JP2007524615A - 低分子トール様レセプター(tlr)アンタゴニスト - Google Patents
低分子トール様レセプター(tlr)アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007524615A JP2007524615A JP2006517471A JP2006517471A JP2007524615A JP 2007524615 A JP2007524615 A JP 2007524615A JP 2006517471 A JP2006517471 A JP 2006517471A JP 2006517471 A JP2006517471 A JP 2006517471A JP 2007524615 A JP2007524615 A JP 2007524615A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- aryl
- tlr
- substituted
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940083268 Toll-like receptor (TLR) antagonist Drugs 0.000 title 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims abstract description 458
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims abstract description 458
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 370
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 162
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 155
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims abstract description 111
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 88
- 150000005010 aminoquinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 claims abstract description 48
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 289
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 282
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 264
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 256
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 174
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 145
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 133
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 129
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 129
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 111
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 108
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 106
- -1 piperazino group Chemical group 0.000 claims description 101
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 82
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 80
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 71
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 67
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 63
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 55
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 53
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 52
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 36
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 36
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LTGICOWYNWCIJX-UHFFFAOYSA-N SSS(=O)SS Chemical compound SSS(=O)SS LTGICOWYNWCIJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims description 20
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 20
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 20
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 18
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 18
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 claims description 18
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 17
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 17
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 15
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptylazepane Chemical group C1CCCCCC1N1CCCCCC1 UUAVYXKRUSVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 9
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 claims description 7
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024781 Immune Complex disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 208000024326 hypersensitivity reaction type III disease Diseases 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000025883 type III hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 3
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 30
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 12
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 abstract description 11
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 abstract description 10
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 abstract description 9
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 abstract description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract description 9
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 8
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 abstract description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 8
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 abstract description 7
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 abstract description 4
- 229940058934 aminoquinoline antimalarials Drugs 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 82
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 56
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 41
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 41
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 25
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 19
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 19
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 18
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 17
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 17
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 17
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 17
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 15
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 15
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 15
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 14
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 14
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 14
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 11
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 10
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 10
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 10
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 9
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 9
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 9
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 9
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 9
- KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N odn-2006 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=O)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)O[C@H]2[C@H]([C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)N2C(N=C(N)C=C2)=O)O)[C@@H](O)C1 KDWFDOFTPHDNJL-TUBOTVQJSA-N 0.000 description 9
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 8
- 101710091881 GTPase HRas Proteins 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 8
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 7
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 7
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 7
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 7
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 7
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 7
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100504181 Arabidopsis thaliana GCS1 gene Proteins 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 6
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 6
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 6
- GYEDIFVVTRKXHP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(7-chloroquinolin-4-yl)pentane-1,4-diamine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(CCCN)C)=CC=NC2=C1 GYEDIFVVTRKXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 5
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 5
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 5
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 4
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 4
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 4
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 4
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 4
- 108010035563 Chloramphenicol O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- 101000800479 Homo sapiens Toll-like receptor 9 Proteins 0.000 description 4
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 4
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 4
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 102100040283 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase B Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101500027983 Rattus norvegicus Octadecaneuropeptide Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- 108010048032 cyclophilin B Proteins 0.000 description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 4
- 102000045710 human TLR9 Human genes 0.000 description 4
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical class ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108010044156 peptidyl-prolyl cis-trans isomerase b Proteins 0.000 description 4
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 3
- 101100455063 Caenorhabditis elegans lmp-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 3
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 3
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 241000721662 Juniperus Species 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- 101100260758 Mus musculus Tlr9 gene Proteins 0.000 description 3
- 108010047956 Nucleosomes Proteins 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 3
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 210000001623 nucleosome Anatomy 0.000 description 3
- OGIAAULPRXAQEV-UHFFFAOYSA-N odn 2216 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=O)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(O)=O)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 OGIAAULPRXAQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIRLPEMNFBJPIT-UHFFFAOYSA-N odn 2395 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(O)=O)C(OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)OP(O)(=O)OCC2C(CC(O2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)O)C1 UIRLPEMNFBJPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N (2r,4r,5s,6s)-2-[3-[(2s,3s,4r,6s)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,3r,4r,5r,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-2-[(2r,3s,4r,5r,6r)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(e)-3-hydroxy-2-(octadecanoylamino)octadec-4-enoxy]oxan-3-yl]oxy-3-hy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OCC(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO[C@]2(O[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)C2)C(O)C(O)CO)C(O)=O)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FFILOTSTFMXQJC-QCFYAKGBSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- 108090000020 Alpha-catenin Proteins 0.000 description 2
- 102000003730 Alpha-catenin Human genes 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100028906 Catenin delta-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 102100023033 Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 2
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 2
- 101100216227 Dictyostelium discoideum anapc3 gene Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010031111 EBV-encoded nuclear antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 2
- 101000974934 Homo sapiens Cyclic AMP-dependent transcription factor ATF-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000997829 Homo sapiens Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 2
- 101001032342 Homo sapiens Interferon regulatory factor 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006678 I-kappa-B kinase Proteins 0.000 description 2
- 102000001284 I-kappa-B kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010043496 Immunoglobulin Idiotypes Proteins 0.000 description 2
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100038070 Interferon regulatory factor 7 Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 2
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100369862 Mus musculus Tlr3 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100153388 Mus musculus Tlr7 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100260752 Mus musculus Tlr8 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 2
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 230000009693 chronic damage Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010031971 delta catenin Proteins 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 description 2
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 102000045716 human TLR3 Human genes 0.000 description 2
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 2
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 2
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940124669 imidazoquinoline Drugs 0.000 description 2
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940115272 polyinosinic:polycytidylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N (4S)-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[(2S)-2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(2S)-5-carbamimidamido-1-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2,6-diaminohexanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SSOORFWOBGFTHL-OTEJMHTDSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-3-{2-[({5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}methyl)thio]ethyl}urea Chemical compound O1C(CN(C)C)=CC=C1CSCCNC(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 WEYNBWVKOYCCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000504 3C-like protease Proteins 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-tritiopyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C([3H])=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-ULQXZJNLSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 5-Methylcytidine Natural products O=C1N=C(N)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 5-methylcytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZAYHVCMSTBRABG-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036464 Activated RNA polymerase II transcriptional coactivator p15 Human genes 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 101710137115 Adenylyl cyclase-associated protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021879 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710137132 Adenylyl cyclase-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 1
- 241000223600 Alternaria Species 0.000 description 1
- 241000208839 Ambrosia Species 0.000 description 1
- 235000003129 Ambrosia artemisiifolia var elatior Nutrition 0.000 description 1
- 241000743857 Anthoxanthum Species 0.000 description 1
- 240000004178 Anthoxanthum odoratum Species 0.000 description 1
- 235000014251 Anthoxanthum odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 235000004355 Artemisia lactiflora Nutrition 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102100035526 B melanoma antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 241000702628 Birnaviridae Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000743756 Bromus inermis Species 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100039398 C-X-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 101800001318 Capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 241001303562 Centrolophus niger Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000723437 Chamaecyparis Species 0.000 description 1
- 241000723436 Chamaecyparis obtusa Species 0.000 description 1
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 1
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 244000281762 Chenopodium ambrosioides Species 0.000 description 1
- 235000000509 Chenopodium ambrosioides Nutrition 0.000 description 1
- 235000005490 Chenopodium botrys Nutrition 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 240000005109 Cryptomeria japonica Species 0.000 description 1
- 241000218691 Cupressaceae Species 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027364 Cysteine-rich protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 241000209210 Dactylis Species 0.000 description 1
- 240000004585 Dactylis glomerata Species 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 101001014639 Enterobacteria phage T4 Tail fiber assembly helper protein Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051841 Exposure to allergen Diseases 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 102100039717 G antigen 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039699 G antigen 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039698 G antigen 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710092267 G antigen 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039713 G antigen 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710092269 G antigen 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100040578 G antigen 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000040452 GAGE family Human genes 0.000 description 1
- 108091072337 GAGE family Proteins 0.000 description 1
- 102100030525 Gap junction alpha-4 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 241000700739 Hepadnaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 206010019786 Hepatitis non-A non-B Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000744855 Holcus Species 0.000 description 1
- 240000003857 Holcus lanatus Species 0.000 description 1
- 101000874316 Homo sapiens B melanoma antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000889128 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000886137 Homo sapiens G antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000886136 Homo sapiens G antigen 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000893968 Homo sapiens G antigen 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000959820 Homo sapiens Interferon alpha-1/13 Proteins 0.000 description 1
- 101001005716 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001036406 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001114057 Homo sapiens P antigen family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000880770 Homo sapiens Protein SSX2 Proteins 0.000 description 1
- 101001062222 Homo sapiens Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Proteins 0.000 description 1
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000763537 Homo sapiens Toll-like receptor 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 230000005353 IP-10 production Effects 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 1
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000701377 Iridoviridae Species 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 244000100545 Lolium multiflorum Species 0.000 description 1
- 240000004296 Lolium perenne Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024573 Macrophage-capping protein Human genes 0.000 description 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001529548 Megasphaera cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100025083 Melanoma-associated antigen 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100039447 Melanoma-associated antigen C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 241000700601 Moniliformis Species 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 102100023219 P antigen family member 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 1
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 1
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 1
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 235000008753 Papaver somniferum Nutrition 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241001330453 Paspalum Species 0.000 description 1
- 241001330451 Paspalum notatum Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000745991 Phalaris Species 0.000 description 1
- 244000081757 Phalaris arundinacea Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 244000239204 Plantago lanceolata Species 0.000 description 1
- 235000010503 Plantago lanceolata Nutrition 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 1
- 241000209048 Poa Species 0.000 description 1
- 241000136254 Poa compressa Species 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 206010036303 Post streptococcal glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037686 Protein SSX2 Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102100029165 Receptor-binding cancer antigen expressed on SiSo cells Human genes 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 244000004774 Sabina virginiana Species 0.000 description 1
- 235000008691 Sabina virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041848 Squamous cell carcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000194049 Streptococcus equinus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241001505901 Streptococcus sp. 'group A' Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101710143177 Synaptonemal complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036234 Synaptonemal complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010092262 T-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 1
- 102100033082 TNF receptor-associated factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000218636 Thuja Species 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027009 Toll-like receptor 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100039094 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005638 acute proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003484 annual ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 108091005948 blue fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000006263 bur ragweed Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N chembl1992147 Chemical compound OC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=C(C)C(C(O)=O)=NC(C=2N=C3C4=NC(C)(C)N=C4C(OC)=C(O)C3=CC=2)=C1N SQQXRXKYTKFFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 235000003488 common ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 108010015408 connexin 37 Proteins 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N ganglioside GM2 (18:0) Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 GIVLTTJNORAZON-HDBOBKCLSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000021995 interleukin-8 production Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N n-(4-hydroxyphenyl)-2-(1,1,3-trioxo-1,2-benzothiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NC(=O)CN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PUPNJSIFIXXJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 101800000607 p15 Proteins 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009736 ragweed Nutrition 0.000 description 1
- 108700042226 ras Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037455 tumor specific immune response Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000014567 type I interferon production Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241000724775 unclassified viruses Species 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本発明は、一般に、免疫学の分野に関する。さらに特定すると、本発明は、免疫機能を変える組成物および方法に関する。さらに特定すると、本発明は、トール様レセプター(TLR)分子を介して媒介される免役刺激に影響を与える組成物および方法に関する。
免疫系の刺激(先天免疫および適応免疫のいずれかもしくは両方の刺激を含む)は、宿主に対して保護的な生理学的結果または有害な生理学的結果のいずれかを生じ得る複雑な事象である。近年、先天免疫の根底にある機構への関心が増大しており、この先天免疫は、適応免疫を起こし、補助すると考えられている。病原体関連分子パターン(PAMP)のレセプターとして先天免疫に関連すると考えられるトール様レセプター(TLR)として公知の、高度に保存されたパターン認識レセプタータンパク質のファミリーに関する最近の発見により、この関心は部分的には煽られている。従って、先天免疫を調節するのに有用な組成物および方法は、それらが自己免疫、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)、感染、癌および免疫不全症に関する状態に対する治療的なアプローチに影響を与え得るとして、非常に興味深い。
本発明は、部分的には、多数の低分子(いくつかはすでに公知であるが、MacfarlaneらおよびTobeらによって記載されたものとは異なる)が、TLP媒介性の免疫刺激性シグナル伝達を変化させ得るという発見に基づく。多くの組成物が、TLRシグナル伝達を阻害し、免疫刺激のインヒビターとして有用である。本明細書中に記載される組成物および方法は、インビトロおよびインビボで免疫刺激を阻害するのに有用である。従って、そのような組成物および方法は、多数の臨床適用(薬学的薬剤としておよび望ましくない免疫活性(炎症性疾患および自己免疫疾患が挙げられる)に関する状態を治療するための方法を含む)での使用が見出される。本発明の組成物はまた、望ましくない免疫活性(種々の炎症性障害および自己免疫障害)に関する状態の治療における使用のための、医薬の調製のための方法で使用され得る。
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR3は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR8R9またはNR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR4、R5、R6およびR7の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
NR1R2は、複素環アミンまたはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR8、R9およびR10は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
R3は、水素原子である;
Yは、アリール基であるか、NR11であり、ここで、R11は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lは、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R8は、水素原子であり、そしてR9およびR10は、それぞれ別個に、アルキル基である;
R3は、水素原子である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、該フェニル基Xのパラ位置に結合した
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Xがフェニル基であるなら、NR1R2は、複素環の一部であるか、またはジアミンである;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、置換または非置換複素環を形成する;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
NR1R2は、複素環アミンまたはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
Yは、アリール基であるか、NR12であり、ここで、R12は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lは、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R9は、水素原子であり、そしてR10およびR11は、それぞれ別個に、アルキル基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、モルホリノ基として結合される;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−フェニルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、モルホリノ基として結合される;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
(a)キナゾリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)上で定義したような構造式XIXを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。
(a)キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XIXを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
本発明は、免疫応答(自己免疫障害および免疫複合体関連疾患として特徴付けられる臨床的障害に関する免疫応答を含む)を阻害するための新規組成物および方法を提供する。本明細書中で開示される新規組成物(4−第一級アミノキノリンおよび構造的に類似のキナゾリンを含む)に加えて、本発明は、これらの組成物内の既に公知の組成物の使用方法、および免疫応答(自己免疫障害および免疫複合体関連疾患として特徴付けられる臨床的障害に関する免疫応答を含む)を阻害する他のクラスの化合物を提供する。
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者より一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本明細書中で使用される場合、「免疫刺激性核酸」とは、免疫系細胞と接触した場合、その免疫系細胞が活性化されるように誘導する核酸分子をいう。免疫細胞の活性化は、当業者に公知の任意の適切な手段(刺激による成長、増殖、分化、移動、免疫活性化に関して発現されるか、または分泌される遺伝子産物の転写または発現、細胞内シグナル伝達経路の測定などが挙げられるがこれらに限定されない)を使用して定量され得る。免疫細胞の活性化のマーカーの例としては、サイトカイン(例えば、IL−6)の分泌、免疫グロブリン(例えば、IgG)の分泌、細胞表面抗原(例えば、CD86)の発現、細胞溶解活性の誘導、ならびに転写因子(例えば、NF−κB)の誘導および核転移が挙げられるがこれらに限定されない。
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR3は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR8R9またはNR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR4、R5、R6およびR7の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
NR1R2は、複素環アミンまたはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR8、R9およびR10は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
R3は、水素原子である;
Yは、アリール基であるか、NR11であり、ここで、R11は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lは、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R8は、水素原子であり、そしてR9およびR10は、それぞれ別個に、アルキル基である;
R3は、水素原子である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、該フェニル基Xのパラ位置に結合した
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。置換4−第一級アミノキノリン組成物の使用が関与している本発明のこの局面および他の全ての局面における置換4−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。それに加えて、機能性TLRを発現する(必ずしもそうする必要はない)細胞は、免疫細胞であり得る。ベクターについては、それは、この細胞によるTLRの発現を誘導する。1実施態様では、このTLRは、TLR9であり、この方法は、それゆえ、TLR9による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面における置換4−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面における置換4−第一級アミノキノリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。1実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。1実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて該被験体において抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、該被験体において抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
、NAG、GnT−V、MUM−1、CDK4、チロシナーゼ、p53、MUCファミリー、HER2/neu、p21ras、RCAS1、α−フェトプロテイン、E−カドヘリン、α−カテニン、β−カテニンおよびγ−カテニン、p120ctn、gp100Pmel117、PRAME、NY−ESO−1、cdc27、大腸腺腫様ポリポーシスタンパク質(APC)、オドリン、Connexin37、Ig−イディオタイプおよびGD2ガングリオシド、ウイルス生成物(例えば、ヒトパピローマウイスルタンパク質)、腫瘍抗原のSmadファミリー、lmp−1、P1A、EBVコード核抗原(EBNA)−1、脳グリコーゲンホスホリラーゼ、SSX−1、SSX−2(HOM−MEL−40)、SSX−1、SSX−4、SSX−5、SCP−1およびCT−7、およびc−erbB−2が挙げられる。
ファミリー;p21ras)、非小細胞肺癌(HER2/neu;c−erbB−2)、鼻咽頭癌(lmp−1;EBNA−1)、卵巣癌(MUCファミリー;HER2/neu;c−erbB−2)、前立腺癌(前立腺特異抗原(PSA)ならびにその免疫原性エピトープPSA−1、PSA−2、およびPSA−3;前立腺特異抗原;膵臓がん(p21ras;MUCファミリー;HER2/neu;c−erbB−2;ga733糖タンパク質)、腎臓癌(HER/neu;c−erbB−2)、頚部および食道の扁平上皮癌(ヒトパピローマウイスルタンパク質のようなウイルス生成物)、睾丸癌(NY−ESO−1)、T細胞白血病(HTLV−1 エピトープ)、ならびに黒色腫(Melan−A/MART−1;cdc27;MAGE−3;p21ras;gp100Pme117)が挙げられる。
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Xがフェニル基であるなら、NR1R2は、複素環の一部であるか、またはジアミンである;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、置換または非置換複素環を形成する;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。
NR1R2は、複素環アミンまたはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
Yは、アリール基であるか、NR12であり、ここで、R12は、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lは、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nは、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R9は、水素原子であり、そしてR10およびR11は、それぞれ別個に、アルキル基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、モルホリノ基として結合される;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yは、NHである;
Lは、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4は、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−フェニルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
NR1R2は、N−メチルピペラジンである;
Yは、NHである;
Lは、−CH2CH2−である;
R3およびR4は、モルホリノ基として結合される;
R6およびR7は、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8は、それぞれ、水素原子である。
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。それに加えて、機能性TLRを発現する(必ずしもそうする必要はない)細胞は、免疫細胞であり得る。例えば、機能性TLRを発現する細胞は、発現ベクターで形質移入された細胞であり得、それは、この細胞によるTLRの発現を誘導する。1実施態様では、このTLRは、TLR9であり、この方法は、それゆえ、TLR9による細胞内シグナル伝達を阻害する方法である。
(a)キナゾリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)上で定義したような構造式XIXを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面におけるキナゾリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。
(a)キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XIXを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。本発明のこの局面および他の全ての局面におけるキナゾリン組成物は、水和物および薬学的に受容可能な塩の形態であり得る。本発明のこの局面に従った方法は、インビトロで実行できるか、またはインビボで実行できる。1実施態様では、この免疫応答は、生得免疫応答である。1実施態様では、この免疫応答は、適応免疫応答である。
(a)キナゾリン組成物の非存在下にて該被験体において抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)上で定義したような構造式XVIIを有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、該被験体において抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する。
本発明の方法は、TLR/IL−1Rシグナル伝達経路に基づく多くの可能な読出しシステムのいずれかを使用して評価され得る。いくつかの実施形態において、上記方法のための読出しは、天然の遺伝子、あるいはMyD88、TRAF、p38および/またはERKに関わるTLR/IL−1Rシグナル伝達経路に応答性の、トランスフェクトされるか、そうでなければ人工的に導入されるレポーター遺伝子構築物の使用に基づく。Haecker Hら(1999)EMBO J 18:6973−82。これらの経路は、κBキナーゼ複合体およびc−Jun N末端キナーゼを含むキナーゼを活性化する。従って、上記アッセイに特に有用なレポーター遺伝子およびレポーター遺伝子構築物としては、例えば、NF−κBに感受性であるプロモーターに作動可能に連結されるレポーター遺伝子が挙げられる。このようなプロモーターの例としては、NF−κB、IL−1β、IL−6、IL−8、IL−12p40、IP−10、CD80、CD86、およびTNF−αについてのプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない。TLR感受性プロモーターに作動可能に連結されるレポーター遺伝子としては、酵素(例えば、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ(CAT)など)、生体蛍光性マーカー(例えば、緑色蛍光タンパク質(GFP、米国特許第5,491,084号)、青色蛍光タンパク質(BFP、例えば、米国特許第6,486,382号)など)、表面発現分子、(例えば、CD25、CD80、CD86)、および分泌性分子(例えば、IL−1、IL−6、IL−8、IL−12p40、TNF−α)が挙げられ得るがこれらに限定されない。特定の実施形態において、レポーターは、IL−8、TNF−α、NF−κB−ルシフェラーゼ(NF−κB−luc;Haeker Hら(1999)EMBO J 18:6973−82)、IL−12 P40−luc(Murphy TLら(1995)Mol Cell Biol 15:5258−67)、およびTNF−luc(Haeker Hら(1999)EMBO J18:6973−82)から選択される。酵素活性の読出しに依存するアッセイにおいて、基質は、アッセイの一部として提供され得、検出は、化学発光、蛍光、発色、放射活性標識の取り込み、薬物抵抗性、または酵素活性の他のマーカー計測を含み得る。分子の表面の発現に依存するアッセイについては、検出は、フローサイトメトリー(FACS)分析または機能性アッセイを使用して達成される。分泌された分子は、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、またはバイオアッセイを使用してアッセイされ得る。これらの多く、および他の適切な読出しシステムは、当該分野で周知であり、市販されている。
機能性TLRを発現し、かつ本発明の方法に有用である細胞は、いくつかの実施形態において、TLRシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターを有する。TLRシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターは、プロモーター応答性のエレメント(エンハンサーエレメント)の制御下でレポーター遺伝子を含み得る。いくつかの実施形態において、プロモーター応答性のエレメントは、転写因子に応答性の最小プロモーターに関連し、このプロモーターは、出願人によりTLRシグナル伝達の結果として活性化されると考えられている。このような最少プロモーターの例としては、以下の遺伝子についてのプロモーターが挙げられるがこれらに限定されない:AP−1、NF−κB、ATF2、IRF3、およびIRF7。これらの最少プロモーターは、それぞれ、AP−1、NF−κB、ATF2、IRF3、およびIRF7に対して感受性の、対応するプロモーター応答性エレメントを含む。他の実施形態において、TLRシグナル伝達の検出に有用であるレポーター構築物をコードする単離された核酸を含む発現ベクターは、IL−6、IL−8、IL−12p40サブユニット、I型IFN、RANTES、TNF、IP−10、I−TAC、およびインターフェロン刺激応答エレメント(ISRE)に対して感受性の応答エレメントから選択されるプロモーター応答性エレメントの制御下にある遺伝子を含み得る。プロモーター応答性エレメントは、一般的に、複数のコピーで(例えば、タンデムリピートとして)存在する。例えば、1つのレポーター構築物において、ルシフェラーゼについてのコード配列は、NF−κB応答エレメントの上流の6×タンデムリピートの制御下にある。別の例において、本発明において有用なISREルシフェラーゼ構築物は、Stratagene(カタログ番号219092)から利用可能であり、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の上流TATAボックスに結合された5×ISREタンデムリピートを含む。本明細書中の他でさらに議論されるように、レポーター自体は、当該分野で認識される方法による検出に適切な任意の遺伝子産物であり得る。このような検出のための方法としては、例えば、自発性または刺激性の発光、酵素活性、可溶性分子の発現、細胞表面分子の発現などの測定が挙げられ得る。
本発明のいくつかの局面は、有効量の組成物を被験体に投与して特定の結果を達成する工程を包含する。従って、本発明の方法に従って有用な低分子組成物は、薬学的使用に適切な任意の様式で処方され得る。
(ヒトTLR9のインヒビターのための低分子ライブラリのインビトロスクリーニング)
最初のスクリーニングについて、候補低分子を、構造的多様性について選択されかつヒトにおけるバイオアベイラビティが証明された、特許切れの880個の市販の低分子ライブラリから得た(Prestwick Chemical Library)。ヒトTLR9(hTLR9)発現ベクターを使用して安定的にトランスフェクトしたヒト胚腎臓HEK293細胞を、50nM CpG ODN 2006(すなわち、EC50濃度のODN 2006)の存在下で一晩インキュベートし、そして低分子候補化合物を、5×10−7M〜5×10−5Mの範囲の異なる濃度で選択した。TLR9活性を、細胞にコトランスフェクトした6×NF−κBルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間においてアッセイした。結果を、ODN 2006の非存在下で測定した基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として測定し、EC50濃度のODN 2006単独の存在下における基準ラインに対する誘導倍率と比較した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子を、リード化合物と認定し、構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に調製したライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、類似の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、図1、および表5〜16に示す。
各々のスクリーニング結果について、図面の作成を実施した。数的スコア(図面的結果を記載する)を、各化合物に対して決定した。アンタゴニスト、あるいはアゴニストまたはシネルギスト(synergist)のいずれかに対する陽性化合物について、スクリーニングを、少なくとも2回繰り返した。
各々の細胞培養プレートについての基準ラインの結果(EC50濃度のレセプター特異的リガンドの添加により計測される)を、上記のとおりに計測した。アンタゴニスト効果を、基準ラインと比較したダウンレギュレートにより測定した。アンタゴニストを以下のとおりに評点付けした:
13:0.5μg/ml、5μg/ml、および50μg/mlにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物;
12:5μg/ml、および50μg/mlにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物;
11:50μg/mlにおいてのみ明らかなダウンレギュレートを示した化合物;
−−:50μg/mlにおいてさえも明らかなダウンレギュレートが示されなかった化合物。
アゴニスト活性を検出するために、細胞を、上記に記載された様式のとおりであるが、ただし、上記細胞を低分子で処理した後にEC50濃度のレセプター特異的リガンドを添加することのない様式で処理した。通常は、アゴニストのスクリーニングにおける基準ラインを、1にする。なぜなら、これらの細胞は、EC50のレセプター特異的リガンドでさらに刺激しないためである。アゴニストの活性は、上の基準ラインの活性が存在する場合に、存在した。アゴニストを、以下のとおりに評点付けした:
0.5μg/mlにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
−1:基準ラインと比較して5倍より大きい誘導が存在した化合物;
−2:基準ラインと比較して2倍〜5倍の誘導が存在した化合物;
−3:基準ラインと比較して2倍未満の誘導が存在した化合物。
5μg/mlにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
0.25:基準ラインと比較して5倍より大きい誘導が存在した化合物:
0.5:基準ラインと比較して2倍〜5倍の誘導が存在した化合物;
0.75:基準ラインと比較して2倍未満の誘導が存在した化合物。
50μg/mlにおいて最も高いアゴニスト活性を有する化合物については、
1:基準ラインと比較して5倍より大きい誘導が存在した化合物;
2:基準ラインと比較して2倍〜5倍の誘導が存在した化合物;
3:基準ラインと比較して2倍未満の誘導が存在した化合物。
低分子の「毒性」の測定を、アゴニストのスクリーニング中において以下の基準ラインの活性を分析することにより実行した。「毒性」は、細胞クローン間での相違点のいずれかに対して種々の説明を有し得る(細胞クローン内のシグナル伝達経路またはTLRに影響を与える化合物、または細胞に対して毒性を効果を実際に有する化合物)。
T3:0.5μg/ml、5μg/ml、および50μg/mlにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物;
T2:5μg/ml、および50μg/mlにおいて明らかなダウンレギュレートを示した化合物;
T1:50μg/mlにおいてのみ明らかなダウンレギュレートを示した化合物。
(ヒトTLR8のインヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング)
最初のスクリーニングについての候補低分子を、HEK293細胞を、ヒトTLR8(hTLR8)発現ベクターを使用して安定に発現させ、500nM R848(TLR8についてのEC50のR848)および5×10−7M〜5×10−5Mの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて、実施例1と類似のアッセイにおいて、同定した。TLR8活性を、細胞中にコトランスフェクトした6×NF−κB−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、R848の不在化において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に作製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、同様の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表5〜16に示す。評点付けを、TL8に適用したように、上記のとおりに記録した。
(ヒトTLR7のインヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング)
最初のスクリーニングについての候補低分子を、HEK293細胞、ヒトTLR7(hTLR7)発現ベクターを使用して安定にトランスフェクトし、2μM R848(TLR7についてのEC50のR848)および5×10−7M〜5×10−5Mの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて、実施例1と類似のアッセイにおいて、同定した。TLR7活性を、細胞中にコトランスフェクトした6×NF−κB−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、R848の非存在下において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリ、またはこの目的のために特別に調製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、同様の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表5〜16に示す。評点付けを、TLR7に適用したように、上記のとおりに記録した。
(ヒトTLR3インヒビターについての低分子ライブラリのインビトロスクリーニング)
最初のスクリーニングについての候補低分子を、HEK293細胞、ヒトTLR3(hTLR3)発現ベクターを使用して安定的にトランスフェクトし、2.5μg/mlポリ(I:C)(TLR3についてのEC50のポリ(I:C))および5×10−7M〜5×10−5Mの範囲の種々の濃度の選択された低分子候補化合物の存在下で一晩インキュベートする点を除いて実施例1と類似のアッセイにおいて、同定した。TLR3活性を、細胞中にコトランスフェクトした6×NF−κB−ルシフェラーゼレポーター構築物の誘導期間にアッセイした。結果を、ポリ(I:C)の非存在化において測定された基準ラインのルシフェラーゼ活性に対する誘導倍率として表した。この最初のスクリーニングより、多くの低分子をリード化合物として同定し、そして構造および活性により分類した。さらなるスクリーニングを、別のライブラリまたはこの目的のために特別に作製されたライブラリより選択されたさらなる低分子を使用して、類似の様式で実行した。これらのアッセイのいくつかの結果を、表5〜16に示す。評点付けを、TLR3に適用したように、上記のとおりに記録した。
(選択した低分子のインビトロスクリーニング)
実験用マウスに、公知の量の候補低分子およびPAMPまたは他の適切なTLRリガンド(例えば、CpG核酸)の供給源を投与する。陰性コントロールのマウスに、PAMPまたは他のTLRリガンド(例えば、CpG核酸)の供給源のみを受容させた。適切な期間の後、血中サンプルを、コントロールマウスおよび実験マウスから得て、適切な方法(例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA))を使用してサイトカインの血清濃度について評価する。あるいは、またはさらに、末梢血単核細胞(PBMC)を、両群の動物より単離して、適切な技術(例えば、蛍光細胞分析分離装置(FACS))を使用して活性化マーカーの発現について評価した。コントロールおよび実験の結果を、2つ1組の形態で比較する。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、TLRについてのリガンドに応答してTLR媒介シグナル伝達を促進することを示す。
(選択された低分子のインビトロスクリーニング)
実験マウスに、候補低分子を投与する。陰性コントロールマウスに、キャリアのみを投与する。低分子またはキャリアのみの投与後、PBMCを単離し、次いで、低分子の非存在化において、PBMCを刺激して、活性化マーカー(例えば、CD86)を発現するか、あるいは、産物(例えば、サイトカイン(例えば、IFN−α、IL−6、TNF−α)またはケモカイン(例えばIP−10))を分泌するような条件下において、インビトロでCpG核酸に曝露する。活性化マーカーの発現または上記産物の分泌を、FACS、ELISA、または他の適切な方法を使用して定量し、そして低分子を使用して得られた結果と低分子を使用しないで得られた結果との間で、比較を行う。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の減少、またはサイトカインの濃度の減少は、低分子が、TLRに対するリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を阻害することを示す。陰性コントロール動物と比較して実験動物における活性化マーカーの発現の増加、またはサイトカインの濃度の増加は、低分子が、TLRに対するリガンドに応答してTLR媒介性のシグナル伝達を促進することを示す。
(4−第一級アミンキノリンによるヒトTLR9の拮抗性)
ヒトTLR9レセプター(hTLR9)およびNF−κBプロモーター駆動性ルシフェラーセ遺伝子をHEK293細胞に安定的にコトランスフェクトすることにより、hTLR9−NFκB−293細胞株を作製した。hTLR9−NFκB−293細胞の数を数え、アッセイする前日に96ウェルの細胞培養プレートにおいて1ウェルあたり1.5×104の細胞を播種し、37℃/5%CO2で培養した。アッセイの日に、アンタゴニストを、50μM、5.0μM、または0.5μMで添加した。次いで、細胞をEC50用量のTLR9アゴニスト、CpG−ODN 2006で刺激し、16時間、加湿インキュベーター中で37℃にて培養した。培養の上清を取り出し、細胞を溶解緩衝液で処理して、−80℃でルシフェラーゼ活性を計測するまで保存した。ルシフェラーゼの読み出しを、Promega,USAより入手可能なルシフェラーゼアッセイ系を使用して製造者の指示書に従い計測した。結果を、表18に概説する。表18に列挙されるアンタゴニストの用量は、TLR9アゴニストをブロックするための最少の有効量(μM)である。表18に示す結果より証明されるように、TLR9アゴニストのブロックのための最小限の有効用量(μM)は、3点のアッセイにより測定される場合、試験した化合物の全てについて0.5μMまたは5μMであった。
(キナゾリンによるヒトTLR9の拮抗性)
hTLR9−NFκB−293細胞の数を数え、実施例7に記載されるように、アッセイの前日に96ウェルの細胞培養プレートの1ウェルあたり1.5×104の細胞で播種し、37℃/5%CO2で培養した。アッセイの日に、50μMで開始して、1/5〜1/6で7段階希釈するように種々の濃度において、アンタゴニストを添加した。次いで、細胞をEC50用量のTLR9アゴニスト、CpG−ODN 2006で刺激し、16時間、加湿インキュベーター中で37℃にて培養した。培養の上清を取り出し、実施例7に記載されるように細胞を溶解緩衝液で処理して、−80℃でルシフェラーゼ活性を計測するまで保存した。S字の拮抗性の曲線を作成し、50%のアゴニスト応答が、ブロックされるインヒビター濃度(IC50)を計算した。hTLR9が先頭にある表19に示す結果は、hTLR9−NFκB−293細胞におけるCpG ODNが生じるシグナル伝達をブロックするためのIC50用量(μM)である。
(構造的に類似のキノリンと比較したキナゾリン化合物のインビトロにおける毒性の減少)
雌BALB/cマウス(グループあたりn=3)に、0.2ml量のCMZ 203−43(1.0mgまたは4.0mg)、CMZ 203−34(1.0mgまたは4.0mg)、またはCMZ 203−49(1.0mgまたは4.0mg)を単回の腹腔内ボーラス注射で与えた。化合物CMZ 203−43は、以下の構造式:
(4−第一級アミノキノリンおよびキナゾリンによるIP−10のインビトロ阻害)
BALB/cマウス(n=5)を、40μgのキノリン203−43、キナゾリン203−34、203−49、または203−51、または100μlの滅菌リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)コントロールの腹腔内注射で前処理した。注射の1時間後、マウスに、100μgの CpG ODN 2006を腹腔内注射した。動物を、CpG ODN 2006の注射後3時間で採血し、血漿中のIP−10レベルを、IP−10特異的酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により、測定した。結果を、図4に示す。203−43(p=0.00013対PBSコントロール)または203−34(p=0.00044対PBSコントロール)で前処理されたマウスにおいて、血清IP−10濃度は、有意に減少した。
(4−第一級アミノキノリンおよびキナゾリンによるTNF−αのインビボにおける阻害)
実施例10において処理されたBALB/cマウスの群を、TNF−αについてもまた分析した。動物を、CpG ODN 2006を注射した1時間後に採血し、血漿中におけるTNF−αレベルを、TNF−α特異的ELISAにより計測した。結果を図5に示す。203−43(p=0.0023対PBSコントロール)または203−34(p=0.0012対PBSコントロール)で前処理されたマウスにおいて、血清TNF−α濃度は、減少した。203−49で処理されたマウスは、血清TNF−α濃度の減少傾向を示した。
(CMZ 203−84の合成)
(CMZ 203−85の合成)
このベンゾフェノン(15グラム、0.056モル)および粉末水酸化ナトリウム(15グラム)の混合物をエタノール(150mL)中で撹拌し、そして還流状態まで加熱した。この加熱を止め、この混合物を還流状態で保持する速度で、亜鉛末(15グラム)を少しずつ加えた。この添加が完了した後、その混合物を、還流状態で、1時間加熱した。この反応混合物を冷却し、次いで、濾過して、亜鉛を除去した。この亜鉛をエタノール(20mL)で洗浄し、合わせた濾液を水(500mL)に加えた。その結晶性白色生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥した。このカルビノールは、12.1グラム(80%)の収量で、得た。
(CMZ 203−88の合成)
(CMZ 203−88−1の合成)
(CMZ 203−89 Aの合成)
(CMZ 203−91 Aの合成)
(本発明の新規ジアリールメタン化合物によるヒトTLR9拮抗作用)
実施例7に記載されるように、hTLR9−NFkB細胞を数え、アッセイする1日前に96ウェルの細胞培養プレートに1ウェルあたり1.5×104細胞の濃度で播種し、37℃/5% CO2で培養した。アッセイの日に、アンタゴニストを、50μMで開始して5分の1〜6分の1の希釈をしながら7工程の間様々な濃度で加えた。次いで、細胞をTLR9アゴニストであるCpG−ODN 2006のEC50用量で刺激し、加湿したインキュベーターで37℃にて16時間培養した。培養上清を取り除き、細胞を溶解緩衝液で処理し、−80℃で保存した後、実施例7に記載されるようにルシフェラーゼ活性を測定した。S字形の拮抗作用曲線が生成され、アゴニスト応答の50%がブロックされるインヒビター濃度(IC50)を計算した。表20で見出しhTLR9の下に示される結果は、hTLR9−NFkB−293細胞におけるCpG ODNが生成するシグナルの遮断についてのIC50用量(μM)である。
(CMZ 203−44の合成)
(CMZ 203−45の合成)
(CMZ 203−49の合成)
(CMZ 203−51の合成)
(工程1)
(CMZ 203−76の合成)
(工程1)
(CMZ 203−78の合成)
(CMZ 203−87の合成)
(CMZ 203−93の合成)
(工程1)
(CMZ 203−95の合成)
(工程1)
前述の明細書は、当業者が本発明を実施できるのに十分であると考えられている。提供された実施例は、本発明の一局面の単一の例示として解釈され、他の機能的に等価な実施態様が本発明の範囲内に入るので、本発明は、これらの実施例による範囲で限定されない。本明細書中で示し記述したものに加えて、本発明の種々の改良は、前述の記載から当業者に明らかとなり、これらは、添付の請求の範囲の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、必ずしも、本発明の各実施態様に含まれてはいない。本願で列挙された全ての参考文献、特許および特許刊行物の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
Claims (142)
- TLRリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式Iの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、1および2は、必要に応じて、B3で架橋されて、5員〜7員の環(3)を形成し、ここで、B3は、必要に応じて、C、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含み、ここで、Aが炭素であるとき、(3)は、ピリジンではない;
ここで、2は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、(3)は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R2は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、N、OまたはSを介して、Zに結合されている;
ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、N、OまたはSを介して、結合されている;
ここで、Aは、C、N、OおよびSから選択される原子である;
ここで、A’、A”およびA”’の各々は、別個に、R9、−NR9R10、−OR9または−CR9R10であり、ここで、R9は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、R10は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。 - TLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式Iの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する:
ここで、1および2は、必要に応じて、B3で架橋されて、5員〜7員の環(3)を形成し、ここで、B3は、必要に応じて、C、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含み、ここで、Aが炭素であるとき、(3)は、ピリジンではない;
ここで、2は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、(3)は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R2は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、N、OまたはSを介して、Zに結合されている;
ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、N、OまたはSを介して、結合されている;
ここで、Aは、C、N、OおよびSから選択される原子である;
ここで、A’、A”およびA”’の各々は、別個に、R9、−NR9R10、−OR9または−CR9R10であり、ここで、R9は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、R10は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Iの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、1および2は、必要に応じて、B3で架橋されて、5員〜7員の環(3)を形成し、ここで、B3は、必要に応じて、C、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含み、ここで、Aが炭素であるとき、(3)は、ピリジンではない;
ここで、2は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、(3)は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R2は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、N、OまたはSを介して、Zに結合されている;
ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、N、OまたはSを介して、結合されている;
ここで、Aは、C、N、OおよびSから選択される原子である;
ここで、A’、A”およびA”’の各々は、別個に、R9、−NR9R10、−OR9または−CR9R10であり、ここで、R9は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、R10は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Iの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する:
ここで、1および2は、必要に応じて、B3で架橋されて、5員〜7員の環(3)を形成し、ここで、B3は、必要に応じて、C、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含み、ここで、Aが炭素であるとき、(3)は、ピリジンではない;
ここで、2は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、(3)は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R2は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、N、OまたはSを介して、Zに結合されている;
ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、N、OまたはSを介して、結合されている;
ここで、Aは、C、N、OおよびSから選択される原子である;
ここで、A’、A”およびA”’の各々は、別個に、R9、−NR9R10、−OR9または−CR9R10であり、ここで、R9は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、R10は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式Iの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する:
ここで、1および2は、必要に応じて、B3で架橋されて、5員〜7員の環(3)を形成し、ここで、B3は、必要に応じて、C、N、OおよびSから選択される少なくとも1個の原子を含み、ここで、Aが炭素であるとき、(3)は、ピリジンではない;
ここで、2は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、(3)は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R2は、存在しているとき、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、必要に応じて、N、OまたはSを介して、Zに結合されている;
ここで、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は、存在しているとき、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、それぞれ必要に応じて、N、OまたはSを介して、結合されている;
ここで、Aは、C、N、OおよびSから選択される原子である;
ここで、A’、A”およびA”’の各々は、別個に、R9、−NR9R10、−OR9または−CR9R10であり、ここで、R9は、水素原子、ヒドロキシル、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、ここで、R10は、必要に応じて、存在しないか、または水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環もしくはアルキル複素環基である、
方法。 - 前記被験体が、式Iの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項9に記載の方法。
- R9が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項11に記載の方法。
- R4およびR5の各々が、水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R4、R5およびR8の各々が、水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- R10が、水素原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、窒素であり、そして(3)が、5員環である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、窒素であり、(3)が、6員環であり、そしてB3が、C、N、OおよびSから選択される1個の原子である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、窒素であり、3が、6員環であり、そしてB3が、Sである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、炭素であり、(3)が、6員環であり、そしてB3が、Sである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- Aが、窒素であり、(3)が、7員環であり、そしてB3が、2個の炭素原子を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 1および2が、B3で架橋されておらず、Aが、炭素であり、そしてA’が、−OR9である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 1および2が、B3で架橋されておらず、Aが、炭素であり、そしてA’が、−NR9R10である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 1および2が、B3で架橋されておらず、Aが、炭素であり、そしてA’が、−CR9R10である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- TLRリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式IXの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - TLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式IXの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式IXの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式IXの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式IXの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 前記被験体が、式IXの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項33〜35のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項39に記載の方法。
- R9が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項41に記載の方法。
- R5およびR8の各々が、水素原子である、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- R10が、水素原子である、請求項31〜35のいずれか1項に記載の方法。
- TLRリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式Xの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - TLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式Xの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Xの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式Xの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式Xの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する:
ここで、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 前記被験体が、式Xの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項47〜49のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、置換または非置換フェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基である、請求項45〜49のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、エステル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基、ハロゲン原子およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項45〜49のいずれか1項に記載の方法。
- R2が、1個またはそれ以上の置換基で置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、スチリル、アザビシクロオクタンまたはアザビシクロヘプタン基であり、該置換基が、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基および環状アミノ基からなる群より選択される、請求項45〜49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項39に記載の方法。
- 前記被験体が、式XIの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項57〜59のいずれか1項に記載の方法。
- R1が、置換アルキル基であり、該置換アルキルが、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項55〜59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項61に記載の方法。
- 前記被験体が、式XIIの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項65〜67のいずれか1項に記載の方法。
- TLRリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式XIIIの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、2’は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、A”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - TLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式XIIIの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する:
ここで、2’は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、A”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激に影響を与える方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式XIIIの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、2’は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、A”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する方法であって、該方法は、TLR媒介を有するか発現するリスクがある被験体に式XIIIの化合物の有効量を投与して、該被験体におけるTLR媒介免疫刺激を阻害する工程を包含する:
ここで、2’は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、A”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する方法であって、該方法は、そのような治療を必要とする被験体に式XIIIの化合物の有効量を投与して、被験体における免疫刺激性の核酸関連応答を阻害する工程を包含する:
ここで、2’は、必要に応じて、不飽和結合を含む;
ここで、R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基であり、各々は、必要に応じて、N、OまたはSを介して結合されている;
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;
ここで、R10は、水素原子、低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である;そして
ここで、A”は、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 前記被験体が、式XIIIの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項71〜73のいずれか1項に記載の方法。
- R9が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項69〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項75に記載の方法。
- A”が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項69〜73のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項77に記載の方法。
- R5およびR8の各々が、水素原子である、請求項69〜73のいずれか1項に記載の方法。
- R10が、水素原子である、請求項69〜73のいずれか1項に記載の方法。
- TLRリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達に影響を与える方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式XIVまたは式XVの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介シグナル伝達を阻害または促進する工程を包含する:
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - TLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、TLRを発現する細胞を式XIVまたは式XVの化合物の有効量と接触させて、該TLRに対するリガンドに応じてTLR媒介免疫刺激性シグナル伝達を阻害する工程を包含する:
ここで、R9は、水素原子、置換または非置換低級アルキル、アリール、アラルキル、複素環またはアルキル複素環基である、
方法。 - 前記被験体が、式XIVまたは式XVの化合物で治療する必要がある症状以外の症状がない、請求項83〜85のいずれか1項に記載の方法。
- R9が、置換アルキル基であり、該置換アルキル基が、環状アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、フリル、フェニル、チエニル、アザビシクロオクチル、アザビシクロヘプチルおよびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項81〜85のいずれか1項に記載の方法。
- 前記環状アミノ基が、ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、イミダゾリル基、ピリジル基またはモルホリノ基である、請求項87に記載の方法。
- 以下の構造式を有する置換4−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩:
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
R3は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR3は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR8R9またはNR10であり、ここで、R8、R9およびR10は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR4、R5、R6およびR7の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
組成物。 - R5およびR6が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項89に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物。
- R5およびR6が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項89に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物。
- Xが、存在しないか、またはアリール基である;
NR1R2が、複素環アミンまたはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nが、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR8、R9およびR10が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
R3が、水素原子である;
Yが、アリール基であるか、NR11であり、ここで、R11が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lが、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項89に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しないか、またはアリール基である;
NR1R2が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR8(CH2)nNR9R10であり、ここで、nが、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R8が、水素原子であり、そしてR9およびR10が、それぞれ別個に、アルキル基である;
R3が、水素原子である;
Yが、NHである;
Lが、C2〜C6アルキル基である;そして
R4、R5、R6およびR7が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項89に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - トール様レセプター(TLR)によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性TLRを発現する細胞を、以下の構造式を有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する:
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記置換4−第一級アミノキノリン組成物が、請求項89〜94のいずれか1項に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物である、請求項95に記載の方法。
- 前記TLRが、トール様レセプター9(TLR9)である、請求項95に記載の方法。
- トール様レセプター(TLR)によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性TLRを発現する免疫細胞を、
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)以下の構造式を有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する:
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記置換4−第一級アミノキノリン組成物が、請求項89〜94のいずれか1項に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物である、請求項98に記載の方法。
- 前記TLR信号アゴニストが、CpG DNAである、請求項98に記載の方法。
- 前記TLR信号アゴニストが、核酸を含む免疫複合体である、請求項98に記載の方法。
- 前記TLRが、トール様レセプター9(TLR9)である、請求項98に記載の方法。
- 抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法であって、該方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
(a)置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)以下の構造式を有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該置換4−第一級アミノキノリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する:
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記置換4−第一級アミノキノリン組成物が、請求項89〜94のいずれか1項に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物である、請求項103に記載の方法。
- 前記接触が、インビボで起こる、請求項103に記載の方法。
- 前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項103に記載の方法。
- 前記免疫応答が、生得免疫応答である、請求項103に記載の方法。
- 被験体における自己免疫障害を治療する方法であって、該方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、以下の構造式を有する置換4−第一級アミノキノリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する:
Xは、存在しないか、または窒素、酸素またはイオウ原子、またはSOまたはSO2基である;
R1は、水素原子、または置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基である;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR7R8またはNR9であり、ここで、R7、R8およびR9は、それぞれ別個に、水素原子、または置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアリール基である;
Lは、存在しないか、または1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;そして
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR3、R4、R5およびR6の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記置換4−第一級アミノキノリン組成物が、請求項89〜94のいずれか1項に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物である、請求項108に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群から選択される、請求項108に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、免疫複合体疾患である、請求項108に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項108に記載の方法。
- 以下の構造式を有するキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩:
Xは、存在しないか、またはアリール、アルキル、複素環またはスチリル基であるが、但し、もし、Xがフェニル基であるなら、NR1R2は、複素環の一部であるか、またはジアミンである;
R1およびR2は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R1およびR2は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;
Yは、酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、置換または非置換複素環を形成する;
Lは、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
組成物。 - R6およびR7が、それぞれ別個に、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項113に記載のキナゾリン組成物。
- R6およびR7が、それぞれ別個に、塩素原子またはメトキシ基である、請求項113に記載のキナゾリン組成物。
- Xが、存在しないか、またはアリール基である;
NR1R2が、複素環アミンまたはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nが、2〜6の整数(それらを含めて)であり、そしてR9、R10およびR11が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基である;
Yが、アリール基であるか、NR12であり、ここで、R12が、水素原子、またはアリールまたはアルキル基である;
Lが、存在しないか、またはC2〜C6アルキル基である;
R3およびR4が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4が、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項113に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しないか、またはアリール基である;
NR1R2が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基であるか、またはNR9(CH2)nNR10R11であり、ここで、nが、2〜6の整数(それらを含めて)であり、R9が、水素原子であり、そしてR10およびR11が、それぞれ別個に、アルキル基である;
Yが、NHである;
Lが、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4が、それぞれ別個に、水素原子またはアルキル基であり、ここで、R3およびR4が、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項116に記載の置換4−第一級アミノキノリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、アリール基である;
NR1R2が、必要に応じて置換したピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yが、NHである;
Lが、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4が、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4が、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項117に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、フェニル基である;
NR1R2が、N−メチルピペラジンである;
Yが、NHである;
Lが、−CH2CH2−である;
R3およびR4が、それぞれ、メチル基である;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ、水素原子である、請求項118に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、フェニル基である;
NR1R2が、N−メチルピペラジンである;
Yが、NHである;
Lが、−CH2CH2−である;
R3およびR4が、モルホリノ基として結合される;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ、水素原子である、請求項118に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しない;
NR1R2が、置換または非置換ピペラジノまたはモルホリノ基である;
Yが、NHである;
Lが、C2〜C6アルキル基である;
R3およびR4が、それぞれ別個に、メチルまたはエチル基であるか、またはR3およびR4が、必要に応じて、結合されて、モルホリノ基を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8が、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子またはアルコキシ基である、請求項117に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しない;
NR1R2が、N−メチルピペラジンである;
Yが、NHである;
Lが、−CH2CH2−である;
R3およびR4が、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7が、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8が、それぞれ、水素原子である、請求項121に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しない;
NR1R2が、N−フェニルピペラジンである;
Yが、NHである;
Lが、−CH2CH2−である;
R3およびR4が、それぞれ、メチル基である;
R6およびR7が、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8が、それぞれ、水素原子である、請求項121に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - Xが、存在しない;
NR1R2が、N−メチルピペラジンである;
Yが、NHである;
Lが、−CH2CH2−である;
R3およびR4が、モルホリノ基として結合される;
R6およびR7が、それぞれ、メトキシ基である;そして
R5およびR8が、それぞれ、水素原子である、請求項121に記載のキナゾリン組成物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩。 - トール様レセプター(TLR)によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性TLRを発現する細胞を、以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する:
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記キナゾリン組成物が、請求項113〜124のいずれか1項に記載のキナゾリン組成物である、請求項125に記載の方法。
- 前記TLRが、トール様レセプター9(TLR9)である、請求項125に記載の方法。
- トール様レセプター(TLR)によるシグナル伝達を阻害する方法であって、該方法は、機能性TLRを発現する免疫細胞を、
(a)キナゾリン組成物の非存在下にてTLRによりシグナル伝達を刺激するTLR信号アゴニストの有効量および
(b)以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによる該シグナル伝達と比較して、該TLR信号アゴニストに応答した該TLRによるシグナル伝達を阻害する工程を包含する:
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記キナゾリン組成物が、請求項113〜124のいずれか1項に記載のキナゾリン組成物である、請求項128に記載の方法。
- 前記TLR信号アゴニストが、CpG DNAである、請求項128に記載の方法。
- 前記TLR信号アゴニストが、核酸を含む免疫複合体である、請求項128に記載の方法。
- 前記TLRが、トール様レセプター9(TLR9)である、請求項128に記載の方法。
- 抗原物質に対する免疫応答を阻害する方法であって、該方法は、機能性トール様レセプターを発現する免疫細胞を、
(a)キナゾリン組成物の非存在下にて抗原物質に対する免疫応答を刺激する該抗原物質の有効量および
(b)以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量と接触させて、該キナゾリン組成物の非存在下での抗原物質に対する免疫応答と比較して、抗原物質に対する該免疫応答を阻害する工程を包含する:
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記キナゾリン組成物が、請求項113〜124のいずれか1項に記載のキナゾリン組成物である、請求項133に記載の方法。
- 前記接触が、インビボで起こる、請求項133に記載の方法。
- 前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項133に記載の方法。
- 前記免疫応答が、生得免疫応答である、請求項133に記載の方法。
- 被験体における自己免疫障害を治療する方法であって、該方法は、自己免疫障害に罹った被験体に、以下の構造式を有するキナゾリン組成物およびそれらの薬学的に受容可能な水和物および塩の有効量を投与して、該自己免疫障害を治療する工程を包含する:
Xは、置換または非置換アリール、アルキル、複素環またはスチリル基であり、必要に応じて、窒素、酸素またはイオウ原子により、またはSOまたはSO2基により、該キナゾリンに結合されている;
Yは、存在しないか、または酸素原子、イオウ原子、CR9R10またはNR11であり、ここで、R9、R10およびR11は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R9、R10およびR11のいずれか1個は、必要に応じて、R3またはR4と結合されて、複素環を形成する;
Lは、存在しないか、または水素原子、1個〜10個の炭素を含有するアルキルまたはアルケニル基であるか、またはアリール基である;
R3およびR4は、それぞれ別個に、水素原子、またはアルキル、アルケニルまたはアリール基であり、ここで、R3およびR4は、必要に応じて、結合されて、複素環を形成する;そして
R5、R6、R7およびR8は、それぞれ別個に、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキル、アルケニル、アリール、複素環、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル、ケトン、アミノ、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、チオ、スルホキシド、スルホンまたはスルホンアミド基であり、ここで、互いに隣接したR5、R6、R7およびR8の任意の対は、必要に応じて、結合されて、複素環または炭素環を形成する、
方法。 - 前記キナゾリン組成物が、請求項113〜124のいずれか1項に記載のキナゾリン組成物である、請求項138に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、シェーグレン症候群、多発性筋炎、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、強直性脊椎炎、ライター症候群、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群から選択される、請求項138に記載の方法。
- 前記自己免疫障害が、免疫複合体疾患である、請求項138に記載の方法。
- 前記被験体が、ヒトである、請求項138に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US48058803P | 2003-06-20 | 2003-06-20 | |
US55600704P | 2004-03-23 | 2004-03-23 | |
PCT/US2004/019714 WO2005007672A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-06-18 | Small molecule toll-like receptor (tlr) antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007524615A true JP2007524615A (ja) | 2007-08-30 |
Family
ID=34083269
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006517471A Pending JP2007524615A (ja) | 2003-06-20 | 2004-06-18 | 低分子トール様レセプター(tlr)アンタゴニスト |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7410975B2 (ja) |
EP (1) | EP1635846A4 (ja) |
JP (1) | JP2007524615A (ja) |
KR (1) | KR20060016817A (ja) |
AU (1) | AU2004257149A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0411514A (ja) |
CA (1) | CA2528774A1 (ja) |
EA (1) | EA200600069A1 (ja) |
IL (1) | IL172580A0 (ja) |
MX (1) | MXPA05013922A (ja) |
WO (1) | WO2005007672A2 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009054454A1 (ja) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | カテプシン阻害剤を有効成分として含有するToll様受容体のシグナル伝達の調整剤 |
JP2011518116A (ja) * | 2008-02-21 | 2011-06-23 | ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション | トール様受容体3拮抗薬としての超小型rna |
WO2011136247A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体 |
WO2011152485A1 (ja) * | 2010-06-02 | 2011-12-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規4,5-縮環ピリミジン誘導体 |
WO2014034719A1 (ja) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 |
JP2014516958A (ja) * | 2011-05-18 | 2014-07-17 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | ウイルス感染およびその他の疾患を治療するためのキナゾリン誘導体 |
JP2014528449A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-27 | ジャナス バイオセラピューティクス,インク. | 新規なイミダゾールキノリン系免疫系調節剤 |
JP2016518338A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 炎症を伴う疾患の治療のためのデスエチルヒドロキシクロロキン |
JP2016535003A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-11-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
JP2017109982A (ja) * | 2015-12-11 | 2017-06-22 | ロート製薬株式会社 | アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するtlr3が関与する疾患の治療剤 |
JP7621275B2 (ja) | 2019-05-09 | 2025-01-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ベンズイミダゾロン化合物 |
Families Citing this family (222)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030026782A1 (en) * | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US7935675B1 (en) * | 1994-07-15 | 2011-05-03 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6239116B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6429199B1 (en) * | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
EP0855184A1 (en) * | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
CA2323929C (en) * | 1998-04-03 | 2004-03-09 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
JP2002514397A (ja) * | 1998-05-14 | 2002-05-21 | コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー | CpGオリゴヌクレオチドを用いる造血調節の方法 |
CA2328894A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Loeb Health Research Institute At The Ottawa Hospital | Methods and products for inducing mucosal immunity |
US20030022854A1 (en) | 1998-06-25 | 2003-01-30 | Dow Steven W. | Vaccines using nucleic acid-lipid complexes |
WO2000048630A1 (en) | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Csl Limited | Immunogenic complexes and methods relating thereto |
CA2388055A1 (en) * | 1999-09-25 | 2001-04-05 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acids |
US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
EP1239876B1 (en) * | 1999-11-19 | 2008-07-30 | Csl Limited | Hcv vaccine compositions |
US7585847B2 (en) * | 2000-02-03 | 2009-09-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy |
US20040131628A1 (en) * | 2000-03-08 | 2004-07-08 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms |
CA2410371C (en) * | 2000-06-22 | 2015-11-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
WO2002022809A2 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Coley Pharmaceutical Gmbh | PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST |
EA007232B1 (ru) | 2001-08-17 | 2006-08-25 | Коли Фармасьютикал Гмбх | Иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие комбинацию мотивов и обладающие повышенной активностью |
JP2005519990A (ja) * | 2001-10-12 | 2005-07-07 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物 |
NZ573064A (en) | 2002-04-04 | 2011-02-25 | Coley Pharm Gmbh | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
US7576066B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7605138B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7569553B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US20040053880A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-03-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7807803B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-05 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
AR040996A1 (es) * | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
EA008777B1 (ru) | 2002-10-29 | 2007-08-31 | Коли Фармасьютикал Груп, Лтд. | Способы и продукты, относящиеся к лечению и предупреждению инфекции вируса гепатита c |
AU2003300919A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Coley Pharmaceutical Gmbh | 5' cpg nucleic acids and methods of use |
KR20060016817A (ko) * | 2003-06-20 | 2006-02-22 | 콜리 파마슈티칼 게엠베하 | 소분자 톨-유사 수용체 (tlr) 길항제 |
WO2005014038A1 (ja) * | 2003-08-11 | 2005-02-17 | The Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University | 粘膜免疫誘導アジュバントを含む新規ワクチン |
BRPI0413558A (pt) | 2003-08-12 | 2006-10-17 | 3M Innovative Properties Co | compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina |
MY145983A (en) | 2003-08-27 | 2012-05-31 | 3M Innovative Properties Co | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines |
JP2007504269A (ja) * | 2003-09-05 | 2007-03-01 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | Cd5+b細胞リンパ腫の治療方法 |
JP4989225B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2012-08-01 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 核酸親油性接合体 |
US7544697B2 (en) | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
KR101154101B1 (ko) | 2003-10-03 | 2012-06-11 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 알콕시 치환된 이미다조퀴놀린 |
SG122973A1 (en) | 2003-10-30 | 2006-06-29 | Coley Pharm Gmbh | C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency |
US20050239733A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-10-27 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Sequence requirements for inhibitory oligonucleotides |
US20050100983A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Cell-free methods for identifying compounds that affect toll-like receptor 9 (TLR9) signaling |
AU2004291101A1 (en) | 2003-11-14 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Oxime substituted imidazo ring compounds |
CN1906192A (zh) | 2003-11-14 | 2007-01-31 | 3M创新有限公司 | 羟胺取代的咪唑环化合物 |
KR101130928B1 (ko) | 2003-11-25 | 2012-04-12 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 치환된 이미다조 고리 시스템 및 방법 |
JP2007517035A (ja) | 2003-12-29 | 2007-06-28 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | アリールアルケニルおよびアリールアルキニル置換されたイミダゾキノリン |
US8735421B2 (en) | 2003-12-30 | 2014-05-27 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl sulfonamides |
TW200533750A (en) * | 2004-02-19 | 2005-10-16 | Coley Pharm Group Inc | Immunostimulatory viral RNA oligonucleotides |
MXPA06010543A (es) | 2004-03-15 | 2007-03-26 | Ptc Therapeutics Inc | Derivados de carbolina utiles en la inhibicion de la angiogenesis. |
US7767689B2 (en) * | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
US8076353B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Inhibition of VEGF translation |
US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
EP1730143A2 (en) | 2004-03-24 | 2006-12-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
NZ549903A (en) * | 2004-03-26 | 2010-04-30 | Astrazeneca Ab | 9-substituted 8-oxoadenine compound |
EP1753453A2 (en) * | 2004-06-08 | 2007-02-21 | Coley Pharmaceutical GmbH | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
WO2005123080A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
WO2006038923A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-04-13 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
WO2006065280A2 (en) | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
WO2006009826A1 (en) | 2004-06-18 | 2006-01-26 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
WO2007026190A2 (en) * | 2004-07-18 | 2007-03-08 | Csl Limited | Immuno stimulating complex and oligonucleotide formulations for inducing enhanced interferon-gamma responses |
CA2483732A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-03-29 | Ronan Le Goffic | Toll-like receptor 3, its signalling associated molecule trif and their use thereof |
MY159370A (en) | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
EP1655027A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-10 | Biofrontera Pharmaceuticals GmbH | 9-(N-methyl-piperidyliden-4)-thioxanthene for treatment of pulmonary hypertension and migraine |
EP2199298A1 (en) * | 2004-11-17 | 2010-06-23 | Protiva Biotherapeutics Inc. | Sirna silencing of Apolipoprotein B |
US20120189643A1 (en) * | 2004-11-30 | 2012-07-26 | Carton Jill M | Toll Like Receptor 3 Antagonists, Methods and Uses |
AR051836A1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-02-14 | Centocor Inc | Antagonistas de receptor 3 simil toll metodos y usos |
AU2005321912B2 (en) * | 2004-12-30 | 2012-04-05 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cutaneous metastases |
WO2006083440A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
JP5543068B2 (ja) | 2004-12-30 | 2014-07-09 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | キラル縮合[1,2]イミダゾ[4,5−c]環状化合物 |
EP1844201B1 (en) | 2005-02-04 | 2016-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
WO2006091591A1 (en) | 2005-02-22 | 2006-08-31 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating gastrointestinal inflammation |
WO2006107853A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
JP2008538550A (ja) | 2005-04-01 | 2008-10-30 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての1−置換ピラゾロ(3,4−c)環状化合物 |
RU2007141402A (ru) * | 2005-04-08 | 2009-05-20 | Коли Фармасьютикал Груп, Инк. (Us) | Способы лечения астмы, осложненной инфекционными заболеваниями |
CA2609788A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity |
WO2007008463A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Anti-ctla-4 antibody and cpg-motif-containing synthetic oligodeoxynucleotide combination therapy for cancer treatment |
TWI404537B (zh) * | 2005-08-19 | 2013-08-11 | Array Biopharma Inc | 作為類鐸受體(toll-like receptor)調節劑之8-經取代苯并氮雜呯 |
EP1917245A1 (de) | 2005-08-21 | 2008-05-07 | Abbott GmbH & Co. KG | Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
US20070054873A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-08 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Glucocorticoid modulation of nucleic acid-mediated immune stimulation |
BRPI0616069A2 (pt) * | 2005-09-16 | 2011-06-07 | Coley Pharm Gmbh | modulação de propriedades imunomoduladoras de ácido ribonucléico interferente pequeno (sirna) através de modificação de nucleotìdeo |
AU2006294528A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Modulation of TLR-mediated immune responses using adaptor oligonucleotides |
US8399423B2 (en) | 2005-10-12 | 2013-03-19 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
CA2624755C (en) * | 2005-10-12 | 2017-03-28 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (iro) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
US8426375B2 (en) | 2005-10-12 | 2013-04-23 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
US8383598B2 (en) | 2005-10-12 | 2013-02-26 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
EP1948674A4 (en) | 2005-11-02 | 2009-02-04 | Protiva Biotherapeutics Inc | MODIFIED SIRNA MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF |
PL1957647T3 (pl) | 2005-11-25 | 2015-07-31 | Zoetis Belgium S A | Oligorybonukleotydy immunostymulujące |
CA2636929A1 (en) * | 2005-12-21 | 2007-07-12 | Decode Genetics, Ehf | Biaryl nitrogen heterocycle inhibitors of lta4h for treating inflammation |
JPWO2007123186A1 (ja) * | 2006-04-20 | 2009-09-03 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
US20090191185A1 (en) * | 2006-04-26 | 2009-07-30 | The Uab Research Foundation | Reducing Cancer Cell Invasion Using an Inhibitor of Toll Like Receptor Signaling |
US8957035B2 (en) * | 2006-05-15 | 2015-02-17 | University Of Kentucky Research Foundation | Toll like receptor (TLR) stimulation for ocular angiogenesis and macular degeneration |
US7915399B2 (en) * | 2006-06-09 | 2011-03-29 | Protiva Biotherapeutics, Inc. | Modified siRNA molecules and uses thereof |
EP2041135A4 (en) * | 2006-07-05 | 2010-12-01 | Astrazeneca Ab | As TLR7 MODULATORS, 8-OXOADENINE DERIVATIVES WORK |
WO2008008432A2 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods |
EP2056880A4 (en) * | 2006-08-16 | 2010-10-13 | Protiva Biotherapeutics Inc | NUCLEIC ACID MODULATION OF IMMUNE STIMULATION FACILITATED BY A RECIPTOR SIMILAR TO THE TOLL RECEIVER |
AU2007293373A1 (en) | 2006-09-01 | 2008-03-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of 5 -lipoxygenase activating protein (FLAP) |
MX2009003398A (es) | 2006-09-27 | 2009-08-12 | Coley Pharm Gmbh | Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada. |
US8377898B2 (en) | 2006-10-12 | 2013-02-19 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (IRO) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
WO2008057529A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Peptide-based vaccine compositions to endogenous cholesteryl ester transfer protein (cetp) |
TW200831105A (en) * | 2006-12-14 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US7629135B2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-12-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Toll-like receptor agonists and antagonists and methods of use thereof |
JP2010522697A (ja) | 2007-03-16 | 2010-07-08 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション | キナーゼタンパク質結合阻害剤 |
EP2132209B8 (en) * | 2007-03-19 | 2014-04-16 | AstraZeneca AB | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators |
US8063051B2 (en) * | 2007-03-19 | 2011-11-22 | Astrazeneca Ab | 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (TLR7) modulators |
EP2138497A4 (en) * | 2007-03-20 | 2012-01-04 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
GB0705566D0 (en) * | 2007-03-23 | 2007-05-02 | Univ Dundee | Method of treating learning impairment in down's syndrome subjects |
MX2009011802A (es) * | 2007-05-08 | 2009-11-18 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolinas con propiedades inmunomoduladoras. |
WO2008152471A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Quinazoline derivative useful as toll-like receptor antagonist |
WO2008155441A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Marikki Laiho | Activators and therapeutic applications thereof |
AU2008266960A1 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl substituted alkanes |
CA2703019A1 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | University Of Rochester | Method and compositions for treatment or prevention of inflammatory conditions |
US20090215908A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-08-27 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Toll like receptor (tlr) signaling antagonist |
CN101820908A (zh) * | 2007-10-09 | 2010-09-01 | 科利制药公司 | 包含改性糖部分的免疫刺激寡核苷酸类似物 |
US20110251229A1 (en) * | 2007-10-30 | 2011-10-13 | The Regents Of The University Of Colorado | (+)-opioids and methods of use |
WO2009059050A2 (en) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | The Regents Of The University Of Colorado | Tlr modulators and methods for using the same |
PE20091236A1 (es) * | 2007-11-22 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7 |
PE20091156A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-09-03 | Astrazeneca Ab | Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo |
CA2728301A1 (en) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Osteogenex Inc. | Vinpocetine and eburnamonine derivatives for promoting bone growth |
EP2149565A1 (de) | 2008-07-24 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen |
WO2010020590A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting the response to anti-cancer treatment with an agonist of tlr7 or an agonist of tlr8 |
RU2374245C1 (ru) * | 2008-08-22 | 2009-11-27 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
CA2738816A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Use of inhibitors of toll-like receptors in the prevention and treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia and diseases related thereto |
US8460659B2 (en) | 2008-10-31 | 2013-06-11 | Janssen Biotech, Inc. | Toll-like receptor 3 antagonists for the treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
MX2011004635A (es) | 2008-10-31 | 2011-07-19 | Centocor Ortho Biotech Inc | Antagonistas de los receptores tipo toll 3. |
US20100135983A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
US20100136095A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100136096A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100137246A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
US20100136097A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100136094A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Systems for modulating inflammation |
US20100137843A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Delivery devices for modulating inflammation |
KR101881596B1 (ko) | 2008-12-02 | 2018-07-24 | 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 | 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법 |
US20100135984A1 (en) * | 2008-12-02 | 2010-06-03 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware | Anti-inflammatory compositions and methods |
MX2011010050A (es) | 2009-03-25 | 2011-12-14 | Univ Texas | Composiciones para estimulación de resistencia inmune innata de mamiferos a patógenos. |
WO2010127367A2 (en) * | 2009-05-01 | 2010-11-04 | Alfagene Bioscience, Inc. | Human gastrointestinal stem cell-derived primary intestinal epithelial cell system and methods of use thereof |
GB0908772D0 (en) * | 2009-05-21 | 2009-07-01 | Astrazeneca Ab | New salts 756 |
EA201101650A1 (ru) | 2009-05-21 | 2012-07-30 | Астразенека Аб | Новые производные пиримидина и их применение в лечении злокачественных новообразований и последующих заболеваний |
SG176260A1 (en) | 2009-05-27 | 2012-01-30 | Ptc Therapeutics Inc | Processes for the preparation of substituted tetrahydro beta-carbolines |
WO2010138652A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating kaposi sarcoma |
PL2434891T3 (pl) | 2009-05-27 | 2020-12-28 | Ptc Therapeutics, Inc. | Sposoby leczenia nowotworu złośliwego i stanów nienowotworowych |
WO2010138685A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating prostate conditions |
CN102596204B (zh) | 2009-07-06 | 2016-11-23 | 波涛生命科学有限公司 | 新的核酸前药及其使用方法 |
WO2011011594A2 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Shriners Hospitals For Children | Intracellular toll-like receptors pathways and axonal degeneration |
HUE032983T2 (en) | 2009-09-03 | 2017-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Quinazolines as potassium ion channel inhibitors |
CA2774999A1 (en) | 2009-09-30 | 2011-04-07 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products |
WO2011068233A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
US9890202B2 (en) | 2010-07-19 | 2018-02-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptides based on the transmembrane domain of a toll-like receptor (TLR) for treatment of TLR-mediated diseases |
US20130165474A1 (en) * | 2010-08-17 | 2013-06-27 | Travis Dunckley | Compounds that inhibit tau phosphorylation |
EP2620428B1 (en) | 2010-09-24 | 2019-05-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
DK2651943T3 (en) | 2010-12-17 | 2017-06-06 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | purine derivatives |
CA2824096A1 (en) * | 2011-01-11 | 2012-07-19 | Universitat Basel | Combination of syrosingopine and mitochondrial inhibitors for the treatment of cancer and immunosuppression |
MX349588B (es) | 2011-04-08 | 2017-08-03 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados pirimidinicos para el tratamiento de infecciones viricas. |
PE20140788A1 (es) | 2011-06-17 | 2014-07-09 | Merck Sharp & Dohme | Tetrahidroquinolinas condensadas con cicloalquilo como moduladores de receptores de crth2 |
RU2014105311A (ru) | 2011-07-19 | 2015-08-27 | Уэйв Лайф Сайенсес Пте. Лтд. | Способы синтеза функционализованных нуклеиновых кислот |
JP6349256B2 (ja) | 2011-11-09 | 2018-06-27 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染の治療のためのプリン誘導体 |
ES2639941T3 (es) * | 2011-12-19 | 2017-10-30 | Becton Dickinson And Company | Marcaje de glóbulos blancos con oligonucleótidos de fosforotioato |
WO2013116590A1 (en) * | 2012-02-01 | 2013-08-08 | George Miller | Inhibition of pattern recognition receptors in pancreatic cancer treatment using tlr inhibitors |
BR112014029261A2 (pt) | 2012-05-18 | 2017-06-27 | Astrazeneca Ab | compostos de ácido carboxílico |
CA2879066C (en) * | 2012-07-13 | 2019-08-13 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant |
EP4219516A3 (en) | 2012-07-13 | 2024-01-10 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral control |
CN104684893B (zh) | 2012-07-13 | 2016-10-26 | 日本波涛生命科学公司 | 不对称辅助基团 |
CN104703990B (zh) | 2012-07-13 | 2017-10-13 | 爱尔兰詹森科学公司 | 用于治疗病毒性感染的大环嘌呤 |
US9228184B2 (en) | 2012-09-29 | 2016-01-05 | Dynavax Technologies Corporation | Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof |
US9868955B2 (en) | 2012-09-29 | 2018-01-16 | Dynavax Technologies Corporation | Human toll-like receptor inhibitors and methods of use thereof |
JP6293765B2 (ja) | 2012-10-10 | 2018-03-14 | ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー | ウイルス感染症および他の疾患の処置のためのピロロ[3,2−d]ピリミジン誘導体 |
UA118341C2 (uk) | 2012-11-16 | 2019-01-10 | ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі | Гетероциклічні заміщені похідні 2-амінохіназоліну для лікування вірусних інфекцій |
ES2733361T3 (es) | 2013-02-21 | 2019-11-28 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivados de 2-aminopirimidina para el tratamiento de infecciones víricas |
EP2769723A1 (en) * | 2013-02-22 | 2014-08-27 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Compounds for use in inhibiting HIV capsid assembly |
PL2978429T3 (pl) | 2013-03-29 | 2017-08-31 | Janssen Sciences Ireland Uc | Deazapurynony makrocykliczne do leczenia infekcji wirusowych |
BR112015028890B1 (pt) | 2013-05-24 | 2022-09-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Derivados de piridona, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos |
UA117590C2 (uk) | 2013-06-27 | 2018-08-27 | ЯНССЕН САЙЄНСЕЗ АЙРЛЕНД ЮСі | ПОХІДНІ ПІРОЛО[3,2-d]ПІРИМІДИНУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ВІРУСНИХ ІНФЕКЦІЙ ТА ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ |
WO2015014815A1 (en) | 2013-07-30 | 2015-02-05 | Janssen R&D Ireland | THIENO[3,2-d]PYRIMIDINES DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS |
CN107935988A (zh) | 2013-10-14 | 2018-04-20 | 卫材R&D管理有限公司 | 选择性取代的喹啉化合物 |
EP3080124A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors |
EP3095461A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator |
US10322173B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-06-18 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent |
EP3095459A4 (en) | 2014-01-15 | 2017-08-23 | Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. | Chiral nucleic acid adjuvant having antitumor effect and antitumor agent |
EP4137572A1 (en) | 2014-01-16 | 2023-02-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Chiral design |
JP2017525711A (ja) * | 2014-08-22 | 2017-09-07 | ジャナス バイオセラピューティクス,インク. | 新規なn2,n4,n7,6−四置換プテリジン−2,4,7−トリアミンおよび2,4,6,7−四置換プテリジン化合物ならびにその合成方法および使用 |
WO2016044839A2 (en) | 2014-09-19 | 2016-03-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds |
WO2016053769A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of irak4 activity |
WO2016053770A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of irak4 activity |
US9932350B2 (en) | 2014-09-30 | 2018-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of IRAK4 activity |
WO2016053771A1 (en) * | 2014-09-30 | 2016-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of irak4 activity |
US9873702B2 (en) | 2014-12-05 | 2018-01-23 | Southern Research Institute | Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators |
US10087148B2 (en) * | 2014-12-05 | 2018-10-02 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Office Of Technology Transfer, National Institute Of Health | Quinazolines as biogenic amine transport modulators |
EP3072891A1 (en) | 2015-03-24 | 2016-09-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | New Toll-Like Receptor 9 Antagonists |
WO2016176222A1 (en) * | 2015-04-30 | 2016-11-03 | University Of Washington | Cgas in systemic lupus erythematosus (sle) |
EP3433249B1 (en) | 2016-03-21 | 2022-11-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist |
EP3436066A1 (en) | 2016-04-01 | 2019-02-06 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Fc receptor-mediated drug delivery |
US10071079B2 (en) | 2016-06-29 | 2018-09-11 | Bristol-Myers Squibb Company | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds |
CA3027471A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections |
EA038972B1 (ru) | 2016-07-30 | 2021-11-16 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Диметоксифенилзамещенные соединения индола в качестве ингибиторов tlr7, tlr8 или tlr9 |
KR102519535B1 (ko) | 2016-09-09 | 2023-04-06 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 피리딜 치환된 인돌 화합물 |
WO2018067302A2 (en) * | 2016-09-19 | 2018-04-12 | North Western University | Therapeutic effects of cellular delivery of small molecules and macromolecules with liposomal spherical nucleic acids |
WO2018060317A1 (en) | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases |
WO2018146171A1 (en) | 2017-02-09 | 2018-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for treating mast cell activation diseases |
US11473145B2 (en) | 2017-07-27 | 2022-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for determining whether a patient suffering from rhabdomyolysis achieves a response with a TLR9 antagonist |
KR20200035292A (ko) | 2017-08-01 | 2020-04-02 | 피티씨 테라퓨틱스, 인크. | 혈액 암 치료에 사용하기 위한 dhodh 억제제 |
US11447466B2 (en) | 2017-08-04 | 2022-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole compounds useful as inhibitors of TLR7/8/9 |
JP7266576B2 (ja) | 2017-08-04 | 2023-04-28 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル置換のインドール化合物 |
US11168084B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-11-09 | Council Of Scientific & Industrial Research | Purine based compounds as toll-like receptor 9 antagonist |
EP3710440B1 (en) | 2017-11-14 | 2023-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole compounds |
AU2018386201A1 (en) | 2017-12-15 | 2020-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted indole ether compounds |
CN111819176B (zh) | 2017-12-18 | 2023-12-15 | 百时美施贵宝公司 | 4-氮杂吲哚化合物 |
SG11202005704RA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | 6-azaindole compounds |
SG11202005696YA (en) | 2017-12-19 | 2020-07-29 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted indole compounds useful as tlr inhibitors |
BR112020011979A2 (pt) | 2017-12-19 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr |
BR112020011984A2 (pt) | 2017-12-20 | 2020-11-17 | Bristol-Myers Squibb Company | compostos de amino indol úteis como inibidores de tlr |
CN111491918B (zh) | 2017-12-20 | 2023-10-24 | 百时美施贵宝公司 | 芳基和杂芳基取代的吲哚化合物 |
US11299501B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Diazaindole compounds |
TW201945003A (zh) | 2018-03-01 | 2019-12-01 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 2,4-二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途 |
CN112236522A (zh) | 2018-04-09 | 2021-01-15 | 查克美特制药公司 | 寡核苷酸包装到病毒样颗粒中 |
TW202012395A (zh) | 2018-04-14 | 2020-04-01 | 德商4Sc製藥公司 | 用於治療癌症的包含組蛋白去乙醯酶(hdac)抑制劑和tlr7 激動劑和/或tlr8 激動劑的藥物組合產品 |
WO2019207066A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for the treatment of sjögren's syndrome |
KR20210080461A (ko) | 2018-10-24 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 및 인다졸 화합물 |
KR20210080462A (ko) | 2018-10-24 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 치환된 인돌 이량체 화합물 |
CA3144902A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-01-19 | Andreas Thess | Rna combinations and compositions with decreased immunostimulatory properties |
WO2022060805A1 (en) * | 2020-09-15 | 2022-03-24 | The Johns Hopkins University | Compounds which inhibit rna polymerase |
EP4119145A1 (en) * | 2021-07-15 | 2023-01-18 | Dompe' Farmaceutici S.P.A. | Compounds for the treatment of covid-19 |
CN115368300B (zh) * | 2022-10-27 | 2023-03-24 | 北京拓领博泰生物科技有限公司 | 用于tlr8抑制剂的化合物及其制备方法、应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51138689A (en) * | 1975-05-12 | 1976-11-30 | Sandoz Ag | Quinazoline deriyatives and preparation method and uses |
WO2002022601A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2002024667A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolines |
WO2002062767A1 (fr) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de quinazoline |
WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4034075A (en) * | 1972-07-03 | 1977-07-05 | Allen & Hanburys Limited | Quinaldic acid derivatives |
US4716168A (en) * | 1985-01-08 | 1987-12-29 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Imidazo(4,5-f)quinolines useful as immunomodulating agents |
US4766211A (en) * | 1985-09-06 | 1988-08-23 | Ciba-Geigy Corporation | Chromogenic quinazolines |
JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | 4−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
FR2711670B1 (fr) | 1993-10-22 | 1996-01-12 | Pasteur Institut | Vecteur nucléotidique, composition le contenant et vaccin pour l'immunisation à l'encontre d'une hépatite. |
US6727230B1 (en) | 1994-03-25 | 2004-04-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
WO1995026204A1 (en) | 1994-03-25 | 1995-10-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Immune stimulation by phosphorothioate oligonucleotide analogs |
US6207646B1 (en) * | 1994-07-15 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US20030026782A1 (en) | 1995-02-07 | 2003-02-06 | Arthur M. Krieg | Immunomodulatory oligonucleotides |
US6239116B1 (en) | 1994-07-15 | 2001-05-29 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US7935675B1 (en) | 1994-07-15 | 2011-05-03 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules |
US6429199B1 (en) | 1994-07-15 | 2002-08-06 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acid molecules for activating dendritic cells |
US20030050263A1 (en) | 1994-07-15 | 2003-03-13 | The University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for treating HIV infection |
ES2366201T3 (es) | 1994-07-15 | 2011-10-18 | University Of Iowa Research Foundation | Oligonucleótidos inmunmoduladores. |
AU7890598A (en) * | 1996-12-27 | 1998-07-31 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Fused pyrimidine compounds and medicinal use thereof |
EP0855184A1 (en) | 1997-01-23 | 1998-07-29 | Grayson B. Dr. Lipford | Pharmaceutical composition comprising a polynucleotide and an antigen especially for vaccination |
AU738513B2 (en) | 1997-02-28 | 2001-09-20 | University Of Iowa Research Foundation, The | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide in the treatment of LPS-associated disorders |
US6406705B1 (en) | 1997-03-10 | 2002-06-18 | University Of Iowa Research Foundation | Use of nucleic acids containing unmethylated CpG dinucleotide as an adjuvant |
US6339068B1 (en) | 1997-05-20 | 2002-01-15 | University Of Iowa Research Foundation | Vectors and methods for immunization or therapeutic protocols |
US5939421A (en) * | 1997-07-01 | 1999-08-17 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline analogs and related compounds and methods for treating inflammatory conditions |
ATE408422T1 (de) * | 1997-07-03 | 2008-10-15 | Donald E Macfarlane | Methode zur hemmung immunstimulatorischer mit dna assoziierter antworten |
AU730824B2 (en) * | 1997-07-15 | 2001-03-15 | Japan Energy Corporation | Novel purine derivatives and their use as medicines |
DE19756388A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-06-24 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte 2-Aryl-4-amino-chinazoline |
CA2323929C (en) | 1998-04-03 | 2004-03-09 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and products for stimulating the immune system using immunotherapeutic oligonucleotides and cytokines |
JP2002514397A (ja) | 1998-05-14 | 2002-05-21 | コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー | CpGオリゴヌクレオチドを用いる造血調節の方法 |
CA2328894A1 (en) | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Loeb Health Research Institute At The Ottawa Hospital | Methods and products for inducing mucosal immunity |
WO2000015645A1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-03-23 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives d'esters phosphoniques et leur procede de production |
US6479504B1 (en) | 1999-06-16 | 2002-11-12 | The University Of Iowa Research Foundation | Antagonism of immunostimulatory CpG-oligonucleotides by 4-aminoquinolines and other weak bases |
CA2388055A1 (en) * | 1999-09-25 | 2001-04-05 | University Of Iowa Research Foundation | Immunostimulatory nucleic acids |
US6949520B1 (en) * | 1999-09-27 | 2005-09-27 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon |
AU3108001A (en) | 2000-01-20 | 2001-12-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing a th2 immune response |
US7585847B2 (en) | 2000-02-03 | 2009-09-08 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy |
US20020156033A1 (en) * | 2000-03-03 | 2002-10-24 | Bratzler Robert L. | Immunostimulatory nucleic acids and cancer medicament combination therapy for the treatment of cancer |
US20040131628A1 (en) | 2000-03-08 | 2004-07-08 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the treatment of disorders associated with microorganisms |
CA2410371C (en) | 2000-06-22 | 2015-11-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer |
US20020165178A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-11-07 | Christian Schetter | Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of anemia, thrombocytopenia, and neutropenia |
US20020198165A1 (en) | 2000-08-01 | 2002-12-26 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the prevention and treatment of gastric ulcers |
US20020091097A1 (en) | 2000-09-07 | 2002-07-11 | Bratzler Robert L. | Nucleic acids for the prevention and treatment of sexually transmitted diseases |
WO2002022809A2 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Coley Pharmaceutical Gmbh | PROCESS FOR HIGH THROUGHPUT SCREENING OF CpG-BASED IMMUNO-AGONIST/ANTAGONIST |
ATE398175T1 (de) | 2000-12-08 | 2008-07-15 | Coley Pharmaceuticals Gmbh | Cpg-artige nukleinsäuren und verfahren zu ihrer verwendung |
WO2002053141A2 (en) | 2000-12-14 | 2002-07-11 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Inhibition of angiogenesis by nucleic acids |
US20030050268A1 (en) | 2001-03-29 | 2003-03-13 | Krieg Arthur M. | Immunostimulatory nucleic acid for treatment of non-allergic inflammatory diseases |
EP1412390A2 (en) * | 2001-07-26 | 2004-04-28 | Tanox, Inc. | Agents that activate or inhibit toll-like receptor 9 |
WO2003012061A2 (en) | 2001-08-01 | 2003-02-13 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Methods and compositions relating to plasmacytoid dendritic cells |
EA007232B1 (ru) | 2001-08-17 | 2006-08-25 | Коли Фармасьютикал Гмбх | Иммуностимулирующие олигонуклеотиды, содержащие комбинацию мотивов и обладающие повышенной активностью |
CA2461315A1 (en) | 2001-10-05 | 2003-04-17 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Toll-like receptor 3 signaling agonists and antagonists |
JP2005519990A (ja) | 2001-10-12 | 2005-07-07 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | イミダゾキノリン化合物を用いて免疫応答を増強するための方法および産物 |
NZ573064A (en) | 2002-04-04 | 2011-02-25 | Coley Pharm Gmbh | Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides |
US20040009949A1 (en) | 2002-06-05 | 2004-01-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Method for treating autoimmune or inflammatory diseases with combinations of inhibitory oligonucleotides and small molecule antagonists of immunostimulatory CpG nucleic acids |
US20040053880A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-03-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7569553B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-04 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7605138B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-10-20 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7807803B2 (en) | 2002-07-03 | 2010-10-05 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
US7576066B2 (en) | 2002-07-03 | 2009-08-18 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid compositions for stimulating immune responses |
AR040996A1 (es) | 2002-08-19 | 2005-04-27 | Coley Pharm Group Inc | Acidos nucleicos inmunoestimuladores |
JP3896933B2 (ja) * | 2002-09-18 | 2007-03-22 | セイコーエプソン株式会社 | 電気光学装置および電子機器 |
EA008777B1 (ru) * | 2002-10-29 | 2007-08-31 | Коли Фармасьютикал Груп, Лтд. | Способы и продукты, относящиеся к лечению и предупреждению инфекции вируса гепатита c |
AU2003300919A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-30 | Coley Pharmaceutical Gmbh | 5' cpg nucleic acids and methods of use |
US20040235770A1 (en) | 2003-04-02 | 2004-11-25 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd. | Immunostimulatory nucleic acid oil-in-water formulations and related methods of use |
KR20060016817A (ko) | 2003-06-20 | 2006-02-22 | 콜리 파마슈티칼 게엠베하 | 소분자 톨-유사 수용체 (tlr) 길항제 |
JP4989225B2 (ja) * | 2003-09-25 | 2012-08-01 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | 核酸親油性接合体 |
US20050100983A1 (en) | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Coley Pharmaceutical Gmbh | Cell-free methods for identifying compounds that affect toll-like receptor 9 (TLR9) signaling |
WO2005111057A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-11-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory nucleic acids for inducing il-10 responses |
EP1753453A2 (en) * | 2004-06-08 | 2007-02-21 | Coley Pharmaceutical GmbH | Abasic oligonucleotide as carrier platform for antigen and immunostimulatory agonist and antagonist |
US20070129320A9 (en) * | 2004-07-18 | 2007-06-07 | Coley Pharmaceutical Group, Ltd. | Methods and compositions for inducing innate immune responses |
CA2580838A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
MY159370A (en) * | 2004-10-20 | 2016-12-30 | Coley Pharm Group Inc | Semi-soft-class immunostimulatory oligonucleotides |
EP1851314A2 (en) * | 2005-02-24 | 2007-11-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunostimulatory oligonucleotides |
WO2007053189A2 (en) * | 2005-06-01 | 2007-05-10 | Northwestern University | Compositions and methods for altering immune function |
BRPI0616069A2 (pt) * | 2005-09-16 | 2011-06-07 | Coley Pharm Gmbh | modulação de propriedades imunomoduladoras de ácido ribonucléico interferente pequeno (sirna) através de modificação de nucleotìdeo |
JP2010503608A (ja) * | 2005-09-16 | 2010-02-04 | コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー | ホスホジエステルバックボーンを有する免疫刺激性一本鎖リボ核酸 |
PL1957647T3 (pl) * | 2005-11-25 | 2015-07-31 | Zoetis Belgium S A | Oligorybonukleotydy immunostymulujące |
ES2526879T3 (es) * | 2006-02-15 | 2015-01-16 | Adiutide Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones y procedimientos para formulaciones de oligonucleótidos |
WO2008057529A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Peptide-based vaccine compositions to endogenous cholesteryl ester transfer protein (cetp) |
-
2004
- 2004-06-18 KR KR1020057024410A patent/KR20060016817A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-18 BR BRPI0411514-7A patent/BRPI0411514A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-18 CA CA002528774A patent/CA2528774A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-18 EP EP04776820A patent/EP1635846A4/en not_active Withdrawn
- 2004-06-18 WO PCT/US2004/019714 patent/WO2005007672A2/en active Application Filing
- 2004-06-18 EA EA200600069A patent/EA200600069A1/ru unknown
- 2004-06-18 JP JP2006517471A patent/JP2007524615A/ja active Pending
- 2004-06-18 US US10/872,196 patent/US7410975B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-18 MX MXPA05013922A patent/MXPA05013922A/es unknown
- 2004-06-18 AU AU2004257149A patent/AU2004257149A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-12-14 IL IL172580A patent/IL172580A0/en unknown
-
2006
- 2006-10-04 US US11/543,314 patent/US20070232622A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS51138689A (en) * | 1975-05-12 | 1976-11-30 | Sandoz Ag | Quinazoline deriyatives and preparation method and uses |
WO2002022601A1 (en) * | 2000-09-15 | 2002-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2002024667A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Merck Patent Gmbh | 4-amino-quinazolines |
WO2002062767A1 (fr) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de quinazoline |
WO2004078733A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009054454A1 (ja) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | National University Corporation Tokyo Medical And Dental University | カテプシン阻害剤を有効成分として含有するToll様受容体のシグナル伝達の調整剤 |
JP2011518116A (ja) * | 2008-02-21 | 2011-06-23 | ユニバーシティ オブ ケンタッキー リサーチ ファウンデーション | トール様受容体3拮抗薬としての超小型rna |
WO2011136247A1 (ja) * | 2010-04-27 | 2011-11-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリール単環ピリミジン誘導体 |
WO2011152485A1 (ja) * | 2010-06-02 | 2011-12-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規4,5-縮環ピリミジン誘導体 |
JP2014516958A (ja) * | 2011-05-18 | 2014-07-17 | ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド | ウイルス感染およびその他の疾患を治療するためのキナゾリン誘導体 |
JP2014528449A (ja) * | 2011-10-04 | 2014-10-27 | ジャナス バイオセラピューティクス,インク. | 新規なイミダゾールキノリン系免疫系調節剤 |
JPWO2014034719A1 (ja) * | 2012-08-29 | 2016-08-08 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 |
WO2014034719A1 (ja) * | 2012-08-29 | 2014-03-06 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 |
JP2016518338A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-06-23 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 炎症を伴う疾患の治療のためのデスエチルヒドロキシクロロキン |
US9931335B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Desethylhydroxychloroquine for the treatment of diseases associated with inflammation |
JP2016535003A (ja) * | 2013-10-14 | 2016-11-10 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
JP2017226700A (ja) * | 2013-10-14 | 2017-12-28 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 選択的に置換されたキノリン化合物 |
KR20180011874A (ko) * | 2013-10-14 | 2018-02-02 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물 |
USRE47193E1 (en) | 2013-10-14 | 2019-01-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Selectively substituted quinoline compounds |
KR102103256B1 (ko) | 2013-10-14 | 2020-04-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물 |
JP2017109982A (ja) * | 2015-12-11 | 2017-06-22 | ロート製薬株式会社 | アントラニルアミド誘導体およびそれを含有するtlr3が関与する疾患の治療剤 |
JP7621275B2 (ja) | 2019-05-09 | 2025-01-24 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ベンズイミダゾロン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005007672A8 (en) | 2007-11-01 |
AU2004257149A1 (en) | 2005-01-27 |
EP1635846A4 (en) | 2009-01-28 |
WO2005007672A3 (en) | 2005-09-15 |
US20070232622A1 (en) | 2007-10-04 |
CA2528774A1 (en) | 2005-01-27 |
US20050119273A1 (en) | 2005-06-02 |
MXPA05013922A (es) | 2006-02-24 |
BRPI0411514A (pt) | 2006-08-01 |
KR20060016817A (ko) | 2006-02-22 |
EP1635846A2 (en) | 2006-03-22 |
EA200600069A1 (ru) | 2006-08-25 |
US7410975B2 (en) | 2008-08-12 |
WO2005007672A2 (en) | 2005-01-27 |
IL172580A0 (en) | 2006-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2007524615A (ja) | 低分子トール様レセプター(tlr)アンタゴニスト | |
KR102052215B1 (ko) | 신규한 면역 시스템 조절제 | |
JP2014528449A (ja) | 新規なイミダゾールキノリン系免疫系調節剤 | |
JP2022106989A (ja) | 疾患の治療のための化合物、組成物、および方法 | |
JP4846200B2 (ja) | 免疫賦活性g、u含有オリゴリボヌクレオチド | |
JP2017525711A (ja) | 新規なn2,n4,n7,6−四置換プテリジン−2,4,7−トリアミンおよび2,4,6,7−四置換プテリジン化合物ならびにその合成方法および使用 | |
EP2713737B1 (en) | Novel immune system modulators | |
US20080113929A1 (en) | Abasic Oligonucleotide as Carrier Platform for Antigen and Immunostimulatory Agonist and Antagonist | |
US20100160314A1 (en) | Small Molecule Inhibitors of Toll-Like Receptor 9 | |
US20090169472A1 (en) | Methods and compositions for treating immune disorders | |
CN101310019A (zh) | 具有磷酸二酯主链的免疫刺激性单链核糖核酸 | |
BRPI0814260B1 (pt) | composição compreendendo um polímero de fita única, método compreendendo contatar uma célula com tal polímero e uso de tal polímero | |
ZA200510028B (en) | Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists | |
JP2014073126A (ja) | 一種のオリゴヌクレオチド及びその応用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070615 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070615 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100812 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101111 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20101111 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20101111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20101111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101213 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101220 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110111 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110118 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110405 |