004 Mar 01, Ballmaier et al., Psychiatry Res . 2004, 15; 130(1): 43-55, Ballmaier et al., Biol . Psychiatry, 2004, 55(4): 382-9, Cha, Magn . Reson . Imaging Clin . N. Am. 2003, 11(3): 403-13 y Kopelman, et al., Hippocampus , 2003; 13(8): 879-91, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. La formación de imagen funcional es una técnica relativamente nueva que busca averiguar si los tejidos u órganos particulares están llevando a cabo tareas funcionales particulares. Esta técnica puede capitalizarse sobre un número de procesos fisiológicos, incluyendo, por ejemplo, el flujo sanguíneo y la actividad asociada con los cambios en el flujo sanguíneo (por ejemplo, presencia o crecimiento neoplásico) y el monitoreo de las respuestas a la quimioterapia. Ver, por ejemplo, Takeuchi, et al., J. Med. Invest . 2004, 51(1-2): 59-62, Otsuka et al., J. Med. Invest . 2004, 51(1-2): 14-9, Martincich et al., Breast Cáncer Res . Treat . 2004, 83(1): 67-76, Cohén y Goadsby, Curr. Neurol . Neurosci . Rep. 2004, 4(2): 105-10 y Lewis et al., Eur. J. Neurosci . 2004, 19(3): 755-60, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. Sin estar comprometido por alguna teoría, se espera que un subgrupo específico de sujetos en particular se beneficiará de los métodos de la invención. Estos sujetos son aquellos con enlace disminuido del receptor de hormona glucoproteica debido a las mutaciones en el receptor que disminuyen el enlace de la hormona glucoproteica y/o la expresión del receptor de hormona glucoproteica. Los análogos de glucoproteína de alta afinidad, tales como las glucoproteínas modificadas descritas en la presente, se espera que superen, al menos en parte, las limitaciones de la formación de imagen y la distribución dirigida de un agente en tal subgrupo de suj etos . En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En modalidades preferidas, el sujeto es humano.
En general, los métodos radiológicos tales como, por ejemplo, la formación de imagen de resonancia magnética (MRl) , rayos X, tomografía computarizada (CT) , mamografía y ultrasonido, proporcionan información estructural o anatómica respecto a un sujeto. Los métodos radiológicos tales como, por ejemplo, medicina nuclear, formación de imagen de radionúclidos y tomografía de emisión de positrones (PET) proporcionan información funcional o fisiológica respecto a un sujeto. La formación de imagen estructural y funcional está dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la invención, los métodos de formación de imagen condicionan que la hormona glucoproteica modificada esté marcada (por ejemplo, se utiliza un agente de contraste) . Cualquier marcador o agente de contraste puede ser utilizado. Ver, Minato'et al., J. comput . Assit . Tomogr. 2004, 28(1): 46-51, Antoch et al., JAMA 2003, 290(24): 3199-206, Brinker, Rev. Cardiovasc. Med. 2003; 4 Supl. 5: S19-27, el-Diasty et al., J. Urol . 2004, 171(1): 31-4, Williams et al., Int . J. Oral Maxillofac. Surg. 2003, 32(6): 651-2, Folien et al., Cáncer 2003, 98 (9 Supl.): 2028-38, Behrenbruch et al., Med. Image Anal . 2003, 7(3): 311-40, Knopp et al., Mol . Cáncer Ther. 2003, 2(4): 419-26, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. El marcador puede ser cualquier marcador conocido por aquellos expertos- en la técnica. En una modalidad, el marcador puede ser un marcador radioopaco, un marcador radioactivo, marcador de fluorescencia o marcador paramagnético . Los marcadores radioopacos son aquellos que no son transparentes a los rayos X u otra radiación (por ejemplo, MRl) y son usualmente agrupados de acuerdo a la osmolalidad (alta o baja) , a la estructura (estructura de anillo monomérico o dimérico) , y la tendencia iónica (no iónica o iónica) . Los agentes de contraste de radiografía de rayos X son en general colorantes que absorben los rayos X, haciendo visibles a los órganos que los contienen, en contraste al tejido vecino. Los medios de contraste de alta osmolalidad tienen una osmolalidad en solución entre 1200 y 2400 mOsm/kg de agua y son monómeros iónicos . Los medios de contraste de baja osmolalidad son clasificados como dímeros iónicos (por ejemplo, ioxaglato) , monómeros no iónicos o dímeros no iónicos . Debido a las menores toxicidades los monómeros no iónicos se están volviendo los medios de contraste más preferidos . Los dímeros no iónicos están todavía principalmente en las etapas del desarrollo, pero éstos de uso clínico limitado debido a su viscosidad que se aproxima a aquella del plasma. La osmolalidad de los medios de contraste de baja osmolalidad es de aproximadamente 290 a 860 mOsm/kg de agua. La característica más importante de los medios de contraste es el contenido de yodo. El peso atómico relativamente alto del yodo contribuye a una radiodensidad suficiente para el contraste radiográfico con los tejidos vecinos. Ver, Drug Facts and Comparisons, Updated Monthly, (Marzo, 2004) Wolters Kluwer Company, St . Louis, Missouri, incorporada por referencia en la presente, en su totalidad.
Adaptado de Drug Facts and Co parisons, Updated Monthly, (Marzo, 2004) Wolters Kluwer Company, St. Louis, Missouri, p. 2003.
En una modalidad, el marcador radioopaco es un agente iónico o no iónico. Un número de agentes iónicos y no iónicos son disponibles, y pueden ser utilizados en los métodos de la invención. Por ejemplo, un agente iónico puede ser la diatrizoato meglumina 30%, diatrizoato meglumina 60% , diatrizoato meglumina 66% y diatrizoato de sodio 10%, diatrizoato de sodio 50%, yotalamato meglumina 30%, yotalamato meglumina 43%, yotalamato meglumina 60%, yoxaglato meglumina 39.3%, yotalamato de sodio 19.6% o combinaciones de los mismos. En una modalidad, los agentes no iónicos pueden ser, por ejemplo, gadodiamida, dagoteridol, dagoverseta ida, yodixanol 270, yodixanol 320, yohexol 140, yohexol 180, yohexol 240, yohexol 300, yohexol 350, yopamidol 41%, yopamidol 51%, yopamidol 61%, yopamidol 76%, yopromida 150, yopromida 240, yopromida 300, yopromida 370, yoversol 34%, yoversol 51%, yoversol 64%, yoversol 68%, yoversol 74% o combinaciones de los mismos . Los agentes de contraste para la formación de imagen de resonancia magnética son agentes paramagnéticos que incluyen el tiempo de red longitudinal o espin (giro) (Ti) o el tiempo de relajación transversal o de espin-espin (T2) . Los agentes de contraste paramagnéticos actúan en general al disminuir los valores Ti o T2 en tejidos que retienen los agentes de contraste, aumentando la intensidad de la señal. Ver, Drug Facts and Comparisons, Updated Monthly, (Marzo, 2004) Wolters Kluwer Company, St . Louis, Missouri y Physicians ' Desk Reference Medical Economics Data, Montvale, N.J. 1993, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. Cualquier agente que afecte los tiempos Ti o T2 puede ser utilizado en los métodos de la invención. En una modalidad, los marcadores paramagnéticos utilizados en los métodos de la invención pueden ser, por ejemplo, ferumóxidos (FERID?X I.V. ® Berlex) , gadopentetato dimeglumina (MAGNEVIST®, Berlex) , mangafodipir trisódico (TESLASCAN®, Nycomed) o combinaciones de los mismos . La medicina nuclear involucra el uso de radioisótopos, ya sea solos o enlazados a una molécula biológica que tiene cierta función biológica conocida (productos radiofarmacéuticos) , a menudo para estudiar los cambios en el cuerpo. Como se utilizan en la presente, los términos radioisótopo, producto radiofarmacéutico y radionúclido serán utilizados intercambiablemente. Los productos radiofarmacéuticos son administrados al sujeto usualmente mediante inyección venosa (por ejemplo, intravenosamente) . Una vez inyectados, los productos radiofarmacéuticos participan en los procesos fisiológicos que tienen lugar en diversos órganos y tej idos . Los sistemas de formación de imagen pueden detectar las emisiones radioactivas (usualmente la radiación beta (ß) o gamma (?) ) para crear una imagen. ' Los ejemplos de radioisótopos clínicamente útiles son yodo 131 (I131) y Tecnecio 99m (Tc99m) . Los radionúclidos en general estarán en la forma de un complejo estable, por ejemplo, un quelato. La biodistribución de tales agentes de diagnóstico in vivo puede ser analizada por medios externos estándares apropiados (por ejemplo, no invasores) . En una modalidad preferida, los marcadores radioisotópicos son I131 o Tc99ta. Los radionúclidos en general emiten radiación beta (ß) o gamma (?) . I131 emite aproximadamente 90% de radiación ß y aproximadamente 10% de partículas ?, y tiene una vida media física' de aproximadamente 8 días. El Tc99p? emite radiación ? y tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. Después de la administración de, por ejemplo, de un anticuerpo marcado con Tc99tn, la biodistribución del radionúclido puede ser detectada por exploración del paciente con una cámara gamma utilizando procedimientos conocidos. Las acumulaciones del tc99m en el o los sitios objetivo es de este modo fácilmente imaginada. Ver, Toohey, Radiographics 2000; 20: 533-546, Kostakoglu et al., RadioGraphics 2003, 23: 315-340, Saremi et al., RadioGraphics 2002, 22: 477-490, Intenzo et al., RadioGraphics 2001, 21: 957-964, Ranger, RadioGraphics 1999, 19: 481-502, Simpkin, RadioGraphics 1999, 19: 155-167, Janoki y Kerekes, Acta Physiol . Hung 1992, 79(2): 183-96, Hoefnagel, Anticancer Drugs 1991, 2(2): 107-32, Hoefnagel, Eur. J. Nucí . Med. 1991 , 18(6): 408-31, Gatley et al., Acta Radiol . Suppl . 1990, 374: 7-11, Ott, Br. J. Radiol . 1989, 62 (737) : 421-32, Andersen, Cerebrovasc. Brain Metab . Rev. 1989, 1(4): 288-318 y Miraldi, Xnt. J. Radiat . Oncol . Biol . Phys . 1986, 12(7): 1033-9, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. Además de I131 o Tc99m, cualquier radioisótopo conocido por aquellos expertos en la técnica puede ser empleado en los métodos de la invención. Otros radíonúclídos y quelatos pueden incluir, por ejemplo, Co57, Co58, Cr51, F18, FDG, Ga67, cloruro de In111, pentetato de In111 (DTPA) , oxiquinolina de In111 (oxina) , pendetido de In Capromab, pentetato In111 Imciroma, pentetreotida, pendetido Inlxl satumomab, I123, yotalamato I125, albúmina sérica humana I125 (RISA) , yodohipurato de I131, yodometilnorcolesterol de I131 (NP-59) , metayodobencilguan'idina de I131 (MIBG) , gas Kr81tn, fosfato crómico P , fosfato de sodio de P , Ru , lexidronam de Sm153 (Sm-153 EDTMP) , Sr89, Ti201 y Xe133. Cualquier quelato de un radionúclido puede ser utilizado en los métodos de la invención. Por ejemplo, aunque el pertecnetato de Tc99m es uno de las formas más comunes de tc99m utilizadas clínicamente, están disponibles otras formas de tc99m y están dentro del alcance de la invención, tal como, tc99m DMSA (ácido dimercapto-succínico) , . Tc99m Apcitide, Tc99m Arcitumomab, Tc99m-coloide de albúmina, bicisato de tc99 (ECD) , depreotido de Te99, Tc99-disofenina (DISIDA) , Tc99m-exametazina (HMPAO) , gluceptato de Tc99m, tc99m-albúmina sérica humana (HSA) , Tc95m-Lidofenina (HIDA) , Tc99m-albúmina macroagregada (MAA) , Tc99m-mebrofenina, Tc99m-medronato (MDP) , Tc99m-mertiatido, Tc99m-Nofetumomab merpentan, NR-LU-10, Tc99m-oxidronato (HDP), pentetato de Tc99m (DTPA) , pirofosfato de tc99m (PYP) , Tc99m-Células Sanguíneas Rojas (RBCs) , Tc99m Sestamibi, Tc99m Succimer (DMSA), Tc99m coloide de azufre (SC) , tc99m Teboroxima o tc99m Tetrofosmina. Otros agentes disponibles de formación de imagen, de diagnóstico o de contraste, preferentemente aquellos comercialmente disponibles pueden ser utilizados en los métodos de la invención. Los agentes comercialmente disponibles utilizados para diagnosticar, monitorizar y evaluar trastornos de la tiroides y de las gonadotropinas son preferidos. Tales agentes incluyen, por ejemplo, protirelina (THYPINONE®, Abbott y otros) , tirotropina alfa (THYROGEN®, Genzyme) o gonadorelina (FACTREL®, American Home Products) o combinaciones de los mismos . En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la detección de una hormona glucoproteica modificada no marcada. La detección de la hormona glucoproteica modificada no marcada puede ser realizada por una persona experta en la técnica. Para métodos de formación de imagen tales como CT y MRl , el uso de un agente de contraste o marcador es opcional . Cuando es empleado un CT o MRl sin contraste, las diferencias entre tejidos (contraste de tejido) pueden ser observadas con base en la densidad de tejido. Con CT sin contraste, el contraste de tejido es proporcionado por variaciones en la densidad del tejido que se examina. Los tejidos más densos (por ejemplo, hueso, cuerpos extraños o tumores) aparecen blancos sobre CT y los tejidos menos densos (por ejemplo, aire o agua) aparecen negros. En MRl sin contraste, los tiempos de relajación T2 y T2 de diversos tejidos determinan el contraste del tejido (por ejemplo, la luminosidad o la oscuridad de la imagen) . Con el ultrasonido, tejidos altamente densos, tales como hueso o piedras en el riñon, reflejan ecos y, por lo tanto, aparecen blancos sobre una imagen de ultrasonido. El aire, tal como en el intestino, también refleja ecos, de modo que el borde del intestino aparece blanco sobre una imagen de ultrasonido. De este modo, las sustancias con densidades ampliamente diferentes (por ejemplo, aire, hueso) pueden aparecer blanco brillante sobre una imagen de ultrasonido. La habilidad para detectar una hormona glucoproteica modificada no marcada utilizando métodos de formación de imagen sin contraste, está dentro de las capacidades de una persona experta en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente.
B. Métodos de Distribución de un Agente La presente invención proporciona un método para distribuir un agente a una célula que expresa un receptor de glucoproteína a un sujeto en necesidad del mismo, el método comprende administrarle al sujeto un agente acoplado a una hormona glucoproteica modificada que tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre. El método de distribución de un agente a una célula (por ejemplo1, distribución dirigida) puede emplear cualquier agente adecuado, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad del sujeto o la enfermedad sospechosa. El agente puede ser un compuesto citoprotector, anticuerpo, fármaco, sensibilizador, modificador de la respuesta biológica, radionúclido, toxina, virus o combinaciones de los mismos . En ciertas modalidades, los métodos de distribución dirigida son para el tratamiento de un sujeto con un trastorno o trastorno sospechoso asociado con la expresión anormal del receptor de glucoproteína . En ciertas modalidades, los métodos de distribución dirigida son para el diagnóstico o detección de un trastorno asociado con la expresión anormal del receptor de glucoproteína. En ciertas modalidades, los métodos de distribución dirigida pueden ser utilizados en conjunto con otras terapias, procedimientos de diagnóstico o modalidades clínicas, incluyendo radiación y/o cirugía (por ejemplo, cirugía transesfenoidal de la pituitaria, mamoplastía de reducción, mastectomía, histerectomía y similares) . En ciertas modalidades, los métodos proporcionan la restauración de la diferenciación de las células cancerosas. Sin estar comprometidos por alguna teoría, se lanza la hipótesis de que la distribución del material genético puede ser facilitada por la interacción de alta afinidad entre las hormonas glucoproteicas modificadas descritas en la presente y los receptores de hormona glucoproteica. En ciertas modalidades, el material genético puede ser acoplado a una hormona glucoproteica modificada para la distribución dirigida a una célula cancerosa. La captación de este material genético puede incrementar el número de receptores y restaurar la diferenciación celular. Se lanza también la hipótesis de que la distribución de una hormona glucoproteica modificada a una célula cancerosa, por ejemplo, la distribución de la TSH modificada a una célula cancerosa de la tiroides, incrementará el número de receptores de TSH y estimulará o restaurará la diferenciación celular. Sin estar comprometidos por alguna teoría, se espera que un subgrupo específico del sujeto en particular se beneficiará de los métodos de distribución dirigida de la invención. Estos sujetos son aquellos con enlace disminuido al receptor de hormona glucoproteica debido a las mutaciones en el receptor que disminuye el enlace de la hormona glucoproteica y/o la expresión del receptor de hormona glucoproteica. Los análogos de glucoproteína de alta afinidad, tales como las glucoproteínas modificadas descritas en la presente, se espera que superen, al menos en parte, las limitaciones de proporcionar agentes a tal subgrupo del sujeto. En ciertas modalidades, el sujeto es un mamífero. En modalidades preferidas, el sujeto es un humano. En una modalidad, los métodos proporcionan la distribución dirigida de un agente, en donde el agente es un compuesto citoprotector. Los compuestos citoprotectores son aquellos compuestos que actúan para proteger o disminuir la incidencia o la severidad del daño a una célula. Los compuestos citoprotectores comercialmente disponibles incluyen mesna (MESNEX®, Bristol-Myers Squibb) , amifostina (ETHYOL®, Alza), dexrazoxanp (ZINECARD®, Pharmacia & Upjohn) y leucovorina (múltiples fabricantes) . Mesna es un compuesto utilizado para disminuir la incidencia de la cistitis hemorrágica en sujetos que reciben una alta dosis de ciclofosfamida. El compuesto citoprotector amifostina, es utilizado para la reducción de la toxicidad renal acumulativa asociada con la administración repetida de cisplatino y para la reducción de la incidencia de xerostomía moderada a severa en sujetos que sufren de tratamiento con radiación postoperatorio. La amifostina es también utilizada para proteger los fibroblastos del pulmón de los efectos dañinos de paclitaxel. El dexrazoxano es utilizado para la reducción de la incidencia y severidad de cardiomiopatía asociada con la administración de doxorrubicina en sujetos. En particular, las mujeres tratadas con doxorrubicina, para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de mama metastático, que han recibido una dosis acumulativa de doxorrubicina de 300 mg/m2 son sujetos preferidos para la administración de la dexrazoxano . El rescate con leucovorina es dado después de la administración de la terapia con metotrexato en el tratamiento del osteosarcoma y después de la administración de 5-fluorouracilo en sujetos con cáncer colorrectal metastático. En modalidades preferidas de la invención, los métodos pueden emplear los compuestos citoprotectores, mesna, amifostina, dexrazoxano, leucovorina o combinaciones de los mismos. La presente invención proporciona, entre otros, los métodos de distribución dirigida de un agente a una célula que expresa un receptor de glucoproteína. En una modalidad, el agente puede ser cualquier fármaco utilizado para tratar diversas formas de cáncer, tal como, por ejemplo, estrógenos naturales o sintéticos, moduladores de los receptores de estrógeno, progestinas, andrógenos, hormonas de liberación de gonadotropina, inhibidores de andrógeno, bisfosfonatos, glucocorticoides, hormonas tiroideas, agentes anti-tiroideos, agentes de yodo, bromocriptina, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, epipodofilotoxinas, antibióticos antineoplásicos, hormonas antineoplásicas, agentes de complejos de coordinación de platino, antracenodionas, ureas sustituidas, derivados de metilhidrazina, inhibidores de la topoisomerasa de ADN, retinoides, porfimero, mitotano o combinaciones de los mismos.
En una modalidad, el agente puede ser cualquier fármaco utilizado para tratar cánceres. En ciertas modalidades, el cáncer puede ser carcinoma de tiroides, adenomas de pituitaria (por ejemplo, tumores) , cáncer de pulmón, teratomas o cánceres de los sistemas reproductivos masculino o femenino (por ejemplo, cáncer endometrial, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer de mama, cáncer testicular) . En una modalidad preferida, el agente puede ser clomifeno, finasterido, propiltiouracilo, meti azol, bleomicina, vincristina, vinblastina, cisplatino, mitomicina, ifosfamida, ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, fluorouracilo, carboplatino, epirrubicina, altretamina, vinorelbina, mitoxantrona, prednisona o combinaciones de los mismos. Los fármacos que se sabe aumentan el efecto citotóxico de ciertos fármacos anti-cancerosos y productos radiofarmacéuticos, pueden ser también utilizados. Tales fármacos pueden ser comúnmente denominados como sensibilizadores. Los ejemplos de sensibilizadores que aumentan la actividad de diversos fármacos terapéuticos (por ejemplo, fármacos anti-cancerosos) son sulfoximina de butionina y bloqueadores de los canales de calcio tales como verapamil, y diltiazem. Ver, Patente de los Estados Unidos No. 4,628,047 e Important Advances in Oncology 1986, DeVita et al., Eds., J. B. Lippincott Co. , Philadelphia, páginas 146-147 (1986) incorporada por referencia en la presente, en su totalidad. Otros sensibilizadores conocidos en la técnica son metronidazol, misonidazol, ciertos derivados del ácido 2- sulfamil-6-nitrobenzoico, derivados 2 , 6-disustituidos de 3- nitropirazina, y ciertos compuestos de isoindoldiona. Ver las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,647,588; 4,654,369; 4,609,659 y 4,494,547, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. En ciertas modalidades, el agente puede ser un modificador de la respuesta biológica. Cualquier modificador de la respuesta biológica puede ser utilizado en el alcance de la invención. Los ejemplos de modificadores de la respuesta biológica útiles en los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a interferón a, interferón ß, interferón ?, factor de necrosis tumoral, limfotoxina, interleucina 1, interleucina 2, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, p53 o combinaciones de los mismos . En ciertas modalidades, el agente puede ser un modificador de la vía de transducción de la señal celular. Las glucoproteínas activan los receptores acoplados a la proteína G específica en la tiroides (receptor de TSH) y las gónadas (receptores de LH y FSH) , respectivamente. (Greep et al., Anat . Rec. 1936, 65: 261-71, Simpson et al. Anat. Rec. 1950, 106: 247-48, Pierce et al., Recent Prog. Horm. Res . 1971, 27: 165-212 y Shupnik et al. Endocr. Rev. 1989, 10: 459-75) . En ciertas modalidades, la vía de transudcción de la señal celular puede ser una vía de proteína G. Ver, Pénela et al., Cell Signal 2003, 15(11): 973-81. La vía de transducción de la señal celular puede ser cualquier vía de transducción de la señal celular conocida por una persona experta en la técnica. Ver, por ejemplo, Krymskaya, Ce' ll Signal 2003, 15(8): 729-39, Fung et al., Cell Signal 2003, 15(6): 625-36, Yamamoto et al., Cell Signal 2003, 15(6): 575- 83, Marino et al., Cell Signal 2003, 15(5): 511-7, Rochette- Egly, Cell Signal 2003, (15(4): 355-56, los contenidos de cada una de las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. En ciertas modalidades, la vía de transducción de la señal celular puede ser la vía del cAMP/proteína cinasa A (PKA) o la vía de la proteína cinasa C (PKC) . En ciertas modalidades, el agente puede ser forskolina u otros modificadores de la vía del cAMP/proteína cinasa A (PKA). Ver, Woo et al., Neurosci . Lett . 2004, 19: 356(3): 187-90 y Johnston et al., J. Neurochem. 2004, 88(6): 1497-508 por ejemplo. En ciertas modalidades, la vía de transducción de la señal celular puede ser estaurosporina, esteres de forbol u otros modificadores de la actividad de la proteína cinasa C (PKC) . En ciertas modalidades, el agente puede ser un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide, tal como indometacina u otro modificador de la síntesis de prostaglandina/leucotrieno. Ver, por ejemplo, Sasson et al., Biochem. Biophys . Res . Commun . 2003, 28; 311(4): 1047-56, Paik et al., Adv. Exp. Med. Biol . 2002, 507: 503-8 y Pouplana, et al., J". Comput . Aided Mol . Des . 2002, 16(10) : 683-709. En ciertas modalidades, el agente puede ser un anticuerpo. El anticuerpo puede ser un anticuerpo monoclonal o policlonal. En ciertas modalidades, los anticuerpos pueden ser anticuerpos humanizados. En ciertas modalidades, el anticuerpo puede ser una construcción quimérica. La elaboración y uso de los anticuerpos quiméricos han sido descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,693,176; 6,420,113; 6,329,508; 6,120,767; 5,807,548; 5,750,078 y 5,637,288, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad.
Los anticuerpos monoclonales quiméricos útiles en los métodos de la invención pueden ser producidos mediante cualquier método incluyendo, las técnicas de ADN recombinante. Ver en general, Robinson et al., Publicación de Patente del PCT PCT/US86/02269; Akira et al., Solicitud de Patente Europea 184,187; o Taniguchi, M. , Solicitud de Patente Europea 171,496, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. En ciertas modalidades, el anticuerpo puede ser un fragmento funcional de un anticuerpo, por ejemplo, Fabí, 3 Fab2, etc. Los ejemplos de toxinas que pueden ser empleados en los métodos de la invención son ricina, abrina, toxina de la difteria, exotoxina A de Pseudomonas, proteínas de inactivación ribosomal, .y micotoxinas; por ejemplo, tricotecenos . Los tricotecenos son una especie de micotoxinas producidas por hongos del suelo de la clase de los hongos imperfectos o aislados de Baccharus megapotamica . (Bamburg, Proc. Molec. Subcell Bio . 1983, 8: 41-110, Jarvis y Mazzola, Acc . Chem . Res . 1982, 15: 338-395, incorporadas por referencia en la presente . En su totalidad) . Las toxinas modificadas terapéuticamente efectivas, o fragmentos de las mismas, son aquellas producidas a través de la ingeniería genética o técnicas de ingeniería de proteínas, y pueden ser utilizadas en la invención. Los radionúclidos útiles en los métodos de la presente invención son descritos anteriormente . En ciertas modalidades, los métodos proporcionan, entre otras cosas, la distribución dirigida de un virus acoplado a una hormona glucoproteica modificada. El retrovirus puede ser cualquier virus adecuado para los métodos de la invención. En ciertas modalidades, el virus puede ser un adenovirus, retrovirus, lentivirus, combinaciones o fragmentos de los mismos. Ver también, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,399,385; 6,428,790 y 6,710,037, por ejemplo, que describen los usos de los diversos virus y fragmentos de los mismos. En ciertas modalidades, el virus puede ser un retrovirus que expresa un agente, por ejemplo, un receptor de hormona glucoproteica o p53. En ciertas modalidades, el retrovirus es acoplado a una hormona glucoproteica modificada y acoplado a un agente activo, tal como, el simportador de yoduro de sodio (NIS por sus siglas en ingles), toxinas, o p53, como se describe en la Figura 1. Los métodos de la invención proporcionan, entre otros, la distribución dirigida de un agente que está acoplado a una hormona glucoproteica modificada. Cualquier medio de acoplamiento o enlace de un agente a una hormona glucoproteica modificada puede ser empleado. Por ejemplo, han sido previamente descritos un número de diferentes ligadores escindibles. Ver, Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,618,492; 4,542,225 y 4,625,014, incorporadas por referencia en la presente, en su totalidad. Los mecanismos para la liberación de un agente a partir de estos grupos ligadores incluyen mediante irradiación de un enlace fotolábil, e hidrólisis catalizada por ácido. La Patente de los Estados Unidos No. 5,563,250, incorporada por referencia en la presente en su totalidad, describe los inmunoconjugados que comprenden ligadores de la estructura química especificada, en donde el enlace es escindido in vivo, liberando el compuesto (productos radiofarmacéuticos, fármaco, toxina, etc.) en su forma nativa. El ligador es susceptible de la escisión a pH ligeramente ácido, y se cree que es escindido durante el transporte hacia el citoplasma de una célula diana, con lo cual se libera el compuesto biológicamente activo dentro de una célula diana. La Patente de los Estados Unidos No. 4,671,958 incorporada por referencia en la presente en su totalidad, incluye una descripción de los inmunoconjugados que comprenden los ligadores que son escindidos en el sitio objetivo in vivo, por las enzimas proteolíticas del sistema del complemento del paciente. Otros medios de acoplamiento o enlace han sido descritos. Por ejemplo, las moléculas ligadoras son comercialmente disponibles, tales como aquellas disponibles de Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois. Ver Pierce 1986-87 Catálogo General, páginas 313-354, incorporada por referencia en la presente en su totalidad. Los medios para el acoplamiento a un anticuerpo (ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,671,958 y 4,659,839, incorporada por referencia en la presente en su totalidad) y los medios de enlace o acoplamiento de los quelatos metálicos radionúclidos, toxinas y fármacos a las proteínas, son también conocidos. Ver, por ejemplo, Publicación de Solicitud de Patente Europea No. 188,256; Patentes de los Estados Unidos Nos. 4,671,958; 4,659,839;' 4,414,148; 4,699,784, 4,680,338; 4,569,789; y 4,590,071; Borlinghaus et al., Ca c. Res. 47: 4071-4075, Agosto 1, 1987, Foran, Best Pract . Res . Clin . Haematol . 2002, 15(3): 449-65 y Fotiou et al., Eur. J. Gynaecol . Oncol . 1988, 9(4): 304-7, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. En vista del gran número de métodos que han sido reportados para el acoplamiento de una variedad de compuestos de radiodiagnóstíco, productos radiofarmacéuticos, fármacos, toxinas y otros agentes a las proteínas, una persona experta en la técnica será capaz de determinar un método adecuado para el enlace de un agente dado a una glucoproteína modificada . En otra modalidad más de la invención, cada hormona glucoproteica modificada puede tener el mismo o un diferente agente enlazado a ésta. Cualquier combinación adecuada de agentes • puede ser utilizada y se selecciona del grupo que consiste de radionúclidos, fármacos, toxinas, virus, compuestos crioprotectores, anticuerpos, sensibilizadores y modificadores de la respuesta biológica.
C. Métodos de Detección de un Anali to En una modalidad, los métodos proporcionan la detección de un analito que interfiere con el enlace de un receptor de hormona glucoproteica modificada en una muestra biológica, el método comprende (i) poner en contacto la muestra, con una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre y (ii) detectar una señal en donde la presencia o la cantidad de la señal detectada indique la presencia o ausencia de un analito que interfiere con el enlace de la hormona glucoproteica modificada a un receptor de glucoproteína. En una modalidad, el método para la detección de un analito es un ensayo de enlace competitivo. Un ensayo de enlace competitivo es un ensayo basado en la competencia entre un ligando marcado y uno no marcado en la reacción con un agente de enlace al receptor (por ejemplo, anticuerpo, receptor, proteína de transporte) . IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 1997, 2a edición, "Competitive Protein Binding Assays" , Odell y Daughaday, W.H. Lippincott, 1972 y "Principies of Competitive Protein-binding Assays" Odell y Franchimont, P. John Wiley & Sons Inc., 1983, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Ver también, la Patente de los Estados Unidos No. 6,537,1760, incorporada por referencia en la presente en su totalidad. En ciertas modalidades, la señal es la presencia o la cantidad de la hormona glucoproteica modificada enlazada con el receptor de glucoproteína en la muestra. En ciertas modalidades, el método emplea la detección de una señal secundaria, tal como, por ejemplo, la detección de la presencia o cantidad de cAMP o un esteroide (por ejemplo, progesterona) . En ciertas modalidades, la señal es la presencia, ausencia o la cantidad de trifosfato de inositol u otro componente de la vía de fosfato de inositol . En ciertas modalidades, la señal es la presencia o la cantidad del calcio intracelular o la actividad de las cinasas dependientes de calcio, o una combinación de las mismas. En ciertas modalidades, la señal es la presencia, la cantidad o la actividad de la proteína cinasa B (PKB) o la cinasa inducida por suero/glucocorticoide (SgK) . En ciertas modalidades, los métodos emplean el uso de células enteras en la muestra biológica. En ciertas modalidades, los métodos emplean únicamente partes de las células, por ejemplo, membranas celulares. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan para la detección de un analito, en donde el analito es un anticuerpo para un dominio extracelular de un receptor de glucoproteína. Por ejemplo, los dominios extracelulares circulantes del receptor de la hormona estimulante de la tiroides, han estado implicados en la etiología de la enfermedad de Grave. Ver, Fan et al., Autoimmuni ty 1993, 15(4): 285-91, Seetharamaiah et al., Thyroid 1999 , 9 (9) : 879-86, Kikuoka et al., Endocrinology 1998, 139(4): 1891-8, Cho, J. Korean Med. Sci . 2002, 17(3): 293-301 y Cornelia et al., Biochemistry 2001, 40(33): 9860-9, incorporadas por referencia en la presente e? su totalidad. Tales fragmentos del receptor pueden dar como resultado un título aumentado del anticuerpo anti-TSHR. Sin estar comprometidos con alguna teoría, se cree que la alta afinidad de las hormonas glucoproteicas modificadas descritas en la presente, junto con los anticuerpos altamente específicos para el receptor de glucoproteína, podrían enlazarse con mayor especificidad y más alta afinidad a los fragmentos del receptor de glucoproteína, proporcionando un método mejorado para la detección de tales fragmentos del receptor. Además, los ensayos comparativos que utilizan análogos de glucoproteína de alta afinidad y dominios extracelulares de los receptores de glucoproteína, pueden proporcionar una herramienta sensible para la detección y medición de los anticuerpos del dominio anti-extracelular. La detección de tales fragmentos del receptor del dominio extracelular y los anticuerpos específicos del receptor podrían proporcionar detección temprana de, por ejemplo, la enfermedad de Grave. En ciertas modalidades, los métodos proporcionan el monitoreo de la enfermedad de Grave para prevenir la progresión de la enfermedad de Grave. En ciertas modalidades, la detección del anticuerpo para la hormona glucoproteica modificada, enlazado a los fragmentos del receptor puede diagnosticar, detectar o explicar la infertilidad idiopática. Ver, por ejemplo, Kubo et al., Endocrin . J. 2000, 47(2): 197-201, Mimura, et al., Endocr. J. 2001, 48(2): 255-60 y Kung et al., J. Clin . Endocrinol . Metab . 2001, 86(8): 3647-53, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad, que discuten la asociación de los anticuerpos para la tiroides con la fertilidad y el embarazo. Como se describió anteriormente, sin estar comprometido por alguna teoría, se espera que un subgrupo pequeño específico de sujetos se beneficiará en su mayor parte de los métodos de la invención. Estos sujetos son aquellos con enlace disminuido del receptor de hormona glucoproteica debido a las mutaciones que disminuyen el enlace de la hormona glucoproteica y/o la expresión del receptor de hormona glucoproteica. Los análogos de glucoproteína de alta afinidad, tales como las glucoproteínas modificadas descritas en la presente, se espera que superen, al menos en parte, las limitaciones de la distribución dirigida de un agente en tal subgrupo de sujetos. En ciertas modalidades, el ensayo puede ser realizado en solución. En ciertas modalidades, uno o más componentes del ensayo pueden ser inmovilizados sobre una fase sólida. Las superficies de plástico, micropartículas, partículas magnéticas, filtros, materiales de gel polimérico y otros sustratos de fase sólida pueden ser utilizados como las fases sólidas. Ver, por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,664,114; 6,589,798; 6,479,296 y 6,294,342, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. Es posible automatizar los métodos de ensayo proporcionados en la invención. En los métodos de la invención, la manera de incubación (por ejemplo, el método de poner en contacto la muestra biológica con la hormona glucoproteica modificada y el manejo subsecuente antes de la detección) no son de importancia. Por ejemplo, en algunos métodos de ensayo, después del contacto de una muestra biológica y un competidor de enlace, se requiere el retiro del sobrenadante. En otros métodos de evaluación, es a menudo requerido un paso de lavado después de poner en contacto la muestra biológica con un competidor de enlace enlazado a la fase sólida. Los métodos de la presente invención no están limitados a ningún modo de incubación . La muestra biológica utilizada en los métodos de la presente invención puede ser de cualquier fluido animal, incluyendo, pero no limitado a sangre completa, suero, plasma, orina, saliva, fluido espinal o materia fecal.
D. Hormonas Glucoproteicas Modificadas Los métodos de formación de imagen, distribución dirigida de un agente y evaluación, descritos anteriormente, emplean las hormonas glucoproteicas modificadas. Ciertos residuos de aminoácidos en la estructura de la hormona glucoproteica de tipo silvestre pueden ser reemplazados con otros residuos de aminoácidos sin afectar de manera dañina significativamente, y en muchos casos incluso mejorar, la actividad de las hormonas • glucoproteicas . Tales hormonas glucoproteicas modificadas han sido descritas en la Patente de los Estados Unidos No. 6,361,992, Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Nos. 10/057113 (presentada el 25 de enero, 2002) , 09/813398 (presentada el 20 de marzo del 2001) y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. (Caso del Abogado No. 56815-5001 PR) (presentada el 19 de marzo del 2004) y Publicaciones del PCT 00/17360, 97/42322 y 96/06483, los contenidos de las cuales se incorporan por referencia en la presente, en su totalidad. En una modalidad, las hormonas glucoproteicas modificadas tienen al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco residuos de aminoácidos definidos, en la subunidad a sustituidos con otros residuos de aminoácidos. En una modalidad, las hormonas glucoproteicas modificadas tienen al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco residuos de aminoácidos definidos en la '•subunidad ß, sustituidos con otro residuo de aminoácidos. En ciertas modalidades, las hormonas glucoproteicas modificadas son la TSH modificada, FSH modificada, LH modificada o CG modificada. En ciertas modalidades preferidas, la invención proporciona la formación de imagen, la distribución dirigida y los métodos de evaluación o ensayo que utilizan una TSH modificada que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco aminoácidos básicos en la subunidad en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de las posiciones 11, 13, 14, 16, 17, 20 y 22. En ciertas modalidades preferidas, la invención proporciona la formación de imagen, la distribución dirigida y los métodos de evaluación que utilizan una TSH modificada que comprende la menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete o al menos ocho aminoácidos básicos en cada una de las posiciones 1, 6, 17, 58, 63, 66, 69 y 81 de la subunidad ß. En ciertas modalidades, los aminoácidos básicos son lisina o arginina. En ciertas modalidades preferidas, la invención proporciona la formación de imagen, la distribución dirigida y los métodos de evaluación que utilizan una FSH modificada que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete, al menos ocho, al menos nueve, al menos diez, al menos once o al menos doce aminoácidos básicos en la subunidad a en las posiciones 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 66,' 68, 73, 74 y 81. En ciertas modalidades preferidas, la invención proporciona la formación de imagen, la distribución dirigida y los métodos de evaluación que utilizan una FSH modificada que comprende al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro, al menos cinco, al menos seis, al menos siete aminoácidos básicos en la subunidad ß en las posiciones 2, 4, 14, 63, 64, 67 y 69. En ciertas modalidades, los aminoácidos básicos son lisina o arginina.
E. Trastornos Abarcados por los Métodos de la Invención Como se describió anteriormente, la familia de hormonas glucoproteicas se derivan de la pituitaria anterior y ejercen sus efectos sobre los receptores de hormona glucoproteica en diversos tejidos, particularmente la tiroides y órganos del sistema reproductor. La asociación de los trastornos que involucran las alteraciones en las hormonas glucoproteicas que comparten este eje pituitario-hipotalámico son conocidas, particularmente la asociación del cáncer de mama con los trastornos de la tiroides. Ver, Mittra, Br. Med. J. 1976, 1: 257-259, Ito y Maruchi, Lancet 1975, 2: 1119-1121, Kapdi y Wolfe, JAMA 1976, 236: 1124-1127, Rasmusson et al., J". Cáncer Clin . Oncol . 1987, 23: 553-556, Mittra y Haysward, Lancet 1974, 1: 885-888, Shering et al., Eur. J. Cáncer Prev. 1996, '5: 504-506, Maruchi et al., Mayo Clin. Proc. 1976, 51: 263-265, Lemmarie y Baugnet-Mahieu, Eur. J. Cáncer Clin. Oncol. 1986, 22: 301-307, Moossa et al., Ann. R. Coll. Surg. 1973, 53: 178-188, Kurland y Annegers Lancet 1976, 1: 808, Anker, et al., Scand, J. Clin. Lab. Invest. 1-998, 58: 107-107, Smyth et al., J. Clin Endocrinol. Metabol. 1996, 81: 937-941, Goldman, Epidemilogy Rev.1990, 12: 28-30, McTherman et al., Cáncer Res. 1987, 47: 292-294, Ron et al., Br. J. Cáncer 1984, 49: 87-90, Gogas et al., Eur. ". Surg. Oncol. 2001, 27: 626-630, Myhil et al., Acta Endocrinol. 1966, 51: 290-300, Giani et al., J. Endocr. Metab. 1986, 81: 990-994, Smyth et al., Clin. Endocr. Metab. 1988, 83: 2711-2716, Smyth, J. Endocrinol. Invest. 2000, 23: 42-43, Davies, J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1994, 79: 1232-1238, Dumont y Maenhaut, Baillieres Clin. Endocrinol. Metabol. 1991, 1991, 5: 727-753, Spitzweg et al., J. Clin. Endocrinol Metab. 1998, 83: 1746-1751 y Kilbane et al., J. Endocrinol. 1998, 156: 323, incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. En una modalidad, los métodos de la invención proporcionan, entre otras cosas, la formación de imágenes de las células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica. En una modalidad, las células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica están presentes en los trastornos tales como cáncer de la tiroides, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de pituitaria. Los métodos proporcionan la formación de imagen de los trastornos asociados con la enfermedad de la tiroides, incluyendo trastornos autoinmunes, y cánceres que afectan el eje pituitario-hipotalámico o los tejidos gonadales. La invención también proporciona los métodos, entre otros, para distribuir un agente a una célula que expresa un receptor de glucoproteína a un sujeto en necesidad del mismo. En una modalidad, las células que expresan un receptor de glucoproteína están presentes en los trastornos tales como cáncer de la tiroides, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de pituitaria. Los métodos proporcionan la distribución de un agente a un sujeto que sufre de o es sospechoso de sufrir los trastornos asociados con la enfermedad de la tiroides, que incluyen trastornos autoinmunes y cánceres que afectan el eje pituitario-hipotalámico o los tej idos gonadales . La invención proporciona además los métodos, entre otros, para detectar un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor de glucoproteína. En una modalidad, la presencia o ausencia de un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor de glucoproteína, puede estar asociado con trastornos tales como cáncer de tiroides, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular, tumor pituitario, disfunción ovulatoria, defecto de la fase lútea, infertilidad no explicada, infertilidad de factor masculino, concepción limitada en el tiempo, o aborto espontáneo. Los métodos proporcionan la detección de un analito en una muestra biológica proveniente de un sujeto que sufre de o es sospechoso de sufrir de los trastornos asociados con la enfermedad de la tiroides, incluyendo trastornos autoinmunes y cánceres que afectan el eje pituitario-hipotalámico o los tejidos gonadales, todos ellos están dentro del alcance de la presente invención. Además, los métodos proporcionan la detección de un analito en una muestra biológica proveniente de un sujeto que sufre de o- es sospechoso de sufrir de los trastornos asociados con la infertilidad o las dificultades en concebir o mantener el embarazo .
F. Administración, Composición y Dosificación Las hormonas glucoproteicas modificadas o las composiciones de las mismas pueden ser administradas mediante cualquier ruta adecuada que asegure la biodisponibilidad en la circulación. Esto puede ser logrado mejor por las rutas de administración parenterales, incluyendo inyecciones intravenosa (IV) , intramuscular (IM) , intradérmica, subcutánea (SC) e intraperitoneal (IP) . No obstante, pueden ser utilizadas otras rutas de administración. Por ejemplo, la absorción a través del tracto gastrointestinal puede ser lograda mediante rutas orales de administración (incluyendo pero no limitadas a ingestión, las rutas bucal y sublingual) con la condición de que sean utilizadas formulaciones apropiadas (por ejemplo, recubrimientos entéricos) para evitar o reducir al mínimo la degradación del ingrediente activo, por ejemplo, en los ambientes severos de la mucosa oral, el estómago y/o el intestino delgado. En algunos casos, tal como cuando se forma la imagen del tracto gastrointestinal, no es requerida la absorción. En estos casos, las hormonas glucoproteicas modificadas no son absorbidas desde el tracto gastrointestinal . Alternativamente, la administración vía el tejido mucosal tal como los modos vaginal y rectal de administración pueden ser utilizados para evitar o reducir al mínimo la degradación en el tracto gastrointestinal. En una alternativa, las hormonas glucoproteicas modificadas o las composiciones de las mismas pueden ser administradas transcutáneamente (por ejemplo, transdérmicamente) , o mediante inhalación. Se apreciará que la ruta preferida puede variar con la condición, la edad, la salud general del sujeto, el trastorno sospechoso y el tipo de formación de imagen que va a ser realizada. La cantidad efectiva de las hormonas glucoproteicas modificadas o las composiciones de las mismas que van a ser administradas, variará con la ruta de administración, y el propósito para la administración (por ejemplo, la formación de la imagen o la distribución dirigida de un agente) . La cantidad que va a ser administrada puede ser determinada por una persona experta en la técnica (por ejemplo, un radiólogo u oncólogo) tomando en consideración la edad, la salud general y la condición médica del sujeto. Ver, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro ed. 1985) . La dosis de los radionúclidos puede ser determinada por una persona experta en la técnica. La dosificación de radionúclidos es expresada en términos de la radioactividad emitida. Los radionúclidos pueden ser administrados a un sujeto como una dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1,000 mCi . En una modalidad preferida, la dosis de un radionúclido es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mCi. En una modalidad más preferida, la dosis de un radionúclido es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mCi . En una modalidad más preferida, la dosis de un radionúclidó es de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mCi . En una modalidad más preferida, la dosis de un radionúclido es de aproximadamente 50 mCi . Ver, Tuttle et al., Thyroid 1995, 5(4): 243-7, Degrossi et al., Eur. J. Clin . Pharmacol . 1995, 48(6): 489-94 y DiRusso y Kearn, Surgery 1994, 116(6): 1024-30, incorporada por referencia en la presente. 6. EJEMPLOS El siguiente es un ejemplo profético de cómo los agentes terapéuticos podrían ser distribuidos a una célula de cáncer de tiroides, particularmente la distribución mediada por el receptor de TSH (TSHR) a una célula cancerosa de tiroides. La Figura 1 proporciona una descripción esquemática de una célula de cáncer de tiroides con receptores de la hormona estimulante de la tiroides (TSHR) sobre su superficie . Las hormonas glucoproteicas modificadas, identificadas como un análogo de TSH de alta afinidad y descrito como dos elipses grises unidas que representan subunidades, está acoplada a un retrovirus que está acoplado a o que expresa el simportador de yoduro de sodio (NIS) , TSHR, toxinas o p53. En este escenario, la alta afinidad de la TSH modificada proporciona enlace específico a la TSHR. Los agentes acoplados son de este modo distribuidos a la cercanía de la célula de cáncer de tiroides, para ejercer su efecto deseado.
En un escenario la diferenciación de la célula cancerosa podría se restaurada utilizando interacción de alta afinidad entre un análogo de TSH y el combinado ampliamente agotado de receptores de TSH. En un escenario, se lanza la hipótesis de que la distribución del material genético puede ser facilitada por la interacción de alta afinidad entre las hormonas glucoproteicas modificadas descritas en la presente y los receptores de hormona glucoproteica. En tal escenario, el material genético puede ser acoplado a una hormona glucoproteica modificada para la distrib ción dirigida a una célula cancerosa. La captación de este material genético podría incrementar el número de receptores y restaurar la diferenciación celular. Se lanza también la hipótesis de que la distribución de una hormona glucoproteica modificada a una célula cancerosa, por ejemplo, la distribución de la TSH modificada a una célula cancerosa de la tiroides, incrementará el número de receptores de TSH expresados sobre la célula de cáncer de tiroides. Tal expresión incrementada de receptores de TSH podría estimular o restaurar la diferenciación celular o facilitar la muerte de la célula de cáncer de tiroides al proporcionar un número incrementado de objetivos (por ejemplo, receptores de TSH) . Las descripciones de todas las publicaciones referidas a todo lo largo de esta solicitud son incorporadas por referencia en la presente en su totalidad. La invención no está limitada en alcance por las modalidades específicas descritas, las cuales están destinadas a hacer ilustraciones simples de los aspectos individuales de la invención, y los métodos funcionalmente equivalentes y los componentes están dentro del alcance de la invención. Por supuesto, diversas modificaciones de la invención, además de aquellas mostradas y descritas en la presente se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Se pretende que tales modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un método para la formación de imágenes de células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica, caracterizado porque comprende la administración a un sujeto, de una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal relacionada a la hormona glucoproteica de tipo silvestre y la detección de la hormona-glucoproteica modificada. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es una hormona estimulante de la tiroides modificada (TSH) . 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es una hormona estimulante del folículo modificada (FSH) . . El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es una hormona luteinizante (LH) . 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es gonadotropina coriónica (CG) . 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue la TSH modificada difiere de la TSH de tipo silvestre en que la subunidad a de TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de 11, 13, 14, 16, 17, 20 y 22. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en la posición 1, 6, 17, 58, 63, 66, 69 y 81 de la subunidad ß. 8. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos tres aminoácidos básicos en las posiciones 11, 13, 14, 16, 17, 20 ó 22 de la subunidad a. 9. El método de conformidad con la reivindicación 6, 7 u 8, caracterizado porque los aminoácidos básicos son lisina o arginina. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las células que comprenden un receptor de hormona glucoproteica son células cancerosas, células indicadoras de un trastorno autoinmune. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la detección de los niveles incrementados de la hormona glucoproteica modificada en el sujeto, indican la presencia de células cancerosas o un trastorno autoinmune . 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las células cancerosas son células de carcinoma de tiroides. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque las células cancerosas son seleccionadas del grupo que consiste de cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de pituitaria . 14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el trastorno autoinmune es la enfermedad de Grave o la enfermedad de Hashimoto. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada está marcada. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el marcador es un marcador radioopaco, un marcador radioisotópico, un marcador de fluorescencia o un marcador paramagnético. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el marcador radiopaco es un agente iónico o no iónico. 18. El método de .conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente iónico se selecciona del grupo que consiste de diatrizoato meglumina 30%, diatrizoato meglumina 60%, diatrizoato meglumina 66% y diatrizoato de sodio 10%, diatrizoato de sodio 50%, yotalamato meglumina 30%, yotalamato meglumina 43%, yotalamato meglumina 60%, yoxaglato meglumina 39.3%, yotalamato de sodio 19.6% o combinaciones de los mismos. 19. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente no iónico se selecciona del grupo que consiste de gadodiamida, gadoteridol, gadoversetamida, yodixanol 270, yodixanol 320, yohexol 140, hohexol 180, yohexol 240, yohexol 300, yohexol 350, yopamidol 41%, yopamidol 51%, yopamidol 61%, yopamidol 76%, yopromida 150, yopromida 240, yopromida 300, yopromida 370, yoversol 34%, yoversol 51%, yoversol 64%, yoversol 68%, yoversol 74% o combinaciones de los mismos . 20. El método de .conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el marcador radioisotópico es I131 o Tc99m. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el marcador paramagnético es gadodiamida, gadoteridol, gadoversetamida, ferumóxidos, gadopentetato dimeglumina, mangafodipir trisódico, o combinaciones de los mismos. 22. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además la administración de protirelina, tirotropina alfa, gonadorelina o combinaciones de las mismas. 23. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada marcada es detectada mediante un método seleccionado del grupo que consiste de formación de imagen de resonancia magnética, formación de imagen de tomografía computarizada, formación de imagen de medicina nuclear, rayos X, mamografía, formación de imagen de radionúclidos o combinaciones de los mismos . 24. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la detección de una cantidad de la hormona glucoproteica modificada marcada en el sujeto, indica la presencia de células cancerosas o un trastorno autoinmune. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer es cáncer de tiroides. 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de pituitaria. 27. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el trastorno autoinmune es la enfermedad de Grave o la enfermedad de Hashimoto . 28. Un método para distribuir un agente a una célula que expresa un receptor glucoproteico para un sujeto en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrarle al sujeto un agente acoplado a una hormona glucoproteica modificada que tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porgue la hormona glucoproteica modificada es TSH modificada. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es FSH modificada. 31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es LH modificada. 32. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es CG modificada. 33. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porgue la TSH modificada difiere de la TSH de tipo silvestre en que la subunidad a de TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en las posiciones seleccionadas del grupo que consiste de 11, 13, 14, 16, 17, 20 y 22. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en la posición 1, 6, 17, 58, 63, 66, 69 y 81 de la subunidad ß. 35. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos tres aminoácidos básicos en las posiciones 11, 13, 14, 16, 17, 20 ó 22 de la subunidad a. 36. El método de conformidad con las reivindicaciones 33, 34 ó 35, caracterizado porque los aminoácidos básicos son lisina o arginina. 37. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de compuestos citoprotectores, anticuerpos, fármacos, sensibilizadores, modificadores de la respuesta biológica, radionúclidos, toxinas, virus o combinaciones de los mismos . 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente es un fármaco seleccionado del grupo que consiste de estrógenos naturales o sintéticos, moduladores del receptor de estrógeno, progestinas, andrógenos, estimuladores de la ovulación, hormonas de liberación de gonadotropina, inhibidores de andrógeno, bisfosfonatos, glucocorticoides, hormonas tiroideas, agentes antitiroideos, agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antimitóticos, epipodofilotoxinas, antibióticos antineoplásicos, hormonas antineoplásicas, agentes complejos de la coordinación de platino, antracenodionas, ureas sustituidas, derivados de metilhidrazina, inhibidores de la topoisomerasa de ADN, retinoides, o combinaciones de la misma. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el fármaco se selecciona del grupo que consiste de clomifeno, finasterido, propiltiouracilo, metirmazol , bleomicina, vincristina, vinblastina, cisplatino, mitomicina, ifosfamida, ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel, fluorouracilo, carboplatino, epirrubicina, altretamina, vinorelbina, mitoxantrona, bromocriptina prednisona, porfimero, mitotano o combinaciones de los mismos . 40. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el sensibilizador se selecciona del grupo que consiste de metronidazol, misonidazol, verapamil, diltiazern o combinaciones de los mismos. 41. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente es un modificador de la respuesta biológica seleccionado del grupo que consiste de interferón , interferón ß,, interferón ?, factor de necrosis tumoral, limfotoxina, interleucina 1, interleucina 2, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, p53 o combinaciones del mismo. 42. El método de conformidad con la reivindicación 5 37, caracterizado porque el agente es un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo policlonal o combinaciones de los mismos . 43. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente es un modificador de la • 10 vía de transducción de la señal celular. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el agente se selecciona del grupo que consiste de forskolina, estaurosporina, esteres . de forbol, fármacos anti-inflamatorios no esteroides, 15 esteroides, o combinaciones de los mismos. 45. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el agente es un compuesto citoprotector. 46. El método de conformidad con la reivindicación 20 43, caracterizado porque el compuesto citoprotector es mesna o leucovorina. 47. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el radionúclido se selecciona del grupo que consiste de 131I, 13I, 32P, 186Re, 188Re, 203Pb, 212Pb, 25 212Bi , 109Pd, S4Cu, S7Cu, 211At , 97Ru, 105Rh, 198Au y 199Au . 48. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque la toxina es ricina, abrina, toxina de la difteria, exotoxina A de Pseudomonas, proteínas de inactivación ribosomal, y micotoxinas. 49. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el virus se selecciona del grupo que consiste de adenovirus, retrovirus, o combinaciones o fragmentos de los mismos . 50. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el sujeto tiene o es sospechosos de tener un trastorno seleccionado del grupo que consiste de cáncer de tiroides, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer cervical, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular o tumor de pituitaria. 51. Un método para la detección de un analito que interfiere con él enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor glucoproteico en una muestra biológica, caracterizado porque comprende (i) poner en contacto la muestra con una hormona glucoproteica modificada, la hormona glucoproteica modificada tiene al menos una mutación que incrementa la actividad hormonal con relación a la hormona glucoproteica de tipo silvestre, y (ii) detectar una señal en donde la presencia o la cantidad de la señal detectada indica la presencia o ausencia de un analito que interfiere con el enlace de una hormona glucoproteica modificada a un receptor de glucoproteína. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de la hormona glucoproteica modificada enlazada con el receptor de glucoproteína en la muestra biológica. 53. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de cAMP en la muestra biológica. 54. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de esteroides en la muestra biológica. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de progesterona en la muestra biológica. 56. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de trifosfato de inositol u otro componente de la vía de fosfato de inositol . 57. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la cantidad de calcio intracelular, la actividad de las cinasas dependientes de calcio o una combinación de las mismas. 58. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la señal es la presencia o la actividad de la proteína cinasa B (PKB) o la cinasa inducida por suero/glucocorticoides (Sgk) . 59. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es TSH modificada. 60. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es FSH modificada. 61. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es LH modificada. 62. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada es CG modificada. 63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en una posición seleccionada del grupo que consiste de 11, 13, 14, 16, 17, 20 y 22 de la subunidad a. 64. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la TSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en una posición seleccionada del grupo que consiste de 1, 6, 17, 58, 63, 66, 69 y 81 de la subunidad 65. El método de conformidad con la reivindicación 60 , caracterizado porque la -FSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en una posición seleccionada del grupo que consiste de 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 66, 68, 73, 74 y 81 de la subunidad a. 66 . El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque la FSH modificada comprende al menos un aminoácido básico en una posición seleccionada del grupo que consiste de 2, 4, 14, 63, 64, 67 y 69 de la subunidad ß. 67. El método de conformidad con la reivindicación 63, 64, 65 ó 66 , caracterizado porque los aminoácidos básicos son lisina o arginina. 68. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el analito es un anticuerpo a un receptor de glucoproteína. 69. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el analito es un anticuerpo para un dominio extracelular del receptor de hormona glucoproteica. 70. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el analito es la hormona glucoproteica de tipo silvestre. 71. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el receptor de glucoproteína se selecciona del grupo que consiste de los receptores para TSH, FSH, LH, CG o combinaciones de los mismos. 72. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la hormona glucoproteica modificada está marcada. 73. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque -la muestra biológica comprende células enteras . 7 . El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la muestra biológica comprende membranas celulares. 75. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la detección de la señal indica que el sujeto de quien fue adquirida la muestra biológica está sufriendo de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de cáncer de tiroides, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, cáncer de ovario, cáncer uterino, cáncer endometrial, cáncer de pulmón, teratomas, cáncer de mama, cáncer testicular, tumor de pituitaria, disfunción ovulatoria, defecto de la fase lútea, infertilidad no explicada, infertilidad de factor masculino, concepción limitada en el tiempo o aborto espontáneo.
MXPA06011290A 2004-03-31 2005-03-18 Superagonistas de la hormona glucoproteica humana y usos de los mismos. MXPA06011290A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55770404P 2004-03-31 2004-03-31
PCT/US2005/008957 WO2005101000A2 (en) 2004-03-31 2005-03-18 Human glycoprotein hormone superagonists and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06011290A true MXPA06011290A (es) 2007-03-21

Family

ID=35150595

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06011290A MXPA06011290A (es) 2004-03-31 2005-03-18 Superagonistas de la hormona glucoproteica humana y usos de los mismos.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090214424A1 (es)
EP (1) EP1738174A2 (es)
JP (1) JP2007530974A (es)
KR (1) KR20070026493A (es)
CN (1) CN1965234A (es)
AU (1) AU2005233923A1 (es)
BR (1) BRPI0509469A (es)
CA (1) CA2561545A1 (es)
CR (1) CR8700A (es)
IL (1) IL178389A0 (es)
MX (1) MXPA06011290A (es)
RU (1) RU2006138235A (es)
WO (1) WO2005101000A2 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101246176B (zh) * 2007-02-13 2013-06-05 许洋 鳞状细胞癌抗原阴性宫颈癌血清蛋白质检测的质谱试剂及其制备方法
CN102372780A (zh) * 2010-08-23 2012-03-14 上海市计划生育科学研究所 抗人绒毛膜促性腺激素抗体-白介素2融合蛋白的制备及其应用
CN102847151B (zh) * 2011-07-01 2014-08-13 天津金耀集团有限公司 含有巯乙基磺酸钠和糖皮质激素的吸入制剂及其制备方法
PT3572515T (pt) 2012-07-30 2021-10-22 Trophogen Inc Superagonistas de ação prolongada de hormonas glicoproteicas
NZ704679A (en) * 2012-08-21 2016-02-26 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene formulations and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6326467B1 (en) * 1989-02-23 2001-12-04 Colorado State University Research Foundation Hormone-recombinant toxin compounds and methods for using same
ES2155821T5 (es) * 1990-03-02 2008-04-16 Boston Medical Center Corporation Toxinas quimericas mejoradas.
US6361992B1 (en) * 1996-05-08 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thyroid stimulating hormone superagonists
WO1997042322A1 (en) * 1996-05-08 1997-11-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glycoprotein hormone superagonists
ATE356209T1 (de) * 1997-09-22 2007-03-15 Univ Maryland Mutanten des thyroid-stimulierenden hormons
JP2003524381A (ja) * 1998-09-22 2003-08-19 ユニヴァーシティ オブ メリーランド，ボルチモア システインノット成長因子ミュータント

Also Published As

Publication number Publication date
CR8700A (es) 2007-07-19
BRPI0509469A (pt) 2007-09-11
CA2561545A1 (en) 2005-10-27
AU2005233923A1 (en) 2005-10-27
WO2005101000A3 (en) 2006-11-23
RU2006138235A (ru) 2008-05-10
WO2005101000A2 (en) 2005-10-27
CN1965234A (zh) 2007-05-16
JP2007530974A (ja) 2007-11-01
EP1738174A2 (en) 2007-01-03
KR20070026493A (ko) 2007-03-08
IL178389A0 (en) 2007-02-11
US20090214424A1 (en) 2009-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Giovanella et al. EANM practice guideline for PET/CT imaging in medullary thyroid carcinoma
Bozkurt et al. Guideline for PET/CT imaging of neuroendocrine neoplasms with 68 Ga-DOTA-conjugated somatostatin receptor targeting peptides and 18 F–DOPA
Kwekkeboom et al. Radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0, Tyr3] octreotate in patients with endocrine gastroenteropancreatic tumors
Sowa-Staszczak et al. Glucagon-like peptide-1 receptor imaging with [Lys 40 (Ahx-HYNIC-99m Tc/EDDA) NH 2]-exendin-4 for the detection of insulinoma
Pauwels et al. The mechanism of accumulation of tumour-localising radiopharmaceuticals
Kurihara et al. 64 Cu-DOTA-trastuzumab PET imaging and HER2 specificity of brain metastases in HER2-positive breast cancer patients
Kunikowska et al. Tandem peptide receptor radionuclide therapy using 90 Y/177 Lu-DOTATATE for neuroendocrine tumors efficacy and side-effects-polish multicenter experience
Seregni et al. Treatment with tandem [90 Y] DOTA-TATE and [177 Lu] DOTA-TATE of neuroendocrine tumours refractory to conventional therapy
Prasad et al. Role of 68 Ga somatostatin receptor PET/CT in the detection of endogenous hyperinsulinaemic focus: an explorative study
Naraev et al. Peptide receptor radionuclide therapy for patients with advanced lung carcinoids
Adams et al. Metabolic (PET) and receptor (SPET) imaging of well-and less well-differentiated tumours: comparison with the expression of the Ki-67 antigen
Chekol et al. 89Zr-nimotuzumab for immunoPET imaging of epidermal growth factor receptor I
Kang et al. ImmunoPET imaging of CD38 in murine lymphoma models using 89 Zr-labeled daratumumab
Wang et al. Response to single low-dose 177Lu-DOTA-EB-TATE treatment in patients with advanced neuroendocrine neoplasm: a prospective pilot study
US20090202428A1 (en) Use of Dtbz for Imaging Endocrine Pancreas and Beta Cell Mass In Type 1 Diabetes
Zhu et al. A prospective randomized, double-blind study to evaluate the diagnostic efficacy of 68 Ga-NODAGA-LM3 and 68 Ga-DOTA-LM3 in patients with well-differentiated neuroendocrine tumors: compared with 68 Ga-DOTATATE
JP2010539112A (ja) 抗腫瘍薬のための分類マーカーとしてのｅｄ‐ｂフィブロネクチン
Teunissen et al. Effects of therapy with [177 Lu-DOTA 0, Tyr 3] octreotate on endocrine function
Goglia et al. Treatment of a pituitary metastasis from a neuroendocrine tumour: case report and literature review
MXPA06011290A (es) Superagonistas de la hormona glucoproteica humana y usos de los mismos.
Gurrado et al. Substernal oxyphil parathyroid adenoma producing PTHrP with hypercalcemia and normal PTH level
Lawal et al. The College of Nuclear Physicians of South Africa practice guidelines on peptide receptor radionuclide therapy in neuroendocrine tumours
Bodei et al. In vivo and in vitro detection of dopamine d2 receptors in uveal melanomas
Mi et al. Non-invasive glucagon-like peptide-1 receptor imaging in pancreas with 18F-Al labeled Cys39-exendin-4
CA3163098A1 (en) Methods of imaging using multiple imaging agents