JP2007508292A

JP2007508292A - イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒およびそのような顆粒の製造方法

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Publication number: JP2007508292A
Application number: JP2006530765A
Authority: JP
Inventors: マレシャル，ドミニク; ヤン，ウェイ−ホン; フー，ユー−チャン
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2003-10-10
Filing date: 2004-10-11
Publication date: 2007-04-05
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Also published as: EP1689373B1; CN1874764B; KR101148734B1; BRPI0415242B8; JP5171038B2; MXPA06003942A; CA2541578C; CA2541578A1; EP1689373A1; BRPI0415242A; WO2005034923A1; US20070009598A1; KR20060115869A; US7569236B2; BRPI0415242B1; CN1874764A

Abstract

本発明の主題は、イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒の形で安定した新型薬草製剤並びにその製法である。

Description

本発明の主題は、イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒状の、安定した新型製剤並びにその製法である。

更に詳細には、本発明は、イチョウ・エキスを含む核に、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ添加したものと、前述の核を覆う中間層と、その核からイチョウ・エキスの放出が持続的に可能となるような外層からなる微小顆粒に関するものである。

イチョウ・エキスに含まれるのは、ケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチンのようなフラボン配糖体（フラボノイド）、およびビロバライド、ギンコライドＡ、ギンコライドＢ、ギンコライドＣ、ギンコライドJのようなテルペン（ヘテロサイド）である。

フラボノイドは、抗血小板活性化因子特性をもつものとして知られており、またテルペンは、コルチコイドのような、抗虚血性特性をもち、末梢ベンゾジアピン受容体の拮抗剤として、抗ストレス活性を誘発するものであることが知られている。
国際公開第００／６９４１４号パンフレット

植物性物質から抽出した粉末は非常に吸湿性が高いのが通常であり、それゆえに、顆粒やゼラチンカプセルから水分を吸い出すので、もろくなってしまう。この結果、安定特性が貧弱になってしまう。

植物エキスは、流動性特性と圧縮性特性で劣る。それゆえ、すべての圧縮過程において均質に混合したエキスに薬学的な賦形剤を添加することが必要なので、植物性エキスを放出が持続する錠剤の形で製剤することは不可能である。

国際公開第００／６９４１４号パンフレットは、植物性物質を少なくとも一つ含む顆粒に関するものであり、その特徴として、一粒一粒に中性の核があって、その核は、粒度が２００から４０００μｍであり、その植物性物質を含む層で覆われていて、薬学的に相応しい賦形剤と組み合わされている。

本発明を多粒子状のものにすれば、イチョウ・エキスを含み、安定的で再現可能な放出の持続する多粒子状投薬の形態が実現できるのであり、その利点は、保存中も安定していること、特に、温度が４０℃、相対湿度が７５％のＩＣＨで規定された加速保存条件において安定していることである。

本発明によれば、イチョウ・エキスを含む持続放出性の微小顆粒の特徴は、温度３７．０℃±０．５℃、溶解試験装置Ｉ（１００ｒｐｍでバスケット方式、９００ｍＬの純水、紫外線検出：２７２ｎｍ）で測定した溶解度が以下のような概要となるフラボン配糖体が完全な形で放出されることである。

更に具体的には、持続放出性の微小顆粒の特徴の概要は以下の通りである。

このようなイチョウ・エキス含有顆粒には、更に特徴があって、それは、
・イチョウ・エキスを含む層で覆われ、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ含む中性の核と、
・ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を少なくとも一つ備えた、前記核を覆う、任意の撥水性の層が一層と、
・その活性核からの前記エキスの放出を持続させるポリマーの外層が一層と、
からなることである。

イチョウ・エキスの調剤は、液状、固体またはその中間の粘稠性を有するもので、一般的には乾燥植物原料、できれば葉から得たものを、濃縮するか、あるいは粉末状にしてもよい。

流動性エキスというのは、液状の製剤であり、質量で測定した割合または体積で測定した割合が、乾燥原料の質量割合に相当するのが一般的である。このような製剤は、必要とあれば、溶媒、成分、あるいは乾燥残留物の含有量についての要件を満たすように調節する。

柔軟エキスというのは、粘稠性が流動性エキスと乾燥エキスの中間の製剤である。柔軟エキスの調製は、そのエキスの調製に用いた溶媒を部分的に蒸発させて行う。妥当な名目でのエタノールまたは水だけを用いる。柔軟エキスの乾燥残留物は、７０重量％以上であるのが一般的である。適当な抗菌防腐剤を含ませてもよい。

乾燥エキスというのは、そのような乾燥エキスの調製に用いた溶媒を蒸発させて得られる固体製剤である。乾燥エキスの乾燥残留物は、９５重量％以上であるのが一般的である。適当な不活性の物質を添加してもよい。

そのような植物の粉末は、植物を丸ごと、または断片で、あるいは植物を切り分けた部分部分を、そのまま、乾燥させた形にしたものから得られる。

イチョウ・エキスには、フラボノイドが４０重量％まで、そしてテルペンが１０重量％まで含まれている。

できれば、イチョウ・エキスには、フラボノイドが２４重量％、そしてテルペンが６重量％含まれていることが望ましい。

中性の核の成分となる物質は、砂糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、セルロース、タルクおよびそれらを混合したもののいずれかから選ぶ。

中性の核は、澱粉／蔗糖が質量比で８０／２０の割合の核で、それを８０重量％の澱粉で覆ったものでもよい。そのような中性の核では、砂糖の質量割合は、２０％未満であると好都合である。

イチョウ・エキスを含む層には、薬学的に受容可能な賦形剤が少なくとも一つ含まれており、それは、結合剤、帯電防止剤または潤滑剤のいずれかから選ぶのだが、できれば結合剤であることが望ましい。

結合剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマーのようなアクリルポリマー、ポリメタクリルコポリマーのようなポリアクリル酸塩、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セラック、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、アルファ化澱粉、蔗糖およびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコール、できればポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはセラックから選ぶ。

結合剤を用いる割合は、イチョウ・エキスの最大で約５０重量％、できれば最大２０重量％であることが望ましい。

帯電防止剤は、流動性を増す為に用いてよいものであるが、それは、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ（ＡｅｒｏｓｉｌａＲ９７２）、コロイダルシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）、沈降シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）ＦＰ２４４）およびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

その帯電防止剤を用いる割合は重量にして、イチョウ・エキスの前記顆粒の重さに比して最大で５重量％、できれば２重量％であることが望ましい。

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの（Ｍａｃｒｏｇｏｌ６０００を微粉状にしたもの）、ロイキン、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

潤滑剤の量は、その顆粒の重さを基礎として、０から３重量％、できれば１から２重量％であることが望ましい。

主にイチョウ・エキスのせいで、顆粒同士がくっついたりしないように、任意で、イチョウ・エキスを含む活性層と前記エキスの放出が確実に持続するようにするポリマー層との間に中間層を塗布することが必要である。

そのような撥水中間層には、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤が少なくとも一つ含まれている。

ポリマーは、数ある結合剤の中から選ぶが、できれば、ＰＶＰであることが望ましい。

本発明において、熱可塑性の賦形剤は、融点が２５から１００℃の間の化合物を指すもので、その特徴は、約２０℃での粘稠度がペースト状から半固体であることである。

熱可塑性の賦形剤には、部分的に水素添加された油、蜜ろう、カルナバワックス、パラフィンワックス、シリコンワックス、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪アルコールおよび脂肪酸、固体、半合成グリセリド、グリセロール・モノエステル、ジエステルまたはトリエステル、ポリオキシエチレングリコールおよびグリコシル化ポリオキシエチレン化グリセリドのいずれかを選ぶのであり、できればモノステアリン酸グリセリドおよびそれらの混合物を選ぶのが望ましい。

活性物質の溶解特性が確実に持続するようにする為に、その顆粒を覆うコーティングの組成には、セルロースポリマー、アクリルポリマー、セラックまたはそれらの混合物のいずれかから選んだコーティング剤が少なくとも一つ含まれている。

セルロースポリマーの中でも、使うのに都合がよいのは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

アクリルポリマーの中でも、単独で、組み合わせて、使うのに都合がよいのは、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ１００またはＲＳ１００またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤまたはＲＳ３０Ｄ）、ポリアクリル酸塩（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）、またはメタクリルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ）である。

コーティング添加剤として、任意で、可塑剤、界面活性剤、帯電防止剤または潤滑剤を添加する。

可塑剤には、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、酢酸トリエチル、クエン酸トリエチル、フタル酸エチル、またはそれらの混合物から選ぶ。その可塑剤を用いる割合は重量にして、コーティングポリマーの最大で約３０％、できれば、１０％であることが望ましい。

界面活性剤は、陰イオン、非イオン、陽イオン、または両性の界面活性剤であってよい。

帯電防止剤には、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２）、コロイダルシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）、沈降シリカ（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）ＦＰ２４４）およびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

帯電防止剤を用いる割合は重量にして、最大で約１０重量％、好ましくは０から３重量％の間、さらに好ましくは１重量％未満である。

潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶ。

いずれかの具体例において実行可能である正確な割合は、一般的に、当業者の能力の範囲内で決定される。

それゆえ、以上に説明したすべての割合の指示および相対的重量範囲は、望ましい数値を示したもの、あるいは、一つ一つの材料を生み出すための教示を表すものとしてのみ適宜理解されるべきであって、本発明が及びうる範囲を制限するものではない。

本発明はまた、以上に説明した顆粒の調製方法に関するものでもある。

本発明の方法により、より良い割合の再現性が可能である。

微小顆粒の製造方法には、例えば、押出球形造粒法、空気流動層による方法またはコーティングパンによる方法等、様々なものが数多く考えられる。

押出球形造粒法は、活性物質の含有量が高いペレットに適しているが、さらなる設備が必要になる。

本発明の顆粒を製造するには、コーティングパンによる方法が望ましいが、それは、設備も作業も極めて簡単で済むからである。

微小顆粒を見事な球形で適切な大きさに仕上げれば、コーティングの膜で薬剤の放出を制御し、仕上がった製品の安定性をよくする上で利点となる。

イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒の製剤方法は、以下のような手順を順に行うことで成立する。
・中性の核に、イチョウ・エキスを含む一層、および、できれば結合剤である薬学的な賦形剤を少なくとも一つかぶせ、
・そのようにして得られた顆粒の上に懸濁液、または、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を含む溶液を噴霧することによって、中間の一層で、前記核をコーティングし、
・そのようにしてコーティングした顆粒を、懸濁液または分散液、または、持続放出性コーティングの組成物の溶液を噴霧することによって、外層一枚でコーティングし、
・そのようにして得られたコーティングした顆粒を乾燥させる。

この方法においては、すべての手順を異なる設備で行っても、同一の設備で行ってもよいし、各手順は、同じものでも異なるものでもよい賦形剤の混合物の存在下で行われる。

そのようにして調製したコーティング液は、水性ベースのものか、または、好ましくはイソプロピルアルコールである、有機溶媒を使って調製したもののどちらかである。一つの好適な実施例によると、このコーティング液は、例えば頭頂部に差し込みを備え、あるいは底部に差し込みを備えた空気流動層かコーティングパンのような従来の噴霧式層形成設備で噴霧するのに適したものである。

本発明の方法によると、そのような核は、粉末コーティングによって得られるもので、できれば結合剤である少なくとも一つの薬学的賦形剤、および、イチョウ・エキスを含むアルコール溶液または水溶性アルコール溶液を交互に噴霧することによって調製するのが好ましい。

本発明による顆粒は、業界では既に知られているコーティング技術、できれば、パンまたは空気流動層で調製するのが望ましい。

本発明は以下の実施例を挙げて説明されるが、それらの例に限定されるものではまったくない。

以下の実施例において、下に明記する賦形剤を使用する。
・重量にしてフラボン配糖体を２４重量％およびテルペンを６重量％含むイチョウ・エキス：ＺｈｅｊｉａｎｇＣｏｎｂａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．Ｌｔｄ．
・中性の核：ＮＰＰｈａｒｍ
・ＰＶＰＫ３０：ＳｈａｎｇｈａｉＨｕａｙｉｅｃｏｎｏｍｙａｎｄｔｒａｄｅｉｎｄｕｓｔｒｙｏｆｓｃｉｅｎｃｅａｎｄｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｏ．Ｌｔｄ．
・セラック：Ａｌｌａｎｄ＆Ｒｏｂｅｒｔ
・タルク：ＳｈａｎｇｈａｉＴｉａｎｐｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｆａｃｔｏｒｙ
・エチルセルロース：ＦＭＣ
・モノステアリン酸グリセリド
・セバシン酸ジブチル

溶解試験法
この方法が開発されたのは、イチョウ・エキスを含む微小顆粒からフラボン配糖体が完全な形で放出されるのを検出するためである。
・装置：溶解試験装置Ｉ（バスケット方式）
・速度：１００ｒｐｍ
・体積：純水９００ｍｌ
・温度：３７．０℃±０．５℃
・サンプリング（ｍｌ）：１０ｍｌ
・紫外線検出：２７２ｎｍでの紫外線

含水量測定
含水量の測定に用いるのは、カールフィッシャー水分測定装置である。

含有量測定試験法
この方法が開発されたのは、イチョウ・エキスを含む微小顆粒からフラボン配糖体が完全な形で放出されるのを検出することであり、具体的には顆粒からケルセチン、カエンフェロール、イソラムネチン含有量を測定するためである。
・出典：ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ２０００ＰａｒｔＯｎｅ、ＡｐｐｅｎｄｉｘＶＩＤ
・装置：液体クロマトグラフ装置（ＨＰ１１００シリーズ）、（四要素ポンプ、紫外線検出器、ダイオードアレイ検出器、ケミカルワークステーションを含む）
・クロマトグラフ条件
・ＨＰＬＣカラム：Ｃ₁₈４．６*２５０ｎｍ１５μｍＢｅｉｊｉｎｇＤｉｍａ
・移動相：メタノール、０．４％ｖ／ｖリン酸溶液（５０／５０）
・サンプリング：１０μl
・紫外線検出：３６０ｎｍ

手順１−薬剤の装填
８４グラムの中性の核をコーティングパンに入れ、イソプロピルアルコールにセラックを溶かした１０％（ｗ／ｗ）結合溶液を用意し、つぎに、同時にイチョウ・エキスを徐々に添加しつつ、中性の核の上に噴霧する。
つぎに、顆粒をふるいに掛けて６０℃で１０時間乾燥させる。

手順２−中間防水コーティング
４．８グラムのモノステアリン酸グリセリドをイソプロピルアルコールに１０％（ｗ／ｗ）で溶かし、その結果できた溶液を手順１で得られた顆粒の上に噴霧する。

手順３−放出が持続するコーティング
手順１および手順２により得られた顆粒に、セバシン酸ジブチルを可塑剤として（乾燥ポリマーに対して２５％）含むＡｑｕａｃｏａｔＥＣＤ３０の水分散液１６％（ｗ／ｗ）を噴霧してコーティングをした。
コーティングの量は、手順２で得られた顆粒の重さに対して８重量％であった。
つぎに、コーティングした微小顆粒をふるいに掛けてコーティングパンの中で６５℃で１０時間乾燥させる。

上記の方法から得られる放出持続性微小顆粒の配合は以下の通りである（表１）：

上記方法で得られた放出持続性の顆粒の溶解度の測定は、上記した方法で行った。

その結果は以下の通りである。

手順１−薬剤の装填
４９８グラムの中性の核をコーティングパンに入れる。
イソプロピルアルコールにＰＶＰＫ３０を溶かした１０％（ｗ／ｗ）結合溶液を用意し、つぎに、同時にイチョウ・エキスを徐々に添加しつつ、中性の核の上に噴霧する。
つぎに、顆粒をふるいに掛けて６０℃で１０時間乾燥させる。

手順２−放出が持続するコーティング
イソプロピルアルコール中に１４グラムのセラックを含む１０％（ｗ／ｗ）コーティング溶液を用意し、適宜適量のタルクを添加しつつ、スプレーガンで微小顆粒の上に噴霧する。
つぎにコーティングした微小顆粒をふるいに掛けてコーティングパンの中で６５℃で１０時間乾燥させる。

上記の方法から得られる放出持続性の微小顆粒の配合は以下の通りである：

上記の方法から得られた放出持続性の顆粒からの完全な形のフラボン配糖体の溶解度の測定は、ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａの方法で行った。

その結果は以下の通りである。

イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒を実施例１から実施例２の方法で用意する（表５参照）：

そのようにして得られた微小顆粒を硬カプセルに封入して、それぞれが１２０ｍｇのイチョウ・エキスを含むようにし、そのカプセルをＰＶＣ／Ａｌｕブリスター包装に詰める。

その結果できた製品の安定性をＩＣＨで規定した長期保存条件（２５℃±２℃／ＨＲ６０％±１０％）および、加速保存条件（４０℃±２℃／ＨＲ７５％±５％）で試験した。

結果を表６および表７にまとめる。

結論：三ヶ月後、結果は仕様に従ったものになる。微小顆粒はどちらの保存条件においても安定したままである。

Claims

温度３７．０℃±０．５℃、溶解試験装置Ｉ（１００ｒｐｍでバスケット方式、９００ｍｌの純水、紫外線検知：２７２ｎｍ）で測定した溶解度が以下の表１となるような、フラボン配糖体が完全な形で放出されることを特徴とする、イチョウ・エキスを含む放出持続性の微小顆粒。
以下の表２で示される特徴をもつ、請求項１に記載の放出持続性の微小顆粒。
・イチョウ・エキスを含む層で覆われ、薬学的に受容可能な賦形剤を少なくとも一つ含む、中性の核と、
・ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を少なくとも一つ備えた、前記核を覆う、任意の撥水性の層が一層と、
・活性核からの前記エキスの放出を持続させるポリマーの外層が一層と、
からなることを特徴とする、請求項１または２のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
中性の核の成分となる物質は、砂糖、澱粉、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、セルロース、タルクおよびそれらを混合したもののいずれかから選ぶことを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
中性の核は、澱粉／蔗糖が質量比で８０／２０の割合の核であることを特徴とする、請求項４に記載の放出持続性の微小顆粒。
イチョウ・エキスには、フラボノイドが４０重量％まで、テルペンが１０重量％まで含まれていることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
イチョウ・エキスには、好ましくはフラボノイドが２４重量％まで、テルペンが６重量％まで含まれていることを特徴とする、請求項６に記載の放出持続性の微小顆粒。
イチョウ・エキスを含む層には、薬学的に受容可能な賦形剤が少なくとも一つ含まれており、それは、結合剤、帯電防止剤または潤滑剤のいずれかから選ばれるが、好ましくは結合剤であることを特徴とする、請求項３から７のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
結合剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマーのようなアクリルポリマー、ポリメタクリルコポリマーのようなポリアクリル酸塩、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セラック、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、アルファ化澱粉、蔗糖およびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコール、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはセラックから選ぶことを特徴とする、請求項８に記載の放出持続性の微小顆粒。
結合剤を用いる割合は、イチョウ・エキスの最大で約５０重量％、好ましくは最大２０重量％であることを特徴とする、請求項９に記載の放出持続性の微小顆粒。
流動性を増す為に用いられる帯電防止剤は、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、沈降シリカおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
帯電防止剤を用いる割合は重量にして、イチョウ・エキスの前記顆粒の重さに比して最大で５重量％、好ましくは２重量％であることを特徴とする、請求項１１に記載の放出持続性の微小顆粒。
潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリオキシエチレングリコールを微粉状にしたもの、ロイキン、安息香酸ナトリウムおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項８から１２のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
潤滑剤の量は、その顆粒の重さを基礎として、０から３重量％、できれば１から２重量％であることが望ましいことを特徴とする、請求項１３に記載の放出持続性の微小顆粒。
撥水中間層には、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤が少なくとも一つ含まれていることを特徴とする、請求項３から１４のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
ポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマー、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマーのようなアクリルポリマー、ポリメタクリルコポリマーのようなポリアクリル酸塩、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セラック、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、澱粉、アルファ化澱粉、蔗糖およびその誘導体、グアーガム、ポリエチレングリコール、好ましくはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはセラックから選ぶことを特徴とする、請求項１５に記載の放出持続性の微小顆粒。
ポリマーの外層には、セルロースポリマー、アクリルポリマー、セラックまたはそれらの混合物のいずれかから選んだコーティング剤が少なくとも一つ含まれていることを特徴とする、請求項３から１６のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
セルロースポリマーは、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ぶことを特徴とする、請求項１７に記載の放出持続性の微小顆粒。
アクリルポリマーは、不溶性メタクリル酸アンモニウムアクリル酸コポリマー、ポリアクリル酸塩、またはメタクリルコポリマー、およびそれらを組み合わせたものから選ぶことを特徴とする、請求項１７に記載の放出持続性の微小顆粒。
ポリマーの外層には、添加物として、可塑剤、界面活性剤、帯電防止剤および／または潤滑剤が含まれていることを特徴とする、請求項１９に記載の放出持続性の微小顆粒。
可塑剤には、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、酢酸トリエチル、クエン酸トリエチル、フタル酸エチル、またはそれらの混合物から選ぶことを特徴とする、請求項２０に記載の放出持続性の微小顆粒。
可塑剤を用いる割合は重量にして、コーティングポリマーの最大で約３０％、好ましくは、１０％であることを特徴とする、請求項２１に記載の放出持続性の微小顆粒。
帯電防止剤には、タルクを微粉状にしたもの、またはしないもの、ヒュームドシリカ、コロイダルシリカ、沈降シリカおよびそれらの混合物のいずれかを選ぶことを特徴とする、請求項８から２２のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒。
帯電防止剤を用いる割合は、最大で約１０重量％、好ましくは０から３重量％の間、さらに好ましくは１重量％未満であることを特徴とする、請求項２３に記載の放出持続性の微小顆粒。
・中性の核に、イチョウ・エキスを含む一層および、好ましくは結合剤である、薬学的な賦形剤を少なくとも一つかぶせ、
・そのようにして得られた顆粒の上に懸濁液、または、ポリマーまたは熱可塑性の賦形剤を含む溶液を噴霧することによって、中間の一層で、前記核をコーティングし、
・そのようにしてコーティングした顆粒を、懸濁液または分散液、または、持続放出性コーティングの組成物の溶液を噴霧することによって、外層一枚でコーティングし、
・そのようにして得られたコーティングした顆粒を乾燥させる。
という手順を順に行うことで成立することを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。
イチョウ・エキスおよび賦形剤を含むコーティング用アルコール溶液または水溶性アルコール溶液を噴霧することによって、中性の核の上に層を形成することを特徴とする、請求項２５に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。
アルコール溶液または水溶性アルコール溶液にはイソプロピルアルコールが含まれていることを特徴とする、請求項２６に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。
中性の核の上に形成されるその層は、イソプロピルアルコールにセラックを溶かした１０％（ｗ／ｗ）結合溶液であることを特徴とする、請求項２６に記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。
コーティング外層は、セバシン酸ジブチルを乾燥ポリマーに対して２５％（ｗ／ｗ）含むエチルセルロース１６％（ｗ／ｗ）の水分散液であることを特徴とする、請求項２５から２８のいずれか一つに記載の放出持続性の微小顆粒の調製方法。