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JP2007517062A - 機械的圧縮中に付着抵抗を与える薬物顆粒のコーティング - Google Patents

機械的圧縮中に付着抵抗を与える薬物顆粒のコーティング Download PDF

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JP2007517062A JP2006547568A JP2006547568A JP2007517062A JP 2007517062 A JP2007517062 A JP 2007517062A JP 2006547568 A JP2006547568 A JP 2006547568A JP 2006547568 A JP2006547568 A JP 2006547568A JP 2007517062 A JP2007517062 A JP 2007517062A
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アルザ・コーポレーシヨン
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Abstract

基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなる薬物製剤が開示され、ここで該顆粒の基剤は可溶化界面活性剤又は低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして該顆粒のコーティングは親水性ポリマーを含んでなる。更に機械的圧縮により製剤される錠剤コアからなる薬物組成物が開示され、ここで該錠剤コアは基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、該顆粒の基剤は可溶化界面活性剤又は低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして該顆粒のコーティングは親水性ポリマーを含んでなる。更に、錠剤コア及び浸透性送達システムを含んでなる、トピラメートの経口投与のための投与形態物が開示される。トピラメート投与形態物の組成を変更することによりトピラメートの放出パターンを制御する方法もまた開示される。

Description

関連出願との関係
本出願はそれらの全体を引用により本明細書に取り入れられている、2003年12月29日出願の米国特許仮出願第60/533,112号及び2003年12月29日出願の米国特許仮出願第60/533,470号明細書の優先権を主張する。
治療薬及び可溶化物質の一方又は双方がコートされた顆粒中にある、可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び低溶解度の治療薬を含んでなる圧縮錠剤のコアを含んでなる薬物製剤が開示される。更に、錠剤のコアを含んでなる、トピラメートの経口投与のための制御放出投与形態物が開示される。制御放出投与形態物中のコートされた顆粒の組成を修飾することによりトピラメートの放出パターンを制御する方法が開示される。
製薬学的物質の制御放出のための種々の投与形態物が知られている。特定の薬物を送達するための種々の投与形態物が知られているかも知れないが、溶解度、代謝過程、吸収並びに薬物対して独特である可能性がある他の物理的、化学的及び生理学的パラメーター並びに送達方法にのために、すべての薬物がこれらの投与形態物から適切に送達されることができるとは限らない。
界面活性剤を使用する投与形態物は当該技術分野で知られている。特許文献1は、コーティングが少なくとも1種の界面活性剤そして好ましくは、疎水性薬物及び親油性添加剤との界面活性剤の混合物からなる、コートされた顆粒からなる薬物製剤を使用する投与形態物を記載している(特許文献1参照)。この基剤のコーティングは液体成分の不在下における薬物の急速な分散を容易にさせ、そして急速な、持続性の可溶化を提供する。親油性添加剤は更に薬物の可溶化を高めるか又はインビボの分散を促進する。
概括的に、患者がそれらを快く嚥下するためには大きすぎる傾向をもつ投与形態物に対する高い薬物負荷を包含する、低い溶解度の薬物を取り入れる投与形態物は、制御放出送達技術に対する微妙な(elusive)目標であり続ける。
浸透性送達システムの形態で製造された投与形態物は、双方とも特許取得者Felix Theeuwes及びTakeru Higuchiに認可された特許文献2及び3において送達技術分野に知られている(特許文献2及び3参照)。これらの特許中に開示され、請求された投与形態物は、有益な物質、通常は有益な薬物(例えば、医薬又は治療的薬物)を含有するコンパートメントを囲む半透性の壁を含んでなる。
壁は外部の流体の通過に透過性であり、そして有益な薬物の通過には実質的に非透過性である。投与形態物から有益な物質を送達するために壁を通る少なくとも1個の経路が存在する。投与形態物は、液体が半透性の壁の透過性及び壁を通る浸透圧勾配により決定される速度で壁を通って投与形態物中に連続的に吸収されることにより有益な物質を放出する。この物理−化学的作用が、投与形態物から通路を通って流体力学的に分散される有益な物質を含有する溶液を生成する。
前記の特許はまた、投与形態物中に吸収された外部の流体中で低溶解度の薬物を表わす有益な物質を送達するために有用である。該投与形態物はオスマジェントとしても知られる浸透圧により作用する溶質と薬物を混合することにより、このような有益な物質を送達する。投与形態物中のオスマジェントは投与形態物の壁を通る浸透圧勾配を示し、そして投与形態物中に流体を吸収するために、実質的な推進力である。オスマジェントは、投与形態物から浸透圧により送達され、それとともに、付随して投与形態物から未溶解又は溶解された薬物を輸送する、吸収された流体を含む溶液を生成する。
これらの特許の投与形態物は送達技術を著しく進歩させ、そしてその送達力学は多数の薬物に対して理想的である。しかし、低溶解度の薬物はオスマジェントと混合されて平衡比率をもたらすと、オスマジェントの存在下で生成される薬物の溶解度はしばしば、まだ低すぎ、通常100mg/ml未満である。この場合、この薬物は長時間にわたり制御速度で放出されることはできない。生成される有益な薬物の溶解度が低い場合は、有益な薬物を有意義な治療的速度で送達することは困難である。
もう1つの改良案は特許文献4に記載されている(特許文献4参照)。この特許は投与形態物の送達力学を改善するための手段としてカプセル封入された浸透性物質を教示している。しかし、このアプローチの欠点は、それがすべて投与形態物の外壁を通る浸透圧勾配単独によって送達速度を制御する工程に基づく点において余りに明らかである。
薬物組成物が膨張可能な層の作用により小型の出口開口部からスラーリ、懸濁液又は溶液として送達される種々の装置は特許文献5〜11及び12中に記載されている(特許文献5〜12参照)。典型的な装置は、膨張可能な押し出し層及び薬物層を含んでなり、送達開口部を有する半透膜により囲まれた錠剤を包含する。特定の場合には、錠剤には使用の環境に対して薬物組成物の放出を遅らせるためにサブコートが提供される。
薬物組成物が膨張可能な層の作用により、大型の出口開口部から乾燥状態で送達される装置は、特許文献13,14及び15及び16に記載されている(特許文献13〜16参照)。これらの引用文献は、壁により形成されるコンパートメントから乾燥薬物層の組成物を押し出す膨張性物質の層を含有する半透性の壁を包含する、使用環境へ有益な物質を送達するための分配装置につき記載している。装置の出口開口部は壁により形成されるコンパートメントの内径と実質的に同じ直径を有する。このような装置において、薬物層組成物の実質的領域が使用の環境に露出されて、このような環境中の動揺する(stirring)状態にさらされ得る放出性能をもたらす。
他の類似の装置は、経時的に制御された速度で、別々の薬物含有錠剤を追い出すことにより薬物を送達してきた(特許文献17〜23参照)。
他の装置は、経時的に制御された速度で放出される液体薬物製剤を取り入れることにより低い溶解度の薬物を送達することを試みている。これらの装置は、特許文献24〜27に開示されている(特許文献24〜27参照)。しかし、このような液体の浸透性送達システムは、液体調製物中の薬物濃度、及び従って利用可能な薬物充填量において限定され、それが許容できないほど大きいサイズのものである可能性がある送達システムをもたらす。
更に他の送達システムは、液体担体中に懸濁された小型時限ピル(tiny time pill)を送達するために液体の担体を利用する。このような装置は特許文献28及び29に開示されている(特許文献28及び29参照)。これらの懸濁液は、治療量の製薬学的物質を、患者に投与するのに汚れ易く、かつ不便である可能性がある分配方法の、目盛付きシリンダー又は計量スプーンのような計量装置により、容量で分配することを要する。
大きい送達開口部を通って乾燥状態で使用環境に薬物組成物を送達する投与形態物は、長期間にわたり薬物の適切な放出を提供するかも知れないが、上部胃腸管のような変動する乱流流体の使用環境への薬物層の暴露は、幾つかの環境においては制御が困難な、薬物の撹拌に依存する放出をもたらすかも知れない。更に、高い固体含量の組成物は大きい開口部のサイトにおいて投与形態物に付着する傾向があるので、胃腸管の下部結腸環境におけるような、十分な容量のバルク水の欠乏する半固体環境中に乾燥状態で送達するこのような投与形態物は、環境中に乾燥分配された薬物組成物を遊離する困難を有する可能性がある。従って、送達性能に対する局所的変動状態の効果を最小にするために、押し出し層の膨張速度を制御する手段を提供することができる十分に水和されたスラーリ又は懸濁液として、そして投与形態物中の、より小型のサイズの出口開口部と組み合わせて薬物を放出することが有利であるかも知れない。この節を[00012]の直前に移動する??
前記の投与形態物は実質的にゼロ次元の放出速度で治療物質を送達する。近年ALZA CorporationのConcerta(R)メチルフェニデート製品のような実質的に上昇する放出速度で特定の薬物を送達するための投与形態物が開示された。(特許文献30、31及び32)。このような開示された投与形態物は経時的に増加する薬物の送達速度をもたらすために各薬物層中の薬物の連続的に増加する濃度をもつ複数の薬物層の使用を伴う。このような多層錠構造物は当該技術分野に対する著しい進歩を表わすが、これらの装置はまた、低い溶解度の製薬学的物質、特に、患者が嚥下することを許容できるサイズで比較的大量のこのような物質と関連した物質を送達するのに限定された能力を有する。
従って、嚥下することを要する患者に好都合で適用可能な種々の送達パターンにおいて、大量の低い溶解度の薬物化合物を製造し、送達する手段の需要が残される。該需要は、投与の好ましくは1日2回の間の時間を延長し、そしてもっとも好ましくは、1日1回の投与計画を得るために、活性物質の溶解度を増加することにより長時間にわたり薬物化合物の制御された放出を許すであろう有効な投与法、投与形態物及び装置を包含する。このような投与形態物は好ましくは、実質的にゼロ次元の放出速度で、増加する又は送達される治療物質に適した混成の送達速度パターンでの送達の選択肢をもたなければならない。
米国特許第6,569,463号明細書 米国特許第3,845,770号明細書 米国特許第3,916,899号明細書 米国特許第4,755,180号明細書 米国特許第5,633,011号明細書 米国特許第5,190,765号明細書 米国特許第5,252,338号明細書 米国特許第5,620,705号明細書 米国特許第4,931,285号明細書 米国特許第5,006,346号明細書 米国特許第5,024,842号明細書 米国特許第5,160,743号明細書 米国特許第4,892,778号明細書 米国特許第4,915,949号明細書 米国特許第4,940,465号明細書 米国特許第5,023,088号明細書 米国特許第5,938,654号明細書 米国特許第4,957,494号明細書 米国特許第5,023,088号明細書 米国特許第5,110,597号明細書 米国特許第5,340,590号明細書 米国特許第4,824,675号明細書 米国特許第5,391,381号明細書 米国特許第4,111,201号明細書 米国特許第5,324,280号明細書 米国特許第5,413,672号明細書 米国特許第6,174,547号明細書 米国特許第4,853,229号明細書 米国特許第4,961,932号明細書 米国特許出願第99/11920号明細書(国際公開第9/62496号パンフレット) 米国特許出願第97/13816号明細書(国際公開第98/06380号パンフレット) 米国特許出願第97/16599号明細書(国際公開第98/14168号パンフレット)
本発明は基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、ここで顆粒の基剤が可溶化物質、好ましくは界面活性剤、又は低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして顆粒のコーティングが親水性ポリマーを含んでなる薬物組成物に関する。
1つの本発明は、錠剤のコアが基材を有する顆粒及びコーティング(ここで顆粒の基剤が可溶化物質、好ましくは界面活性剤又は、低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして顆粒のコーティングが親水性ポリマーを含んでなる)を含んでなる、機械的圧縮により製剤される錠剤のコアを含んでなる薬物製剤である。
もう1つの本発明は、カプセルが基材を有する顆粒及びコーティング(ここで顆粒の基剤が可溶化物質、好ましくは界面活性剤、又は低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして顆粒のコーティングが親水性ポリマーを含んでなる)を含んでなるカプセルを含んでなる薬物製剤である。
本発明の1つの態様は、顆粒の基剤が界面活性剤を含んでなる薬物製剤である。もう1つの態様は、顆粒の基剤が更に薬物を含んでなる薬物製剤である。更にもう1つの態様は、顆粒の基剤が薬物を含んでなる薬物製剤である。関連する態様は、顆粒の基剤中の可溶化物質、好ましくは界面活性剤の量が約1%〜約90重量%の間である薬物製剤である。好ましい態様は顆粒の基剤中の可溶化物質、好ましくは界面活性剤の量が薬物5%〜約50重量%の間である薬物製剤である。
本発明のもう1つのアスペクトは、可溶化物質、好ましくは界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド/プロピレンオキシド/エチレンオキシドのトリブロックコポリマー、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グレセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン2セチルエーテル、ポリオキシエチレン10セチルエーテル、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート及びそれらの混合物からなる群から選択される薬物製剤である。好ましい態様は、界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド:プロピレンオキシドのジ−ブロックコポリマー、エチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:aトリブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群から選択される薬物製剤である。
本発明のもう1つのアスペクトは顆粒の基剤が更に粘性物質を含んでなる薬物製剤である。本発明の更なる態様は、顆粒の基剤が更に結合物質を含んでなる薬物製剤である。もう1つの更なる態様は、顆粒の基剤が更に浸透性物質、そして更に好ましくは、塩化ナトリウム、スクロース、ソルビトール及びマニトールからなる群から選択される浸透性物質を含んでなる薬物製剤である。
本発明のもう1つのアスペクトは、可溶化物質、好ましくは界面活性剤の不在下で、治療物質が約1μg/ml〜約100mg/mlの間にある水溶解度を有する薬物製剤である。好ましい態様は可溶化物質、好ましくは界面活性剤の不在下で治療物質が約1μg/ml〜約50mg/mlの間にある水溶解度を有する薬物製剤である。
本発明のもう1つの態様は顆粒のコーティングが連続的である薬物製剤である。変わりの態様は顆粒のコーティングが不連続的である薬物製剤である。
本発明のもう1つの態様は顆粒のコーティングが水溶性であり、そしてより好ましくは、顆粒のコーティングがポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール・コポリマー、ビニルアセテート−ビニルピロリドン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリエチレングリコール・コポリマー、デンプン、マルトデキストリン、糖、ソルビトール、マニトール、スクロース、ゼラチン、カゼイン、天然ゴム、アルギネート及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなる薬物製剤である。
本発明の関連する態様は顆粒のコーティングが水溶性であり、そして更に好ましくは、顆粒のコーティングがポリエーテル、ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリアクリレート及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなる薬物製剤である。もう1つの態様は顆粒のコーティングが更にポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、クエン酸エステル及びジブチルセバケートからなる群から選択される化合物からなる薬物製剤である。好ましい態様は、顆粒のコーティングのポリエーテルがエチルセルロースである薬物製剤である。もう1つの好ましい態様は、ポリエステルがポリビニルアセテートである顆粒のコーティングである。更にもう1つの好ましい態様は、ポリアクリレートがエチルアクリレート−メチルメタクリレート・コポリマーである顆粒のコーティングである。更にもう1つの好ましい態様は、クエン酸エステルがトリエチルサイトレート又はアセチルトリエチルサイトレートである顆粒のコーティングである。
本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングが単層である薬物製剤である。好ましい態様は単層コーティングがポリビニルピロリドン又はポリエチレンオキシドからなる薬物製剤である。もう1つの態様は、単層のコーティングが顆粒重量の約1%〜約3%の間、又は顆粒重量の少なくとも約24%である薬物製剤である。
もう1つの態様は、顆粒のコーティングが複数の層である薬物製剤である。好ましい態様は、コーティングが2層を含んでなる薬物製剤である。より好ましい態様は、コーティングがメチルセルロースの外側層及びポリエチレンオキシド又はポリビニルピロリドンの内側層からなる薬物製剤である。
1つの態様は、薬物がトピラメートである前記の薬物製剤のいずれかを含んでなるトピラメートの経口投与のための投与形態物である。
もう1つの本発明は、錠剤のコアが基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、該顆粒の基剤が可溶化物質、好ましくは界面活性剤又はトピラメート又は双方を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが親水性ポリマーを含んでなる、機械的圧縮により製剤される錠剤のコアを含んでなる、トピラメートの経口投与のための投与形態物である。
本発明の1つの態様は浸透性送達システム及び錠剤のコアが膜を通る送達口を有する半透膜により囲まれた、浸透性送達システム及び錠剤のコアを更に含んでなるトピラメート投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、錠剤のコアがマトリックス送達システムに取り込まれているトピラメート投与形態物である。マトリックスシステムは侵食性マトリックス送達システム又は非侵食性マトリックス送達システムのいずれでもよい。
本発明のもう1つの態様は、投与形態物が制御放出トピラメート投与形態物であるトピラメート投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、そこで可溶化物質、好ましくは界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド/プロピレンオキシド/エチレンオキシドのトリブロックコポリマー、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グレセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン2セチルエーテル、ポリオキシエチレン10セチルエーテル、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート及びそれらの混合物からなる群から選択される制御放出トピラメート投与形態物である。好ましい態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド:プロピレンオキシドのジブロックコポリマー、エチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:aトリブロックコポリマー及びそれらの混合物からなる群から選択されるトピラメート投与形態物である。もっとも好ましい態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤がポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーであるトピラメート投与形態物である。もう1つの態様は、トピラメートに対するポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマーの重量比が約3.0までであるトピラメート投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤の量がコアの約5%〜
約90重量%の間、そして好ましくは、コアの約5%〜約50重量%の間である制御放出トピラメート投与形態物である。
もう1つの態様は、顆粒のコーティングが連続的である、あるいはまた、顆粒のコーティングが不連続的である制御放出トピラメート投与形態物である。
もう1つの態様は、顆粒のコーティングが水溶性であり、そして好ましくはポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール・コポリマー、ビニルアセテート−ビニルピロリドン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリエチレングリコール・コポリマー、デンプン、マルトデキストリン、糖、ソルビトール、マニトール、スクロース、ゼラチン、カゼイン、天然ゴム、アルギネート及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなる制御放出トピラメート投与形態物である。
代わりの態様は、顆粒のコーティングが非水溶性で、そして好ましくは、エチルセルロースのようなポリエーテル、ポリビニルアセテートのようなポリエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エチルアクリレートメチルメタクリレート・コポリマーのようなポリアクリレート及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなる制御放出トピラメート投与形態物である。1つの態様は、顆粒のコーティングが前記の成分に加えて更に、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、トリエチルサイトレート及びアセチルトリエチルサイトレートのようなクエン酸エステル及びジブチルセバケートからなる群から選択される化合物からなるトピラメート投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングが単層からなる制御放出投与形態物である。もう1つの態様は、単層コーティングがポリビニルピロリドン又はポリエチレンオキシドからなるトピラメート投与形態物である。もう1つの態様は、単層コーティングが顆粒重量の約3%まで、又は顆粒重量の約30%までであるトピラメート投与形態物である。
もう1つの態様は、顆粒のコーティングが複数の層からなる制御放出トピラメート投与形態物である。好ましい態様は、コーティングが2層を含んでなるトピラメート投与形態物である。より好ましい態様は、コーティングがメチルセルロースの外側層及びポリエチレンオキシド又はポリビニルピロリドンの内側層からなるトピラメート投与形態物である。もう1つの態様は、半透性の壁が膨張性層の少なくとも一部上に配置されている、膨張性層を含んでなるトピラメート投与形態物である。
本発明の1つの態様は、顆粒の基剤がトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤双方を含んでなる制御放出トピラメート投与形態物である。もう1つの態様は、顆粒の基剤が更に粘性物質を含んでなる制御放出トピラメート投与形態物である。もう1つの態様は、顆粒の基剤が更に結合物質を含んでなる制御放出トピラメート投与形態物である。
もう1つの態様は、インビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの放出速度が少なくとも2時間にわたりその最大値にある制御放出トピラメート投与形態物である。更なる態様は、インビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの放出速度が少なくとも約3時間、約4時間、約6時間、約8時間、約10時間そして少なくとも約12時間にわたりその最大値にある制御放出トピラメート投与形態物である。
本発明の更なる態様は、インビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの最大放出速度が約1時間、約1.5時間、約2時間、約2.5時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6.5時間、約8時間、約10時間、約12時間、約14時間そして約16時間後に到達される制御放出トピラメート投与形態物である。
本発明の1つの態様は、基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなる薬物組成物であり、そこで該顆粒の基剤が低溶解度の治療薬及び場合により可溶化物質を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが1枚又は複数の層を含んでなり、そこで各顆粒のコーティング層は独立に選択される親水性ポリマーを含んでなり、そして薬物組成物が治療薬の溶解速度、治療薬の最大放出までの時間及び治療薬送達の期間(薬物組成物がインビトロのアッセイでテストされるか被験体に投与される時に)を有する。
本発明のもう1つの態様は基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなる薬物組成物であり、そこで該顆粒の基剤が低溶解度の治療薬及び場合により可溶化物質を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが1枚又は複数の層を含んでなり、ここで各顆粒のコーティング層が独立に選択される親水性ポリマーを含んでなり、そして溶解性の測定を受ける時に薬物組成物が治療薬の溶解速度、治療薬の最大放出までの時間及び治療薬送達の期間を示す。
本発明の1つの態様は、
(a)薬物組成物を含んでなるコア(ここで薬物組成物が基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、該顆粒の基剤が低溶解度の治療薬及び場合により可溶化物質を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが1枚又は複数の層を含んでなり、そこで各顆粒のコーティング層が独立に選択される親水性ポリマーを含んでなる)、
(b)コアを囲む半透性の壁、並びに
(c)長期間にわたり、投与形態物から薬物組成物を放出するための、半透性の壁を通る出口開口部、
を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様は、顆粒のコーティング層の数が治療薬の溶解速度を低下させる又は、治療薬の最大放出速度まで時間を延長する、又は治療薬送達の期間を延長する、又は治療薬の最大放出速度の数字を減少させる、ように選択される投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングが1層を含んでなりそして親水性ポリマーが、治療薬の溶解速度を低下させる又は、治療薬の最大放出速度までの時間を延長する、又は治療薬送達の期間を延長する、又は治療薬の最大放出速度の数字を減少させるように選択される投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングが1層を含んでなり、そして該コーティングの量が治療薬の溶解速度を低下させる又は、治療薬の最大放出速度までの時間を延長する、又は治療薬送達の期間を延長する、又は治療薬の最大放出速度の数字を減少させるように選択される投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、治療薬の溶解速度又は治療薬の最大放出速度までの時間又は治療薬送達の期間又は治療薬の最大放出速度の数字が(a)コーティングの顆粒層の数、(b)各コーティングの顆粒層の量又は(c)各コーティングの顆粒層の親水性ポリマー、の1項又は複数を変えることにより制御される投与形態物である。
本発明の1つの態様は、治療薬がトピラメートであり、顆粒のコーティングが1層を含んでなり、そして親水性ポリマーがメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される投与形態物である。
本発明の1つの態様は、顆粒のコーティングの量が約2.5%〜約23重量%の間の範囲中にある投与形態物である。本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングの量が約2.5%〜約23重量%の間の範囲内にある投与形態物である。
本発明の1つの態様は、顆粒のコーティングが1層を含んでなり、そして親水性ポリマーが(a)約2.5%〜約13重量%の間の範囲内の量のメチルセルロース、(b)約3%〜約23重量%の間の範囲内の量のポリビニルピロリドン並びに(c)約5%〜約15重量%の間の範囲内の量のポリエチレンオキシド、からなる群から選択される投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、顆粒のコーティングが1層を含んでなり、そして親水性ポリマーが約3重量%の量で存在するメチルセルロースである投与形態物である。
もう1つの本発明は、
(a)トピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる顆粒基剤を調製する工程、
(b)顆粒基剤をコートする工程、
(c)コートされた顆粒を機械的に圧縮して錠剤コアを形成する工程、
(d)錠剤コアを押し出し層とともに機械的に圧縮する工程、並びに
(e)膜を通る送達口を有する半透膜により錠剤コア及び押し出し送達を囲む工程、
を含んでなる、制御放出投与形態物からの低溶解度の治療薬、好ましくはトピラメートの放出パターンを制御する方法である。
本発明の好ましい態様は、そこで、コートされた顆粒を調製する工程が更に
(a)トピラメートを可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び溶媒と混合する工程、
(b)湿った塊を形成する工程、
(c)塊を乾燥する工程、
(d)乾燥した塊をふるって顆粒基剤を形成する工程、
(e)顆粒基剤を流動床造粒装置に移す工程並びに
(f)顆粒基剤を噴霧コートミキサーにより噴霧コートして、コートした顆粒を形成する工程、
を含んでなる、トピラメートの放出パターンを制御する方法である。
本発明のもう1つの態様は、インビトロの放出速度アッセイにおいて顆粒のコーティングの内容及び量がトピラメートの最大放出速度に到達する時間の量を増加するように選択される、トピラメートの放出パターンを制御する方法である。代わりの態様は、インビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの放出速度がその最大値にある時間の期間を調整するように顆粒のコーティングの内容及び量を選択する方法である。もう1つの態様はインビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの最大放出速度の数字を調整するように顆粒のコーティングの内容及び量を選択する方法である。
本発明のもう1つの態様は、顆粒基剤中のトピラメートに対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の重量比がインビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの放出速度がその最大値にある時間の量を調整するように選択される、トピラメートの徐放パターンを制御する方法である。代わりの態様は、顆粒基剤中のトピラメートに対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の重量比を修飾して、インビトロの放出速度アッセイにおいてトピラメートの放出速度がトピラメートのその最大の放出パターンにある時間の期間又はトピラメートの最大放出速度の数字を調整する方法である。
本発明の更なる態様はコートした顆粒を第2の噴霧コート混合物で噴霧コートして、外側コーティング層と内側コーティング層を有するコートされた顆粒を形成する更なる工程を含んでなるトピラメートの放出パターンを制御する方法である。関連した態様は、顆粒のコーティングの外側のコーティング層の内容及び量を選択して、インビトロの放出速度アッセイにおけるトピラメートの最大放出速度に到達する時間の量を増加する方法である。代わりの態様は、顆粒のコーティングの外側のコーティング層の内容及び量を修飾して、インビトロの放出速度アッセイにおけるトピラメートの放出速度がその最大値にある時間の期間又はトピラメートの最大放出速度の数字を調整する方法である。
本発明は更に、製薬学的物質が低溶解度の製薬学的物質又は低溶解速度の製薬学的物質から選択され、製薬学的物質が薬物組成物の11重量%以上を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬物組成物の約10重量%以上を含んでなる、製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物に関する。
本発明は更に、製薬学的物質が低溶解度の製薬学的物質又は低溶解速度の製薬学的物質から選択され、製薬学的物質が薬物組成物の11重量%以上を含んでなり、そして可溶化物質が界面活性剤である、製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物に関する。
本発明の1つの態様は、製薬学的物質が低溶解度の製薬学的物質又は低溶解速度の製薬学的物質から選択され、そして製薬学的物質が薬物組成物の11重量%以上を含んでなる、製薬学的物質、可溶化物質及び構造ポリマーを含んでなる薬物組成物である。
本発明は更にトピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物に関する。本発明の1つの態様において、トピラメートは薬物組成物の11重量%以上を含んでなる。本発明のもう1つの態様はトピラメート、可溶化物質及び構造ポリマーを含んでなる薬物組成物である。可溶化物質は好ましくは界面活性剤である。可溶化物質は好ましくは、薬物組成物の約10重量%以上を含んでなる。
本発明の1つの態様は、トピラメートが薬物組成物の11重量%以上を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬物組成物の約10重量%以上を含んでなる、トピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物である。
本発明の1つの態様は、製薬学的物質、好ましくはトピラメートが薬物組成物の約20重量%以上を含んでなる薬物組成物である。製薬学的物質、好ましくはトピラメートは好ましくは、薬物組成物の約30重量%以上を含んでなり、より好ましくは製薬学的物質、好ましくはトピラメートは薬物組成物の約40重量%以上を含んでなる。
本発明のもう1つの態様は、製薬学的物質、好ましくはトピラメートが薬物組成物の約25%〜約55重量%の間を含んでなる薬物組成物である。製薬学的物質、好ましくはトピラメートは好ましくは、薬物組成物の約30%〜50重量%の間を含んでなる。
本発明の1つの態様は、可溶化物質が界面活性剤である薬物組成物である。本発明のもう1つの態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤が薬物組成物の約10重量%、好ましくは薬物組成物の約20重量%、より好ましくは、薬物組成物の約30重量%、もっとも好ましくは薬物組成物の約40重量%を含んでなる薬物組成物である。
本発明のもう1つの態様は、可溶化物質、好ましくは界面活性剤が薬物組成物の約35%〜約55重量%の間を含んでなる薬物組成物である。可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、薬物組成物の約40%〜約50重量%の間を含んでなる。
本発明の1つの態様において、可溶化物質は約5%を超える量で、より好ましくは、約10%を超える量で、更により好ましくは、約17.5%を超える量で、更により好ましくは、約25%を超える量で、更により好ましくは、約30%を超える量で、更により好ましくは、約40%を超える量で、更により好ましくは、約42.5%を超える量で、更により好ましくは、約45%を超える量で存在する。
本発明のもう1つの態様は構造ポリマーを更に含んでなる薬物組成物である。構造ポリマーは好ましくは、薬物組成物の約1%〜約90重量%の間を含んでなり、構造ポリマーは好ましくは、、薬物組成物の約5%〜約75重量%の間を含んでなり、より好ましくは、構造ポリマーは薬物組成物の約10%〜約40重量%の間を含んでなる。
本発明は更に、本明細書に記載の任意の薬物組成物又は調製物を含んでなる投与形態物に関する。本発明の1つの態様は、薬物組成物がトピラメート及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様において、投与形態物はマトリックス形態である。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は浸透性投与形態物である。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は制御放出投与形態物である。投与形態物は好ましくは、経口投与のための、好ましくは制御放出の、浸透性の投与形態物である。
本発明の1つの態様は、製薬学的物質が約1ミリグラム〜約750ミリグラム、好ましくは約5ミリグラム〜約250ミリグラム、より好ましくは約10ミリグラム〜約250ミリグラムの範囲の量で存在する、本明細書に記載されたような薬物組成物を含んでなる投与形態物である。本発明のもう1つの態様は、そこで薬物組成物内に存在する製薬学的物質の量の合計が約1ミリグラム〜約750ミリグラム、好ましくは約5ミリグラム〜約250ミリグラム、より好ましくは約10ミリグラム〜約250ミリグラムの範囲内にある、本明細書に記載されたような2種の薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、そこで薬物組成物がトピラメート及び可溶化物質を含んでなり、そしてトピラメートが約1ミリグラム〜約750ミリグラム、好ましくは約5ミリグラム〜約250ミリグラム、より好ましくは約10ミリグラム〜約250ミリグラムの範囲の量で存在し、更により好ましくはトピラメートが10mg、20mg、40mg、45mg、80mg、90mg、120mg、135mg、160mg、180mg又は200mgから選択される量で存在する薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、各薬物組成物がトピラメート及び独立に選択された可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなり、そして薬物組成物を含むトピラメートの総量が約1ミリグラム〜約750ミリグラム、好ましくは約5ミリグラム〜約250ミリグラム、より好ましくは約10ミリグラム〜約250ミリグラムの範囲内にあり、更により好ましくはトピラメートが10mg、20mg、40mg、45mg、80mg、90mg、120mg、135mg、160mg、180mg又は200mgから選択される量で存在する2種の薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様は、(a)第1の薬物組成物及びオスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、(a)第1の薬物組成物、第2の薬物組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、(a)第1の薬物組成物、第2の薬物組成物及び押し出し層を含んでなり、そこで第1及び第2の薬物組成物がトピラメート及び独立に選択される可溶化物質を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、(a)製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる第1の薬物組成物(ここで製薬学的物質は低溶解度の製薬学的物質又は低溶解速度の製薬学的物質、好ましくはトピラメートから選択され、製薬学的物質が薬物組成物の11重量%以上を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が剤組成物の約10重量%以上を含んでなる);製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる第2の薬物組成物(ここで製薬学的物質が低溶解度の製薬学的物質又は低溶解速度の製薬学的物質から選択され、製薬学的物質が薬物組成物の11重量%以上を含んでなり、可溶化物質が界面活性剤であり、そして界面活性剤が薬物組成物の約10重量%以上を含んでなる)及び押し出し層を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様において、第1及び第2の薬物組成物中の製薬学的物質及び可溶化物質は独立に選択される。好ましくは、第1及び第2の薬物組成物中の製薬学的物質は同一であり、より好ましくは第1及び第2の薬物組成物中の製薬学的物質はトピラメートである。
本発明の1つの態様において、第1の薬物組成物中の製薬学的物質、好ましくはトピラメートの量及び/又は濃度は第2の薬物組成物中の製薬学的物質、好ましくはトピラメートの量及び/又は濃度より低い。
本発明のもう1つの態様は、(a)第1の薬物組成物、第2の薬物組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から第1の薬物組成物及び第2の薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物であり、ここで第1の薬物組成物が約25%〜約40重量%の間のトピラメート及び約35%〜約50重量%の間の界面活性剤を含んでなり、そして第2の薬物組成物が約30%〜約40重量%の間のトピラメート及び約45%〜約55重量%の間の界面活性剤を含んでなる。本発明の好ましい態様において、第1の薬物組成物は更に約10%〜約20重量%の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は更に約0%〜約10重量%の間の構造ポリマーを含んでなる。好ましくは、第1の薬物組成物は約30%〜約35重量%の間のトピラメート、約40%〜約45重量%の間の界面活性剤及び約15%〜約20重量%の間の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は約40%〜約45重量%の間のトピラメート、約46%〜約54重量%の間の界面活性剤及び約0%〜約5重量%の間の構造ポリマーを含んでなる。より好ましくは、第1の薬物組成物は約32重量%のトピラメート、約42重量%の界面活性剤及び約16重量%の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は約43重量%のトピラメート、約50重量%の界面活性剤及び約0重量%の構造ポリマーを含んでなる。好ましくは、第1及び第2の薬物組成物双方中の界面活性剤はLUTROL F127であり、第1及び第2の双方の薬物組成物中の構造ポリマーはPOLYOX N180である。
本発明のもう1つの態様は(a)第1の薬物組成物、第2の薬物組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、(b)コアを囲む半透性の壁並びに(c)長期間にわたり投与形態物から第1の薬物組成物及び第2の薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物であり、ここで第1の薬物組成物は約1%〜約25重量%の間のトピラメート及び約1%〜35重量%の間の界面活性剤を含んでなり、そして第2の薬物組成物は約10%〜約25重量%の間のトピラメート及び約10%〜35重量%の間の界面活性剤を含んでなる。本発明の好ましい態様において、第1の薬物組成物は更に約75%〜約95重量%の間の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は更に約65%〜約80重量%の間の構造ポリマーを含んでなる。好ましくは、第1の薬物組成物は約2%〜約8重量%の間のトピラメート、約1%〜約5重量%の間の界面活性剤及び約85%〜約90重量%の間の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は約10%〜約15重量%の間のトピラメート、約10%〜約15重量%の間の界面活性剤及び約70%〜約75重量%の間の構造ポリマーを含んでなる。より好ましくは、第1の薬物組成物は約5重量%のトピラメート、約2重量%の界面活性剤及び約89重量%の構造ポリマーを含んでなり、そして第2の薬物組成物は約12重量%のトピラメート、約12重量%の界面活性剤及び約72重量%の間の構造ポリマーを含んでな構造ポリマーを含んでなる。好ましくは、第1及び第2の薬物組成物双方中の界面活性剤はLUTROL F127であり、そして第1及び第2の薬物組成物双方中の構造ポリマーはPOLYOX N80である。
本発明の1つの態様において、押し出し層はオスモポリマーを含んでなる。本発明のもう1つの態様において、押し出し層はオスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。
本発明1つの態様において、投与形態物は長時間にわたり、好ましくは、4時間を超えて、より好ましくは、約8時間を超えて、更により好ましくは、約10時間を超えて、もっとも好ましくは、約14時間を超えて薬物を放出する。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は約14時間を超えてそして約24時間までの長時間薬物を放出する。
本発明の1つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で薬物を放出する。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で薬物を放出する。本発明の更にもう1つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する薬物の血漿濃度をもたらす速度で薬物を放出する。
本発明の1つの態様はトピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80を含んでなる薬物組成物であり、ここでトピラメートは薬物組成物の約5重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約2重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約88.7重量%を含んでなる。
本発明の1つの態様は、トピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80を含んでなる薬物組成物であり、ここでトピラメートは薬物組成物の約12重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約12重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約71.7重量%を含んでなる。
本発明の1つの態様はトピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80を含んでなる薬物組成物であり、ここでトピラメートは薬物組成物の約32重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約42重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約16.5重量%を含んでなる。
本発明の1つの態様は、トピラメート及び界面活性剤、好ましくはLUTROL F127を含んでなる薬物組成物であり、ここでトピラメートは薬物組成物の約43重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約49.9重量%を含んでなる。
本発明の1つの態様は、トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約5重量%を含んでなる);界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約2重量%を含んでなる);構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約88.7重量%を含んでなる);PVP、好ましくはPVP K29−32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる);ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる);ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.25重量%を含んでなる)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)、を含んでなる薬物組成物である。
本発明の1つの態様は、トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約12重量%を含んでなる);界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約12重量%を含んでなる);構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約71.7重量%を含んでなる);PVP、好ましくはPVP K29−32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる);ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる);ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.25重量%を含んでなる);酸化鉄(ここで酸化鉄は薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びBHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)、を含んでなる薬物組成物である。
本発明の1つの態様は、トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約32重量%を含んでなる);界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約42重量%を含んでなる);構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約16.5重量%を含んでなる);PVP、好ましくはPVP K29−32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる);ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる);ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.5重量%を含んでなる);BHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びメチルセルロース(ここでメチルセルロースは薬物組成物の約2.5重量%を含んでなる)を含んでなる薬物組成物である。
本発明の1つの態様は、トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約43重量%を含んでなる);界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約49.9重量%を含んでなる);PVP、好ましくはPVP K29−32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる);ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる);ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.5重量%を含んでなる);酸化第二鉄(ここで酸化第二鉄は薬物組成物の約0.08重量%を含んでなる)、BHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びメチルセルロース(ここでメチルセルロースは薬物組成物の約2.5重量%を含んでなる)を含んでなる薬物組成物である。
本発明の1つの態様は(a)トピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここでトピラメートは薬物組成物の約5重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約2重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約88.7重量%を含んでなる)を含んでなる第1の薬物組成物;トピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここでトピラメートは薬物組成物の約12重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約12重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約71.7重量%を含んでなる)を含んでなる第2の薬物組成物;並びに押し出し層、を含んでなるコア、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は(a)トピラメート、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127及び構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここでトピラメートは薬物組成物の約32重量%を含んでなり、界面活性剤は薬物組成物の約42重量%を含んでなり、そして構造ポリマーは薬物組成物の約16.5重量%を含んでなる)を含んでなる第1の薬物組成物;トピラメート及び界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここでトピラメートは薬物組成物の約43重量%を含んでなりそして界面活性剤は薬物組成物の約49.9重量%を含んでなる)を含んでなる第2の薬物組成物;並びに押し出し層、を含んでなるコア、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は(a)トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約5重量%を含んでなる)、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約2重量%を含んでなる)、構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約88.7重量%を含んでなる)、PVP、好ましくはPVP K29〜32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる)、ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる)、ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.25重量%を含んでなる)及びBHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)を含んでなる第1の薬物組成物;トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約12重量%を含んでなる)、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約12重量%を含んでなる)、構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約71.7重量%を含んでなる)、PVP、好ましくはPVP K29〜32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる)、ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる)、ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.25重量%を含んでなる)、酸化鉄(ここで酸化鉄は薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びBHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)を含んでなる第2の薬物組成物;並びにオスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、(b)該コアを囲む半透性の壁並びに(c)長時間にわたり投与形態物から第1の薬物組成物及び第2の薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は(a)トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約32重量%を含んでなる)、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約42重量%を含んでなる)、構造ポリマー、好ましくはPOLYOX N80(ここで構造ポリマーは薬物組成物の約16.5重量%を含んでなる)、PVP、好ましくはPVP K29〜32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる)、ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる)、ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.5重量%を含んでなる)、BHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びメチルセルロース(ここでメチルセルロースは薬物組成物の約2.5重量%を含んでなる)を含んでなる第1の薬物組成物;トピラメート(ここでトピラメートは薬物組成物の約43重量%を含んでなる)、界面活性剤、好ましくはLUTROL F127(ここで界面活性剤は薬物組成物の約49.9重量%を含んでなる)、PVP、好ましくはPVP K29〜32(ここでPVPは薬物組成物の約3重量%を含んでなる)、ステアリン酸(ここでステアリン酸は薬物組成物の約1重量%を含んでなる)、ステアリン酸マグネシウム(ここでステアリン酸マグネシウムは薬物組成物の約0.5重量%を含んでなる)、酸化鉄(ここで酸化鉄は薬物組成物の約0.08重量%を含んでなる)、BHT(ここでBHTは薬物組成物の約0.02重量%を含んでなる)及びメチルセルロース(ここでメチルセルロースは薬物組成物の約2.5重量%を含んでなる)を含んでなる第2の薬物組成物;並びにオスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア、(b)該コアを囲む半透性の壁並びに(c)長時間にわたり投与形態物から第1の薬物組成物及び第2の薬物組成物を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様は、本明細書に記載された任意の薬物組成物又は投与形態物の、治療を要する被験体に投与する工程を含んでなる、癲癇、偏頭痛、緑内障及び他の眼科障害(糖尿病網膜症を包含する)、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重喪失、II型糖尿病、シンドロームX、経口耐糖能障害(impaired oral glucose tolerance)、糖尿病皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性疼痛(糖尿病神経障害を包含する)、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、OCD、PTSD、ADHD、衝動調節障害(過食症(blemia)、過食症(binge eating),物質依存症、等を包含する)、ALS、喘息、自閉症、自己免疫障害(乾癬、関節リューマチ、等を包含する)、慢性神経変性障害、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害を処置するそして/又は創傷の治癒を促進するための方法である。
該障害は好ましくは、癲癇、偏頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚損傷、肥満、体重喪失、II型糖尿病、シンドロームX、経口耐糖能障害、高血糖レベル及び高血圧からなる群から選択される。
発明の詳細な説明
用語
本発明は本明細書に提供される以下の定義、図面及び説明による開示を参照することによりもっともよく理解される。
より正確な説明を提供するために、本明細書で与えられる幾つかの定量的表示は「約」の用語で修飾されない。用語の「約」が独占的に使用されようとされまいと、本明細書で与えられる量はすべて実際に与えられた値を表わすことを意味し、それは更に、このような与えられた値に対する実験及び/又は測定条件による近似値を包含する、当該技術に基づいて合理的に推測されると考えられるこのような与えられた値に対する近似値を表わすことをも意味することが理解される。
表現「出口」、「出口開口部」及び「送達出口」は薬物に投与形態物を排出させる、投与形態物中の開口部を意味することとする。適した例は、それらに限定はされないが、経路、透き間(aperture)、開口部(orifice)及び孔を包含する。該表現はまた、外壁から侵食する、溶解する又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成される又は形成可能な開口部を包含する。
「投与形態物」により、製薬学的物質を送達することができる製薬学的組成物又は装置を意味する。投与形成の適切な例には、それらに限定はされないが、錠剤、カプセル、ゲル−カプセル、マトリックス形態、浸透性形態、即時放出形態、制御放出形態、持続放出形態、延長放出形態、等をが包含される。同様に、用語「錠剤コア」は、治療的物質又は製薬学的物質を含んでなる投与形態物のその部分を含んでなる任意の薬物組成物又は調製物を意味することとする。錠剤コアはそれらに限定はされないが、錠剤、カプセル、ゲルカプ等を包含する任意の適切な投与形態物中に取り入れることができる。更に、錠剤コアは場合により、外部層、例えば、半透膜の壁、ハードシェルのカプセル、等により一部又は全体を取り囲むことができる。錠剤コアは更に場合により充填等により圧縮又は構成することができる。
本明細書で使用される用語「薬物組成物」及び「薬物製剤」は、他に明記されない限り、少なくとも1種の製薬学的物質を含んでなる調製物を意味することとする。薬物組成物は好ましくは、製薬学的物質及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤、より好ましくは可溶化界面活性剤を含んでなる。薬物組成物はより好ましくは製薬学的物質、可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び構造ポリマーを含んでなる。薬物組成物は更に場合により1種又は複数の不活性成分、すなわち崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透物質、着色剤、可塑化剤、コーティング等のような製薬学的に許容できる賦形剤を含有することができる。
本明細書で使用される用語「押し出し層」は別記されない限り、製薬学的物質を含有せず、そしてオスモポリマーを含んでなる調製物を意味することとする。押し出し層は好ましくは、オスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。押し出し層は更に場合により1種又は複数の不活性成分、例えば、崩壊剤、結合剤、希釈剤、滑沢剤、安定剤、抗酸化剤、浸透物質、着色剤、可塑化剤、コーティング等を含有することができる。同様に、用語「浸透性送達システム」はこのような送達を達成するために浸透圧の勾配を利用する、治療的又は製薬学的物質を送達するための任意の手段、例えば前記のような押し出し層を意味することとする。
本明細書で使用される用語「製薬学的物質」、「治療薬」、「治療的物質」、「薬物化合物」及び「薬物」は、別記されない限り、製薬学的物質、薬物、化合物、製薬学的に許容できる塩、プロドラッグ又はそれらの誘導体を意味することとする。製薬学的物質又は薬物は好ましくは、低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質である。製薬学的物質はより好ましくは、トピラメートである。
本明細書で使用されるような用語「製薬学的に許容できる塩」は別記されない限り、そのアニオン又はカチオンが塩の毒性又は薬理学的活性に有意には寄与せず、そして従ってそれらが化合物の酸又は塩基の薬理学的同等物である任意の塩を意味することとする。適した製薬学的に許容できる塩には、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような適当な製薬学的に許容できる酸と薬物化合物を反応させることにより形成することができる酸付加塩;並びに同様に薬物化合物を適当な製薬学的に許容できる塩基と反応させることにより調製することができる、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩;及び適当な有機リガンドとともに形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩、を包含する塩基付加塩が包含される。
従って、代表的な製薬学的に許容できる塩には、それらに限定はされないが、以下:アセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、バイカーボネート、バイスルフェート、バイタルトレート、ボレート、ブロマイド、カルシウムエデテート、カムシラート、カルボネート、クロリド、クラブラネート、サイトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エヂシラート、エストレート、エシラート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロマイド、ヒドロクロライド、ヒドロキシナフトエート、アイオダイド、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マンデレート、メシラート、メチルブロマイド、メチルナイトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシラート、ナイトレート、N−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレエート、パモエート(エンボネート)、パルミテート、パントテネート、ホスフェート/ジホスフェート、ポリガラクトロネート、サリチレート、ステアレート、スルフェート、サブアセテート、スクシネート、タンネート、タルトレート、テオクレート、トシラート、トリエチオダイド及びヴァレレートが包含される。
製薬学的に許容できる塩の調製物中に使用することができる代表的な酸及び塩基は以下:酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸(lactobionic acid)、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、蓚酸、パルミトリン酸、パモエ酸、リン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を包含する酸;並びにアンモニア、L−アルギニン、ベネサミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛、を包含する塩基、を包含する。
本明細書で使用されるような用語「低い溶解度」は、未添加の(neat)製薬学的物質(界面活性剤又は他の賦形剤の不在時に)が37℃の脱イオン水中で約100mg/ml未満の溶解度を示すことを意味することとする。低い溶解度は好ましくは、約50mg/ml未満、より好ましくは、約25mg/ml未満、更により好ましくは、約15mg/ml未満、更により好ましくは、約10mg/ml未満、更により好ましくは、約5mg/ml未満、もっとも好ましくは、約1mg/ml未満の溶解度を意味することとする。従って、同様に、薬物を特徴付けるために使用される時の用語「溶解性が低い」は本明細書で定義されたような低い溶解度を示す薬物を意味することとする。
本明細書で定義されたような製薬学的物質の溶解度は、製薬学的物質がもはや溶解しなくなるまで、37℃の温度の恒温浴中に維持される掻き混ぜ又は撹拌脱イオン水に製薬学的物質を添加することにより決定される。次に、製薬学的物質で飽和された生成された溶液を典型的には0.8−ミクロンのMilliporeフィルターを通して圧力下濾過し、そして溶液中の製薬学的物質の濃度を、重量測定、紫外線分光分析、クロマトグラフィー、等を包含する任意の適当な分析法により測定する。製薬学的物質の溶解度は平衡時に測定される。
本明細書で使用されるような用語「低い溶解速度」は、一定表面積下の製薬学的物質の溶解速度(すなわち製薬学的物質が37℃の脱イオン水中に溶解する速度)が0mg/分/cm〜約20mg/分/cmの間、好ましくは約0.1mg/分/cm〜約10mg/分/cmの間、より好ましくは約0.1mg/分/cm〜約5mg/分/cmの間、更により好ましくは約0.1mg/分/cm〜約2mg/分/cmの間、更により好ましくは約0.1mg/分/cm〜約1.5mg/分/cmの間、もっとも好ましくは約0.1mg/分/cm〜約1.25mg/分/cmの間であることを意味することとする。
本明細書で定義される製薬学的物質の溶解速度はUSP 26,NF21,p.2333に記載の方法により決定される。
低い溶解度の製薬学的物質(すなわち約100mg/ml未満の37℃の脱イオン水中の溶解度をもつもの)の適当な例はそれらに限定はされないが、イトラコナゾール、ロラタジン、チオリダジン、チエチルペラジン、ケトコナゾール、テルフェナジン、トレチノイン、メトジラジン、ブプレノルフィン、チオチキセン、シムバスタチン、インドメタシン、ドムペリドン、エリスロマイシン、ビタミンB、レボノルゲストレル、ロバスタチン、ニカルジピン、ジクロフェナック、クロルプロマジン、エストラジオール、ジギトキシン、リオシロニン、グリブリド、ドロペリドール、ベラパミル、トリアゾラム、フルオシノニド、ロキサピン、プラゼパム、リンダン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、プロゲステロン、ピモジド、メチクロチアジド、エチニルエストラジオール、フィナステリド、クロザピン、ハロペリドール、ジフルニサール、プロクロペラジン、ワーファリン、イミプラミン、フェロジピン、メフェナミン酸、メトトリメプラジン、イブプロフェン、スピロノラクトン、ニモジピン、ビペリデン、ペルフェナジン、フルフェナジン、メチルテストステロン、グリピジド、ジソピラミド、メトキサレン、ジアゼパム、ペニシリン、ケトプロフェン、ニフェジピン、エトポシド、メトラゾン、ジゴキシン、ベータメタゾン、フルオキシムエステロン、ナブメトン、レセルピン、フロセミド、スルファジアジン、ニトレンジピン、ニトロフラントイン、ロールアゼパム、トリアムシノロン、オメプラゾール、デキサメタゾン、ドキソルビシン、クロンアゼパム、ベンドロフルメチアジド、クロルタリドン、メチルプレドニソロン、ピリメタミン、フルマゼニル、テトラカイン、フルドロコーチソン、キニジン、モルフィン、テムアゼパム、オキシアゼパム、エピネフリン、フェンタニル、セファゾリン、プレドニソロン、テトラサイクリン、クロルプロパミド、クロロチアジド、アザチオプリン、プレドニソン、ヒドロコーチゾン、ナイスタチン、フェナゾピリジン、トリメトプリム、フェンフルアミン、イソソルバイドジナイトレート、アロプリノール、スルファメトキサゾール、ドキシサイクリン、ヒドロクロロチアジド、アンフォテリシンB、ジフェノキシレート、トリクロルメチアジド、ジドブジン、ファモチジン、等を包含する。
低溶解度の製薬学的物質は好ましくは、フェニトイン以外のものである(ではない)。低溶解度の製薬学的物質は好ましくは、フェニトイン及びカルバムアゼピン以外である。低溶解度の製薬学的物質は好ましくは、フェニトイン、メフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバムアゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、クローンアジパム、クロルアゼペート、フェナセミド、パラメタジオン、プリマクロン、クロバザム、フェルバメート、フルナリジン、ラモトリジン、プロガビド、ビババチム、エテロバルブ、ギャバペンチン、オキシカルボアゼピン、ラリトリン、チアゴビン、スルチエーム及びチオリドン以外である。
低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質は約1ミリグラム〜約750ミリグラムの範囲内、好ましくは、約5mg〜約250mgの範囲内、より好ましくは、約10mg〜約250mgの範囲内の量で本発明の薬物組成物及び/又は投与形態物中に取り入れることができる。
「即時放出投与形態物」は約1時間以内に製薬学的物質の約80%以上を放出する投与形態物を表わす。
「持続性放出」により、長期間にわたる製薬学的物質の連続的放出を意味する。
「制御放出」により製薬学的物質が制御された期間にわたり制御された速度で放出される、長期間にわたる製薬学的物質の連続的放出を意味する。
「長期間」により、約1時間を超える、好ましくは約4時間を超える、より好ましくは、約8時間を超える、より好ましくは約10時間を超える、更により好ましくは、約14時間を超える、もっとも好ましくは、約14時間を超え、約24時間までの連続的期間を意味する。
本明細書で使用される、薬物の「放出の速度」又は「放出速度」は、別記されない限り、単位時間当り投与形態物から放出される薬物の量、例えば、毎時放出される薬物のミリグラム(mg/時)を表わす。投与形態物に対する薬物放出速度は典型的には、インビトロの薬物放出速度、すなわち適当な条件下でそして適当な流体中で測定される、単位時間当りに投与形態物から放出される薬物の量、として測定される。
本明細書に言及される放出速度は、37℃の恒温水浴中のUSPタイプVIIバスインデクサーに取り付けた金属コイル又は金属ケージ試料ホールダー中の脱イオン水中に、試験される投与形態物を配置することにより決定される。次に、前以て設定された間隔を置いて回収される放出速度測定溶液のアリコートを、試験期間中に放出される薬物量を定量するために、紫外線又は屈折率検出装置を備えたクロマトグラフィーシステム中に注入する。従って前記の方法はインビトロの放出速度アッセイの1例である。
特定の時点に得られる本明細書で使用される薬物放出速度は放出速度試験の実施後の特定の時点に得られるインビトロの放出速度を表わす。投与形態物内の薬物の特定の百分率が該投与形態物から放出された時点は「T」値(ここで「x」は放出された薬物のパーセントである)として表わされる。例えば、投与形態物からの薬物放出を評価するための一般に使用される参照測定値は、投与形態物内の薬物の70%が放出された時点である。この測定値は投与形態物の「T70」と呼ばれる。T70は好ましくは、約8時間以上、より好ましくは、T70は約12時間以上、更により好ましくはT70は約16時間以上、もっとも好ましくはT70は約20時間以上である。T70は好ましくは約24時間未満、より好ましくはT70は約20時間未満である。
「C」により、一般に単位容量当りの質量、典型的には1ミリリッター当りナノグラムとして表わされる、被験体の血漿又は血清中の薬物濃度を意味する。便宜的には、この濃度は、任意の適当な体液又は組織中で測定される薬物濃度を包括することが意図される、本明細書で「薬物血漿濃度」、「血漿薬物濃度」又は「血漿濃度」と呼ぶことができる。薬物投与後の任意の時点の血漿薬物濃度はC9時間又はC24時間、等のようなC時間として参照される。
製薬学的物質の薬物血漿濃度を表わす際に使用される時に本明細書で使用されるような「定常状態」は、投与後の24時間中に[C最大−C最小]/C平均(すなわち薬物の血漿濃度のばらつき)により形成される商が約3以下、好ましくは約2以下、より好ましくは約1以下であると仮定すると、約5ng/ml〜約500ng/ml、好ましくは約25ng/ml〜約250ng/mlの範囲内の血漿薬物濃度を意味することとする。
当業者は、個々の被験体において得られる血漿薬物濃度は薬物の吸収、分布、代謝及び排泄に影響を与える多数のパラメーターの患者相互のばらつきのために変動するであろうことを認識するであろう。この理由のために、別記されない限り、薬物血漿濃度をリストにする時は、リストに挙げる値は、試験される被験体の群から得られる値に基づいて計算される平均値である。
本明細書で使用されるような用語「ゼロ時限の放出速度」は、別記されない限り、時間の関数としての放出される薬物の量が実質的に一定である放出の速度を意味することとする。より特には、その測定値が、累積放出が約25%〜約75%の間、好ましくは約25%〜約90%の間である時間にわたり収集される場合、時間の関数としての薬物の放出速度は約30%未満、好ましくは約20%未満、より好ましくは約10%未満、もっとも好ましくは約5%未満だけばらつくこととする。
本明細書で使用されるような用語「上昇していく放出速度」は、別記されない限り、そこで時間の関数としての放出される薬物の量が一定期間にわたり、好ましくは連続的にそして徐々に増加する、放出の速度を意味することとする。時間の関数としての放出される薬物の量は好ましくは、一様な方法で(段階的ではなく)増加する。より好ましくは放出の上昇していく速度は以下の特徴をもつことができる。投与形態物に対する時間の関数としての放出速度は、時間に対する薬物放出%として又は時間に対する放出された薬物のミリグラム/時間として測定され、プロットされる。上昇していく放出速度は、与えられる2時間のスパン内の速度が、約2時間〜約12時間、好ましくは約2時間〜約18時間、より好ましくは約4時間〜約12時間、更により好ましくは約4時間〜約18時間の期間にわたり、その前の2時間のスパンと比較してより高い場合の、平均速度(薬物のmg/時間で表わされる)を特徴として示す。平均速度の増加は好ましくは、用量の約30%未満が任意の2時間中に送達され、より好ましくは用量の約25%未満が任意の2時間中に送達されるように漸進的である。上昇する放出速度は好ましくは、投与形態物中の薬物の少なくとも約50%、より好ましくは少なくとも約75%が放出されるまで維持される。
当業者は曲線下の面積の増加が増加するに従って(例えば、1%から10%に)薬物が投与形態物から放出される総時間は必然的に減少し、そして従って上昇する放出速度の決定はより短い総合時間にわたるであろうことを認めるであろう。
本明細書で使用されるような用語「上昇していく薬物血漿濃度」はそのプロファイルが最大濃度までの増加を示し、その最大値が初回投与の約6時間を超えて、好ましくは初回投与後約8時間を超えて、より好ましくは投与後約12時間を超えて起る、初回投与後最初の約24時間にわたる薬物血漿濃度のプロファイルを意味することとする。
薬物組成物に言及する時の「高用量(high dosage)」は、製薬学的物質、好ましくはトピラメートが総薬物組成物の約20重量%以上、好ましくは約30重量%以上、より好ましくは約40重量%以上の量で存在する薬物組成物を意味することとする。
投与形態物に言及する時の「高用量(high dosage)」は、製薬学的物質、好ましくはトピラメートが投与形態物内の薬物組成物の約20重量%以上、好ましくは約30重量%以上、より好ましくは約40重量%以上の量で存在する投与形態物を意味することとする。
本明細書で使用される用語「治療的有効量」は、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包括する、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により追求されている、組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的反応を誘発する製薬学的物質の量を意味することとする。
本明細書で使用される用語「被験体」は処置、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表わす。
本明細書で使用される用語「構造ポリマー」は別記されない限り、水吸収可能で、薬物組成物の粘度を増加することができ、そして/又は薬物組成物に浸透性活性を与えることができそして/又は薬物組成物のための懸濁物質として働くことができる任意の成分、例えば、ポリマー又は糖を意味することとする。構造ポリマーの適当な例には、それらに限定はされないが、ポリエチレンオキシド(POLYOX(R)N80;POLYOX(R)N10;POLYOX N750、等のような)を包含する100,000〜750,000の間のポリアルキレンオキシドポリマー;ポリメチレンオキシド、ポリブチレンオキシド及びポリヘキシレンオキシド及び、ポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)、ポリ(ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カリウムカルボキシメチルセルロース)ポリ(リチウムカルボキシメチルセルロース)、等により代表される40,000〜400,000の数平均分子量のポリ(カルボキシメチルセルロース)が包含される。適切な例はまた、それらに限定はされないが、マルトデキストリン(MALTRIN M040、MALTRIN M100、MALTRIN M150、MALTRIN M200、MALTRIN M250、等のような)のような糖;ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール等を含んでなる糖が包含される。適切な例にはまた、それらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン(PVP)(等級12PF又はK2932等のようなPVP);ヒドロキシプロピルセルロース;ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、等により代表される9200〜125,000平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース;ポリビニルピロリドンビニルアセテート・コポリマー;並びに1,000,000までの平均分子量のポリ(ビニルピロリドン)が包含される。構造ポリマーは好ましくは100,000〜300,000間の分子量のポリエチレンオキシドのポリマーである。構造ポリマーはより好ましくはPOLYOX(R)N80である。
構造ポリマーは好ましくはMALTRIN M100、POLYOX N10及びPOLYOX N80から選択され、より好ましくは構造ポリマーはPOLYOX N80である。
本明細書で使用される用語「可溶化物質」は別記されない限り、製薬学的物質の溶解度及び/又は溶解速度を増加する任意の成分を意味することとする。可溶化物質は好ましくは、界面活性剤である。可溶化物質の適切な例には、それらに限定はされないが、ポリエチレングリコール(PEG)3350、ポリエチレングリコール8K及びそれらに限定はされないが、KOLLIDON K90、KOLLIDON 12PF、KOLLIDON 17PF、KOLLIDON 25/30;LUTROL F68、LUTROL F87、LUTROL F127、LUTROL F108;MYRJ52、MYRJ53;PVP K2939、等を包含する界面活性剤が包含される。更なる好ましい界面活性剤には、それらに限定はされないが、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースココエート、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2セチルエーテル、ポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、が包含される。
可溶化物質はより好ましくは、一般式OH(CO)(CO)(CO)Hに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーの群から選択される界面活性剤である。更により好ましくは、界面活性剤はLUTROL F68、LUTROL F87、LUTROL 108、LUTROL F127、MYRJ52、MYRJ53からなる群から選択され;もっとも好ましくは、界面活性剤はLUTROL F127である。
本明細書で使用される用語「オスモポリマー」は、別記されない限り、水と相互反応し、高度に膨潤又は膨張する、典型的には2〜50倍の容量増加を示す膨張性の親水性ポリマーを意味することとする。適切な例には、それらに限定はされないが、ポリ(エチレンオキシド)により代表されるような100万〜1500万の数平均分子量のポリ(アルキレンオキシド)、そのアルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである500,000〜3,500,000の数平均分子量のポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース);CARBOPOL(R)酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリルのポリマー及び250,000〜4,000,000の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー;CYANAMER(R)ポリアクリルアミド;架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー;80,000〜200,000の分子量を有するGOOD−RITE(R)ポリアクリル酸;ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるAQUA−KEEPS(R)アクリレートポリマー多糖類;等が包含される。
本明細書で使用される用語「オスモエージェント」、「浸透性物質」及び「浸透性活性物質」は別記されない限り、半透膜を通って浸透活性勾配を示す物質を意味することとする。適切なオスモエージェントには、それらに限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩、炭水化物、等が包含される。
本明細書を通して、好ましい界面活性剤及び構造ポリマーの化学名及び商品名/商標、を互換性に使用することができる。明瞭にするために、以下は該界面活性剤及び構造ポリマーの化学名及び対応する商品名/商標のリストである。
Figure 2007517062
本明細書に使用される用語「親水性ポリマー」は、別記されない限り、水に親和性を有する任意のポリマーを意味することとする。親和性ポリマーは水溶性でも又は非水溶性でもよい。
水溶性の親水性ポリマーの適切な例には、それらに限定はされないが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール・コポリマー、ビニルアセテート−ビニルピロリドン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリエチレングリコール・コポリマー、デンプン、マルトデキストリン、糖、ソルビトール、マニトール、スクロース、ゼラチン、カゼイン、天然ゴム、アルギネート等が包含される。水溶性の親水性ポリマーは好ましくは、メチルセルロースである。
非水溶性の親水性ポリマーの適切な例には、それらに限定はされないが、ポリエーテル、ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート及びポリアクリレートが包含される。もう1つの態様は、その中のコートされた顆粒が更にポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、クエン酸エステル、ジブチルセバケート、等からなる群から選択される化合物からなる薬物製剤である。
好ましい親水性ポリマーには、メチルセルロース又はエチルセルロースのようなポリエーテル;ポリビニルアセテートのようなポリエステル;エチルアクリレート−メチルメタクリレート・コポリマーのようなポリアクリレート;トリエチルサイトレート又はアセチルトリエチルサイトレートのようなクエン酸エステル;ポリエチレンオキシド及びポリビニルピロリドン(PVP)が包含される。
本発明において、顆粒のコーティングが複数の層(すなわち2枚以上の層)からなる場合は、各層の組成は独立に選択され、そして同一でも異なってもよい。
顆粒のコーティングは好ましくは、単層である。顆粒のコーティングは更に好ましくは、メチルセルロースの単層である。
薬物製剤
OROS(R)Push−PullTMシステムは、システム内の低溶解度薬物の溶解を促進し、望ましい送達パターンを提供するために高濃度の界面活性剤を提供する。低溶解度の薬物の高い負荷量で調製された薬物の錠剤が水を吸収すると、押し出し層が薬物層の大きい素材(mass)を圧迫する時にこのシステムの膜が破裂する。薬物層内に界面活性剤を取り入れると、薬物の十分な割合を溶解するので、薬物層は比較的小さい送達出口を通って滑らかに押し出されることができる。
高濃度の可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる送達システムは非常に有効に機能し、手動圧縮により容易に加工することができるが、これらのシステムは高速の電力による圧縮(high−speed power compression)において製造することが困難である。これは、高濃度の可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含有する薬物層の顆粒がペースト状で、錠剤プレス装置上に付着する傾向をもつためである。高速の打錠中に、付着した物質が剥離し、錠剤層の重量及び錠剤層の組成に対する制御喪失をもたらす可能性がある。図1は電力圧縮中の薬物及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる典型的な調製物の付着の問題を示す。圧縮中に認められる現象は本質的に、錠剤プレス装置のタレット上への造粒物質の付着と説明される。圧縮中に起る摩擦力がタレット上への付着物質の連続的形成をもたらし、それが15分未満の走行時間で操作を停止させる結果をもたらす。
付着は錠剤のコアの組成物の相対的重量に影響を与えそして圧縮生成物の組成及び構造を制御する能力を付随して喪失させる。
本発明は、製薬学的物質、好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる薬物組成物の圧縮に関する問題に対処する。薬物造粒に使用される薬物/界面活性剤組み合わせ物の特異性は圧縮中の付着を回避するために顆粒の保護を要する。本発明に記載されるアプローチはポリマーフィルムによる顆粒のカプセル封入に基づく。本発明は付着を伴わずに電力(power)圧縮下で錠剤に製剤することができる薬物/界面活性剤組成物を生成する方法を提供する。
トピラメート/LUTROL F127組成物の電力圧縮中の打錠プレス装置の表面は付着物を伴わず、清浄であった。この調製物はコートされた顆粒の形態にあった。コートした顆粒は最少の付着を伴い又は全く付着を伴わずに高速で十分に圧縮された。
本発明に重要なフィルムの特性は可塑性及び強度である。本発明は付着を伴わずに電力圧縮下で錠剤に調製することができる薬物/可溶化物質、好ましくは薬物/界面活性剤組成物を生成する方法を提供する。
本発明の1つのアスペクトは機械的圧縮により形成される錠剤コアを含んでなり、そしてそこで可溶化物質(好ましくは界面活性剤)又は薬物又は双方がコートされた顆粒中にある)可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び低溶解度の治療薬、好ましくはトピラメートを含んでなる薬物製剤である。
本発明に従う投与形態物は標準の技術で製剤される。例えば、投与形態物は湿潤造粒法により製剤される。湿潤造粒法において、薬物及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤は、造粒液として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用してブレンドされる。残りの成分を前記の溶媒のような造粒液の一部に溶解することができそして、この後者の調製された溶液をブレンダー中で連続的に混合しながら薬物ブレンドに緩徐に添加する。湿潤ブレンドが形成されるまで造粒液を添加し、次にその湿った素材のブレンドをオーブントレー上の前以て決められたスクリーンに強制通過させる。ブレンドを強制空気オーブン中で24℃〜35℃で18〜24時間乾燥させる。次に乾燥された顆粒を分粒する。次にステアリン酸マグネシウム又はもう1つの適切な滑沢剤を薬物顆粒に添加し、そして顆粒をミリングジャー中に入れて、10分間までジャーミル上で混合する。組成物を例えば、Manesty(R)プレス又はKorsch LCTプレス中で層に圧縮する。2層のコアに対しては、薬物含有層をプレスし、押し出し層組成物の同様に調製された湿潤ブレンドが包含される場合は、薬物含有層に対して圧縮される。中程度の圧縮、典型的には約50〜100ニュートンの力で実施する。最終段階の圧縮は典型的には3500ニュートン以上、しばしば3500〜5000ニュートンの力で実施する。単層又は2層の圧縮コアを乾燥コータープレス、例えばKilian(R)乾燥コータープレスに供給し、次に前記のような壁物質でコートする。押し出し層及び2種以上の薬物層を伴って製剤されるコアに対しては、典型的にはKorschの多層プレス上で同様な方法を使用する。
本発明はまた、その中で可溶化物質(好ましくは界面活性剤)又は薬物又は双方がコートされた顆粒中に存在する、可溶化物質、好ましくは界面活性剤及び低溶解度治療薬を含んでなる混合物で充填された、半透膜からなるカプセルのコアを含んでなる薬物製剤を包含する。
コートされた顆粒は可溶化物質(好ましくは界面活性剤)単独、薬物単独又は薬物と可溶化物質(好ましくは界面活性剤)の混合物を含有することができる。コートされた顆粒は他の成分を含有することができる。これらは粘性物質、結合物質又は浸透性物質を包含することができる。
顆粒のコーティングは連続的でも不連続的でもよい。コーティングは水溶性であることができる。例えば、顆粒のコーティングはポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール・コポリマー、ビニルアセテート−ビニルピロリドン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリエチレングリコール・コポリマー、デンプン、マルトデキストリン、糖、ソルビトール、マニトール、スクロース、ゼラチン、カゼイン、天然ゴム、アルギネート及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなることができる。あるいはまた、顆粒のコーティングは非水溶性であることができる。例えば、顆粒のコーティングはポリエーテル(例えば、エチルセルロース)、ポリエステル(例えば、ポリビニルアセテート)、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリアクリレート(例えば、エチルアクリレート−メチルメタクリレート・コポリマー)及びそれらの混合物からなる群から選択される化合物からなることができる。更に、顆粒のコーティングはポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセリン、クエン酸エステル(例えば、トリエチルサイトレート又はアセチルトリエチルサイトレート又はジブチルセバケート)又はそれらの混合物からなることができる。
顆粒のコーティングは単層でも多層でもよい。
単層の場合はコーティングは好ましくは、ポリビニルピロリドン又はポリエチレンオキシドからなる。単層のコーティングは投与形態物に対して選択される特異性に従って、顆粒重量の約1%〜約3%の間又は顆粒重量の約24%であることができる。
コーティングが多層である場合は、、コーティングは好ましくは、2層からなる。例えば、コーティングは好ましくは、メチルセルロースの外側コーティング層及びポリエチレンオキシド又はポリビニルピロリドンの内側コーティング層からなることができる。
以下の節に説明されるように、薬物製剤は、その中でコートされた顆粒が治療薬、好ましくはトピラメートを含有する投与形態物中の成分、好ましくはトピラメートの投与形態物として包含されることができる。
薬物が薬物層の20重量%を超えて、高投与量で存在する場合は、本発明は低溶解性薬物の有益な増加した溶解度を提供して、送達可能な薬物層の形成をもたらすことができる。更に、本発明はその溶解度及び胃腸管の粘膜により大きい生体付着のための湿った表面を増加することにより低溶解性の薬物の可能な有益な増加した生物学的利用能を提供することができる。可溶化物質、好ましくは、界面活性剤の湿潤化特性はまた、放出された薬物及びヒドロゲルの担体が凝集することを妨げて、それによりその増加した表面積が吸収される薬物の速度及び程度を増加し、そして治療反応を促進するためのより広い吸収表面積を提供する、胃腸管の吸収可能な表面上に分配された薬物組成物のより完全な拡散をもたらす効果を有することができる。更に、可溶化物質、好ましくは界面活性剤は分散された薬物/ヒドロゲルに接着性を与えることができ、その接着性が、薬物/ヒドロゲルが胃腸管の吸収可能な粘膜組織と接触する時間を延長して、薬物がその上に拡散され、そして一旦送達された後に吸収されるための更なる時間を与えることができる。更にもう1つの可能な有効な効果において、可溶化物質、好ましくは界面活性剤は更に、薬物分子への粘膜の透過性を増加させ、その透過性促進がまた、薬物の増加された生物学的利用能及び高められた治療反応をもたらすことができる。
本発明の薬物が薬物層の20%未満の低用量で存在する時は、本発明は、その溶解度及び胃腸管粘膜に対するより強度な生物学的接着のための湿った表面及び粘膜表面の増加した透過性を増加することにより、低溶解性薬物の有益な増加した生物学的利用能を提供することができる。増加した薬物溶解度、粘膜組織上への増加した表面接触面積、粘膜組織への増加した接触時間及び薬物分子に対する粘膜組織の透過性増加が個々に又は総合して、本発明による薬物の全体的治療促進に寄与することができる。
薬物は本明細書では、溶解性が低く、そして治療的に大量を送達する必要があるトピラメートの使用により例示される。トピラメートは他の適用にも同様に治療的であるかも知れないが、抗痙攣剤の治療カテゴリーに入る。
無添加のトピラメートの溶解度は摂氏37度の脱イオン水中で13mg/mlと測定された。
トピラメートの投与形態物
もう1つの本発明は、そこでコアが可溶化物質、好ましくは界面活性剤及びトピラメートを含んでなり、そして可溶化物質(好ましくは界面活性剤)又はトピラメート又は双方がコートされた顆粒中にある、機械的圧縮により製剤される錠剤コアを含んでなる、トピラメートの経口投与のための投与形態物である。
本発明の1つのアスペクトは、浸透性送達システム及び錠剤コアが膜を通る送達口を有する半透膜により囲まれている浸透性送達システム(例えば押し出し層)及び錠剤コアを更に含んでなるトピラメート投与形態物である。
あるいはまた、錠剤コアはマトリックス送達システム中に取り入れることができる。マトリックスシステムは侵食性マトリックスの送達システム又は非侵食性マトリックス送達システムのいずれかであることができる。
本発明が侵食性マトリックスの適用に使用される時は、侵食性マトリックス形態は更に構造ポリマーの分子量がシステムの侵食速度を修飾するように選択される、構造ポリマーを含んでなる。高分子量のポリマーは薬物の遅い侵食速度及び遅い送達をもたらすために使用され、低い分子量のポリマーは薬物のより早い侵食速度及びより早い放出をもたらす。高分子量及び低分子量の構造ポリマーのブレンドは中間の送達速度をもたらす。
本発明が非侵食性多孔質マトリックス中に使用される場合は、非侵食性マトリックス形態は更に、そこで構造ポリマーの分子量がマトリックスの孔中に粘度を有するヒドロゲルを提供するように選択される構造ポリマーを含んでなる。この粘度が薬物粒子を懸濁させて、投与物の孔からの送達の前に、可溶化物質、好ましくは界面活性剤の存在下で薬物の部分的又は完全な溶解を促進する。
本発明は更に、制御放出トピラメート投与形態物であるトピラメート投与形態物に関する。
1つの態様において、制御放出トピラメート投与形態物は押し出し層(浸透性送達システムの1つのタイプ)及び押し出し層の少なくとも一部の上に配置される半透性の壁を含んでなる。
持続放出又は制御放出投与形態物は浸透性投与形態物として調製することができる。浸透性投与形態物は、少なくとも一部は、水の自由な拡散を許すが薬物又は他の成分の拡散を許さない半透性の壁により形成されたコンパートメント中に流体を吸収するための駆動力を形成するために浸透圧を利用する。浸透性システムに対する重要な利点は、操作がpH−依存性であり、従って、投与形態物が胃腸管を通過し、そして著しく異なるpH値を有する異なる微環境に遭遇する場合ですら、長期間にわたり浸透的に決められた速度で継続することである。このような投与形態物の考察はSantus and Baker,”Osmotic drug delivery:a review of the patent literature(浸透性薬物の送達:特許文献のレビュー),”Journal of Controlled Release 35(1995)1−21中に認められ、その全体が引用により本明細書に取り入れられている。とりわけ、本出願の指定人、ALZA Corporationにより所有される以下の米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,995,631号、第4,008,719号、第4,111,202号、第4,160,020号、第4,327,725号、第4,519,801号、第4,578,075号、第4,681,583号、第5,019,397号及び第5,156,850号明細書は浸透性投与形態物を対象にした。このような浸透性投与形態物は概括的に薬物層、場合による押し出し層、薬物及び押し出し層及び1個又は複数の出口開口部を包含する半透膜を含んでなる。
胃腸(GI)管の水性環境内において、水は制御された速度で浸透性投与形態物の半透膜を通って吸収される。これが押し出し層を膨潤させ、1種又は複数の薬物組成物を水和させて、粘性のしかし変形可能な素材を形成させる。押し出し層は1種又は複数の薬物組成物に対して膨張して、それが開口部を通って押し出される。胃腸管からの水が送達システム中に吸収されるので、1種又は複数の薬物組成物は、長期間にわたり膜中の出口開口部を通ってシステムから排出する。薬物放出の完了時に、投与形態物の生物学的に不活性な成分は錠剤のシェルとして排除される。
図2は標準の両凸型の丸型錠剤の持続放出浸透性投与形態物の1つの態様の透視図である。投与形態物10は内部コンパートメント(図2には示されていない)を囲み、封入する半透性の壁20を含んでなる。内部コンパートメントは製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる薬物組成物を含んでなる。半透性の壁20には使用の外部環境と内部コンパートメントを連絡するための少なくとも1個の出口開口部60が付いている。従って、投与形態物10の経口摂取後、半透性の壁20を通って水が吸収され、製薬学的物質/薬物組成物が出口60を通って放出される。
図2の幾何学的態様は標準の両凸型の丸型錠剤を表わすが、本発明の投与形態物はカプセル型カプレット、楕円形、三角形及び、頬内又は舌下投与形態物を包含する経口投与用の他の形状を包含する他の幾何学構造を包含することができる。
図3は、そこで薬物組成物が選択された賦形剤と混合された製薬学的物質31を含んでなる、単一の薬物組成物30を含有する内部コンパートメント15を示す図2の断面図である。賦形剤は、流体の吸収時に送達可能な薬物組成物を形成し、そして/又は他の性能及び/又は製造目的のために、薬物組成物30の溶解度を増加し、そして/又は外部環境から半透性の壁20を通して流体を駆動するための浸透活性勾配を提供するように選択することができる。
1つの態様において、本発明は、薬物組成物が少なくとも1種の製薬学的物質31、好ましくは1〜2種の製薬学的物質、より好ましくは1種の製薬学的物質及び可溶化物質33を含んでなる薬物組成物30に関する。製薬学的物質31は好ましくはトピラメートである。可溶化物質33は好ましくは界面活性剤である。
薬物組成物30は好ましくは、製薬学的物質31が低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質である製薬学的物質31及び可溶化物質33を含んでなる。本発明の薬物組成物は好ましくは、薬物組成物の少なくとも約5%、より好ましくは少なくとも約11%、より好ましくは少なくとも約17.5%、より好ましくは少なくとも約25%、より好ましくは少なくとも約30%、より好ましくは少なくとも約40%、より好ましくは少なくとも約42%、より好ましくは少なくとも約45%の可溶化物質33を含んでなる。
図3に示される本発明のもう1つの態様において、薬物組成物は製薬学的物質31、可溶化物質33(垂直ダッシュ線により表わされる)及び構造ポリマー32(水平ダッシュ線により表わされる)を含んでなる。
薬物組成物30の賦形剤は更に、場合により、滑沢剤34(水平波形線により表わされる)、オスモエージェント35としても知られる浸透性活性物質(「X」記号により表わされる)、及び/又は適当な結合剤36(大型の丸により表わされる)を包含することができる。
投与形態物10の経口摂取後の作用時に、半透性の壁20を通る浸透性活性勾配が胃腸管の水を半透性の壁20を通って吸収させ、それにより内部コンパートメント内に送達可能な薬物組成物、例えば溶液又は懸濁液又はヒドロゲルを形成させる。次に、水が内部コンパートメントに侵入し続けるので、送達可能な薬物組成物が出口開口部60を通して放出される。薬物組成物の放出が起るので、水は吸収され続け、それにより連続した放出を駆動する。この方法で、薬物は長期間にわたり持続的で連続的方法で放出される。
図4は内部コンパートメントが2層構造を含んでなる、内部コンパートメント15の代わりの態様をもつ図2の断面図である。この態様において、内部コンパートメント15は第1の薬物組成物30及び押し出し層40を有する2層の圧縮コアを含有する。図2及び図3を参照して前記に説明されたように、薬物組成物30は、更なる、場合による賦形剤と混合された製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる。
以下に更に詳細に説明されるように、第2の成分の押し出し層40は浸透性活性の1種又は複数の成分を含んでなるが、製薬学的物質は何も含有しない。本発明の1つの態様において、押し出し層40はオスモポリマー41を含んでなる。押し出し層40中の成分は好ましくはオスモエージェント42(非常に大型の丸により表わされる)及び1種又は複数のオスモポリマー41(「V」記号により表わされる)を含んでなる。
押し出し層40内の更なる、場合による賦形剤は結合剤43(下向き三角形により表わされる)、滑沢剤44(上向き半円形により表わされる)、抗酸化剤45(斜線により表わされる)及び/又は着色剤46(垂直波線により表わされる)を包含することができる。
水が半透性の壁20を通って吸収される時に、押し出し層40内の1種又は複数のオスモポリマーが膨張し、薬物組成物30を圧迫し、それにより出口開口部60を通る薬物組成物、そして従って投与形態物からの製薬学的物質の放出を容易にする。
本発明の1つの態様において、図3及び4を参照して説明されるように、薬物組成物30は更なる、場合による選択された賦形剤と混合された製薬学的物質(例えばトピラメート)及び可溶化物質33を含んでなる。賦形剤は構造ポリマー32、滑沢剤34、オスモエージェント35及び/又は結合剤6から選択される1種又は複数であることができる。
本発明のもう1つの態様において、図4を参照して説明されるように押し出し層40は浸透性活性成分、より特にはオスモエージェント42及びオスモポリマー41を含んでなるが、製薬学的物質は何も含有しない。
図5は本発明のもう1つの態様、図2、3又は4の投与形態物を包含する、錠剤が製薬学的物質、好ましくはトピラメートの更なる任意の即時放出コーティング50包含する、図2におけるような両凸型丸型の標準的錠剤の図である。
より具体的には、図5の投与形態物10は投与形態物10の半透性の壁20の外面上に上塗り50を含んでなる。上塗り50は約10μg〜約500mgの薬物31を含んでなる薬物組成物であり、好ましくは、上塗り50は約10μg〜約200mgの薬物31を含んでなり、より好ましくは、上塗り50は約5mg〜約100mgの薬物31及び約5mg〜約200mgの、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群から選択される製薬学的に許容できる担体を含んでなる。上塗りの製薬学的に許容できる担体は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース及びヒドロキシプロピルブチルセルロース、ポリビニルピロリドン/ビニルアセテート・コポリマー、ポリビニルアルコール−ポリエチレン・グラフトコポリマー、等のようなポリマー又はコポリマーにより代表される。上塗り50は、上塗り50が胃腸液の存在下で溶解し、そしてそれと同時に即時治療のために薬物31を胃腸管中に送達するので、製薬学的物質の即時放出を提供する。上塗り50中の薬物31は薬物組成物30中の薬物31と同一でも又は異なってもよい。上塗り50中のの薬物31は好ましくは薬物組成物30中の薬物31と同一である。薬物31はより好ましくはトピラメートである。
図6は3層のカプセル型浸透性投与形態物の開放図を表わす、本発明のもう1つの好ましい態様を表わす。図6は第1の薬物組成物30、第2の薬物組成物70及び押しだし層40を含んでなる本発明のカプセル型錠剤の態様を表わす。カプセル型コア(第1及び第2の薬物組成物及び押しだし層を含んでなる)は半透膜20により囲まれている。投与形態物は更に、使用の環境に第1の薬物組成物30を暴露する少なくとも1個の出口開口部60を含んでなる。図6の投与形態物は更に、流動促進層としてそして/又は平滑化層として働きそして/又は投与形態物中への水の吸収速度の制御のために寄与することができる更なる、場合による内部の膜80を含んでなる。
図6に示されるように、本発明の1つの態様において、第1の薬物組成物30中の薬物の量及び/又は濃度は第2の薬物組成物70中の薬物の量及び/又は濃度と異なる。本発明のもう1つの態様において、第1の薬物組成物30中の薬物の量及び/又は濃度は第2の薬物組成物70中の薬物の量及び/又は濃度より低い。第1の薬物組成物30中の薬物の量及び/又は濃度は好ましくは、第2の薬物組成物70中の薬物の量及び/又は濃度より低い。第1及び第2の薬物組成物中の薬物の量及び/又は濃度はより好ましくは、製薬学的物質の実質的に上昇する放出速度をもたらすように選択される。
図6に示される投与形態物は更に、交互の放出速度及び/又はパターンを提供しそして/又は好ましい可能性がある交互の薬物血漿濃度のプロファイルを達成するために、種々の薬物量及び/又は濃度を有する更なる薬物組成物を含んでなることができる。
本発明の薬物組成物は2成分:(a)製薬学的物質31、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質、より好ましくはトピラメート並びに(b)可溶化物質33、好ましくは界面活性剤、を含んでなる。本発明の1つの態様において、薬物組成物は(a)製薬学的物質31、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質、より好ましくはトピラメート、(b)可溶化物質33、好ましくは界面活性剤並びに(c)構造ポリマー32、を含んでなる。薬物組成物は更に、場合により、本明細書に記載されるような1種又は複数の賦形剤を含有することができる。
本発明の好ましい態様において、薬物層30中の製薬学的物質は治療的に有効量で存在する。本発明のもう1つの態様において、本発明の投与形態物の1種又は複数の薬物組成物中に存在する製薬学的物質の総量は、治療的に有効な推奨される又は所望される1日用量に等しいか又はそれを超える。
本発明の1つの態様において、薬物組成物30中の製薬学的物質(又は、投与形態物が2種以上の薬物組成物を含んでなる場合は、組み合わせた薬物組成物中の製薬学的物質)は治療を要する患者に投与されるべき製薬学的物質の推奨される又は所望される1日量以上の量で存在し、それにより1日1回以下の頻度の投与を許す。
2種の薬物組成物30及び70が存在する例えば図6におけるように、投与形態物が2種以上の薬物組成物を含有する場合は、各薬物組成物は独立に選択される(a)製薬学的物質31、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質、より好ましくはトピラメート並びに(b)可溶化物質33、好ましくは界面活性剤を含んでなる。各薬物組成物は更に、場合により、独立に選択される構造ポリマー32及び/又は1種又は複数の独立に選択される、以下に説明されるような賦形剤を含有することができる。
2種以上の薬物組成物が本発明の投与形態物中に存在する場合は、製薬学的物質の1日用量は分割量で存在する。例えば、製薬学的物質の用量が400mgであり、投与形態物が2種の薬物組成物(例えば、図6に例示されるように薬物組成物30及び70)を含んでなる場合は、第1の薬物組成物中の製薬学的物質の量プラス、第2の薬物組成物中の製薬学的物質の量の総量が合計400mg以上であるであろう。
2種の薬物組成物が本発明の投与形態物内に存在する場合は、図6に示されるような第1の薬物組成物30中の薬物濃度に対する第2の薬物組成物70中の薬物濃度の比率は好ましくは約1.0〜約2.5、好ましくは約1.0〜約2.0、より好ましくは約1.25〜約1.75の範囲内にある。
製薬学的物質31は好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の製薬学的物質、より好ましくはトピラメートである。トピラメートは抗痙攣剤の治療的カテゴリー内にある。無添加のトピラメートの溶解度は約9.8mg/ml〜13.0mg/mlの範囲内にあり、そこで脱イオン水中の溶解度は約12mg/mlであると測定される。
製薬学的物質31は1投与形態物当たり約1mg〜約750mgの範囲内の量で薬物組成物中に提供することができる。製薬学的物質は好ましくは、1投与形態物当たり約1mg〜約250mgの範囲内、そしてより好ましくは約5mg〜約250mgの範囲内の量で存在する。投与形態物内の製薬学的物質の量は送達期間、すなわち投与形態物の連続的投与の間の期間にわたり維持しなければならない必要な投与レベルに左右されるであろう。本発明の1つの態様において、製薬学的物質は1日当たり、約5mg〜約250mgの範囲内の量、より好ましくは約10mg〜約250mgの範囲内の量で存在する。
製薬学的物質31は好ましくは微小化形態で薬物組成物中に存在する。微小化製薬学的物質は好ましくは約200ミクロン未満、より好ましくは約100ミクロン未満、もっとも好ましくは約50ミクロン未満の名目上粒度を有する。
可溶化物質33、好ましくは、製薬学的に許容できる可溶化物質、より好ましくは界面活性剤は、図3及び図4に垂直のダッシュで表わされるように本発明の投与形態物の1種又は複数の薬物組成物中に包含される。
可溶化物質、より特には界面活性剤は、湿潤化物質、薬物可溶化剤、融解可能な担体、経口投与のためのゲルカプセル中の油状液体充填物、注射用非経口液、点眼液、局所軟膏、軟膏(salve),ローション及びクリーム、座薬として液体薬物送達システム中にそして肺及び鼻用スプレイ中に使用することができる。相対する物理的及び化学的特性をもつ相対する極性の親水性及び非極性の疎水性部分を含んでなるそれらの両親媒性分子構造により、界面活性剤は低い凝集性をもつことが周知である。従って、室温で、これらの界面活性剤は、その物理的形態及び特性が概括的に、製造及び実地の用途に十分に耐久性の圧縮固形錠剤中の成分としての使用に許容できない、液体、ペースト又は脆い固体の物理的形態にあるために、界面活性剤は前記の適用に限定されてきた。
前記のように、界面活性剤は典型的には低い凝集性を有し、従って硬い耐久性の錠剤として圧縮されない。更に、界面活性剤は標準の温度及び条件において液体、ペースト又はワックス状固体の物理的形態にあり、そして打錠された経口製薬学的投与形態物に不適切である。しかし、界面活性剤は本発明の薬物組成物及び投与形態物に従って使用されて、製薬学的物質の溶解度及び恐らくは製薬学的物質の生物学的利用能を高めることができることが、予期されずに発見された。
本発明の薬物組成物及び/又は投与形態物中に使用することができる可溶化物質の群は例えば、POLYOXYL40ステアレート(MYRJ52としても知られる)及びPOLYOXYL50ステアレート(MYRJ53としても知られる)の界面活性剤を包含する。可溶化物質は好ましくは、プロピレングリコール(PEG)3350;PEG 8K;KOLLIDON K90;LUTROL F68、F87、F127、F108;MYRJ 52S及びPVP K2939、の群から選択される薬物可溶化界面活性剤である。可溶化物質は好ましくは界面活性剤のLUTROL F127である。
本発明の薬物組成物及び/又は投与形態物中に使用することができる界面活性剤のもう1つの群はポロキサマーとして又はそれらの商品名PLURONIC及びLUTROLによっても知られる、一般式OH(CO)(CO)(CO)Hに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーの群である。界面活性剤のこのクラスにおいて、界面活性剤分子の親水性エチレンオキシド末端及び界面活性剤分子のプロピレンオキシドの疎水性の中間ブロックがポンプ押しだし可能なヒドロゲル中に薬物を溶解し、懸濁させる役割をはたす。
室温で固体であり、そして本発明の薬物組成物及び/又は投与形態物中に使用することができる他の界面活性剤は本質的に、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート(自己乳化性)、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、等からなる群から選択される物質を包含する[”Handbook of Pharmaceutical Excipients”,第2版、編集者Ainley Wade及びPaul J.Weller、1994参照]。
界面活性剤の特に好ましい1族はエチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:aの3ブロックのコポリマーである。「a」及び「b」はポリマー鎖の各ブロックに対するモノマー単位の平均数を表わす。これらの界面活性剤は種々の異なる分子量において、そして「a」及び「b」ブロックの異なる値を伴って、Mount Olive,New JerseyのBASF Corporationから市販されている。例えば、LUTROL(R)F127は9,840〜14,600の分子量範囲を有し、そこで「a」が約101であり、「b」は約56であり、LUTROL F68は「a」が64であり、「b」が37である6,840〜8,830の分子量を表わし、LUTROL F108は「a」が141であり、「b」が44である12,700〜17,400の平均分子量を表わしそしてLUTROL F68は「a」が約80の値をもち、「b」が約27の値をもつ7,680〜9,510の平均分子量を表わす。固形界面活性剤及びそれらの特性を包含する界面活性剤の情報源はMcCutcheon’s Detergents and Emusifiers,International Edition 1979及びMcCutcheon’s Detergents and Emusifiers,North American Edition 1979中で利用できる。固形界面活性剤の特性に関する情報の他の源はBASF Technical Bulletin PLUEONIC & TETRONIC Surfactants 1999及びGeneral Characteristics of Surfactants from ICI Americas Bulletin 0−1 10/80 5Mを包含する。
これらの参考文献中に表にされた界面活性剤の特徴の1つはHLB値又は親水性親油性平衡値である。この値は界面活性剤分子の相対的親水性及び相対的疎水性を表わす。概括的にHLB値が高いほど、界面活性剤の親水性が高く、他方HLB値が低いほど、疎水性は大きい。例えば、LUTROL分子に対して、エチレンオキシド部分は親水性部分を表わし、プロピレンオキシド部分は疎水性部分を示す。LUTROL F127、F87、F108及びF68のHLB値はそれぞれ、22.0、24.0、27.0及び29.0
である。
他の特に好ましい界面活性剤は脂肪酸の糖エステルである糖エステル界面活性剤を包含する。このような糖エステル界面活性剤は糖脂肪酸モノエステル、糖脂肪酸ジエステル、トリエステル、テトラエステル又はそれらの混合物を包含するが、モノ−及びジ−エステルがもっとも好ましい。糖脂肪酸モノエステルは好ましくは、線状又は分枝の又は飽和又は不飽和のC〜C24脂肪酸であることができる6〜24個の炭素原子を有する脂肪酸を含んでなる。C〜C24脂肪酸は任意のサブレンジ(subrange)又は組み合わせにおけるC、C、C、C、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21、C22、C23及びC24を包含する。これらのエステルは好ましくはステアレート、ベヘネート、ココエート、アラキドネート、パルミテート、ミリステート、ラウレート、カプレート、オレエート、ラウレート及びそれらの混合物から選択される。
糖脂肪酸モノエステルは好ましくは、スクロース、マルトース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、アラビノール、キシロース、ラクトース、ソルビトール、トレハロース又はメチルグルコースのような少なくとも1糖類単位を含んでなる。スクロースエステルのような2糖類エステルがもっとも好ましく、そしてスクロースココエート、スクロースモノオクタノエート、スクロースモノデカノエート、スクロースモノ−又はジラウレート、スクロースモノミリステート、スクロースモノ−又はジパルミテート、スクロースモノ−及びジステアレート、スクロースモノ−,ジ−又はトリオレエート、スクロースモノ−又はジリノールエート、スクロースペンタオレエート、ヘキサオレエート、ヘプタオレエート又はオクタオレエートのようなスクロースポリエステル及び、スクロースパルミテート/ステアレートのような混合エステルを包含する。
このような糖エステルの界面活性剤の特に好ましい例は、米国特許第3,480,616号明細書に記載のような、エステル化の度合いを調節する方法を使用して製造される、スクロースステアレートを含んでなる種々のモノ−、ジ−及びモノ/ジエステルの混合物を示す商品名CRODESTA F10、F50、F160及びF110としてParsippancy,NJの会社Croda Incにより販売されるものを包含する。これらの好ましい糖エステルの界面活性剤は打錠の容易性及び付着しない造粒の付加された利点を提供する。糖エステルの界面活性剤はまた、トピラメートにより例示される糖主体の治療物質との増加した相容性を提供することができる。
例えば、20%のモノエステル及び80%のジ−、トリ−及びポリエステルで形成されるスクロースベヘネートに対応する参照番号B370としての、RYOTO SUGAR ESTERSの商品名で会社Mitusbishiにより販売される糖の界面活性剤もまた使用することができる。商品名「TEGOSOFT PSE」として会社Goldschmidtにより販売されるスクロースモノ−及びジパルミテート/ステアレートを使用することもできる。更にこれらの種々の製品の混合物を使用することもできる。糖エステルはまた、糖から誘導されないもう1種の化合物との混合物中に存在することができ、好ましい例は会社ICIにより商品名「ARLATONE2121」の名称で販売されるソルビタンステアレートとスクロースココエートの混合物を包含する。他の糖エステルは例えば、グルコーストリオレエート、ガラクトースジ−、トリ−、テトラ−又はペンタオレエート、アラアビノースジ−、トリ−又はテトラリノールエートあるいはキシロースジ−、トリ−又はテトラリノールエートあるいはそれらの混合物を包含する。他の脂肪酸の糖エステルはTEGOCARE450の商品名で会社Goldschmidtにより販売されるメチルグルコースとポリグリセロール−3のジステアレートを包含する。メチルO−ヘキサデカノイル−6−D−グルコシド及びO−ヘキサデカノイル−6−D−マルトースのようなグルコース又はマルトースモノステアレートも包含することができる。特定の他の糖エステルの界面活性剤は会社Amercholにより商品名「GLUCAMATE SSE20」として販売されるPEG−20メチルグルコース・セスキステアレートのようなオキシエチレン化誘導体を包含する。
可溶化物質33は1種の界面活性剤又は界面活性剤のブレンドであることができる。界面活性剤はそれらが薬物の溶解及び溶解度を促進する値をもつように選択される。特定の薬物が中間のHLB値を要求する場合は、高いHLBの界面活性剤を低いHLBの界面活性剤とブレンドして、それらの中間のネットHLB値を達成することができる。界面活性剤33は適当なHLB等級が使用されるように、送達される薬物に応じて選択される。
可溶化物質は好ましくは、MYRJ 52、MYRJ 53、MYRJ 59FL、KOLLIDON 12PF、KOLLIDON 17PF、KOLLIDON 25/30、KOLLIDON K90、LUTROL F68、LUTROL F87、LUTROL F127、LUTROL F108、PVP K2932、ポリエチレングリコール(PEG)3350;PEG 8K;ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースココエート、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2セチルエーテル、ポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20セチルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、保存剤としてブチル化ヒドロキシアニソール及びクエン酸を添加されたポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
可溶化物質はより好ましくは、LUTROL F68、LUTROL F87、LUTROL 108、LUTROL F127、MYRJ 52、MYRJ 53からなる群から選択される界面活性剤であり;可溶化物質はもっとも好ましくは、界面活性剤のLUTROL F127である。
本発明の好ましい態様において、界面活性剤は糖エステルではない。
本発明の薬物組成物及び/又は投与形態物において、製薬学的物質は好ましくは、適当な前記の可溶化物質、好ましくは固形の界面活性剤又は界面活性剤の混合物と組み合わされる(matched with)。
適当な界面活性剤はHLB値の範囲及び濃度の範囲にかかる選択される界面活性剤の水溶液を調製することにより選択することができる。次に製薬学的物質を界面活性剤溶液に過剰に添加し、製薬学的物質(平衡した)の飽和溶解度を紫外線分光分析、クロマトグラフィー法又は重量分析のような適当な分析法により測定する。次に溶解度の値をHLBの関数としてそして界面活性剤濃度の関数としてプロットする。次に異なる濃度におけるプロットにおいて形成される溶解度の最高点を評価することにより可溶化物質(好ましくは、界面活性剤)を選択することができる。
製薬学的物質がトピラメートである場合は、可溶化物質は好ましくは、界面活性剤であり、界面活性剤は好ましくは、PLURONIC F127又はその対応する製薬学的に許容できる等級のLUTROL F127である。
可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、微細化形態で薬物組成物中に存在する。微細化可溶化物質、好ましくは界面活性剤は好ましくは、約200ミクロン未満、より好ましくは約100ミクロン未満、もっとも好ましくは約50ミクロン未満の名目上の粒度を有する。
実質的にゼロ次元の放出速度プロファイルを達成するためには、製薬学的物質に対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の比率は好ましくは、約1.3〜約2.7の範囲内、より好ましくは約1.5〜約2.5の範囲内、更により好ましくは約1.8〜約2.2の範囲内にある。
実質的に上昇する放出速度のプロファイルを達成するためには、製薬学的物質に対する可溶化物質、好ましくは界面活性剤の比率は好ましくは、約0.1:1〜約3:1の範囲内、より好ましくは約0.25:1〜約2.5:1の範囲内、より好ましくは約0.5:1〜約2:1の範囲内、更により好ましくは約1:1〜約2:1の範囲内、更により好ましくは約1.5:1〜約2:1の範囲内にある。
本発明は、その溶解度及び胃腸管粘膜に対するより大きい生物学的付着のための湿った表面を増加することにより、低い溶解度及び/又は低い溶解速度の薬物に可能な有益な増加された生物学的利用能を提供することができる。可溶化物質(好ましくは、界面活性剤)の湿潤性はまた、放出された薬物が使用の環境中に放出される時に凝集することを妨げる効果を有することができ、それにより胃腸管の吸収可能な表面上に、分散された薬物組成物のより完全な拡散をもたらすことができる。生成される増加した表面積がより大きい吸収表面積を提供して、吸収される薬物の速度及び程度を増加し、従って治療反応を増加することができる。
可溶化物質(好ましくは、界面活性剤)は更に、分配された薬物組成物に接着性を与えることができ、その接着性が、薬物組成物と、胃腸管の吸収可能な粘膜組織間の接触時間を延長し、それにより薬物が拡散され、そして一旦送達された後に吸収されるための更なる時間を与えることができる。
更にもう1つの可能な有効な効果において、可溶化物質(好ましくは、界面活性剤)は更に、薬物分子に対する粘膜透過性を増加させ、その透過性促進が薬物の増加された生物学的利用能及び高められた治療反応をもたらすことができる。
薬物31が薬物組成物30の約20%未満の低用量で存在する時は、本発明は、その溶解度及び胃腸管粘膜に対するより強度な生物学的接着のための湿潤化された表面及び粘膜表面の増加した透過性を増加することにより、低溶解度及び/又は低可溶速度の薬物の有効な増加した生物学的利用能を提供することができる。増加した薬物溶解度、粘膜組織上の加した表面接触面積、粘膜組織への増加した接触時間及び薬物分子に対する粘膜組織の透過性増加が個々に又は総合して、本発明による薬物の全体的治療促進に寄与することができる。
構造ポリマー32は任意の成分、例えば、耐久性の錠剤を製剤することができるようにブレンドに接着性を提供する親水性ポリマーを含んでなる。構造ポリマーまた、送達システムの操作中に粘度制御のためのヒドロゲルを形成することができる。構造ポリマーは更に、投与形態物から送達の前に投与形態物内の薬物の部分的又は完全な可溶化を促進するために薬物粒子を懸濁させる。
構造ポリマー32の分子量は投与形態物、更に特には投与形態物内の薬物組成物に所望の特性を付与するように選択することができる。高い分子量のポリマーは薬物の遅い水和速度及び遅い速度をもたらすために使用され、他方低い分子量のポリマーは薬物のより早い水和及びより早い放出をもたらす。高分子量及び低分子量の構造ポリマーのブレンドは中間の送達速度をもたらす。
本発明の薬物組成物が侵食性マトリックスの投与形態物中に使用される場合は、構造ポリマーの分子量はシステムの侵食速度を修飾するように選択される。高分子量のポリマーは薬物の遅い侵食速度及び遅い送達をもたらすために使用され、他方低分子量のポリマーは薬物のより早い侵食速度及びより早い放出をもたらす。高分子量及び低分子量の構造ポリマーのブレンドは中間の送達速度をもたらす。
本発明の薬物組成物が非侵食性の多孔質マトリックスの投与形態物に使用される場合は、構造ポリマーの分子量はマトリックスの孔中に粘性のヒドロゲルを提供するように選択される。ヒドロゲルの粘度は投与形態物の孔から送達する前に、界面活性剤の存在下で薬物の部分的又は完全な可溶化を促進するために薬物粒子を懸濁させる働きをする。
構造ポリマー32は活性物質の制御送達に貢献する薬物組成物中の親水性ポリマー粒子である。適当な構造ポリマーの代表的な例には、それらに限定はされないが、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(メチレンオキシド)、ポリ(ブチレンオキシド)及びポリ(ヘキシレンオキシド)を包含する100,000と750,000の数平均分子量のポリ(アルキレンオキシド)、及び、ポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)、ポリ(ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カルシウムカルボキシメチルセルロース)及びポリ(リチウムカルボキシメチルセルロース)により代表される40,000〜400,000の数平均分子量のポリ(カルボキシメチルセルロース)が包含される。あるいはまた、薬物組成物は投与形態物の送達性を促進するための、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、等のような9,200〜125,000数平均分子量のヒドロキシプロピルアルキルセルロース並びに/あるいは投与形態物の流動性を促進するための、7,000〜75,000数平均分子量のポリ(ビニルピロリドン)を含んでなることができる。好ましい構造ポリマーは100,000と300,000数平均分子量のポリ(エチレンオキシド)のポリマーである。胃腸環境内で侵食する構造ポリマー、すなわち生物学的侵食性構造ポリマーが特に好ましい。
薬物組成物30中に取り入れることができる他の構造ポリマーは、単独で又は他のオスモエージェントとともに使用される、十分な浸透活性を示す炭水化物を包含する。このような炭水化物は単糖類、二糖類及び多糖類を含んでなる。代表的例は、それらに限定はされないが、マルトデキストリン(すなわち米又はトウモロコシデンプンのような穀物デンプンの加水分解により生成されるグルコースポリマー)及び、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ジリトール等を含んでなる糖を包含する。好ましいマルトデキストリンは約20以下のデキストロース当量(DE)を有するもの、好ましくは、約4〜約20、そしてより好ましくは、約9〜約20の範囲内のDEをもつマルトデキストリンである。約9〜12のDE及び約1,600〜2,500の分子量を有するマルトデキストリンが好ましい。
前記の炭水化物、好ましくはマルトデキストリンはオスモエージェントの添加を伴わずに薬物組成物30中に使用されて、1日1回の投与で長期間にわたり、そして24時間まで治療効果を提供しながら、投与形態物から製薬学的物質の所望の放出をもたらすことができる。
構造ポリマーは好ましくは、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(メチレンオキシド)、ポリ(ブチレンオキシド)及びポリ(ヘキシレンオキシド);ポリ(カルボキシメチルセルロース)、ポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)、ポリ(ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カリウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(カルシウムカルボキシメチルセルロース)、ポリ(リチウムカルボキシメチルセルロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、ヒドロキシプロピルペンチルセルロース、ポリ(ビニルピロリドン)、生物学的侵食性構造ポリマー(担体)、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンビニルアセテート・コポリマー、ラクトース、グルコース、ラフィノース、スクロース、マニトール、ソルビトール、ジリトール及びそれらの混合物からなる群から選択される。
構造ポリマーはより好ましくは、MALTRIN M100、POLYOX N10及びPOLYOX N80からなる群から選択され、もっとも好ましくは構造ポリマーはPOLYOX N80である。
構造ポリマー及び可溶化物質(好ましくは、界面活性剤)は存在する時は好ましくは、特定の量で薬物組成物中に存在することが更に見いだされた。構造ポリマーは好ましくは、薬物組成物の約90重量%以下の量で存在しなければならず、そして界面活性剤は薬物組成物の0〜約50重量%の間の量で存在しなければならない。高投与量に対しては構造ポリマーは好ましくは、薬物組成物の約30重量%以下の量、より好ましくは、薬物組成物の約20重量%未満の量で存在しなければならず、そして界面活性剤は薬物組成物の約15重量%以上の量、より好ましくは、薬物組成物の約25重量%以上の量、更により好ましくは、薬物組成物の約35重量%以上の量、もっとも好ましくは、薬物組成物の約40重量%以上の量で存在しなければならない。
高投与量に対しては、浸透性送達システムの薬物組成物内の構造ポリマーの濃度の好ましい範囲は、薬物組成物の0〜約20重量%の特に好ましい範囲を伴って、約5%〜約50重量%の200,000の分子量のポリオキシエチレン(POLYOX N80)である。
低用量に対しては、浸透性送達システムの薬物組成物内の構造ポリマーの濃度の好ましい範囲は、薬物組成物の75%〜約90重量%の特に好ましい範囲を伴って、約50%〜約90重量%の2,00,000分子量のポリオキシエチレン(POLYOX N80)である。
滑沢剤34は、場合により、図3及び図4における水平の波形線により表わされるように、薬物組成物中に包含することができる。滑沢剤34はダイの壁又はパンチの面に対する付着を防止するために打錠工程中に使用される。典型的な滑沢剤はそれらに限定はされないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム及びパルミチン酸マグネシウム又はこのような滑沢剤のブレンドを包含する。薬物組成物中に存在する滑沢剤の量は好ましくは、約0.01〜約20mgの範囲内にある。
結合剤36、好ましくは、治療的に許容できるビニルポリマー結合剤もまた、場合により図3及び図4中で小さい丸により表わされるように、薬物組成物中に包含することができる。代表的結合剤は、それらに限定はされないが、ビニルポリマー結合剤、アカシア、デンプン及びゼラチンを包含する。結合剤がビニルポリマーである場合は、ビニルポリマーは、ポリ−n−ビニルアミド、ポリ−n−ビニルアセトアミド、ポリ−n−ビニルピロリドンとしても知られるポリ(ビニルピロリドン)、ポリ−n−ビニルカプロラクトン、ポリ−n−ビニル−5−メチル−2−ピロリドン並びにビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート及びビニルステアレートからなる群から選択される1員とのポリ−n−ビニルピロリドン・コポリマーからなる群から選択される1員により代表される5,000〜350,000の平均分子量を含んでなる。薬物組成物中の調製に適する代表的な他の結合剤は、それらに限定はされないが、アカシア、デンプン及びゼラチンを包含する。薬物組成物中に存在する結合剤は好ましくは、約0.01〜約25mgの範囲内の量にある。
崩壊剤もまた、場合により薬物組成物中に包含することができる。崩壊剤はデンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガム及び架橋デンプン、セルロース及びポリマーから選択することができる。代表的崩壊剤には、それらに限定はされないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、クロスカルメロース、クロスポビドン、ナトリウムデンプングリコレート、VEEGUM HV、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、グアゴム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、微細結晶セルロース等が包含される。
本発明の1つの態様において、投与形態物中の少なくとも1種の薬物組成物は製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる。製薬学的物質は好ましくは、トピラメートであり、可溶化物質は界面活性剤であり、可溶化物質はより好ましくは、界面活性剤のPLURONIC F127又はその対応する製薬学的に許容できる等級のLUTROL F127である。
界面活性剤は構造ポリマー並びに界面活性剤の双方として操作することができ、そして従ってそれは薬物組成物中の単独の賦形剤として使用することができることが更に見いだされた。
薬物組成物が製薬学的物質31、可溶化物質33、好ましくは、界面活性剤及び構造ポリマー32を含んでなる場合は、該薬物組成物内に調製される構造ポリマー32及び界面活性剤33の量は適切に選択し、調整しなければならない。
当業者は、可溶化物質及び構造ポリマーの量は薬物層組成物の特徴を最適にするように選択されることを認めるであろう。量は、投与形態物が投与前及び投与時に構造の保全性を維持し、薬物層の組成物が水和し、そして投与形態物から押し出されることができて、所望の放出パターンを提供することができるように選択される。
本発明の1つの態様は、製薬学的物質がトピラメートであり、そしてトピラメートが約10mg〜約200mgの範囲内の量で存在する薬物組成物である。本発明の更なる態様はトピラメートが10mg、20mg、40mg、45mg、80mg、90mg、120mg、135mg、160mg、180mg及び200mgの量で存在する薬物組成物である。
本発明の1つの態様は、投与形態物内に存在するトピラメートの総量(すなわち薬物組成物内に存在する総量)が約10mg〜約200mgの範囲内の量にある1種又は複数の薬物組成物、好ましくは1種〜2種の薬物組成物を含んでなる投与形態物である。本発明の更なる態様は、存在するトピラメートの総量が10mg、20mg、40mg、45mg、80mg、90mg、120mg、135mg、160mg、180mg又は200mgの量である1種又は2種の薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明の1つの態様は、製薬学的物質、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第1の薬物組成物並びに製薬学的物質、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第2の薬物組成物を含んでなる投与形態物である。
本発明のもう1つの態様は、(a)製薬学的物質、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第1の薬物組成物並びにオスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア、(b)該コアを囲む半透性の壁並びに(c)長時間にわたり投与形態物から製薬学的物質を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
本発明の更にもう1つの態様は、(a)製薬学的物質、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第1の薬物組成物;製薬学的物質、好ましくは低溶解度及び/又は低溶解速度の可溶化物質、より好ましくはトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる第2の薬物組成物;並びにオスモポリマーを含んでなる押し出し層を含んでなるコア、(b)該コアを囲む半透性の壁並びに(c)長時間にわたり投与形態物から製薬学的物質を放出するための半透性の壁を通る出口開口部、を含んでなる投与形態物である。
当業者は、本発明の投与形態物が製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる第1の薬物組成物並びに製薬学的物質及び可溶化物質を含んでなる第2の薬物組成物を含んでなる場合は、第1及び第2の薬物組成物中の製薬学的物質は同一でも異なってもよく、そして第1及び第2の薬物組成物中の可溶化物質は同一でも異なってもよいことを認めるであろう。当業者は更に、第1及び第2の薬物組成物中の更なる、場合による成分、例えば構造ポリマー、結合剤、滑沢剤等が第1及び第2の薬物組成物双方中に存在する時も、同様に同一でも異なってもよいことを認めるであろう。
押し出し層40、半透性の壁20及び1個又は複数の出口開口部60の製造のための調製物及び方法は当該技術分野で周知である。押し出し層、半透性の壁及び1個又は複数の出口開口部の製造のための成分及び方法もまた、以下に簡単に説明される。
押し出し層40は図4に示されるように薬物組成物30と接触する層状配列にある置き換え組成物を含んでなる。1種を超える薬物組成物が投与形態物中に存在する時は(図6におけるように)、押し出し層40は好ましくは唯一の薬物組成物と接触する層状の配列にある。
本発明の1つの態様において、押し出し層40はオスモポリマーを含んでなる。本発明のもう1つの態様において、押し出し層40はオスモポリマー及びオスモエージェントを含んでなる。
押し出し層40は水を吸収して膨潤化して、1種又は複数の薬物層の薬物組成物を投与形態物の出口開口部を通して押し出すオスモポリマー41を含んでなる。オスモポリマーは、水と相互反応し、典型的には2〜50倍の容積増加を示して高度に膨潤化又は膨張する、膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは未架橋でも架橋していてもよい。押し出し層40は好ましくは、図4中で「V」記号により表わされる、オスモポリマー41の約20〜約375mgを含んでなる。
オスモポリマーが薬物組成物及び押し出し層双方中に存在する場合は、押し出し層40中のオスモポリマー41は薬物組成物中のオスモポリマーより高い分子量を有する。例えば、そのような状況は薬物組成物中の構造ポリマーがオスモポリマーである場合に認めることができる。
オスモポリマー(すなわち流体−吸収置き換えポリマー)の代表はポリ(エチレンオキシド)により代表されるような100万〜1500万の数平均分子量のポリ(アルキレンオキシド)及び、そこでアルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである500,000〜3,500,000数平均分子量のポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)から選択される物質を含んでなる。代わりのオスモポリマーの例は、CARBOPOL(R)酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリルのポリマー(a polymer acrylic cross−linked with a)及び250,000〜4,000,000の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー;CYANAMER(R)ポリアクリルアミド;架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー;80,000〜200,000の分子量を有するGOOD−RITE(R)ポリアクリル酸;ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるAQUA−KEEPS(R)アクリレートポリマー多糖類;等を含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーはHartopに対して認可された米国特許第3,865,108号,Manningに対して認可された第4,002,173号、Michaelsに対して認可された第4,207,893号明細書及びHandbook of Common Polymers,Scott and Roff.Chemical Rubber Co.,Cleveland,OH中の先行技術に知られている。
押し出し層40は更に場合により、図4中で大型の丸により表わされる浸透圧により有効な化合物、オスモエージェント42を含んでなる。オスモエージェント42は好ましくは、押し出し層の約40重量%まで、より好ましくは押し出し層の約5%〜約30重量%、更により好ましくは押し出し層の約10%〜約30重量%を含んでなる。浸透的に有効な化合物はまたオスモエージェントとしてそして/又は浸透的に有効な溶質として知られる。押し出し層40は好ましくは、オスモエージェントを含んでなる。
本発明の投与形態物中の薬物組成物及び/又は押し出し層中に認めることができるオスモエージェント42は壁20を通って浸透活性勾配を示すものである。適切なオスモエージェントには、それらに限定はされないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩、炭水化物、等が包含される。
押し出し層40は更に場合により、図4に三角形により表わされるビニルポリマーのような、製薬学的に許容できる結合剤43を含んでなることができる。ビニルポリマーは、ポリ−n−ビニルアミド、ポリ−n−ビニルアセトアミド、ポリ−n−ビニルピロリドンとしても知られるポリ(ビニルピロリドン)、ポリ−n−ビニルカプロラクトン、ポリ−n−ビニル−5−メチル−2−ピロリドン並びに、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート及びビニルステアレートからなる群から選択される1員とのポリ−n−ビニルピロリドン・コポリマーからなる群から選択される1員により代表される5,000〜350,000の粘度−平均分子量を含んでなる。押し出し層40は好ましくは、約0.01〜約25mgのビニルポリマーを含有する。
押し出し層40は更に場合により、図2中で垂直波形線により識別される0〜約5mgの無毒の着色剤又は染料46を含んでなることができる。着色剤又は染料46の適当な例は、FD&C No.1青染料、FD&C No.4赤染料、赤酸化第2鉄、黄色酸化第2鉄、二酸化チタン、炭素黒、インディゴ、等のような食品医薬品局の着色剤(FD&C)を包含する。
押し出し層40は更に場合により、図4中で半円により識別される滑沢剤44を含んでなることができる。適当な例は、それらに限定はされないが、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム及びリノール酸カリウム及びこのような滑沢剤のブレンドからなる群から選択される1員を包含する。押し出し層40中に包含される滑沢剤の量は好ましくは約0.01〜約10mgの範囲内にある。
押し出し層40は更に場合により、そこで抗酸化剤が押し出し層内の成分の酸化を妨げる、図4中で斜線のダッシュにより表わされる抗酸化剤45を含んでなることができる。押し出し層40は0.0〜約5mgの抗酸化剤を含んでなる。代表的抗酸化剤はそれらに限定はされないが、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、2及びジ第三級−ブチル−4−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアルコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンE、4−クロロ−2,6−ジ第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロール及びプロピルガレートを包含する。
時々、膜とも呼ばれる半透性の壁20は外部の水の通過に透過性であるように形成されている。半透性の壁20はまた、薬物、可溶化物質、構造ポリマー、オスマジェント、オスモポリマー等のような薬物組成物及び押し出し層の成分の通過に実質的に非透過性である。従って壁20は半透性である。半透性の壁20を形成するために使用される選択的に半透性の組成物は本質的に非侵食性であり、投与形態物の寿命の期間中、生物学的流体に実質的に不溶性である。
半透性の壁20を形成するために適する代表的ポリマーは半透性のホモポリマー、半透性のコポリマー、等を含んでなる。このような物質は、それらに限定はされないが、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテルを包含する。セルロースポリマーは総合して0〜3までのそれらのアンヒドログルコース単位の置換度(DS)を有する。置換度(DS)は、置換基により置換される又はもう1つの基に転化される、アンヒドログルコース単位上に最初に存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。アンヒドログルコース単位はアシル、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート、有機部分が1〜12個の炭素原子、そして好ましくは、1〜8個の炭素原子を含有する、基を形成する半透性ポリマー、等のような基で一部又は全部を置換されることができる。
半透性の壁20は更にセルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリ−セルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アルケニレート、モノ−、ジ−及びトリ−アロイレート、等からなる群から選択される半透性ポリマーを含んでなることができる。代表的ポリマーは、約1.8〜約2.3の範囲内のDS及び約32〜約39.9%の範囲内のアセチル含量を有するセルロースアセテート;約1〜約2の範囲内のDS及び約21〜約35%の範囲内のアセチル含量を有するセルロースジアセテート;約2〜約3の範囲内のDS及び約34〜約44.8%の範囲内のアセチル含量を有するセルローストリアセテート;等を包含する。好ましいセルロースポリマーは、約1.8のDS及び約38.5%の範囲内のプロピオニル含量を有するセルロースプロピオネート;約1.5〜約7%の範囲内のアセチル含量及び約39%〜約42%の範囲内のアセチル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート;約2.5%〜約3%の範囲内のアセチル含量、約39.2%〜約45%の範囲内の平均プロピオニル含量及び約2.8%〜約5.4%の範囲内のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートプロピオネート;約1.8のDS、約13%〜約15%の範囲内のアセチル含量及び約34%〜約39%の範囲内のブチリル含量を有するセルロースアセテートブチレート;約2%〜約29%の範囲内のアセチル含量、約17%〜約53%の範囲内のブチリル含量及び約0.5%〜約4.7%の範囲内のヒドロキシル含量を有するセルロースアセテートブチレート;セルローストリバレレート、セルローストリラメート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート及びセルローストリプロピオネートのような約2.6〜約3の範囲内のDSを有するセルローストリアシレート;セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカプリレート、等のような約2.2〜約2.6の範囲内のDSを有するセルロースジエステル;並びにセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートヘプタノエート、等のような混合セルロースエステルを包含する。半透性ポリマーは米国特許第4,077,407号明細書に知られており、Encyclopedia of Polymer Sciennce and Technology,Vol.3,pp.325−354(1964),Interscience Publishers Inc.,New York,NYに記載された方法により合成することができる。
半透性の壁20を形成するために使用することができる更なる半透性ポリマーは、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート;セルロースアセテートエチルカルバメート;セルロースアセテートメチルカルバメート;セルロースジメチルアミノアセテート;半透性ポリアミド;半透性ポリウレタン;半透性スルホン化ポリスチレン;米国特許第3,173,876号、第3,276,586号、第3,541,005号、第3,541,006号及び第3,546,142号明細書に開示されたようなアニオン及びカチオンの共沈により形成される架橋された選択的に半透性のポリマー;米国特許第3,133,132号明細書にLoeb等により開示されたような半透性ポリマー;半透性ポリスチレン誘導体;半透性ポリ(ナトリウムスチレンスルホネート);半透性ポリ(ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリド);並びに半透性の壁を通る流体静力学的又は浸透圧の差の1大気圧当たりとして表わされる10−5〜10−2(cc.mil/cm.時間.気圧)の流体透過性を示す半透性ポリマー、を含んでなる。ポリマーは米国特許第3,845,770号、第3,916,899号及び第4,160,020号明細書及びHandbook of Common Polymers,Scott and Roff(1971)CRC Press,Cleveland,OH中で当該技術分野に知られている。壁20は場合により、米国特許第6,210,712号明細書に記載のような2枚以上の薄層として形成することができる。
半透性の壁20は好ましくは、セルロースアセテート及びセルロースアセテートブチレートからなる群から選択されるポリマーを含んでなる。
半透性の壁20は更に、場合により、流量調整物質を含んでなることができる。流量調整物質は半透性壁20を通る水の透過性又は流量を調整する補助をするために添加される化合物である。流量調整物質は流量促進物質又は流量減少物質であってもよい。従って流量調整物質は半透膜を通る外部の水の流量を増加又は減少させるように前以て選択することができる。水のような流体に対する透過性に著しい増加をもたらす流量調整物質はしばしば本質的に親水性であり、他方水のような流体に対する透過性に著しい減少をもたらすものは本質的に疎水性である。半透性の壁20中の流量調整剤がその中に取り込まれる時は、その量は好ましくは、約0.01%〜約25重量%以上の範囲内にある。
適切な流量調整物質は、それらに限定はされないが、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコールのポリエステル、等を包含する。
流量促進剤は、それらに限定はされないが、ポリエチレングリコール300、400、600、1500、4000、6000等;ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール及びポリアミレングリコールのような低分子量のグリコール;ポリ(1,3−プロパンジオール)、ポリ(1,4−ブタンジオール)、ポリ(1,6−ヘキサンジオール)等のようなポリアルキレンジオール;1,3−ブチレングリコール、1,4−ペンタメチレングリコール、1,4−ヘキサメチレングリコール、等のような脂肪族ジオール;グリセリン、1,2,3−ブタントリオール、1,2,4−ヘキサントリオール、1,3,6−ヘキサントリオール等のようなアルキレントリオール;エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル、等のようなエステル、を包含する。好ましい流量促進剤は、PLURONIC(R)コポリマー(商品名LUTROLとして製薬学的等級で販売)として知られる一般式OH(CO)(CO)(CO)Hに従うエチレンオキシドとプロピレンオキシドの二官能性ブロック−コポリマーの群を包含する。
流量減少物質は、それらに限定はされないが、ジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート及び[ジ(2−エチルヘキシル)フタレート]のようなアルキル又はアルコキシで又はアルキルとアルコキシ基の双方で置換されたフタレート、トリフェニルフタレート及びブチルベンジルフタレートのようなアリールフタレート;ポリビニルアセテート、トリエチルサイトレート、Eutragit;硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム、等のような不溶性塩;酸化チタンのような不溶性酸化物;ポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート及びポリスルホンのような粉末、顆粒等の形態のポリマー;長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステルのようなエステル;不活性でそして実質的に水非透過性充填剤;セルロース主体の壁形成物質と相容性の樹脂、等を包含する。
更に、場合により、柔軟性及び/又は伸長性を付与するため、すなわち半透性の壁20を脆弱性を弱くしそして/又は半透性壁20に引き裂き強さを与えるために、半透性の壁の組成物中に他の物質を包含することができる。適切な物質は、それらに限定はされないが、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、6〜11個の炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、等のようなフタレートオ可塑化剤を包含する。可塑化剤はトリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タレート、トリ−イソクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油、等のような非フタレートを包含する。その中に取り入れられる時の半透性壁20中の可塑化剤の量は好ましくは、約0.01%〜約20重量%以上の範囲内にある。
出口開口部60が各浸透性投与形態物に提供される。出口60は1個又は複数の出口開口部を包含することができる。出口60は投与形態物からの薬物の均一な放出のために投与形態物内の1種又は複数の薬物組成物と共働する。出口は投与形態物の製剤中又は使用の流体環境中において投与形態物による薬物送達中に提供することができる。
出口60は外壁から侵食する、溶解する又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成される又は形成可能な開口部を包含することができる。物質又はポリマーは例えば、半透性壁中の侵食性ポリ(グリコール)酸又はポリ(乳)酸;ゼラチン状フィラメント;水除去可能なポリ(ビニルアルコール);無機及び有機塩、酸化物、炭水化物、等からなる群から選択される流体除去可能な孔形成剤のような浸出可能な化合物を包含することができる。
あるいはまた、出口60又は複数の出口はソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノ−ス、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールからなる群から選択される1員を浸出して、均一な放出のディメンションをもつ孔−出口開口部を提供することにより形成することができる。
出口60は投与形態物からの薬物の均一量用量の放出のための、円形、三角形、正方形、長円形、楕円形、等のような任意の形状をもつことができる。
2個以上の出口開口部が投与形態物に存在する場合は、少なくとも1個の出口開口部は薬物組成物を外部環境に暴露するように位置していると仮定して、出口は投与形態物の2種以上の表面上に間隔を空けた関係で存在することができる。
本発明の薬物組成物は例えば、顆粒として、乾燥ブレンドとして、共沈物として、ローラー圧縮ブレンド、等として既知の方法に従い調製することができる。薬物組成物は好ましくは、顆粒として調製される。
薬物組成物30中の製薬学的物質31と可溶化物質、好ましくは界面活性剤33間の混合の均一性を促進するために種々の処理法を使用することができる。1つの方法において、薬物及び界面活性剤はそれぞれ、約200ミクロン未満の名目粒度に、好ましくは、約100ミクロン未満の名目粒度に、より好ましくは約50ミクロンの名目粒度に微細化される。ジェットミル、凍結粉砕、ビーズミル、等のような標準的微細化法を使用することができる。
あるいはまた、薬物及び可溶化物質を共通の溶媒に溶解して、分子レベルで混合物を生成し、均一な素材に共乾燥することができる。生成された素材を粉砕し、自由流動粉末にふるい分けすることができる。生成される自由流動粉末を更に、場合により任意の構造ポリマーとともに湿潤素材のふるい分け又は流動床造粒により造粒して、本発明の薬物組成物(顆粒形態の)を形成することができる。
あるいはまた更に、製薬学的物質31及び可溶化物質33を高温で一緒に融解して、可溶化物質、好ましくは界面活性剤中に薬物を混合し、次に室温に凝結させることができる。生成される固体を粉砕し、分粒し、そして場合により更に、構造ポリマーとともに造粒することができる。
更にもう1つの製法において、製薬学的物質31及び可溶化物質33を共通の溶媒又は溶媒のブレンドに溶解し、噴霧乾燥して、共沈物を形成し、それを次に更に、場合により流動床処理又は湿潤素材ふるい分けによる標準的顆粒処理により構造ポリマーとともに取り込まれる。
更にもう1つの製法において、製薬学的物質31及び可溶化物質33を共通の溶媒又は溶媒のブレンドに溶解し、次にその製薬学的物質/界面活性剤溶液を直接流動床造粒工程において任意の構造ポリマー上に噴霧することができる。
次に本発明の薬物組成物を本発明の投与形態物に製剤することができる。投与形態物中の薬物組成物30は好ましくは、製薬学的物質31、可溶化物質33、好ましくは界面活性剤及び存在する場合は構造ポリマー32の圧縮により形成される。浸透性投与形態物の調製のためには、1種又は複数の薬物組成物を積み重ね位置に圧縮し、そこで押し出し層は薬物組成物の少なくとも1種に接触関係で投与形態物中に調製され、取り入れられる。
各薬物組成物は製薬学的物質31を可溶化物質33及び更なる成分(例えば構造ポリマー33)と均一な混合物に混合することにより調製される。
あるいはまた、薬物組成物30を、典型的には化合物を含有するコアとして、製薬学的物質のサイズ及び薬物組成物の加工に使用される任意の付随のポリマーのサイズをもたらす粉砕により、粒子から形成することができる。このような粒子を形成する方法は、それらに限定はされないが、意図されるミクロン粒度を形成するための造粒、噴霧乾燥、ふるい分け、凍結乾燥、粉砕、摩砕、ジェットミル、微粉化及び切り刻みを包含する。方法はミクロ微粉砕ミル、流体エネルギー粉砕ミル、粉砕ミル、ローラーミル、ハンマーミル、摩擦ミル、チェイサーミル、ボールミル、振動ボールミル、衝撃微粉砕ミル、遠心式微粉砕装置、粗粉砕装置、微細粉砕装置、等のようなサイズ縮小装置により実施することができる。1種又は複数の粒子のサイズは、グリズリースクリーン、フラットスクリーン、振動スクリーン、回転スクリーン、震盪スクリーン、揺動スクリーン、往復スクリーン等を包含するふるい分けにより確保することができる。薬物及び/又は担体粒子を調製するための方法及び装置はRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,pp.1615−1632(1990);Chemical Engineers Handbook,Perry,6th Ed.,pp.21−13〜21−19(1984);Journal of Pharmaceutical Sciences,Parrot,Vol.61,No.6,pp.813−829(1974);及びChemical Engineer,Hixon,pp.94−103(1990)に開示されている。
投与形態物のための薬物組成物及び/又は押し出し層を製造するために適する代表的溶媒はシステムに使用される物質に悪影響を与えない水性又は不活性有機溶媒を含んでなる。このような溶媒は、それらに限定はされないが、水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、シクロ脂肪族、芳香族、複素環式溶媒及びそれらの混合物からなる群から選択されるメンバーを包含する。溶媒の適した例は、それらに限定はされないが、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、n−ブチルアセテート、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n−ヘキサン、n−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテート、メチレンジクロリド、エチレンジクロリド、プロピレンジクロリド、四塩化炭素ニトロエタン、ニトロプロパン四塩化炭素、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トルエン、ナフタ、テトラヒドロフラン、ジグライム、水、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、等のような無機塩を含有する水性溶媒、及びアセトンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、メチレンジクロリドとメタノール及びエチレンジクロリドとメタノールのようなそれらの混合物を包含する。
押し出し層40も同様に、例えば、適当な条件下で適当な成分(例えば、オスモエージェント、オスモポリマー、等)を混合することにより前記の方法に従って既知の方法に従って調製することができる。
半透性壁20も同様に、例えば、適当な成分をパンコートし、混合し、そして生成される混合物を投与形態物に適用することにより、既知の方法に従って調製することができる。
当該技術分野で知られた標準的方法に従って、投与形態物の成分(例えば、1種又は複数の薬物組成物、押し出し層、半透性の壁、出口開口部、等)を合わせて、本発明の投与形態物を形成することができる。より特には、1種又は複数の薬物組成物及び、存在する時は押し出し層を含んでなる投与形態物のコアを最初に、好ましくは、圧縮により調製する。次に半透性の壁をコア上にコートし、そして外部環境に1種又は複数の薬物組成物を暴露するために、1個又は複数の出口開口部を半透性の壁を通して提供する。
例えば、投与形態物を湿式造粒法により製剤することができる。湿式造粒法において、薬物、場合による構造ポリマー及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を、造粒液として変性無水エタノールのような有機溶媒を使用してブレンドする。次に任意の更なる賦形剤を、前記の溶媒のような造粒液の一部に溶解することができ、そしてこの後者の調製された溶液をブレンダー中で連続的に混合しながら薬物ブレンドに緩徐に添加する。湿ったブレンドが生成されるまで造粒液を添加し、次にその湿った素材のブレンドをオーブントレー上の前以て決められたスクリーンに強制通過させる。ブレンドを強制空気オーブン中で24℃〜35℃で18〜24時間乾燥する。次に乾燥した顆粒を分粒する。次にステアリン酸マグネシウム又はもう1種の適当な滑沢剤を薬物顆粒に添加し、顆粒をミリングジャー中に入れ、10分間までジャーミル上で混合する。組成物を例えば、Manesty(R)プレス又はKorsch LCTプレス中で層に圧縮する。
2層のコアに対しては(すなわち薬物組成物及び押し出し層を含んでなる投与形態物)薬物組成物を圧縮し、そして同様に調製された押し出し層の顆粒を薬物組成物に対して圧縮する。この中間の圧縮は典型的には約50〜100ニュートンの圧力下で実施される。最終段階の圧縮は典型的には3500ニュートン以上、しばしば3500〜5000ニュートンの圧力下で実施される。
コアが2種以上の薬物組成物及び押し出し層を含んでなる場合は、前記のように調製される各薬物組成物は個々に圧縮される。次に押し出し層を前記のような中間圧縮段階で少なくとも1種の薬物組成物に対して圧迫する。次に多層コアの最終的圧縮を前記のように適用する。
次に単層、2層又は多層の圧縮コアを乾燥コータープレス、例えば、Kilian(R)Dry Coaterプレスに供給し、次に既知の方法に従って半透性の壁物質でコートする。
もう1つの製剤法において、薬物組成物を含んでなる薬物及び他の成分をブレンドし、固体層中に圧縮する。層は、層が投与形態物中で占めることができる領域の内部ディメンションに対応するディメンションを有し、そして更に、包含される場合は、それらと接した配列を形成するために、押し出し層に対応するディメンションを有する。薬物及び他の成分はまた、溶媒とブレンドされ、ボールミル、カレンダー処理、撹拌又はロールミルのような常法により固体又は半固体形態中に混合され、次に前以て選択された形状に圧縮される。次に押し出し層が包含される場合は、押し出し層成分を同様な方法で薬物組成物と接触して配置する。1種又は複数の薬物組成物及び押し出し層の層状物は常法の2層プレス法により加工することができる。次に圧縮されたコアを既知の方法に従って半透性の壁物質でコートすることができる。
使用することができるもう1つの製法は流動床造粒装置中で各層に対し粉末化成分をブレンドする工程を含んでなる。粉末化成分が造粒装置中で乾燥ブレンドされた後に、造粒液、例えば水中のポリ(ビニルピロリドン)を粉末上に噴霧する。次にコートされた粉末を造粒装置中で乾燥する。この工程は造粒用液を添加しながら、そこに存在するすべての成分を造粒する。顆粒が乾燥した後、ステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をブレンダー、例えば、V−ブレンダー又はトートブレンダーを使用して顆粒中に混合する。次に顆粒を前記の方法で圧縮する。
完成した浸透性投与形態物の半透性の壁20を提供するためにパンコーティングを便利に使用することができる。パンコートシステムにおいて、壁形成組成物(半透性のポリマー及び場合により更なる物質を含んでなる)を、圧縮された単層、2層又は多層コア(1種又は複数の薬物層及び存在する場合は押し出し層を含んでなるもの)上に適当な壁組成物の連続的噴霧及び、次に回転パン中での混合により堆積させる。しばしば市販規模におけるその利用能のためにパンコーターが使用される。
あるいはまた、圧縮コアをコートするために、他の知られたコート法を使用することができる。例えば、投与形態物の半透性の壁20は空中懸架法を使用する1つの方法で形成することができる。この方法は、半透性の壁がコアに適用されるまで、暖かい空気及び半透性の壁形成組成物の流れ中に圧縮した単層、2層又は多層のコアを懸架し、回転させる工程からなる。空中懸架法は投与形態物の半透性の壁を独立に形成するために十分に適する。空中懸架法は米国特許第2,799,241号明細書、J.Am.Phar.Assoc.,Vol.8,pp.451−459(1959)及び前記.,Vol.49,pp.82−84(1960)中に記載されている。あるいはまた、投与形態物は壁形成物質に対する共溶媒として例えば、メチレンジクロリドメタノールを使用して、Wurster(R)空中懸架コーターでコートすることができる。あるいはまた、適当な共溶媒を使用して、Aeromatic(R)空中懸架コーターを使用することができる。
一旦コートした後は、半透性の壁20を強制空気オーブン中で又は温度及び湿度制御オーブン中で乾燥して、製造中に使用される任意の1種又は複数の溶媒を投与形態物から除去する。乾燥条件は通常、利用可能な装置、外界条件、溶媒、コーティング、コーティングの厚さ、等に基づき選択される。
薬物組成物、押し出し層及び/又は投与形態物は好ましくは乾燥されて、製薬学的に許容できそして/又は製造に対して最適なレベルまで揮発性有機及び無機溶媒を除去する。薬物組成物、押し出し層及び/又は投与形態物はより好ましくは、約10%未満の湿度、更により好ましくは約5%未満までの湿度、もっとも好ましくは約3%未満までの湿度である。
1個又は複数の出口開口部を投与形態物の薬物組成物の末端に、既知の方法に従い、例えば穿孔により提供する。あるいはまた、1個又は複数の出口開口部を侵食又は浸出により投与形態物の薬物組成物の末端に提供することができる。
従って、投与形態物は投与形態物の1又は複数の面上に間隔を空けた関係で1個又は複数の出口を伴って構成することができる。
半透性の壁を通って、機械的及びレーザーによる穿孔を包含する穿孔を使用して出口開口部を形成することができる。このような出口及び、このような出口を形成するための装置はTheeuwes及びHiguchiによる米国特許第3,916,899号明細書中そしてTheeuwes、等による米国特許第4,088,864号明細書に開示されている。
浸出又は侵食性の出口開口部は外側の半透性の(外側の)壁から侵食、溶解又は浸出して、それにより出口開口部を形成する物質又はポリマーから形成することができるか又は形成可能であることができる。物質又はポリマーは例えば、半透性壁中の侵食性ポリ(グルコール)酸又はポリ(乳)酸、ゼラチン状フィラメント、水除去可能なポリ(ビニル)アルコール、流体除去可能な孔形成剤、例えば、無機又は有機塩、酸化物又は炭水化物のような浸出性化合物を包含することができる。1個又は複数の出口は、ソルビトール、ラクトース、フルクトース、グルコース、マンノ−ス、ガラクトース、タロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム及びマニトールからなる群から選択される1員を浸出して、均一な放出をもたらすディメンションをもつ孔の出口開口部を提供することにより形成することができる。出口は円形、三角形、正方形、楕円形、等のような任意の形状をもつことができる。
投与形態物は更に、場合により、着色する(例えば、OPADRY着色コーティング)又は透明(例えば、OPADRY Clear)であることができる更なる水溶性の上塗り物でコートすることができる。
投与形態物は更に、場合により、その平滑化コートが半透性の壁の適用前に既知の方法に従って圧縮された薬物コアに適用される平滑化コートを含んでなることができる。平滑化コート中に使用することができる調製物及び成分の適切な例は、それらに限定はされないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等を包含する。コーティングは更に、場合により、400〜6000の分子量のポリエチレングルコール、2500〜1,000,000の分子量のポリビニルピロリドン、等を含有することができる。
本発明の投与形態物は、長期間にわたる、好ましくは約1時間を超える、より好ましくは少なくとも4時間、更により好ましくは少なくとも約8時間、より好ましくは少なくとも約10時間、更により好ましくは少なくとも約14時間、更により好ましくは少なくとも18時間、更により好ましくは少なくとも20時間、更により好ましくは少なくとも22時間、更により好ましくは約24時間まで、製薬学的物質、好ましくはトピラメートの制御放出を提供する。本発明の投与形態物は好ましくは約2〜約24時間、より好ましくは約4〜約24時間にわたり、製薬学的物質の制御放出を提供する。
本発明の1つの態様において、本発明の投与形態物からの薬物の放出は約24時間にわたり有効な治療を提供する。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は投与後約16〜約24時間にわたり薬物を放出する。
本発明の1つの態様において、投与形態物は場合による即時放出薬物上塗り物を含んでなり、それが即時薬物送達(すなわち投与後約1時間未満以内)及び、投与形態物がその後、好ましくは少なくとも約8時間、より好ましくは約12時間、更により好ましくは約16時間、更により好ましくは約18時間、更により好ましくは約22時間、更により好ましくは約24時間、薬物放出を終結するまで継続する制御薬物送達を提供する。
本発明の代表的投与形態物は約8時間を超える、好ましくは約10時間を超える、より好ましくは約12時間を超える、更により好ましくは約16時間を超えるT70値を示し、そして約12時間を超える、より好ましくは約16時間を超える、更により好ましくは約24時間の連続的期間にわたり薬物、好ましくはトピラメートを放出する。
投与の約2時間後以内に、本発明の代表的投与形態物は、1種又は複数の薬物組成物及び押し出し層の組成に応じて、実質的にゼロ次元の放出速度又は実質的に上昇する放出速度で薬物、好ましくはトピラメートを放出する。薬物放出は好ましくは長時間にわたり継続する。長期間の送達後、薬物は投与形態物が消耗されるか又はGI管から追い出されるまで更に数時間送達され続ける。
本発明に従う1日1回投与形態物の2層の態様において、投与形態物は約15時間〜約18時間、好ましくは約17時間のT70を有し、そして連続的期間、好ましくは少なくとも24時間、薬物、好ましくはトピラメートの放出を提供した。投与形態物は好ましくは実質的にゼロ次元の放出速度で薬物を放出する。
本発明の3層の態様において、本発明の投与形態物は2種の薬物組成物及び押し出し層を含んでなり、そこで第1の薬物組成物中の薬物の量及び/又は濃度は第2の薬物組成物中の薬物の量及び/又は濃度より低い。本発明の代表的3層投与形態物は約8時間を超える、好ましくは約12時間を超える、より好ましくは約14時間を超えるT70値を示し、そして約16時間を超える、好ましくは約24時間中の連続的期間にわたり、薬物、好ましくはトピラメートを放出する。投与形態物は好ましくは実質的に上昇する放出速度で薬物を放出する。
本発明の1つの態様において、本発明の投与形態物は長期間にわたり、約1%/時間〜約12%/時間の間の種々の放出速度で製薬学的物質(薬物)を放出する。
本発明の1つの態様において、投与形態物は実質的にゼロ次元の放出速度で製薬学的物質を放出する。本発明のもう1つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する放出速度で製薬学的物質を放出する。本発明の更にもう1つの態様において、投与形態物は実質的に上昇する薬物血漿濃度をもたらす放出速度で製薬学的物質を放出する。
本発明は更に、治療を要する患者に本発明の任意の薬物組成物又は投与形態物を投与する工程を含んでなる処置法に関する。該薬物組成物及び/又は投与形態物は約1mg〜約750mgの範囲内の製薬学的物質、好ましくはトピラメートを含んでなる。
1つの態様において、方法は、所望の量の該製薬学的物質及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤を含んでなる投与形態物から投与される、製薬学的物質、好ましくはトピラメートを、治療を要する患者に経口投与する工程を含んでなる。
本発明は更に患者に製薬学的物質、好ましくはトピラメートを投与するための方法及び、トピラメートの所望の薬物血漿濃度をもたらすための方法を提供する。本発明の1つの態様は、その意図される治療のための薬物を約24時間までの連続的期間にわたり、制御された速度で投与する投与形態物を治療を要する患者に経口投与するための方法である。本発明のもう1つの態様において、方法は約24時間にわたり、トピラメートを投与する単一の投与形態物から治療的用量の製薬学的物質、好ましくはトピラメートを治療を要する患者に経口投与する工程を含んでなる。
本発明は更に、そこで製薬学的物質が実質的にゼロ次元の放出速度で投与形態物から放出される、製薬学的物質、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
本発明は更に、そこで製薬学的物質が実質的に上昇する放出速度で投与形態物から放出される製薬学的物質、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
本発明は更に、そこで製薬学的物質が実質的に上昇する薬物血漿濃度をもたらす速度で投与形態物から放出される製薬学的物質、好ましくはトピラメートの経口の制御放出投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる処置法に関する。
本発明は更に、本発明の任意の薬物組成物又は投与形態物を、治療を要する患者に投与する工程を含んでなる、癲癇、偏頭痛、緑内障及び他の眼科障害(糖尿病網膜症を包含する)、本態性振顫、四肢静止不能症候群、肥満、体重喪失、II型糖尿病、シンドロームX、経口耐糖能障害、糖尿病皮膚損傷、群発性頭痛、神経痛、神経障害性の痛み(糖尿病神経障害を包含する)、高血糖レベル、高血圧、高脂質、双極性障害、痴呆、鬱病、精神病、マニア、心配症、精神分裂症、OCD、PTSD、ADHD、衝動調節障害(過食症(blemia)、過食症(binge eating),物質依存症、等を包含する)、ALS、喘息、自閉症、自己免疫障害(乾癬、関節リューマチ、等を包含する)、慢性神経変性障害、急性神経変性、睡眠時無呼吸及び他の睡眠障害からなる群から選択される障害を処置する又は創傷の治癒を促進するための方法に関する。
該障害は好ましくは、癲癇、偏頭痛、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性皮膚損傷、肥満、体重減少、II型糖尿病、シンドロームX、経口耐糖能障害、高血糖レベル及び高血圧からなる群から選択される。
1つの態様において、押し出し層は図2に示されるように錠剤のコアと接触する層状配列の置き換え組成物を含んでなる。押し出し層は水又は生物学的流体を吸収して膨潤化して、薬物組成物を半透膜を通る出口開口部を通して押し出すオスモポリマーを含んでなる。適当な吸収性を有するポリマーは本明細書ではオスモポリマーと呼ぶことができる。オスモポリマーは、水及び水性生物学的流体と相互反応し、典型的には2〜50倍の容積増加を示して高度に膨潤化又は膨張する、膨潤性で、親水性のポリマーである。オスモポリマーは未架橋でも架橋していてもよい。
押し出し層40は好ましくは約20〜約375mgのオスモポリマーを含んでなる。押し出し層中のオスモポリマーは好ましくは、薬物層中のオスモポリマーより高い分子量を有する。
流体−吸収性置き換えポリマーの代表は、ポリ(エチレンオキシド)により代表されるような100万〜1500万の数平均分子量のポリ(アルキレンオキシド)及び、そのアルカリがナトリウム、カリウム又はリチウムである500,000〜3,500,000の数平均分子量のポリ(アルカリカルボキシメチルセルロース)から選択される物質を含んでなる。押し出し−置き換え組成物の調製のための更なるポリマーの例は、Carbopol(R)酸性カルボキシポリマー、カルボキシポリメチレンとしても知られるポリアリルスクロースと架橋結合されたアクリルのポリマー及び250,000〜4,000,000の分子量を有するカルボキシビニルポリマーのようなヒドロゲルを形成するポリマー;Cyanamer(R)ポリアクリルアミド;架橋した水膨潤性インデンマレイン酸無水物ポリマー;80,000〜200,000の分子量を有するGood−rite(R)ポリアクリル酸;ジエステル架橋ポリグルランのような縮合グルコース単位からなるAqua−Keeps(R)アクリレートポリマー多糖類;等を含んでなるオスモポリマーを含んでなる。ヒドロゲルを形成する代表的なポリマーは、Hartopに対して認可された米国特許第3,865,108号,Manningに対して認可された第4,002,173号、Michaelsに対して認可された第4,207,893号明細書及びHandbook of Common Polymers,Scott and Roff.Chemical Rubber Co.,Cleveland,OH中の先行技術に知られている。
1つの態様において、押し出し層は0〜約75mg、そして好ましくは約5〜約75mgの浸透圧により有効な化合物、オスモエージェントを含んでなる。浸透圧により有効な化合物はまた、オスモエージェントとしてそして浸透圧により有効な溶質としても知られる。投与形態物中の薬物層及び押し出し層中に認めことができるオスモエージェントは半透膜を通る浸透圧活性勾配を示す物質である。適当なオスモエージェントは塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸カリウム、マニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、無機塩、有機塩、炭水化物からなる群から選択される物質を含んでなる。
押し出し層は更に治療的に許容できるビニルポリマーを含んでなることができる。ビニルポリマーは、ポリ−n−ビニルアミド、ポリ−n−ビニルアセトアミド、ポリ−n−ビニルピロリドンとしても知られるポリ(ビニルピロリドン)、ポリ−n−ビニルカプロラクトン、ポリ−n−ビニル−5−メチル−2−ピロリドン及び、ビニルアセテート、ビニルアルコール、ビニルクロリド、ビニルフルオリド、ビニルブチレート、ビニルラウリエート及びビニルステアレートからなる群から選択される1員とのポリ−n−ビニルピロリドン・コポリマーからなる群から選択される1員により代表される5,000〜350,000の粘度−平均分子量を含んでなる。押し出し層は好ましくは、約0.01〜約25mgのビニルポリマーを含んでなる。
押し出し層は更に無毒の着色剤又は染料0〜約5mgを含んでなることができる。着色剤は、FD&C No.1青染料、FD&C No.4赤染料、赤酸化第2鉄、黄色酸化第2鉄、二酸化チタン、炭素黒及びインディゴのような食品医薬品局着色剤(FD&C)を包含する。
押し出し層は更に滑沢剤を含んでなることができる。典型的な滑沢剤はステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム及びリノール酸カリウム及びこのような滑沢剤のブレンドからなる群から選択される1員を含んでなる。1つの態様において、押し出し層40中に包含される滑沢剤の量は約0.01〜約10mgである。
押し出し層は更に、膨張可能な調製物を含んでなる成分の酸化を妨げる抗酸化剤を含んでなることができる。1つの態様において、押し出し層は0.00〜約5mgの抗酸化剤を含んでなる。代表的抗酸化剤は、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、2及び3第三級−ブチル−4−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアルコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレチン酸、ソルビン酸カリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンE、4−クロロ−2,6−ジ第三級ブチルフェノール、アルファ−トコフェロール及びプロピルガレートからなる群から選択される1員を含んでなる。
制御放出トピラメート投与形態物はトピラメート及び可溶化物質、好ましくは界面活性剤双方を含んでなる、コートされた顆粒からなることができる。コートされた顆粒は更に粘性物質又は結合剤又は双方を含んでなることができる。
本発明の1つの利点は投与形態物からのトピラメートの放出速度を修正するための、顆粒コーティング及び顆粒組成物の含量及び量を修正する能力である。
例えば、それによりトピラメートの放出速度がインビトロの放出速度アッセイにおいて少なくとも2時間にわたりその最大値にある、制御放出トピラメート投与形態物の組成を選択することができる。
あるいはまた、それによりトピラメートの放出速度がインビトロの放出速度アッセイにおいて少なくとも3時間、4時間、6時間、8時間、10時間又は少なくとも12時間にわたり、その最大値にある、制御放出トピラメート投与形態物の組成を選択することができる。
更にあるいはまた、それによりトピラメートの放出速度がインビトロの放出速度アッセイにおいて約1時間後、1.5時間後、2時間後、2.5時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6.5時間後、8時間後、10時間後、12時間後、14時間後又は16時間後に到達される制御放出トピラメート投与形態物の組成を選択することができる。
発明の例示的説明
以下の実施例は本発明を例証し、そしてこれらの実施例及びそれらの他の同等物は本発明の明細、図面及び付記の請求の範囲に照らして当業者には明白になるであろうため、それらはどんな方法でも本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
[実施例1]
比較の目的のために、通常のトピラメート薬物製剤を以下のように調製した。
最初に結合剤溶液を調製した。3kgのポリビニルピロリドン(K29−32;40,000の平均分子量)を17kgの水に溶解した。次に17.28kgのトピラメート、5.75kgのポリエチレンオキシドN−80(約200万の分子量)及び32.16kgのポロキサマー407及びK29−32と識別された1.5kgのポリビニルピロリドンを流動床造粒装置のボウルに添加した。粉末上に3個のノズルから10kgの結合剤溶液を噴霧しながら、乾燥した原料を流動化し、混合した。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床室内で乾燥した。コートされた顆粒を7−メッシュのスクリーンをもつFluid Airミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、12gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、1.2kgのステアリン酸及び600gのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
図1はコートされた顆粒の使用を伴わない通常の調製物で認められる付着を示す。
[実施例2]
1キログラムのコートされた顆粒を以下のように加工した。304グラムのトピラメートの遊離酸、566グラムのLUTROL F127及び30グラムのポリビニルピロリドン12PF(PVP)を#40メッシュのふるいに通過させて、乾燥混合した。この分粒操作の前の、薬物の粒度は名目的に約100ミクロンであり、LUTROL F127は微細分割粒度に微細化されてあった。100グラムのPOLYOX N80を#50メッシュふるいに通して混合物中にブレンドした。混合された粉末を小型ボウルミキサーに導入した。ミキサーを始動させ、粉末を混合しながら、100mlの無水エタノールを混合物に緩徐に、連続的に添加すると、均一な湿潤素材を形成した。湿潤素材をミキサーから取り出し、開放トレイ上に広げて、ヒューム・フード中で1晩空気乾燥した。次に乾燥された素材を#20メッシュの分粒ふるいに通した。
生成されたバルク顆粒をmini−Glatt流動床造粒装置(FBG)に移し、暖かい乾燥空気の流れ中で流動化させた。壁形成ポリマーの溶液を顆粒上に噴霧コートした。溶液は水中に溶解された5重量パーセントのPVP 12PFからなった。顆粒が24パーセントのPVP壁コーティング重量を蓄積するまで、噴霧を継続した。噴霧工程中、顆粒の床を4回取り外して、各回毎に、凝集物を破壊するために#16メッシュのふるいに通した。顆粒の床はまた、24重量パーセントがコートされた後に、16−メッシュのふるいを通して分粒された。
PVP−コートした顆粒をFBGユニットに戻し、第2の壁形成組成物で噴霧コートした。この溶液は水に溶解された5重量パーセントのメチルセルロースA15LV(MC)からなった。この第2の溶液を顆粒上に噴霧コートし、顆粒の少量のサンプルを1%、2%及び3%MCを表わす重量増加時に工程中に取り出した。各画分を#16スクリーンに通して分粒した。これは約1.2ミリメーター(47mil)の粒径をもつコート顆粒を生成する。
これらの工程は、コートされた顆粒の4バッチ、PVPの単層でコートされた顆粒の1サンプル及びPVP/MCの2層でコートされた顆粒の3バッチを形成した。
それらの付着抵抗の比較試験のために、裸のコア顆粒(あらゆるコーティングの前)、24%PVPを含む顆粒、24%PVP+1%MCを含む顆粒、24%PVP+2%MCを含む顆粒及び24%PVP+3%MCを含む顆粒のサンプルを集成した。おのおのの少量部分を室温の硬い平面上に置いた。付着性を試験するために各サンプルをスパチュラで手動で圧迫し、剪断力を加えた。付着に対する抵抗性は以下のように観察された:裸の顆粒<<0%MC<1%MC<2%MC<3%MC。PVPの比較的厚い層は顆粒コアのより完全な被覆のための厚いサブコートを提供した。薄い、セルロースの上塗りは破砕及び付着に対する改善した抵抗性を提供した。
[実施例3]
実施例2に記載された顆粒にほとんど等しい顆粒コア及びコーティング組成物の可溶化顆粒をパイロット製造規模装置を使用して30kgの規模で製造した。生成されたコート顆粒をKorsch 多層プレスに供給して、付着性を測定した。これらの顆粒を約30分間、錠剤に製剤後、プレスタレットの表面は清浄で、付着物質はほぼ完全に不在であった。
次に送達システムをコート顆粒のこのバッチを使用して手動加工し、薬物の放出を試験した。30kg規模のコート顆粒によるこれらのシステムの性能を、放出速度を測定することにより1kg規模でカプセル封入されたシステムの性能に比較した。
図8は1kg及び30kgバッチサイズで調製されたコート顆粒を有する制御放出トピラメート投与形態物のトピラメート放出パターンを示す。結果は、双方の生産システムの放出パターンは同等であったことを示している。すなわち、最大放出速度に到達する時間、最大放出速度の数字及び最大放出速度が維持される期間において差を認めなかった。
[実施例4]
実施例3のコート顆粒を押し出し層とともに手動で錠剤に圧縮した。薬物層の重量は182mgに固定され、押し出し層の重量は60mgに固定された。薬物含量は約45mgであった。生成された錠剤を速度制御膜(半透膜)でコートし、40milの孔を開け、そして乾燥した。
図9は2層の顆粒コーティングがゼロ次元の放出力学の期間をいかに延長することができるかを示す。すべての例で、顆粒コーティングの第1層は23%のPVPであった。MCを含有する外側の第2層を添加した。0%のMC及び3%のMCの顆粒コーティング層で得られた放出パターンの比較は、2層の顆粒コーティングがゼロ次元の薬物送達の期間を延長することができることを示す。すなわち、3%のMCの第2層は、ゼロ次元の放出速度を少なくとも2時間だけ延長した。
[実施例5]
本発明のポリエチレンオキシドのカプセル封入薬物製剤を以下のように調製した。
最初にカプセル封入溶液を調製した。4.5kgのポリエチレンオキシドN−10(約100万の分子量)を70.5kgの水に溶解した。次に実施例4に記載された26kgの薬物顆粒を流動床造粒装置のボウルに添加した。50kgのコーティング溶液を粉末上にノズルから噴霧しながら、顆粒を流動化し、混合した。コートした顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床室内で乾燥した。コートされた顆粒を7−メッシュのスクリーンをもつ流動空気ミルを使用して分粒した。顆粒をGemco回転タンブラーに移し、5.6gのブチルヒドロキシトルエンと混合し、565gのステアリン酸で滑沢化させた。
Korsch多層プレスを使用して使用試験を実施した。方法の実行可能性を明確に示した:タレット上の薬物顆粒の付着は30分間の走行時間中認めなかった。対照(実施例1)として使用された最初の(非カプセル封入)顆粒は同等なパラメーターにおいて最初の5分間の圧縮においてかなりの付着を示した(図1を参照されたい)。
[実施例6]
トピラメート、LUTROL F127、POLYOX N80及びPVPを含んでなるコアをもつコート顆粒を、23%のPVPの内部コーティング層及び3%のMCの外部コーティング層の壁(半透性の壁)の組成及び重量をもつ、実施例2に記載の方法に従って1kgの規模でカプセル封入した。4バッチのコート顆粒をこの2層の壁でカプセル封入した。各バッチは薬物に対する異なる比率の可溶化界面活性剤を表わした。送達システムを実施例2の方法に従って手動で加工し、薬物放出につき試験した。
図10は生成されたシステムの放出プロファイルを表わす。薬物放出は24時間までに99%であった。システム毎の均一性は1.86〜1.18の範囲内のLUTROL F127/薬物の比率に対して優れていた。Lutrol F127/薬物の比率=0.93においてばらつきが認められた。従って、顆粒内のトピラメート/LUTROL F127の最適比率は包括的に約1.9〜1.2の範囲内にある。比率が小さいほど、ゼロ次元の放出期間が大きく、最大放出時間に達する時間が遅く、そして最大放出速度の数字が大きい。
[実施例7]
顆粒コーティング中の変更は薬物送達速度を変えることができる。図11はトピラメート顆粒の2層コーティングを変更することがいかに送達速度を変えることができるかを示す。2種の組成物を調製した。28.8/53.6/9.58/1/0.02のトピラメート/LUTROL F127/PVP K2932/POLYOX N80/ステアリン酸/ステアリン酸Mg/BHTを含有する顆粒を23%のMCでコートした。第1は3%のMCの外側コーティング層を含む23%のPVP内側コーティング層からなる2層であった。第2は10%POLYOX N10の単層でコートされた顆粒であった。結果は最大放出速度の数字の相異を示し、2層は放出速度の最大値を有意に低下させた。
[実施例8]
単層のコーティングの重量が付着抵抗にもつことができる影響を試験するために、35/52/10/3のトピラメート/微細化LUTROL F127/POLYOX N80/PVP 12PFから調製物を調製した。この混合物をメチルセルロースA15LVで目標の百分率重量までコートして、コート顆粒を形成した。180mgのこれらのコート顆粒を60mgの押し出し層(60mgの、73.7/20/5/1/0.25のPOLYOX303/NaCl/PVPK2932/Fe/ステアリン酸/BHT)とともに圧縮した。付着の抵抗性を手動圧縮モードでダイから錠剤を射出する力により測定した。
試験の結果は図12に示す。3%のMCによる付着に対する抵抗性は弱く、4%のMCによる付着抵抗性は中程度で、7%以上のMCによる付着抵抗性は良好であった。図12は13%のMCコート顆粒を含んでなる投与形態物が(a)3%のMCに比較して2時間だけ延長されるゼロ次元の放出動力学の期間を有し、(b)3%のMCに比較して最大放出速度に達する時間の、2時間を超える遅れを有することを示す。
[実施例9]
2層コーティングが付着抵抗性をもつことができる効果を試験するために、調製物を35/52/10/3のトピラメート/微細化LUTROL F127/POLYOX N80/PVP 12PFから調製した。この混合物をPVP 12PFで、次にメチルセルロースA15LVにより目標の百分率重量までコートして、コート顆粒を形成した。180mgのこれらのコート顆粒を60mgの押し出し層(60mgの、73.7/20/5/1/0.25のPOLYOX 303/NaCl/PVP K2932/Fe/ステアリン酸/BHT)とともに圧縮した。錠剤を90/10のHEC/LUTROL F127の1milの平滑なコート並びに2枚の膜−55/40/5のEC100cps/HPCEFX/MYRJ 52Sからなる6mil(1mil=1インチの1/1000)の厚さの膜及び1×40milの開口部をもつ70/30CA 398−10/ポラキサマー188の6milの膜−によりカバーされた。付着抵抗性を手動圧縮モードでダイから錠剤を射出する力により測定した。USPII法を使用して放出速度を測定した。
結果は図13に示す。結果は2層のコーティングが1枚の壁に比較して付着抵抗性を与えることを示す。放出パターンもまた、インビトロのアッセイにおいて、投与形態物の放出特性を変えずに、付着抵抗性を達成することができることを示す。
[実施例10]
顆粒を実施例8におけるように調製し、2層でコートした。内側層は10%のPVPであり、種々の重量百分率のMC:3%、7%及び10%、を外側のコーティング層に適用した。図14は単層のコーティング重量を変えることがいかにトピラメートの最大送達速度に到達するための時間を変えるかを示す。外側のコーティング層中のMC重量百分率を増加すると、最大放出速度に達する時間を増加し、ゼロ次元の放出速度の期間を減少した。
[実施例11]
トピラメートの2層の浸透性投与形態物
本発明の薬物組成物を以下のように調製した。5種の界面活性剤の水溶液を調製した。選択された界面活性剤はエチレンオキシド/プロピレンオキシド/エチレンオキシド(LUTROL等級F127、F87、F108及びF68)及びPEG−40ステアレート(MYRJ 52)の4等級であった。溶液は1、5及び15重量パーセントの濃度で調製した。水性界面活性剤のブレンド溶液を、薬物溶解度研究の前に界面活性剤の完全な溶解を促進するために必要に応じて冷却した。各界面活性剤は異なるHLB値を有し、そして16.9〜29HLB単位の範囲にわたった。
水性界面活性剤溶液を37℃の水浴中で恒温に平衡化させた。次に無添加トピラメート薬物を薬物がもはや溶解しなくなるまで、界面活性剤溶液に約10mgの増加において撹拌しながら緩徐に添加した。界面活性剤を含まない脱イオン水中に溶解された薬物の対照サンプルを比較の目的で包含した。生成された薬物の飽和溶液を0.8ミクロンのフィルターに通して濾過し、屈折率クロマトグラフィーにより薬物濃度を分析した。生成された溶解度値を界面活性剤濃度及び各界面活性剤の親水性−親油性平衡値双方の関数としてプロットした。
この方法は3つの事実を開示した。水中のトピラメートの溶解度は各界面活性剤により増加した。薬物の溶解度は、界面活性剤を伴わない脱イオン水中の溶解度が13.0mg/mlである対照に比較して、各界面活性剤の存在下で、より高かった。第2に、高濃度の界面活性剤は低濃度のものより薬物可溶化により有効であった。第3に、この薬物の溶解度を増加するためにもっとも有効なHLB値は16.9〜22の範囲内の下限値にあった。界面活性剤の3種の濃度はそれぞれ、HLB値のこの範囲を包含するHLBをもつトピラメートの最大溶解度を形成した。
この所見に従い、本発明の薬物組成物を調製した。第1に、55グラムのトピラメート、30グラムの顆粒状LUTROL127、11.5グラムのポリエチレンオキシド(PEO)N80及び3グラムのポリビニルピロリドン(PVP)2932を#40メッシュふるいに通し、組成物を、PVPが結合剤として働き、PEOが構造ポリマー(担体)として働く均一なブレンドに乾燥混合した。ポリエチレンオキシドの分子量は200,000グラム/モルであり、ポリビニルピロリドンの分子量は約10,000であった。ポリエチレンオキシドは担体及び構造ポリマー32として働く。ポリビニルピロリドンは薬物層結合剤36として働く。次に乾燥混合物を無水エチルアルコールSDA3Aで湿潤化させて、撹拌して、均一に湿潤化素材を形成した。次に湿潤化素材を20−メッシュのふるいに通過させて、湿潤化ヌードルを形成した。ヌードルを外界条件下で1晩空気乾燥させ、次に#20メッシュのふるいに再度通し、自由流動性顆粒を形成した。最後に、顆粒上を薬物層滑沢剤34の0.5グラムのステアリン酸マグネシウムを#60メッシュのふるいに通過させて、顆粒中に回転混合した。これが薬物組成物顆粒を形成した。
押し出し層の顆粒を同様な方法で調製した。第1に、89グラムのポリエチレンオキシド303、7グラムの塩化ナトリウム及び3グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースE5のを#40のメッシュのふるいに通過させ、乾燥混合した。ポリエチレンオキシドは約7,000,000の分子量を有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約11,300の分子量を有した。ポリエチレンオキシドは押し出し層のオスモポリマー41として働き、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは押し出し層結合剤43を提供した。次に乾燥混合物を無水エチルアルコールSDA3Aで湿潤化させ、均一な湿潤化素材に混合した。素材を#20メッシュのふるいに通過させて、ヌードルを形成し、それを1晩空気乾燥した。次にヌードルを再度#20メッシュのふるいに通過させて、自由流動顆粒を形成した。最後にマイナス#60メッシュの0.5グラムのステアリン酸マグネシウム、押し出し層滑沢剤44をブレンド中に回転混合した。これが押し出し層顆粒を形成した。
182mg重量の薬物組成物の顆粒の一部を3/16インチ(4.8mm)の直径のダイキャビティ中に充填し、3/16インチ(4.8mm)の両凸面の丸型打錠器具で軽く詰めた。次に60mgの押し出し層顆粒をダイに充填し、圧縮し、そしてCarverプレスにより0.5トンの圧力を使用して薬物層に張り付けた。これらの2層錠剤のうちの6個を圧縮した。
次に錠剤を3層でコートした。第1に、940グラムの脱イオン水中に57グラムのヒドロキシエチルセルロース250L及び3グラムのポリエチレングルコールを溶解することにより溶液を調製した。ヒドロキシエチルセルロースは約90,000の分子量を有し、ポリエチレングルコールは3,350の分子量を有した。これは次のコーティングのための滑らかなコート可能な表面を提供するための滑らかなコート溶液を形成した。
6個の活性な錠剤を0.5kgの重量のプラセボの錠剤の錠剤床中に混合した。錠剤床をAeromaticコーター中で滑らかなコート溶液でコートした。各活性の錠剤上に約4mgのコーティング重量が蓄積するまで、溶液を暖かい乾燥空気流中で適用した。コーティング溶液をコーティング工程中連続的に撹拌した。生成された平滑化コートは滑らかな錠剤の基剤をもたらし、錠剤の角を丸くした。生成された平滑な錠剤を40℃の強制空気オーブン中で1晩乾燥した。(この平滑なコートは任意であり、そして特に錠剤ランドが圧縮工程からのばり(flash)を有する場合、錠剤の角を丸くするために有用である)。
次のコート溶液を6510グラムの無水エタノールSDA3A中に269.5グラムのエチルセルロース100cps、196.0グラムのヒドロキシプロピルセルロースEFX及び24.5グラムのMYRJ 52を撹拌し、暖めながら溶解することにより調製した。エチルセルロースは約220,000の分子量を有し、そしてヒドロキシプロピルセルロースは約80,000の分子量を有した。溶液を外気温に静置した。これが膜のサブコートの溶液を形成した。
前記からの滑らかな錠剤を1.2kgの重量のプラセボ錠の床に混合し、生成された混合床を14インチ(35.6cm)の直径のコートパンの付いたVector LCSパンコーター中に充填した。次に膜のサブコートの溶液を暖かい空気流中でコーター中の錠剤床上に噴霧した。コート溶液を工程中連続的に撹拌した。約5.5milのコーティングが各薬物錠上に蓄積するまで溶液をこの方法で適用した。
次に175グラムのセルロースアセテート398−10及び75グラムのLUTROL F68を、暖め、撹拌しながら、4,750グラムのアセトン中に溶解した。セルロースアセテートは約39.8重量パーセントの平均アセチル含量及び約40,000の分子量を有した。これが膜の上塗り物の溶液を形成した。
5milの膜の上塗り物が各薬物錠剤上に蓄積するまで、この膜の上塗り物の溶液をLDCSパンコーター中で活性コア及びプラセボコアの床に適用した。3コート層が本発明の壁20を形成した。出口開口部60を40mil直径のドリルビット及びドリルプレスを使用して錠剤の薬物層側上の3コーティング層を通して機械的に孔を開けた。次にシステムを40℃の強制空気オーブン中で乾燥して、残留工程溶媒を除去した。
生成された6種の投与形態物(システム)を24時間の期間にわたり、2時間毎に採取することにより、37℃の脱イオン水中の時間の関数としての薬物の放出について試験した。薬物放出を屈折率クロマトグラフィーでモニターした。薬物31を12〜14時間上昇する放出パターンで送達した。100mgの用量の90%を送達する時間は約18時間であった。24時間における累積送達は97.5%であった。膜は送達パターン全体を通じて正常であった。
投与形態物は薬物組成物30中に存在する55%の高い薬物負荷を伴ってすら、患者により容易に嚥下されるのに十分小さかった。
先行技術の方法を実施するための試みにおいて、押し出し層をもつ同様な投与形態物を、薬物組成物中に55%の薬物を伴い、しかし可溶化界面活性剤を伴わずに調製した。先行技術のこれらの投与形態物は操作可能ではなかった。先行技術を表わす薬物組成物は薬物を可溶化せず、投与形態物からポンプで押し出すことができないと考えられる薬物組成物をもたらした。これらの投与形態物の膜はインビトロの試験中にインサイチューで破裂して、制御不能な様態で薬物のボーラスを放出させた。投与形態物の破裂は狭い40milの出口を通る不溶性薬物組成物に対して押し付ける、押し出し層により形成される膨張圧により膜内に誘発されたひずみによるものであった。
[実施例12]
2層のトピラメートの投与形態物
9.0グラムの微細化LUTROL F127のの薬物組成物を16.5グラムのトピラメートと乾燥混合した。トピラメートは名目上80ミクロンの粒度を有した。次に3.45グラムのPOLYOX N80及び0.9グラムのポリビニルピロリドンをマイナス40メッシュに通してふるい、混合物にブレンドした。次に5グラムの無水エタノールを撹拌しながら緩徐に添加して、湿った素材を形成した。湿った素材を#16メッシュのふるいに通し、外気温で1晩空気乾燥した。生成された乾燥ヌードルを#16メッシュのふるいに再度通過させた。次に150mgのステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒上で#60メッシュのふるいに通し、顆粒中に回転混合した。この薬物組成物の顆粒中の界面活性剤の濃度は30重量パーセントであった。
押し出し層の顆粒は、63.67グラムのPOLYOX303、30グラムの塩化ナトリウム及び5グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースを#40メッシュのふるいに通過させ、乾燥混合して、均一なブレンドを形成することにより調製した。次に1.0グラムの酸化第2鉄赤を混合物中に#60メッシュのふるいに通した。生成された混合物を無水エチルアルコール、無水SDA3Aを撹拌しながら緩徐に添加して、均一に湿った素材を形成することにより湿潤素材にした。素材を#20メッシュのふるいに通し、ヌードルを形成し、それを40℃の強制空気中で1晩乾燥した。乾燥ヌードルを#16メッシュのふるいに通過させて自由流動顆粒を形成した。最後に25mgのステアリン酸マグネシウム及び8mgのブチル化ヒドロキシトルエンを顆粒に#80メッシュを通してふるい、回転混合した。
182mg重量の薬物組成物顆粒の一部を3/16インチ(4.8mm)直径のダイ中に充填し、3/16−インチのくぼんだパンチで軽く詰めた。次に60mgの押し出し層顆粒を薬物層に添加し、2層を800ポンド(363kg)の力で張り合わせた。6個の錠剤が製剤された。
錠剤を実施例11に記載のように5mgの平滑ななコート、5.4milのサブコートの膜及び5.4milの上塗り膜によりコートした。40mil直径の1個の出口開口部を3枚のコーティング層を通して孔を開け、システムを強制空気中で40℃で1晩乾燥した。
生成された投与形態物を実施例11に記載のように試験した。システムは24時間の期間にわたり薬物の99%を放出した。放出速度はその時に約76%の薬物が放出された最初の14時間中に実質的に上昇していた。システムは19時間で薬物の約90%を放出した。最後のシステムは実施例11に記載のものと同様な、治療を要する患者が嚥下するのに好都合で、可能なサイズであった。
[実施例13]
2層のトピラメートの投与形態物
システムを、界面活性剤33が2種の可溶化界面活性剤のブレンドを含んでなったことを除いて実施例12に記載の通りに製造した。界面活性剤が30重量パーセントの微細化LUTROL F127に対して置換された15重量パーセントの微細化LUTROL F127及び15重量パーセントのMYRJ 52からなったことを除いて実施例2における方法に従って薬物組成物顆粒を製剤した。2種の界面活性剤の秤量された平均HLB値は単一の界面活性剤の2種のHLB値の間の中点である19.5のHLB値を与えた。
投与形態物は時間2〜時間14の間で実質的にゼロ次元の速度で送達された。投与形態物は24時間で投与量の89%を放出した。
[実施例14]
2層のトピラメート投与形態物
投与形態物を実施例13に記載のように、しかしより大きい重量の押し出し層を使用して製剤した。押し出し層の重量は実施例13のシステムの60mgの重量に置換された90mgであった。
システムは約12時間にわたり、実質的に上昇する放出速度で送達した。12時間後、速度は下降になった。24時間中に送達された薬物の量は約93%であった。
[実施例15]
2層のトピラメート投与形態物
30重量%の薬物トピラメート、56重量%の界面活性剤LUTROL F127、10重量%の担体のPOLYOX N80及び3重量%のPVP K2932及び2重量%のステアリン酸からなる薬物組成物30を無水エタノールで湿潤造粒することにより形成した。
63.37重量%のPOLYOX 303(7,000,000の分子量)、30重量%のNaCl、5重量%のHPMC E5、1重量%の酸化第2鉄、0.5重量%のステアリン酸Mg及び0.08重量%のBHTからなる押し出し層を無水エタノールで造粒した。
333mgの薬物組成物(100mgのトピラメート)及び133mgの押し出し層を含む錠剤を9/32”(7.1mm)の縦の圧縮打錠工具を使用して圧縮した。総錠剤(カプセル型)の重量は466mgであった。システムを実施例11に記載の方法に従いコートし、孔を開け、そして乾燥した。次にシステムを薬物の放出につき試験し、実質的にゼロ次元の放出パターンをもたらし、約16時間にわたり毎時約5.8mgの一定速度で薬物を送達した。
[実施例16]
トピラメートのカプセル型3層の100mgのシステム
第1の薬物組成物を以下のように調製した。第1に、3000gのトピラメート、2520gの200,000の平均分子量をもつポリエチレンオキシド及び3630gの12,000の平均分子量をもつポロキサマー407(LUTROL F127)を流動床造粒装置のボウルに添加した。次に2種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び40,000の平均分子量をもつK29−32として識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、4860gの水中に540gの同一のポロキサマー407(LUTROL F127)及び、2805gの水中に495gの同一ポリビニルピロリドンそれぞれを溶解することにより調製した。乾燥物質を最初に2700gのポロキサマー結合剤溶液で噴霧し、次に2000gのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより流動床造粒した。次に湿った顆粒を許容できる湿度含量の0.3%まで造粒装置中で乾燥し、7−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての5gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、200gのステアリン酸及び75gのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
第2の薬物組成物を以下のように調製した。第1に、4000gのトピラメート、213gの200,000の平均分子量をもつポリエチレンオキシド、4840gの12,000の平均分子量をもつポロキサマー407(LUTROL F127)及び10gの酸化第2鉄黒を流動床造粒装置のボウルに添加した。次に2種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び40,000の平均分子量をもつK29−32として識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、6480gの水中に720gの同一のポロキサマー407そして、2805gの水中に495gの同一ポリビニルピロリドンそれぞれを溶解することにより調製した。乾燥物質を最初に3600gのポロキサマー結合剤溶液で噴霧し、次に2000gのポリビニルピロリドン結合剤溶液で噴霧することにより流動床造粒した。次に湿った顆粒を許容できる湿度含量まで造粒装置中で乾燥し、7−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての2gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、200gのステアリン酸及び75gのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。7.5kgの40,000の平均分子量をもつK29−32として識別されるポリビニルピロリドンを50.2kgの水中に溶解した。次に37.5kgの塩化ナトリウム及び0.5kgの酸化第2鉄を21−メッシュのスクリーンをもつQuadro Comilを使用して分粒した。次にふるい分けした物質及び80.4kgのポリエチレンオキシド(約7,000,000の分子量)を流動床造粒装置のボウルに添加した。乾燥物質を流動化させ、粉末上に3個のノズルから48.1kgの結合剤溶液を噴霧しながら混合した。顆粒を許容できる湿度含量の0.5%まで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を7−メッシュのスクリーンをもつFluid Airミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、63gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、310gのステアリン酸で滑沢化させた。
次に第1及び第2の薬物組成物及び押し出し層を多層Korschプレス上で3層の錠剤に圧縮した。最初に120mgの第1の薬物組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に160mgの第2の薬物組成物をダイキャビティに添加し、再度前圧縮し、そして最後に、押し出し層を添加して、480mgの総システム重量を達成し、層を1/4”(6.3mm)の直径のカプセル型の深いくぼんだ3層配列物に圧縮した。
3層配列物を、そこで第1のコート層が硬い、しかし水透過性ラミネートであり、そして第2のコート層が半透膜のラミネートである、2層のポリマーの膜のラミネートでコートした。第1の膜のラミネート組成物は55%のエチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG 40ステアレート又はMYRJ 52S)を含んでなった。膜形成組成物を100%エチルアルコールに溶解して、7%固溶液を形成した。膜形成組成物を、約45mgの膜が各錠剤に適用されるまで、10kg規模のパンコーター中で3層配列物上又はその周囲に噴霧した。
次に第1の膜ラミネートでコートされた3層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は39.8%のアセチル含量をもつ80%のセルロースアセテート及び、20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)を含んでなった。膜形成組成物を100%アセトン溶媒に溶解して、5%固溶体を形成した。各錠剤に約35mgの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で3層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
次に薬物層を投与システムの外部と連絡するために2層の膜のラミネートを通して1個の40mil(1mm)の出口経路をレーザーで孔を開ける。残留溶媒を40℃で外界湿度において72時間乾燥することにより除去した。
次に孔を開け、乾燥したシステムを着色上塗りした。着色上塗り物は水中OPADRYの12%固体懸濁液であった。約25mg/システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上塗り懸濁液を3層システム上に噴霧した。
次に着色上塗りしたシステムを透明コートした。透明コートは水中OPADRY5%固溶体であった。システム当たり約10mgの平均湿潤コート重量が達成されるまで透明コート溶液を着色コートコア上に噴霧した。
この製剤により形成された投与形態物は、30%のトピラメート、200,000分子量を有する25.2%のポリエチレンオキシド、39%のポロキサマー407(LUTROL F127)、40,000分子量を有する3%のポリビニルピロリドン、0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン、2%のステアリン酸及び0.75%のステアリン酸マグネシウムの第1の薬物組成物並びに40%のトピラメート、200,000分子量を有する2.13%のポリエチレンオキシド、52%のポロキサマー407(LUTROL F127)、40,000分子量を有する3%のポリビニルピロリドン、0.1%の黒の酸化第2鉄、0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン、2%のステアリン酸及び0.75%のステアリン酸マグネシウムの第2の薬物組成物を含有するコアから特定の制御送達速度で放出の実質的に上昇する放出速度で100mgのトピラメートを送達するようにされた。押し出し層は、7,000,000分子量を含んでなる64.3%のポリエチレンオキシド、30%の塩化ナトリウム、40,000の平均分子量を有する5%のポリビニルピロリドン、0.4%の酸化第2鉄、0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及び0.25%のステアリン酸からなった。2層の膜ラミネートは、第1の膜層が55%エチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG40ステアレート又はMYRJ 52S)からなり、そして第2の膜ラミネートが39.8%のアセチル含量の80%セルロースアセテート及び20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)からなった半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬物側の中央に40mil(1mm)の1個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上塗り物及び透明な上塗り物を含有した。
最終投与形態物は、約90%の薬物が約16時間にわたり実質的に上昇する放出速度を伴って放出されるように放出した。
[実施例17]
トピラメートのカプセル型の3層の12.5mgのシステム
投与形態物を第1の薬物組成物で開始して、以下のように製剤した。第1に、4gのトピラメート、40gの200,000の平均分子量をもつポリエチレンオキシド、12,000の平均分子量をもつ4gのポロキサマー407(LUTROL F127)及び40,000の平均分子量をもつK29−32と識別される1.5gのポリビニルピロリドンをビーカー又は混合ボウルに添加した。次に乾燥物質を60秒間混合した。次に16mLの変性無水アルコールを約2分間連続的に混合しながらブレンドされた物質に緩徐に添加した。次に新鮮に調製された湿った顆粒を室温で約16時間乾燥させ、16−メッシュのスクリーンに通過させた。次に顆粒を適当な容器に移し、混合し、0.5gのステアリン酸で滑沢化させた。
次に第2の薬物組成物を以下の通り調製した:6gのトピラメート、200,000の平均分子量をもつ35.95gのポリエチレンオキシド、12,000の平均分子量を有する6gのポロキサマー407(LUTROL F127)、1.5gの、40,000の平均分子量を有するK29−32と識別されるポリビニルピロリドン及び0.05gの酸化第2鉄をビーカー又は混合ボウルに添加する。次に乾燥物質を60秒間混合した。次に16mLの変性無水アルコールを約2分間連続的に混合しながらブレンドされた物質に緩徐に添加した。次に新鮮に調製した湿った顆粒を室温で約16時間乾燥させ、16−メッシュのスクリーンに通過させた。次に顆粒を適当な容器に移し、0.5gのステアリン酸と混合し、滑沢化させた。
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。40,000の平均分子量をもつK29−32として識別される7.5kgのポリビニルピロリドンを50.2kgの水中に溶解した。次に37.5kgの塩化ナトリウム及び0.5kgの酸化第2鉄を21−メッシュのスクリーンをもつQuadro Comilを使用して分粒した。次にふるい分けした物質及び80.4kgのポリエチレンオキシド(約7,000,000の分子量)を流動床造粒装置のボウルに添加した。粉末上に3個のノズルから48.1kgの結合剤溶液を噴霧しながら乾燥物質を流動化させ、混合した。顆粒を許容できる湿度レベルの0.5%まで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を7−メッシュのスクリーンをもつFluid Airミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、63gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、310gのステアリン酸で滑沢化させた。
次に第1及び第2の薬物組成物及び押し出し層をCarver打錠プレス上で3層の錠剤に圧縮した。最初に56mgの第1の薬物組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に67mgの第2の薬物組成物をダイキャビティに添加し、再度前圧縮し、そして最後に、押し出し層を添加して、211mgの総システム重量を達成し、そして層を3/16”(3.7mm)直径の、カプセル型の深いくぼんだ3層配列物に圧縮した。
3層配列物を、そこで第1のコート層が硬いしかし水透過性ラミネートであり、そして第2のコート層が半透膜のラミネートである2層のポリマー膜のラミネートでコートした。コートはプラセボの錠剤とともにトピラメートの3層システムをスパイク充填することにより10kg規模のパンコーター上で実施した。第1の膜ラミネート組成物は55%のエチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG 40ステアレート又はMYRJ52S)からなった。膜形成組成物は100%エチルアルコールに溶解して、7%固溶体を形成した。約30mgの膜が各錠剤に適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で3層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
次に第1の膜ラミネートでコートされた3層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は39.8%のアセチル含量をもつ80%のセルロースアセテート及び20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)からなった。膜形成組成物を100%アセトン溶媒に溶解して5%固溶体を形成した。各錠剤に約25mgの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で3層配列物上そしてその周囲に噴霧した。
次に薬物層を投与システムの外部と連絡するために2層の膜ラミネートを通して1個の30mil(0.76mm)の出口経路をレーザーで孔を開けた。40℃で外界湿度で72時間乾燥することにより残留溶媒を除去した。
次に孔を開け、乾燥したシステムを色彩上塗りした。着色上塗りは水中OPADRYの12%固体懸濁液であった。約15mg/システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上塗り懸濁液を3層システム上に噴霧した。
この製剤により形成された投与形態物は、8%のトピラメート、200,000分子量を有する80%のポリエチレンオキシド、8%のポロキサマー407(LUTROL F127)、40,000分子量を有する3%のポリビニルピロリドン及び1%のステアリン酸の第1の薬物組成物並びに12%のトピラメート、200,000分子量を有する71.9%のポリエチレンオキシド、12%のポロキサマー407(LUTROL F127)、40,000分子量を有する3%のポリビニルピロリドン、0.1%の酸化第2鉄及び、1%のステアリン酸の第2の薬物組成物、を含有するコアから特定の制御送達速度で、実質的に上昇する放出の速度で12.5mgのトピラメートを送達するようにされた。押し出し層は、7,000,000分子量を含んでなる64.3%のポリエチレンオキシド、30%の塩化ナトリウム、40,000の平均分子量を有する5%のポリビニルピロリドン、0.4%の酸化第2鉄、0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)及び0.25%のステアリン酸からなった。2層の膜ラミネートは、第1の膜層が55%のエチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG40ステアレート又はMYRJ 52S)からなり、そして第2の膜ラミネートが39.8%のアセチル含量の80%セルロースアセテート及び20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)からなる半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬物側の中央に30mil(0.76mm)の1個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上塗り物及び透明な上塗り物を含有した。
最終投与形態物は、約90%の薬物が約16時間にわたり実質的に上昇する放出速度を伴って放出されるようにトピラメートを放出する。
[実施例18]
トピラメートのカプセル型2層の100mgシステム
投与形態物を以下のように製剤した。第1に、2880gのトピラメート、958gの200,000の平均分子量をもつポリエチレンオキシド及び12,000の平均分子量をもつ4980gのポロキサマー407(LUTROL F127)を流動床造粒装置のボウルに添加した。次に2種の別々の結合剤溶液、ポロキサマー結合剤溶液及び40,000の平均分子量を有するK29−32と識別されるポリビニルピロリドン結合剤溶液を、それぞれ、4500gの水中に500gの同一のポロキサマー(LUTROL F127)そして4250gの水中に750gの同一ポリビニルピロリドンを溶解することにより調製した。乾燥材料を、最初に、3780gのポロキサマー結合剤溶液で噴霧し、そして次に3333gのポリビニルピロリドン結合剤溶液を噴霧することにより流動床造粒した。次に許容できる湿度含量の0.5%まで湿った顆粒を造粒装置内で乾燥させ、7−メッシュのスクリーンに通過させることにより分粒した。次に顆粒をブレンダーに移し、抗酸化剤としての2gのブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)と混合しそして200gのステアリン酸及び100gのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
次に押し出し層を以下のように調製した。最初に、結合剤溶液を調製した。40,000の平均分子量をもつK29−32として識別される7.5kgのポリビニルピロリドンを50.2kgの水中に溶解した。次に37.5kgの塩化ナトリウム及び0.5kgの酸化第2鉄を21−メッシュのスクリーンをもつQuadro Comilを使用して分粒した。次にふるい分けした材料及び80.4kgのポリエチレンオキシド(約7,000,000分子量)を流動床造粒装置のボウルに添加した。粉末上に3個のノズルから48.1kgの結合剤溶液を噴霧しながら乾燥物質を流動化させ、混合した。顆粒を許容できる湿度レベルまで流動床室内で乾燥した。コートした顆粒を7−メッシュスクリーンをもつFluid Airミルを使用して分粒した。顆粒をトートタンブラーに移し、63gのブチル化ヒドロキシトルエンと混合し、310gのステアリン酸で滑沢化させた。
次に薬物組成物及び押し出し組成物を多層Korschプレス上で2層の錠剤に圧縮した。最初に278mgの薬物組成物をダイキャビティに添加し、前圧縮し、次に押し出し組成物を添加して、463mgの総システム重量を達成し、そして層を15/64”(5.9mm)直径のカプセル型の深いくぼんだ2層配列物に圧縮した。
第1のコート層が硬いしかし水透過性ラミネートであり、そして第2のコート層が半透膜のラミネートである2層のポリマー膜のラミネートで2層配列物をコートした。第1の膜ラミネート組成物は55%のエチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG 40ステアレート又はMYRJ 52S)からなった。膜形成組成物は100%エチルアルコールに溶解して、7%固溶体を形成した。約38mgの膜が各錠剤に適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で配列物上そしてその周囲に噴霧した。
次に第1の膜ラミネートでコートされた2層配列物を半透膜でコートした。膜形成組成物は39.8%のアセチル含量をもつ80%のセルロースアセテート及び20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)を含んでなった。膜形成組成物を100%アセトン溶媒に溶解して5%固溶体を形成した。各錠剤に約30mgの膜が適用されるまで、膜形成組成物をパンコーター中で配列物上そしてその周囲に噴霧した。
次に薬物層を投与システムの外部と連絡させるために2層の膜ラミネートを通して1個の45mil(1.14mm)の出口経路をレーザーで孔を開けた。残留溶媒を40℃で外界湿度で72時間乾燥することにより除去した。
次に、孔を開け、乾燥した投与形態物を即時放出薬物上塗り物でコートした。薬物上塗り物は780gのトピラメート、312gのcoPOVIDONE(KOLLIDONE VA64)及び208gの11,200の平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する13%固体水溶液であった。システム当たり約33mgの平均湿潤コート重量が達成されるまで薬物上塗り溶液を乾燥コートコア上に噴霧した。
次に薬物上塗りシステムを着色上塗りした。着色上塗り物は水中OPADRYの12%固体懸濁液であった。約25mg/システムの平均湿潤コート重量を達成するまで、着色上塗り懸濁液を薬物上塗りシステム上に噴霧した。
次に着色上塗りしたシステムを透明コートした。透明コートは水中OPADRY5%固溶体であった。システム当たり約25mgの平均湿潤コート重量が達成されるまで透明コート溶液を着色コートされたコア上に噴霧した。
この製剤により形成された投与形態物は、60%トピラメート、24%のcoPOVIDONE及び16%のヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる上塗り物からの即時放出物としての20mgのトピラメート、次に、28.8%のトピラメート、9.58%の200,000分子量を有するポリエチレンオキシド、53.6%のポロキサマー407(LUTROL F127)、5%の40,000分子量を有するポリビニルピロリドン、0.02%のブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、2%のステアリン酸及び1%のステアリン酸マグネシウムを含有する薬物組成物からの80mgのトピラメートの制御送達により送達するようにされた。押し出し層は、7,000,000の分子量を含んでなる64.3%のポリエチレンオキシド、30%の塩化ナトリウム、40,000の平均分子量を有する5%のポリビニルピロリドン、0.4%の酸化第2鉄、0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン及び0.25%のステアリン酸からなった。2層の膜ラミネートは、第1の膜層が55%エチルセルロース、45%のヒドロキシプロピルセルロース及び5%のPOLYOXYL 40ステアレート(PEG40ステアレート又はMYRJ52S)からなり、そして第2の膜ラミネートが39.8%のアセチル含量の80%セルロースアセテート及び20%のポロキサマー188(PLURONIC F68又はLUTROL F68)からなる半透性の壁であるものであった。投与形態物は薬物側の中央に45mil(1.14mm)の1個の経路を含んでなった。最終投与形態物は着色上塗り物及び透明な上塗り物を含有した。
最終投与形態物は、実質的にゼロ次元の放出速度を伴ってトピラメートを放出する、毎時6mgのトピラメートの平均放出速度を有した。
[実施例19−24]
トピラメート投与形態物
以下の表1〜9は本発明の更なる態様の組成物の詳細を挙げる。より特には、以下の表はトピラメートを含有する3層の、制御放出の、浸透性投与形態物の組成物の詳細を提供する。該投与形態物は、2種の薬物組成物中のトピラメートの量及び/又は濃度が異なる2種の薬物組成物並びに押し出し層を含んでなっていた。
下記の投与形態物はそれぞれ、適当な成分を選択し、そして置き換えることにより、実施例25に記載の方法に従って調製された。
以下の表1はトピラメートの総用量の関数として投与形態物の成分を挙げる。各層又はコーティングについて(例えば、薬物層、押し出し層、半透膜、他のコーティング、等に対する)、ミリグラムで重量を示す。表1には更に、調製時の各投与形態物のサイズが示される。
Figure 2007517062
以下の表2は45〜180mgの総量のトピラメートを含んでなる投与形態物の第1の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表3は総量45〜180mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第2の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表4は総量10〜20mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第1の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表5は総量10〜20mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第2の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表6はすべての投与形態物のトピラメートの押し出し層の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表7はすべての投与形態物のトピラメートのサブコート(水性サブコート)の調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表8及び9はトピラメートのすべての投与形態物のCAB(セルロースアセテートブチレート)の膜コート及びCA(セルロースアセテート)膜コートそれぞれの調製に使用された成分及び量を挙げる。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
Figure 2007517062
[実施例25]
トピラメートの投与形態物の大規模製剤
押し出し層顆粒を以下のように製剤した。押し出し層の組成は以下:64.3%のポリエチレンオキシド、30%の塩化ナトリウム、5%のPOVIDONE、0.4%の酸化第2鉄、0.25%のステアリン酸押し出し0.05%のブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
結合剤溶液は以下のように調製した:7.5kgのPOVIDONEを混合容器中で50.2kgの精製水に添加し、POVIDONEが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味の重量を秤量により測定した。
乾燥成分−80.4kgのポリエチレンオキシド、37.5kgの塩化ナトリウム及び0.5kgの酸化第2鉄をトート中に充填した。流動床造粒装置に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒装置を43〜47℃の流入空気温度に暖め、48kgの結合剤溶液を造粒装置中に計量添加した。噴霧を完了後、1%以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒装置中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を7メッシュのスクリーンを使用してGranumillを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の0.05重量%のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を5分間混合した。顆粒の0.25%当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に5分間混合した。
第1の薬物組成物の顆粒を以下のように製剤した。第1の薬物組成物の組成は以下:32%トピラメート、16.32%ポリエチレンオキシド、42%ポロキサマー407、3%POVIDONE、2.5%メチルセルロース、3%ステアリン酸、1.25%ステアリン酸マグネシウム及び0.02%ブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
結合剤溶液を以下のように調製した:480gのPOVIDONEを混合容器中の4.32kgの精製水に添加し、POVIDONEが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味重量を秤量により測定した。
メチルセルロースの顆粒コーティング溶液を以下のように調製した:2.6kgの精製水を50℃を超える温度に加熱した。400gのメチルセルロースを混合しながら熱水に徐々に添加した。すべての固体が分散されるまで混合を継続した。次に5kgの精製水を混合容器に添加し、すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製された顆粒コーティング溶液の正味重量を秤量により測定した。
乾燥成分−3.2kgトピラメート、1.623kgポリエチレンオキシド及び4.2kgポロキサマーをトート中に充填した。流動床造粒装置に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒装置を25℃未満の排気温度まで暖め、3kgの結合剤溶液を造粒装置中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後、5kgの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧完了後、0.5%以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒装置中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を7メッシュのスクリーンを使用してGranumillを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の0.05重量%のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を5分間混合した。顆粒の3%当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に5分間混合した。顆粒の1.25%当量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、トートに添加した。次に顆粒を更に30秒間混合した。
第2の薬物組成物の顆粒を以下のように製剤した。第2の薬物組成物の組成は以下:43%トピラメート、49.9%ポロキサマー407、3%POVIDONE、2.5%メチルセルロース、1%ステアリン酸、0.5%ステアリン酸マグネシウム、0.08%黄色酸化第2鉄及び0.02%ブチル化ヒドロキシトルエン、であった。
結合剤溶液を以下のように調製した:480gのPOVIDONEを混合容器中の4.32kgの精製水に添加し、POVIDONEが完全に溶液になるまで混合した。調製された結合剤溶液の正味重量を秤量により測定した。
メチルセルロースの顆粒コーティング溶液を以下のように調製した:2.6kgの精製水を50℃を超える温度に加熱した。400gのメチルセルロースを混合しながら熱水に徐々に添加した。すべての固体が分散されるまで混合を継続した。次に5kgの精製水を混合容器に添加し、すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製された顆粒コーティング溶液の正味重量を秤量により測定した。
乾燥成分−4.3kgトピラメート、4.9kgポロキサマー及び8g酸化第2鉄をトート中に充填した。流動床造粒装置に結合剤溶液を噴霧するために要するガンを取り付けた。次に造粒装置を25℃未満の排気温度まで暖め、3kgの結合剤溶液を造粒装置中に計量添加した。結合剤溶液の噴霧後、5kgの顆粒コーティング溶液を顆粒上に噴霧した。噴霧完了後、0.5%以下の湿度含量を得るまで、顆粒を造粒装置中で乾燥させた。次に乾燥した顆粒を7メッシュのスクリーンを使用してGranumillを通して粉砕した。粉砕された顆粒を秤量し、トート中に回収した。顆粒の0.05重量%のブチル化ヒドロキシトルエンをトートに添加し、顆粒を5分間混合した。顆粒の1%当量のステアリン酸を秤量して、トートに添加した。次に顆粒を更に5分間混合した。顆粒の0.5%当量のステアリン酸マグネシウムを秤量し、トートに添加した。次に顆粒を更に30秒間混合した。
コアの圧縮を以下のように完了した。前記の顆粒を3層錠剤コアに圧縮した。異なる重量(weights)を種々の用量のための異なるサイズのコアに圧縮した。
90mgの薬物を送達するための3層錠剤コアを以下のように圧縮した:Korsch錠剤プレス装置上で28.6重量%の薬物層1、28.6重量%の薬物層2及び42.9重量%の押し出し層を圧縮して3層錠を形成した。90mg錠に対しては、120mgの薬物層1、120mgの薬物層2及び180mgの押し出し層を15/64”(5.9mm)直径の工具セットを使用して一緒に圧縮した。
サブコートの適用を以下のように完了した。サブコートの組成は以下:95%ヒドロキシエチルセルロース及び5%ポリエチレングリコール3350、であった。
サブコート用溶液を以下のように調製した:14.1kgの水を混合容器に添加した。すべての固体が溶解するまで45gのポリエチレングルコールを添加し、混合した。855gのヒドロキシエチルセルロースを秤量し、混合しながらPEG溶液に充填した。すべての固体が溶解するまで混合を継続した。調製されたサブコート用溶液の正味重量を秤量により測定した。
9kgの圧縮したコアをコーターに充填し、32℃の目標排気温度を達成するまでコアをコーター中で撹拌した。コーターを12rpmで回転しながらサブコート用溶液をコアに適用した。34mgの目標重量を達成するまでコートを継続した。噴霧の終結時にコアをコーターから取り出した。
速度制御膜を以下のように完成した。速度制御膜の組成は以下:99%セルロースアセテート及び1%ポロキサマー188、であった。
膜コート溶液を以下のように調製した:47kgのアセトンを混合容器に充填した。ミキサーを運転しながらアセトンを28℃に加熱した。25gのポロキサマーをアセトンに添加し、完全に溶解するまで混合した。2.475kgのセルロースアセテートをポロキサマー溶液に添加し、次に475gの精製水を添加した。すべての固体が溶液になるまで溶液を混合した。調製された膜コート溶液の正味重量を秤量により測定した。
9kgのサブコートされたコアをコーターに充填し、32℃の目標の排気温度が達成されるまでコアをコーター中で撹拌した。コーターを12rpmで回転させながら膜コート溶液をコアに適用した。36mgの目標重量が達成されるまでコートを継続した。噴霧の終結時に、コアをコーターから取り出した。
出口開口部を孔開け、次に投与形態物を以下のように乾燥した。レーザードリル装置を使用して1mmの開口部を膜コートしたコア上にドリルで孔を開けた。次にドリルしたコアを乾燥トレイ上に広げ、10日間まで外界湿度で40℃で乾燥した。
[実施例26]
トピラメート投与形態物
40メッシュ未満の粒度における53.7グラムのトピラメート、29.8グラムのCRODESTAF160、10グラムのポリエチレンオキシドN−80及び6グラムのポリエチレンピロリドンK90を含んでなる薬物コア組成物を約30分間乾燥ブレンドした。次に乾燥ブレンド物を撹拌しながら20グラムの無水エチルアルコールSDA 3Aで湿潤化させて均一な湿潤ドウを形成した。湿潤ドウを#20ステンレス鋼のスクリーンに通してヌードルを形成し、約12時間(1晩)外界条件下でフード下で乾燥した。乾燥ヌードルを#20のステンレス鋼のスクリーンに通して顆粒を形成した。次にこれらの乾燥した顆粒を3分間、ローラーブレンドにより、0.5グラムの<60のメッシュのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。
73.7グラムのポリエチレンオキシド303、20グラムの塩化ナトリウム、5グラムのポリビニルピロリドンK2932、1グラムの酸化第2鉄及び0.05グラムのBHTを30分間乾燥ブレンドする同様な工程を使用して、押し出し層の顆粒を製剤した。次に乾燥ブレンドを、撹拌しながら80グラムの無水エチルアルコールSDA 3Aで湿潤化させて、均一な湿潤ドウを形成した。次に湿潤ドウを#20メッシュのステンレス鋼のスクリーンに通してヌードルを形成した。これらのヌードルを外界条件下でフード下で約12時間乾燥した。次に乾燥ヌードルを#20メッシュのステンレス鋼スクリーンに通して顆粒を形成した。次にこれらの乾燥顆粒を3分間ローラーブレンドすることにより0.25グラムのステアリン酸で滑沢化させた。
薬物及び押し出し層の双方を使用して3/16−インチ(4.7mm)直径のLCT工具を使用して2層のコアを形成した。最初に182mg重量の薬物層の顆粒をダイ中に導入し、次に僅かに軽く圧縮後、60mg重量の押し出し層顆粒を導入し、次に0.75トンの圧迫力でCarver Pressにより圧縮した。所望量の試験錠を形成するまでこの方法を繰り返した。最初の試験に対し、10錠が生成された。
これらの錠剤に対し3層のコーティングを適用した。第1のコーティング、平滑化(smoothing)コーティングは後続の速度制御膜コーティングのための滑らかな表面を提供した。平滑化コーティングのためには5グラムのポロキサマー407を撹拌により783グラムの脱イオン水に溶解した。次に45グラムのヒドロキシエチルセルロースを溶液中に導入し、透明な溶液を達成するまで撹拌した。このコートのためにAeromatic Coaterを利用した。10錠の活性錠剤をプラセボの錠剤(充填剤)と混合して、500グラムのコーター負荷を提供した。標準Aeromaticコート法に従い、各活性錠剤上に約3〜4mgのコーティングをコートした。コートされた活性錠剤を40℃で、外界湿度のオーブン中で12時間乾燥した。
77グラムのエチルセルロース(100cps)、56グラムのヒドロキシプロピルセルロースEFX及び7グラムのMYRJ 52Sを撹拌しながら4,527グラムの温エタノールSDA3A中に溶解することにより第2のコーティングを調製した。均一な溶液を達成するまで撹拌を実施した。撹拌後、溶液をシールし、適用前に約2日間、外界条件下で保存した。このコートのためにLDCS Vector Pan Coaterを使用した。1.2kgのコーター負荷を達成するために10錠の平滑コートした活性錠剤をプラセボの充填剤の錠剤と混合し、第2のコーティングでコートした。約6milの目標コートを伴うコート法のために、標準のパンコート法を使用した。
第3のコーティングに対し、87.5グラムのセルロースアセテート398−10及び37.5グラムのLUTROL F68を、撹拌し、暖めながら2,375グラムのアセトン中に溶解した。このコーティングを第2のコートと同様なコーター及び標準のコート法を使用して適用した。コート後に、活性錠剤に40milの開口部を形成するように手動で孔を開け、次に40℃で外気湿度のオーブン中で約12時間(1晩)乾燥した。
24時間にわたり、2時間毎にこれらの錠剤のうちの5錠から、実施例11に記載のように薬物放出速度を残留物を測定した。結果は、トピラメートが12〜14時間の間、実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。100mg用量の90%を送達する時間は約16時間であった。24時間における累積送達は99%であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
[実施例27]
トピラメート投与形態物
前記の実施例26に記載されたものと同様な造粒法を使用して、50グラムのトピラメート、33.5グラムのCRODESTA F−160、10グラムのポリエチレンオキシドN−80及び6グラムのポリビニルピロリドンK90からなる以下の調製物を湿潤造粒し、0.5グラムのステアリン酸マグネシウムで滑沢化させた。これは33.5%の界面活性剤の負荷を伴う薬物層を構成した。以下の方法及び実施例26に記載の材料に従って錠剤を製剤した。
薬物放出速度を実施例11に記載のように測定した。結果は、トピラメートが12〜14時間にわたり、実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。100mgの用量の90%を送達する時間は約16時間であった。24時間目の累積送達量は99.5%であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
[実施例28]
トピラメート投与形態物
錠剤を実施例26及び27に記載の通りに、しかし38.5%の界面活性剤(CRODESTA F160)からなる薬物層顆粒を使用して製剤した。60mgの量の押し出し層組成物を使用した。適用された膜組成物及び量は実施例26及び27中の対応する錠剤とほぼ同様であった。
薬物放出速度を実施例11に記載の方法と同様な方法に従いこれらの錠剤につき決定した。結果は、トピラメートが14〜16時間に実質的に上昇する放出速度で送達されたことを示す。100mgの用量の90%を送達する時間は約17時間であった。24時間目の累積送達量は98.7%であった。膜は送達パターン全体にわたり正常であった。
[実施例29]
トピラメート投与形態物
流動床造粒のための標準法を使用して、288グラムのトピラメート、536グラムのCRODESTA F−160、95.8グラムのポリエチレンオキシドN−80及び5グラムのポリビニルピロリドンを造粒した。次にこの顆粒を2グラムのステアリン酸及び1グラムのステアリン酸マグネシウムで滑沢化した。この顆粒にGlatt Fluid Bed Granulator(1kg)容量を使用した。
この顆粒が製剤条件下で付着するか又はしないかを試験するために、多層打錠プレス(Korsch Multi−Layer Tablet Press)を使用して打錠工程を実施した。同一の打錠プレス及びパラメーターを使用して、界面活性剤としてポロキサマー407を含有する対応する顆粒を使用して、もう1種の打錠工程を実施した。CRODESTA F160含有の顆粒によりタレットテーブル及びパンチ上に全く付着がないことを認めた。それに対し、ポロキサマー407含有顆粒により付着を認めた。
従って、糖エステルの界面活性剤はポロキサマー界面活性剤に対して投与形態物を調製する際に利点を提供し、そして糖エステルの界面活性剤CRODESTAは本発明におけるトピラメートのためのもう1つの好ましい界面活性剤である。
[実施例30−35]
トピラメート投与形態物
以下の表10〜17は本発明の更なる態様の組成物の詳細を示す。より特には、以下の表はトピラメートを含有する3層の制御放出の、浸透性投与形態物の組成物の詳細を提供する。該投与形態物は、2種の薬物組成物中のトピラメートの量及び/又は濃度が異なる2種の薬物組成物並びに押し出し層を含んでなった。
下記の投与形態物はそれぞれ、適当な成分を選択し、置き換えることにより実施例25に記載の方法に従って調製された。
下記の表10はトピラメートの総用量の関数としての投与形態物の成分を示す。各層又はコーティングに対し(例えば、薬物層、押し出し層、半透膜、他のコーティング、等に対する)重量はミリグラムで表わす。表10には更に、調製時の各投与形態物のサイズ及び投与形態物上の開口部のサイズを示す。
Figure 2007517062
以下の表11はトピラメートを総量で40〜160mg含んでなる投与形態物の第1の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表12は総量45〜180mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第2の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表13は総量10〜20mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第1の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表14は総量10〜20mgのトピラメートを含んでなる投与形態物の第2の薬物組成物の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表15はトピラメートのすべての投与形態物の押し出し層の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表16はトピラメートのすべての投与形態物のサブコート(水性サブコート)の調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
下記の表17はトピラメートのすべての投与形態物のCA(セルロースアセテート)膜コートの調製に使用された成分及び量を示す。顆粒中の目標%(重量/重量)は薬物層の総重量の関数としての成分の重量パーセントである。
Figure 2007517062
前記の明細が、開示された態様を含んでなる限り、本明細書において、本発明から逸脱せずに、開示された原理に従って、どんな変更及び修正を実施することができるかを理解することができる。
コートされた顆粒の不在下における圧縮された調製物の付着を示す。 実測に基づかずに描かれ、本発明の種々の態様を表わすために示される。 被験体への投与の前の投与形態物を表わす、本発明の浸透性投与形態物の1つの態様を表わす。 単一の内部に収納された薬物組成物を表わす、開放断面における図2の投与形態物を表わす。 薬物組成物及び、投与形態物から薬物組成物を押し出すための別のそして接触している押し出し層、を含んでなる2層を表わす、開放断面図における図2の投与形態物を表わす。 投与形態物上の製薬学的物質の即時放出外側上塗りコートを更に含んでなる図2の投与形態物を表わす。 平行な配列にある2種の薬物組成物並びに、カプセル状投与形態物から薬物層を押し出すための別のそして接している押し出し層、を含んでなる3層配列物を表わす、本発明の投与形態物のもう1つの態様の開放図(opened view)を表わす。 コートされた顆粒を含む押し出しスティックシステムからなる制御放出投与形態物からの薬物の放出を示す。 1kg(上部のパネル)及び30kg(下部のパネル)のバッチサイズにおけるコート顆粒を有する制御放出トピラメート投与形態物のトピラメートの放出パターンを示す。 制御放出トピラメート投与形態物からのトピラメートの放出を示す。すべての投与形態物において、顆粒は23%PVPでコートされた。上部のパネル:0%メチルセルロース顆粒コーティング;下部パネル:3%メチルセルロース顆粒コーティング。 コートされた顆粒中のLUTROL F127/トピラメート(界面活性剤/薬物)の重量比の関数としてのトピラメート投与形態物の送達パターンを示す。上から下のパネルに向かって:1.86界面活性剤/薬物;1.49界面活性剤/薬物;1.18界面活性剤/薬物;0.93界面活性剤/薬物。 コーティング含量の関数としてのトピラメート投与形態物の送達パターンを示す。上部パネル:3%メチルセルロースを含む23%PVPの2層コーティング;下部パネル:10%POLYOX N10単層コーティング。 コーティングの厚さの関数としてのトピラメート投与形態物の付着抵抗性及び送達パターンを示す。上から下のパネルに向かって:3%メチルセルロース、7%メチルセルロース、13%メチルセルロース。 コーティング含量の関数としてのトピラメート投与形態物の付着抵抗性及び送達パターンを示す。上部パネル:単層、3%メチルセルロース、下部パネル:2層、3%メチルセルロースを含む10%PVP顆粒コーティング。 コーティング含量の関数としてのトピラメート投与形態物の送達パターンを示す。すべての投与形態物のコーティングは10%PVPを有する。上から下のパネルに向かって:3%メチルセルロース、7%メチルセルロース、10%メチルセルロース顆粒コーティング。

Claims (34)

  1. 基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、かつ、ここで、
    該顆粒の基剤が可溶化物質又は低溶解度の治療薬又は双方を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが親水性ポリマーを含んでなる、薬物製剤。
  2. 顆粒の基剤が可溶化物質を含んでなる請求項1の薬物製剤。
  3. 可溶化物質が界面活性剤である請求項2の薬物製剤。
  4. 顆粒の基剤が低溶解度の治療薬を含んでなる請求項3の薬物製剤。
  5. 低溶解度の治療薬がトピラメートである請求項4の薬物製剤。
  6. 界面活性剤の量がコアの約5%〜約50重量%の間にある請求項4の薬物製剤。
  7. 界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド/プロピレンオキシド/エチレンオキシドのトリブロックコポリマー、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、グレセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレン40ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン75ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン6ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトール蜜蝋誘導体、ポリオキシエチレン20ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン50ソルビトールラノリン誘導体、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン2セチルエーテル、ポリオキシエチレン10セチルエーテル、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリオキシエチレン2ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン10ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン21ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン20オレイルエーテル、ポリオキシエチレン40ステアレート、ポリオキシエチレン50ステアレート、ポリオキシエチレン100ステアレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン4ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタントリステアレート及びそれらの混合物からなる群から選択される請求項4の薬物製剤。
  8. 界面活性剤がポリオキシル40ステアレート、ポリオキシル50ステアレート、エチレンオキシド:プロピレンオキシドのジ−ブロックコポリマー及びエチレンオキシド:プロピレンオキシド:エチレンオキシドのa:b:aトリブロックコポリマーからなる群から選択される請求項7の薬物製剤。
  9. 可溶化物質の不在下の低溶解度の治療薬が約1μg/ml〜約50mg/mlの水の溶解度を有する請求項4の薬物製剤。
  10. 顆粒のコーティングが連続的である請求項1の薬物製剤。
  11. 顆粒のコーティングが水溶性である請求項1の薬物製剤。
  12. 親水性ポリマーがポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール・コポリマー、ビニルアセテート−ビニルピロリドン・コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアセテートポリエチレングリコール・コポリマー、デンプン、マルトデキストリン、糖、ソルビトール、マニトール、スクロース、ゼラチン、カゼイン、天然ゴム、アルギネート又はそれらの混合物、からなる群から選択される請求項11の薬物製剤。
  13. 顆粒のコーティングが水に不溶性である請求項1の薬物製剤。
  14. 親水性ポリマーがポリエーテル、ポリエステル、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリアクリレート及びそれらの混合物、からなる群から選択される請求項13の薬物製剤。
  15. 顆粒のコーティングが単層からなる請求項1の薬物製剤。
  16. 単層の顆粒コーティングがポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド又はメチルセルロースから選択される親水性ポリマーを含んでなる請求項15の薬物製剤。
  17. 親水性ポリマーがメチルセルロースである請求項16の薬物製剤。
  18. 顆粒のコーティングが多重層を含んでなる請求項1の薬物製剤。
  19. 顆粒のコーティングが2層からなる請求項18の薬物製剤。
  20. 顆粒のコーティングがメチルセルロースの外側コーティング層及びポリエチレンオキシド又はポリビニルピロリドンの内側コーティング層を含んでなる請求項19の薬物製剤。
  21. 顆粒が低溶解度の治療薬を含んでなり、そして低溶解度の治療薬がトピラメートである、請求項1の薬物製剤を含んでなる投与形態物。
  22. (a)第1の薬物組成物、第2の薬物組成物及び、オスモポリマーを含んでなる押し出し層、を含んでなるコア(ここで第1及び第2の薬物組成物はそれぞれ、基材を有する顆粒及びコーティングを含んでなり、該顆粒の基剤は可溶化物質及び低溶解度の治療薬を含んでなり、そして該顆粒のコーティングは親水性ポリマーを含んでなる)、
    (b)コアを囲む半透性の壁、並びに
    (c)長期間にわたり、投与形態物から薬物組成物を放出するための、半透性の壁を通る出口開口部、
    を含んでなる投与形態物。
  23. 低溶解度の治療薬がトピラメートである請求項22の投与形態物。
  24. 可溶化物質が界面活性剤である請求項23の投与形態物。
  25. 親水性ポリマーがメチルセルロースである請求項24の投与形態物。
  26. (a)基材を有する顆粒及びコーティングを含む薬物組成物を含んでなるコアであって、該顆粒の基剤が低溶解度の治療薬及び場合により可溶化物質を含んでなり、そして該顆粒のコーティングが1つ又は複数の層を含んでなり、かつ、各顆粒のコーティング層は独立に選択される親水性ポリマーを含んでなる、コア
    (b)コアを囲む半透性の壁、並びに
    (c)長期間にわたり、投与形態物から薬物組成物を放出するための、半透性の壁を通る出口開口部、
    を含んでなる投与形態物。
  27. 顆粒のコーティング層の数が(a)治療薬の溶解速度を低下させる又は、(b)治療薬の最大放出速度まで時間を延長する、又は(c)治療薬の送達の期間を延長する又は(d)治療薬の最大放出速度の数字を減少させる、ように選択される請求項26の投与形態物。
  28. 顆粒のコーティングが1つの層を含んでなり、そして親水性ポリマーが(a)治療薬の溶解速度を低下させる又は、(b)治療薬の最大放出速度までの時間を延長する、又は(c)治療薬の送達の期間を延長する又は(d)治療薬の最大放出速度の数字を減少させる、ように選択される請求項26の投与形態物。
  29. 顆粒のコーティングが1つの層を含んでなり、そして該コーティングの量が(a)治療薬の溶解速度を低下させる又は、(b)治療薬の最大放出速度まで時間を延長する、又は(c)治療薬の送達の期間を延長する又は(d)治療薬の最大放出速度の数字を減少させる、ように選択される請求項26の投与形態物。
  30. 治療薬の溶解速度又は治療薬の最大放出速度までの時間又は治療薬の送達の期間又は治療薬の最大放出速度の大きさが(a)コーティングの顆粒層の数、(b)各コーティングの顆粒層の量又は(c)各コーティングの顆粒層の親水性ポリマーの1以上を変えることにより制御される請求項26の投与形態物。
  31. 低溶解度の治療薬がトピラメートであり、顆粒のコーティングが1枚の層を含んでなり、そして親水性ポリマーがメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキシドからなる群から選択される請求項26の投与形態物。
  32. 顆粒のコーティングの量が約2.5%〜約23重量%の間の範囲内にある請求項31の投与形態物。
  33. 顆粒のコーティングが1枚の層を含んでなり、そして親水性ポリマーが、(a)約2.5%〜約13重量%の間の範囲内の量のメチルセルロース、(b)約3%〜約23重量%の間の範囲内の量のポリビニルピロリドン及び(c)約5%〜約15重量%の範囲内の量のポリエチレンオキシド、からなる群から選択される請求項26の投与形態物。
  34. 顆粒のコーティングが1つの層を含んでなり、そして親水性ポリマーが約3重量%の量のメチルセルロースである請求項26の投与形態物。
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