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JP2007528412A - ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 - Google Patents

ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 Download PDF

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JP2007528412A JP2007503019A JP2007503019A JP2007528412A JP 2007528412 A JP2007528412 A JP 2007528412A JP 2007503019 A JP2007503019 A JP 2007503019A JP 2007503019 A JP2007503019 A JP 2007503019A JP 2007528412 A JP2007528412 A JP 2007528412A
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ユー−フア ジー，
ヨンチー ムー，
クレイグ ハスフェルド，
リー リー，
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セラヴァンス， インコーポレーテッド
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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を提供する：（Ｉ）ここで、ａ、ｂ、ｃ、ｍ、ｐ、ｓ、ｔ、Ｗ、Ａｒ１、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、本明細書中で定義したとおりである。式Ｉの化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストである。本発明はまた、このような化合物を含有する薬学的組成物、このような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびにこのような化合物を使用して肺障害を治療する方法を提供する。

Description

（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物に関する。本発明はまた、このようなビフェニル化合物を含有する薬学的組成物、このようなビフェニル化合物を調製するためのプロセスおよび中間体ならびにこのようなビフェニル化合物を使用して肺障害を処置する方法に関する。
（当該技術の状況）
肺障害または呼吸器障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および喘息）は、世界中で、無数の人々を苦しめており、このような障害は、罹患率および死亡率の主な原因である。
ムスカリンレセプターアンタゴニストは、気管支保護効果を与えることが知られており、従って、このような化合物は、呼吸器障害（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）を処置するのに有用である。ムスカリンレセプターアンタゴニストは、このような障害を処置するのに使用される場合、代表的には、吸入により、投与される。しかし、吸入により投与したときでさえ、相当量のムスカリンレセプターアンタゴニストは、しばしば、体循環に吸収されて、全身性副作用（例えば、口渇、散瞳および心血管副作用）を生じる。
さらに、吸入されたムスカリンレセプターアンタゴニストの多くは、作用の持続時間が比較的に短く、１日あたり数回投与する必要がある。このような複数回を毎日投薬するレジメンは、不便であるだけでなく、必要とする頻繁な投薬スケジュールに患者が従わないことが原因で不十分な処置となるリスクが著しい。
従って、新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。特に、効力が高く、吸入により投与したときの全身性副作用を少なくした新しいムスカリンレセプターアンタゴニストに対する必要性が存在する。さらに、作用持続時間が長く、それにより、１日１回または１週間に１回の投薬が可能である吸入されたムスカリンレセプターアンタゴニストが必要とされている。このような化合物は、副作用（例えば、口渇および便秘）をなくすか少なくしつつ、肺障害（例えば、ＣＯＰＤおよび喘息）を処置するのに特に有効であると予想されている。
（発明の要旨）
本発明は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性または抗コリン作用活性を有する新規ビフェニル化合物を提供する。他の特性のうち、本発明の化合物は、吸入により投与したとき、効力が高く全身性副作用が低いうえに作用持続時間が長いと予想されている。
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉ：
Figure 2007528412
 の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供し、
ここで、
ａは、０または１〜５の整数である；
各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉおよび−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択される；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０または１〜４の整数である；
各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉおよび−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択される；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表わし、ここで、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０または１〜５の整数である；
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表わすか、または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する；
ｍは、０または１である；
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択される；
ｓは、０、１または２である；
Ａｒ１は、フェニレン基または（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基を表わし、上記（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される；ここで、上記フェニレン基または上記ヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換されており、ここで、ｑは、０、または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
ｔは、０、１または２である；
ｐは、０、１または２である；
各Ｒ６は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅまたは−ＮＲ６ｆＲ６ｇを表わす；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；そして
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される；ここで、任意のＸ１中のアルキレン基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから選択される；ここで、ＲＸａおよびＲＸｂは、独立して、水素および（１〜４アルキル）から選択される；
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺおよび−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺから選択される；ここで、Ｑは、窒素含有置換基であり、上記窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される；Ｚは、窒素含有置換基であり、上記窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される；Ｒ７ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルを表わし、そして、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシルおよびメチルイミダゾリルから選択される；上記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含有し、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから選択され、ここで、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす；そして上記ヘテロアリールは、１個または２個の窒素原子を含有する；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ６ａ−６ｇ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。
その組成物局面の別のものでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアと式Ｉの化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。このような薬学的組成物は、必要に応じて、他の治療薬を含有し得る。従って、１実施形態では、本発明は、このような薬学的組成物に関し、ここで、上記組成物は、さらに、治療有効量のステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）；β２アドレナリンレセプターアゴニスト；ホスホジエステラーゼ−４インヒビター；またはそれらの組み合わせを含有する。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する。従って、式Ｉの化合物は、肺障害（例えば、慢性閉塞性肺疾患および喘息）を処置するのに有用であると予想されている。
従って、その方法局面の１つでは、本発明は、肺障害を処置するための方法に関し、上記方法は、患者に、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
さらに、その方法局面の別のものでは、本発明は、患者における気管支拡張を与える方法に関し、上記方法は、患者に、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。
本発明はまた、慢性閉塞性肺疾患または喘息を処置する方法に関し、上記方法は、患者に、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を投与する工程を包含する。
その方法局面の別のものでは、本発明は、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための方法に関し、上記方法は、上記哺乳動物に、式Ｉの化合物の治療有効量を投与する工程を包含する。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有するので、このような化合物はまた、研究手段として有用である。従って、その方法局面のさらに別のものでは、本発明は、生体系または試料を研究するため、またはムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化学化合物を発見するための研究手段として、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を使用するための方法に関する。
本発明はまた、式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を調製するために有用なプロセスおよび新規中間体に関する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関し、上記プロセスは、以下：
（ａ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物とを反応させる工程；
（ｂ）式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物とをカップリングする工程；
（ｃ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物とを反応させる工程；
（ｄ）還元剤の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物とを反応させる工程；
（ｅ）Ｘ１が（１〜３Ｃ）アルキレンである式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式ＶＩの化合物と式ＩＸの化合物とを反応させる工程；
（ｆ）ｔが１である式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物とを反応させる工程；ついで
（ｇ）任意の保護基を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含し；ここで、式Ｉ〜ＸＩの化合物は、本明細書中で定義したとおりである。
１実施形態では、上記プロセスは、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中で記述した他のプロセスに関し、また、本明細書中で記述したプロセスのいずれかにより調製された生成物に関する。
本発明はまた、治療に使用するか医薬として使用するための式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。
さらに、本発明は、医薬（特に、肺障害を処置するための医薬または哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズする医薬）を製造するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の使用に関する。
（発明の詳細な説明）
その組成物局面の１つでは、本発明は、式Ｉの新規ビフェニル化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体に関する。これらの化合物は、１個またはそれ以上のキラル中心を含み得、従って、本発明は、特に明記しない限り、ラセミ混合物；純粋立体異性体（すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマー）；立体異性体に富んだ混合物などに関する。本明細書中で特定の立体異性体が示されるか命名されている場合、特に明記しない限り、当業者は、本発明の組成物中にて少量の他の立体異性体が存在し得ることを理解するが、但し、この組成物の全体としての所望の有用性は、このような他の異性体の存在によってなくなるものではない。
式Ｉの化合物はまた、数個の塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、従って、式Ｉの化合物は、遊離塩基または種々の塩形状で存在し得る。このような塩の全ての形状は、本発明の範囲内に含まれる。さらに、本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の溶媒和物またはそれらの塩も含まれる。
さらに、適用可能な場合、式Ｉの化合物の全てのシス−トランスまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性形状およびトポ異性体形状は、特に明記しない限り、本発明の範囲内に含まれる。
式Ｉの化合物だけでなく、その合成において使用される化合物はまた、同位体で標識された化合物（すなわち、この場合、１個またはそれ以上の原子は、天然に主として見出される原子量とは異なる原子量を有する原子に富んでいる）を含み得る。式（Ｉ）の化合物に取り込まれ得る同位元素の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏおよび１７Ｏが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を命名するのに本明細書中で使用される命名法は、本明細書中の実施例で例示されている。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して誘導される。例えば、ＷがＯである式Ｉの化合物は、代表的には、ビフェニル−２−イルカルバミン酸のエステル誘導体と命名されている。
（代表的な実施形態）
以下の置換基および値は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供することを目的としている。これらの代表的な値は、このような局面および実施形態をさらに規定し説明することを目的とし、他の実施形態を除外したり本発明の範囲を限定する意図はない。このことに関して、特定の値または置換基が好ましいという表現は、特に明記しない限り、決して、他の値または置換基を本発明から除外する意図はない。
ａの値は、０、１、２、３、４または５であり；特に、０、１または２であり、さらにより特定すると、０または１である。ｂの値は、０、１、２、３または４であり；特に、０、１または２であり、さらにより特定すると、０または１である。１実施形態では、ａおよびｂの両方は、０である。
各Ｒ１は、存在するとき、それが結合するフェニル環の２位、３位、４位、５位または６位にあり得る。各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉおよび−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択され、それらの例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ１の特定の例は、フルオロまたはクロロである。
各Ｒ２は、存在するとき、それが結合するフェニレン環の３位、４位、５位または６位にあり得る（この場合、窒素原子に結合されたフェニレン環上の炭素原子は、１位である）。各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉおよび−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択され、それらの例には、メチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどが挙げられる。Ｒ２の特定の例は、フルオロまたはクロロである。
各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊ、およびＲ１ｋならびにＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊ、およびＲ２ｋは、それぞれ、Ｒ１およびＲ２において使用されるとき、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、それらの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルが挙げられる。１実施形態では、これらの基は、独立して、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、これらの基は、独立して、水素、メチルまたはエチルである。それに加えて、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２およびＲ２ａ−２ｋの各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。
本発明の１実施形態では、Ｗは、Ｏである。別の実施形態では、Ｗは、ＮＷａである。一般に、ＷがＯを表わす化合物は、ムスカリンレセプターに対して特に高い親和性を示すことが発見されている。従って、本発明の特定の実施形態では、Ｗは、Ｏを表わす。
ＷがＮＷａである場合、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルであり、それらの例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。１実施形態では、Ｗａは、水素または（１〜３Ｃ）アルキルである。別の実施形態では、Ｗａは、水素、メチルまたはエチルであり、特に、水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Ｗａは、水素であり、そしてＮＷａは、ＮＨである。
ｃの値は、０、１、２、３、４または５である；特に、０、１または２である；さらに特定すると、０または１である。特定の１実施形態では、ｃは、０である。
各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表わすか、または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する。１実施形態では、各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル）である。それに加えて、Ｒ３中の各アルキル基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。１実施形態では、各Ｒ３は、独立して、（１〜３Ｃ）アルキルであり、別の実施形態では、各Ｒ３は、独立して、メチルまたはエチルである。
１実施形態では、各Ｒ３は、ピペリジン環の３、４または５位にある（この場合、このピペリジン環の窒素原子は、１位にある）。特定の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン環の４位にある。別の実施形態では、Ｒ３は、ピペリジン環の１位、すなわち、ピペリジン環の窒素原子にあり、それゆえ、四級アミン塩を形成する。
さらに別の実施形態では、２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン基または（２〜３Ｃ）アルケニレン基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位にある２個のＲ３基は、結合して、エチレン架橋を形成し得る（すなわち、このピペリジン環とＲ３基とは、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環を形成する）；またはピペリジン環の１位および４位にある２個のＲ３基は、結合して、エチレン架橋を形成し得る（すなわち、このピペリジン環とＲ３基とは、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン環を形成する）。この実施形態では、本明細書中で定義したような他のＲ３基もまた、存在し得る。
さらに別の実施形態では、２個のＲ３基は、結合して、オキシラン−２，３−ジイル基を形成する。例えば、ピペリジン環の２位および６位にある２個のＲ３基は、結合して、３−オキサトリシクロ［３．３．１．０２、４］ノナン環を形成し得る。この実施形態では、本明細書中で定義したような他のＲ３基もまた、存在し得る。
ｍの値は、０または１である。１実施形態では、ｍは、０である。
Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキルを表わす。（１〜４Ｃ）アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。（３〜４Ｃ）シクロアルキル基の例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。１実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。別の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
ｓの値は、０、１または２である。ｓの特定の値は、０または１である。１実施形態では、ｓは、０である。
Ａｒ１は、フェニレン基または（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基であり、上記フェニレン基または（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される。上記フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、非置換（ｑは、０である）であり得るか、または１個、２個、３個または４個（ｑは、１、２、３または４である）のＲ５置換基で置換されており、これらは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。ｑの値は、０、１、２、３または４、特に、０、１、２または３である。１実施形態では、ｑは、０または１である。それに加えて、Ｒ５中の各アルキルおよびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。結合点は、任意の利用可能な炭素またはヘテロ原子の環原子にある。特定の実施形態では、Ａｒ１は、メタ位置またはパラ位置で結合されたフェニレン基である。
１実施形態では、Ａｒ１は、フェン−１，３−イレンまたはフェン−１，４−イレンであり、ここで、そのフェニレン基は、非置換であるか、または１個、２個もしくは３個のＲ５置換基で置換されている。代表的なＲ５置換基には、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。この実施形態では、Ａｒ１基の特定の例には、２−フルオロフェン−１，４−イレン、３−フルオロフェン−１，４−イレン、２−クロロフェン−１，４−イレン、３−クロロフェン−１，４−イレン、２−メチルフェン−１，４−イレン、３−メチルフェン−１，４−イレン、２−メトキシフェン−１，４−イレン、３−メトキシフェン−１，４−イレン、２−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、３−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、２，３−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，５−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，６−ジフルオロフェン−１，４−イレン、２，３−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，５−ジクロロフェン−１，４−イレン、２，６−ジクロロフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−６−メトキシフェン−１，４−イレン、２−クロロ−５−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレン、および２−クロロ−６−トリフルオロメトキシフェン−１，４−イレンが挙げられる。
別の実施形態では、Ａｒ１は、（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基であり、上記（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される；ここで、上記ヘテロアリーレン基は、非置換であるか、または１個もしくは２個のＲ５置換基で置換されている。代表的なヘテロアリーレン基には、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンの二価種が挙げられ、ここで、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子である。このようなＡｒ１基のさらに特定の例には、２，５−フリレン、２，４−チエニレン、２，５−チエニレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレンおよび２，５−ピロリレンが挙げられる。代表的なＲ５置換基には、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびトリフルオロメトキシが挙げられる。置換Ａｒ１基の特定の例には、３−フルオロ−２，５−チエニレン、３−クロロ−２，５−チエニレン、３−メチル−２，５−チエニレン、３−メトキシ−２，５−チエニレン、および３−メトキシ−６−クロロ−２，５−ピリジレンが挙げられる。
特定の１実施形態では、Ａｒ１は、、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２，４−チエニレン、２，５−チエニレン、２，５−フリレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレンまたは２，５−ピロリレンを表わす；ここで、上記フェニレン、チエニレン、フリレン、ピリジレンまたはピロリレン基は、必要に応じて、１個または２個のＲ５置換基で置換されている。別の特定の実施形態では、Ａｒ１は、１個のＲ５置換基で置換されており、上記置換基は、ハロおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。
ｔの値は、０、１または２である。ｔの特定の値は、１である。
ｐの値は、０、１または２である。ｐの特定の値は、０または１である。１実施形態では、ｐは、０である。
各Ｒ６は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅまたは−ＮＲ６ｆＲ６ｇである。Ｒ６で使用される各Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇは、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される。それに加えて、Ｒ６およびＲ６ａ−６ｇ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。１実施形態では、各Ｒ６は、独立して、ハロ、（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシを表わし、ここで、上記アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている。別の実施形態では、各Ｒ６は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシから選択される。
Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺおよび−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺを表わす。Ｑは、窒素含有置換基であり、上記窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される。Ｚは、窒素含有置換基であり、上記窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される。Ｒ７ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである。Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルを表わし、そして、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシルおよびメチルイミダゾリルから選択される。上記ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含有し、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから選択され、ここで、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす。上記ヘテロアリールは、１個または２個の窒素原子を含有する。上記ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、１個または２個の窒素原子に加えて、他のヘテロ原子を含有し得る。例えば、上記ヘテロシクリルは、モルホリニル基であり得る。
１実施形態では、Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜４Ｃ）シクロアルキルを表わし、それらの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ７は、水素またはメチルを表わす。
１実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキルであり、それらの例には、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
別の実施形態では、Ｒ７は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａである。このような例示的なＲ７実施形態には、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３が挙げられる。
さらに別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を含有し、そして非置換であるか、またはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態には、上記ヘテロシクリルがピロリジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはピペリジルである場合が挙げられる。
別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱである。例示的なＱの実施形態には、−ＮＲ７ｂＲ７ｃ（例えば、−ＮＨ２）およびヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはイミダゾリル）が挙げられる。
特定の実施形態では、Ｒ７は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚであり、ここで、Ｚは、−ＮＲ７ｄＲ７ｅ（例えば、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７ｄＲ７ｅ）である。１実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの両方は、（１〜４Ｃ）アルキル、特に、メチルである。別の実施形態では、Ｒ７ｄは、水素であり、そしてＲ７ｅは、（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、（３〜６Ｃ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびヒドロキシフェニルから選択される。上記（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるか、またはフリル、ヒドロキシルまたはメチルイミダゾリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ７は、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚであり、そしてＺは、ヘテロシクリル（例えば、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル）である。１実施形態では、上記ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を含有し、例えば、ピペリジルであり、そしてアミドで置換されている。
なお別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺであり、ここで、Ｚは、−ＮＲ７ｄＲ７ｅ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲ７ｄＲ７ｅ、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ＮＲ７ｄＲ７ｅおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＲ７ｄＲ７ｅ）である。特定の実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす。別の実施形態では、Ｒ７ｄは、水素またはメチルであり、そしてＲ７ｅは、アミド、シアノ、フリルまたはヒドロキシルで置換された（１〜４Ｃ）アルキルである。
なお別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺであり、ここで、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ヘテロシクリル）である。１実施形態では、上記ヘテロシクリルは、１個の窒素原子を含有し、例えば、ピロリジニルまたはピペリジルである。別の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、２個の窒素原子を含有し、例えば、ピペラジニル、テトラヒドロピリミジニルおよび１，４−ジアゼパニルである。特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、ピロリジニルであり、これは、非置換であるか、またはアミドもしくは（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ）で置換されている。特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、ピペリジルであり、これは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ヒドロキシル、アミドまたは（１〜４Ｃ）アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される。特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピリミジニルであり、これは、オキソで置換されている。別の特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルであり、これは、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３）で置換されている。なお別の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、１，４−ジアゼパニルであり、これは、オキソで置換されている。
なお別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺであり、ここで、Ｚは、−ＮＲ７ｄＲ７ｅ（例えば、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ＮＲ７ｄＲ７ｅ）である。特定の実施形態では、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの各々は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表わし、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは、ヒドロキシル（例えば、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２）で置換されている。
なお別の実施形態では、Ｒ７は、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺであり、ここで、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）２ヘテロシクリル）である。特定の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、ピペリジルであり、これは、ヒドロキシル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ（例えば、−（ＣＨ２）２ＯＨ）または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｈＲ５ｉ（例えば、−（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２）で置換されている。別の実施形態では、上記ヘテロシクリルは、ピペラジニルであり、これは、オキソで置換されている。
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される。任意のＸ１中のアルキレン基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから選択され、ここで、ＲＸａおよびＲＸｂは、独立して、水素および（１〜４アルキル）から選択される。１実施形態では、Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−または−ＳＯ２−から選択される。Ｘ１の特定の値の例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−および−ＳＯ２−である。特定の実施形態では、Ｘ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
式Ｉで述べたように、前記−ＯＨ基は、オルト位、メタ位またはパラ位で位置できる。１実施形態では、この−ＯＨ基は、メタ位またはパラ位で位置している；特定の実施形態では、この−ＯＨ基は、パラ位で位置している。
目的の化合物の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが、０である；そしてＲ４が水素またはメチルである式Ｉの化合物である。
目的の化合物の別の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが、０である；Ｒ４が水素またはメチルである；そしてＲ７が水素またはメチルである式Ｉの化合物である。
目的の化合物の別の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが、０である；Ｒ４が水素またはメチルである；Ｒ７が水素またはメチルである；そしてｓが０である式Ｉの化合物である。
目的の化合物の別の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが、０である；Ｒ４が水素またはメチルである；Ｒ７が水素またはメチルである；ｓが０である；そしてｔが１である式Ｉの化合物である。
目的の化合物の別の特定の群は、ａ、ｂおよびｃが、０である；Ｒ４が水素またはメチルである；Ｒ７が水素またはメチルである；ｓが０である；ｔが１である；そしてｍが０である式Ｉの化合物である。
その組成物局面の別のものでは、本発明は、式Ｉａの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を提供する：
Figure 2007528412
 ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐおよびｑは、本明細書中で定義したとおりである。
目的の化合物の別の特定の群は、ｑが、０である；またはｑが、１もしくは２であり、そしてＲ５が、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択され、ここで、各アルキルおよびアルコキシ基が、必要に応じて、１個〜３個のフルオロ置換基で置換されている式Ｉａの化合物である。
目的の化合物の別の特定の群は、ｑが１であり、そしてＲ５がハロまたは（１〜４Ｃ）アルコキシである式Ｉａの化合物である。
（代表的な亜属分類）
以下の亜属の式および分類は、本発明の種々の局面および実施形態の代表的な例を提供する目的であり、そういうものとして、それらは、特に明記しない限り、他の実施形態を排除したり本発明の範囲を限定する意図はない。
特定の群の式Ｉの化合物は、米国仮特許出願第６０／５５２，３４７号（これは、２００４年３月１１日に出願された）で開示されている。この群には、式Ｉ’およびＩａ’：
Figure 2007528412
 の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体が挙げられ、
ここで：
ａは、０、または１〜３の整数である；各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅおよび−ＮＲ１ｆＲ１ｇから選択される；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆおよびＲ１ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｂは、０、または１〜３の整数である；各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅおよび−ＮＲ２ｆＲ２ｇから選択される；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｗは、ＯまたはＮＷａを表わし、ここで、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｃは、０、または１〜４の整数である；各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表わす；
ｍは、０または１である；
Ｒ４は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
ｓは、０または１である；
Ａｒ１は、フェニレン基または（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基を表わし、上記（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、上記ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される；ここで、上記フェニレンまたはヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換されており、ここで、ｑは、０、または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
ｔは、０または１である；
Ｒ７は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される；ここで、任意のＸ１中のアルキレン基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、（１〜３Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから選択される；ここで、ＲＸａおよびＲＸｂは、独立して、水素および（１〜３アルキル）から選択される；
ｐは、０、１または２である；そして各Ｒ６は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅまたは−ＮＲ６ｆＲ６ｇを表わす；ここで、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、上記置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｇ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｇ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６またはＲ６ａ−６ｇ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている。
特定の目的の化合物には、以下の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物が挙げられる：
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルアミノ｝メチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（２−フルオロ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（２−フルオロ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−［２−（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル；および
ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル。
（定義）
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスを記述する場合、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、代表的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。
「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖状または分枝状であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、代表的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。
「アルコキシ」との用語は、式（アルキル）−Ｏ−の一価基を意味し、ここで、アルキルは、本明細書中で定義したとおりである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。
「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖状または状分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、代表的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−３−エニルなどが挙げられる。「アルケニレン」との用語は、二価アルケニル基を意味する。
「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、代表的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニル基は、代表的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。「アルキニレン」との用語は、二価アルキニル基を意味する。
「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、代表的には、６個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。「アリーレン」との用語は、２価アリール基を意味する。
「アザシクロアルキル」との用語は、１個の窒素原子を含有する一価複素環式環、すなわち、１個の炭素原子を窒素原子で置き換えたシクロアルキル基を意味する。特に明記しない限り、このようなアザシクロアルキル基は、代表的には、２個〜９個の炭素原子を含有する。アザシクロアルキル基の代表的な例は、ピロリジニル基およびピペリジニル基である。「アザシクロアルキレン」との用語は、二価アザシクロアルキル基を意味する。アザシクロアルキレン基の代表的な例は、ピロリジニレン基およびピペリジニレン基である。
「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、代表的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」との用語は、二価シクロアルキル基を意味する。
「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環のまたは２つの縮合した環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（代表的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、代表的には、全部で５個〜１０個の環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素環原子または窒素環原子においてである。「ヘテロアリーレン」との用語は、二価ヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」との用語は、一価飽和または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または複数の縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（代表的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環式基は、代表的には、全部で２個〜９個の環炭素原子を含有する。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、その結合点は、利用できる任意の炭素または窒素環原子である。「ヘテロシクレン」との用語は、二価ヘテロシクリル基または複素環式基を意味する。
本明細書中で使用する特定の用語に対して、特定数の炭素原子が意図されている場合、その炭素原子数は、その用語に先行する括弧で示されている。例えば、「（１〜４Ｃ）アルキル」との用語は、１個〜４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
「薬学的に受容可能な塩」との用語は、患者（例えば、哺乳動物）に投与することが許容できる塩（例えば、所与の投薬レジメンに対する、受容可能な哺乳動物の安全性を有する塩）を意味する。このような塩は、薬学的に受容可能な無機塩基または有機塩基から、および薬学的に受容可能な無機酸または有機酸から誘導できる。薬学的に受容可能な無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が好ましい。薬学的に受容可能な有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン（置換アミン、環状アミン、および天然に存在するアミンなど（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルフォリン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ピペラジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど）を含む）の塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エディシリック（ｅｄｉｓｙｌｉｃ）酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、パモ（ｐａｍｏｉｃ）酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キナホイック（ｘｉｎａｆｏｉｃ）酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、マレイン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。
「それらの塩」との用語は、酸の水素をカチオン（例えば、金属カチオンまたは有機カチオンなど）で置き換えた場合に形成される化合物を意味する。好ましくは、この塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する目的ではない中間体化合物の塩には、必要ではない。
「溶媒和物」との用語は、溶質（すなわち、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩）の１つ以上の分子と溶媒の１つ以上の分子とにより形成された錯体または凝集体を意味する。このような溶媒和物は、代表的には、実質的に不変のモル比の溶質および溶媒を有する結晶化した固形物である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸などが挙げられる。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物である。
「またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体」との用語は、塩、溶媒和物および立体異性体の全ての順列（例えば、式Ｉの化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の溶媒和物）を含むことが意図される。
「治療有効量」とは、治療が必要な患者に投与した場合に、処置を達成するのに十分な量を意味する。
本明細書中で使用する場合、「処置する」または「処置」との用語は、患者（例えば、哺乳動物（特に、ヒト））における疾患または病態（例えば、ＣＯＰＤ）を処置することまたは処置を意味し、この用語は、以下を包含する：
（ａ）疾患または病態が起こるのを防止すること（すなわち、患者の予防的処置）；
（ｂ）疾患または病態を改善すること（すなわち、患者における疾患または病態をなくすかその退行を引き起こすこと）；
（ｃ）疾患または病態を抑制すること（すなわち、患者における疾患または病態の進行を遅くするか阻止すること）；または
（ｄ）患者における疾患または病態の症状を軽減すること。
「脱離基」との用語は、置換反応（例えば、求核置換反応）において別の官能基または原子で置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トリレート、ブロシレート、ノシレートなど）；ならびにアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が挙げられる。
「それらの保護誘導体」との用語は、その化合物の１つ以上の官能基を保護基またはブロッキング基で望ましくない反応から保護した特定化合物の誘導体を意味する。保護され得る官能基には、例として、カルボン酸基、アミノ基、水酸基、チオール基、カルボニル基などが挙げられる。カルボン酸に対する代表的な保護基には、エステル（例えば、ｐ−メトキシベンジルエステル）、アミドおよびヒドラジンが挙げられる；アミノ基に対しては、カルバメート（例えば、第三級ブトキシカルボニル）およびアミドが挙げられる；水酸基に対しては、エーテルおよびエステルが挙げられる；チオール基に対しては、チオエーテルおよびチオエステルが挙げられる；カルボニル基に対しては、アセタールおよびケタールが挙げられる；など。このような保護基は、当業者に周知であり、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
「アミノ保護基」との用語は、アミノ基との望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、第三級ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）；トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；ホルミル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
「カルボキシ保護基」との用語は、カルボキシ基での望ましくない反応を防止するのに適当な保護基を意味する。代表的なカルボキシ保護基には、エステル（例えば、メチル、エチル、第三級ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヒドロキシル保護基」との用語は、ヒドロキシル基における望ましくない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基には、シリル基（トリ（１〜６Ｃ）アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、第三級ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）など）を含む）；エステル（アシル基）（（１〜６Ｃ）アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチルなど）を含む）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ）など）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、２個のヒドロキシル基はまた、アルキリデン基（例えば、プロパ−２−イリデン（これは、例えば、ケトン（例えば、アセトン）との反応により形成される））として、保護され得る。
（一般合成手順）
本発明のビフェニル化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、または当業者に容易に入手できる他の情報を使用することにより、容易に入手できる出発物質から調製され得る。本明細書中では、本発明の特定の実施形態が示され得るか、または記述され得るが、当業者は、本発明の全ての実施形態または局面が、本明細書中で記述される方法を使用して、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発物質を使用することにより、調製され得ることを認識している。代表的または好ましい処理条件（例えば、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他の処理条件もまた使用され得ることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒に依存して変動し得るが、このような条件は、慣習的な最適化手順によって、当業者により容易に決定され得る。
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、従来の保護基が必要とされ得るか、または望まれ得る。特定の官能基に適当な保護基、ならびにこのような官能基の保護および脱保護に適当な条件の選択は、当該技術分野で周知である。所望される場合、本明細書中で記述した手順で例示されたもの以外の保護基が使用され得る。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９およびそこで引用された参考文献で記述されている。
例として、式Ｉの化合物は、以下の工程を包含するプロセスにより、調製され得る：
（ａ）式ＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 またはそれらの塩と、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させる工程であって、ここで、Ｚ１は、脱離基を表わし、そしてＰ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｂ）式ＩＶの化合物：
Figure 2007528412
 を、式Ｖの化合物：
Figure 2007528412
 またはそれらの反応性誘導体とカップリングする工程であって、ここで、Ｐ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｃ）式ＶＩの化合物：
Figure 2007528412
 と、式ＶＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させる工程であって、ここで、Ｚ２は、脱離基を表わす；そしてＰ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｄ）還元剤の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させる工程であって、ここで、Ｐ４は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｅ）Ｘ１が（１〜３Ｃ）アルキレンである式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式ＶＩの化合物と式ＩＸの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させる工程であって、ここで、Ｘ１ａは、結合または（１〜２Ｃ）アルキレンを表わす；そしてＰ５は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｆ）ｔが１である式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式Ｘの化合物：
Figure 2007528412
 と、式ＸＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応する工程であって、ここで、Ｐ６は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
（ｇ）次いで、任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５またはＰ６を除去して、式Ｉの化合物を提供する工程；および必要に応じて、それらの薬学的に受容可能な塩を形成する工程。
一般に、上記プロセスにおいて、これらの出発物質のうちの１種の塩（例えば、酸付加塩）を使用する場合、その塩は、代表的には、この反応プロセスの前またはこの反応プロセスの間に、中和される。この中和反応は、代表的には、この塩を、１モル当量の酸付加塩に対して、１モル当量の塩基と接触させることにより、達成される。
前述の工程の１実施形態では、Ｒ７が水素である（すなわち、式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＸＩまたはＸＩＩの化合物において、Ｒ７が水素である）式Ｉの化合物が最初に合成される。次いで、この得られた化合物は、この水素をＲ７置換基（これは、（１〜４Ｃ）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺおよび−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺから選択される）で置き換えるように、さらに反応され得る。
プロセス（ａ）（すなわち、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物間での反応）では、Ｚ１で表わされる脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート）であり得る。Ｐ１は、例えば、水素、第三級ブチルジメチルシリルまたはベンジルであり得る。この反応は、好都合には、塩基（例えば、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン））の存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。この反応は、好都合には、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式ＩＩの化合物は、一般に、当該分野で公知であるか、または式ＸＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 を脱保護することにより、調製され得、ここで、Ｐ７は、アミノ保護基（例えば、ベンジル基）を表わす。ベンジル基は、好都合には、水素またはギ酸アンモニウムおよび第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、パラジウム）を使用して、還元により、除去される。ＷがＮＷａを表わす場合、この水素化は、好都合には、パールマン触媒（Ｐｄ（ＯＨ）２）を使用して、実行される。
式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩのイソシアネート化合物：
Figure 2007528412
 と、式ＸＩＶの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させることにより、調製され得る。
式ＩＩＩの化合物は、Ｚ１がヒドロキシル基を表わす対応する化合物から出発して、例えば、ハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル）の反応により調製され、Ｚ１がハロ（例えば、クロロ）を表す式ＩＩＩの化合物を得ることができる。Ｚ１がヒドロキシル基を表わす化合物は、例えば、式Ｖの化合物と適当なアミノ置換アルコール（例えば、２−アミノエタノールまたは３−アミノプロパン−１−オール）とを反応させることにより、調製され得る。
プロセス（ｂ）での式ＩＶの化合物と式Ｖの化合物またはそれらの反応性誘導体との反応では、Ｐ２は、例えば、水素、第三級ブチルジメチルシリルまたはベンジルであり得る。化合物Ｖの「反応性誘導体」とは、そのカルボン酸が、例えば、無水物またはカルボン酸ハロゲン化物（例えば、カルボン酸塩化物）を形成することにより、活性化されていることを意味する。あるいは、このカルボン酸は、従来のカルボン酸／アミンカップリング試薬（例えば、カルボジイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）を使用して、活性化され得る。この反応は、好都合には、従来のアミド結合形成条件下にて、実行される。このプロセスは、好都合には、−１０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式ＩＶの化合物は、還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下にて、式ＩＩの化合物と式ＸＶの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させることにより、続いて、必要な場合、例えば、パラジウムの存在下での水素化によりアミノ保護基Ｐ８を除去することにより、調製でき、ここで、Ｐ８は、水素またはアミノ保護基（例えば、ベンジル）を表わす。
式Ｖの化合物は、式ＶＩＩの化合物と式ＸＶＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させることにより、続いて、必要な場合、カルボキシル保護基Ｐ９を除去することにより、調製でき、ここで、Ｐ９は、水素またはカルボキシル保護基（例えば、メチルまたはエチル）を表わす。
プロセス（ｃ）を参照すると、Ｚ２で表わされる脱離基は、例えば、ハロ（例えば、クロロ、ブロモもしくはヨード）、またはスルホン酸エステル基（例えば、メシレートもしくはトシレート）であり得る；Ｐ３は、例えば、水素、第三級ブチルジメチルシリルまたはベンジルである。この反応は、好都合には、塩基（例えば、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン））の存在下にて、実行される。好都合な溶媒には、ニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。この反応は、好都合には、０℃〜１００℃の範囲の温度で、行われる。
式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物と式ＸＶＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させることにより、続いて、必要な場合、アミノ保護基Ｐ１０を除去することにより、調製でき、ここで、Ｐ１０は、水素原子またはアミノ保護基（例えば、第三級ブトキシカルボニル）を表わす。この反応は、好都合には、例えば、本明細書中で記述したプロセス（ｂ）の方法に従って、実行される。
プロセス（ｄ）では、その還元剤は、例えば、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下での水素、または水素化金属還元剤（例えば、ホウ化水素（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む））であり得る。好都合な溶媒には、アルコール（例えば、メタノール）が挙げられる。この反応は、好都合には、０℃〜１００℃の範囲の温度で、実行される。
式ＶＩＩＩの化合物は、Ｚ１がヒドロキシル基を表わす式ＩＩＩに対応する化合物を酸化することにより、調製され得る。このような酸化反応は、例えば、ジメチルスルホキシド中で、第三級アミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下にて、二酸化イオウ−ピリジン錯体を使用して、行うことができる。
同様に、プロセス（ｅ）および（ｆ）では、その還元剤は、例えば、第ＶＩＩＩ族金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下での水素、または水素化金属還元剤（例えば、ホウ化水素（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む））であり得る。好都合な溶媒には、アルコール（例えば、メタノール）が挙げられる。これらの反応は、好都合には、０℃〜１００℃の範囲の温度で、実行される。
式Ｘの化合物は、カップリング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下にて、式ＩＶの化合物と式ＸＶＩＩＩの化合物：
Figure 2007528412
 とを反応させることにより、調製できる。
当業者に明らかなように、本明細書における工程（ａ）〜（ｆ）のいずれかにより調製された式Ｉの化合物は、当該分野で周知の方法および試薬を使用して、さらに誘導体化され得、式Ｉの他の化合物が形成される。例として、式Ｉの化合物が臭素と反応し、Ｒ２および／またはＲ６がブロモ基を表わす、式Ｉの対応する化合物を得ることができる。さらに、Ｒ７が水素原子を表わす式Ｉの化合物がアルキル化されて、Ｒ７が（１〜４Ｃ）アルキル基を表わす式Ｉの対応する化合物を得ることができる。
本明細書中で記述される特定の中間体は、新規であると考えられ、従って、このような化合物は、例えば、式ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩＩの化合物およびそれらの塩を含めて、本発明のさらなる他の局面として、提供される。
本発明の代表的な化合物またはそれらの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関するさらなる詳細は、以下で示す実施例において記述されている。
（薬学的組成物および薬学的処方物）
本発明のビフェニル化合物は、代表的には、薬学的組成物または薬学的処方物の形態で、患者に投与される。このような薬学的組成物は、任意の受容可能な投与経路（吸入、経口、鼻内、局所（経皮を含めて）および非経口投与様式が挙げられるが、これらに限定されない）により、患者に投与され得る。
本明細書中で考察される薬学的組成物中では、特定の投与様式に適当な本発明の化合物の任意の形態（すなわち、遊離塩基、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物など）が使用され得ることが理解される。
従って、その組成物局面の１つでは、本発明は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量とを含有する薬学的組成物に関する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、所望される場合、他の治療剤および／または処方剤を含有し得る。
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の治療有効量を含有する。代表的には、このような薬学的組成物は、約０．０１〜約９５重量％の活性剤（約０．０１〜約３０重量％（例えば、約０．０１〜約１０重量％）の活性剤を含めて）を含有する。
本発明の薬学的組成物では、任意の従来のキャリアまたは賦形剤が使用され得る。特定のキャリアまたは賦形剤、またはキャリアまたは賦形剤の組合せの選択は、特定の患者または病態または疾患状態の型を処置するために使用されるべき投与様式に依存している。このことに関して、特定の投与様式に適当な薬学的組成物の調製は、十分に、薬学分野の当業者の範囲内である。さらに、このような化合物の成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ，Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ １４５０８，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ ６３１７８から市販されている。さらなる例として、従来の処方技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）で記述されている。
薬学的に受容可能なキャリアとして働くことができる物質の代表例には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（１）糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；（２）デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；（３）セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロース酢酸塩））；（４）粉末化トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）滑石；（８）賦形剤（例えば、カカオ脂および坐薬ワックス）；（９）油（例えば、落花生油、、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油および大豆油）；（１０）グリコール（例えば、プロピレングリコール）；（１１）ポリオール（例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール）；（１２）エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；（１３）寒天；（１４）緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質非含有の水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）圧縮噴霧剤ガス（例えば、クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン）；ならびに（２２）薬学的組成物で使用される他の非毒性の適合性物質。
本発明の薬学的組成物は、代表的には、本発明の化合物を薬学的に受容可能なキャリアおよび１種またはそれ以上の任意の成分と十分かつ密接に混合またはブレンドすることより、調製される。必要な場合または所望される場合、得られる均一にブレンドした混合物は、次いで、通常の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸薬、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサーなどに成型または装填され得る。
１実施形態では、本発明の薬学的組成物は、吸入投与に適当である。吸入投与に適当な薬学的組成物は、代表的には、エアロゾルまたは粉末の形態である。このような組成物は、一般に、周知の送達デバイス（例えば、噴霧吸入器、定量吸入器（ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）または類似の送達デバイス）を使用して、投与される。
本発明の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、噴霧吸入器を使用して、吸入により投与される。このような噴霧吸入デバイスは、代表的には、高速の空気流を生じ、これにより、この活性剤を含有する薬学的組成物は、患者の気道に運ばれる霧として、噴霧される。従って、この活性剤は、噴霧吸入器で使用するように処方される場合、代表的には、溶液を形成するように、適当なキャリアに溶解される。あるいは、この活性剤は、微粉化され、そして適当なキャリアと混ぜ合わされて、吸入可能な大きさの微粉化粒子の懸濁液を形成し得る。この場合、微粉化は、代表的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子を約９０％以上有するものとして、定義される。適当な噴霧デバイスは、例えば、ＰＡＲＩ ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎ）により、商業的に提供される。他の噴霧デバイスには、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、および例えば、Ｌｌｏｙｄらへの米国特許第６，１２３，０６８およびＷＯ９７／１２６８７（Ｅｉｃｈｅｒら）で開示されたものが挙げられる。
噴霧吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約０．０５μｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍＬの式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体を含む等張水溶液を含有する。
本発明の別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する吸入により、投与される。このような乾燥粉末吸入器は、代表的には、この活性剤を、自由流動粉末（これは、吸気の間、患者の気流に分散される）として、投与する。自由流動粉末を得るためには、この活性剤は、代表的には、適当な賦形剤（例えば、ラクトースまたはデンプン）と共に、処方される。
乾燥粉末吸入器で使用するための代表的な薬学的組成物は、約１μｍと約１００μｍの間の粒径を有する乾燥ラクトースと、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体の微粉化粒子とを含有する。
このような乾燥粉末処方物は、例えば、このラクトースを活性剤と混ぜ合わせ、次いで、それらの成分を乾燥ブレンドすることにより、製造され得る。あるいは、ら所望される場合、この活性剤は、賦形剤なしで、処方され得る。この薬学的組成物は、次いで、代表的には、乾燥粉末ディスペンサー、または乾燥粉末送達デバイスと併用するための吸入カートリッジまたはカプセルに充填される。
乾燥粉末吸入器送達デバイスの例には、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）（例えば、Ｎｅｗｅｌｌらへの米国特許第５，０３５，２３７号を参照）；Ｄｉｓｋｕｓ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、Ｄａｖｉｅｓらへの米国特許第６，３７８，５１９号を参照）；Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）（例えば、Ｗｅｔｔｅｒｌｉｎへの米国特許第４，５２４，７６９号を参照）；Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）（例えば、Ｈａｌｌｗｏｒｔｈらへの米国特許第４，３５３，３６５号を参照）およびＨａｎｄｉｈａｌｅｒ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が挙げられる。適当なＤＰＩデバイスのさらなる例は、Ｃａｓｐｅｒらへの米国特許第５，４１５，１６２号、Ｅｖａｎｓへの第５，２３９，９９３号およびＡｒｍｓｔｒｏｎｇらへの第５，７１５，８１０号、およびそれらで引用された参考文献で記述されている。
本発明のさらに別の特定の実施形態では、この活性剤を含有する薬学的組成物は、定量吸入器を使用して、投与される。このような定量吸入器は、代表的には、圧縮噴霧剤ガスを使用した吸入によって、計量した量の活性剤またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体を放出する。従って、定量吸入器を使用して投与される薬学的組成物は、この活性剤の液化噴霧剤の溶液または懸濁液を含有する。任意の適当な液化噴霧剤が使用され得、これには、クロロフルオロカーボン（例えば、ＣＣｌ３Ｆ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ １３４ａ）および１，１，１，２，３，３，３，−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＨＦＡ ２２７）が挙げられる。クロロフルオロカーボンはオゾン層に悪影響を与える懸念があるので、一般に、ＨＦＡを含有する処方物が好ましい。ＨＦＡ処方物の任意の追加成分には、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）および界面活性剤（例えば、ソルビタントリオレエート、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。例えば、Ｐｕｒｅｗａｌらへの米国特許第５，２２５，１８３号、ＥＰ ０７１７９８７ Ａ２（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）およびＷＯ ９２／２２２８６（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）を参照。
定量吸入器で使用する代表的な薬学的組成物は、約０．０１重量％〜約５重量％の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体；約０重量％〜約２０重量％のエタノール；および約０重量％〜約５重量％の界面活性剤；残りは、ＨＦＡ噴霧剤を含有する。
このような組成物は、代表的には、適当な容器（これは、活性剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む）に冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを加えることにより、調製される。懸濁液を調製するために、この活性剤は、微粉化され、次いで、この噴霧剤と混ぜ合わされる。この処方物は、次いで、定量吸入器デバイスの一部をなすエアロゾルキャニスターに充填される。ＨＦＡ噴霧剤と併用するように特別に開発された定量吸入器装置デバイスの例は、Ｍａｒｅｃｋｉへの米国特許第６，００６，７４５号およびＡｓｈｕｒｓｔらへの第６，１４３，２７７号で提供されている。あるいは、活性剤の微粉粒子上で界面活性剤の被覆を噴霧乾燥することにより、懸濁液処方物が調製され得る。例えば、ＷＯ ９９／５３９０１（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）およびＷＯ ００／６１１０８（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）を参照。
吸入可能粒子を調製するプロセスおよび吸入投薬に適当な処方およびデバイスの別の例については、Ｇａｏらの米国特許第６，２６８，５３３号、Ｔｒｏｆａｓｔの第５，９８３，９５６号、Ｂｒｉｇｇｎｅｒらの第５，８７４，０６３号およびＪａｋｕｐｏｖｉｃらの第６，２２１，３９８号；およびＷＯ ９９／５５３１９（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）およびＷＯ ００／３０６１４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＡＢ）を参照。
他の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適当である。経口投与に適当な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸薬、ロゼンジ、カシュ剤、糖衣錠、粉剤、顆粒；または水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液；または水中油型液状乳濁液もしくは油中水型液状乳濁液；またはエリキシル剤もしくはシロップなどの形態であり得る；各々は、活性成分として、所定量の本発明の化合物を含有する。
固形投薬形態（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸薬など）で経口投与することが意図される場合、本発明の薬学的組成物は、代表的には、活性剤としての本発明の化合物および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）を含有する。必要に応じて、または代替的に、このような固形投薬形態はまた、以下を含有し得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および／または炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよび／またはグリセリンモノステアレート；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよび／またはそれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）緩衝剤。
離型剤、湿潤剤、被覆剤、甘味料、香料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤はもまた、本発明の薬学的組成物中に存在し得る。薬学的に受容可能な酸化防止剤の例には、以下が挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；（２）油溶性酸化防止剤（例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および（３）金属キレート化剤（例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）。錠剤、カプセル剤、丸薬などの被覆剤には、腸溶コーティングに使用されるもの（例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸ケイ酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などが挙げられる。
もし望ましいなら、本発明の薬学的組成物はまた、一例として、割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他の高分子マトリックス、リポソームおよび／または微小球体を使用して、その活性成分の遅延放出または制御放出を生じるように、処方され得る。
それに加えて、本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、乳白剤を含有し得、活性成分のみを放出するか、または優先的に、胃腸管の特定の部分において、必要に応じて、遅延様式で放出するように、処方され得る。使用できる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、もし適当なら、上記賦形剤の１種またはそれ以上と共に、マイクロカプセルの形態であり得る。
経口投与に適当な液体投薬量形態には、例として、薬学的に受容可能な乳濁液、微小乳濁液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。このような液体投薬量形態は、代表的には、この活性成分および不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール）、オイル（例えば、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびそれらの混合物）を含有する。懸濁液は、この活性成分に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカントおよびそれらの混合物）を含有し得る。
経口投与向けのとき、本発明の薬学的組成物は、好ましくは、単位投薬量形態に包装される。「単位投薬量形態」との用語は、患者に投薬するのに適当な物理的に別個の単位を意味し、すなわち、各単位は、単独でまたは１種またはそれ以上の追加単位と組み合わせて、いずれかで所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性剤を含有する。例えば、このような単位投薬量形態は、カプセル剤、錠剤、丸薬などであり得る。
本発明の化合物はまた、公知の経皮送達システムおよび賦形剤を使用して、経皮的に投与され得る。例えば、本発明の化合物は、浸透向上剤（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オンなど）と混合され得、そしてパッチまたは類似の送達システムに取り込まれ得る。ゲル化剤、乳濁液および緩衝液を含めた追加賦形剤が、所望の場合、このような経皮組成物に使用され得る。
本発明の薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体と共に同時投与される他の治療薬を含有し得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、さらに、１種またはそれ以上の治療薬を含有し得、これは、他の気管支拡張薬（例えば、ＰＤＥ３インヒビター、アデノシン２ｂモジュレーターおよびβ２アドレナリンレセプターアゴニスト）；抗炎症薬（例えば、ステロイド性抗炎症薬（例えば、コルチコステロイド）；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびＰＤＥ４インヒビター）；他のムスカリンレセプターアンタゴニスト（すなわち、抗コリン薬）；抗感染薬（例えば、グラム陽性抗生物質およびグラム陰性抗生物質または抗ウイルス薬）；抗ヒスタミン薬；プロテアーゼインヒビター；および求心神経遮断薬（例えば、Ｄ２アゴニストおよびニューロキニンモジュレーター）から選択される。本発明の特定の１局面では、本発明の化合物は、β２アドレナリンレセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬と共に、同時投与される。他の治療薬は、薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の形態で使用され得る。さらに、もし適当なら、これらの他の治療薬は、光学的に純粋な立体異性体として、使用され得る。
本発明の化合物と併用できる代表的なβ２アドレナリンレセプターアゴニストには、サルメテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ビトルテロール、ピルブテロール、レバルブテロールなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用できる他のβ２アドレナリンレセプターアゴニストには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−フェニル］エチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−（−３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝−プロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、ＷＯ ０２／０６６４２２（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）で開示されている）；３−［３−（４−｛［６−（［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよび関連化合物（これらは、ＷＯ ０２／０７０４９０（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）で開示されている）；３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）−ヘキシル］オキシ｝ブチル）−ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−（第三級ブチル）−３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ／Ｓ）−２−［３−（ホルミルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ヘキシル］−オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミドおよび関連化合物（これらは、ＷＯ ０２／０７６９３３（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）で開示されている）；４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノールおよび関連化合物（これらは、ＷＯ ０３／０２４４３９（Ｇｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）で開示されている）；Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、Ｍｏｒａｎらの米国特許第６，５７６，７９３号で開示されている）；Ｎ−｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミンおよび関連化合物（これらは、Ｍｏｒａｎらの米国特許第６，６５３，３２３号で開示されている）；およびそれらの薬学的に受容可能な塩。特定の実施形態では、このβ２−アドレナリンレセプターアゴニストは、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩である。このβ２−アドレナリンレセプターアゴニストは、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在している。代表的には、このβ２−アドレナリンレセプターアゴニストは、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
本発明の化合物と併用できる代表的なステロイド性抗炎症薬には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α、９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、その１７−プロピオネートエステルまたは１７，２１−ジプロピオネートエステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、そのフロ酸エステル）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、ＳＴ−１２６など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。このステロイド性抗炎症薬は、使用されるとき、この薬学的組成物中にて、治療有効量で存在する。代表的には、このステロイド性抗炎症薬は、１用量あたり、約０．０５μｇ〜約５００μｇを供給するのに十分な量で、存在している。
代表的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体（これは、β２アドレナリンレセプターアゴニストとして、サルメテロールと同時投与される）およびプロピオン酸フルチカゾン（ステロイド性抗炎症薬として）である。別の代表的な組み合わせは、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異例体（これは、β２アドレナリンレセプターアゴニストとして、Ｎ−｛２−［４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ）フェニル］エチル｝−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンの結晶性一塩酸塩と同時投与される）および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（ステロイド性抗炎症薬として）である。
他の適当な組合せには、例えば、以下が挙げられる：他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤｓ（例えば、クロモグリク酸ナトリウム）；ネドクロミルナトリウム；ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビター（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビター）；ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）；ロイコトリエン合成のインヒビター；ｉＮＯＳインヒビター；プロテアーゼインヒビター（例えば、トリプターゼおよびエラスターゼインヒビター）；β−２−インテグリンアンタゴニストおよびアデノシンレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）；サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト（例えば、インターロイキン抗体（ａＩＬ抗体）、具体的には、αＩＬ−４療法、αＩＬ−１３療法、またはそれらの組み合わせ））；またはサイトカイン合成のインヒビター。
例えば、本発明の化合物と併用できる代表的なホスホジエステラーゼ−４（ＰＤＥ４）インヒビターまたは混合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４インヒビターには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；シス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸など、またはそれらの薬学的に受容可能な塩。他の代表的なＰＤＥ４または混合ＰＤＥ４／ＰＤＥ３インヒビターには、以下が挙げられる：ＡＷＤ−１２−２８１（ｅｌｂｉｏｎ）；ＮＣＳ−６１３（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｄ−４４１８（ＣｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅおよびＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）；ＣＩ−１０１８またはＰＤ−１６８７８７（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＷＯ９９／１６７６６で開示されたベンゾジオキソール化合物（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｋ−３４（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）；Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）；ロフルミラスト（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；ＷＯ９９／４７５０５で開示されたフタラジノン化合物（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ）；Ｐｕｍａｆｅｎｔｒｉｎｅ（Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在、Ａｌｔａｎａ）；アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）；ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）；Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）；およびＴ２５８５（Ｔａｎａｂｅ Ｓｅｉｙａｋｕ）。
本発明の化合物と共にまたはそれに加えて使用できる代表的なムスカリンアンタゴニスト（すなわち、抗コリン剤）には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒヨスチアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、イプラトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、メタンテリン、プロパンテリン臭化物、アニソトロピン臭化メチル、臭化クリジニウム、コピロレート（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキシエチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ １１６およびメトクトラミンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物、それらの代替の薬学的に受容可能な塩。
本発明の化合物と併用できる代表的な抗ヒスタミン剤（すなわち、Ｈ１−レセプターアンタゴニスト）には、エタノールアミン（例えば、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸ジフェニルヒドラミンおよびジメンヒドリネート）；エチレンジアミン（例えば、マレイン酸ピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ ａｍｌｅａｔｅ）、塩酸トリペレナミンおよびクエン酸トリペレナミン）；アルキルアミン（例えば、クロルフェニラミンおよびアクリバスチン）；ピペラジン（例えば、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸シクリジン、乳酸シクリジン、塩酸メクリジンおよび塩酸セチリジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、塩酸レボカバスチン、ロラタジンまたはそのデスカルボエトキシアナログ、テルフェナジンおよび塩酸フェキソフェナジン）；塩酸アゼラスチンなど、またはそれらの薬学的に受容可能な塩；または塩として列挙した化合物については、それらの代替的な薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と併用して投与される他の治療薬の適当な用量は、約０．０５ｇ／日〜約１００ｍｇ／日の範囲である。
以下の処方は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。
（処方実施例Ａ）
以下のようにして、吸入で投与する乾燥粉末を調製する：
Figure 2007528412
 代表的な手順：本発明の化合物を微粉化し、次いで、ラクトースとブレンドする。次いで、このブレンドした混合物をゼラチン吸入カートリッジに装填する。粉末吸入器を使用して、このカートリッジの内容物を投与する。
（処方実施例Ｂ）
以下のようにして、乾燥粉末吸入デバイスで使用する乾燥粉末処方を調製する：
代表的な手順：本発明の微粉化化合物とラクトースとのバルク処方比が１：２００の薬学的組成物を調製する。この組成物を乾燥粉末吸入デバイス（これは、１用量あたり、約１０μｇと約１００μｇとの間の本発明の化合物を送達できる）に充填する。
（処方実施例Ｃ）
以下のようにして、定量吸入器での吸入投与用の乾燥粉剤を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の平均粒径を有する）としての本発明の化合物１０ｇを溶液（これは、脱イオン水２００ｍＬに溶解したレシチン０．２ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％およびレシチン０．１重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、カートリッジに装填する。
（処方実施例Ｄ）
以下のようにして、定量吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：微粉化粒子（これは、１０μｍ未満の平均粒径を有する）としての活性成分５ｇをコロイド溶液（これは、脱イオン水１００ｍＬに溶解したトレハロース０．５ｇおよびレシチン０．５ｇから形成した）に分散させることにより、本発明の化合物５重量％、レシチン０．５重量％およびトレハロース０．５重量％を含有する懸濁液を調製する。この懸濁液を噴霧乾燥し、得られた物質を、１．５μｍ未満の平均粒径を有する粒子まで微粉化する。これらの粒子を、加圧１，１，１，２−テトラフルオロエタンと共に、キャニスターに装填する。
（処方実施例Ｅ）
以下のようにして、噴霧吸入器で使用する薬学的組成物を調製する：
代表的な手順：本発明の化合物０．１ｍｇを０．９％塩化ナトリウム溶液（これは、クエン酸で酸性化した）１ｍＬに溶解することにより、噴霧器で使用する水性エアロゾル処方を調製する。この混合物を、その活性成分が溶解するまで、攪拌し超音波処理する。ＮａＯＨをゆっくりと加えることにより、この溶液のｐＨを３〜８の範囲の値に調節する。
（処方実施例Ｆ）
以下のようにして、経口投与用の硬質ゼラチンカプセル剤を調製する：
Figure 2007528412
 代表的な手順：これらの成分を十分にブレンドし、次いで、硬質ゼラチンカプセルに装填する（カプセル剤１個あたり、４６０ｍｇの組成物）。
（処方実施例Ｇ）
以下のようにして、経口投与用の懸濁液を調製する：
Figure 2007528412
 代表的な手順：これらの成分を混合して、懸濁液を形成する（これは、懸濁液１０ｍＬあたり、活性成分１００ｍｇを含有する）。
（処方実施例Ｈ）
注射用処方物を以下のように調製する：
Figure 2007528412
 代表的な手順：上記成分をブレンドし、そのｐＨを、０．５Ｎ ＨＣｌまたは０．５Ｎ ＮａＯＨを使用して、４±０．５に調節する。
（有用性）
本発明のビフェニル化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストとして有用であると予想され、従って、そのような化合物は、ムスカリンレセプターによって媒介される医学的状態（すなわち、ムスカリンレセプターアンタゴニストでの処理によって改善される医学的状態）を処理するのに有用であると予想される。このような病状としては、例えば、可逆性気道閉塞に関連するものを含めた肺障害または肺疾患（（例えば、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性的かつぜいぜいいう気管支炎および気腫）、喘息、肺線維症など）、アレルギー性鼻炎、鼻漏などが挙げられる。ムスカリンレセプターアンタゴニストで処置され得る医学的状態としては、尿生殖路障害（例えば、過敏性膀胱または排尿筋機能亢進およびそれらの症状）；胃腸管障害（例えば、過敏性腸症候群、憩室性疾患、噴門痙攣、胃腸過剰運動性障害および下痢）；心不整脈（例えば、洞徐脈）；パーキンソン病；認知障害（例えば、アルツハイマー病）；月経不全（ｄｉｓｍｅｎｏｒｒｈｅａ）などが挙げられる。
１実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物（ヒトおよびペット動物（例えば、イヌ、ネコなど）を含めて）における平滑筋障害を処置するのに有用である。このような平滑筋障害には、例として、過敏性膀胱、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群が挙げられる。
平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の状態を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与、直腸投与、非経口投与または吸入投与される。１用量あたり投与される活性剤の量または１日あたり投与される全量は、代表的に、患者の担当医により決定され、患者の状態の性質および重症度、処置される状態、患者の年齢および一般的な健康状態、活性剤に対する患者の耐性、投与経路などのような要因に依存している。
代表的には、平滑筋障害またはムスカリンレセプターによって媒介される他の障害を処置するのに適当な用量は、約０．１４μｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日（約０．１５μｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日を含めて）の活性剤の範囲である。平均して７０ｋｇのヒトには、これは、約１０μｇ／日〜約５００ｍｇ／日の活性剤の量である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトを含めた哺乳動物において、肺障害または呼吸器障害（例えば、ＣＯＰＤまたは喘息）を処置するのに有用である。このような障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり複数用量、単一毎日用量または単一毎週用量で、吸入投与される。一般に、肺障害を処置する用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日である。本明細書中で使用される場合、ＣＯＰＤは、慢性閉塞性気管支炎および気腫を包含する（例えば、Ｂａｒｎｅｓ，Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４３：２６９−７８（２０００）を参照のこと）。
肺障害を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、必要に応じて、他の治療剤（例えば、β２−アドレナリンレセプターアゴニスト；コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、またはそれらの組み合わせ）と併用して、投与される。
吸入投与されるとき、本発明の化合物は、代表的には、気管支拡張を引き起こす効果を有する。従って、その方法局面の別のものでは、本発明は、患者において気管支拡張を引き起こす方法に関し、上記方法は、患者に、本発明の化合物の気管支拡張発生量を投与する工程を包含する。一般に、気管支拡張を引き起こす治療有効用量は、約１０μｇ／日〜約２００μｇ／日の範囲である。
別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性膀胱を処置するのに使用される。過敏性膀胱を処置するのに使用するとき、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量、好ましくは、単一毎日用量で、経口投与される。好ましくは、過敏性膀胱を処置するための用量は、約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群を処置するのに使用される。過敏性腸症候群を処置するのに使用されるとき、本発明の化合物は、代表的には、１日あたり、単一毎日用量または複数用量で、経口投与または直腸投与される。好ましくは、過敏性腸症候群を処置するための用量は、約１．０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の範囲である。
本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニストであるので、このような化合物はまた、ムスカリンレセプターを有する生体系もしくは試料を調査または研究するための研究道具として有用である。このような生体系または試料は、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４および／またはＭ５ムスカリンレセプターを含み得る。ムスカリンレセプターを有する任意の適切な生体系または試料は、インビトロまたはインビボで行われ得るそのような研究で使用され得る。このような研究に適切な代表的な生体系またはサンプルとしては、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織サンプル、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタなど）などが挙げられるが、これらに限定されない。
この実施形態において、ムスカリンレセプターを含む生体系または試料は、本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量と接触される。次いで、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が、従来の手順および機器（例えば、放射性リガンド結合アッセイおよび機能性アッセイ）を使用して決定される。このような機能性アッセイは、細胞内の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）におけるリガンド媒介性変化、酵素アデニリルシクラーゼ（ｃＡＭＰを合成する酵素）の活性におけるリガンド媒介性変化、ＧＤＰに対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳのレセプター触媒交換を介するグアノシン５’−Ｏ−（γ−チオ）三リン酸（［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ）の単離膜への取り込みにおけるリガンド媒介性変化、遊離の細胞内カルシウムイオン（例えば、蛍光を接続した画像化プレート読み取り装置またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．製のＦＬＩＰＲ（登録商標）を用いて測定される）におけるリガンド媒介性変化を含む。本発明の化合物は、上記に列挙した任意の機能性アッセイ、または類似の性質のアッセイにおいて、ムスカリンレセプター活性をアンタゴナイズするかまたはムスカリンレセプター活性を低下させる。本発明の化合物のムスカリンレセプターアンタゴナイズ量は、代表的には、約０．１ナノモル〜約１００ナノモルの範囲である。
さらに、本発明の化合物は、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する新規化合物を見出すための研究道具として使用され得る。この実施形態において、試験化合物または試験化合物群についての（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイによって決定されるような）ムスカリンレセプター結合データは、本発明の化合物についてのムスカリンレセプター結合データと比較されて、存在する場合には、ほぼ同じかまたはより優れたムスカリンレセプター結合性を有する試験化合物が同定される。本発明のこの局面は、別個の実施形態として、比較データの生成（適切なアッセイを使用する）および目的の試験化合物を同定するための試験データの分析の両方を包含する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、生体試料において、そして、哺乳動物（特に、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒトなど）において、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズするのに使用される。この実施形態では、式Ｉの化合物の治療有効量が哺乳動物に投与される。次いで、従来の手順および機器（それらの例は、上で記述されている）を使用して、ムスカリンレセプターをアンタゴナイズする効果が決定され得る。
本発明の化合物は、他の性質のうち、Ｍ３ムスカリンレセプター活性の強力なインヒビターであることが見出されている。従って、特定の実施形態では、本発明は、Ｍ３レセプター亜型に対する阻害解離定数（Ｋｉ）が（例えば、インビトロ放射性リガンド置換アッセイで決定したとき）１０ｎＭ以下、好ましくは、５ｎＭ以下である式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明の化合物は、所望の作用持続時間を有すると予想されている。従って、別の特定の実施形態では、本発明は、約２４時間以上の作用持続時間を有する式Ｉの化合物に関する。
さらに、本発明の化合物はまた、吸入投与されたとき、吸入投与される他の公知のムスカリンレセプターアンタゴニスト（例えば、チオトロピウム）と比較して、有効用量で、副作用（例えば、口の乾燥）が低いと予想されている。
本発明の化合物のこれらの特性および有用性は、当業者に周知の種々のインビトロアッセイおよびインビボアッセイを使用して示され得る。例えば、代表的なアッセイは、以下の実施例にさらに詳細に記載される。
（実施例）
以下の調製および実施例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する：
ＡＣ アデニリルシクラーゼ
ＡＣｈ アセチルコリン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ｃＡＭＰ ３’−５’環状アデノシン一リン酸
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
ｃＭ５ クローン化チンパンジーＭ５レセプター
ＤＣＭ ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ｄＰＢＳ ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ 蛍光定量的画像プレート読み取り装置
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｈＭ１ クローン化ヒトＭ１レセプター
ｈＭ２ クローン化ヒトＭ２レセプター
ｈＭ３ クローン化ヒトＭ３レセプター
ｈＭ４ クローン化ヒトＭ４レセプター
ｈＭ５ クローン化ヒトＭ５レセプター
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭＣｈ メチルコリン
ＭｅＯＨ メタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
本明細書中で使用する定義されていない他の略語は、それらの標準的で一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての物質（例えば、試薬、出発物質および溶媒）は、業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａなど）から購入し、さらに精製することなく、使用した。
特に明記しない限り、ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ｓｅｒｉｅｓ １１００機器（これは、Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ ＲＰ ２．１×５０ｍｍカラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を備え、３．５ミクロンの粒径を有する）を使用して、行った。検出は、２１４ｎｍでのＵＶ吸光度により、行った。使用した移動相は、以下のとおりである（容量基準）：Ａは、ＡＣＮ（２％）、水（９８％）およびＴＦＡ（０．１％）である；そしてＢは、ＡＣＮ（９０％）、水（１０％）およびＴＦＡ（０．１％）である。ＨＰＬＣ １０〜７０データは、６分間の勾配にわたって、１０〜７０％のＢの０．５ｍＬ／分の流速を使用して、得た（残りは、Ａであった）。同様に、ＨＰＬＣ ５〜３５データおよびＨＰＬＣ １０〜９０データは、５分間の勾配にわたって、５〜３５％Ｂ；または１０〜９０％Ｂを使用して得た。
液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）データは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）モデルＡＰＩ−１５０ＥＸ機器を使用して、得た。ＬＣＭＳ １０−９０データは、５分間の勾配にわたって、１０％〜９０％移動相Ｂを使用して、得た。
小規模精製は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製のＡＰＩ １５０ＥＸ Ｐｒｅｐ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎシステムを使用して、行った。使用した移動相は、以下のとおりであった（容量基準）：Ａは、水および０．０５％ ＴＦＡである；そしてＢは、ＡＣＮおよび０．０５％ ＴＦＡである。アレイ（代表的には、約３〜５０ｍｇの回収試料サイズ）については、以下の条件を使用した：２０ｍＬ／分の流速；１５分の勾配および２０ｍｍ×５０ｍｍのＰｒｉｓｍ ＲＰカラム（これは、５ミクロンの粒径を有する）（Ｔｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，ＰＡ）。大規模精製（代表的には、１００ｍｇより多い粗試料）については、以下の条件を使用した：６０ｍＬ／分の流速；３０分の勾配および４１．４ｍｍ×２５０ｍｍのＭｉｃｒｏｓｏｒｂ ＢＤＳカラム（これは、１０ミクロンの粒径を有する）（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）。
（調製１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 ピペリジン−４−イルエステル）
ビフェニル−２−イソシアネート（９７．５ｇ、５２１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルピペリジン（１０５ｇ、５４９ｍｍｏｌ）を、７０℃で、１２時間にわたって、共に加熱した。次いで、その反応混合物を５０℃まで冷却し、そしてＥｔＯＨ（１Ｌ）を加え、次いで、６Ｍ ＨＣｌ（１９１ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を周囲温度まで冷却し、そしてギ酸アンモニウム（９８．５ｇ、１．５６ｍｏｌ）を加え、次いで、その溶液に、２０分間にわたって、激しく窒素気体を泡立たせた。次いで、活性炭上パラジウム（２０ｇ、乾燥基準で１０重量％）を加え、この反応混合物を、４０℃で、１２時間加熱し、次いで、セライトのパッドで濾過した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その粗残渣に１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物のｐＨを、１０Ｎ ＮａＯＨで、ｐＨ１２に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去して、１５５ｇの表題中間体（収率１００％）を得た。ＨＰＬＣ（１０−７０）Ｒｔ＝２．５２；ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２に対する計算値、２９７．１５；実測値、２９７．３。
（調製２）
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノアセトアルデヒド）
２Ｌの三口フラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルエタノールアミン（３０．５ｇ、０．１８２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９５ｍＬ、０．５４６ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４１ｍＬ、０．７２８ｍｏｌ）を加えた。氷浴を使用して、その混合物を約−１０℃まで冷却し、そして５分間の間隔にわたって、４つに分けて、三酸化イオウ−ピリジン錯体（８７ｇ、０．５４６ｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−１０℃で、２時間撹拌した。氷浴を取り除く前に、水（０．５Ｌ）を加えることにより、この反応をクエンチした。水層を分離し、そして有機層を水（０．５Ｌ）およびブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濾過して、表題化合物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（ベンジルメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
２Ｌフラスコ（これは、ＤＣＭ（０．５Ｌ）に調製２の生成物を含む）に、調製１の生成物（３０ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を一晩撹拌し、次いで、激しく撹拌しつつ、１Ｎ ＨＣｌ（０．５Ｌ）を加えることにより、クエンチした。３層が観察され、水層を除した。１Ｎ ＮａＯＨ（０．５Ｌ）で洗浄した後、均一な有機層が得られ、次いで、これを、ＮａＣｌ飽和水溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その残渣を、最小量のイソプロパノールに溶解することにより、そしてこの溶液を０℃まで冷却することにより、精製して、固形物を得、これを、集めて、冷イソプロパノールで洗浄して、４２．６ｇの表題化合物（収率９５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ２に対する計算値、４４４．３；実測値、４４４．６。Ｒｆ＝３．５１分間（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相 ＨＰＬＣ）。
（調製４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−メチルアミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Ｐａｒｒ水素化フラスコに、調製３の生成物（４０ｇ、０．０９ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（０．５Ｌ）を加えた。このフラスコを窒素ガスでフラッシュし、そして酢酸（２０ｍＬ）と共に、活性炭上パラジウム（１５ｇ、１０重量％（乾燥基準）、３７％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。その混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置（Ｐａｒｒ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）にて、水素雰囲気下（約５０ｐｓｉ）で、３時間保持した。次いで、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＨで洗浄した。その濾液を凝縮し、その残渣を最小量のＤＣＭに溶解した。酢酸イソプロピル（１０容量）をゆっくりと加えて、固形物を形成し、これを、集めて、２２．０ｇの表題化合物（収率７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ２に対する計算値、３５４．２；実測値、３５４．３．Ｒｆ＝２．９６分間（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相 ＨＰＬＣ）。
（調製５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
１Ｌの三口フラスコに、４−カルボキシベンズアルデヒド（４．７７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６．６４ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．９１ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。その混合物が均一になったとき、調製４の生成物（１０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この反応混合物を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、水（１×１００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（５×６０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１２．６ｇの表題化合物（収率９２％；ＨＰＬＣに基づいた純度８５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対する計算値、４８６．２；実測値、４８６．４。Ｒｆ ３．１２分間（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相 ＨＰＬＣ）。
（実施例１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ＤＣＭ／ＭｅＯＨの１：１溶液（１０ｍＬ）中の調製５の生成物（４００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩（遊離塩基１８７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、チタニウムイソプロポキシド（３６６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２日間撹拌し、次いで、減圧下にて溶媒を除去した。この反応混合物に、酢酸と水との１：１溶液（８．０ｍＬ）を加えた。その混合物を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（勾配溶出、１０〜５０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）にかけて、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、３７０ｍｇの表題化合物（収率５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５９３．３；実測値、５９３．５。Ｒｆ＝３．５７分間（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相 ＨＰＬＣ）。
（実施例２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、実施例１の手順を使用して、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、３５０ｍｇの表題化合物（収率５１％）を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６０７．３；実測値、６０７．５。Ｒｆ＝３．６０（１０−７０ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ、逆相 ＨＰＬＣ）。
（調製６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イルエステル）
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の調製１の生成物（５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）、臭化２−（第三級ブトキシ−カルボニルアミノ）エチル（４．１８ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．８４ｍＬ、５０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で、一晩撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてブラインと１Ｎ ＨＣｌとの１：１溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、次いで、その残渣を、室温で、３時間にわたって、ＤＣＭ中の２０％ＴＦＡ（１００ｍＬ）で処理した。減圧下にて、溶媒およびＴＦＡを除去した。その残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に吸収させ、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、４．６６ｇの表題中間体（収率８６％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（調製７）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−ホルミルベンゾイル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中の４−カルボキシベンズアルデヒド（０．９５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．０２ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で、１時間撹拌し、次いで、調製６の生成物（３ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、２．３ｇの表題中間体（収率９２％）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（実施例３）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 調製７の生成物（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩を加えることにより、表題化合物を製造した。その溶液を、室温で、３０分間撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６７４ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。その残渣を、酢酸と水との１：１溶液（８ｍＬ）に溶解し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、５０９ｍｇの化合物３−１（収率６０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３５Ｈ３８Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５７９．３；実測値、５７９．３。
（実施例４）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミン（２１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順に従って、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、５１７ｍｇの表題化合物（収率５９．４％）を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５９３．３；実測値、５９３．５。
（実施例５）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 実施例３の生成物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、２０分間撹拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２時間撹拌し、次いで、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、３４ｍｇの表題化合物（収率６９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５９３．３；実測値、５９３．７。
（実施例６）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルアミノ｝メチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 実施例３の生成物に代えて実施例４の生成物で置き換えたこと以外は、実施例５の手順を使用して、ビス（トリフルオロアセテート）塩として、２５ｍｇの表題化合物（収率５０％）を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６０７．３；実測値、６０７．７。
（実施例７）
Figure 2007528412
 以下のようにして、種々のＲ４基およびＲ５基を有する化合物を合成した。
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物７−１を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ４Ｏ４に対する計算値、６１０．７；実測値、６１１．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物７−２を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４１ＦＮ４Ｏ４に対する計算値、６２４．８；実測値、６２５．２。以下のようにして、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸を調製した：２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸（２．５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）撹拌溶液を−７８℃まで冷却し、これに、Ｈ２の発生に注意して、ＤＩＢＡＬ（３０ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ、トルエン中で２５％）を滴下した。これを、−７８℃で、４時間撹拌した。その反応を、Ｈ２の発生に注意して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えることにより、クエンチした。次いで、有機層を、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率７８％（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）で、２−フルオロ−４−ホルミル安息香酸を得た。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、本明細書中で記述した手順を使用して、化合物７−３を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値、６２２．８；実測値、６２３．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、本明細書中で記述した手順を使用して、化合物７−４を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ５に対する計算値、６３６．８；実測値、６３７．２。
（実施例８）
Figure 2007528412
 以下のようにして、種々のＲ４基およびＡｒ１基を有する化合物を合成した。
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物８−１を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、６１２．８；実測値、６１３．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物８−２を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、５９８．８；実測値、５９９．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルフラン−２−カルボン酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物８−３を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３５Ｈ４０Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５９６．７；実測値、５９７．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルフラン−２−カルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物８−４を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５８２．７；実測値、５８３．２。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルピリジン−２−カルボン酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物８−５を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に対する計算値、６０７．８；実測値、６０８．４。
４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルピロール−２−カルボン酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物８−６を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３５Ｈ４１Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５９５．７；実測値、５９６．２。５−ホルミルピロール−２−カルボン酸の調製は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１（１２）：２１０３−２１１０（２００３）に従って、行った。
（実施例９）
Figure 2007528412
 以下のようにして、種々のＲ４基およびＡｒ１基を有する化合物を合成した。
Figure 2007528412
 ４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例１の手順を使用することにより、化合物９−１を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、５９８．８；実測値、５９９．２。
４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物９−２を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓに対する計算値、５８４．７；実測値、５８５．２。
４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルピロール−２−カルボン酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物９−３を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ４に対する計算値、５８１．７；実測値、５８２．２。
４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルフラン−２−カルボン酸で置き換えて、実施例１の手順を使用することにより、化合物９−４を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３４Ｈ３８Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５８２．７；実測値、５８３．２。
４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて５−ホルミルフラン−２−カルボン酸で置き換えて、実施例３で記述した手順を使用することにより、化合物９−５を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する計算値、５６８．７；実測値、５６９．２。
（実施例１０）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて４−（ホルミルフェニル）酢酸で置き換えて、実施例３で記述した手順を使用することにより、表題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６０６．３；実測値、６０６．８。
４−（ホルミルフェニル）酢酸の調製は、以下のとおりであった：Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．７：６６９−６７０（２００１）で記述したようにして、４−（ホルミルフェニル）−酢酸メチルエステルを調製した。４−（ホルミルフェニル）酢酸メチルエステル（２．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。その溶液を、室温で、１６時間撹拌し、次いで、真空中でＭｅＯＨを除去した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、この水層を、１Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨ＝１まで酸性化した。ＤＣＭ洗浄液（３×５０ｍＬ）を使用して生成物を抽出し、そして有機層を、水（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過した。減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質は、さらに精製することなく使用するのに十分に純粋であった。収率７８％（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）で、４−ホルミルフェニル）酢酸を得た。
（実施例１１）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えてチラミンで置き換え、そして４−カルボキシベンズアルデヒドに代えて３−（４−ホルミル−フェニル）−プロピオン酸で置き換えたこと以外は、実施例３で記述した手順を使用することにより、表題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６２０．３４；実測値、６２０．８。３−（４−ホルミルフェニル）プロピオン酸の調製は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５２（２０）：６９１３−６９３０（２００１）に従って、行った。
（実施例１２）
（ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル）
Figure 2007528412
 ４−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩に代えて３−ヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩で置き換え、実施例１の手順を使用することにより、表題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３６Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値、５９２．７；実測値、５９３．４。
実施例１３ − ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−［２−（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３７Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６０７．３；実測値、６０６．８。
実施例１４ − ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６２１．４；実測値、６２０．８。
実施例１５ − ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル。ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋］ Ｃ３８Ｈ４４Ｎ４Ｏ４に対する計算値、６２１．４；実測値、６２０．８。
（アッセイ１ 放射性リガンド結合アッセイ）
（Ａ．ｈＭ１ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ２ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ３ムスカリンレセプターサブタイプおよびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプを発現する細胞からの膜調製）
クローニングされたヒトのｈＭ１ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ２ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ３ムスカリンレセプターサブタイプおよびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプを安定に発現するＣＨＯ細胞株をそれぞれ、１０％ ＦＢＳおよび２５０μｇ／ｍＬ ジェネテシンを補充したＨＡＭ Ｆ−１２からなる培地中でほぼコンフルーエンシーまで増殖させた。細胞を５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で増殖させ、ｄＰＢＳ中２ｍＭのＥＤＴＡを用いて浮遊させた。６５０×ｇでの５分間の遠心分離により、細胞を収集し、細胞ペレットを−８０℃にて凍結保存するか、または膜をすぐに調製した。膜の調製のために、細胞ペレットを溶解緩衝液に再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織分離機（ｄｉｓｒｕｐｔｅｒ）（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ；２０秒×２バースト）を用いてホモジェネートした。粗製の膜を、４℃にて１５分間、４０，０００×ｇで遠心分離した。次いでこの膜ペレットを、再懸濁緩衝液で再懸濁し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織分離機で再度ホモジェネートした。この膜懸濁液のタンパク質濃度を、Ｌｏｗｒｙ，Ｏ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９３：２６５（１９５１）に記載される方法で決定した。全ての膜を、−８０℃にてアリコートで凍結保存するかまたはすぐに使用した。調製したｈＭ５レセプター膜のアリコートを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから直接購入し、そして使用まで−８０℃で保存した。
（Ｂ．ｈＭ１ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ２ムスカリンレセプターサブタイプ、ｈＭ３ムスカリンレセプターサブタイプおよびｈＭ４ムスカリンレセプターサブタイプおよびｈＭ５ムスカリンレセプターサブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ）
９６ウェルマイクロタイタープレートで１００μＬの総アッセイ体積にて、放射性リガンド結合アッセイを行った。ｈＭ１、ｈＭ２、ｈＭ３、ｈＭ４またはｈＭ５のムスカリン性サブタイプのいずれかを安定に発現するＣＨＯ細胞膜を、以下の特定の標的タンパク質濃度（μｇ／ウェル）までアッセイ緩衝液中で希釈した：ｈＭ１について１０μｇ、ｈＭ２について１０〜１５μｇ、ｈＭ３について１０〜２０μｇ、ｈＭ４について１０〜２０μｇ、およびｈＭ５について１０〜１２μｇ。この膜を、アッセイプレートへの添加の前に、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ組織分離機を使用して、短時間ホモジェネートした（１０秒間）。０．００１ｎＭ〜２０ｎＭの範囲の濃度のＬ−［Ｎ−メチル−３Ｈ］スコポラミンメチル塩酸塩（［３Ｈ］−ＮＭＳ）（ＴＲＫ６６６，８４．０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）を使用して、放射性リガンドのＫＤ値を決定するための飽和結合研究を行った。１ｎＭおよび１１点の異なる試験化合物濃度の［３Ｈ］−ＮＭＳを用いて試験化合物のＫｉ値を決定するための置換アッセイを行った。最初に、この試験化合物を、希釈緩衝液中に４００μＭの濃度に溶解させ、次いで、希釈緩衝液を用いて段階的に５倍希釈し、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の最終濃度にした。アッセイプレートへの添加の順序および体積は、以下のとおりであった：２５μＬの放射性リガンド、２５μＬの希釈した試験化合物、および５０μＬの膜。アッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。１％ ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）での急速濾過によって結合反応を終了した。フィルタープレートを、洗浄緩衝液（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ）で３回リンスして、非結合性の放射能を除去した。次いで、このプレートを風乾し、５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０液体シンチレーション流体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）を各ウェルに添加した。次いで、このプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．，Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，ＭＡ）でカウントした。１部位競合モデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰分析により、結合データを分析した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ Ｙ；Ｐｒｕｓｏｆｆ Ｗ．Ｈ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２（２３）：３０９９−１０８（１９７３））を使用して放射性リガンドの観察されたＩＣ５０値およびＫＤ値から、試験化合物についてのＫｉ値を計算した。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値に変換して、相乗平均および９５％信頼区間を決定した。次いで、これらの基本統計量をデータ報告のためにＫｉ値に逆変換した。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が、試験したレセプターに対してより高い結合親和性を有することを示唆する。このアッセイにおいて試験した本発明の例示的化合物は、代表的にこのアッセイにおけるＭ３ムスカリンレセプターサブタイプに対して約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有し、試験したいくつかの化合物は、約５ｎＭ未満のＫｉ値を有することが見出された。
（アッセイ２ ムスカリンレセプター機能効力アッセイ）
（Ａ．ｃＡＭＰ蓄積のアゴニスト媒介性阻害の遮断）
このアッセイにおいて、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞における、試験化合物がフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積のオキソトレモリン阻害を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定する。
ｃＡＭＰアッセイを、製造業者の指示書に従って、１２５Ｉ−ｃＡＭＰを用いたＦｌａｓｈｐｌａｔｅ Ａｄｅｎｙｌｙｌ Ｃｙｃｌａｓｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥＮ ＳＭＰ００４Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用した放射免疫アッセイ形式で行う。
上の細胞培養および膜調製の節に記載されるように、細胞を、ｄＰＢＳで１回リンスし、トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（０．０５％トリプシン／０．５３ｍＭ ＥＤＴＡ）を用いて浮遊させる。５０ｍＬのｄＰＢＳ中で５分間６５０×ｇで遠心分離することによって、剥がした細胞を２回洗浄する。次いで、この細胞ペレットを１０ｍＬのｄＰＢＳ中に再懸濁し、Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｚ１ Ｄｕａｌ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）を用いて、この細胞をカウントする。この細胞を６５０×ｇにて５分間再度遠心分離し、１．６×１０６〜２．８×１０６細胞／ｍＬのアッセイ濃度に刺激緩衝液中に再懸濁する。
試験化合物を、最初、希釈緩衝液（１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（０．１％）を補充したｄＰＢＳ）中に４００μＭの濃度に溶解し、次いで、１００μＭ〜０．１ｎＭの範囲の最終モル濃度に希釈緩衝液を用いて段階希釈する。オキソトレモリンを、同様の様式で希釈する。
ＡＣ活性のオキソトレモリン阻害を測定するために、２５μＬのフォルスコリン（ｄＰＢＳに希釈した２５μＭの最終濃度）、２５μＬの希釈オキソトレモリン、および５０μＬの細胞を、アゴニストアッセイウェルに添加する。試験化合物がオキソトレモリン阻害性ＡＣ活性を遮断する能力を測定するために、２５μＬのフォルスコリンおよびオキソトレモリン（ｄＰＢＳに希釈した、それぞれ、２５μＭおよび５μＭの最終濃度）、２５μＬの希釈試験化合物、および５０μＬの細胞を、残りのアッセイウェルに添加する。
反応を、３７℃で１０分間インキュベートし、そして１００μＬの氷冷検出緩衝液を添加することによって、停止する。プレートをシールし、室温で一晩インキュベートし、そして翌朝ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ液体シンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｃ．、Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ）でカウントする。製造業者のユーザマニュアルに記載されるように、サンプルおよびｃＡＭＰ標準物について観察されたカウントに基づいて、生成されるｃＡＭＰの量（ｐｍｏｌ／ウェル）を計算する。非線形回帰（１部位競合式）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）での非線形回帰分析によって、データを分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用し、それぞれ、ＫＤおよび［Ｌ］としてオキソトレモリン濃度応答曲線のＥＣ５０およびオキソトレモリンアッセイ濃度を使用してＫｉを計算する。Ｋｉ値を、ｐＫｉ値に変換して、相乗平均および９５％信頼区間を決定する。次いで、これらの基本統計量をデータ報告のためにＫｉ値に逆転換する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示す。本発明の化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるフォルスコリン媒介性ｃＡＭＰ蓄積についてのオキソトレモリン阻害の遮断に対し、約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
（Ｂ．アゴニスト媒介性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断）
このアッセイにおいて、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるこの化合物がオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を遮断する能力を測定することによって、試験化合物の機能効力を決定する。
使用時に、凍結した膜を解凍し、次いで１ウェルあたり５〜１０μｇのタンパク質の最終標的組織濃度で、アッセイ緩衝液中に希釈する。膜を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ−２１００組織分離機を使用して短時間ホモジェネートし、次いで、アッセイプレートに添加する。
各実験において、アゴニストであるオキソトレモリンによる［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激に対するＥＣ９０値（９０％最大応答についての有効濃度）を決定する。
試験化合物がオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を阻害する能力を決定するために、以下のものを、９６ウェルプレートの各ウェルに添加する：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．４ｎＭ）を含む２５μＬのアッセイ緩衝液、２５μＬのオキソトレモリン（ＥＣ９０）およびＧＤＰ（３μＭ）、２５μＬの希釈した試験化合物ならびにｈＭ２レセプターを発現する２５μＬのＣＨＯ細胞膜。次いで、このアッセイプレートを３７℃で６０分間インキュベートする。このアッセイプレートを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ９６−ウェルハーベスターを使用して１％ＢＳＡで前処理したＧＦ／Ｂフィルターで濾過する。上記のプレートを、３秒間氷冷洗浄緩衝液で３回リンスし、次いで、風乾または減圧乾燥する。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０シンチレーション液体（５０μＬ）を各ウェルに添加し、各プレートをシールし、ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で放射能をカウントする。非線形回帰（１部位競合式）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）での非線形回帰分析によって、データを分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用し、それぞれ、ＫＤおよび［Ｌ］（リガンド濃度）として、試験化合物についての濃度応答曲線のＩＣ５０値およびアッセイにおけるオキソトレモリン濃度を使用してＫｉを計算する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示唆する。本発明の化合物は、ｈＭ２レセプターを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞におけるオキソトレモリン刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の遮断に対し、約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有することが予測される。
（Ｃ．ＦＬＩＰＲアッセイを介したアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断）
Ｇｑタンパク質と結合するムスカリンレセプターサブタイプ（Ｍ１レセプター、Ｍ３レセプターおよびＭ５レセプター）は、このレセプターにアゴニストが結合する場合にホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）経路を活性化する。結果として、活性化ＰＬＣは、ホスファチジル（ｐｈｏｓｐｈａｔｙｌ）イノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）をジアシルグリセロール（ＤＡＧ）およびホスファチジル−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）に加水分解し、次いで、細胞内貯蔵（すなわち、小胞体および筋小胞体）からのカルシウム放出を生じる。ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）アッセイは、遊離のカルシウムが結合するときに蛍光を発するカルシウム感受性色素（Ｆｌｕｏ−４ＡＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を使用して、上記細胞内カルシウムの増加を利用する。この蛍光事象を、ＦＬＩＰＲにより、リアルタイムで測定する（このＦＬＩＰＲは、ヒトＭ１レセプターおよびヒトＭ３レセプター、ならびにチンパンジーＭ５レセプターを有するクローン化した細胞の単層由来の蛍光における変化を検出する）。アンタゴニストの効力は、アンタゴニストが細胞内カルシウムにおけるアゴニスト媒介性増加を阻害する能力によって決定され得る。
ＦＬＩＰＲカルシウム刺激アッセイのために、アッセイを行う前の夜に、ｈＭ１レセプター、ｈＭ３レセプターおよびｃＭ５レセプターを安定発現するＣＨＯ細胞を９６ウェルＦＬＩＰＲプレートに播種する。ＦＬＩＰＲ緩衝液（カルシウムおよびマグネシウムを含まないＨＢＳＳ中の１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４、２ｍＭ塩化カルシウム、２．５ｍＭプロベネシド）を用いて、Ｃｅｌｌｗａｓｈ（ＭＴＸ Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）により、播種した細胞を２回洗浄して、増殖培地を除去し、そして５０μＬ／ウェルのＦＬＩＰＲ緩衝液を残す。次いで、３７℃、５％二酸化炭素で４０分間５０μＬ／ウェルの４μＭ ＦＬＵＯ−４ＡＭ（２×溶液を作製した）でこの細胞をインキュベートする。色素のインキュベーション期間の後、細胞を、ＦＬＩＰＲ緩衝液で２回洗浄し、５０μＬ／ウェルの最終体積を残す。
アンタゴニスト効力を決定するために、オキソトレモリンについての細胞内Ｃａ２＋放出の用量依存性刺激を最初に決定し、それによって、後で、ＥＣ９０濃度でのオキソトレモリン刺激に対するアンタゴニスト効力を測定し得る。２０分間化合物希釈緩衝液で最初に細胞をインキュベートし、次いで、アゴニストを添加する。これは、ＦＬＩＰＲにより実行する。式ＥＣＦ＝（（Ｆ／１００−Ｆ）＾１／Ｈ）＊ＥＣ５０とともに、以下のＦＬＩＰＲ測定およびデータ整理の節に記載した方法に従って、オキソトレモリンに対するＥＣ９０値を算出する。刺激プレート中で３×ＥＣＦのオキソトレモリン濃度を調製し、ＥＣ９０濃度のオキソトレモリンをアンタゴニスト阻害アッセイプレートの各ウェルに添加する。
ＦＬＩＰＲについて使用するパラメータは、以下である：０．４秒の暴露期間、０．５Ｗのレーザー強度、４８８ｎｍの励起波長、および５５０ｎｍの放射波長。アゴニストを添加する前に、１０秒間蛍光における変化を測定することによりベースラインを決定する。アゴニスト刺激の後、ＦＬＩＰＲにより、１．５分間０．５〜１秒毎に蛍光の変化を連続的に測定して最大蛍光変化を得る。
蛍光の変化を、各ウェルについてベースラインライン蛍光を差し引いた最大蛍光として表す。生データを、シグモイド用量応答についての組み込みモデルを使用してＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いた非線形回帰により、薬物濃度の対数に対して分析する。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ、１９７３）に従って、オキソトレモリンＥＣ５０値をＫＤとして、およびリガンド濃度についてオキソトレモリンＥＣ９０を使用したＰｒｉｓｍによって、アンタゴニストＫｉ値を決定する。
このアッセイにおいて、より低いＫｉ値は、上記の試験化合物が試験したレセプターでより高い機能活性を有することを示唆する。本発明の化合物は、ｈＭ３レセプターを安定発現するＣＨＯ細胞におけるアゴニスト媒介性カルシウム放出の遮断に対し、約１０ｎＭ未満のＫｉ値を有すると予想される。
（アッセイ３ アセチルコリン誘導性気管支収縮のモルモットモデルにおける気管支保護（ｂｒｏｎｃｈｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）の持続時間の決定）
このインビボアッセイを使用して、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を示す試験化合物の気管支保護効果を評価した。
体重２５０〜３５０ｇの６匹のオスモルモット（Ｄｕｎｃａｎ−Ｈａｒｔｌｅｙ（ＨｓｄＰｏｃ：ＤＨ）Ｈａｒｌａｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）の群を、ケージカードによって個々に識別した。研究の間、動物に、自由に飼料と水を利用可能とした。
全身曝露投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）において、試験化合物を１０分間にわたって吸入により投与した。エアロゾルが、中央のマニホルドから６つの個々のチャンバに同時に送達されるように、投薬チャンバを準備した。モルモットをエアロゾルの試験化合物またはビヒクル（ＷＦＩ）に曝露した。２２ｐｓｉの圧力でガスの混合物（ＣＯ２＝５％，Ｏ２＝２１％およびＮ２＝７４％）により駆動するＬＣ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）を使用して、これらのエアロゾルを水溶液から作製した。この運転圧での噴霧器を介したガス流は、約３Ｌ／分であった。生じたエアロゾルを、陽圧によってチャンバ内に駆動した。希釈空気は、エアロゾル化溶液を送達する間に使用しなかった。１０分間の噴霧の間に、約１．８ｍＬの溶液を噴霧した。充填した噴霧器の噴霧前の重さと噴霧後の重さとを比較することによって、この値を重量測定した。
吸入経由で投与した試験化合物の気管支保護効果を、投与後１．５時間、２４時間、４８時間および７２時間に全身プレチスモグラフィを使用して評価した。
肺評価を開始する４５分前に、ケタミン（４３．７５ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（３．５０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマジン（１．０５ｍｇ／ｋｇ）の筋肉内注射を用いて各モルモットを麻酔した。外科的部位を、剃毛し、７０％アルコールで消毒した後に、首腹側面の２〜３ｃｍの正中切開を施した。次いで、頚静脈を単離し、生理食塩水充填ポリエチレンカテーテル（ＰＥ−５０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）でカニューレ挿入して、生理食塩中のＡＣｈ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の静脈内注入を可能にした。次いで、気管を切開して分離し、１４Ｇのテフロン（登録商標）チューブ（＃ＮＥ−０１４、Ｓｍａｌｌ Ｐａｒｔｓ、Ｍｉａｍｉ Ｌａｋｅｓ、ＦＬ）でカニューレ挿入した。必要な場合、さらなる上述の麻酔用混合物の筋肉内注射によって麻酔を維持した。麻酔の深さをモニタリングし、そして動物が、動物の足をつまむことに応答する場合、または呼吸数が、１００呼吸／分よりも多い場合、麻酔を調整した。
一旦カニューレ挿入が完了した場合、動物を、プレチスモグラフ（＃ＰＬＹ３１１４、Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｈａｒｏｎ、ＣＴ）の中へ置き、食道圧カニューレ（ＰＥ−１６０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を、挿入して肺駆動圧（ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定した。テフロン（登録商標）気管チューブをプレチスモグラフの開口部に取り付けて、モルモットにチャンバの外側からの空気を呼吸させた。次いで、チャンバをシールした。加熱灯を使用して体温を維持し、１０ｍＬの較正シリンジ（＃５５２０ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｈａｎｓ Ｒｕｄｏｌｐｈ、Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ、ＭＯ）を使用して４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させて、下気道が、虚脱しないこと、および動物が過呼吸にならないことを保証した。
一旦ベースライン値が、コンプライアンスについて０．３〜０．９ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏの範囲内であること、および抵抗について１秒間あたり０．１〜０．１９９ｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬの範囲であることを決定した場合、肺評価を開始した。Ｂｕｘｃｏ肺測定コンピュータプログラムにより、肺の値の収集および導出を可能にした。
このプログラムを始めることにより、実験プロトコルおよびデータ収集を開始した。各呼吸でプレチスモグラフ内に生じる時間に対する体積の変化を、Ｂｕｘｃｏ圧力トランスデューサを介して測定した。時間に対してこのシグナルを積分することによって、流動の測定を各呼吸について計算した。このシグナルを、Ｓｅｎｓｙｍ圧力トランスデューサ（＃ＴＲＤ４１００）を使用して収集した肺駆動圧変化とともに、Ｂｕｘｃｏ（ＭＡＸ ２２７０）前置増幅器を介して、データ収集インタフェース（＃ＳＦＴ３４００および＃ＳＦＴ３８１３）に接続した。全ての他の肺のパラメータを、これら２つの入力から導いた。
ベースライン値を５分間収集し、その後モルモットをＡＣｈでチャレンジした。以下の用量および実験開始からの所定時間で、ＡＣｈ（０．１ｍｇ／ｍＬ）を、シリンジポンプ（ｓｐ２１０ｉｗ，Ｗｏｒｌｄ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から１分間静脈内に注入した：５分で１．９μｇ／分、１０分で３．８μｇ／分、１５分で７．５μｇ／分、２０分で１５．０μｇ／分、２５分で３０μｇ／分および３０分で６０μｇ／分。各ＡＣｈ投薬の３分後に、抵抗またはコンプライアンスがベースライン値に回復しなかった場合、１０ｍＬの較正シリンジからの４ｍＬの空気でモルモットの肺を３回膨張させた。記録した肺のパラメータは、呼吸数（呼吸／分）、コンプライアンス（ｍＬ／ｃｍ Ｈ２Ｏ）および肺抵抗（１秒あたりのｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ）を含んだ。一旦このプロトコルの３５分で肺機能測定を完了すると、モルモットをプレチスモグラフから取り出し、二酸化炭素窒息によって安楽死させた。
データを以下の方法のうちの１つまたは両方で評価した：
（ａ）肺抵抗（ＲＬ，１秒あたりのｃｍ Ｈ２Ｏ／ｍＬ）を、「圧力の変化」と「流動の変化」との比から計算した。ＡＣｈ（６０μｇ／分、ＩＨ）に対するＲＬ応答を、ビヒクル群および試験化合物群について計算した。各前処置時間での、ビヒクル処置した動物における平均ＡＣｈ応答を計算し、これを使用して、対応する前処置時間での各試験化合物用量でのＡＣｈ応答の阻害％を計算した。「ＲＬ」についての阻害用量応答曲線を、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用した４パラメータロジスティック式にフィットさせ、気管支保護ＩＤ５０（５０％までＡＣｈ（６０μｇ／分）気管支収縮剤応答を阻害するために必要な用量）を推定した。使用した式は、以下のとおりであった：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５０−Ｘ）＊勾配））
ここで、Ｘは、用量の対数であり、Ｙは応答（ＲＬにおいてのＡＣｈ誘導性増加の阻害％）である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、シグモイドの形で漸近的にＭａｘに近づく。
（ｂ）量ＰＤ２（ベースラインの肺抵抗の倍加を引き起こすために必要なＡＣｈまたはヒスタミンの量として定義される）：これは、以下の式（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ．Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｍｅｔｈａｃｈｏｌｉｎｅ ａｎｄ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｔｅｓｔｉｎｇ−１９９９、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６１：３０９−３２９（２０００）に記載されるＰＣ２０値を計算するために使用した式から導かれる）を使用してある範囲のＡＣｈまたはヒスタミンのチャレンジにわたる流動および圧力から導かれた肺抵抗値を使用して計算した。
Figure 2007528412
 ここで、
Ｃ１＝Ｃ２より前のＡＣｈまたはヒスタミンの濃度
Ｃ２＝肺抵抗（ＲＬ）において少なくとも２倍の増加をもたらすＡＣｈまたはヒスタミンの濃度
Ｒ０＝ベースラインＲＬ値
Ｒ１＝Ｃ１後のＲＬ値
Ｒ２＝Ｃ２後のＲＬ値。
有効量を、５０μｇ／ｍＬの用量のＡＣｈに対する気管支収縮応答を、ベースラインの肺抵抗（ＰＤ２（５０））の倍加までに制限する用量と定義した。
両側スチューデントｔ検定を使用して、データの統計学的分析を行った。Ｐ値＜０．０５を有意とみなした。
概して、このアッセイにおいて投与後１．５時間でのＡＣｈ誘導性気管支収縮について約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有する試験化合物が、好ましい。例えば、実施例１の化合物は、投薬後１．５時間で、ＡＣｈ誘導性気管支収縮について約２００μｇ／ｍＬ未満のＰＤ２（５０）を有することが見出された。
（アッセイ４ 吸入モルモット唾液分泌アッセイ）
２００ｇ〜３５０ｇの体重のモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、到着後少なくとも３日間屋内モルモットコロニーに環境順化した。試験化合物またはビヒクルを、パイ形状の投薬チャンバ（Ｒ＆Ｓ Ｍｏｌｄｓ、Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）において１０分間の期間にわたって吸入（ＩＨ）により投薬した。試験溶液を、滅菌水に溶解させ、５．０ｍＬの投薬溶液で充填した噴霧器を使用して送達した。モルモットを、３０分間吸入チャンバに拘束した。この時間の間、モルモットを、約１１０ｃｍ２の領域に制限した。この空間は、動物が自由に向きを変えるため（動物自身が位置を変えること）に適切であり、毛づくろいを可能とした。２０分間の順化後、２２ｐｓｉの圧力で屋内の気体によって駆動するＬＳ Ｓｔａｒ Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ Ｓｅｔ（Ｍｏｄｅｌ ２２Ｆ５１、ＰＡＲＩ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）から発生させたエアロゾルにモルモットを曝露した。噴霧が完了すると、モルモットを、処置後１．５時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、または７２時間で評価した。
試験する１時間前に、０．８８ｍＬ／ｋｇ体積で、ケタミン４３．７５ｍｇ／ｋｇ、キシラジン３．５ｍｇ／ｋｇ、およびアセプロマジン１．０５ｍｇ／ｋｇの混合物の筋肉内（ＩＭ）注射でモルモットを麻酔した。動物を、加熱した（３７℃）ブランケット上で腹側を上にして配置し、その頭を下向き勾配で２０°傾けた。４層の２×２インチのガーゼパッド（Ｎｕ−Ｇａｕｚｅ Ｇｅｎｅｒａｌ−ｕｓｅ ｓｐｏｎｇｅ、Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＴＸ）を、モルモットの口に挿入した。５分後、ムスカリン性アゴニスト、ピロカルピン（３．０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）を投与し、ガーゼパッドを直ちに廃棄し、新しい事前秤量したガーゼパッドで置き換えた。唾液を１０分間収集し、この時点で、ガーゼパッドを秤量し、蓄積した唾液の量（ｍｇ）を決定するために重量の差異を記録した。ビヒクルおよび各用量の試験化合物を受容した動物について、収集した唾液の平均量を計算した。ビヒクル群の平均を、１００％唾液分泌であるとみなした。得られた平均値（ｎ＝３以上）を使用して結果を計算した。二元配置ＡＮＯＶＡを使用して各時点で各用量について信頼区間（９５％）を計算した。このモデルは、Ｒｅｃｈｔｅｒ、「Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ａｇａｉｎｓｔ ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｓａｌｉｖａｔｉｏｎ」Ａｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ、２４：２４３−２５４（１９９６）に記載される手順の修正版である。
各前処置時間で、ビヒクル処置動物における唾液の平均重量を計算し、対応する前処置時間で、各用量で、唾液分泌の阻害％を計算するために使用した。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ，バージョン３．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して阻害用量応答データを４パラメータロジスティック式にフィットさせ、抗唾液促進ＩＤ５０（５０％のピロカルピン誘発唾液分泌を阻害するのに必要な用量）を推定した。使用した式は以下のとおりであった：
Ｙ＝Ｍｉｎ＋（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／（１＋１０（（ｌｏｇ ＩＤ５０−Ｘ）＊勾配））
ここで、Ｘは用量の対数であり、Ｙは応答（唾液分泌の阻害％）である。Ｙは、Ｍｉｎで始まり、シグモイドの形で漸近的にＭａｘに近づく。
抗唾液促進ＩＤ５０と気管支保護ＩＤ５０との比を使用して、試験化合物の見かけ上の肺選択性指標を計算した。概して、約５より大きい見かけ上の肺選択性指数を有する化合物が好ましい。本アッセイにおいて、実施例１の化合物は、約５より大きい見かけ上の肺選択指数を有していた。
（アッセイ５ 意識のあるモルモットにおけるメタコリン誘導性の抑制応答）
体重２００ｇと３００ｇとの間の健康な成体のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙモルモット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、これらの研究に使用する。イソフルラン麻酔（効くまで）下で、動物に一般的な頚動脈カテーテルおよび頚静脈カテーテル（ＰＥ−５０チュービング）を取り付ける。このカテーテルを、肩甲下の領域への皮下トンネルを利用して外側に出す。全ての外科切開を、４−０ Ｅｔｈｉｃｏｎ Ｓｉｌｋで縫合し、カテーテルをヘパリン（１０００単位／ｍＬ）でロックする。各動物に外科手術の終了時に、生理食塩水を投与（３ｍＬ、ＳＣ）し、ブプレノルフィンを投与（０．０５ｍｇ／ｋｇ、ＩＭ）する。動物を、保持室に戻す前に加熱パッド上で回復させる。
外科手術後約１８〜２０時間で、動物を秤量し、動脈圧を記録するために各動物の頚動脈カテーテルをトランスデューサに接続する。動脈圧および心拍数を、Ｂｉｏｐａｃ ＭＰ−１００ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用して記録する。動物を環境順化させ、２０分間の期間安定させる。
各動物にＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を頚静脈のラインを介して投与してチャレンジし、心臓血管の応答を１０分間モニタリングする。次いで、この動物を、全身投薬チャンバ中に配置し、この全身投薬チャンバを、試験化合物溶液またはビヒクル溶液を含む噴霧器に接続する。この溶液を、呼吸可能な空気と５％二酸化炭素との混合気体を３Ｌ／分の流速で使用して１０分間噴霧する。次いでこの動物を全身チャンバから取り出し、それぞれのケージに戻す。投薬後１．５時間および２４時間で、動物をＭＣｈ（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）で再チャレンジし、血流力学的応答を決定する。その後、動物をペントバルビタールナトリウム（１５０ｍｇ／ｋｇ、ＩＶ）を用いて安楽死させる。
ＭＣｈは、平均動脈圧（ＭＡＰ）を減少させ、心拍数を減少させる（徐脈）。ＭＡＰにおけるベースラインからのピークの減少（降圧応答）を、各ＭＣｈチャレンジについて（ＩＨ投薬の前後で）測定する。これらの応答は強くなく、再現可能ではないので、この徐脈効果は、分析のために使用しない。ＭＣｈ応答に対する処置の効果を、コントロールの降圧応答の阻害％（平均＋／−ＳＥＭ）として表す。適切な事後検定を用いた二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、処置時間および前処置時間の効果を試験する。
抗降圧ＩＤ５０の気管支保護ＩＤ５０に対する比を使用して、試験化合物の見かけの肺選択性を計算する。一般的に、５より大きい見かけの肺選択性指数を有する化合物が好ましい。このアッセイにおいて、本発明の化合物は、５より大きい見かけの肺選択性指数を有すると予想される。
本発明は、特定の局面またはこれらの実施形態を参照して記載されており、一方、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ得るか、または等価物が置換され得ることが、当業者によって理解される。さらに、適用可能な特許法および特許規則によって認められる範囲まで、各文献が個々に、本明細書中に参考として援用されているような同じ範囲まで、本明細書中に引用される全ての刊行物、特許および特許出願のその全体が、本明細書中に参考として援用される。

Claims (26)

  1. 式Ｉの化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体：
    Figure 2007528412
     ここで：
    ａは、０または１〜５の整数である；
    各Ｒ１は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ｂ、−ＳＲ１ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ｅ、−ＮＲ１ｆＲ１ｇ、−ＮＲ１ｈＳ（Ｏ）２Ｒ１ｉおよび−ＮＲ１ｊＣ（Ｏ）Ｒ１ｋから選択される；ここで、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ、Ｒ１ｈ、Ｒ１ｉ、Ｒ１ｊおよびＲ１ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
    ｂは、０または１〜４の整数である；
    各Ｒ２は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ハロ、−ＯＲ２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ｂ、−ＳＲ２ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｅ、−ＮＲ２ｆＲ２ｇ、−ＮＲ２ｈＳ（Ｏ）２Ｒ２ｉおよび−ＮＲ２ｊＣ（Ｏ）Ｒ２ｋから選択される；ここで、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ２ｆ、Ｒ２ｇ、Ｒ２ｈ、Ｒ２ｉ、Ｒ２ｊおよびＲ２ｋの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルである；
    Ｗは、ＯまたはＮＷａを表わし、ここで、Ｗａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；
    ｃは、０または１〜５の整数である；
    各Ｒ３は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルを表わすか、または２個のＲ３基は、結合して、（１〜３Ｃ）アルキレン、（２〜３Ｃ）アルケニレンまたはオキシラン−２，３−ジイルを形成する；
    ｍは、０または１である；
    Ｒ４は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（３〜４Ｃ）シクロアルキルから選択される；
    ｓは、０、１または２である；
    Ａｒ１は、フェニレン基または（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基を表わし、該（３〜５Ｃ）ヘテロアリーレン基は、１個または２個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素またはイオウから選択される；ここで、該フェニレン基または該ヘテロアリーレン基は、（Ｒ５）ｑで置換されており、ここで、ｑは、０、または１〜４の整数であり、そして各Ｒ５は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；
    ｔは、０、１または２である；
    ｐは、０、１または２である；
    各Ｒ６は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキル、（２〜４Ｃ）アルケニル、（２〜４Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、Ｎ，Ｎ−ジ（１〜４Ｃ）アルキルアミノ（２〜４Ｃ）アルコキシ、−ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｂ、−ＳＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ｅまたは−ＮＲ６ｆＲ６ｇを表わす；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆおよびＲ６ｇの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたはフェニル（１〜４Ｃ）アルキルであり、ここで、各フェニル基は、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される；そして
    Ｘ１は、（１〜３Ｃ）アルキレン、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ）アルキレン、（１〜３Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２（１〜３Ｃ）アルキレンおよび（１〜３Ｃ）アルキレンＳＯ２−から選択される；ここで、任意のＸ１中のアルキレン基は、必要に応じて、１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、（１〜４Ｃ）アルキルおよび−ＮＲＸａＲＸｂから選択される；ここで、ＲＸａおよびＲＸｂは、独立して、水素および（１〜４アルキル）から選択される；
    Ｒ７は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜４Ｃ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）ＯＲ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（１〜４Ｃ）アルキレンＱ、−（１〜４Ｃ）アルキレンＣ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）（１〜４Ｃ）アルキレンＺおよび−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキレンＺから選択される；ここで、Ｑは、窒素含有置換基であり、該窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｂＲ７ｃおよびヘテロアリールから選択される；Ｚは、窒素含有置換基であり、該窒素含有置換基は、−ＮＲ７ｄＲ７ｅおよびヘテロシクリルから選択される；Ｒ７ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルである；Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅの各々は、独立して、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたはヒドロキシフェニルを表わし、そして、ここで、（１〜４Ｃ）アルキルは、非置換であるか、または１個もしくは２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、アミド、シアノ、フリル、ヒドロキシルおよびメチルイミダゾリルから選択される；該ヘテロシクリルは、１個または２個の窒素原子を含有し、非置換であるか、または１個または２個の置換基で置換されており、該置換基は、独立して、ヒドロキシル、アミド、（１〜４Ｃ）アルコキシ、オキソ、−Ｓ（Ｏ）２（１〜４Ｃ）アルキル、−（ＣＨ２）Ｏ（１〜４Ｃ）アルキル、−（１〜４Ｃ）アルキレンＯＨ、−ＮＲ７ｆＲ７ｇまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ｈＲ７ｉから選択され、ここで、Ｒ７ｆ、Ｒ７ｇ、Ｒ７ｈおよびＲ７ｉの各々は、独立して、水素または（１〜４Ｃ）アルキルを表わす；そして該ヘテロアリールは、１個または２個の窒素原子を含有する；
    ここで、Ｒ１、Ｒ１ａ−１ｋ、Ｒ２、Ｒ２ａ−２ｋ、Ｒ３、Ｒ６およびＲ６ａ−６ｇ中の各アルキル基およびアルコキシ基は、必要に応じて、１個〜５個のフルオロ置換基で置換されている、
    化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。
  2. ａ、ｂおよびｃがそれぞれ０を表わす、請求項１に記載の化合物。
  3. ＷがＯを表わす、請求項１に記載の化合物。
  4. ｍが０であり、そしてｔが１である、請求項１に記載の化合物。
  5. ｓが０である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａｒ１が、フェン−１，３−イレン、フェン−１，４−イレン、２，４−チエニレン、２，５−チエニレン、２，５−フリレン、２，５−ピリジレン、２，６−ピリジレンまたは２，５−ピロリレンを表わし、ここで、該フェニレン、チエニレン、フリレン、ピリジレンまたはピロリレン基が、必要に応じて、１個または２個のＲ５置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
  7. ｑが１であり、そしてＲ５が、ハロおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘ１が、−ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２−から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. ｐが０である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ４が水素またはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ７が水素またはメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−（２−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイルアミノ｝エチル）ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］ベンゾイル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［（４−ヒドロキシベンジル）メチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［４−（｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］メチルアミノ｝メチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（２−フルオロ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（２−フルオロ−４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−２−メトキシベンゾイル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝チオフェン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フラン−２−カルボニル）アミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［（５−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル）メチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］チオフェン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝メチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−［２−（｛５−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フラン−２−カルボニル｝アミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［２−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）アセチルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イルカルバミン酸 １−｛２−［３−（４−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］メチル｝フェニル）プロピオニルアミノ］エチル｝ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−［２−（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イルエステル；
    ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（４−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル；および
    ビフェニル−２−イル−カルバミン酸 １−｛２−［（３−｛４−［（３−ヒドロキシベンジルアミノ）メチル］フェニル｝プロピオニル）メチルアミノ］エチル｝−ピペリジン−４−イルエステル。
  13. 薬学的に受容可能なキャリアと、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量とを含有する、薬学的組成物。
  14. 前記組成物が、さらに、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト、ステロイド性抗炎症薬、ホスホジエステラーゼ−４インヒビター、およびそれらの組み合わせから選択される因子の治療有効量を含有する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記組成物が、β２アドレナリン作用性レセプターアゴニストおよびステロイド性抗炎症薬の治療有効量を含有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下：
    （ａ）式ＩＩの化合物：
    Figure 2007528412
     またはそれらの塩と、式ＩＩＩの化合物：
    Figure 2007528412
     とを反応させる工程であって、ここで、Ｚ１は、脱離基を表わし、そしてＰ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
    （ｂ）式ＩＶの化合物：
    Figure 2007528412
     を、式Ｖの化合物：
    Figure 2007528412
     またはそれらの反応性誘導体とカップリングする工程であって、ここで、Ｐ２は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表す、工程；
    （ｃ）式ＶＩの化合物：
    Figure 2007528412
     と、式ＶＩＩの化合物：
    Figure 2007528412
     とを反応させる工程であって、ここで、Ｚ２は、脱離基を表わし；そしてＰ３は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
    （ｄ）還元剤の存在下にて、式ＩＩの化合物と、式ＶＩＩＩの化合物：
    Figure 2007528412
     とを反応させる工程であって、ここで、Ｐ４は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；または
    （ｅ）Ｘ１が（１〜３Ｃ）アルキレンを表わす式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式ＶＩの化合物と、式ＩＸの化合物：
    Figure 2007528412
     とを反応させる工程であって、ここで、Ｘ１ａは、結合または（１〜２Ｃ）アルキレンを表わし；そしてＰ５は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；
    （ｆ）ｔが１である式Ｉの化合物について、還元剤の存在下にて、式Ｘの化合物：
    Figure 2007528412
     と、式ＸＩの化合物：
    Figure 2007528412
     とを反応させる工程であって、ここで、Ｐ６は、水素原子またはヒドロキシル保護基を表わす、工程；ついで、
    （ｇ）任意の保護基Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５またはＰ６を除去して、式Ｉの化合物を得る工程：
    を包含する、プロセス。
  17. 前記プロセスが、さらに、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩を形成する工程を包含する、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 請求項１６または１７に記載のプロセスにより調製される、生成物。
  19. ムスカリンレセプターを含む生体系または試料を研究する方法であって、該方法は、以下：（ａ）該生体系または試料を請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程；および（ｂ）該生体系または試料に対して該化合物により引き起こされる効果を決定する工程、を包含する、方法。
  20. 治療において使用するため、または医薬として使用するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 肺障害を処置するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を含有する医薬。
  24. 医薬を製造するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  25. 前記医薬が、肺障害の処置のためのものである、請求項２４に記載の使用。
  26. 前記医薬が、哺乳動物におけるムスカリンレセプターをアンタゴナイズするためのものである、請求項２４に記載の使用。
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