CN113563255B - 瑞芬沙星中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了瑞芬沙星中间体的制备方法，属于药物合成技术领域，解决现有技术中瑞芬沙星关键中间体合成路线长、对环境不友好、反应条件严苛、收率低的问题。本发明的式Ⅰ所示的瑞芬沙星中间体的制备方法，包括式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐反应，生成式Ⅰ化合物；反应式为：；其中X为卤素。本发明方法简单，操作简便，路线短，只需一步即可，收率高，且未采用毒性氧化剂和催化氢化，对环境友好，更易工业化。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种式Ⅰ所示的瑞芬沙星中间体的制备方法。
背景技术
瑞芬沙星(revefenacin)，又名雷芬那辛，其结构如式Ⅳ所示。
瑞芬沙星由爱尔兰Theravance生物制药公司首先研制，2015年1月，Theravance生物制药公司与美国Mylan制药公司联合开发雷芬那辛，2017年11月13日向美国食品药品管理局(FDA)提出新药上市申请，于2018年11月9日获准上市，制剂的商品名为Yupelri。
Yupelri(revefenacin)是在美国推出的首例长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA)，以雾化形式达到扩张支气管的目的(每日一次)。在2016年公布的两项III期研究中，与安慰剂相比，Yupelri在治疗12周后显示出在1秒内显著改善用力呼气量的能力。Mylan总裁Rajiv Malik指出：“Yupelri为COPD患者提供了雾化的LAMA治疗，可改善COPD患者的24小时肺功能，并可通过任何标准喷射雾化器提供每日一次的便利给药”。
现有技术中，瑞芬沙星的合成路线主要有两种。第一种如申请号为200580007636.8的专利“适用作蕈碱性受体拮抗剂的联苯基化合物”所示，为：
。另一种合成路线如申请号为201180030278.8的专利“制备联苯-2-基氨基甲酸的方法”所示，其与第一种路线相比，主要是关键中间体(式I化合物)的合成不同，具体为：
。这两种合成路线都存在路线过长、反应过程涉及毒性氧化剂，对环境不够友好的问题。因此，提供一种瑞芬沙星关键中间体(式I化合物)的制备方法，反应路线短，对环境友好，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种式Ⅰ所示的瑞芬沙星中间体的制备方法，解决现有技术中瑞芬沙星关键中间体合成路线长，对环境不友好的问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明所述的一种式Ⅰ所示的瑞芬沙星中间体的制备方法，包括式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐发生取代反应，生成式Ⅰ化合物；反应式为：
；其中X为卤素，优选为氯，溴，碘中的一种，更优选为氯。
本发明的技术方案中，式Ⅲ化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或硫酸盐；优选地，式Ⅲ化合物为2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐、2-氯-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-氯-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-氯-N-甲基乙胺硫酸盐、2-溴-N-甲基乙胺盐酸盐、2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-溴-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-溴-N-甲基乙胺硫酸盐、2-碘-N-甲基乙胺盐酸盐、2-碘-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-碘-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-碘-N-甲基乙胺硫酸盐、2-氯-N-甲基乙胺、2-溴-N-甲基乙胺或2-碘-N-甲基乙胺。
本发明的技术方案中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐在溶剂中反应；优选地，在有机溶剂中反应，所述有机溶剂可选为含水有机溶剂；更优选地，在醇类溶剂中反应，所述醇类溶剂可选为含水有机溶剂。
本发明的技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、DMF和二氧六环中的一种或两种以上的组合；优选为乙醇、甲醇或乙腈。
作为优选，本发明的一些实施例中，所述反应在碱性体系或非碱性体系中进行。
具体地，所述碱性体系选自有机碱体系、无机碱体系或其混合体系。
本发明的技术方案中，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、2,6-二甲基吡啶、吗啉、咪唑中的任意一种或几种；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种或几种；优选为N,N-二异丙基乙胺，三乙胺或碳酸钾。
本发明的技术方案中，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合的摩尔比：1：1～2.0，优选为1：1.0～1.5；
或/和所述取代反应在低温条件下进行；优选地，在0～15℃进行；更优选地，在0～10℃进行；
或/和所述取代反应的反应时间为1～24小时；优选为2～8小时；更优选为3～6小时。
本发明的技术方案中，式Ⅱ化合物与溶剂的质量体积比为1：3～20，所述质量的单位为g时，所述体积的单位为mL。
作为优选，本发明的一些实施例中，所述反应在碱性体系中进行时，式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3.0；
或/和所述反应在碱性体系中进行时，将碱液分批滴加入反应体系中；优选地，将反应体系降温至0～15℃后再分批滴加入碱液。
本发明的技术方案中，还包括后处理步骤；优选地，所述后处理步骤包括：加酸溶液淬灭反应后，蒸去溶剂，残留物中加入二氯甲烷和水，分液，取二氯甲烷层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物加叔甲醚加热回流溶清，再加入异丙醚，降温析晶，室温过滤，烘干，即得。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明方法简单，操作简便，路线短，只需一步即可，收率高，且未采用毒性氧化剂和催化氢化，对环境友好，更易工业化。
附图说明
附图1和附图2为实施例1的LC-MS图谱；
其中1-A为214nm条件下的式Ⅰ化合物标准品液相色谱图，1-B为254nm条件下的式Ⅰ化合物标准品液相色谱图，1-C为反应液的液相色谱图；
其中2-A为1-C中保留时间1.82min的色谱峰的质谱图，2-B为图1-C中保留时间2.32min的色谱峰的质谱图，2-C为图1-C中保留时间2.48min的色谱峰的质谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例公开了本发明的式I化合物的制备方法，具体为：
将50g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，750ml乙醇加入到反应瓶中，再加入28.5g2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐，降温到0～10℃，分批滴加33gN,N-二异丙基乙胺，保温反应3小时，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液20ml，减压蒸馏，向残留物中加入500ml二氯甲烷和200ml水，分液，再用100ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，得到的浓缩物62.3g，将浓缩物用187ml叔甲醚加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体42.3g(式I化合物)。
将保温反应3小时后的反应液取样进行测定，其LC-MS图如附图1和2所示。
实施例2
本实施例公开了本发明的式I化合物的制备方法，具体为：
将5g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)、75ml乙醇加入到反应瓶中，再加入3.7g2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐，降温到0～10℃分批滴加3.3g三乙胺，保温反应1小时，向反应液中加入10ml 10％柠檬酸水溶液，减压蒸馏，向残留物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分液，再用10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得到的浓缩物，将浓缩物用15ml叔甲醚加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体(式I化合物)3.0g。
实施例3
本实施例公开了本发明的式I化合物的制备方法，具体为：
将5g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，100ml乙醇加入到反应瓶中，再加入6.44g 2-碘-N-甲基乙胺氢碘酸盐，降温到10℃，分批滴加5.1g三乙胺，保温反应2小时，向反应液中加入20ml 10％柠檬酸水溶液，减压蒸馏，向残留物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分液，再用10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得到的浓缩物，将浓缩物用15ml叔甲醚加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体(式I化合物)3.1g。
实施例4
本实施例公开了本发明的式I化合物的制备方法，具体为：
将5g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，15ml乙醇加入到反应瓶中，再加入7.35g2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐，降温到2～15℃，分批滴加含1.17g碳酸钾的碱溶液，保温反应6小时，向反应液中加入50ml 10％柠檬酸水溶液，减压蒸馏，向残留物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分液，再用10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得到的浓缩物，将浓缩物用15ml叔甲醚加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体(式I化合物)2.9g。
实施例5
本实施例公开了本发明的式I化合物的制备方法，具体为：
将5g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，75ml甲醇加入到反应瓶中，再加入2.35g2-氯-N-甲基乙胺，降温到4～10℃，分批滴加3.3g三乙胺，保温反应3小时，向反应液中加入20ml 10％柠檬酸水溶液，减压蒸馏，向残留物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分液，再用10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得到的浓缩物，将浓缩物用15ml叔甲醚加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体(式I化合物)3.2g。
实施例6
将5g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，75ml甲醇加入到反应瓶中，再加入2.85g2-氯-N-甲基乙胺，室温反应24小时，减压蒸馏，向残留物中加入50ml二氯甲烷和20ml水，分液，再用10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩干，得到的浓缩物，将浓缩物用15ml乙酸乙酯加热回流。降温析晶，室温过滤，烘干，得到白色固体(式I化合物)2.2g。
实施例7
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物在反应生成式Ⅰ化合物的过程中，还会生成副产物式Ⅳ，其结构式如下。
本实施例考察了采用不同的溶剂对产物收率、以及生成副产物的影响。具体操作为：
将50g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，750ml溶剂加入到反应瓶中，再加入28.5g2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐，降温到4～10℃，分批滴加33gN,N-二异丙基乙胺，保温反应3小时。再采用液相色谱法测定反应液中各物质的含量，其测定方法同实施例1。结果如表1所示：
表1
由上表可知，溶剂采用乙醇、甲醇、乙腈时，其产物的收率较高，副产物杂质含量较少。
实施例8
本实施例考察了采用不同的碱对产物收率、以及生成副产物的影响。具体操作为：
将50g哌啶-4-基[1,1-联苯]-2-氨基甲酸酯(式Ⅱ化合物)，750ml乙醇加入到反应瓶中，再加入28.5g2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐，降温到4～10℃，分批滴加与式Ⅲ化合物等摩尔量的碱，保温反应3小时。再采用液相色谱法测定反应液中各物质的含量，其测定方法同实施例1。结果如表2所示：
表2
由表2可以看出，当碱为碳酸钾或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)时，其产物的收率较高，副产物杂质含量较少。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种式Ⅰ所示的瑞芬沙星中间体的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物或其盐在溶剂中于0～10℃反应3～6小时，生成式Ⅰ化合物；所述反应在碱性体系中进行；反应式为：
；
其中X为卤素；
所述溶剂为乙醇、甲醇或乙腈；
所述碱为N,N-二异丙基乙胺；
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的摩尔比为1：1.0～1.5；
将反应体系降温至0～10℃后再分批滴加入碱液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为氯，溴，碘中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为氯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或硫酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物为2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐、2-氯-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-氯-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-氯-N-甲基乙胺硫酸盐、2-溴-N-甲基乙胺盐酸盐、2-溴-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-溴-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-溴-N-甲基乙胺硫酸盐、2-碘-N-甲基乙胺盐酸盐、2-碘-N-甲基乙胺氢溴酸盐、2-碘-N-甲基乙胺氢碘酸盐、2-碘-N-甲基乙胺硫酸盐、2-氯-N-甲基乙胺、2-溴-N-甲基乙胺或2-碘-N-甲基乙胺。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅱ化合物与溶剂的质量体积比为1：3～20，所述质量的单位为g时，所述体积的单位为mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1：0.5～3.0。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的制备方法，其特征在于，还包括后处理步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述后处理步骤包括：加酸溶液淬灭反应后，蒸去溶剂，残留物中加入二氯甲烷和水，分液，取二氯甲烷层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，浓缩物加叔甲醚加热回流溶清，再加入异丙醚，降温析晶，室温过滤，干燥，即得。
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