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JP2007512387A - 抗炎症剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、炎症性疾患を予防又は治療することを目的とする医薬を調製するための、３−アミノカプロラクタム誘導体の使用、及び一般式（Ｉ）：
Figure 2007512387

の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する（Ｘは−ＣＯ−Ｒ1又は−ＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1及びＲ2は炭素系置換基である）。

Description

本発明は、炎症性疾患を予防又は治療することを目的とする医薬を製造するための、３−アミノカプロラクタム誘導体の使用に関する。
炎症は、生理学的ホスト防御の重要な要素である。しかし、時間的に又は場所的に好適でない炎症反応が、明らかな白血球成分を有する疾患（例えば、自己免疫疾患、喘息又はアテローム性動脈硬化症）を含む広範囲の疾患において役割を担っているが、白血球に関連すると典型的には考えられていなかった疾患（例えば、骨粗鬆症又はアルツハイマー病）においても一役を演じていることがますます明らかになっている。
ケモカイン類は、生理学的及び病理学的条件において白血球輸送を調節することに関係してきたインターロイキン−８に類似のシグナル分子の大きなファミリーである。５０種以上の配位子と２０種以上の受容体がケモカインシグナリングに関係しており、該システムは、骨髄から周辺へ、次いで二次的リンパ球系臓器への複雑な免疫調節プロセスを介して、白血球を処置する精妙な情報力を有する。しかしながら、ケモカインシステムのこの複雑さは、当初は、ケモカイン受容体ブロックを介して炎症反応を調整する薬理学的アプローチを妨害した。所定の炎症性疾患において治療上の利益を生み出すために、どのケモカイン受容体（複数）が阻害されるかを決定することは難しかった。
ごく最近になって、広範囲のケモカインによるシグナリングを遮断する一群の薬剤が記載されている：Recklessら「バイオケミカル・ジャーナル（Biochem J.）」１９９９年、３４０巻、８０３〜８１１頁）。最初のそのような薬剤、「ペプチド３」と呼ばれるペプチドは、５種の異なるケモカインによって誘発される白血球遊走を阻害し、同時に、他の化学誘引物質（例えばｆＭＬＰ又はＴＧＦ−β）に対する応答では遊走することが判明した。このペプチド及びＮＲ５８−３．１４．３等のその類似体（すなわち、配列番号１ ｃ（ＤＣｙｓ−ＤＧｌｎ−ＤＩｌｅ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−ＤＧｌｎ−ＤＬｙｓ−ＤＰｒｏ−ＤＡｓｐ−ＤＬｅｕ−ＤＣｙｓ）−ＮＨ2）は、包括的に「広域スペクトルケモカイン阻害剤」（ＢＳＣＩ）と呼ばれる。Graingerら（「バイオケミカル・ファーマコロジー（Biochem. Pharm．）６５巻（２００３年）、１０２７〜１０３４頁」は、その後、ＢＳＣＩが疾患の一連の動物モデルにおいて潜在的に有用な抗炎症性活性を有することを示した。興味深いことに、複数のケモカインの同時遮断は、急性又は慢性毒性と明らかに関連しておらず、このアプローチが、ステロイドに対して類似した利点を有するが副作用の少ない新規な抗炎症剤を開発するための有用な方策であることを示唆する。
しかしながら、ＮＲ５８−３．１４．３のようなペプチド及びペプトイド誘導体は、インビボでの使用に対して最適ではない。それらは合成するには非常にコストが高く、かつ比較的好ましくない薬物動態学的及び薬力学的性質を有する。例えば、ＮＲ５８−３．１４．３は経口的に生物利用可能でなく、静脈内注射後３０分未満の半減期で血漿から除去される。
ペプチド３及びＮＲ５８−３．１４．３の抗炎症性を保持し、医薬使用に改善された特徴を有する、新規調製物を同定するために、２つの平行方策が採用されている。第一に、一連のペプチド類似体が開発されているが、その幾つかはＮＲ５８−３．１４．３より長い血漿半減期を持ち、合成するのはかなり安価である。第二に、鍵となるファーマコフォアを同定し、元のペプチドの有益な性質を保持する小さな非ペプチド構造を設計するために、ペプチドの詳細な構造活性分析が行われてきた。
この第二のアプローチは、アルカロイドヨヒンビンの１６−アミノ及び１６−アミノアルキル誘導体、並びに一連のＮ−置換３−アミノグルタルイミド類を含む、ペプチドの抗炎症性を保持した、いくつかの構造的に異なった一連の化合物をもたらした。（参考文献：Foxら「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J Med Chem）４５巻（２００２年）３６０〜３７０頁：ＷＯ９９／１２９６８号及びＷＯ００／４２０７１号」。これらの化合物の全ては、非ケモカイン化学誘引物質を越える選択性を保持する広域スペクトルケモカイン阻害剤であり、それらの多くは、インビボでの急性炎症を遮断することが示された。
これらの化合物で最も強力かつ選択的なものは、（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）−アミノグルタルイミド（ＮＲ５８，４）であり、これは５ｎＭのＥＤ50でインビトロでケモカイン誘発性遊走を阻害した。しかし、更なる研究は、アミノグルタルイミド環が血清中で酵素的開環反応を受けやすいことを明らかにした。従って、いくつかの用途（例えば、自己免疫疾患のような、治療中の炎症が慢性的である場合）にとっては、これらの化合物は最適の性質を有せず、類似抗炎症性を有するより安定な化合物が優る。
かかる安定な類似体を確認するアプローチとして、種々の誘導体の（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）−アミノグルタルイミドを血清中でのその安定性について調べた。そのような１誘導体、６−デオキソ類似体（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）−テトラヒドロピリジン−２−オンは、３７℃で少なくとも７日間ヒト血清中で完全に安定であるが、親分子と比較して、かなり減少した効力を有する。
３−アミノカプロラクタムのアミド誘導体は、すでに当該分野で開示されてきた。例えば：
−日本特許出願第０９０８７３３１号は、３−アミノカプロラクタムアミド誘導体（ここで、アミドアルキル側鎖は２〜３０個の炭素原子を含む）を記載する。これらの化合物は、油脂ゲル化剤として提供された。
−ＷＯ６３９５２８２号は、グラム陰性菌の自動誘発因子と結合した担体分子を含む、免疫原性複合体（ここで、前記自動誘発物質は、アミドアルキル側鎖が３４個までの炭素原子を含む、３−アミノカプロラクタムアミド誘導体でありうる）を記載する。しかし、治療的使用は、複合体に対してのみであって、単離されたアミド誘導体について開示されていない。
−Weissらによる論文（「心理学、精神医学及び挙動におけるリサーチ・コミュニケーション（Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior）」（１９９２年）１７巻（３〜４）、１５３〜１５９頁）は、一系列の３−アミノカプロラクタムアミド誘導体、及び中でも、３−ヘキサンアミド−ＤＬ−ε−カプロラクタム及び３−ドデカンアミド−ＤＬ−ε−カプロラクタムを開示する。これらの化合物は、インビトロでの活性を有するのみであり、顕著なインビボ効果を有さないものとして提供される。
言い換えると、当該分野では、３−アミノカプロラクタムのいくつかのアルキルアミド誘導体が確かに公知であるが、３−アミノカプロラクタムアミド誘導体に対する実際の医療的使用は記載されていなかった。
本発明は、炎症性疾患を治療することを目的とする医薬の合成のための、一般式（Ｉ）：
Figure 2007512387
[式中、
Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
カプロラクタム環の３位にある炭素原子は不斉であり、従って、本発明による化合物は、２個の鏡像異性体、すなわち「Ｒ」及び「Ｓ」配置を有する。本発明は、２個の鏡像異性形態、及びラセミの「ＲＳ」混合物を含むその形態の全ての組合せを含む。すなわち、構造式に特定の立体配置が示されていないときは、２個の鏡像異性形態及びその混合物が示されていると理解されるべきである。
３−アミノ−カプロラクタム化合物についての同一出願人による英国優先権出願第０３２７７７５．３号及び第０４１７４３６．３号は、「Ｓ」−配置化合物が好ましいことを正しく示した（これらの明細書は、間違って、「Ｒ」−配置を示す一般式（Ｉ’）を図示する）。
好ましくは、本発明の局面に従って使用される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ’）：
Figure 2007512387
（ここで、Ｘは上記と同じ意味を有する。）
で表わされる化合物である。
Ｒ1及びＲ2中の炭素原子は、直鎖でも又は分枝鎖でもよい。
一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖又は分枝鎖状であり、少なくとも８個又は少なくとも１０個の炭素原子の直鎖を含む。
本発明はまた、有効成分として、一般式（Ｉ）：
Figure 2007512387
[式中、
Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、本発明の局面に従って使用される一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ’）：
Figure 2007512387
（ここで、Ｘは上記と同じ意味を有する。）
で表わされる化合物である。
薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩のような、無機酸の付加塩、又は酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモン酸塩及びステアリン酸塩のような、有機酸の付加塩を意味する。また、本発明の範囲内において、前記塩類が使用されるとき、それらは、水酸化ナトリウム又はカリウムのような塩基から作られる。薬学的に許容される塩の他の例としては、「塩基性医薬のための塩選択」（「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Int．J. Pharm.）（１９８６年）３３巻、２０１〜２１７頁が参照される。
医薬組成物は、固体、例えば粉末、顆粒、錠剤、ゼラチンカプセル、リポソーム又は坐薬の形態でよい。好適な固体支持体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン及びワックスででよい。他の好適な薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体は、当業者に知られている。
本発明による医薬組成物はまた、液状、例えば溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップで提供される。好適な液体支持物質は、例えば、水、グリセロール又はグリコールのような有機溶媒、並びにそれらの、種々の比率で混合した水溶液でありうる。
本発明はまた、一般式（Ｉ）：
Figure 2007512387
[式中、
Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
で表わされるの化合物及びそれらの塩を提供する。
好ましくは、本発明のこの局面に従って使用される一般式（Ｉ）の化合物又はその塩は、一般式（Ｉ’）：
Figure 2007512387
（ここで、Ｘは上記と同じ意味を有する。）
で表わされるの化合物である。
好ましくは、本発明で使用される一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、又はその塩は、Ｒ1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖又は分枝鎖状であるが、少なくとも８個の、又は少なくとも１０個の炭素原子の直直鎖鎖を含むようなものであろう。
特に、本発明の任意の局面による一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、及びそれらの塩は、以下からなる群から選択される：
（Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−ウンデカノイルアミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−イノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−テトラデカノイルアミノ−カプロラクタム、
（Ｒ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−オクタデカノイルアミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−（Ｚ）−３−（ヘキサデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｒ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（デシルオキシカルボニル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ドデス−２−エノイル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（デス−９−エニルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム、
（Ｓ）−３−（デシルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム、及びそれらの塩。
最も好ましい化合物は、（Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム（すなわち、Ｒ1がヘキサデカニルである一般式（Ｉ’）の化合物）、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム及びそれらの塩から成る群から選択される。
上記の先行技術の考察で述べたように、（例えば医薬組成物として、又は抗炎症の文脈での医療用途として任意のものが記載されていることは、現時点では公知ではないが）、３−アミノカプロラクタムのあるアルキルアミド誘導体は、化合物それ自体としては公知である。先行技術において、３−アミノカプロラクタムの直鎖アルキルアミド誘導体の開示があるかも知れない。そのような公知の化合物である限り、その化合物は、本発明においてそれ自体、請求される化合物でなはく、その結果請求されない。従って、出願人は、本明細書において、本明細書における式（Ｉ）及び（Ｉ’）の定義によってカバーされる直鎖アルキル誘導体と、本明細書における式（Ｉ）及び（Ｉ’）の分枝鎖アルキル誘導体とを明確に区別する。化合物それ自体に関連して本明細書で使用されるＲ1の定義は、全てのアルキル誘導体を含む；或いは、Ｒ1は、ある特定の直鎖アルキル誘導体を除いて、全てのアルキル誘導体を含む；或いは、Ｒ1は、全ての分枝鎖アルキル誘導体を含む；そして、更なる選択肢として、Ｒ1の定義は、３−アミノカプロラクタムの全てのアルキルアミド誘導体を除外する。
本発明は、定義された化合物、組成物及びその使用を含み、ここで、該化合物は水和形態又は溶媒和形態である。
序文において示唆したように、ある種のアルキルアミノカプロラクタム化合物それ自体、及びそれを含む組成物／複合体は、先行技術においてすでに公知であるかもしれない。そのような公知の化合物又は組成物はいずれも、ある種の化合物／組成物の特定の否定又は一般的不貞によって、本発明から除かれる。
本明細書に記載の３−アミノカプロラクタムのアミド誘導体は、機能的なＢＳＣＩである。それらは、本明細書で提供された簡便な合成経路を使用することにより、比較的安価である；それらは、ヒト血清中で安定であり、そのため優れた薬物動態学的性質を有し；それらは、経口的に生物的利用でき；それらは、非ケモカイン化学誘引物質に対して優れた選択性をもつ、インビトロでの非常に強力な広域スペクトルのケモカイン阻害剤であり；それらは、齧歯目の炎症のモデルにおいてインビボで非常に強力で有効な抗炎症薬であり；それらの投与は、最大の治療効果を成し遂げるのに必要な用量で、何らの顕著な急性毒性を伴わない。総合すれば、これらの性質は、３−アミノカプロラクタムのアミド誘導体が前述の化合物に勝る利点を有する抗炎症性剤であることを示唆する。
先行技術と比較して、本発明の改良は、アミノカプロラクタム部分の導入にある。しかし、２−位又は１−位に置換基をもつアルキル置換が（前者はアミドカルボニルと比較して、後者はスルホンアミドスルホニル基と比較して）、直鎖アルキル鎖（アルキルアミド又はアルキルスルホンアミド）をもつ化合物より著しく優れているように、側鎖の化学構造（アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、又はペプチド）もまた、分子の性質に顕著に影響を及ぼすことができる。
先行技術のペプチド（例えば、ＮＲ５８−３．１４．３）は、（ａ）高価であり、（少なくとも長いものについては）固相合成を必要とすること、及び（ｂ）腎臓を介して非常に速く除かれること、及び（ｃ）一般的に強力でないこと、という短所を有する。
先行技術のアミノグルタルイミドは、安価で、腎臓を介して素早く除かれることもなく、より強力であるが、代謝安定性を示さない。
本明細書に記載の改良であるアミノカプロラクタムは、安価で、腎臓によって除去されず、より強力でさえあり、かつ代謝的に安定でもある。
本発明に従えば、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はそれらを有効成分として含む医薬組成物又は医薬によって予防又は治療される炎症性疾患は、特に：
−例えば多発性硬化症のような、自己免疫疾患；
−脳卒中、冠状動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は脈管炎（例えばベゲット（Beget）症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、ウエゲナー（Wegener）肉芽腫症、チャーグ・シュトラウス（Churg-Strauss）症候群脈管炎、ヘノッホ・シェーンライン（Henoch-Schoenlein）紫斑病及び川崎病）を含む血管障害；
−ウイルス感染又は複製、例えばポックスウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｍｉｒｉ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）又はレンチウイルスを含むウイルスによる感染症、又は、その複製、
−喘息、
−骨粗鬆症（低骨塩密度）、
−腫瘍増殖、
−慢性関節リウマチ、
−臓器移植拒絶及び／又は、例えば腎臓移植患者における後発性移植片又は臓器機能、
−高くなったＴＮＦ−α濃度によって特徴付けられる障害、
−乾癬、
−皮膚創傷、
−マラリア又は結核のような細胞内寄生虫に起因する障害、
−アレルギー、及び
−アルツハイマー病、
を含む。
本発明によれば、更なる炎症性疾患は、
−ＡＬＳ、
−線維症（特に肺線維症、しかし肺における繊維症に限定されない）、
−（特に腹膜と骨盤領域における）癒着の生成、
−原誘発記憶力反応、
−免疫反応抑制、
を含む。
これらの臨床徴候は、高いＴＮＦα濃度によって特徴づけられる炎症性疾患又は障害の一般的な定義に該当する。
法律的に許容される場合には、本発明はまた、本明細書で請求される化合物、組成物又は医薬の抗炎症量の患者への投与による、炎症性疾患（任意の薬剤に対する炎症性拒絶反応を含む）の症候の治療、改善又は予防方法を提供する。
本発明による医薬の投与は、局所的、経口的、非経口的経路により、筋肉内注射によってなどで実行される。
本発明による医薬に対して想定される投与量は、使用される有効化合物の種類によって、０．１ｍｇ〜１０ｇである。本発明によれば、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物は、下記の方法を用いて調製される。
一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の調製
一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の全化合物は、当業者に既知の一般的な方法によって容易に調製される。なお、以下の好ましい合成ルートが提案される。
Figure 2007512387
図式１に示されるルートに従うと：
＊３−アミノ−カプロラクタムは、一般式Ｒ1−ＣＯ−Ｃｌ（ここでＲ1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニル基である）の酸塩化物によって処理され、一般式（Ｉ）（ここで、Ｘは−ＣＯ−Ｒ1であり、Ｒ1はアルキル、ハロアルキル、アルケニル又はアルキニル基である）の化合物を生成する、又は、
＊３−アミノ−カプロラクタムは、一般式Ｒ’−ＮＣＯ（ここで、Ｒ’はアルキルである）のイソシアネートによって処理され、一般式（Ｉ）（ここで、Ｘは−ＣＯ−Ｒ’であり、Ｒ’はアルキルアミノ基である）の化合物を生成する、
＊３−アミノ−カプロラクタムは、一般式Ｒ2−ＳＯ2Ｃｌ（ここでＲ2はアルキルである）のスルホクロリドによって処理され、一般式（Ｉ）（ここで、Ｘは−ＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ2はアルキル基である）の化合物を生成する、
＊３−アミノ−カプロラクタムは、一般式Ｒ’−Ｏ−ＣＯ−Ｃｌ（ここで、Ｒ’はアルキルである）のクロロ炭酸塩によって処理され、一般式（Ｉ）（ここで、Ｘは−ＣＯ−Ｒ1であり、Ｒ1はアルコキシラジカルである）の化合物を生成する。
図式１に示される反応は、例えば、クロロホルム又はジクロロメタン中で実行される。最も好ましい反応溶媒はジクロロメタンである。上記の反応は、好ましくは、塩基（例えばＮａ2ＣＯ3）の存在下で実行される。
上記の反応はすべて、周囲温度（約２５℃）、又はより一般的には２０〜５０℃の温度で実行される。
定義
用語「約（about）」は、考えられる数値の周辺の範囲を指す。本特許出願で使用される「約Ｘ」は、ＸからＸの１０％を差し引いた値からＸにＸの１０％を加えた値の範囲、好ましくは、ＸからＸの５％を指し引いた値からＸにＸの５％を加えた値の範囲を意味する。
本明細書における数値範囲の使用は、明白に、本発明の範囲内で、その数値範囲内の個々の整数全てを、そして所定の数値範囲内の最も広い範囲の中にある、上限と下限の数の全ての組合せを含むことを意図する。従って、例えば、（とりわけ）式Ｉに関して特定された４〜２０個の炭素原子の範囲は、はっきりと例証されているかどうかに関係なく、４〜２０の全ての整数、及び上限と下限の数の各組合せの部分的範囲を含む。
本明細書で使用される用語「含む（comprising）」は、「含む」及び「から成る」の両方を意味するとして解されるべきである。従って、本発明が一化合物を「有効成分として含む医薬組成物」に関するという分脈では、当該用語は、他の有効成分が存在している組成物、及び定義した１個の有効成分のみから成る組成物の両方をカバーする。
本明細書で使用される用語「ペプチド部分」は、以下の２０個の天然の蛋白新生アミノ酸残基を含む。
Figure 2007512387
修飾及び一般的でないアミノ酸残基、及びペプチド模倣体も、「ペプチド部分」の定義に包含される。
他に定義しなければ、本明細書で使用する技術用語及び科学用語の全ては、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。同様に、（法的に許容される場合には）本明細書で挙げた全ての文献、特許出願、全ての特許及び全ての他の参考文献は、参考として援用される。
上記方法を例証するために以下の実施例を提供するが、本発明の範囲を限定するものと考えてはならない。
出発化合物の合成の一般的方法
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩、及び（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレートを、文献に従って合成した（Boyleら、J. Org. Chem. (1979）44，4841-4847； Rezlerら、J. Med. Chem.，1997，40, 3508-3515を参照）に従って合成した。
実施例１：（Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（５ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でヘキサデカノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を、更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（１．４１ｇ、７７％）を得た。
融点：９９〜１００℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋３２．０。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２５，３２７２（ＮＨ），１６６６，１６５５，１６３１（ＣＯ），１５２４（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１７（２Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＯＮＨ），２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，環ＣＨ），１．９８〜１．８９（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８５〜１．７３（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４３（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，３，環ＣＨ），１．３８〜１．２９（１Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ），１．２９〜１．１４（２４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）12）及び０．８３（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１７２．３（ＣＯ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１（ＮＣＨ2），３６．６，３１．９，３１．７，２９．６（×６），２９．４，２９．３（×２），２９．２，２８．８，２７．９，２５．６，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ22Ｈ42Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３８９．３１４５０（計算値：３８９．３１４４）。
実施例２：（Ｓ）−３−ウンデカノイルアミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でウンデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（３９７ｍｇ、６７％）を得た。
融点：９１〜９２℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋３０．２。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３４２，３３１３（ＮＨ），１６７６，１６３８（ＣＯ），１５１９（ＮＨ）；３３４２，３２９２（ＮＨ），１６７１，１６３９（ＣＯ），１５１３（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：７．７６（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，J １０，７，ＣＨＮＨ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１１，５，ＣＨＨＮＨ），３．０４（１Ｈ，ｄｔ，J １３，６，ＣＨＨＮＨ），２．１９〜２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，J １０．５，３，Ｃ−５Ｈ），１．７７〜１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６０（１Ｈ，ｑｔ，J １２，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．３５（１Ｈ，ｑｄ，J １２．５，３，Ｃ−４Ｈ），１．３１〜１．１３（１５Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）7＋Ｃ−６Ｈ）及び０．８５（３Ｈ，ｔ，J ７．０，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１７４．４（ＣＯ−環），１７１．３（ＣＯ−鎖），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），４０．７（ＮＣＨ2），３５．２，３１．４，３１．３，２９．１，２９．０（×２），２８．９，２８．８，２８．７，２７．８，２５．４，２２．２（ＣＨ2）及び１４．０（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３１９．２３５４０（計算値：３１９．２３６１）。
実施例３：（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を周囲温度でウンデス−１０−エノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機相を分離し、水層を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機相をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（４２３ｍｇ、７２％）を得た。
融点：８３〜８４℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋４０．１。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２７，３２７３（ＮＨ），１６５５，１６３０（ＣＯ），１５２１（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：７．７５（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），７．６６（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），５．７６（１Ｈ，ｄｄｔ，J １７，１０，６．５ＣＨ2＝ＣＨ），４．９６（１Ｈ，ｄｑ，J １７，２，ＣＨＨ＝ＣＨ），４．９６（１Ｈ，ｄｄｔ，J １７，２，１，ＣＨＨ＝ＣＨ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，J １０，７，ＣＨＮＨ），３．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１１．５，５，ＣＨＨＮＨ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄｔ，J １３，５．５，ＣＨＨＮＨ），２．１６〜２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，J ７，ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，J １０．５，３，Ｃ−５Ｈ），１．７５〜１．６７（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６０（１Ｈ，ｑｔ，J １３，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．４４（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ７，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．３９〜１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2＋Ｃ−４Ｈ）及び１．３１〜１．１３（９Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4＋Ｃ−６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１７４．４（ＣＯ−環），１７１．３（ＣＯ−鎖），１３８．９（ＣＨ2＝ＣＨ），１１４．７（ＣＨ2＝ＣＨ），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），４０．７（ＮＣＨ2），３５．３，３３．３，３１．３，２９．０，２８．９（×２），２８．７，２８．６，２８．４，２７．８及び２５．４（ＣＨ2）。
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３１７．２１９７０（計算値：３１７．２２０５）。
実施例４：（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−イノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でウンデス−１０−イノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（３６２ｍｇ、６２％）を得た。
融点：７３〜７５℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋４２．１。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３３２，３２９５（ＮＨ），１６６７，１６３３（ＣＯ），１５２３（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：７．７６（１Ｈ，ｔ，J ５．５，ＣＨ2ＮＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，J １１，７，ＣＨＮＨ），３．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１１．５，５，ＣＨＨＮＨ），３．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄｔ，J １４，７，ＣＨＨＮＨ），２．１７〜２．０７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ＋ＣＨ2ＣＣＨ），１．８５（１Ｈ，ｍ，Ｃ−５Ｈ），１．７７〜１．６７（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６２（１Ｈ，ｂｒ ｑｔ，J １３，３．０，Ｃ−５Ｈ），１．５０〜１．２８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ＋ＨＣＣＣＨ2ＣＨ2＋Ｃ−４Ｈ）及び１．２８〜１．１３（９Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4＋Ｃ−６Ｈ）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１７４．４（ＣＯ−環），１７１．３（ＣＯ−鎖），８４．６（ＣＨ2ＣＣＨ），７１．１（ＣＨ2ＣＣＨ），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），４０．７（ＮＣＨ2），３５．２，３１．３，２９．０，２８．８，２８．７，２８．５，２８．２，２８．０，２７．８，２５．４及び１７．８（ＣＨ2）。
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ28Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３１７．２０４７０（計算値：３１５．２０４８）。
実施例５：（Ｓ）−３−ドデカニイルアミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でドデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣を、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（４３９ｍｇ、７１％）を得た。
融点：９３〜９４℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋３５．５。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２４，３２６７（ＮＨ），１６６６，１６３０（ＣＯ），１５２１（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），７．６７（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，J １０．５，７．５，ＣＨＮＨ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１１．５，５，ＣＨＨＮＨ），３．０５（１Ｈ，ｄｔ，J １４．５，５．５，ＣＨＨＮＨ），２．１７〜２．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．９０〜１．８０（１Ｈ，ｍ，Ｃ−５Ｈ），１．７７〜１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６２（１Ｈ，ｂｒ ｑｔ，J １２，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ６．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．３６（１Ｈ，ｑｄ，J １２．５，２．５，Ｃ−４Ｈ），１．３１〜１．１３（１７Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8＋Ｃ−６Ｈ）及び０．８５（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１７４．４（ＣＯ−環），１７１．２（ＣＯ−鎖），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），４０．７（ＮＣＨ2），３５．３，３１．４，３１．３，２９．１（×３），２９．０（×２），２８．８，２８．７，２７．８，２５．４，２２．２（ＣＨ2）及び１４．０（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ18Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３３３．２５１５０（計算値：３３３．２５１８）。
実施例６：（Ｓ）−３−テトラデカノイルアミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でテトラデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（４１２ｍｇ、６１％）を得た。
融点：９７〜９８℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋３３．２。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２６，３２７３（ＮＨ），１６６６，１６５５，１６３１（ＣＯ），１５２３（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８７（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．６６〜６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，J １１，６，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１８（２Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＯＮＨ），２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，環ＣＨ），２．００〜１．９２（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８６〜１．７４（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５９（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ、J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４３（１Ｈ，ｂｒ ｑ，J １２．５，環ＣＨ），１．３１（ｌＨ，ｂｒ ｑ，J １３，環ＣＨ），１．３１〜１．１３（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）10）及び０．８５（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１７２．３（ＣＯ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１（ＮＣＨ2），３６．６，３１．９，３１．７，２９．６（×４），２９．４，２９．３（×２），２９．２，２８．８，２７．９，２５．６，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３６１．２８２７０（計算値：３６１．２８３１）。
実施例７：（Ｒ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−カプロラクタムヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度でヘキサデカノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣を、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（１．２３ｇ、６７％）を得た。
融点：９９〜１００℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝−３２．０。
実施例８：（Ｓ）−３−オクタデカノイルアミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でオクタデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、標題化合物（６４８ｍｇ、８２％）を得た。
融点：８７〜８８℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋３１．９。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２７，３２７２（ＮＨ），１６６７，１６５５，１６３１（ＣＯ），１５２４（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．７２〜６．５８（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，J １１，６，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１７（２Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＯＮＨ），２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３，環ＣＨ），１．９９〜１．９０（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８６〜１．７３（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ、J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４２（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，３，環ＣＨ），１．３８〜１．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ），１．３０〜１．１４（２８Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）14）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１７２．３（ＣＯ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１（ＮＣＨ2），３６．６，３１．９，３１．７，２９．６（×８），２９．４，２９．３（×２），２９．２，２８．８，２７．９，２５．６，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ24Ｈ46Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：４１７．３４４６０（計算値：４１７．３４５７）。
実施例９：（Ｓ）−（Ｚ）−３−（ヘキサデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度で（Ｚ）−ジクロロメタン−ヘキサデス−９−エノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（４０６ｍｇ、５６％）を得た。
融点：６７〜６８℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋３３．２。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２４，３２６８（ＮＨ），１６５５，１６３０（ＣＯ），１５２４（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），５．３３〜５．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），４．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１７（２Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＯＮＨ），２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３，環ＣＨ），１．９９〜１．９０（５Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2），１．８４〜１．７２（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４３（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，３，環ＣＨ），１．３８〜１．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ），１．３０〜１．１４（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）4ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2（ＣＨ2）4）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１７２．３（ＣＯ），１２９．８（×２）（ＣＨ＝ＣＨ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．０（ＮＣＨ2），３６．６，３１．７（×２），２９．７（×２），２９．２（×２），２９．１，２９．０，２８．８，２７．９，２７．２，２７．１，２５．６，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ22Ｈ40Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３８７．２９７００（計算値：３８７．２９８７）。
実施例１０：（Ｓ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で（Ｚ）−オクタデス−９−エノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（５１４ｍｇ、６６％）を得た。
融点：６６〜６７℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋３０．９．
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３２７，３２６８（ＮＨ），１６５５，１６３１（ＣＯ），１５２３（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．７４（１Ｈ，ｂｒ ｔ，J ５，ＣＨ2ＮＨ），５．３３〜５．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１．５，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１６（２Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＯＮＨ），２．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，環ＣＨ），１．９９〜１．８９（５Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2），１．８４〜１．７２（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５８（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４２（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，３，環ＣＨ），１．３８〜１．３０（１Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ），１．３０〜１．１４（２０Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2（ＣＨ2）4）及び０．８３（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１７２．３（ＣＯ），１２９．９．１２９．７（ＣＨ＝ＣＨ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．０（ＮＣＨ2），３６．６，３１．８，３１．７，２９．７（×２），２９．５，２９．３（×３），２９．２，２９．１，２８．８，２７．９，２７．２，２７．１，２５．６，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：４１５．３２８２０（計算値：４１５．３３００）。
実施例１１：（Ｒ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度で（Ｚ）−オクタデス−９−エノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（５７４ｍｇ、７３％）を得た。
融点：６６〜６７℃。
［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝−３１．４。
実施例１２：（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ、Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度で２、２−ジメチル−ドデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（５４３ｍｇ、８０％）を得た。
融点：４１〜４２℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋２８．０。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３４０３，３２６５（ＮＨ），１６７３，１６４１（ＣＯ），１４９７（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：７．０８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，J １１，５．５，ＣＨＮＨ），３．２８〜３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３，環ＣＨ），１．９８〜１．８９（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８４〜１．７２（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４７〜１．３０（３Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ＋ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＯＮＨ），１．２７〜１．１５（１７Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ＋（ＣＨ2）8）１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ），１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ）及び０．８２（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７７．１，１７６．０（ＣＯ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４１．９（ＣＭｅ2），４２．１，４１．３，３１．８，３１．５，３０．１，２９．６，２９．５（×２），２９．３，２８．９，２７．９（ＣＨ2），２５．３，２５．２（ＣＨ3），２４．８，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３６１．２８３５０（計算値：３６１．２８３１）。
化合物１２は、後により大スケールで再合成を行ったが、原料のこのバッチは以下の性質を有するていた：融点５１〜５２℃。［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋２８．０；［α］25 D（ｃ＝０．８７，ＭｅＯＨ）＋１３．３。
実施例１３：（Ｓ）−（３−デシロキシカルボニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でデシルクロロギ酸塩（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（４５９ｍｇ、７４％）を得た。
融点：４０〜４１℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋３１．４。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３５２，３３００（ＮＨ），１６８２，１６５７，１６３７（ＣＯ），１５１３（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），６．７２（１Ｈ，ｄ，J ６ＣＨＮＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，J １１，６，ＣＨＮＨ），３．９９（２Ｈ，ｔ，J ６，ＯＣＨ2），３．２６−３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，環ＣＨ），２．００〜１．９１（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８２〜１．６８（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５５（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ７．０，ＣＨ2ＣＨ2Ｏ），１．４８（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，２．５，環ＣＨ），１．３８〜１．３１（１Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ），１．２９〜１．１７（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）7）及び０．８３（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．８，１５５．９（ＣＯ），６５．０（ＯＣＨ2），５３．５（ＮＨＣＨＣＯ），４２．０（ＮＣＨ2），３２．１，３１．８，２９．５（×２），２９．２（×２），２９．０，２８．８，２８．０，２５．８，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｎａ）：３３５．２３１９０（計算値：３３５．２３１１）。
実施例１４：（Ｓ）−（Ｅ）−３−（ドデス−２−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でドデス−２−エノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（４７２ｍｇ、７７％）を得た。
融点：８７〜８８℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋４４．７。
ＩＲ：νmax，（ｃｍ-1）：３３８２，３３３１（ＮＨ），１６６０，１６１６（ＣＯ），１５２０（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．９４（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），６．７８（１Ｈ，ｄｔ，J １５．５，７，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），５．８０（１Ｈ，ｄ，J １５．５，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），４．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１．５，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１１（２Ｈ，ｑ，J ７，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），２．０７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，環ＣＨ），１．９８〜１．９０（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８６〜１．７３（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４４（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １４，２．５，環ＣＨ），１．４１〜１．２９（３Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ＋ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），１．２９〜１．１４（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6）及び０．８２（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７５．９，１６５．０（ＣＯ），１４４．８，１２３．５（ＣＨ＝ＣＨ），５２．０（ＮＨＣＨＣＯ），４２．０（ＮＣＨ2），３２．０，３１．８，３１．６，２９．４（×２），２９．２，２９．１，２８．８，２８．２，２７．９，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（Ｃ18Ｈ32Ｎ2Ｏ2Ｎａ）：３３１．２３５７０（計算値：３３１．２３６１）。
実施例１５：（Ｓ）−３−（デス−９−エニルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でイソシアン酸デス−９−エニル（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（３４７ｍｇ、５６％）を得た。
融点：９８〜９９℃。
［α］25 D，（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＝＋２７．３。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３６５，３３２７，３２７６（ＮＨ），１６１９，（ＣＯ），１５５１（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．６４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，環ＣＨ2ＮＨ），６．１２（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），５．７５（１Ｈ，ｄｄｔｄ，J １７，１０，６．５，１．５，ＣＨ2＝ＣＨ），５．２１〜５．１２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，尿素ＣＨ2ＮＨ），４．９３（１Ｈ，ｄｑ，J １７，１．５，ＣＨＨ＝ＣＨ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １０，ＣＨＨ＝ＣＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，J １１，６，ＮＨＣＨＣＯ），３．２５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１２，４，環ＣＨ2Ｎ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，J １４，６，環ＣＨ2Ｎ），３．１１〜３．０２（２Ｈ，ｍ，尿素ＮＨＣＨ2），２．０５〜１．８７（４Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ×２＋ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），１．８２〜１．７０（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４８〜１．３６（３Ｈ，ｂｒ ｍ，鎖ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ＋環ＣＨ），１．３６〜１．２７（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋鎖ＣＨ2）及び１．２７〜１．１７（８Ｈ，ｍ，鎖（ＣＨ2）4）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７７．２，１５７．６（ＣＯ），１３９．１，１１４．１（ＣＨ＝ＣＨ），５２．７（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１，４０．３（ＮＣＨ2），３３．７，３２．９，３０．３，２９．４，２９．３，２９．０，２８．８（×２），２７．９及び２６．９（ＣＨ2）。
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ31Ｎ3Ｏ2Ｎａ）：３３２．２３１５０（計算値：３３２．２３１４）。
実施例１６：（Ｓ）−３−（デシルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度でイソシアン酸デシル（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９：１）によって精製し、標題化合物（４０１ｍｇ、６４％）を得た。
融点：９７〜９８℃。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＝＋２７．７。
ＩＲ：νmax（ｃｍ-1）：３３５９，３３１６（ＮＨ），１６２１，（ＣＯ），１５５８（ＮＨ）。
1Ｈ ＮＭＲ（δH，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，環ＣＨ2ＮＨ），６．０９（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｔ，J ５，尿素ＣＨ2ＮＨ），４．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１，ＮＨＣＨＣＯ），３．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，J １６，１１，５，環ＣＨ2Ｎ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，J １５，７，環ＣＨ2Ｎ），３．１１〜３．０２（２Ｈ，ｍ，尿素ＮＨＣＨ2），２．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １４，環ＣＨ），１．９６〜１．８７（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８３〜１．７０（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４８〜１．２７（４Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ×２＋鎖ＣＨ2），１．２７〜１．１４（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）及び０．８２（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ3）。
13Ｃ ＮＭＲ（δC，１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１７７．２，１５７．６（ＣＯ），５２．７（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１，４０．４（ＮＣＨ2），３２．９，３１．８，３０．２，２９．６，２９．５，２９．４，２９．３，２８．８，２７．９，２６．９，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１．
ｍ／ｚ（Ｃ17Ｈ33Ｎ3Ｏ2Ｎａ）：３３４．２４８８０（計算値：３３４．２４７０）。
実施例１７：（Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｒ，Ｒ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレートアミノ−カプロラクタム（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度で２，２−ジメチル−ドデカノイルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：３〜ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム（５１５ｍｇ、７６％）を得た。
融点 ４８〜４９℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）−２５．７；［α］25 D（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）−１２．２。
化合物１７は、後にもっと大きいスケールで再合成したが、原料のこのバッチは以下の性質を有するていた：融点 ５０〜５１℃。
実施例１８：（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペンタノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２０ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２，２−ジメチル−ペンタノイルクロリド（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペンタノイル）アミノ−カプロラクタム（３．５０ｇ、７７％）を得た。
融点 ８４〜８５℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋３０．７；νmax／ｃｍ-1 ３３８７，３２３９（ＮＨ），１６５５，１６３４（ＣＯ），１５０７（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０８（１Ｈ，ｄ，J ５，ＣＨＮＨ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３，環ＣＨ），１．９８〜１．９２（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８４〜１．７３（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４７〜１．３０（４Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ×２＋ＣＨ2ＣＭｅ2ＣＯＮＨ），１．２３〜１．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ3）１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ），１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．０，１７６．１（ＣＯ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４３．６，４２．０（×２，その１個はＣＭｅ2である），３１．５，２８．９，２７．９（ＣＨ2），２５．３，２５．２（ＣＨ3），１８．０（ＣＨ2）及び１４．５（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（Ｍ+Ｃ13Ｈ24Ｎ2Ｏ2は２４０．１８３７８）２４０．１８４３７。
実施例１９：（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペント−４−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ、Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２０ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２，２−ジメチル−ペント−４−エノイルクロリド（２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加し、反応液をは２時間撹拌された。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１〜ヘキサン）によって精製し、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペント−４−エノイル）アミノ−カプロラクタム（１．４３ｇ、３２％）を得た。
融点 ７１〜７２℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋２７．７；νmax／ｃｍ-1 ３３９５，３３０４（ＮＨ），１６７５，１６３３（ＣＯ），１５３４（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．１０（１Ｈ，ｄ，J ４．５，ＣＨＮＨ），６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，J １７，１０，７．５，ＣＨ＝ＣＨ2），５．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １７，ＣＨ＝ＣＨＨ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １０，ＣＨ＝ＣＨＨ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，J １１，５．５，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．２７（１Ｈ，J １４，７．５，ＣＨＨＣＨ＝ＣＨ2），２．２２（１Ｈ，ｄｄ，J １４，７．５，ＣＨＨＣＨ＝ＣＨ2），２．０１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３，環ＣＨ），１．９８〜１．９２（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８５〜１．７３（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４７〜１．３０（２Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ×２），１．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ）及び１．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７６．４，１７５．９（ＣＯ），１３４．２（ＣＨ＝ＣＨ2），１１７．８（ＣＨ＝ＣＨ2），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４５．２，４２．１（ＣＨ2），４１．９（ＣＭｅ2），３１．５，２８．９，２７．９（ＣＨ2），２５．０及び２４．９（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（Ｍ+ Ｃ13Ｈ22Ｎ2Ｏ2は２３８．１６８１３）２３８．１６８３４。
実施例２０：（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で２，２−ジメチル−プロピオン酸クロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム（６４５ｍｇ、６１％）を得た。
融点 １２６〜１２７℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋３９．５；νmax／ｃｍ-1 ３３８１，３２５５（ＮＨ），１６８０，１６３２（ＣＯ），１５０６（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．１０（１Ｈ，ｄ，J ５．０，ＣＨＮＨ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４２（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．２７〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０３〜１．８９（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．８３〜１．７１（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．４５〜１．２８（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ）及び１．１５（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．７，１７６．１（ＣＯ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４２．０（ＣＨ2Ｎ），４０．５（ＣＣＯ），３１．５，２８．９，２７．９（ＣＨ2ラクタム），２７．４（３×ＣＨ3）。
ｍ／ｚ（ＭＮａ+ Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2Ｎａは２３５．１４１６９９）２３５．１４２２３７；（ＭＨ+ Ｃ11Ｈ21Ｎ2Ｏ2は２１３．１５９７５４３）２１３．１６０２４６。
実施例２１：（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ブチリル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で２、２−ジメチル−ブチリルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶し、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム（５６２ｍｇ、５０％）を得た。
融点 １０６〜１０７℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋３３．６；νmax／ｃｍ-1 ３４００，３２７８（ＮＨ），１６７７，１６３０（ＣＯ），１５００（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０８（１Ｈ，ｄ，J ５．０，ＣＨＮＨ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．２８〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０４〜１．９０（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．８３〜１．７２（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．５７〜１．４４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ3），１．４４〜１．３０（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ）１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）１．１１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び０．７８（３Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．０，１７６．０（ＣＯ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４２．２（ＣＣＯ），４２．０（ＣＨ2Ｎ），３３．７（ＣＨ2ＣＨ3），３１．６，２８．９，２７．９（ＣＨ2ラクタム），２４．８，２４．７（ＣＣＨ3）及び９．１（ＣＨ2ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ12Ｈ23Ｎ2Ｏ2は２２７．１７６０）２２７．１７６７。
実施例２２：（Ｓ，Ｅ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデス−４’−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（１０ｍｍｏｌ）及び水（３０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２、２−ジメチル−ドデス−２−エノイルクロリド（上記の反応から、粗製品）（１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１〜ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ，Ｅ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデス−４’−エノイル）アミノ−カプロラクタムを無色の油（２．１２ｇ、６３％）として得た。
［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋２１．６；νmax／ｃｍ-1 ３２６４（ＮＨ），１６３９（ＣＯ），１４９７（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０９（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．６７〜６．３２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＮＨ），５．４２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ １５、６．５，ＣＨ＝ＣＨ），５．２８（１Ｈ，ｄｔ，J １５，７，ＣＨ＝ＣＨ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，J １１，５．５，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，１３．５，７，ＣＨ＝ＣＨＣＨ2），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，１３．５，７，ＣＨ＝ＣＨＣＨ2），２．０１〜１．８７（４Ｈ，ｂｒ ｍ，環ＣＨ×２，＋ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），１．８７〜１．７４（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．４７〜１．３２（２Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．２７〜１．１５（１０Ｈ，ｂｒ ｍ，（ＣＨ2）5）１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ），１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＭｅＭｅ）及び０．８３（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７６．８，１７６．０（ＣＯ），１３４．２，１２５．２（ＣＨ＝ＣＨ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４３．９（ＣＨ2），４２．１（×２）（ＣＨ2＋ＣＭｅ2），３２．６，３１．８，３１．５，３０．１，２９．４，２９．１（×２），２８．９，２７．９（ＣＨ2），２５．０，２４．８（ＣＨ3）及び２２．６（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ20Ｈ37Ｎ2Ｏ2は３３７．２８５５）３３７．２８５８。
実施例２３：（Ｓ）−３−（２’，２’，５’−トリメチル−ヘキス−４’−エノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（４．１１ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び水（５０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（５．０９ｇ、４８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２、２、５−トリメチル−ヘキス−４−エノイルクロリド（１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：５〜ＥｔＯＡｃ）によって精製し、（Ｓ）−３−（２’，２’，５’−トリメチル−ヘキス−４’−エノイル）アミノ−カプロラクタムをロウ様の固体（３．５８ｇ（８４％））として得た。
融点 ４３〜４４℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋２３．２；νmax／ｃｍ-1 ３３９４、３２５１（ＮＨ）、１６７４、１６３３（ＣＯ）、１５０３（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、７．１１（１Ｈ、ｄ、J ５．０、ＣＨＮＨ）、６．６５〜６．４５（１Ｈ、ｂｒ ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、５．０４（１Ｈ、ｔ、J ７．５、ＣＨ＝Ｃ）、４．４４（１Ｈ、ｄｄｄ、J １１、５．５、１．５，ＣＨＮＨ）、３．２４〜３．１６（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、２．２０（１Ｈ、ｄｄ、J １４．５、７．５、Ｃ＝ＣＨＣＨ2）、２．１５（１Ｈ、ｄｄ、J １４．５、７．５，Ｃ＝ＣＨＣＨ2）、２．０３〜１．９０（２Ｈ、ｍ、２×環ＣＨ）、１．８４〜１．７２（２Ｈ、ｍ、２×環ＣＨ）、１．６５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、１．５６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、１．４５〜１．２８（２Ｈ、ｍ、２×環ＣＨ）、１．１３（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、及び１．１２（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１７６．９、１７６．０（ＣＯ）、１３４．１、１１９．９（ＣＨ＝ＣＨ）、５２．１（ＮＨＣＨＣＯ）、４２．５（ＣＨ2ＣＭｅ2）、４２．１（ＣＨ2Ｎ）、３９．０、３１．５、２８．９、２８．０（ＣＨ2ラクタム）、２６．０、２５．０、２４．９、１７．９（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ15Ｈ27Ｎ2Ｏ2は２６７．２０７３）２６７．２０６３。
実施例２４：（Ｓ）−３−（２’，２’，５’−トリメチル−ヘキサノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−（２’，２’，５’−トリメチル−ヘキス−４’−エノイル）、アミノ−カプロラクタム（４００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、炭素上に付けた水酸化パラジウム（２０％（ｃａ １００ｍｇ））を添加し、混合物を、１４時間水素の雰囲気下、周囲温度で撹拌した。次いで、反応液を、セライト（Celite）パッドを通して濾過し、溶媒を真空で除去して（Ｓ）−３−（２’，２’，５−トリメチル−ヘキサノイル）アミノ−カプロラクタムをろう様固体（４００ｍｇ、９８％）として得た。
融点 ７３〜７４℃；［α］25Ｄ（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋２７．８；νmax／ｃｍ-1 ３２４９（ＮＨ），１６５４，１６３８（ＣＯ），１５０２（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０８（１Ｈ，ｄ，J ５．０，ＣＨＮＨ），６．７５〜６．５５（１Ｈ，ｂｒｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０３〜１．９１（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．８４〜１．７３（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．４７〜１．２８（５Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ＋ＣＨ2＋ＣＨ（ＣＨ3）2），１．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），１．０８〜１．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），０．８２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3），０．８０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．１，１７６．１（ＣＯ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４２．１（ＣＨ2Ｎ），４１．９（ＣＨ2ＣＭｅ2），３９．０，３３．７，３１．５，２８．９（ＣＨ2），２８．４（Ｍｅ2ＣＨ），２７．９（ＣＨ2），２５．３，２５．２，２２．６，２２．５（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ15Ｈ29Ｎ2Ｏ2は２６９．２２２９）２６９．２２１９。
実施例２５：（Ｓ）−３−（１１’−ブロモ−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム （Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（５ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）のＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で１１−ブロモ−ウンデカノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を４時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣は、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（１１’−ブロモ−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム（１．４９ｇ、７９％）を得た。
融点 （ＥｔＯＡｃ）７３〜７４℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋３１．８；νmax／ｃｍ-1 ３３４２，３２８７（ＮＨ），１６６８，１６３４（ＣＯ），１５１５（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）７．７６（１Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ2ＮＨ），７．６７（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，J １１，７，ＣＨＮＨ），３．５１（２Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ2Ｂｒ），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１０．５，５，ＣＨＨＮＨ），３．０５（１Ｈ，ｄｔ，J １４，７，ＣＨＨＮＨ），２．１７〜２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，J １４，３，Ｃ−５Ｈ），１．８２〜１．６８（４Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ及びＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ），１．６２（１Ｈ，ｑｔ，J １２，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．４６（２Ｈ，ｂｒ ｑｎ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．４１〜１．３１（３Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ及び鎖ＣＨ2）及び１．３１〜１．１３（１１Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）5＋Ｃ−６Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１７４．４（ＣＯ−環），１７１．３（ＣＯ−鎖），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），４０．７（ＮＣＨ2），３５．３，３５．２，３２．４，３１．３，２９．０，２８．９（×３），２８．７，２８．２，２７．８，２７．６及び２５．４（ＣＨ2）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ ＢｒＣ17Ｈ32Ｎ2Ｏ2は３７５．１６４７）３７５．１６５５。
実施例２６：（Ｓ）−３−（１１’−アジド−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−（１１−ブロモ−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に添加し、その混合液を６０℃で１４時間加熱した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）に分配した。併せた有機層を１Ｍ−ＨＣｌ水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（１１’−アジド−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム（２２１ｍｇ、６６％）を得た。
融点（ＥｔＯＡｃ）７１〜７２℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋３４．７；νmax／ｃｍ-1 ３３４４，３２８９（ＮＨ），２１０１（Ｎ3）１６６８，１６３１（ＣＯ），１５１６（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）７．７７（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），７．６７（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，J １１，７，ＣＨＮＨ），３．３０（２Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2Ｎ3），３．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，J １５．５，１０．５，５，ＣＨＨＮＨ），３．０５（１Ｈ，ｄｔ，J １４，５．５，ＣＨＨＮＨ），２．１７〜２．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，J １４，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．８２〜１．６８（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６２（１Ｈ，ｑｔ，J １３，３．５，Ｃ−５Ｈ），１．５１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ及びＣＨ2ＣＨ2Ｎ3），１．３６（１Ｈ，ｑｄ，J １３，３，Ｃ−４Ｈ），及び１．３３〜１．１３（１３Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6＋Ｃ−６Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１７４．４（ＣＯ−環），１７１．３（ＣＯ−鎖），５１．３（ＮＨＣＨＣＯ），５０．７（ＣＨ2Ｎ3），４０．７（ＮＣＨ2），３５．３，３１．３，２９．０（×２），２８．９，２８．７，２８．６，２８．３，２７．８，２６．２及び２５．４（ＣＨ2）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+ Ｃ17Ｈ31Ｎ5Ｏ2Ｎａは３６０．２３７５）３６０．２３６０。
実施例２７：（Ｓ）−３−（ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム １１’−スルホン酸ナトリウム四水和物
水（３ｍｌ）に溶かした亜硫酸ナトリウム（６３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍｌ）に溶かした（Ｓ）−３−（１１−ブロモ−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム（３７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に添加し、その混合液を１４時間逆流で加熱した。次いで、冷却した反応混合液物をエタノール（２５ｍｌ）に添加し、反応液を濾過した。次いで、溶媒を真空中で除去し、（Ｓ）−３−（ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム１１’−スルホン酸ナトリウム四水和物（４５６ｍｇ、９７％）を得た。
融点（ＥｔＯＡｃ）２０８〜２１０℃；［α］25 D（ｃ＝１，Ｈ2Ｏ）−１５．５；νmax／ｃｍ-1 ３４３０，３３４４，３２８９（ＮＨ＋Ｈ2Ｏ），１６６７，１６４３（ＣＯ），１５３０（ＮＨ）１１９５，１１８３（ＳＯ3，非対称），１０６４（ＳＯ3，対称）；δH（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）７．７６（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），７．７０（１Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＮＨ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，J １０，７．５，ＣＨＮＨ），３．４２（８Ｈ，ｓ，４×Ｈ2Ｏ）３．１７〜３．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．４７〜２．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ3），２．１７〜２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯＮＨ），１．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，J １３．５，Ｃ−５Ｈ），１．７５〜１．６６（２Ｈ，ｍ，Ｃ−４Ｈ，Ｃ−６Ｈ），１．６５〜１．５０（３Ｈ，ｍ，Ｃ−５Ｈ＋鎖ＣＨ2），１．４７〜１．４０（２Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2）１．３５（１Ｈ，ｑｄ，J １３，３，Ｃ−４Ｈ），及び１．３０〜１．１１（１３Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6＋Ｃ−６Ｈ）；δC（１２５ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）１７４．５（ＣＯ−環），１７１．５（ＣＯ−鎖），５１．６（ＣＨ2ＳＯ3），５１．４（ＮＨＣＨＣＯ），４０．８（ＮＣＨ2），３５．３，３１．３，２９．１（×３），２９．０（×２），２８．８，２８．６，２７．８，２５．５及び２５．１（ＣＨ2）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+ Ｃ17Ｈ31Ｎ2Ｏ5ＳＮａ2は４２１．１７４９）４２１．１７４８。
実施例２８：（Ｓ）−３−（デカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（３ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（９ｍｍｏｌ）を周囲温度でデカンスルホニルクロリド（３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１０時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（デカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム（４８１ｍｇ、４８％）を得た。
融点 ９８〜９９℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）＋２２．７；νmax／ｃｍ-1 ３３６５，３２４８（ＮＨ），１６５７（ＣＯ），１３２４，１１４２（ＳＯ2Ｎ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．３５〜６．１８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），５．７１（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１．５，６，２，ＣＨＮＨ），３．３１〜３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．９８〜２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ2），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J １４，環ＣＨ），２．０６〜１．９７（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８８〜１．５９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2＋３環ＣＨ），１．４３〜１．３３（３Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2＋環ＣＨ），１．３２〜１．１８（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ3（ＣＨ2）6）及び０．８６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７４．８（ＣＯ）５５．５（ＮＨＣＨＣＯ），５３．５（ＣＨ2ＳＯ2），４０．７（ＮＣＨ2），３３．９，３１．８，２９．４，２９．３，２９．２，２９．１，２８．６，２８．３，２７．９，２３．５，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+Ｃ16Ｈ32Ｎ2Ｏ3ＳＮａは３５５．２０３１）３５５．２０５４；分析（Ｃ16Ｈ32Ｎ2Ｏ3Ｓは、Ｃ、５７．８、Ｈ、９．７、Ｎ、８．４）Ｃ、５７．８、Ｈ、９．７、Ｎ、８．３。
実施例２９：（Ｓ）−３−（ドデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でドデカンスルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１０時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜ＥｔＯＡｃ１００％）によって、次いでヘプタンからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（ドデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム（３０２ｍｇ、４２％）を得た；融点 １００〜１０１℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）＋２２．４；νmax／ｃｍ-1 ３３６６，３２４７（ＮＨ），１６５７（ＣＯ），１３２４，１１４３（ＳＯ2Ｎ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．６６（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），５．７８（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），４．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，２，ＣＨＮＨ），３．２９〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．９７〜２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ2），２．１２〜２．０３（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），２．０３〜１．９６（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８８〜１．５９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2＋３環ＣＨ），１．４３〜１．３２（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋鎖ＣＨ2），１．３２〜１．１８（１６Ｈ，ｍ）及び０．８５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．０（ＣＯ）５５．５（ＮＨＣＨＣＯ），５３．５（ＣＨ2ＳＯ2），４２．１（ＮＣＨ2），３３．８，３１．８，２９．６（×２），２９．５，２９．３（×２），２９．１，２８．６，２８．３，２７．９，２３．５，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+Ｃ18Ｈ36Ｎ2Ｏ3ＳＮａは３８３．２３３９）３８３．２３５１；分析（Ｃ18Ｈ36Ｎ2Ｏ3Ｓは、Ｃ，６０．０、Ｈ，１０．１、Ｎ，７．８）Ｃ，５９．９、Ｈ，１０．２、Ｎ，７．７。
実施例３０：（Ｓ）−３−（テトラデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でテトラデカンスルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１０時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層を、Ｎａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜ＥｔＯＡｃ１００％）によって、次いで、ヘプタンからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（テトラデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム（３７３ｍｇ、４８％）を得た。
融点 １００〜１０１℃；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋１４．４；νmax／ｃｍ-1 ３３６１，３２５０（ＮＨ），１６５８（ＣＯ），１３２４，１１４０（ＳＯ2Ｎ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．６４（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），５．７４（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１．５，６，２，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．９７〜２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ2），２．１２〜２．０５（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），２．０５〜１．９６（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８７〜１．５９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2＋３環ＣＨ），１．４２〜１．３２（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋鎖ＣＨ2），１．３２〜１．１８（２０Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2）及び０．８６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１７４．９（ＣＯ）５５．５（ＮＨＣＨＣＯ）、５３．４（ＣＨ2ＳＯ2）、４２．２（ＮＣＨ2）、３３．８、３１．９、２９．６（×４）、２９．５、２９．３（×２）、２９．１、２８．６、２８．３、２７．９、２３．５、２２．７（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+Ｃ20Ｈ40Ｎ2Ｏ3ＳＮａは、４１１．２６５２）４１１．２６５５；分析（Ｃ20Ｈ40Ｎ2Ｏ3Ｓは、Ｃ，６１．８、Ｈ，１０．４、Ｎ，７．２）Ｃ，６１．９、Ｈ，１０．５、Ｎ，７．２。
実施例３１：（Ｓ）−３−（ヘキサデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２０ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でヘキサデカンスルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１０時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜ＥｔＯＡｃ１００％）によって、次いでヘプタンからの再結晶によって精製し、（Ｓ）−３−（ヘキサデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム（５５３ｍｇ、６６％）を得た。
融点１００〜１０１℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋１４．１；νmax／ｃｍ-1 ３３５６，３２４９（ＮＨ），１６５９（ＣＯ），１３２３，１１４０（ＳＯ2Ｎ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．５５（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），５．７６（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），４．１１（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１．５，６，２，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．９４（２Ｈ，ｔ，J ８，ＣＨ2ＳＯ2），２．１２〜２．０４（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），２．０４〜１．９７（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８７〜１．５８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2＋３環ＣＨ），１．４２〜１．３２（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋鎖ＣＨ2），１．３２〜１．１８（２４Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2）及び０．８６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７４．９（ＣＯ）５５．５（ＮＨＣＨＣＯ），５３．５（ＣＨ2ＳＯ2），４２．１（ＮＣＨ2），３３．８，３１．９，２９．７（×２），２９．６（×４），２９．５，２９．３（×２），２９．１，２８．６，２８．３，２７．９，２３．５，２２．７（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+ Ｃ20Ｈ40Ｎ2Ｏ3ＳＮａは４３９．２９６５）４３９．２９８０；分析（Ｃ22Ｈ44Ｎ2Ｏ3Ｓは、Ｃ、６３．４、Ｈ、１０．６、Ｎ、６．７）Ｃ、６３．１、Ｈ、１０．６、Ｎ、６．６。
実施例３２：（Ｓ）−３−（オクタデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム塩酸塩（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶かしたＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を周囲温度でオクタデカンスルホニルクロリド（２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に添加し、反応混合液を１０時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって、次いでヘプタンからの再結晶によって、精製し、（Ｓ）−３−（オクタデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム（５４５ｍｇ、６１％）を得た。
融点 ９９〜１００℃；νmax／ｃｍ-1 ３３５６，３２４９（ＮＨ），１６５９（ＣＯ），１３２３，１１４０（ＳＯ2Ｎ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．１５（１Ｈ，ｔ，J ６，ＣＨ2ＮＨ），５．６９（１Ｈ，ｄ，J ６，ＣＨＮＨ），４．１２（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１．５，６，２，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．９７〜２．９２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＳＯ2），２．１２〜２．０７（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），２．０６〜１．９７（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８７〜１．５６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2＋３環ＣＨ），１．４２〜１．３２（３Ｈ，ｍ，環ＣＨ＋鎖ＣＨ2），１．３２〜１．１８（２８Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2）及び０．８６（３Ｈ，ｍ，ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＮａ+Ｃ24Ｈ48Ｎ2Ｏ3ＳＮａは、４６７．３２７７８５２）４６７．３３００４７。
実施例３３：（Ｓ）−アミノカプロラクタム−グリシン−（Ｌ）−ＮBoc−トリプトファン
このトリペプチドは、最終的ペプチドカップリング工程のために（Ｓ）−アミノカプロラクタムを使用して、固相自動化ペプチドシンセサイザーで作製した。分子量（計算値）＝４７１．５１１０。質量分析法による実測値 ４７１．６。純度（分子イオンピークにおけるＴＩＣ％）＝９０％。
実施例３４：（Ｓ）−アミノカプロラクタム−（Ｌ）−バリン−（Ｌ）−デスアミノトリプトファン
このトリペプチドは、最終のペプチドカップリングステップのために（Ｓ）−アミノカプロラクタムを用いて、固相オートメーション化ペプチドシンセサイザーで作った。分子量（計算値）＝３９８．４６００。質量分析法による実測値 ３９８．３。純度（分子イオンピークにおけるＴＩＣ％）＝９６％。
本発明の化合物の合成に有用な中間化合物の実施例３５〜３８。
実施例３５：
中間体
（Ｅ）−メチル ２，２−ジメチル−４−ドデス−エノン酸
ブチルリチウム（３．８Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ2下、ジイソプロピルアミン（１．４２ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液に添加した。反応液を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、イソ酪酸メチル（１．１５ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、（Ｅ）−デス−２−エニルブロミド（２．１９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１４時間にわたって周囲温度まで昇温した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を、ｐＨ２の水性緩衝液（０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4／０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4）（１００ｍｌ）とヘキサン（３×１００ｍｌ）に分配した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ヘキサン溶媒を真空中で除去し、粗（（Ｅ）メチル ２，２−ジメチル−４−ドデス−エノアート）（純度＞９０％）（２．２７ｇ）を無色の油として得た。
νmax／ｃｍ-1 １７３４（ＣＯ）；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄｔ，J １５，６．５，ＣＨ＝ＣＨ），５．３０（１Ｈ，ｄｔｔ，J １５，７，１，ＣＨ＝ＣＨ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），２．１８（２Ｈ，ｄｄ，J ７，１，ＣＨ2ＣＭｅ2），１．９６（２Ｈ，ｂｒ ｑ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），１．３５〜１．２０（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）5ＣＨ3），１．１４（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）2），０．８７（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７８．２（ＣＯ），１３４．１，１２５．２（ＨＣ＝ＣＨ），５１．５（ＯＣＨ3），４３．６（ＣＨ2），４２．６（Ｍｅ2ＣＣＯ），３２．６，３１．８，２９．５，２９．１，２９．０（ＣＨ2），２４．７（Ｃ（ＣＨ3）×２），２２．６（ＣＨ2），１４．１（ＣＨ2ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ15Ｈ29Ｎ2Ｏ2は２４１．２１６８）２４１．２１６９。
実施例３６：
中間体
（Ｅ）−２，２−ジメチル−ドデス−４−エノイルクロリド
次いで、上記の反応からの全生成物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を６時間還流状態で加熱し、冷却し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ｐＨ２の水性緩衝液（０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4／０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4）（１００ｍｌ）とジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）に分配した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、エーテル溶媒を真空中で除去し、粗（Ｅ）−２，２−ジメチル−ドデス−４−エン酸（純度＞９０％）を無色の油として得た。
δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄｔ，J １５，６．５，ＣＨ＝ＣＨ），５．３５（１Ｈ，ｄｔｔ，J １５，７，１，ＣＨ＝ＣＨ），２．２２（２Ｈ，ｄｄ，J ７，１，ＣＨ2ＣＭｅ2），１．９８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ），１．３７〜１．２１（１０Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）5ＣＨ3），１．１７（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）2），０．８７（３Ｈ，ｔ，J ６．５，ＣＨ2ＣＨ3）。粗酸をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）を１滴のＤＭＦとともに添加した。反応液を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、粗（Ｅ）−２，２−ジメチル−ドデス−４−エノイルクロリドを得、それをすべて、精製しないで次のステップに使用した。
実施例３７：
中間体
メチル２，２，５−トリメチル−ヘキス−４−エノアート
ブチルリチウム（２．９Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ2下、ジイソプロピルアミン（７．２ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に添加した。反応液を、−７８℃で２０分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル（５．７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、３−メチル−ブト−２−エニルブロミド（５．８ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を、１４時間にわたって周囲温度まで昇温した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を、ｐＨ２の水性緩衝液（０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4／０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4）とヘキサン（３×２５０ｍｌ）に分配した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ヘキサン溶媒を真空中で乾燥し、メチル ２，２，５−トリメチル−４−ヘキス−エノアートを無色の油（６．９３ｇ（８１％））として得た。
νmax／ｃｍ-1 １７３２（ＣＯ）；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．０４（１Ｈ，ｔｓｅｐｔ，J ７．５，１．５，ＣＨ＝Ｃ），３．６３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），２．２０（２Ｈ，ｄ，J ７．５，ＣＨＣＨ2），１．６８（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ＝ＣＭｅＭｅ），１．５８（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ＝ＣＭｅＭｅ），１．１４（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）2ＣＯ）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７８．４（ＣＯ），１３４．１（Ｍｅ2Ｃ＝ＣＨ），１１９．８（Ｍｅ2Ｃ＝ＣＨ），５１．６（ＯＣＨ3），４２．８（Ｍｅ2ＣＣＯ），３８．７（ＣＨ2），２５．９，２４．７（×２），１７．８（ＣＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+Ｃ10Ｈ19Ｏ2は１７１．１３８５）１７１．１３８８。
実施例３８：
中間体
２，２，５−トリメチル−ヘキス−４−エノイルクロリド
メチル ２，２，５−トリメチル−ヘキス−４−エノアート（２．７４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（３．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）の水（３５ｍｌ）溶液に添加した。混合物を６時間還流状態で加熱して、冷却し、次いで溶媒を真空中で除去した。残渣を、ｐＨ２の水性緩衝液（０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4／０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4）とジエチルエーテル（３×１５０ｍｌ）に分配した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、エーテル溶媒を真空中で除去し、粗２，２，５，−トリメチル−４−ヘキス−エン酸（＞９５％純度）を無色の油として得た。
δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）５．１２（１Ｈ，ｔｓｅｐｔ，J ７．５，１．５，ＣＨ＝Ｃ），２．２５（２Ｈ，ｄ，J ７．５，ＣＨＣＨ2），１．７１（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ＝ＣＭｅＭｅ），１．６０（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ＝ＣＭｅＭｅ），１．１８（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ3）2ＣＯ）。
粗酸をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（３ｍｌ）を１滴のＤＭＦとともに添加した。反応液を１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、粗２，２，５−トリメチル−ヘキス−４−エノイルクロリドを得、それをすべて精製なしで次の工程に使用した。
実施例３９：
この化合物は、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン酸の両側に２つのヘッド基を有する。それは、実際上、本発明の、対応する２，２−ジメチル化合物の二量体である：（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ビス−（２’−オキソ−アゼパン−３’−イル）２，２，６，６−テトラメチルヘプタジアミド：（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（２ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で２、２，６，６−テトラメチル−ヘプタンジオイルジクロリド（１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＣＯ3上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＥｔＯＡｃからの再結晶によって精製し、（Ｓ，Ｓ）−二量体（１９９ｍｇ、４６％）を得た。
融点 ２３４〜２３６℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋２９．４；νmax／ｃｍ-1 ３３７９，３２５５（ＮＨ），１６８３，１６３７（ＣＯ），１５０７，１４９７（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０７（２Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４４（２Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．３１〜３．１７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０４〜１．９４（４Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８６〜１．７３（４Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．５１〜１．３１（８Ｈ，ｂｒ ｍ，２×環ＣＨ＋ＣＨ2ＣＭｅ2）及び１．１２（１４Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2＋ＣＭｅ2）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７６．９，１７５．９（ＣＯ），５２．１（ＮＨＣＨ），４２．０（ＣＭｅ2），４２．１，４１．５，３１．５，２８．９，２８．０（ＣＨ2），２５．３，２５．１（ＣＨ3）及び２０．０（ＣＨ2）；ｍ／ｚ（Ｍ+ Ｃ23Ｈ40Ｎ4Ｏ4は４３６．３０４９６）４３６．３０４３７。
実施例４０：（Ｓ）−３−（１’，１’−ジメチルウンデカンスルホニル）アミノカプロラクタム。
この化合物は、実施例１２のスルホンアミド類縁体である。
実施例４１：（Ｓ）−３−（２’−プロピルペンタノイル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で２−プロピルペンタノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し（Ｓ）−３−（２’−プロピルペンタノイル）アミノカプロラクタム（１．０２ｇ、８０％）を得た。
融点（ヘキサン）１１４〜１１８℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋２９．４；νmax／ｃｍ-1 ３３０３（ＮＨ），１６８６，１６３３（ＣＯ），１５３７（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．８８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１．５，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１３〜２．０２（２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）2ＣＨＣＯ及びラクタム環ＣＨ），２．０２〜１．９２（１Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ），１．８６〜１．７４（２Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×２），１．５７〜１．５０（２Ｈ，ｍ，側鎖ＣＨ2），１．４２（１Ｈ，ｂｒ ｑｄ，J １３．５，３．５，ラクタム環ＣＨ），１．３８〜１．２９（２Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ＋側鎖ＣＨ2），１．２９〜１．１９（４Ｈ，ｍ，側鎖ＣＨ×４），０．８５（３Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ3）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．８，１７５．２（ＣＯ），５１．９（ＮＨＣＨＣＯ），４７．２（ＣＨ），４２．１，３５．３，３５．１，３１．７，２８．９，２７．９，２０．７（×２）（ＣＨ2）及び１４．１（×２）（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ14Ｈ27Ｎ2Ｏ2は２５５．２０７３）２５５．２０８３。
実施例４２（ａ）及び４２（ｂ）：（３Ｓ，２’Ｒ）−３−（２’−エチルヘキサノイル）アミノ−カプロラクタム（実施例４２（ａ））及び（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−エチルヘキサノイル）アミノ−カプロラクタム（実施例４２（ｂ））
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボ（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を周囲温度で（＋／−）２−エチルヘキサノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し、（３Ｓ，２’Ｒ）と（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−エチルヘキサノイル）アミノ−カプロラクタムの混合物（３２８ｍｇ、２６％）を得た。
νmax／ｃｍ-1 ３３０６（ＮＨ），１６８６，１６３３（ＣＯ），１５３７（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．８９（２Ｈ，ｄ，J ５，ＣＨＮＨ，両異性体），６．５３（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ，両異性体），４．５２（２Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１．５，ＣＨＮＨ，両異性体），３．３０〜３．１６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ，両異性体），２．０６（２Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，ラクタムＣＨ×２，両異性体），２．０２〜１．９２（４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）2ＣＨＣＯ×２及びラクタム環ＣＨ×２，両異性体），１．８６〜１．７４（４Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×４，両異性体），１．６３〜１．５０（４Ｈ，ｍ，側鎖ＣＨ2），１．５０〜１．３０（８Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×４＋側鎖ＣＨ2×４，両異性体），１．３０〜１．１４（８Ｈ，ｍ，側鎖ＣＨ2×８，両異性体），０．８５（３Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ3，１異性体）及び０．８２（３Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ3，１異性体）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．８，１７５．１（ＣＯ），５２．０，５１．９（ＮＨＣＨＣＯ），４９．３（×２）（ＣＨ），４２．０（×２），３２．５，３２．３，３１．７（×２），２９．７（×２），２８．８（×２），２７．９（×２），２６．１，２５．９，２２．７（×２），１４．０，１３．９（ＣＨ3）及び１２．０（×２）（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（Ｍ+ Ｃ14Ｈ26Ｎ2Ｏ2は２５４．１９９４）２５４．１９９５。
実施例４３：３，３−ジメチルドデカン酸（中間体）
ＴＨＦ（２５ｍｍｏｌ）に溶かしたＣｕｌ（２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルクロリド（２４ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルアクリル酸メチル（２０ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、ノニルマグネシウムブロミド（２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を１時間かけて添加した。反応液を一晩かけて室温まで昇温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって急冷した。ＴＨＦを真空中で除去し、残渣をヘキサンと水に分配した。有機層を真空中で減量し、粗メチル３，３−ジメチルドデカノアートをエタノール（５０ｍｌ）に溶解した。水（１０ｍｌ）に溶かしたＫＯＨ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１８時間逆流で加熱した。次いで反応液を冷却しｈ、溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンと水に分配した。次いで、水性層をＨＣｌ水でｐＨ２に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、次いで、溶液を真空中で減量し、３，３−ジメチルドデカン酸を油（３．４７ｇ、７６％）として得た。
νmax／ｃｍ-1 １７０２（ＣＯ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１１．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），２．２１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2ＣＯ）；１．３２〜１．２０（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8），１．００（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）2）及び０．８７（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７９．１（ＣＯ），４５．９，４２．３（ＣＨ2），３３．２（Ｃ（ＣＨ3）2），３１．９，３０．３，２９．６（×２），２９．３，２７．１（×２）（Ｃ（ＣＨ3）2），２４．０，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（Ｍ+ Ｃ14Ｈ28ＳＯ2は２２８．２０８９）２２８．２０８２。
実施例４４：３，３−ジメチルドデカノイルクロリド（中間体）
３，３−ジメチルドデカン酸（５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解し、塩化オキサリル（１ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。１時間後、反応液を真空中で減量して、粗３，３−ジメチルドデカノイルクロリドを得、そのまま、（Ｓ）−３−（３’，３’−ジメチルドデカノイル）アミノカプロラクタムの合成に使用した。
実施例４５：（Ｓ）−３−（３，３’−ジメチルドデカノイル）アミノ−カプロラクタム （Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート２（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を、周辺温度で３，３−ジメチルドデカノイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し、（Ｓ）−３−（３’，３’−ジメチルドデカノイル）アミノ−カプロラクタム（１．１４ｇ、６８％）を得た。
融点（ヘキサン）１２３〜１２５℃；［α］25 D（ｃ＝１、ＣＨＣｌ3）＋２８．６；νmax／ｃｍ-1 ３２７９（ＮＨ），１６４６（ＣＯ），１４９８（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．８１（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ），６．５９〜６．４２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６，１．５，ＣＨＮＨ），３．３０〜３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０８〜２．０２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＯ＋ラクタム環ＣＨ），２．００〜１．９０（１Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ），１．８６〜１．７５（２Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×２），１．４７〜１．３１（２Ｈ，ｂｒ ｍ，ラクタム環ＣＨ×２），１．３０〜１．１７（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8），０．８９（６Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ3）2）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．８，１７０．９（ＣＯ），５２．０（ＮＨＣＨ），４８．４，４２．６，４１．１（ＣＨ2），３３．３（ＣＭｅ2），３１．９，３１．７，３０．４，２９．７，２９．６，２９．３，２８．９，２７．９（ＣＨ2），２７．３（×２）（ＣＨ3），２４．１，２２．６（ＣＨ2）及び１４．１（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（Ｍ+ Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ2は３３８．２９３３）３３８．２９２８。
実施例４６：（Ｅ）−エチル２−メチルドデス−２−エノアート（中間体）
デカナール（５ｍｍｏｌ）及び（カルベトキシエチリデン）トリフェニルホスホラン（１０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）に溶解し、反応液を１８時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン中５％のジエチルエーテルの助けによりシリカゲルのプラグを通して濾過した。収集した溶離液を真空中で減量し、（Ｅ）−エチル２−メチルドデス−２−エノアートを油（１．０２ｇ、８８％）として得た。
νmax／ｃｍ-1 １７０９（ＣＯ），１６５１（Ｃ＝Ｃ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．７３（１Ｈ，ｔ ｑ，J ７．５，１．５，ＣＨ＝Ｃ），４．１６（２Ｈ，ｑ，J ７，ＯＣＨ2），２．１３（２Ｈ，ｂｒ ｑ，J ７．５，ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ），１．８０（３Ｈ，ｄ，J １．５，ＣＨ3Ｃ＝ＣＨ），１．４５〜１．３７（２Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2），１．３２〜１．１９（１５Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6＋ＯＣＨ2ＣＨ3）及び０．８５（３Ｈ，ｔ，J ７，（ＣＨ2）8ＣＨ3）；
δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１６８．３（ＣＯ），１４２．４（ＣＨ＝Ｃ），１２７．６（ＣＨ＝Ｃ），６０．３（ＯＣＨ2），３１．８，２９．５，２９．４（×２），２９．３，２８．６，２８．５，２２．６（ＣＨ2），１４．３，１４．１及び１２．３（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ15Ｈ29Ｏ2は２４１．２１６８）２４１．２１６５。
実施例４７：（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エン酸（中間体）
（Ｅ）−エチル２−メチルドデス−２−エノアート（１．４３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）に溶かしたＫＯＨ（１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８時間還流で加熱し、次いで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とヘキサンに分配した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量して、（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エン酸を固体（３０８ｍｇ、＞９５％）として得た。
融点 ２８〜３１℃；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．９１（１Ｈ，ｔ ｑ，J ７．５，１．５，ＣＨ＝Ｃ），２．１８（２Ｈ，ｂｒ ｑ，J ７．５，ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ），１．８２（３Ｈ，ｄ，J １．５，ＣＨ3Ｃ＝ＣＨ），１．４８〜１．３９（２Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ2），１．３６〜１．１９（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6）及び０．８８（３Ｈ，ｔ，J ７，（ＣＨ2）8ＣＨ3）（ＯＨピークは観察されかった）。
実施例４８：（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エノイルクロリド（中間体）
（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エン酸（１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）塩化オキサリル（１ｍｌ）に溶解し、ジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。１時間後に反応液を真空中で減量し、粗（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エノイルクロリドを得、それを直接（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２’−メチルドデス−２’−エノイル）アミノカプロラクタムの合成に使用した。
実施例４９：（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２’−メチルドデス−２’−エノイル）アミノカプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノカプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート２（２ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で（Ｅ）−２−メチルドデス−２−エノイルクロリド（１．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶し、（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２’−メチルドデス−２’−エノイル）アミノ−カプロラクタム（２９７ｍｇ、６５％）を得た。
融点（ヘキサン）９９〜１００℃；νmax／ｃｍ-1 ３２８２（ＮＨ），１６５６，１６２２（ＣＯ及びＣ＝Ｃ），１４９７（ＮＨ）；［α］25 D（ｃ＝１，ＣＨＣｌ3）＋３８．２；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．１５（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＮＨＣＨ），６．４８〜６．３５（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ2＋ＣＨ＝Ｃ），４．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＮＨＣＨ），３．３３〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．１４〜２．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ＝Ｃ＋ラクタム環ＣＨ），２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ），１．８８〜１．７７（５Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×２＋ＣＨ3Ｃ＝ＣＨ），１．４７〜１．３１（４Ｈ，ｂｒ ｍ，ラクタム環ＣＨ×２＋鎖ＣＨ2），１．３１〜１．１７（１２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）6）及び０．８５（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．９，１６８．２（ＣＯ），１３６．９（ＣＨ＝Ｃ），１３０．２（ＣＨ＝Ｃ），５２．３（ＮＨＣＨ），４２．２（ＮＨＣＨ2），３１．８，３１．６，２９．５，２９．４（×２），２９．３，２８．９，２８．７，２８．３，２７．９，２２．６（ＣＨ2），１４．１及び１２．４（ＣＨ3）。
実施例５０（ａ）及び５０（ｂ）：（３Ｓ，２’Ｒ）−３−（２’−メチルドデカノイル）アミノカプロラクタム（実施例５０（ａ））、及び（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−メチルドデカノイル）アミノカプロラクタム（実施例５０（ｂ））
（Ｓ）−（Ｅ）−３−（２’−メチルドデス−２’−エノイル）アミノカプロラクタム（０．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）2（炭素上２０％）をメタノール（１０ｍｌ）に添加し、混合液を、周囲温度で水素の雰囲気下１８時間撹拌した。次いで、反応液を濾過し、溶媒を真空中で除去して（３Ｓ，２’Ｒ）及び（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−メチルドデカノイル）アミノカプロラクタムを固体（１６０ｍｇ、＞９５％）として得た。
νmax／ｃｍ-1 ３３１３（ＮＨ），１６７１，１６３６（ＣＯ），１５１５（ＮＨ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）６．９１（２Ｈ，ｄ，J ５．５，ＣＨＮＨ，両異性体），６．５５（２Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ，両異性体），４．５７〜４．４７（２Ｈ，ｍ，ＣＨＮＨ，両異性体），３．３４〜３．１８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ，両異性体），２．２９〜２．１４（２Ｈ，ＣＨ3ＣＨＣＯ，両異性体），２．０７（２Ｈ，ｂｒ ｄ，J １３．５，ラクタム環ＣＨ，両異性体），２．０２〜１．９４（２Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ，両異性体），１．８９〜１．７６（４Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×２，両異性体），１．６７〜１．５７（２Ｈ，ｍ，鎖ＣＨ，両異性体），１．５１〜１．３３（６Ｈ，ｍ，ラクタム環ＣＨ×２＋側鎖ＣＨ2，両異性体），１．３２〜１．１８（３２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）ｇ，両異性体），１．１３（３Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＣＨ3，１異性体），１．１１（３Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＣＨ3，１異性体）及び０．８７（６Ｈ，ｔ，J ７．５，ＣＨ3，両異性体）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．９（×２），１７５．８（×２）（ＣＯ，両異性体），５２．０，５１．９（ＮＣＨ），４２．１（×２）（ＮＣＨ2，両異性体），４１．３，４１．２（ＣＨＣＨ3），３４．５，３４．１，３１．９（×２），３１．８，３１．７，２９．６（×６），２９．５（×２），２９．３（×２），２８．９（×２），２８．０，２７．９，２７．４（×２），２２．６（×２）（ＣＨ2）１７．８，１７．６及び１４．１（×２）（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ19Ｈ37Ｎ2Ｏ2は３２５．２８５５）３２５．２８５８。
実施例５１：（４Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体）
公知の方法によってアルドール反応を行った（Ｍ．Ｔ．クリミンス（Crimmins, M. T）；Ｊ．シー（She, J.）；「シンレット（Synlett）」２００４年，１３７１〜１３７４頁）。（Ｓ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オン（５ｍｍｏｌ）（エヴァンズ（Evans）ら「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）」１９８７年、２８巻、１１２３頁の方法によって合成した）をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍｌ）に溶解し、その溶液を乾燥窒素雰囲気下で−２０℃まで冷却し、ＴｉＣｌ4（５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、ジイソプロピルエチルアミン（５．５ｍｍｏｌ）を添加した。更に４０分後に、Ｎメチルピロリジン−２−オン（５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。更なる１０分後に、デカナール（５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１時間撹拌した。塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合液をｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン中に酢酸エチル１０％〜３３％）上でクロマトグラフィーに付し、（４Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オンを油（１．３４ｇ、６９％）として得た。
νmax／ｃｍ-1 １７７８（ＮＣＯ2），１６９７（ＣＯＮ）；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３５〜７．３０（２Ｈ，ｍ，メタ−Ｐｈ），７．２９〜７．２４（１Ｈ，ｍ，パラ−Ｐｈ），７．２１〜７．１７（２Ｈ，ｍ，オルト−Ｐｈ），４．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，J ９．５，７．５，３．５，ＣＨＮ），４．２１（１Ｈ，ｔ，J ９，ＯＣＨＨ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，J ９，３，ＯＣＨＨ），３．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，J ７，４．５，３，ＣＨＯＨ），３．７５（１Ｈ，ｑｄ，J ７，２．５，ＣＨＣＨ3），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，J １３．５，３．５，ＣＨＨＰｈ），２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨＯＨ），２．７８（１Ｈ，ｄｄ，J １３．５，９．５，ＣＨＨＰｈ），１．５６〜１．２０（１９Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8＋ＣＨＣＨ3）及び０．８６（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．６（ＣＣＯ），１５３．０（ＯＣＯ），１３５．０（イプソ−Ｐｈ），１２９．４，１２９．０（オルト−＋メタ−Ｐｈ），１２７．４（パラ−Ｐｈ），７１．５（ＣＨＯＨ），６６．１（ＯＣＨ2），５５．１（ＮＣＨ），４２．１（ＣＨＣＨ3），３７．８，３３．８，３１．９，２９．６（×３），２９．３，２６．０，２２．７（ＣＨ2），１４．１及び１０．３（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ23Ｈ36ＮＯ4は３９０．２６４４）３９０．２６４１。
実施例５２：（４Ｒ，２’Ｒ，３’Ｓ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オン（中間体）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−プロピオニル−オキサゾリジン−２−オンを、上記の方法によって（４Ｒ，２’Ｒ，３’Ｓ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オンに変換した。ＮＭＲデータは同一である；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ23Ｈ36ＮＯ4は３９０．２６４４）３９０．２６３８。
実施例５３：（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸（中間体）
（４Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オン（１．４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。水（２ｍｌ）、過酸化水素水（８Ｍ、０．５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１８時間撹拌した。Ｎａ2ＳＯ3（１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出した。次いで、水層をｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4）で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層をＮａ2Ｓ０4上で乾燥し、真空中で減量して、粗（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸を得た。
δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．９６〜３．８９（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），２．５９（１Ｈ，ｄｑ，J ７，３，ＣＨＣＨ3），１．５４〜１．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2），１．３６〜１．２２（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）及び１．２０（３Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＣＨ3）。この原料を、直接（３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノカプロラクタムの合成に使用した）。
実施例５４：（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸（中間体）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸を上記の方法によって（４Ｒ，２’Ｒ，３’Ｓ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オンから調製した。
実施例５５：（３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノ−カプロラクタム
（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸（１．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、（Ｓ）−３−アミノカプロラクタム塩酸塩（１．５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃に冷却し、４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を４時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を、希ＨＣｌ水溶液及び希ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、そして、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して（３Ｓ，２’Ｓ，３’Ｒ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノカプロラクタムを固体（３４１ｍｇ、７２％）として得た。
融点（ヘキサン）８８〜９１℃；νmax／ｃｍ-1 ３３１３（ＮＨ）、１６２８（ＣＯ）、１４８０（ＮＨ）；［α］25 D（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ3）＋４０．８；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．０８（１Ｈ，ｄ，J ５．５，ＮＨＣＨ），６．５１（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＨ2），４．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６．５，１，ＮＣＨ），３．８３（１Ｈ，ｄｔ，J ８，４，ＣＨＯＨ），３．３６〜３．２１（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2），２．４０（１Ｈ，ｄ ｑ，J ７，３，ＣＨＣＨ3），２．１２〜１．９６（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２），１．９０〜１．７６（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２），１．５５〜１．３４（４Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２＋鎖ＣＨ2），１．３４〜１．２１（１４Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）7），１．１７（３Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＣＨ3）及び０．８８（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）（ＯＨは観測されず）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．８，１７５．７（ＣＯ），７２．１（ＣＨＯＨ），５２．０（ＮＣＨ），４４．６（ＣＨＣＨ3），４２．１（ＮＣＨ2），３３．４，３１．９，３１．３，２９．６（×２），２９．５，２９．３，２８．８，２７．９，２６．１，２２．７（ＣＨ2），１４．１及び１１．２（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ19Ｈ37Ｎ2Ｏ3は３４１．２８０４）３４１．２７７６。
実施例５６：（３Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノ−カプロラクタム
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸（１．４０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−アミノカプロラクタム塩酸塩（１．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（１．４０ｍｍｏｌ）を一緒に反応させ、上記のように（３Ｓ，２’Ｒ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−エチルデカノイル）アミノ−カプロラクタムを生成させ、それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した（８６ｍｇ、１８％）。
融点（ヘキサン）１１８〜１２１℃；νmax／ｃｍ-1 ３２９４（ＮＨ），１６６７，１６１３（ＣＯ），１５３３（ＮＨ）；［α］25 D（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ3）＋１４．８；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．１１（１Ｈ，ｄ，J ６，ＮＨＣＨ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＮＨＣＨ2），４．５３（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，６．５，１．５，ＮＣＨ），３．８７〜３．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＯＨ），３．３４〜３．２０（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2），２．３７（１Ｈ，ｄ ｑ，J ７，３，ＣＨＣＨ3），２．１１〜１．９６（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２），１．９０〜１．７６（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２），１．５５〜１．２１（１８Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２＋鎖（ＣＨ2）8），１．１６（３Ｈ，ｄ，J ７，ＣＨＣＨ3）及び０．８８（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．９，１７５．７（ＣＯ），７２．０（ＣＨＯＨ），５２．１（ＮＣＨ），４４．８（ＣＨＣＨ3），４２．１（ＮＣＨ2），３３．７，３１．９，３１．４，２９．６（×２），２９．５，２９．３，２８．８，２７．９，２６．０，２２．７（ＣＨ2），１４．１及び１０．７（ＣＨ3）；ｍ／ｚ（ＭＨ+ Ｃ19Ｈ37Ｎ2Ｏ3は３４１．２８０４）３４１．２８０３。
実施例５７：２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸メチル（中間体）
ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５０ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下−７８℃でジイソプロピルアミン（５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に添加した。反応液を３０分間撹拌し、次いでイソ酪酸メチル（５０ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後に、デカナール（５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１８時間にわたって周囲温度にまで昇温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）の添加の後、反応溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサンとｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ−Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ−ＮａＨＳＯ4）に分配した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を除去して、２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸メチルを油（９．９８ｇ、７７％）として得た。
δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．７０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，J １０，２，ＣＨＯＨ），１．６８〜１．２０（１６Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8），１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ3），１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ3）及び０．８８（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）（ＯＨは観測されず）。
実施例５８：２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸（中間体）
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸メチル（２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８０ｍｌ）に溶解し、ＫＯＨ（４０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を添加した。反応液を１８時間還流加熱し，次いで、反応液を冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。次いで、水層をｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4）で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量して２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸（放置中に固化）を得た。
融点 ３９〜４１℃；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）３．６４（１Ｈ，ｄｄ，J １０，２，ＣＨＯＨ），１．６７〜１．１２（２２Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）8＋Ｃ（ＣＨ3）2）及び０．８８（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3）。
実施例５９（ａ）及び５９（ｂ）：（３Ｓ，３’Ｒ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’，２’−ジメチルデカノイル）アミノカプロラクタム及び（３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’，２’−ジメチルデカノイル）アミノカプロラクタム
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸（１．７７ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を４時間周囲温度で撹拌した。（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボン酸エステル２（２ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（６ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を添加し、反応液を１８時間撹拌した。次いで、反応溶媒を真空中で除去し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層をｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4）及び希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で減量した。残渣をシリカゲル（２５％酢酸エチルのヘキサン〜酢酸エチル１００％）上でクロマトグラフィーに付し、（３Ｓ，３’Ｒ）及び（３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−２’−ジメチルデカノイル）アミノカプロラクタム（５５７ｍｇ、８８％）の混合物を得た。
δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．２８（１Ｈ，ｄ，J ６，ＮＨＣＨ，１異性体），７．２５（１Ｈ，ｄ，J ６，ＮＨＣＨ，１異性体），６．６２〜６．４８（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＮＨＣＨ2，両異性体），４．５３〜４．４２（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ，両異性体），３．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J ，６，ＯＨ，１異性体），３．６３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，J ，６，ＯＨ，１異性体），３．４７〜３．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨＯＨ，両異性体），３．３２〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ2，両異性体），２．０７〜１．９２（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２，両異性体），１．８７〜１．７１（２Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２，両異性体），１．６０〜１．１７（２１Ｈ，ｍ，ラクタムＣＨ×２＋鎖（ＣＨ2）8＋ＣＨ3，両異性体），１．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＣＨ3，両異性体）及び０．８４（３Ｈ，ｔ，J ７，ＣＨ2ＣＨ3，両異性体）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．６，１７７．２，１７５．８（ＣＯ，両異性体），７７．８，７７．４（ＣＨＯＨ），５２．１（ＮＣＨ，両異性体），４５．９，４５．８（Ｃ（ＣＨ3）2），４２．１，４２．０（ＮＣＨ2），３１．９（×２）３１．６，３１．３，３０．９，２９．６（×４），２９．３，２８．８，２７．９，２６．７，２６．６，２２．６（ＣＨ2），２３．７，２３．５，２１．１，２０．４及び１４．１（ＣＨ3）。
実施例６０：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸（中間体）
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロー２Ｈ−ピラン（２１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ｐ‐トルエンスルホン酸（１０ｍｇ）を添加し、そして、反応液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、反応溶媒を除去し、残渣をエタノール（１００ｍｌ）に溶解した。ＫＯＨ（１２０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を１８時間還流状態で加熱した。反応溶媒を真空中で除去し、残渣を水とジエチルエーテルに分配した。水層をｐＨ２の緩衝液（０．５Ｍ Ｎａ2ＳＯ4／０．５Ｍ ＮａＨＳＯ4）で酸性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。次いで、ジエチルエーテル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空中で除去して２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸を油（２０．０ｇ、＞９５％）として得た。
δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）４．６２（１Ｈ，ｔ，J ３．５，ＣＨＯ2），３．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，J １２，９，３，環ＣＨ2Ｏ），３．７５（１Ｈ，ｄ，J １２，鎖ＣＨ2Ｏ），３．５５〜３．４６（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ2Ｏ），３．４０（１Ｈ，ｄ，J １２，鎖ＣＨ2Ｏ），１．９０〜１．４５（６Ｈ，ｍ，（ＣＨ2）3），１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び１．２３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）。
実施例６１：（Ｓ）−（２’，２’−ジメチル−３’−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム
２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸（４．６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．６５ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（４．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、反応液を４時間還流加熱した。反応液が周囲温度まで冷却した後、（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレート２（５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）溶液を添加し、反応液を１８時間撹拌した。次いで、そのＴＨＦを真空蒸留によって反応液から除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、塩化アセチル（１ｍｌ）を添加した。反応液を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで真空で減量して（Ｓ）−（２’−ジメチル−３’−ヒドロキシプロピオニル）アミノカプロラクタムを固体（８５４ｍｇ、８３％）として得た。
融点 ９７〜９９℃。
［α］25 D（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ3）＋３０．０；δH（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．２４（１Ｈ，ｄ，J ５．０，ＣＨＮＨ），６．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＮＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，J １０，６，ＣＨＮＨ），３．５４（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＯＨ），３．４９（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＯＨ），３．３３〜３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０３〜１．９６（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．８７〜１．７２（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．５０〜１．３０（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）及び１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７７．２，１７６．０（ＣＯ），６９．９（ＣＨＯＨ），５２．１（ＮＨＣＨＣＯ），４３．２（ＣＣＯ），４１．９（ＣＨ2Ｎ），３１．１，２８．８，２７．９（ＣＨ2ラクタム），２２．４及び２２．３（ＣＨ3）。
実施例６２：（Ｓ）−（３’−クロル−２’−（クロロメチル）−２’−メチルプロピオニル）アミノ−カプロラクタム
（Ｓ，Ｓ）−３−アミノ−カプロラクタム ヒドロ−ピロリジン−５−カルボキシレ−トル２（５ｍｍｏｌ）及び水（１５ｍｌ）に溶解したＮａ2ＣＯ3（１５ｍｍｏｌ）を、周囲温度で３，３’−ジクロロピバロイルクロリド（５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に添加し、反応液を１２時間撹拌した。次いで、有機層を分離し、水相を更なるジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。併せた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で減量した。残渣をヘキサンから再結晶して、（Ｓ）−（３’−クロロ−２’−（クロロメチル）−２’−メチルプロピオニル）アミノ−カプロラクタム（９７３ｍｇ、６９％）を得た。
融点（ヘキサン）９５〜９６℃；［α］25 D（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ3）＋１６．４；δH（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）７．３３（１Ｈ，ｄ，J ５．０，ＣＨＮＨ），６．８２〜６．６２（１Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＮＨ），４．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，J １１，５．５，１．５，ＣＨＮＨ），３．７８（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＣｌ），３．７４（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＣｌ），３．６９（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＣｌ），３．６６（１Ｈ，ｄ，J １１，ＣＨＨＣｌ），３．２９〜３．１７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＨ），２．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ，J １３．５，環ＣＨ），２．０１〜１．９３（１Ｈ，ｍ，環ＣＨ），１．８７〜１．７１（２Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ）及び１．４９〜１．３１（５Ｈ，ｍ，２×環ＣＨ＋ＣＨ3）；δC（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）１７５．４，１７０．６（ＣＯ），５２．６（ＮＨＣＨＣＯ），４９．１（ＣＣＯ），４８．７，４８．６（ＣＨ2Ｃｌ），４２．１（ＣＨ2Ｎ），３１．１，２８．８，２７．９（ＣＨ2ラクタム）及び１８．９（ＣＨ3）。
本発明の生成物の薬理学的研究
ＭＣＰ−１誘発性白血球遊走の抑制
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、in vitroで、白血球遊走の多様な機能的分析のいずれか（ボイデンチャンバー及び関連するトランスウェル遊走試験、低アガロース遊走試験、及びダンチャンバー（Dunn Chamber）のような直接視角化チャンバー（direct visualization chamber）を含むが、それらに限定されない）を使用して証明した。
例えば、（他の化学誘引物質でなく）ケモカインに反応する白血球遊走の抑制を証明するために、ニューロプローブ社（Neuroprobe）（ゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国）製の９６穴型ミクロトランスウエルアッセイシステムを使用してきた。原則として、このアッセイは、多孔膜によって分けられた２つのチャンバーから成る。下のコンパートメントに化学誘引物質を置き、上のコンパートメントに細胞を置く。３７℃での、ある期間のインキュベーションの後、細胞は化学誘引物質の方へ動き、下のコンパートメントにある細胞の数は、（一連の制御に相対的な）化学誘引物質活性に比例する。
このアッセイは、ある範囲の種々の白血球個体数に関して使用することができる。例えば、新たに調製されたヒト末梢血白血を使用した。或いは、例えば密度勾配遠心沈殿法又は磁気ビーズ分離のような、当業者によく知られている方法を用いて多形核の細胞又はリンパ球又は単球を含む、白血球のサブセットを調製した。
或いは、単球のモデルとしてのＴＨＰ−１細胞、又は単純なＴ細胞のモデルとしてのJｕｒｋａｔ細胞を含む（しかし、これらに限定されない）、ヒト末梢血白血球のモデルとして広く確認されてきた不死化細胞系が使用される。
ケモカイン誘発白血球遊走の抑制を例証するために、当該アッセイ条件のある範囲が使用できるが、これを用いて具体例を示す。
材料
トランスウェル遊走システムは、ニューロプローブ社（Neuroprobe）（ゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国）により製造されている。使用したプレートは、ＣｈｅｍｏＴｘプレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ １０１〜８）及び３０μｌ透明プレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ ＭＰ３０）である。ゲイ緩衝塩類溶液（Gey’s Balanced Salt Solution）は、シグマ社（Sigma）から購入することができる（Ｓｉｇｍａ Ｇ−９７７９）。脂肪酸を含まないＢＳＡは、シグマ社から購入される（Ｓｉｇｍａ Ａ−８８０６）。ＭＴＴ、すなわち３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドは、シグマ社から購入される（Ｓｉｇｍａ Ｍ−５６５５）。フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ−１６４０は、シグマ社から購入される（シグマ Ｒ−８７５５）。ＴＨＰ−１細胞系（ヨーロッパ細胞培養株保存機関（European Cell culture Collection））を白血球細胞集団として使用した。
試験プロトコル
発明化合物のＭＣＰ−１誘発性白血球遊走を試験するために以下の方法を使用した。
最初に、上のコンパートメントに置く細胞懸濁液を調製した。ＴＨＰ−１細胞は、遠心分離（７７０×ｇ、４分）によってペレット化し、ＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌの入ったゲイ緩衝塩類溶液（ＧＢＳＳ＋ＢＳＡ）で洗浄した。次いで、この洗浄を繰り返し、細胞を再ペレット化し、その後、例えば標準的な血球計算板を使用して計測するために小量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡに再懸濁た。
次いで、細胞がＧＢＳＳ＋ＢＳＡの１ｍｌにつき４．４５×１０6個細胞の最終濃度になるように、存在する細胞の数に従ってＧＢＳＳ＋ＢＳＡの体積を調節した。これにより、プレートの上部チャンバーに置かれた溶液の各２５μｌ中に１００，０００個のＴＨＰ−１細胞があることを確実にする。
ＭＣＰ−１誘発性遊走阻害能力について単一化合物を試験するために、２ロットの細胞を調製することが必要である。細胞４．４５×１０6個／ｍｌでのＴＨＰ−１細胞の懸濁液を２個のポットに分けた。試験では、１個のポットに、好適なビヒクルの好適な最終濃度で（例えば１％ＤＭＳＯ以下で１μＭで）、阻害剤を添加した。第二のポットに、好適な（例えば１％ＤＭＳＯ以下）等量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡプラスビヒクルを加え、対照群とした。
次に、下のコンパートメントに入れる化学誘引物質溶液を調製した。ＭＣＰ−１をＧＢＳＳ＋ＢＳＡで希釈し、２５ｎｇ／ｍｌの最終濃度とした。これを、細胞懸濁液について２つのポットに分けた。１個のポットに、試験化合物を、細胞懸濁液に添加した濃度と同一の最終濃度まで添加し、一方、もう１個のポットには、好適には（例えば１％ＤＭＳＯ以下）等量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡプラスビヒクルを添加した。
下のコンパートメント用溶液中のＭＣＰ−１の最終濃度、及び上のコンパートメントの中の細胞の最終濃度を決定するときに、試験化合物の添加を考慮するために、添加する液体の量を考慮することに留意されたい。
一旦、下方のウェル用化学誘引物質溶液及び上方のチャンバー用細胞溶液が調製した時には、遊走チャンバーを回収しなければならない。好適な化学誘引物質溶液の２９μｌをチャンバーの下方のウェルに入れた。アッセイは、各々の条件の少なくとも３回の測定で行うべきである。全ての下方チャンバーを満たしたら、メーカーの指示に従ってそのチャンバーに多孔膜を貼付した。最後に、好適な細胞溶液の２５μｌを各上方のチャンバーに適用した。蒸発を防ぐために、プラスチック製蓋を全装置の上に置いた。
集めたチャンバーを、３７℃、ＣＯ2５％で２時間インキュべートした。ＧＢＳＳ＋ＢＳＡの細胞懸濁液は、試験管内で同一の条件でインキュべートした：これらの細胞は、各条件下で下方のチャンバーに移動した細胞の数を測定するための標準曲線を作成ために使用した。
インキュベーション終了後、液状細胞懸濁液を上方のチャンバーからゆっくりと取り除き、ＰＢＳに入れた２０μｌの氷冷した２０ｍＭＥＤＴＡを上方のチャンバーに添加し、その装置を４℃で１５分間インキュベートした。この方法により、膜の下側に付着している細胞が下方のチャンバーに落とした。
このインキュベーションの後、ＥＤＴＡを洗い落とすために、フィルターをＧＢＳＳ＋ＢＳＡで注意深く洗い、次いでフィルターを取り外した。
次いで、各条件下で下方チャンバーに移動した細胞数を、多くの方法、例えば直接計数、蛍光もしくは放射性マーカー又は生体色素の使用による標識化によって測定した。通常、我々は生体色素ＭＴＴを利用した。ＭＴＴ原液３μｌを各ウェルに添加し、次いで、プレートを３７℃で１〜２時間インキュベートし、その間に細胞内のデヒドロゲナーゼ酵素が可溶性ＭＴＴを不溶性の青ホルマザン生成物に変換した。その生成物は、分光測光法で定量化することができた。
平行して、８点の標準曲線を作成した。各上方チャンバーに添加した細胞数（１００，０００個）から始めて、ＧＢＳＳ＋ＢＳＡへの２倍の系列希釈で下がっていき、細胞を２５μｌでプレートに添加し、ＭＴＴストック溶液３μｌを添加した。
標準曲線プレートは、遊走プレート側でインキュベートした。
このインキュベーションの終了後、沈殿したホルマザン生成物を乱さないように注意しながら、液体を下方チャンバーから慎重に除去した。しばらくの間風乾した後、ＤＭＳＯ２０μｌを各下方チャンバーに添加して青色色素を可溶化し、そして９６穴プレートリーダーを使用して５９５ｎｍの吸光度を測定した。次いで、各ウェルの吸光度を標準曲線に内挿して、各下方チャンバー中の細胞の数を推定した。
ＭＣＰ−１に刺激された遊走は、ＭＣＰ−１が２５ｎｇ／ｍｌのみ存在した下方コンパートメントに到達した細胞の平均数から、ＭＣＰ−１を添加しなかったウェルの中の下方コンパートメントに到達した細胞の平均数を引くことによって決定した。
試験物質の影響は、種々の濃度の検体の存在又は不在下で起こった、ＭＣＰ−１誘発性遊走を比較することによって計算した。通常、遊走阻害は、化合物の存在によって阻害された総ＭＣＰ−１誘発性遊走のパーセンテージとして表わされる。大部分の化合物にとって、用量−応答グラフは、ある範囲の種々の化合物濃度（通常１ｎＭ〜１μＭの範囲、又は活性の低い化合物の場合はもっと高い濃度）で起こるＭＣＰ−１誘発性遊走の阻害を測定することによって作図される。次いで、各化合物の阻害活性は、ＭＣＰ−１誘発性遊走を５０％まで下げることが必要な化合物の濃度（ＥＤ50濃度）として表される。
結果
実施例１〜７、９〜３４、３９、４１、４２、４５、４９，５０、５５、５６、６１及び６２の化合物を試験し、この試験において１００ｎｍ以下のＥＤ50を有することが示された。
エナンチオ選択性
生物的活性がエナンチオ選択性を示すかを決定するために、アミノカプロラクタムシリーズの３つの異なるメンバーの（Ｓ）−及び（Ｒ）−エナンチオマーを合成した。
実施例１と７の化合物、実施例１０と１１の化合物、及び実施例１２と１７の化合物で比較を行った。
ＭＣＰ−１に誘発されたＴＨＰ−１細胞遊走の阻害剤として実施例１、７、１０及び１１の４種の化合物の各々に対する用量−応答曲線を、トランスウェル遊走アッセイを使用して確定した。それを図１に示す。両方の場合とも、（Ｓ）−エナンチオマーは、（Ｒ）−エナンチオマーよりも顕著に（１０〜５０倍）活性であった。（Ｓ）−エナンチオマーが（Ｒ）−エナンチオマーよりも顕著に（１０〜５０倍）活性であるような、非常に類似したデータが実施例１２及び１７の化合物を使用して得られた。
これらのデータは、アミノカプロラクタムシリーズの３つの実施例のメンバーに対して、抗炎症薬としての本発明化合物のin vivoでの使用に関して、２種のエナンチオマーのラセミ混合物又は純粋な（Ｒ）−エナンチオマーよりむしろ、純粋な（Ｓ）−エナンチオマーを使用することが望ましいということを示した。
本発明の化合物のインビボ活性
本発明の化合物の抗炎症性活性を、亜致死性ＬＰＳ誘発エンドトキシン血症モデルを使用して、インビボで測定した。成熟した雄のＣＤ−１マウス（１群につきｎ＝６）を、種々の薬剤（ビヒクル、本発明の化合物、又はステロイドデキサメタゾンのような陽性対照薬剤）を用いて、腹腔内ルートによる細菌のリポ多糖体（大腸菌０１１１：Ｂ４；シグマ社カタログ ＃Ｌ−４１３０から）７５０μｇを用いる急性炎症性チャレンジの３０分前の皮下注射によって、前もって処理した。各々の場合のビヒクルは、０．６％ＤＭＳＯ、１％カルボキシメチルセルロース、又は代わりに１％カルボキシメチルセルロース単独であった。化合物によっては、この調合は、透明な溶液よりもむしろ微粉化した懸濁液又はスラリーとなった。ＬＰＳチャレンジ２時間後に、動物を屠殺し、心臓穿刺によって血液を抜いた。炎症誘発性サイトカインＴＮＦ−αの濃度を、ネズミのＴＮＦ−αに対してＱｕａｎｔｉｋｉｎｅ Ｍ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄシステムズ社（R&D Systems））を使用して測定し、各々の群に対する平均標準誤差として報告した。
ＬＰＳチャレンジを受けなかったマウスは、ＴＮＦ−αの非常に低い血中濃度（通常１０ｐｇ／ｍｌ）を有した。ＬＰＳチャレンジ後２時間までに、これは１，０００倍以より高くなり、平均２０，０００ｐｇ／ｍｌまで増え、炎症活性化の高感度指標を示した。（ステロイドデキサメタゾンのような）公知の抗炎症薬による前処理は、所定の用量によって、ＴＮＦ−αの刺激を８５〜９５％まで減らした。
化合物７、９、１０、１２及び２０はすべて、このモデルで試験した。好適な用量を与えたとき、５種の化合物は全て、同程度までデキサメタゾンへのＴＮＦ−α刺激を阻害することができた。全５種の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ以下の用量で最大活性であった。
実験の別々のシリーズで、本発明の化合物は経口懸濁液として動物に投与した。これは、皮下の投薬実験に対してと同様に調製し、上記のようにして正確に１時間後にＬＰＳチャレンジを行った。化合物７、９、１０、１２及び２０は全てこのモデルで試験し、好適な用量で経口経路によって投与した場合に、全５種の化合物は、ＴＮＦ−α刺激を阻害することができた。全５種の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で最大活性であった。
図１は、ＭＣＰ−１で誘発された遊走の阻害剤としての、アミノカプロラクタムのアミド誘導体の（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体の比較を示す図である。

Claims (26)

  1. 炎症性疾患を治療する医薬を製造するための、下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2007512387
     [式中、
    Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
    Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
    Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
    で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  2. 炎症性疾患を治療する医薬を製造するための、式（Ｉ’）
    Figure 2007512387
     [式中、Ｘは上記と同じ意味を有する。]
    で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  3. 下記式（Ｉ）：
    Figure 2007512387
     [式中、
    Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
    Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
    Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
    で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む、医薬組成物。
  4. 有効成分として、式（Ｉ’）
    Figure 2007512387
     で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む、薬学的に許容される組成物。
  5. 下記一般式（Ｉ）：
    Figure 2007512387
     [式中、
    Ｘは、−ＣＯ−Ｒ1又はＳＯ2−Ｒ2であり、Ｒ1は、４〜２０個の炭素原子（例えば、５〜２０個の炭素原子、８〜２０個の炭素原子、９〜２０個の炭素原子、１０〜１８個の炭素原子、１２〜１８個の炭素原子、１３〜１８個の炭素原子、１４〜１８個の炭素原子、１３〜１７個の炭素原子）のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ基であり；
    Ｒ2は、４〜２０個の炭素原子の（例えば、５〜２０個の炭素原子の、８〜２０個の炭素原子の、９〜２０個の炭素原子の、１０〜１８個の炭素原子の、１２〜１８個の炭素原子の、１３〜１８個の炭素原子の、１４〜１８個の炭素原子、及び１３〜１７個の炭素原子の）アルキル基であり；又は
    Ｒ1及びＲ2は、個別に、ペプチド結合によって結合された１〜４個のペプチド部分を有するペプチド基から選択される。]
    で表わされる化合物。
  6. 一般式（Ｉ’）：
    Figure 2007512387
     [式中、Ｘは請求項５におけるのと同じ意味を有する。]
    で表わされる化合物。
  7. 前記Ｒ1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖状である、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、組成物、及び当該化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  8. 前記Ｒ1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が分枝鎖状である、請求項１〜６のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、組成物、及び当該化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  9. 前記Ｒ1基のアルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、、アルケニル、アルキニル又はアルキルアミノ部分が直鎖状又は分枝鎖状であって、少なくとも８個又は１０個の炭素原子の直鎖を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、組成物及び当該化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
  10. 前記Ｒ1基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキルアミノ基から選択される１個又は２個の同一又は異なる基で置換されるα−炭素原子（Ｘの２位）を有する、請求項８又は９記載の化合物、組成物及び使用。
  11. 前記Ｒ1基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシル、ハロアルコキシ、アルケニル、アルキニル及びアルキルアミノ基から選択される同一の又は異なる基で二置換されるα−炭素原子（Ｘの２位）を有する、請求項８、９又は１０記載の化合物、組成物及び使用。
  12. 前記α−炭素原子がキラルである、請求項１０又は１１記載の化合物、組成物及び使用。
  13. 前記α−炭素原子がｓｐ3混成結合を有する、請求項１２記載の化合物、組成物及び使用。
  14. 前記α−炭素原子が基本的に四面体の結合角を有する、請求項１２記載の化合物、組成物及び使用。
  15. 前記化合物が、
    （Ｓ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−ウンデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（ウンデス−１０−イノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−ドデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−テトラデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｒ）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−オクタデカノイルアミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−（Ｚ）−３−（ヘキサデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｒ）−（Ｚ）−３−（オクタデス−９−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（デシルオキシカルボニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−（Ｅ）−３−（ドデス−２−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（１０−９−エニルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（デシルアミノカルボニル）アミノ−カプロラクタム
    及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物又は請求項５記載の化合物。
  16. 前記化合物が、
    （Ｒ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペンタノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ペント−４−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ブチリル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ，Ｅ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデス−４’−エノイル）アミノカプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’，５’−トリメチル−ヘキス−４’−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（２’，２’，５−トリメチル−ヘキサノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（１１’−ブロモ−ウンデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（１１’−アジド−ウンデカノイル）アミノカプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（ウンデカノイル）アミノカプロラクタム １１’−スルホン酸ナトリウム四水和物；
    （Ｓ）−３−（セカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（ドデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（テトラデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（ヘキサデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（オクタデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム
    及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物又は請求項５記載の化合物。
  17. 前記化合物が（S）−３−ヘキサデカノイルアミノ−カプロラクタム、（Ｓ）−３−（２’，２’−ジメチル−ドデカノイル）アミノ−カプロラクタム、（Ｓ）−３−（２’−２’−ジメチル−プロピオニル）アミノ−カプロラクタム及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物又は請求項５記載の化合物。
  18. 前記化合物が、
    （Ｓ）−３−（２’−プロピルペンタノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （３Ｓ、２’Ｒ）及び（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−エチルヘキサノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （Ｓ）−３−（３’，３’−ジメチルドデカノイル）アミノ−カプロラクタム、
    （Ｓ）−（Ｅ）−３−（２’−メチルドデス−２’−エノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （３Ｓ、２’Ｒ）及び（３Ｓ，２’Ｓ）−３−（２’−メチルドデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （３Ｓ、２’Ｓ，３’Ｒ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （３Ｓ、２’Ｒ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）アミノ−カプロラクタム；
    （３Ｓ，３’Ｒ）及び（３Ｓ，３’Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシ−２’，２’−ジメチルデカノイル）アミノカプロラクタム；
    （Ｓ）−（２’，２’−ジメチル−３’−ヒドロキシ−プロピオニル）アミノカプロラクタム；
    （Ｓ）−（３’−クロロ−２’−（クロロメチル）−２’−メチルプロピオニル）アミノカプロラクタム
    及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物又は請求項５記載の化合物。
  19. 前記炎症性疾患が、自己免疫疾患、血管障害、ウイルス性感染症又は複製、喘息、骨粗鬆症（低骨塩密度）、腫瘍増殖、慢性関節リウマチ、臓器移植拒絶及び／又は後発性移植又は臓器機能、高ＴＮＦ−α濃度によって特徴づけられる障害、乾癬、皮膚創傷、細胞内寄生虫に起因する障害、アレルギー、アルツハイマー病、抗原誘発性記憶反応、免疫反応抑制、多発性硬化症、ＡＬＳ、線維症及び癒着の形成からなる群から選択される、請求項１、２、１５、１６、１７及び１８のいずれか１項記載の式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の使用。
  20. 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物、組成物又は医薬の抗炎症量を患者に投与することによる、（任意の薬剤に対する有害炎症反応を含む）炎症性疾患の症状の治療、改善又は予防方法。
  21. 一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項７を除く請求項１〜２０のいずれか１項記載の治療方法（但し、置換基Ｒ1は直鎖のアルキル基ではない）。
  22. 一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項７を除く請求項１〜２１のいずれか１項記載の治療方法（但し、置換基Ｒ1は分枝鎖のアルキル基である）。
  23. 一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物、、組成物及び当該化合物又は薬学的に許容される塩の使用、或いは、請求項７を除く請求項１〜２２のいずれか１項記載の治療方法（但し、置換基Ｒ1はアルキル基でない）。
  24. （Ｓ，Ｓ）Ｎ，Ｎ’−ビス−（２’−オキソ−アゼパン−３’−イル）２，２，６，６−テトラメチルヘプタジアミド又はその薬学的に許容される塩を有効成分として、及び少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤及び／又は担体を含む、炎症性疾患の治療のための医薬組成物。
  25. （Ｅ）−メチル ２，２−ジメチル−ドデス−４−エノアート；
    （Ｅ）−２，２−ジメチル−ドデス−４−エノイルクロリド；
    メチル ２，２，５−トリメチル−４−ヘキス−エノアート；
    ２，２，５−トリメチル−４−ヘキス−エノイルクロリド；
    ３，３−ジメチルドデカン酸；
    ３，３−ジメチルドデカノイルクロリド；
    （Ｅ）−エチル ２−メチルドデス−２−エノアート；
    （Ｅ）−２−メチルドデス−２−エン酸；
    （Ｅ）−２−メチルドデス−２−エノイルクロリド；
    （４Ｓ、２’Ｓ、３’Ｒ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オン；
    （４Ｒ，２’Ｒ，３’Ｓ）−４−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ−２’−メチルデカノイル）−オキサゾリジン−２−オン；
    （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸；
    （２Ｒ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルデカン酸；
    メチル ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカノアート；
    ２，２−ジメチル−３−ヒドロキシデカン酸；
    ２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピオン酸、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群から選択される、一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物の合成に有用な合成中間体。
  26. 前記化合物が、（Ｓ）−３−（１’，１’−ジメチルウンデカンスルホニル）アミノ−カプロラクタム又はその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の使用、請求項３記載の医薬組成物又は請求項５記載の化合物。
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