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JP2006516143A - 喘息及びアレルギー性炎症モジュレーター - Google Patents

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JP2006516143A
JP2006516143A JP2004563827A JP2004563827A JP2006516143A JP 2006516143 A JP2006516143 A JP 2006516143A JP 2004563827 A JP2004563827 A JP 2004563827A JP 2004563827 A JP2004563827 A JP 2004563827A JP 2006516143 A JP2006516143 A JP 2006516143A
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ring
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aryl
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フアン，シー，アラン
リウ，ジウェン
メディナ，ジュリオ，シー．
シュミット，マイケル，ジェイ．
タン，ルーシー，エイチ．
ワン，インカイ
クー，キンゲ
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トゥラリック インコーポレイテッド
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Abstract

炎症及び免疫が関連する疾患又は症状の治療において有用な化合物、医薬組成物及び方法が提供される。特に、本発明は、アトピー性疾患、炎症症状及び癌に関与するタンパク質の機能及び/又は発現をモジュレートする化合物を提供する。本発明の化合物は、カルボン酸誘導体である。

Description

Ｇタンパク質共役型受容体は、宿主防御機構に関与するシグナル伝達プロセスを包含するさまざまなシグナル伝達プロセスにおいて重要な役割を果たしている。感染性疾患、損傷、腫瘍及び臓器移植に対する免疫応答、並びに、疾患及び症状(例えば、喘息、アレルギー、慢性関節リューマチ及び腫瘍形成など)における免疫応答は、GPCRの調節に関連づけられてきた。異常に大きくなった免疫応答又は誤った免疫応答は、多くの種類の炎症及び過敏性疾患を引き起こし、そのような炎症及び過敏性疾患は、治療しないままでいると、組織若しくは臓器の損傷、痛み及び/又は機能消失をもたらす可能性がある。組織の炎症は、そのような疾患の病因に大きく関与している。そのような疾患の内で喘息及びアレルギー性疾患は、最もよくキャラクタリゼーションがなされているものである。気道の炎症及及び反応性亢進の基本的な機構は、皮膚及び消化管などの別の組織におけるアレルギー性炎症の基本的な機構と類似している。
プロスタグランジン類は、末梢血から損傷を受けた組織又は炎症を起こしている組織に、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球及び好中球を補充する、脂質由来の炎症メディエーターである。さらに、プロスタグランジン類は、標的細胞の種類に応じて、応答性細胞内の細胞内Ca2+の動態化、cAMPの産生、血小板の凝集、白血球の凝集、Ｔ細胞の増殖、リンパ球の移動、Th2細胞の走化性、IL-1aとIL-2の分泌、並びに、血管平滑筋及び非血管平滑筋の収縮を、惹起するか又は阻害する。プロスタグランジン類は、発熱、種々のアレルギー性疾患、血管平滑筋及び非血管平滑筋の弛緩、疼痛知覚、睡眠、血小板の凝集及び生殖プロセスに関連づけられてきた。プロスタグランジン類は、特定のGPCR類と相互作用することによりその作用を示す。
プロスタグランジンD2(PGD2)は、免疫的攻撃誘発に際して、典型的には、皮膚表面、粘膜及び血管の近くで見られる活性化されたマスト細胞により放出される主要な炎症メディエーターである(Lewisら, (1982) J. Immunol. 129: 1627-1631)。喘息及びアレルギー性応答に際しては、PGD2が大量に放出される。アレルギー性炎症の開始及び維持におけるPGD2の役割は、喘息のマウスモデルにおいて充分に立証されている。例えば、喘息のマウスモデルでPGD2シンターゼによりPGD2がインビボで過剰に産生されると気道の炎症が悪化することが示されている(Fujitaniら (2002) J. Immunol. 168: 443-449)。
DPと称されるPGD2-選択的受容体が同定されている(Boieら (1995) J. Biol. Chem. 270: 18910-18916)。ヒトにおいては、DPは、平滑筋、血小板、小腸及び脳で発現され、また、肺の上皮組織では、DPの発現は、アレルギー性攻撃誘発により惹起される。受容体が活性化されると、cAMPの産生及び細胞内Ca2+の動態化が惹起される。また、受容体の活性化は、血小板の凝集と細胞の移動を阻害し、さまざまな平滑筋を弛緩すると考えられている。DPは、主として、Gαsタンパク質に結合する。
重要なことに、OVA誘発喘息モデルにおいて、DP-/-マウスは、喘息症状の低減、例えば、BAL液中の好酸球及びリンパ球の細胞浸潤の低減 、BAL液中のTh2サイトカインレベルの低下、及び、アセチルコリンに対する気道の過敏性の低減などを示した(Matsuokaら (2002) Science 287: 2013-2019)。野生型のマウスで観察され、また、ヒトの喘息において特徴的である、肺組織における細胞浸潤の増大及び気道上皮細胞による粘液分泌の増加は、DP欠失マウスでは観察されなかった。
最近、Th2細胞で発現される化学誘引物質受容体-相同分子又はCRTH2と称されるさらなるPGD2-選択的受容体が同定された(Hiraiら (2001) J. Exp. Med. 193(2): 255-261)。この受容体は、以前は、GPR44又はDL1Rと称されていた。末梢血Ｔリンパ球の内で、ヒトCRTH2は、Th2細胞で選択的に発現され、好酸球、好塩基球及びTh2細胞などのアレルギー性炎症に関連する細胞型で高度に発現される。CRTH2が活性化すると、細胞内Ca2+の動態化、並びに、Th2細胞、好酸球及び好塩基球の浸潤が惹起されることが示されている。
CRTH2は、DPに対して有意な相同性を有しておらず、むしろ、N-ホルミルペプチド受容体(FPR)サブファミリーのメンバーに関連していることが、タンパク質配列解析により示される(Nagataら (1999) J. Immunol. 162: 1278-1286)。CRTH2は、DPとは異なって、主として、Gαiタンパク質に結合することが示されている。
これらの観察結果は、CRTH2とDPが、アレルギー性炎症の症状を調節する機能を独立に有し得ることを示唆している。
喘息、アレルギー性疾患及び免疫疾患の発症率が世界的規模で増大していることは、これらの疾患を効果的に治療又は予防するための新しい療法の必要性を強調している。CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)をモジュレートする小分子の発見は、、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)が介在する生理学的過程の研究、並びに、喘息、アレルギー性疾患及び別の免疫疾患の治療薬の開発に有用である。そのような望ましい活性を示す新規化合物について、本明細書に記述されている。
本発明は、炎症過程を伴う症状又は疾患を治療又は予防するのに有用な化合物、医薬組成物及び方法を提供する。特に、喘息、アレルギー性疾患、炎症症状、癌及びウイルス感染症を治療又は予防するのに有用な化合物、医薬組成物及び方法を提供する。
本発明の化合物は、一般式(I)：
Figure 2006516143
 [式中、
A1は、C(R3)又はNであり；
A2は、C(R6)又はNであり；
A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O及びSからなる群から選択され；
A1又はA2がNである場合、D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nであり；
Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環からなる群から選択される二価基であり；
場合により、WはA2と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-からなる群から選択される二価結合であり；
Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択される二価結合であり；
場合により、XとYは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
場合により、RaとRbは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成していてもよく；
R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
場合により、R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
場合により、Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
場合により、R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成していてもよく；
各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、場合により、R'とR''は一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成していてもよく；
各下付文字kは、0、1又は2であり；
及び、
下付文字mは0、1、2又は3であるが；
但し、
A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである場合、A2は、C(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)以外のものである]
で表される。
特に別途示されていない限り、上記式で規定される化合物は、その製薬上許容される塩及びプロドラッグを包含するものである。
本発明は、さらに、式(I)で表される化合物、及び、製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、炎症症状、免疫疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮(flushing)、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
本発明は、さらに、Th2細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞又はマスト細胞により、介在されるか又は調節されるか又影響される症状又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
本発明は、さらに、PGD2及びその代謝産物(例えば、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2及び15-デオキシ-Δ12,14-PGD2)により、介在されるか又は調節されるか又影響される症状又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
本発明は、さらに、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)のモジュレーションに反応する症状又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
本発明は、さらに、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)が介在する症状又は疾患を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療又は予防を必要とする対象に治療有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる。
本発明は、さらに、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)をモジュレートする方法も提供し、ここで、該方法は、細胞を式(I)の化合物と接触させることを含んでなる。
本発明の別の目的、特徴及び有利点は、以下の記述及び特許請求の範囲から、当業者には明らかになるであろう。
略号及び定義
本明細書で使用されている略号は、特に別途定義されていない限り、慣習的なものである。
用語「処理する(treat)」、「処理すること(treating)」及び「処理(treatment)」は、本明細書で使用される場合、疾患及び/若しくはそれに付随する症状を緩和するか若しくは取り除くこと、又は、疾患自体の原因を根絶することを包含するものである。
用語「予防する(prevent)、「予防すること(preventing)」及び「予防(prevention)」は、本明細書で使用される場合、疾患及び/若しくはそれに付随する症状の発症を遅らせるか若しくは妨げる方法、対象が病気に罹患するのを妨げる方法、又は、対象が病気に罹患するリスクを低減する方法を意味する。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められる、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出す対象化合物の量を意味する。用語「治療有効量」は、投与されたときに、治療される症状又は疾患の1以上の症状の進行を防止するか又はある程度軽減するのに充分である化合物の量を包含する。治療有効量は、化合物、疾患及びその重症度、並びに、治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて、さまざまである。
「対象」は、本明細書では、哺乳動物などの動物を包含するように定義され、ここで、哺乳動物としては、限定するものではないが、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスなどを挙げることができる。好ましい実施形態では、「対象」は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、用語「CRTH2」は、CRTH2タンパク質(RefSeq Accession No. NP007469)を意味するか、又は、インビトロ若しくはインビボでPGD2に対する細胞応答に介在することが可能なCRTH2タンパク質の変異体を意味する。CRTH2変異体は、天然のCRTH2に実質的に相同なタンパク質、即ち、自然的又は非自然的に起こった1つ以上のアミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質(例えば、CRTH2誘導体、相同体及びフラグメント)を包含する。CRTH2変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、天然のCRTH2と少なくとも約80％同一であり、さらに好ましくは、少なくとも約90％同一であり、最も好ましくは、少なくとも約95％同一である。
本明細書で使用される場合、用語「別の(other)PGD2受容体」及び「別の(another)PGD2受容体」などは、CRTH2以外のプロスタノイド受容体タンパク質を意味するか、又は、インビトロ若しくはインビボでPGD2に対する細胞応答に介在することが可能な該タンパク質の変異体を意味する。別のPGD2受容体は、PGD2、例えば、DP(RefSeq Accession No. NP000944)に対して選択的であり得るか、又は、1種以上の別のプロスタノイド(例えば、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP及びTP)に対して選択的であり得る。別のPGD2受容体変異体は、CRTH2以外の対応する天然のプロスタノイド受容体に実質的に相同なタンパク質、即ち、自然的又は非自然的に起こった1つ以上のアミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質(例えば、別のPGD2受容体の誘導体、相同体及びフラグメント)を包含する。別のPGD2受容体変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、対応する天然の別のPGD2受容体と少なくとも約80％同一であり、さらに好ましくは、少なくとも約90％同一であり、最も好ましくは、少なくとも約95％同一である。好ましくは、別のPGD2受容体は、DPである。
本明細書で使用される場合、用語「DP」は、DPタンパク質(RefSeq Accession No. NP000944)を意味するか、又は、インビトロ若しくはインビボでPGD2に対する細胞応答に介在することが可能なDPタンパク質の変異体を意味する。DP変異体は、天然のDPに実質的に相同なタンパク質、即ち、自然的又は非自然的に起こった1つ以上のアミノ酸の欠失、挿入又は置換を有するタンパク質(例えば、DP誘導体、相同体及びフラグメント)を包含する。DP変異体のアミノ酸配列は、好ましくは、天然のDPと少なくとも約80％同一であり、さらに好ましくは、少なくとも約90％同一であり、最も好ましくは、少なくとも約95％同一である。
用語「モジュレートする」及び「モジュレーション」などは、特定の化合物が有する、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体(例えば、DP)の機能及び/又は発現を増大又は低減させる能力を意味し、ここで、前記機能には、転写調節活性及び/又はタンパク質結合が包含され得る。モジュレーションは、インビトロ又はインビボで起こり得る。本明細書で記載される場合、モジュレーションは、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体に関連する機能又は特性の直接的又は間接的な阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、作動作用又は部分的作動作用を包含し、及び/又は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の発現の直接的又は間接的なアップレギュレーション又はダウンレギュレーションを包含する。好ましい実施形態では、モジュレーションは直接的である。阻害薬又は拮抗薬は、例えば、結合し、刺激を部分的に若しくは完全に遮断し、活性化を低減し、防止し、阻害し、遅延させ、不活性化し、脱感作し、又は、シグナル伝達をダウンレギュレートする化合物である。活性化物質又は作動薬は、例えば、結合し、活性を刺激し、増大させ、解放し、活性化し、促進し、強化し、シグナル伝達を活性化し、感作し、又は、アップレギュレートする化合物である。特定の化合物が有する、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の機能を阻害する能力は、生化学的アッセイ(例えば、結合アッセイ)又は細胞系アッセイ(cell-based assay)(例えば、一過性トランスフェクションアッセイ)で立証することが可能である。
用語「CRTH2をモジュレートする量」は、細胞系アッセイ、生化学的アッセイ若しくは本明細書に記載されている動物モデル又は当業者には既知のそれ以外のアッセイの何れか1つで所望の効果を生じさせるのに必要な特定の化合物の量を意味する。典型的には、CRTH2をモジュレートする特定化合物の量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞系アッセイでEC50を示すような量である(未処理対照との比較)。
本明細書で使用される場合、用語「CRTH2応答性の症状又は疾患」、「CRTH2に応答する症状又は疾患」並びに関連する用語及び表現は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)CRTH2活性に関連し、また、CRTH2モジュレーションに少なくとも部分的に応答するか又はCRTH2モジュレーションに影響される症状又は疾患を意味する(例えば、CRTH2拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。不適切なCRTH2機能的活性は、通常はCRTH2を発現しない細胞でCRTH2が発現した結果として、又は、CRTH2発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、CRTH2発現の低下の結果として、生じ得る。CRTH2が関連する症状又は疾患には、CRTH2が介在する症状又は疾患が包含され得る。
本明細書で使用される場合、表現「CRTH2が介在する症状又は疾患」、「CRTH2により介在される症状又は疾患」並びに関連する表現及び用語は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)CRTH2活性を特徴とする症状又は疾患を意味する。不適切なCRTH2機能的活性は、通常はCRTH2を発現しない細胞でCRTH2が発現した結果として、又は、CRTH2発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、CRTH2発現の低下の結果として、生じ得る。CRTH2が介在する症状又は疾患は、不適切なCRTH2機能的活性により、完全に又は部分的に介在され得る。しかしながら、CRTH2が介在する症状又は疾患は、CRTH2のモジュレーションが潜在的な症状又は疾患に何らかの影響をもたらすものである(例えば、CRTH2拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。
用語「PGD2受容体をモジュレートする量」は、細胞系アッセイ、生化学的アッセイ若しくは本明細書に記載されている動物モデル又は当業者には既知のそれ以外のアッセイの何れか1つで所望の効果を生じさせるのに必要な特定の化合物の量を意味する。典型的には、PGD2受容体をモジュレートする特定化合物の量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞系アッセイでEC50を示すような量である(未処理対照との比較)。
本明細書で使用される場合、用語「別のPGD2受容体に応答する症状又は疾患」並びに関連する用語及び表現は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)別のPGD2受容体の活性に関連し、また、別のPGD2受容体のモジュレーションに少なくとも部分的に応答するか又は別のPGD2受容体のモジュレーションに影響される症状又は疾患を意味する(例えば、別のPGD2受容体拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。別のPGD2受容体の不適切な機能的活性は、通常は別のPGD2受容体を発現しない細胞で該受容体が発現した結果として、又は、別のPGD2受容体発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、別のPGD2受容体発現の低下の結果として、生じ得る。別のPGD2受容体が関連する症状又は疾患には、別のPGD2受容体が介在する症状又は疾患が包含され得る。
本明細書で使用される場合、表現「別のPGD2受容体により介在される症状又は疾患」並びに関連する表現及び用語は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)別のPGD2受容体の活性を特徴とする症状又は疾患を意味する。別のPGD2受容体の不適切な機能的活性は、通常は別のPGD2受容体を発現しない細胞で該受容体が発現した結果として、又は、別のPGD2受容体発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、別のPGD2受容体発現の低下の結果として、生じ得る。別のPGD2受容体が介在する症状又は疾患は、別のPGD2受容体の不適切な機能的活性により、完全に又は部分的に介在され得る。しかしながら、別のPGD2受容体が介在する症状又は疾患は、別のPGD2受容体のモジュレーションが潜在的な症状又は疾患に何らかの影響をもたらすものである(例えば、別のPGD2受容体拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。
用語「DPをモジュレートする量」は、細胞系アッセイ、生化学的アッセイ若しくは本明細書に記載されている動物モデル又は当業者には既知のそれ以外のアッセイの何れか1つで所望の効果を生じさせるのに必要な特定の化合物の量を意味する。典型的には、DPをモジュレートする特定化合物の量は、少なくとも、レポーター遺伝子細胞系アッセイでEC50を示すような量である(未処理対照との比較)。
本明細書で使用される場合、用語「DP応答性の症状又は疾患」、「DPに応答する症状又は疾患」並びに関連する用語及び表現は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)DP活性に関連し、また、DPモジュレーションに少なくとも部分的に応答するか又はDPモジュレーションに影響される症状又は疾患を意味する(例えば、DP拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。不適切なDP機能的活性は、通常はDPを発現しない細胞でDPが発現した結果として、又は、DP発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、DP発現の低下の結果として、生じ得る。DPが関連する症状又は疾患には、DPが介在する症状又は疾患が包含され得る。
本明細書で使用される場合、表現「DPが介在する症状又は疾患」、「DPにより介在される症状又は疾患」並びに関連する表現及び用語は、不適切な(例えば、通常よりも小さいか又は通常よりも大きな)DP活性を特徴とする症状又は疾患を意味する。不適切なDP機能的活性は、通常はDPを発現しない細胞でDPが発現した結果として、又は、DP発現の増大若しくは細胞内活性化の程度の増大(これは、例えば、炎症及び免疫関連障害又は疾患を引き起こす)の結果として、又は、DP発現の低下の結果として、生じ得る。DPが介在する症状又は疾患は、不適切なDP機能的活性により、完全に又は部分的に介在され得る。しかしながら、DPが介在する症状又は疾患は、DPのモジュレーションが潜在的な症状又は疾患に何らかの影響をもたらすものである(例えば、DP拮抗薬又は作動薬は、結果として、少なくとも何人かの患者において患者の健康状態をある程度改善する)。
用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に別途明記されていない限り、明示されている数の炭素原子(即ち、C1-C8は1〜8の炭素を意味する)を有し、完全に飽和されている直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はそれらの組合せを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、s-ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチルなどを挙げることができ、また、例えばn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル及びn-オクチルなどの、同族体及び異性体などを挙げることができる。
用語「アルケニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、明示されている数の炭素原子(即ち、C2-C8は2〜8の炭素を意味する)及び1以上の二重結合を有し、モノ不飽和又はポリ不飽和であり得る直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル及び3-(1,4-ペンタジエニル)などを挙げることができ、また、それらの高級同族体及び異性体などを挙げることができる。
用語「アルキニル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、明示されている数の炭素原子(即ち、C2-C8は2〜8の炭素を意味する)及び1以上の三重結合を有し、モノ不飽和又はポリ不飽和であり得る直鎖又は分枝鎖の炭化水素ラジカル又はそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル及び3-ブチニルなどを挙げることができ、また、それらの高級同族体及び異性体などを挙げることができる。
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-CH2CH2CH2CH2-などのように、アルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル(又は、アルキレン)基は、1〜24個の炭素原子を有する。本発明では、10個以下の炭素原子を有するアルキル(又は、アルキレン)基が好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、比較的短い鎖のアルキル基又はアルキレン基であり、一般に、8個以下の炭素原子を有する。
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」(又は、チオアルコキシ)は、それらの慣習的な意味で使用されており、それぞれ、酸素原子又はアミノ基又は硫黄原子を介して該分子の残りの部分に結合しているアルキル基を意味する。同様に、用語「ジアルキルアミノ」は、結合している2つのアルキル基を有するアミノ基を意味し、その際、該2つのアルキル基は、同一であることも又は異なっていることも可能である。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わされて、特に別途明記されていない限り、明示されている数の炭素原子とO、N、Si及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分枝鎖又は環状の炭化水素ラジカル又はそれらの組合せを意味し、その際、窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は、場合により、4級化されていてもよい。ヘテロ原子O、ヘテロ原子N及びヘテロ原子Sは、該ヘテロアルキル基内部の任意の位置に配置することが可能である。ヘテロ原子Siは、該アルキル基が該分子の残りの部分に結合している位置を含めて該ヘテロアルキル基の任意の位置に配置することが可能である。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3及び-CH=CH-N(CH3)-CH3などを挙げることができる。例えば、-CH2-NH-OCH3及び-CH2-O-Si(CH3)3などのように、最大で2個までのヘテロ原子が連続して存在し得る。(C2-C8)などの接頭辞を用いてヘテロアルキル基について言及する場合、炭素の数(この例では、2〜8)にはヘテロ原子も含まれるものとする。例えば、C2-ヘテロアルキル基には、例えば、-CH20H(1つの炭素原子、及び、1つの炭素原子と置き換わっている1つのヘテロ原子)及び-CH2SHなどが包含される。用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2CH2-及び-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-などのように、ヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基に関して、ヘテロ原子は、該鎖の一方又は療法の末端を占めることもできる(例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ及びアルキレンジアミノなど)。さらに、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基に関し、該連結基の配向性については含意されていない。
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体で又は別の用語と組み合わされて、特に別途明記されていない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」を環状にしたものを表している。従って、用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それぞれ、用語「アルキル」及び「ヘテロアルキル」に包含されることが意図されている。さらに、ヘテロシクロアルキルについては、ヘテロ原子は、該ヘテロ環が該分子の残りの部分に結合している位置を占めることもできる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル及びシクロヘプチルなどを挙げることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル及び2-ピペラジニルなどを挙げることができる。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に別途明記されていない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、ハロゲン原子で置換されているアルキルを包含するものであり、ここで、該ハロゲン原子は、1〜(2m'+1)[ここで、m'は、該アルキル基内の炭素原子の総数である]の範囲内の数であって、同一であることも又は異なっていることも可能である。例えば、用語「ハロ(C1-C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル及び3-ブロモプロピルなどを包含する。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されているアルキル)及びポリハロアルキル(2〜(2m'+1)の範囲の数のハロゲン原子で置換されているアルキル)を包含する。用語「ペルハロアルキル」は、特に別途明記されていない限り、(2m'+1)[ここで、m'は、該アルキル基内の炭素原子の総数である]個のハロゲン原子で置換されているアルキルを意味する。例えば、用語「ペルハロ(C1-C4)アルキル」は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル及び1,1,1-トリフルオロ-2-ブロモ-2-クロロエチルなどを包含する。
用語「アリール」は、特に別途明記されていない限り、単環であることが可能であるか又は互いに縮合しているか若しくは共有結合している複数の環(最大で3環)であることが可能な、典型的には芳香族の、ポリ不飽和炭化水素置換基を意味する。用語「ヘテロアリール」は、N、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるアリール基(又は、アリール環)を意味し、その際、窒素原子及び硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、また、窒素原子は、場合により、4級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、該分子の残りの部分にヘテロ原子を介して結合することが可能である。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1H-インダゾール、カルバゾール、α-カルボリン、β-カルボリン、γ-カルボリン、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル及び8-キノリルなどを挙げることができる。
好ましくは、用語「アリール」は、置換されていないか又は置換されているフェニル基又はナフチル基を意味する。好ましくは、用語「ヘテロアリール」は、置換されていないか又は置換されているピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基又はキノリル基を意味する。
簡潔にするために、用語「アリール」は、別の用語と組み合わせて使用されている場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど)、上記で定義されているアリール環とヘテロアリール環の両方を包含する。従って、用語「アリールアルキル」は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル及びピリジルメチルなど)を包含することが意図されており、ここで、アリール基がアルキル基に結合しているラジカルは、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子で置き換えられているアルキル基(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル及び3-(1-ナフチルオキシ)プロピルなど)を包含する。
上記用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」など)の各々は、特に別途示されていない限り、明示されているラジカルの置換されている形態と置換されていない形態の両方を包含することが意図されている。それぞれの種類のラジカルに対する好ましい置換基は、下記に挙げてある。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカル(さらに、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと称される基)に対する置換基は、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO2NR''R'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)-NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN及び-NO2から選択される0〜3の範囲の数のさまざまな基であることが可能である(0、1又は2の置換基を有する上記基が特に好ましい)。R'、R''及びR'''は、それぞれ独立して、水素、置換されていない(C1-C8)のアルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール、1〜3のハロゲンで置換されているアリール、置換されていないアルキル基、アルコキシ基若しくはチオアルコキシ基、又は、アリール-(C1-C4)アルキル基を意味する。R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合、それらは該窒素原子と一緒になって、5員環、6員環又は7員環を形成し得る。例えば、-NR'R''は、1-ピロリジニル及び4-モルホリニルなどを包含することが意図されている。典型的には、アルキル基又はヘテロアルキル基は、0〜3の置換基を有するが、本発明では、2つ以下の置換基を有するアルキル基又はヘテロアルキル基が好ましい。さらに好ましくは、アルキルラジカル又はヘテロアルキルラジカルは、置換されていないか又は一置換されている。最も好ましくは、アルキルラジカル又はヘテロアルキルラジカルは、置換されていない。当業者は、置換基についての上記議論から、用語「アルキル」がトリハロアルキル(例えば、-CF3及び-CH2CF3など)などの基を包含することが意図されていることを理解するであろう。
アルキルラジカル及びヘテロアルキルラジカルに対しての好ましい置換基は、-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、ハロゲン、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN及び-NO2から選択される(ここで、R'及びR''は上記で定義されているとおりである)。さらに好ましい置換基は、-OR'、=O、-NR'R''、ハロゲン、-OC(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN及び-NO2から選択される。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基に対する置換基もさまざまであり、0〜芳香環系のオープン原子価の総数の範囲内の数で、-ハロゲン、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R''、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R''、-C(O)R'、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''C(O)2R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R''、-N3、-CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1-C4)アルコキシ及びペルフルオロ(C1-C4)アルキルから選択される(ここで、R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C8)のアルキル及びヘテロアルキル、置換されていないアリール及びヘテロアリール、(置換されていないアリール)-(C1-C4)アルキル並びに(置換されていないアリール)オキシ(C1-C4)アルキルから選択される)。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の内の2つは、場合により、式：-T-C(O)-(CH2)q-U-[式中、T及びUは、独立して、-NH-、-O-、-CH2-又は単結合であり、qは、0〜2の整数である]で表される置換基で置き換えることができる。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の内の2つは、場合により、式：-A-(CH2)r-B-[式中、A及びBは、独立して、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-又は単結合であり、rは、1〜3の整数である]で表される置換基で置き換えることができる。上記のように形成された新しい環の単結合の内の1つは、場合により、二重結合で置き換えることができる。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基の内の2つは、場合により、式：-(CH2)s-X-(CH2)t-[式中、s及びtは、独立して、0〜3の整数であり、Xは、-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-又は-S(O)2NR'-である]で表される置換基で置き換えることができる。-NR'-と-S(O)2NR'-内に含まれている置換基R'は、水素又は置換されていない(C1-C6)アルキルから選択される。さもなければ、R'は、上記で定義されているとおりである。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)及びケイ素(Si)を包含することが意図されている。
用語「製薬上許容される塩」は、本明細書中に記載されている化合物上に存在している特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される該活性化合物の塩を包含することが意図されている。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含んでいる場合、そのような化合物の中性形態と充分な量の所望の塩基を、それらのみで接触させるか又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。製薬上許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩若しくはマグネシウム塩又は同様な塩などを挙げることができる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含んでいる場合、そのような化合物の中性形態と充分な量の所望の酸を、それらのみで接触させるか又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。製薬上許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸から誘導される酸付加塩、並びに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの比較的非毒性の有機酸から誘導される酸付加塩などを挙げることができる。アルギネート(arginate)などのアミノ酸の塩や、グルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も包含される(例えば、以下の文献を参照されたい：Bergeら, (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19)。本発明の特定の化合物は、塩基性官能性と酸性官能性の両方を含んでおり、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれにも変換することが可能である。
本発明化合物の中性形態は、該塩を塩基又は酸と接触させ、慣習的な方法で親化合物を単離することにより、再生させることができる。本発明化合物の親化合物形態は、種々の塩形態とは、その特定の物理的特性(例えば、極性溶媒中の溶解度など)が異なっているが、その他の点では、本発明の目的に対して、本発明化合物の塩形態は親化合物形態と同等である。
本発明は、塩形態に加えて、プロドラッグ形態にある化合物も提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的な条件下で容易に化学的変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境下で、化学的又は生化学的方法により本発明の化合物に変換することが可能である。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学的試薬と一緒に経皮パッチリザーバー内に配置された場合、本発明化合物に徐々に変換することが可能である。プロドラッグは、場合によっては、親薬物と比較して投与が容易であるという理由により、多くの場合有用である。例えば、プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であり得るが、親薬物は生物学的に利用することができない。さらにまた、プロドラッグは、医薬組成物中において、親薬物よりも向上した溶解度を有し得る。当技術分野では、プロドラッグの加水分解による切断又は酸化的活性化に依存するものなど、広範な種類のプロドラッグ誘導体が知られている。プロドラッグの非限定的な例は、エステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されてカルボン酸(活性成分)となる本発明の化合物であろう。さらなる例には、本発明化合物のペプチド誘導体などがある。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で存在することも可能であるし、また、溶媒和形態(水和形態を包含する)で存在することも可能である。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含されるものである。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明により意図されている用途に関して同等であり、本発明の範囲内に包含されるものである。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光心)又は二重結合を有している。ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は、全て、本発明の範囲内に包含されるものである。これらの異性体は、慣習的な方法により分割又は不斉合成することが可能であり、それによって、該異性体を、「光学的に純粋な」、即ち、別の異性体を実質的に含まないものとすることが可能である。例えば、本発明化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成により調製することが可能であるか、又は、キラル補助基を用いて誘導体化することにより調製することが可能であり、その際、得られたジアステレオマー混合物を分離し、キラル補助基を切断して、純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、該分子が、塩基性官能基(例えば、アミノ)又は酸性官能基(例えば、カルボキシル)を含んでいる場合、光学活性な適切な酸又は塩基を用いてジアステレオマー塩を形成させた後、形成されたジアステレオマー塩を当技術分野でよく知られている分別結晶又はクロマトグラフィー的な手段により分割し、次いで、純粋なエナンチオマーを回収する。
本発明の化合物は、該化合物を構成している1以上の原子において、人為的な割合の原子同位体も含み得る。例えば、本発明の化合物は、放射性同位体(例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素-125(125I)又は炭素-14(14C)など)で放射能標識することができる。放射能標識された化合物は、治療薬若しくは予防薬(例えば、癌治療薬)、研究用試薬(例えば、CRTH2アッセイ試薬)及び診断薬(例えば、インビボイメージング剤)として有用である。本発明化合物の全ての同位体変形物は、放射性であろうと放射性でなかろうと、何れも本発明の範囲内に包含されるものである。
本発明の実施形態
CRTH2及び/又はDP及び/又は1種以上の別のPGD2受容体をモジュレートする一群の化合物が見いだされた。それらの化合物は、生物環境(例えば、細胞の種類、宿主の病的状態など)に応じて、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の作用(例えば、リガンドの結合)を活性化又は阻害することができる。それらの化合物は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体を活性化又は阻害することにより、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体のモジュレーションに応答するか、及び/又は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体により介在される疾患及び症状をモジュレートすることが可能な治療薬としての用途が見いだされる。上述したように、そのような疾患及び症状の例としては、炎症症状、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹などを挙げることができる。さらに、そのような化合物は、上記疾患及び障害の合併症(例えば、心血管疾患など)を治療及び/又は予防するのにも有用である。
本発明の化合物は、CRTH2と相互作用することによりその効果を発揮すると考えられるが、該化合物が作用する作用機構は本発明の実施形態を限定することはない。例えば、本発明の化合物は、CRTH2以外のPGD2受容体サブタイプ(例えば、DP受容体など)及び/又は別のプロスタノイド受容体(例えば、トロンボキサンA2(TXA2)受容体など)と相互作用し得る。実際、上記でも触れたように、本発明は、特に、本明細書に開示されている化合物を用いてCRTH2以外の1種以上のPGD2受容体をモジュレートすることを意図している。
本発明により意図される化合物は、本明細書中に挙げられている代表的な化合物を包含するが、それらに限定されない。
化合物
一態様において、本発明は、式(I)：
Figure 2006516143
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグを提供する。式(I)において、記号A1はC(R3)又はNを表し、記号A2はC(R6)又はNを表す。A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、記号D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O又はSを表す。A1又はA2がNである場合、記号D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nを表す。従って、A1、A2、A1とA2が結合している炭素原子及びD1は一緒になって、5員環又は6員環、例えば、
Figure 2006516143
 を形成する。A1、A2、A1とA2が結合している炭素原子及びD1の例示的な組合せは、
Figure 2006516143
 である。
文字Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環から選択される二価基を表す。例示的なW基は、
Figure 2006516143
 である。
文字Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-から選択される二価結合を表す。例示的なX基は、-O-、-SO2-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-及び-NH-である。
文字Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-から選択される二価結合を表す。例示的なY基は、-SO2NH-、-SO2NMe-、-C(O)NH-、-NH-、NHCO2-及び-NHC(O)NMe-である。
文字Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13又はヘテロアリールを表す。例示的なZ基は、-CO2H、-C(O)NHEt、-C(O)NH2、-CO2Et、-CO2Me、-CO2CH2S(O)Me、5-テトラゾリル及び-C(O)NHOHである。
文字Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンから選択される二価結合を表す。例示的なL基は、メチレン、エチレン、クロロメチレン、ヒドロキシメチレン及びメチルメチレンである。
置換基R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアリール(C1-C4)アルキルである。例示的なR2基は、4-トリル、2-ナフチル、メチル、フェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-メトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2,4-ジクロロ-5-メチルフェニル、4-n-ペンチルフェニル、4-シアノフェニル、4-n-ブトキシフェニル、2-シアノ-3-クロロフェニル、3-クロロ-4-メチルフェニル、2-メトキシ-5-ブロモフェニル、5-トリフルオロメトキシ-2-ピリジル、8-キノリル、2-チエニル、3-メチル-7-クロロベンゾチエニル、1-メチル-4-イミダゾリル、ベンジル及び2,4-ジフルオロフェニルである。
R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'又は-N(R'')C(O)OR'である。
R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'又は-S(O)kNR'R''である。
Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'又は-NR'R''である。
R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'又は-S(O)kNR'R''である。
R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'又は-NR'R''である。
R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル又はヘテロアリールである。
各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール又はアリール(C1-C4)アルキルである。
各下付文字kは、0、1又は2である。
下付文字mは0、1、2又は3である。
場合により選択される実施形態において、A2とWは一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成しており；XとYは一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成しており；RaとRbは一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成しており；R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成しており；Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成しており；R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSから選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成しており；及び、R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、R'とR''は一緒になって、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成している。
式(I)で表される上記化合部の範囲内において、A2がC(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)であり；A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである化合物は除外される。
実施形態の1つの群において、A1はC(R3)であり、A2はC(R6)であり、D1はC(R4)=C(R5)である。
実施形態の1つの群は、式(II)：
Figure 2006516143
 [式中、
R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'又は-N(R'')C(O)OR'である]
で表される。他の可変部分(例えば、W、X、Y、Z、L、R2、R'及びR'')は、上記で与えられている意味を有する。場合により、R6はWと一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよい。
式(II)で表される上記化合部の範囲内において、R6が-O-置換(C2-C4)アルキル又は-S-置換(C2-C4)アルキルであり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである化合物は除外される。
式(II)の範囲内において、実施形態の幾つかの群が提供される。
(1) 実施形態の1つの群において、R6は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'又は-N(R'')C(O)OR'である。
(2) 実施形態の別の群において、R3、R4及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'、-N(R''')C(O)NR'R''又はヘテロアリールである。
(3) 実施形態の別の群において、R6は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'、-N(R''')C(O)NR'R''又はヘテロアリールである。
(4) 実施形態の別の群において、R6は水素である。
(5) 実施形態の別の群において、R3、R5及びR6は水素である。
(6) 実施形態の別の群において、R4は、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NO2、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'、-N(R''')C(O)NR'R''又はヘテロアリールである。
(7) 実施形態の別の群において、R3、R5及びR6は水素であり、R4は、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NO2、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'、-N(R''')C(O)NR'R''又はヘテロアリールである。
(8) 実施形態の別の群において、R6はWと一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成し得る。
(9) 実施形態の別の群において、Wは、芳香環、ヘテロ芳香環又はシクロ(C3-C8)アルカン環である。
(10) 実施形態の別の群において、Wは、ベンゼン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール又はシクロヘキサンである。
(11) 実施形態の別の群において、Wはベンゼンである。
(12) 実施形態の1つの群は、式(III)：
Figure 2006516143
 [式中、各R14は、独立して、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'又はアリールであり、下付文字nは、0、1、2、3又は4である]
で表される。場合により、隣接している任意の2つのR14基は、一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成し得る。可変部分X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R'及びR''は、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。R14基がXと隣接している場合、場合により、該R14基はR6と一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成し得る。
当業者は、多くの構造異性体が、式(III)、例えば、
Figure 2006516143
 で表されることを理解するであろう。
式(III)の範囲内において、実施形態の幾つかの群が提供される。
(a) 実施形態の1つの群において、nは0である。
(b) 実施形態の別の群において、nは、1、2又は3である。
(c) 実施形態の別の群において、nは1である。
(d) 実施形態の別の群において、各R14は、独立して、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-C(O)R'又はアリールである。
(e) 実施形態の別の群において、R14は、ハロゲン、フルオロ(C1-C4)アルキル又は-OR'であり、nは1である。
(f) 実施形態の別の群において、各R14は、独立して、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、アリール又は-OR'であり、nは、2又は3である。
(g) 実施形態の別の群において、Xに隣接しているR14基はR6と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成している。
(h) 実施形態の1つの群は、式(IV)：
Figure 2006516143
 [式中、下付文字pは、0、1、2又は3である]
で表される。可変部分X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R14、R'及びR''は、上記で与えられている意味を有する。一実施形態では、pは0である。別の実施形態では、pは1である。
(i) 実施形態の別の群は、式(V)：
Figure 2006516143
 [式中、D2は、O、S(O)k、CRaRb、C(O)又はNR8であり、下付文字pは、0、1、2又は3である]
で表される。可変部分X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、R8及びR14並びに下付文字kは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。
(i) 実施形態の別の群は、式(VI)：
Figure 2006516143
 [式中、可変部分X、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R10及びR14並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する]
で表される。
(j) 実施形態の別の群は、式(VII)：
Figure 2006516143
 [式中、下付文字qは、0、1、2、3、4、5又は6である]
で表される。可変部分X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R'及びR''並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。一実施形態では、qは、0、1、2又は3である。別の実施形態では、qは1又は2である。別の実施形態では、qは1である。
(k) 実施形態の別の群は、式(VIII)：
Figure 2006516143
 [式中、可変部分X、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R10及びR14並びに下付文字n及びqは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する]
で表される。
(l) 実施形態の別の群において、Xは、-O-、-CRaRb-、-C(O)-又は-NR8-である。一実施形態では、Xは-O-である。別の実施形態では、Xは-CRaRb-である。別の実施形態では、Xは-NR8-である。
(m) 実施形態の別の群において、Yは、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-又は-N(R11)CO2-である。一実施形態では、Yは-S(O)kNR10-である。
(n) 実施形態の別の群において、XとYは一緒になって、N、O及びSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成している。
(o) 実施形態の1つの群は、式(IX)：
Figure 2006516143
 [式中、Rc及びRdは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル又は=Oである]
で表される。可変部分Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R'及びR''並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。
(p) 実施形態の別の群は、式(X)：
Figure 2006516143
 [式中、Re及びRfは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル又は=Oである]
で表される。可変部分Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R'、R''、Rc及びRd並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。
(q) 実施形態の別の群は、式(XI)：
Figure 2006516143
 [式中、可変部分Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R'、R''、Rc、Rd、Re及びRf並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する]
で表される。
(r) 実施形態の別の群において、Zは、CO2R12、-C(O)NR12R13、イミダゾリル又はテトラゾリルであり、ここで、R12及びR13は上記で定義されているとおりである。一実施形態では、Zは、CO2R12又は-C(O)NR12R13である。別の実施形態では、ZはCO2Hである。
本明細書で使用される場合、基-CO2Hが、その生物学的に等価な置換、例えば、
Figure 2006516143
 も包含することは理解される。文献(例えば、The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203)を参照されたい。
(s) 実施形態の別の群において、Lは、単結合又は(C1-C6)アルキレンである。一実施形態では、Lは、(C1-C6)アルキレンである。
(t) 実施形態の別の群において、R2は、フェニル又はナフチルである。
(13) 実施形態の別の群において、Wは、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール又はベンゾチアゾールである。
(14) 実施形態の1つの群は、式(XII)：
Figure 2006516143
 [式中、B1は、N(R16)、N、O又はSであり、ここで、R16は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'又は-S(O)kNR'R''であり、R15は、水素又は(C1-C8)アルキルであり、点線は、場合により存在していてもよい結合を示している]
で表される。可変部分X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R'及びR''並びに下付文字m及びpは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。
(15) 実施形態の別の群は、式(XIII)：
Figure 2006516143
 [式中、B2は、C(R17)又はNであり、R17は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'又は-S(O)kNR'R''である]
で表される。可変部分X、Y、Z、L、B1、R3、R4、R5、R6、R14、R'及びR''並びに下付文字m及びpは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する。
(16) 実施形態の別の群は、式(XIV)：
Figure 2006516143
 [式中、可変部分X、Y、Z、L、B1、R2、R3、R4、R5、R6、R14及びR15並びに下付文字pは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する]
で表される。
(17) 実施形態の別の群は、式(XV)：
Figure 2006516143
 [式中、可変部分X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14及びR15並びに下付文字nは、上記で与えられている意味及びグルーピングを有する]
で表される。
実施形態の1つの群は、式(XVI)：
Figure 2006516143
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグである。式(XVI)において、文字Xは、-O-及び-S(O)k-から選択される二価結合を表す。例示的なX基は、-O-、-S-及び-SO2-である。
文字Yは、単結合、-S(O)k-、-C(O)-、(C2-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン及び-O-から選択される二価結合を表す。例示的なY基は、-SO2-、-S-及び-C(O)-である。
R2は、置換されているか又は置換されていないベンゼン環である。置換されているベンゼン環は、1〜5の置換基を有する。典型的には、置換されているベンゼン環は、1〜3の置換基を有する。該ベンゼン環に対する置換基は、さまざまであり、アリール基及びヘテロアリール基に関して上記で与えられている好ましい置換基を包含する。
特定の実施形態では、R2は置換されていないベンゼン環である。
別の実施形態では、R2は置換されているベンゼン環であり、ベンゼン環上の少なくとも1つの置換基は、ハロゲン、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)アルキル、-CN及び-NO2からなる群から選択される。
別の実施形態では、R2は、少なくとも1つのハロゲンで置換されているベンゼン環である。
さらに別の実施形態では、R2は、少なくとも1つの塩素で置換されているベンゼン環である。
R3及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され、ここで、可変部分R'、R''及びR'''は、下記で与えられている意味を有する。
R4は、水素、-C(O)NR12R13及び-NC(O)-アルキルからなる群から選択され、ここで、R12及びR13は、下記で与えられている意味を有する。
特定の実施形態では、R4は、-NC(O)-シクロ(C5-C7)アルキルである。
別の実施形態では、R4は、-C(O)NH-(C1-C4)アルキルである。
R6は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択される。
特定の実施形態では、R6は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択される。
R10は、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択される。
Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合である。
Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択される。
R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択される。
各R14は、独立して、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'及びアリールからなる群から選択される。
各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択される。
各下付文字kは、独立して、0、1又は2である。
下付文字mは、独立して、0、1、2又は3である。
下付文字nは、0、1、2、3又は4である。
式(XVI)の範囲内において、実施形態の1つ群は、式(XVII)：
Figure 2006516143
 [式中、各可変部分、例えば、X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R10、L、Z、R12、R13、R14、R'、R''及びR'''は、式(XVI)に対して与えられている意味及び基を有する]
で表される。
式(XVII)の範囲内において、実施形態の幾つかの群が提供される。
実施形態の1つの群において、Yは-SO2-であり、Xは-O-であり、R10は水素である。
実施形態の別の群において、R4は-C(O)NH-(C1-C4)アルキルであり、R6は水素である。
実施形態の別の群において、R2は、1個、2個又は3個の塩素原子で置換されているベンゼン環である。
実施形態の別の群において、-L-Zは、一緒になって、-CH2COOHである。
実施形態の別の群において、下付文字nは、1又は2である。
実施形態の別の群において、R14は、-OCH2CH3又は-OCH3である。
実施形態の別の群において、R3、R5及びR6は、それぞれ、水素である。
式(XVII)の範囲内の実施形態の別の群は、式(XVIII)：
Figure 2006516143
 [式中、R4は-C(O)NH-(C1-C4)アルキルであり、下付文字qは、0、1、2、3、4、5又は6である]
で表される。他の可変部分(例えば、R14及びZ)は、式(XVII)に対して与えられている意味を有する。
式(XVIII)の範囲内の特定の実施形態では、各R14は、独立して、(C1-C6)アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、アリール及び-OR'からなる群から選択され、下付文字nは、2又は3である。
式(XVI)の範囲内において、実施形態の1つの好ましい群は、
Figure 2006516143
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグである。
本発明は、新規化合物、新規医薬組成物、及び/又は、新規使用方法を包含する。本明細書に開示されている化合物の中には商業的供給元から入手可能な化合物もあるが、そのような化合物の医薬組成物及び使用方法は新規である。特に別途示されていない限り、本発明が、該新規化合物を包含し、さらに、本発明の該新規化合物及び市販されている化合物の両方を包含する医薬組成物及びさまざまな方法(例えば、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体が介在する特定の症状又は疾患を治療又は予防する方法)なども包含することは理解されるべきである。
化合物の調製
本明細書で提供されている化合物の合成経路は、実施例において記載されている。当業者は、所望のトランスフォーメーションを達成するために、該合成経路を改変して種々の出発物質及び/又は代替的な試薬を使用することが可能であることを理解するであろう。さらに、当業者は、特定の化合物を調製するのに保護基が必要な場合があることを認識するであろう。また、当業者は、選択した保護基と適合する条件について承知しているであろう。従って、本明細書において記載されている方法及び試薬は、全て、非限定的な実施形態として示してある。
組成物
別の態様において、本発明は、医薬用途に適した医薬組成物を提供し、ここで、該医薬組成物は、1種以上の本発明化合物及び製薬上許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含有する。
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の成分(及び、明示されている場合には、特定の量で)を含有する生成物を包含することが意図されており、また、特定の量の特定の成分の組合せから直接的又は間接的に得られる任意の生成物も包含することが意図されている。「製薬上許容される」は、担体又は賦形剤が、該製剤中の残りの成分と適合性であり、且つ、そのレシピエントに対して有害ではないということを意味する。
製剤は、本発明の化合物(本明細書において、活性成分と称する)の1種以上の薬物動態学的特性(例えば、経口による生物学的利用能、膜透過性など)を改善し得る。
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、好都合には、単位投与形態で供することが可能であり、当技術分野で既知の方法の何れかで調製し得る。全ての方法には、1種以上の副成分を構成する担体と該活性成分を一緒にするステップが含まれている。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉砕した固体担体又は液体担体と微粉砕した固体担体の両方と、均質且つ充分に混合し、次いで、得られた生成物を、必要に応じて、所望の製剤に成形することにより調製する。医薬組成物には、対象の該活性成分を疾患の状態又は過程に対して所望の効果を生じるのに充分な量で含有させる。
上記活性成分を含有している医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性の懸濁液剤、分散性の粉末剤若しくは顆粒剤、エマルション剤、硬質若しくは軟質のカプセル剤、又は、シロップ剤若しくはエリキシル剤などとして、経口用途に適する形態であり得る。経口用途用の組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野で既知のいずれかの方法に従って調製することが可能である。そのような組成物には、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤から選択される1種以上の物質を含有させて、医薬的に見た目が良く、風味の良い調製物を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬上許容される賦形剤と混合された状態で、上記活性成分を含有する。そのような賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、コーンスターチ又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及び、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤などであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、又は、既知の技術でコーティングを施して、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたる持続的な作用を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。それらは、米国特許第4,256,108号、米国特許第4,166,452号及び米国特許第4,265,874号に記載の技術によりコーティングして、制御放出用の浸透性治療用錠剤を形成させることもできる。
経口用途用の製剤は、前記活性成分を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして、又は、前記活性成分を、例えば、落花生油、液体パラフィン若しくはオリーブ油などのオイル媒体又は水と混合した軟質ゼラチンカプセルとしても提供することができる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液を製造するのに適する賦形剤と混合された状態で活性材料を含有する。そのような賦形剤は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどの懸濁化剤であり；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、又は、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなどの脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などであり得る。水性懸濁液剤は、さらにまた、p-ヒドロキシ安息香酸エチル又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピルなどの1種以上の保存薬、1種以上の着色剤、1種以上の矯味矯臭剤、並びに、ショ糖若しくはサッカリンなどの1種以上の甘味剤を含有することもできる。
油性懸濁液剤は、上記活性成分を、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁液剤には、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有させることができる。上記で記載したものなどの甘味剤、及び矯味矯臭剤を加えて、風味の良い経口用調製物を提供することができる。このような組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで保存することができる。
水を添加して水性懸濁液剤を調製するのに適する分散性の粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び1種以上の保存剤と混合された状態の上記活性成分が提供される。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上記で例示されている。さらに別の賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤なども存在させることができる。
本発明の医薬組成物は、さらにまた、水中油型エマルションの形態とすることもできる。その油相は、例えばオリーブ油若しくは落花生油などの植物油、又は、例えば液体パラフィンなどの鉱物油、又は、これらの混合物とすることができる。適する乳化剤は、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然ゴム、例えばダイズレシチンなどの天然ホスファチド、並びに、例えばモノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル若しくは部分エステル、並びに、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であり得る。前記エマルション剤は、さらにまた、甘味剤及び矯味矯臭剤を含有することもできる。
シロップ剤及びエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのような製剤には、さらにまた、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤を含有させることもできる。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液剤は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤することができる。さらにまた、無菌の注射可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中における無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であることも可能であり、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液などとすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油も溶媒又は懸濁用媒体として慣習的に用いられる。このためには、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどを包含する任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、注射可能物質の調製物には、オレイン酸などの脂肪酸も用ることができる。
該医薬組成物は、該薬物を直腸内投与するための坐剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、該薬物を、常温では固体であるが直腸内の温度では液体であることで直腸内で融解して前記薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製することができる。そのような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコール類である。
局所用途には、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤又は懸濁液剤などが用いられる。本明細書で使用される場合、局所適用には、口内洗浄剤及びうがい薬も包含される。
本発明の医薬組成物及び方法は、本明細書で述べてあるように、喘息、アレルギー性疾患、炎症症状及び癌及びそれらに関連する病状(例えば、心血管疾患)の治療において有用な別の治療活性化合物と別のアジュバントをさらに含有し得る。多くの場合、本発明の化合物及び代替的な薬剤を含有する組成物は、投与されたときに、相加効果又は相乗効果を示す。
使用方法
さらに別の態様において、本発明は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体が関連する疾患又は症状を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような疾患又は症状を有している対象に治療有効量の本発明の化合物又は組成物を投与することによる。実施形態の1つの群において、ヒト又は別の種の疾患及び症状(慢性疾患を包含する)は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体のモジュレーター又は拮抗薬で治療することが可能である。そのような疾患及び症状としては、以下のものなどを挙げることができる：(1)炎症又はアレルギー性疾患、例えば、全身性アナフィラキシー及び過敏性疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、薬物アレルギー、昆虫刺傷アレルギー(insect sting allergy)、食物アレルギー(セリアック病などを包含する)及び肥満細胞過剰増殖； (2)炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎； (3)脈管炎、ベーチェット症候群； (4)乾癬及び炎症性皮膚疾患、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、ウイルス性皮膚病(viral cutaneous pathology)、例えば、ヒト乳頭腫ウイルス感染症又はHIV感染症又はRLV感染症に由来するウイルス性皮膚病、細菌性皮膚病、真菌性皮膚病及び別の寄生性皮膚病、並びに、皮膚エリテマトーデス； (5)喘息及び呼吸性アレルギー疾患(respiratory allergic disease)、例えば、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患及び慢性閉塞性肺疾患など； (6)自己免疫疾患s、例えば、関節炎(慢性関節リューマチ及び乾癬性関節炎を包含する)、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーヴス病及び糸球体腎炎など； (7)移植片拒絶(同種移植拒絶及び移植片対宿主病を包含する)、例えば、皮膚移植拒絶、固体組織移植片拒絶反応、骨髄移植片拒絶反応； (8)発熱； (9)心血管障害、例えば、急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症、鬱血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄、血栓症及び血管狭窄； (10)脳血管障害、例えば、外傷性脳損傷、卒中、虚血性再灌流障害及び動脈瘤； (11)乳癌、皮膚癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、卵巣癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝臓癌、喉頭癌、口腔癌、大腸癌及び胃腸管の癌(例えば、食道癌、胃癌、膵臓癌)、脳腫瘍、甲状腺癌、血液の癌及びリンパ系の癌； (12)線維症、結合組織病及び類肉腫症； (13)生殖状態、例えば、勃起不全； (14)胃腸疾患、例えば、胃炎、潰瘍、吐き気、膵炎及び嘔吐； (15)神経障害、例えば、アルツハイマー病； (16)睡眠障害、例えば、不眠症、睡眠発作、睡眠無呼吸症候群及びピックウィック症候群； (17)痛み； (18)腎障害； (19)眼障害(ocular disorder)、例えば、緑内症； (20)感染性疾患、ウイルス感染症、例えば、HIV感染症、及び、細菌性感染症、例えば、敗血症； (21)炎症； (22)紅潮；及び (23)鼻鬱血。
さらに別の態様において、本発明は、Th2細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹状細胞又はマスト細胞により、介在されるか又は調節されるか又影響される疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような疾患又は障害を有している対象に治療有効量の1種以上の本発明の化合物又は組成物を投与することを含んでなる。
さらに別の態様において、本発明は、PGD2及びその代謝産物(例えば、13,14-ジヒドロ-15-ケト-PGD2及び15-デオキシ-Δ12,14-PGD2)により、介在されるか又は調節されるか又影響される症状又は疾患を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような疾患又は障害を有している対象に治療有効量の1種以上の本発明の化合物又は組成物を投与することを含んでなる。
さらに別の態様において、本発明は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体のモジュレーションに反応する疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような疾患又は障害を有している対象に治療有効量の1種以上の本発明の化合物又は組成物を投与することを含んでなる。
さらに別の態様において、本発明は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体が介在する疾患又は障害を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、そのような疾患又は障害を有している対象に治療有効量の1種以上の本発明の化合物又は組成物を投与することを含んでなる。
さらに別の態様において、本発明は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体をモジュレートする方法も提供し、ここで、該方法は、細胞を1種以上の本発明の化合物又は組成物と接触させることを含んでなる。
治療される疾患及び対象の症状に応じて、本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内注射若しくは輸液、腹腔内注射若しくは輸液、静脈内注射若しくは輸液、ICV注射若しくは輸液、槽内注射若しくは輸液、皮下注射、又は、インプラント)、吸入、鼻内、膣内、直腸内、舌下、又は、局所(例えば、経皮、局所)投与経路で投与することが可能であり、また、単独で又は一緒に、各投与経路に適した慣習的な非毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に製剤化される。本発明は、さらにまた、本発明化合物を、活性化合物が定められた時間にわたり放出されるデポー製剤で投与することも意図している。
炎症症状、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血、蕁麻疹、又は、CRTH2及び/若しくは1種以上の別のPGD2受容体に関連する別の症状若しくは障害の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、1日当たり、患者の体重1kg当たり約0.001〜100mgであり、これは、単回投与又は複数回投与で投与することができる。好ましくは、該投与量レベルは、1日当たり約0.01〜約25mg/kg；さらに好ましくは、1日当たり約0.05〜約10mg/kgである。適切な投与量レベルは、1日当たり約0.01〜25mg/kg、1日当たり約0.05〜10mg/kg、又は、1日当たり約0.1〜5mg/kgであり得る。この範囲内で、該投与量は、1日当たり、0.005〜0.05mg/kg、0.05〜0.5mg/kg、又は、0.5〜5.0mg/kgであり得る。経口投与する場合、該組成物は、好ましくは、1.0〜1000mgの活性成分を含有する錠剤の形態で投与し、特に、治療される患者に対して投与量を症状に合わせて調節するために、1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg及び1000.0mgの活性成分を含有する錠剤の形態で投与する。該化合物は、1日当たり1〜4回、好ましくは、1日当たり1回又は2回の投薬計画で投与し得る。
しかしながら、特定の患者に対する特定の投与量レベル及び投与回数はさまざまであり得、使用する化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用時間の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の病態の重症度、並びに治療をうける宿主などの多くの要因に依存することは理解されるであろう。
本発明の化合物は、本発明化合物が有効である疾患又は症状を治療、予防、抑制又は改善するのに有効な別の薬剤と組み合わせるか又は併用することが可能であり、ここで、本発明化合物が有効である疾患又は症状としては、炎症症状、免疫障害、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血、蕁麻疹及び上記で言及した別の病状などを挙げることができる。
そのような別の薬剤又は薬物は、該薬剤又は薬物にとって通常用いられている経路及び量で、本発明化合物と同時に又は順次に投与することができる。本発明化合物を1種以上の別の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えてそのような別の薬物も含んでいる医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて1種以上の別の活性成分又は治療薬を含んでいる医薬組成物も包含する。
別々に投与するか又は同一の医薬組成物に含ませて投与する、本発明化合物と組み合わせることが可能な別の治療薬の例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：(a)VLA-4拮抗薬； (b)コルチコステロイド、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド及びヒドロコルチゾン、並びに、コルチコステロイド類似体、例えば、ブデソニド； (c)免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン(シクロスポリンA、Sandimmune(登録商標)、Neoral(登録商標))、タクロリムス(FK-506、Prograf(登録商標))、ラパマイシン(sirolimus、Rapamune(登録商標))及び別のFK-506型免疫抑制薬、並びに、マイコフェノレート、例えば、マイコフェノレートモフェティル(CellCept(登録商標))； (d)抗ヒスタミン薬s(H1-ヒスタミン拮抗薬)、例えば、ブロモフェニラミン(bromopheniramine)、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェクソフェナジン及びデスカルボエトキシロラタジン(descarboethoxyloratadine)など； (e)非ステロイド性抗喘息薬、例えば、β2-作動薬(例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロール及びピルブテロール)及びβ2-作動薬-コルチコステロイド組合せ(例えば、サルメテロール-フルチカゾン(Advair(登録商標))、ホルモテロール-ブデソニド(Symbicort(登録商標)))、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬(例えば、ザフィルルカスト、モテルカスト、モテルカストナトリウム(Singulair(登録商標))、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト及びSKB-106,203)、ロイコトリエン生合成阻害薬(ジレウトン、BAY-1005)； (f)非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸及びチオキサプロフェン(tioxaprofen))、酢酸誘導体(例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸(fenclozic acid)、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク(tiopinac)、トルメチン、ジドメタシン(zidometacin)及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(例えば、ジフルニサル及びフルフェニサール)、オキシカム類(例えば、イソキシカム(isoxicam)、ピロキシカム、スドキシカム(sudoxicam)及びテノキシカン)、サリチレート類(例えば、アセチルサリチル酸及びスルファサラジン)、及び、ピラゾロン類(例えば、アパゾン、ベンズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾン)； (g)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害薬、例えば、セレコキシブ(Celebrex(登録商標))、及び、ロフェコキシブ(Vioxx(登録商標))； (h)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害薬； (i)別のPGD2受容体拮抗薬、特に、DP拮抗薬； (j)オピオイド鎮痛薬、例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン及びペンタゾシン； (k)コレステロール低下薬、例えば、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬(例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及び別のスタチン類)、胆汁酸イオン封鎖薬(bile acid sequestrant)(例えば、コレスチラミン及びコレスチポール)、ビタミンB3(ニコチン酸又はナイアシンとしても知られている)、ビタミンB6(ピリドキシン)、ビタミンB12(シアノコバラミン)、フィブリン酸誘導体(例えば、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート(benzafibrate))、プロブコール、ニトログリセリン、及び、コレステロール吸収阻害薬(例えば、β-シトステロール、及び、アシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)阻害薬、例えば、メリナミド)、HMG-CoAシンターゼ阻害薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬、及び、スクアレンシンターゼ阻害薬； (l)抗血栓薬、例えば、血栓溶解薬(例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びレテプラーゼ)、ヘパリン、ヒルジン及びワルファリン誘導体、β-遮断薬(例えば、アテノロール)、β-アドレナリン作動薬(例えば、イソプロテレノール)、ACE阻害薬、及び、血管拡張薬(例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリン及びエナロプリラト(enaloprilat))； (m)抗糖尿病薬、例えば、インスリン及びインスリンミメティクス、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、メグリナチド(meglinatide))、ビグアナイド類、例えば、メトホルミン(Glucophage(登録商標))、α-グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース)、チアゾリジノン化合物、例えば、ロシグリタゾン(Avandia(登録商標))、トログリタゾン(Rezulin(登録商標))、シグリタゾン、ピオグリタゾン(Actos(登録商標))及びエングリタゾン； (n)インターフェロンβ調製物(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)； (o)金化合物、例えば、アウラノフィン及びアウロチオグルコース； (p)TNF阻害薬、例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、抗体療法、例えば、オルソクローン(OKT3)、ダクリツマブ(Zenapax(登録商標))、バシリキシマブ(Simulect(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))及びD2E6 TNF抗体； (q)滑沢剤又は皮膚軟化薬、例えば、ペトロラタム及びラノリン、角質溶解薬、ビタミンD3誘導体(例えば、カルシポトリエン及びカルシポトリオール(Dovonex(登録商標))、PUVA、アントラリン(Drithrocreme(登録商標))、エトレチナート(Tegison(登録商標))及びイソトレチノイン； (r)多発性硬化症治療薬、例えば、インターフェロンβ-1β(Betaseron(登録商標))、インターフェロンβ-1α(Avonex(登録商標))、アザチオプリン(Imurek(登録商標)、Imuran(登録商標))、酢酸グラチラマー(Capoxone(登録商標))、グルココルチコイド(例えば、プレドニソロン)、及び、シクロホスファミド； (s)別の化合物、例えば、5-アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ； (t)DNA-アルキル化薬(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド)、代謝拮抗薬(例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキセート、葉酸拮抗薬及び5-フルオロウラシル)、ピリミジン拮抗薬、微小管破壊薬(microtubule disruptor)(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルチシン、ノコダゾール及びビノレルビン)、DNAインターカレーター(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン及びシスプラチン)、DNA合成阻害薬、例えば、ヒドロキシ尿素、DNA架橋薬、例えば、マイトマイシンC、ホルモン療法(例えば、タモキシフェン及びフルタミド)、及び、静細胞薬、例えば、イマチニブ(STI571、Gleevec(登録商標))及びリツキシマブ(Rituxan(登録商標))。本発明化合物の第二活性成分に対する重量比は変動し得、各成分の有効な用量に依存する。一般に、各成分の有効な用量を用いる。例えば、本発明化合物をNSAIDと組み合わせる場合は、本発明化合物のNSAIDに対する重量比は、一般に、約1000：1〜約1：1000の範囲、好ましくは、約200：1〜約1：200の範囲である。本発明化合物と別の活性成分との組み合わせは、概して上記の範囲内にあるが、各ケースにおいて、各活性成分の有効な用量が用いられるべきである。
該化合物の分析
さらに別の態様において、本発明は、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の推定される特異的な作動薬又は拮抗薬を評価するための方法を包含する。従って、本発明は、これら化合物の、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の機能をモジュレートする化合物についてのスクリーニングアッセイの準備及び実行における使用に関する。例えば、本発明の化合物は、CRTH2の突然変異体及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の突然変異体に対して有用である。これらは、強力な化合物用の優れたスクリーニングツールである。さらに、本発明の化合物は、例えば競合的阻害により、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体に対する別の化合物の結合部位を確定又は決定する上で有用である。本発明の化合物は、さらにまた、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の推定される特異的なモジュレーターを評価するのにも有用である。当業者は、PGD2受容体に対して高い結合親和性を有する非ペプチド(代謝的に安定な)化合物を得ることができなかったことにより、これまで、PGD2受容体の特異的な作動薬又は拮抗薬についての完全な評価が妨げられてきたことを理解するであろう。この意味において、本明細書において提供されている化合物は特に有用である。
高スループットスクリーニング
特定の化合物の存在、非存在、定量又は別の特性についての高スループットアッセイを用いて、治療効果を有する可能性のある多くの化合物(潜在的なモジュレーター化合物)を含んでいるコンビナトリアルライブラリーについて試験することができる。このアッセイは、典型的には、アッセイのステップを自動化し、化合物を都合のよい任意の供給元からアッセイに供給することにより、大きな化学的ライブラリーを選抜するようにデザインされている。このアッセイは、典型的には、(例えば、自動操縦アッセイで、マイクロタイタープレート上のマイクロタイターフォーマットで)並列的に実施される。好ましいアッセイは、CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の機能の強化又は阻害を検出する。
高スループットスクリーニングシステムは、商業的に入手可能である(例えば、以下のものを参照されたい：Zymark Corp., Hopkinton MA; Air Technical Industries, Mentor OH; Beckman Instruments, Inc., Fullerton CA; Precision Systems, Inc., Natick MA；etc.)。これらのシステムは、典型的には、サンプル及び試薬についての全てのピペット操作、液体の分配、時限式のインキュベーション、及び、該アッセイに適した検出器におけるマイクロプレートの最終的な読み取りなどを包含する、全ての手順を自動化している。適合性を有するこれらのシステムは、高スループット及び急速起動を提供し、また、高度な適応性とカスタマイゼーションも提供する。そのようなシステムの製造業者は、さまざまな高スループットシステムについての詳細なプロトコルを提供している。例えば、Zymark Corp.は、遺伝子転写及びリガンド結合などのモジュレーションを検出するためのスクリーニングシステムについて記述している技術広報を提供している。
以下の実施例は、例証を目的として提示されており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、改変しても本質的に同様の結果を生じることが可能な、重要ではないさまざまなパラメータについて容易に認識するであろう。
以下で使用した試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA)などの商業的供給元から得ることができる。1H-NMRスペクトルは、Varian Gemini 400MHz NMR分光器で記録した。重要なピークは、以下の順番で示してある：多重度(s, 一重線；d, 二重線；t, 三重線；q, 四重線；m, 多重腺；br s, 広幅一重線)、結合定数(Hz)、及び、プロトンの数。電子イオン化(EI)質量スペクトルは、Hewlett Packard 5989A 質量分析計で記録した。質量分析の結果は、電荷に対する質量の比として記録し、その後ろに、各イオンの相対存在量(括弧内)を記載してあるか、又は、最も一般的な原子同位体を含んでいるM+H(又は、示されているように、M-H)イオンについての単一のm/z値を記載してある。全ての場合において、同位体パターンは、期待される式に一致している。エレクトロスプレーイオン化(ESI)質量分析は、サンプルの送出にHP1 100 HPLCを使用して、Hewlett-Packard 1100 MSDエレクトロスプレー質量分析計で行った。一般に、被検体を0.1mg/mLでメタノールに溶解させ、その1μLを、デリバリー溶媒を用いて質量分析計に注入した。100〜1500ダルトンについて走査した。全ての化合物について、デリバリー溶媒として1％酢酸を含んでいるアセトニトリル/水(1:1)を使用して、ポジティブESIモードで分析することが可能であった。以下の化合物については、デリバリー溶媒として2mM NH4OAcを含んでいるアセトニトリル/水を用いて、ネガティブESIモードでも分析することが可能であった。
実施例(1)
Figure 2006516143
{4-[2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(1)の合成は、スキーム(1)に略記してあり、また、以下で説明する。
スキーム(1)
Figure 2006516143
[4-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(1c)
10mLのDMSO中の、4-フルオロ-3-ニトロベンゾトリフルオリド((1a), 1.0g, 4.78mmol)と4-ヒドロキシフェニル酢酸メチル((1b), 795mg, 4.78mmol)と炭酸カリウム(661mg, 4.78mmol)の混合物を60℃で24時間撹拌した。撹拌が完了した時点で、混合物を室温まで冷却し、50mLの水を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出物を合して水(2×30mL)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残渣を、溶離液として20％EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、1.31gの[4-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.22(d, J=2.00Hz, 1H), 7.70(dd, J=8.8, 2.2Hz, 1H), 7.36(d, J=8.36Hz, 2H), 7.08 9s, 1H), 7.07(d, J=8.48Hz, 2H)。
[4-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(1d)
17mLのメタノール中の、[4-(2-ニトロ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(1.31g, 3.54mmol)と10％Pd/C(377mg, 0.354mmol)の混合物を、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。撹拌が完了した時点で、混合物をセライトのショートカラムで濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、920mgの[4-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステルを得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.24-7.33(m, 3H), 6.80-7.06(m, 4H), 4.01(br s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.61(s, 2H)； LCMS(ESI+) 326(M+1)。
{4-[2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(1e)
3mLの酢酸エチル中の150mg(1.08mmol)の炭酸カリウムの混合物に、0.5mLの水の存在下、[4-(2-アミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル(84mg, 0.542mmol)を添加した。得られた混合物に、155mg(0.813mmol)のトルエンスルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。撹拌が完了した時点で、20mLの2N HCl水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィーに付して、97mgの{4-[2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステルを得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.93(s, 1H), 7.65(d, J=8.36Hz, 2H), 7.15-7.28(m, 5H), 6.68(d, J=8.68Hz, 1H), 6.63(9d, J=8.48Hz, 2H), 3.72(s, 3H), 3.61(9s, 2H), 2.39(9s, 3H)。
{4-[2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(1)
{4-[2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸メチルエステル(97mg, 0.202mmol)を1mLのメタノールに溶解させた溶液に、水酸化リチウム(42mg, 1.01mmol)を1mLの水に懸濁させた1mLの懸濁液を添加した。得られた混合物を、全ての出発物質が消失するまで室温で撹拌した。撹拌が完了した時点で、50mLの1N 水性HClを添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。抽出物を合して、1N HCl水溶液(20mL)、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、70mgの{4-[2-(トルエン-4-スルホニル-アミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(1)を得た。
1H-NMR(CD3OD)：δ 7.84(d, J=1.92Hz, 1H), 7.58(d, J=8.27, 1.6Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.27, 1.6Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 5H), 6.73(d, J=8.53Hz, 1H), 6.57(d, J=8.53Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 2.37(s, 3H)； LCMS(ESI-) 464(M-1)。
実施例(2)
Figure 2006516143
{4-[2-(ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-4-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(2)は、スキーム(1)に示されている(1)の合成方法と同じ方法を用いて合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.60(d, J=6.67Hz, 1H), 8.25(d, J=7.28Hz, 1H), 8.02(d, J=8.13Hz, 1H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.40-7.55(m, 4H), 7.05-7.15(m, 3H), 6.53(d, J=8.60Hz, 1H), 6.31(d, J=7.96Hz, 2H), 3.61(s, 2H)； LCMS(ESI-) 500(M-1)。
実施例(3)
Figure 2006516143
[4-(2-ベンゾイルアミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(3)は、スキーム(1)に示されている(1)の合成方法と同じ方法に従って合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.99(d, J=1.73Hz, 1H), 8.61(s, 1H), 7.84(d, J=7.76, 2H), 7.45-7.60(m, 3H), 7.35(d, J=8.40Hz, 2H), 7.28(dd, J=8.72, 1.53Hz, 1H), 7.08(d, J=8.44Hz, 2H), 6.89(d, J=8.44Hz, 1H), 3.69(s, 2H)； LCMS(ESI-) 388(M-1)。
実施例(4)
Figure 2006516143
[4-(2-メタンスルホニルアミノ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェニル]-酢酸(4)は、スキーム(1)に示されている(1)の合成方法と同じ方法を用いて合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.89(d, J=1.76Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 3H), 7.10(s, 1H), 7.01(d, J=8.32Hz, 2H), 6.89(d, J=8.48Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.08(s, 3H)； LCMS(ESI-) 388(M-1)。
実施例(5)
Figure 2006516143
(3-ベンジルオキシ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-酢酸(5)の合成はスキーム(2)に示してある。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.32-7.50(m, 5H), 7.15(s, 2H), 7.10(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.68(s, 1H)； LCMS(ESI-) 309(M-1)。
スキーム(2)
Figure 2006516143
実施例(6)
Figure 2006516143
3-ベンゼンスルホニルアミノ-4-(4-カルボキシメチルフェノキシ)-安息香酸(6)の合成は、下記スキーム(3)に略記してある。
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.24(d, J=2.04Hz, 1H), 7.68-7.80(m, 3H), 7.56(dd, J=7.48, 1.20Hz, 1H), 7.42(d, J=7.86Hz, 1H), 7.40(d, J=7.76Hz, 1H), 7.21(d, J=8.40Hz, 2H), 6.52-6.68(m, 3H), 3.58(s, 2H)； LCMS(ESI-) 426(M-1)。
スキーム(3)
Figure 2006516143
実施例(7)
3{4-[2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(7)の合成は、上記スキーム(3)に略記してある。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.01(d, J=1.72Hz, 1H), 7.73(d, J=7.76Hz, 2H), 7.51(dd, J=7.76, 7.32Hz, 2H), 7.38(dd, J=7.68, 7.68Hz, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(d, J=8.32Hz, 2H), 6.64(d, J=8.40Hz, 2H), 6.55(d, J=8.18Hz, 2H), 3.53-3.70(m, 6H), 3.41(s, 3H), 1.25(dd, J=7.07, 7.07Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 483(M-1)。
実施例(8)
Figure 2006516143
{3-[4-エチルカルバモイル-2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(8)の合成は、下記スキーム(4)に略記してある。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.98(d, J=2.04Hz, 1H), 7.55-7.65(m, 3H), 7.33(s, 1H), 7.16(d, J=8.12Hz, 2H), 7.11(s, 1H), 6.91(s, 1H), 6.68(dd, J=8.36, 2.48Hz, 2H), 6.25(br s, 1H), 3.65(s, 2H), 4.50(m, 2H), 1.30(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 535(M-1)。
スキーム(4)
Figure 2006516143
実施例(9)
Figure 2006516143
{3-[4-エチルカルバモイル-2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-5-フルオロ-フェニル}-酢酸(9)は、上記スキーム(4)に準じて、3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル酢酸メチルエステルから合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.02(d, J=2.13Hz, 1H), 7.60(dd, J=8.60, 2.18Hz, 1H), 7.57(d, J=8.57Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.15(d, J=7.96Hz, 2H), 6.79(d, J=8.80Hz, 1H), 6.73(d, J=8.56Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.43(dd, J=5.50, 5.44Hz, 1H), 5.96(ddd, J=9.46,8.53,2.20Hz, 1H), 3.59(s, 2H), 3.52(m, 2H), 2.37(s, 3H), 1.26(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 485(M-1)。
実施例(10)
Figure 2006516143
3-[4-(2-ベンゼンスルホニルアミノ-4-エチルカルバモイル-フェノキシ)-フェニル]-プロピオン酸(10)は、上記スキーム(4)に準じ、ベンゼンスルホニルクロリドを用いて3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸から合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.0(d, J=2.14Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.37, 1.27Hz, 2H), 7.57(ddd, J=8.58, 7.46, 2.24Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.26,7.46Hz, 2H), 7.18(s, 1H), 7.12(d, J=8.60Hz, 2H), 6.63(d, J=8.53Hz, 1H), 6.50(d, J=8.53Hz, 2H), 6.22(br s, 1H), 3.52(m, 2H), 2.95(dd, J=7.46, 7.46Hz, 2H), 2.71(dd, J=7.46, 7.46Hz, 2H), 1.28(dd, J=7.33, 7.33Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 467(M-1)。
実施例(11)
Figure 2006516143
{4-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(11)は、スキーム(4)に準じ、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて4-ヒドロキシフェニル酢酸から合成した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.93(不明瞭 d, J=1.54Hz, 1H), 7.92(不明瞭 dd, J=8.13, 0.61Hz, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.52(dd, J=8.57,2.18Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.30(dd, J=8.13,2.02Hz, 1H), 7.25(d, J=8.68Hz, 2H), 6.74(d, J=8.58Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.64, 2.02Hz, 2H), 6.28(br s, 1H), 3.68(s, 2H), 3.50(m, 2H), 1.27(dd, J=7.46, 7.46Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 521(M-1)。
実施例(12)
Figure 2006516143
{4-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-3-メトキシ-フェニル}-酢酸(12)は、スキーム(4)に準じ、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, J=8.40Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.45(dd, J=8.56, 1.84Hz, 1H), 7.39(d, J=1.84Hz, 1H), 7.30(dd, J=8.56, 1.92Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.82(d, J=8.04Hz, 1H), 6.69(d, J=8.12Hz, 1H), 6.55(d, J=8.44Hz, 1H), 6.15(br s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.46(m, 2H), 1.24(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 551(M-1)。
実施例(13)
Figure 2006516143
(4-{2-[(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル)-メチル-アミノ]-4-エチルカルバモイル-フェノキシ}-フェニル)-酢酸(13)は、スキーム(4)に準じ、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて4-ヒドロキシフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.72-7.83(m, 3H), 7.17-7.26(m, 4H), 6.77(d, J=8.80Hz, 1H), 6.60(d, J=8.44Hz, 2H), 6.23(br s, 1H), 3.64(s, 2H), 3.51(s, 3H), 3.48(m, 2H), 1.26(dd, J=7.33, 7.33Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 536(M-1)。
実施例(14)
Figure 2006516143
{3-クロロ-4-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(14)は、スキーム(4)に準じ、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.94(d, J=8.56Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.50(dd, J=8.60, 2.16Hz, 1H), 7.41(d, J=1.48Hz, 1H), 7.36(d, J=8.48Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.32,1.60Hz, 1H), 6.62(d, J=8.36Hz, 1H), 6.55(d, J=8.72Hz, 1H), 3.65(s, 2H), 3.47(m, 2H), 1.23(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(Neg) 556(M-1)。
実施例(15)
Figure 2006516143
{3-クロロ-4-[4-エチルカルバモイル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(15)は、スキーム(4)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.99(d, J=1.44Hz, 1H), 7.68(d, J=8.88Hz, 2H), 7.53(dd, J=8.60, 1.44Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.08(dd, J=8.32,1.36Hz, 1H), 6.83(d, J=8.80Hz, 2H), 6.55(d, J=8.40Hz, 1H), 6.48(d, J=8.56Hz, 1H), 6.38(br s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.48(m, 2H), 1.25(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 517(M-1)。
実施例(16)
Figure 2006516143
{3-クロロ-4-[4-エチルカルバモイル-2-(トルエン-4-スルホニルアミノ)-フェノキシ]-フェニル}-酢酸(16)は、スキーム(4)に準じ、トルエンスルホニルを用いて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.98(d, J=2.12Hz, 1H), 7.63(d, J=8.32Hz, 2H), 7.54(dd, J=8.60, 2.16Hz, 1H), 7.35(d, J=1.92Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.17(d, J=8.40Hz, 2H), 7.08(dd, J=8.32, 1.96Hz, 1H), 6.52(d, J=8.32Hz, 1H), 6.46(d, J=8.52Hz, 1H), 6.30(br s, 1H), 3.62(s, 2H), 3.52(m, 2H), 2.36(s, 3H), 1.25(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 501(M-1)。
実施例(17)
Figure 2006516143
{4-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-4-エチルカルバモイル-ベンゼンスルホニル]-フェニル}-酢酸(17)の合成は、スキーム(5)に示してある。
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.85(S, 1H), 9.77(s, 1H), 7.35-8.20(m, 24H), 6.07(br s, 2H), 3.75(s, 4H), 3.35-3.50(m, 4H), 1.25(dd, J=5.4, 5.4Hz, 3H).1.23(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 570(M-1)。
スキーム(5)
Figure 2006516143
実施例(18)
Figure 2006516143
[4-クロロ-6-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-8-エチルカルバモイル-ジベンゾフラン-2-イル]-酢酸(18)の合成は、スキーム(6)に示してある。
1H-NMR(CD3OD)：δ 8.42(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95(d, J=7.40Hz, 1H), 7.4(d, J=1.92Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.40(dd, J=7.4,2.04Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.53(m, 2H), 1.34(dd, J=7.33, 7.33Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 554(M-1)。
スキーム(6)
Figure 2006516143
実施例(19)
Figure 2006516143
{3-[2-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(19)は、スキーム(4)に準じ、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 9.10(br s, 1H), 8.11(d, J=2.04Hz, 1H), 7.90(d, J=8.40Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.72(dd, J=8.48, 2.16Hz, 1H), 7.46(s, 2H), 7.43(d, J=2.04Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96(d, J=8.64Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.42(m, 2H), 1.19(dd, J=7.28, 7.28Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 590(M-1)。
実施例(20)
Figure 2006516143
{3-[4-エチルカルバモイル-2-(4-トリフルオロ-メトキシ-ベンゼンスルホニル-アミノ)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(20)は、スキーム(4)に準じ、3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 8.18(d, J=2.16Hz, 1H), 7.92(dd, J=6.84, 2.12Hz, 2H), 7.85(br s, 1H), 7.69(dd, J=8.52, 2.16Hz, 1H), 7.44(d, J=8.04Hz, 1H), 7.42(d, J=8.04Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90(d, J=8.56Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 3.75(s, 2H), 3.42(m, 2H), 1.19(dd, J=7.24, 7.24Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 605(M-1)。
実施例(21)
Figure 2006516143
{3-[4-エチルカルバモイル-2-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニルアミノ)-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(21)は、スキーム(4)に準じ、3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.5(br s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.20(d, J=2.12Hz, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.63-7.70(m, 3H), 7.45(S, 1H), 6.86-6.97(M, 5H), 3.82(S, 3H), 3.75(S, 2H), 3.43(M, 2H), 1.20(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 551(M-1)。
実施例(22)
Figure 2006516143
{3-[2-(2-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(22)は、スキーム(4)に準じ、2-クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.5(br s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.12(d, J=1.59Hz, 1H), 7.94(dd, J=8.40, 1.96Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.67(dd, J=8.56, 2.16Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 4H), 7.00(s, 1H), 6.90(不明瞭 d, J=8.56Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 3.76(s, 2H), 3.41(m, 2H), 1.19(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 555(M-1)。
実施例(23)
Figure 2006516143
{3-[2-(4-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(23)は、スキーム(4)に準じ、4-クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から調製した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.5(br s, 1H), 9.09(S, 1H), 8.18(d, J=2.16Hz, 1H), 7.85(br s, 1H), 7.68-7.77(m, 3H), 7.40-7.50(m, 3H), 6.98(s, 1H), 6.91(不明瞭 d, J=8.48, 1H), 6.90(s, 1H), 3.77(s, 2H), 3.43(m, 2H), 1.20(dd, J=7.24, 7.24Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 555(M-1)。
実施例(24)
Figure 2006516143
{3-[2-(3-クロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-5-トリフルオロメチル-フェニル}-酢酸(24)は、スキーム(4)に準じ、3-クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて3-ヒドロキシ-5-トリフルオロメチルフェニル酢酸から合成した。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.5(br s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.19(d, J=2.18Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.82(d, J=1.89Hz, 1H), 7.55-7.74(m, 3H), 7.50(dd, J=7.89, 2.24Hz, 1H), 7.48(d, J=8.12Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.91(dd, J=8.56, 2.29Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 3.78(s, 2H), 3.44(m, 2H), 1.21(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 555(M-1)。
実施例(25)
Figure 2006516143
3-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-エチル-4-(4-エチルカルバモイルメチル-2-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアミド(25)の合成
1mLの塩化メチレン中のTHF(0.228mmol)中の、酸(12)(63mg, 0.114mmol)とEDC(44mg, 0.228mmol)とHOBt(18mg, 0.114mmol)と114μLの2N エチルアミンの混合物を、室温で24時間撹拌した。撹拌が完了した時点で、溶媒を除去し、10mLの2N HCl水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAc(4×20mL)で抽出した。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、溶離液として50％EtOAc/ヘキサンとEtOAcを逐次的に使用するシリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーで精製して、53.0mgの標題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, J=8.52Hz, 1H), 7.87(d, J=2.08Hz, 1H), 7.83(br s, 1H), 7.42(不明瞭 dd, J=8.52, 2.16Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.29(dd, J=8.12, 2.20Hz, 1H), 6.90(d, J=1.72Hz, 1H), 6.77(d, J=8.20Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.72(d, J=8.08Hz, 1H), 6.54(d, J=8.52Hz, 1H), 6.17(br s, 1H), 5.62(br s, 1H), 3.67(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.45(m, 2H), 3.29(m, 2H), 1.23(dd, J=7.48, 7.48Hz, 3H), 1.12(dd, J=7.52, 7.52Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 579(M-1)。
実施例(26)
Figure 2006516143
4-(4-カルバモイルメチル-2-メトキシ-フェノキシ)-3-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-エチル-ベンズアミド(26)の合成
酸(12)(70mg, 0.126mmol)と尿素(1.0g, 16.6mmol)の混合物を170〜180℃に加熱し、その温度で4時間維持し、次いで、冷却した。温度が110〜120℃まで下がったらすぐに、2mLの5％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、得られた混合物を激しく振盪した。その混合物を室温まで冷却した後、20mLの3N HCl水溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。抽出物を合して水及びブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残渣を、溶離液としてEtOAc及び10％CH30H/EtOAcを順次使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、47mgの生成物を得た。
1H-NMR(アセトン-d6)：δ 8.77(s, 1H), 8.04(d, J=2.13Hz, 1H), 7.96(d, J=8.57Hz, 1H), 7.70(, br s, 1H), 7.63(d, J=2.13Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.53, 2.13Hz, 1H), 7.51(dd, J=8.53, 2.13Hz, 1H), 7.11(d, J=1.86Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.13, 1.87Hz, 1H), 6.85(br s, 1H), 6.75(d, J=8.13Hz, 1H), 6.659(d, J=8.67Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 3.51(s, 2H), 3.38(m, 2H), 1.17(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ESI-) 551(M-1)。
実施例(27)
Figure 2006516143
化合物(27)は、下記スキーム(7)に準じて調製した。
スキーム(7)
Figure 2006516143
4-クロロ-3-ニトロ-N-エチル-ベンズアミド(27a)
4-クロロ-3-ニトロベンゾイルクロリド(2.2g, 10mmol, 1.0当量)とN-メチルモルホリン(1.65mL, 15mmol, 1.5当量)を20mLのジクロロメタンに溶解させた溶液の、エチルアミン(1.62mL, 20mmol, 2.0当量)の70％水溶液を滴下して加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、40mLの10％クエン酸に注ぎ入れた。水層を20mLのジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、生成物として、2.1gの黄色の固体を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.83(t, J=4.0Hz, 1H), 8.50(d, J=2.4Hz, 1H), 8.14(dd, J=8.4Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.91(d, J=8.4Hz, 1H), 3.31(m, 2H), 1.14(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 229.1(M+H)。
3-(4-エチルカルバモイル-2-ニトロフェノキシ)-フェニル酢酸(27b)
(27a)(229mg, 1.0mmol, 1.0当量)と3-ヒドロキシフェニル酢酸(152mg, 1.0mmol, 1.0当量)を2mLのDMSOに溶解させた溶液に、K2CO3粉末(414mg, 3.0mmol, 3.0当量)を添加した。得られた混合物を、100℃の油浴内で8時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を15mLの10％水性クエン酸に注ぎ入れた。10mLのEtOAcで2回抽出した後、有機抽出物を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.41(br s, 1H), 8.74(t, J=6.0Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.13(d, J=12Hz, 1H), 7.41(t, J=8.0Hz, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.11-7.01(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.31(m, 2H), 1.13(t, J=6.0Hz, 3H)； MS(ESI-) 343.1(M-H)。
3-(4-エチルカルバモイル-2-アミノフェノキシ)-フェニル酢酸(27c)
上記で得た生成物を5mLのEtOHに溶解させた溶液に、炭素担持5％Pd(43mg, 0.02mmol, 0.02当量)を添加した。得られた混合物を、H2雰囲気下激しく撹拌した。(27b)が完全に消費された後、その混合物を10mLのEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、褐色の残渣を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(27c)をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.3(br s, 1H), 8.26(t, J=5.3Hz, 3H), 7.30(t, J=7.8Hz, 2H), 7.00(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.82(m, 1H), 6.77(d, J=8.3Hz, 1H), 5.12(br s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.24(m, 2H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI-) 313.1(M-H)。
3-(4-エチルカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(27)
(27c)(100mg, 0.32mmol, 1.0当量)を0.5mLのピリジンに溶解させた溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(73mg, 0.38mmol, 1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、15mLのEtOAcと20mLの10％水性クエン酸の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、63mgの(27)を白色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.43(t, J=6.0Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.69-7.65(m, 3H), 7.29-7.23(m, 3H), 6.63(d, J=8.0Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.47(d, J=8.0Hz, 1H), 3.53(s, 2H), 3.25(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.10(t, J=8.0Hz, 3H)； MS(ESI-) 467.2(M-H)。
実施例(28)
Figure 2006516143
3-[4-エチルカルバモイル-2-(2,4-ジクロロ-5-メチルフェニルスルホニル)アミノ-フェノキシ]フェニル酢酸(28)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.49(t, J=6.0Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.20(t, J=8.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, 1H), 6.75(d, J=8.0Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.44(d, J=8.0Hz, 1H), 3.52(s, 2H), 3.26(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.11(t, J=6.0Hz, 3H)； MS(ESI-) 535.1(M-H)。
実施例(29)
Figure 2006516143
3-(2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(29)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.71(d, J=7.2Hz, 2H), 7.59(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.37(dd, Jazz 7.6Hz, J2=2.0Hz, 1H), 7.23(t, J=8.0Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 3H), 6.67(dd, J,=8.0Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.55(s, 2H), 6.48(m, 1H), 3.52(s, 2H)； MS(ESI-) 382.1(M-H)。
実施例(30)
Figure 2006516143
3-[2-(2,4-ジクロロベンゼンスルホニル)アミノ-フェノキシ]フェニル酢酸(30)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(br s, 1H), 10.19(s, 1H), 7.77(d, J=12Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(dd, J,=7Hz, J2=3Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.11(m, 1H), 6.98(d, J=8Hz, 1H), 6.76(d, J=8Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.44(m, 1H), 3.52(s, 2H)； MS(ESI-) 450.0(M-H)。
実施例(31)
Figure 2006516143
3-(2-ニトロフェノキシ)フェニル酢酸エチル(31)
(31a)(1.2g, 4.39mmol, 1.0当量)を30mLのEtOHに溶解させた溶液に、HClをジオキサンに溶解させた3.0mLの4.0M溶液を添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、60mLのエーテル中に注ぎ入れた。有機層を、30mLの水で1回洗浄し、25mLの飽和NaHCO3で1回、及び、25mLのブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、1.15gの(31)を淡黄色の液体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.07(d, J1=8.0Hz, J2=1.2Hz, 1H), 7.71(t, J=7.2Hz, 1H), 7.38(t, J=8.0Hz, 2H), 7.13(m, 2H), 6.98(m, 2H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 1.17(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 302.2(M+H)。
実施例(32)
Figure 2006516143
3-(4-アセチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(32)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.40(br s, 1H), 10.43(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.46(d, J=8Hz, 1H), 7.27(t, J=8Hz, 1H), 7.08(m, 3H), 6.75(d, J=8Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.55(d, J=8Hz, 1H), 3.55(s, 2H)； MS(ESI-) 424.1(M-H)。
実施例(33)
Figure 2006516143
3-(4-ベンゾイル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(33)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.41(br s, 1H), 10.27(s, 1H), 7.76-7. 49(m, 12H), 7.32(t, J=8Hz, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 6.63(m, 2H), 3.57(s, 2H)； MS(ESI-) 486.0(M-H)。
実施例(34)
Figure 2006516143
3-(4-トリフルオロメチル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(34)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.41(br s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.73(m, 2H), 7.62(m, 2H), 7.52(t, J=7.6Hz, 2H), 7.47(m, 1H), 7.30(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 1H), 6.75(d, J=8.8Hz, 1H), 6.61(m, 2H), 3.55(s, 2H)； MS(ESI-) 450.1(M-H)。
実施例(35)
Figure 2006516143
3-(4-クロロ-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(35)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.3(br s, 1H), 10.2(br s, 1H), 7.72(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.50(m, 2H), 7.37(d, J=2.4Hz, 1H), 7.23(t, J=7.8Hz, 1H), 7.14-7.01(m, 1H), 7.01(d, J=7.6Hz, 1H), 6.68(d, J=7.2Hz, 1H), 6.57(m, 1H), 6.52(m, 1H), 3.52(s, 2H)； MS(ESI-) 416.0(M-H)。
実施例(36)
Figure 2006516143
3-(4-メトキシ-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(36)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.3(br s, 1H), 9.33(s, 1H), 7.71(d, J=8Hz, 1H), 7.47(t, J=8Hz, 1H), 7.08(t, J=8Hz, 1H), 6.90(m, 2H), 6.75-6. 34(m, 7H), 3.67(s, 3H), 3.44(s, 2H)； MS(ESI-) 412.0(M-H)。
実施例(37)
Figure 2006516143
3-(4-カルバモイル-2-ベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(37)は、上記(27)に関して記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.39(br s, 1H), 10.08(s, 1H), 7.94(m, 2H), 7.70(d, J=4Hz, 2H), 7.61(m, 2H), 7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.32(s, 1H), 7.26(t, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.60(d, J=8Hz, 1H), 6.52(m, 2H), 3.53(s, 2H)； MS(ESI-) 425.0(M-H)。
実施例(38)
Figure 2006516143
3-クロロ-5-メトキシ安息香酸(38a)
3,5-ジクロロ安息香酸(1.91g, 10mmol, 1.0当量)を10mLのHMPAに溶解させた溶液に、NaOMe(1.62g, 30mmol, 3.0当量)を添加した。得られた混合物を170℃の油浴内で72時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物を50mLの1M水性HCLに注ぎ入れた。沈澱物を濾過により収集し、20mLの水で2回洗浄した。得られた白色の固体を減圧下に乾燥させて、1.4gの(38a)を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 14.0(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.29(s, 1H), 3.82(s, 3H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-メトキシベンジルアルコール(38b)
(38a)(1.0g, 5.36mmol, 1.0当量)を30mLのTHに溶解させた溶液に、LAH(0.20g, 5.36mmol, 1.0当量)を数回に分けて添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、50mLの1M水性HClに注ぎ入れた。水層を30mLのEtOAcで2回洗浄した。EtOAc抽出物抽出物を合して40mLの飽和NaHCO3で洗浄し、40mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、0.8gの白色の固体を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 6.93(s, 1H), 6.87(m, 1H), 6.85(m, 1H), 5.32(t, J=5.8Hz, 1H), 4.46(d, J=6.0Hz, 2H), 3.76(s, 3H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-メトキシベンジルシアニド(38c)
(38b)(13.3g, 77mmol, 1.0当量)を200mLのジクロロメタンに溶解させた溶液を-40℃に冷却し、それに、メタンスルホニルクロリド(7.45mL, 96mmol, 1.25当量)を添加し、次いで、トリエチルアミン(12.9mL, 92mmol, 1.2当量)を滴下して加えた。得られた混合物を、-40℃で1時間撹拌した。LiBr(20.0g, 231mmol, 3.0当量)を添加した後、400mLのTHFを添加した。その混合物を0℃まで昇温させた。0℃でさらに2時間撹拌した後、その混合物を200mLの1M水性HClに注ぎ入れた。その混合物を減圧下に蒸発させて、有機溶媒を除去した。残渣を400mLのエーテルで抽出した。エーテル層を150mLの飽和NaHCO3で洗浄し、150mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、淡黄褐色の油状物を得た。この油状物を100mLのDMSOに溶解させ、得られた溶液に、NaCN(4.15g, 85mmol, 1.1当量)を添加した。得られた混合物を14時間激しく撹拌し、300mLの水に注ぎ入れた。その水性混合物を200mLのエーテルで抽出した。エーテル抽出物を100mLの飽和NaHCO3で洗浄し、100mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、9.8gの褐色の油状物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 7.00(m, 2H), 6.90(m, 1H), 4.02(s, 2H), 3.78(s, 3H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-ヒドロキシフェニル酢酸(38d)
(38c)(1.2g, 6.6mmol, 1.0当量)を含んでいるフラスコに、9mLの48％水性HBrを添加した後、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.30g, 0.93mmol, 0.14当量)を添加した。得られた混合物を125℃の油浴内で36時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、80mLの水に注ぎ入れた。この水性混合物を40mLのEtOAcで3回抽出した。EtOAc抽出物を合して50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、暗褐色の固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、1.0gの(38d)を白色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.34(br s, 1H), 9.87(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.40(s, 2H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-(4-エチルカルバモイル-2-ニトロフェノキシ)-フェニル酢酸(38e)は、化合物(27b)に関して記載した方法(上記スキーム(7))を用いて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.51(br s, 1H), 8.76(t, J=6.0Hz, 1H), 8.56(s, 1H), 8.16(d, J=8Hz, 1H), 7.27(d, J=8.0Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.05(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.29(m, 2H), 1.13(t, J=8Hz, 3H)； MS(ES) 379.1(M+H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-(4-エチルカルバモイル-2-ニトロフェノキシ)-フェニル酢酸(38f)
(38e)(1.0g, 2.64mmol, 1.0当量)を20mLのEtOAcに溶解させた溶液に、SnCl2・2H20(1.91g, 8.4mmol, 3.2当量)を添加した。得られた混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、その混合物を50mLの水に注ぎ入れた。飽和NaHCO3を添加して、混合物のpH値を3に調節した。その混合物をセライトで濾過して、固体の沈澱物を除去した。濾液をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、0.64gの淡黄褐色の固体を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.45(br s, 1H), 8.28(t, J=6Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.01(d, J=4Hz, 1H), 6.85(d, J=8Hz, 1H), 6.79(m, 2H), 5.18(br s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.24(m, 2H), 1.09(t, J=8Hz, 3H)； MS(ESI+) 349.1(M+H)。
Figure 2006516143
3-クロロ-5-(4-エチルカルバモイル-2-p-クロロベンゼンスルホニルアミノ-フェノキシ)-フェニル酢酸(38)は、実施例(27)で記載した方法を用いて、化合物(38f)から調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.53(br s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.51(t, J=4Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.65(m, 3H), 7.48(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.86(d, J=8.0Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.35(m, 1H), 3.58(s, 2H), 3.29(m, 2H), 1.11(t, J=8.0Hz, 3H)； MS(Cl+) 523.1(M+H)。
実施例(39)
Figure 2006516143
Figure 2006516143
3-ヒドロキシフェニル酢酸エチル(39a)は、(31)の調製に関して記載した方法を用いて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.38(s, 1H), 7.10(t, J=8.0Hz, 1H), 6.65(m, 2H), 7.13(m, 3H), 4.07(q, J=7.1Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H)。
3-(4-カルボキシル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル酢酸(39)は、実施例(6)で記載した反応順序に準じ、化合物(39a)を用いて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.9(br s, 1H), 10.8(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.66(m, 1H), 7.62(m, 2H), 7.30(m, 2H), 7.08(m, 1H), 6.64(d, J=9Hz, 1H), 6.62(m, 2H), 4.08(q, J=6.7Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 2.34(s, 3H), 1.16(t, J=6.7Hz, 3H)； MS(ESI-) 468.1(M-H)。
実施例(40)
Figure 2006516143
3-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)カルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ]フェニル-酢酸(40)
(39)(30mg, 0.064mmol, 1.0当量)を0.15mLのDMFに溶解させた溶液に、クロロギ酸イソブチル(12.4μL, 0.096mmol, 1.5当量)及びトリエチルアミン(17.8μL, 0.13mmol, 2.0当量)を添加した。室温で1時間経過した後、トリフルオロエチルアミン(12.5mg, 0.13mmol, 2.0当量)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。水(0.1mL)を添加した後、LiOH(27mg, 0.64mmol, 10当量)を添加した。室温で4時間撹拌した後、その混合物を10％水性クエン酸で酸性化した。EtOAcを用いて抽出による後処理を行って、黄色の残渣を得た。この残渣を逆相HPLCで精製して、3mgの(40)を白色の固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 10.06(s, 1H), 9.07(t, J=6.0Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.64(d, J=8.0Hz, 1H), 7.57(m, 2H), 7.26(m, 3H), 7.06(d, J=8.0Hz, 1H), 6.66(d, J=8.0Hz, 1H), 6.49(s, 1H), 6.49(d, J=8.0Hz, 1H), 4.06(m, 2H), 3.54(s, 2H), 2.33(s, 3H)； MS(ESI+) 523.1(M+H)。
実施例(41)
Figure 2006516143
3-[4-t-ブチルカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ]フェニル-酢酸(41)は、実施例(40)で記載した手順に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 9.97(br s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.54(m, 3H), 7.24(m, 2H), 7.03(m, 2H), 6.61(d, J=8.4Hz, 1H), 6.54(m, 1H), 6.45(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.35(s, 9H)； MS(ESI+) 497.2(M+H)。
実施例(42)
Figure 2006516143
3-[4-モルホリノカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ]フェニル-酢酸(42)は、(40)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 10.09(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.37(s, 1H), 7.27(m, 3H), 7.15(m, 1H), 7.05(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.53(m, 1H, 3.85-3.60(m, 8H), 2.55(s, 2H), 2.35(s, 3H)； MS(ESI+) 511.2(M+H)。
実施例(43)
Figure 2006516143
3-(4-シクロブチルカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル-酢酸(43)は、(40)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.40(br s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.59(d, J=8Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.58(m, 3H), 7.24(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.63(d, J=8Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.38(m, 1H), 3.53(s, 2H), 2.32(s, 3H), 2.19(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.68(m, 2H)； MS(ESI+) 495.1(M+H)。
実施例(44)
Figure 2006516143
3-(4-イソプロピルカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル-酢酸(44)は、(40)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 9.99(br s, 1H), 8.19(m, 1H), 7.93(m, 1H), 7.60(m, 3H), 7.27(m, 3H), 7.04(m, 1H), 6.65(m, 1H), 6.47(m, 1H), 6.45(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.52(s, 2H), 2.32(s, 3H), 1.16(d, J=6.4Hz, 1H)； MS(ESI+) 482.1(M+H)。
実施例(45)
Figure 2006516143
3-(4-フェニルカルバモイル-2-p-トルエンスルホニルアミノ-フェノキシ)フェニル-酢酸(45)は、(40)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.38(br s, 1H), 10.22(s, 1H), 8.04(m, 1H), 7.73(m, 3H), 7.60(m, 2H), 7.35(m, 3H), 7.27(m, 3H), 7.11(m, 2H), 6.70(m, 1H), 6.52(s, 1H), 6.50(m, 1H), 3.54(s, 2H), 2.33(s, 3H)； MS(ESI+) 517.1(M+H)。
実施例(46)
Figure 2006516143
実施例(46)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.98(d, J=3.30Hz, 1H), 7.70-7.72(d, J=8.1 1Hz, 1H), 7.64-7.66(d, J=8.32Hz, 1H), 7.54-7.57(dd, J=2.10, 8.60Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 7.09-7.11(m, 1H), 6.73(s, 1H), 6.65-6.67(m, 1H), 6.46-6.48(dd, J=1.96, 8.08Hz, 1H), 6.32-6.34(m, 1H), 3.62(s, 2H), 3.50-3.53(m, 2H), 2.61-2.65(m, 2H), 1.60(m, 2H)1.31-1.33(m, 2H), 1.26-1.32(m, 5H), 0.74(m, 3H)； MS(ES+) 525.2(M+H)。
実施例(47)
Figure 2006516143
実施例(47)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.59-7.67(m, 2H), 7.57(d, J=1.90, 1H), 7.34-7.35(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.11(m, 1H), 6.68-6.70(d, J=8.62Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.51(m, 1H), 6.29(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.49-3.55(m, 2H), 1.21-1.27(m, 3H)； MS(ES+) 489.1(M+H)。
実施例(48)
Figure 2006516143
実施例(48)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.86-7.88(m, 2H)7.70-7.72(m, 2H), 7.59-7.61(dd, J=2.16, 8.59Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.12(m, 1H), 6.73-6.76(d, J=8.59Hz, 1H), 6.63(m, 1H), 6.61(m, 1H), 6.10(m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.52-3.54(m, 2H), 1.28-1.32(m, 3H)； MS(ES+) 480.1(M+H)。
実施例(49)
Figure 2006516143
実施例(49)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.86-7.88(m, 2H), 7.70-7.72(m, 2H), 7.59-7.61(dd, J=2.16, 8.59, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 6.83-6.84(m, 1H), 6.65-6.67(m, 1H), 6.58-6.59(m.1H), 6.38-6.41(m, 1H), 3.59(s, 2H), 3.49-3.52(m, 2H), 3.47-3.49(m, 2H), 1.76-1.79(m, 2H), 1.46-1.49(m, 2H), 1.28-1.32(m, 3H), 0.95-1.00(m, 3H), MS(ES+) 527.1(M+H)。
実施例(50)
Figure 2006516143
実施例(50)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.59-7.91(m, 2H), 7.51-7.58(dd, J=1.98, 8.58Hz, 1H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.33-7.34(m, 1H), 7.06-7.08(m, 1H), 6.85-6.87(m, 1H), 6.73-6.76(m, 1H), 6.54-6.56(dd, J=2.36, 8.18Hz, 1H), 6.14-6.16(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.49-3.56(m, 2H), 1.24-1.28(m, 3H)； MS(ES+) 606.2(M+H)。
実施例(51)
Figure 2006516143
実施例(51)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.76-7.77(m, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.52-7.57(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.55-6.60(m, 1H), 6.10(m, 1H), 3.65(s, 2H), 3.52-3.54(m, 2H), 2.42(s, 3H), 0.89-0.91(m, 3H)； MS(ES+) 503.1(M+H)。
実施例(52)
Figure 2006516143
実施例(52)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.93-7.97(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.60-7.62(dd, J=2.08, 8.51Hz, 1H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.51-7.52(d, J=2.53Hz, 1H), 7.09-7.11(m, 1H), 6.77-6.79(m, 1H), 6.64-6.67(m, 1H), 6.13(m, 1H), 3.67(s, 3H), 3.63(s, 2H), 3.51--3.53(m, 2H), 1.21-1.27(m, 3H)； MS(ES+) 563.1(M+H)。
実施例(53)
Figure 2006516143
実施例(53)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.27-8.29(d, J=8.18, 1H), 8.21-8.23(m, 2H), 7.98-8.00(m, 1H), 7.53-7.55(dd, J=2.16, 8.61Hz, 1H), 7.10-7.12(m, 1H), 6.80(s, 1H), 6.66-6.69(m, 2H), 6.38-6.41(m, 1H), 3.67(s, 2H), 3.46-3.53(m, 2H), 1.21-1.29(m, 3H)； MS(ES+) 670.0(M+H)。
実施例(54)
Figure 2006516143
実施例(54)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.33-8.35(m, 1H), 8.08-8.09(m, 1H), 8.04-8.06(m, 1H), 7.94-7.96(m, 1H), 7.89(s, 1H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.49-7.54(m, 1H), 6.99-7.02(m, 1H), 6.94-6.98(m, 1H), 6.61-6.64(d, J=8.66Hz, 1H), 6.61(m, 1H), 6.16-6.18(m, 1H), 6.12(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.49-3.57(m, 2H), 1.28-1.31(m, 3H)； MS(ES+) 506.1(M+H)。
実施例(55)
Figure 2006516143
実施例(55)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.62-7.64(m, 1H), 7.57-7.58(d, J=4.82Hz, 1H), 7.51-7.52(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.12-7.14(m, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 6.74-6.76(d, J=8.56Hz, 1H), 6.69(m, 1H), 6.67-6.68(m, 1H), 6.15-6.17(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.52-3.55(m, 2H), 1.21-1.27(m, 3H)； MS(ES+) 461.1(M+H)。
実施例(56)
Figure 2006516143
実施例(56)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.60-7.70(m, 1H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.30-7.33(m, 2H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.19(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.68-6.70(d, J=8.58Hz, 1H), 6.51(m, 1H), 3.63(s, 2H), 3.46-3.51(m, 2H), 2.43(s, 3H), 1.21-1.27(m, 3H)； MS(ES+) 560.1(M+H)。
実施例(57)
Figure 2006516143
実施例(57)は、(27)と同様の方法で調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.53-7.54(m, 2H), 7.32-7.33(m, 1H), 7.10-7.11(m, 2H), 7.02(m, 1H), 7.00-7.01(m, 1H), 6.76-6.78(d, J=8.60Hz, 1H), 6.51(m, 1H), 3.67(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.49-3.52(m, 2H)1.21-1.27(m, 3H)； MS(ES+) 459.1(M+H)。
実施例(58)
Figure 2006516143
スキーム(8)
ａ. 4-トルエンスルホニルクロリド, Na2CO3/H20, 70℃, 1時間(Org. Synth. Coll. Vol. IV, (1963)34:35)；
ｂ. SOCl2/DCM, 室温, 4日間；
ｃ. 4-メトキシフェニル酢酸, AlCl3/DCE, 50℃, 3時間。
実施例(58)は、スキーム(8)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 11.15(s, 1H), 7.76(m, 3H), 7.38(m, 3H), 7.22(d, 2H), 7.04(s, 1H), 6.93(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.59(s, 2H), 2.36(s, 3H)； MS(ESI+) 440.1[MH]+。
実施例(59)
Figure 2006516143
スキーム(9)
ａ. 4-メトキシフェニル酢酸メチル, AlCl3/DCE, 0℃, 30分間 及び 室温, 2時間；
ｂ. Fe/HOAc及びH2O, 65℃, 2時間；
ｃ．2,6-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド, DMAP, ピリジン, 室温, 一晩；
ｄ. LiOH/MeOH及びH20, 室温, 一晩。
化合物(59a)
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.17(d, 1H), 7.93(s, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59(t, 1H), 7.48(m, 1H), 7.41(d, 1H), 6.86(d, 1H), 3.73(s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.49(s, 3H)； MS(ESI+) 330.1[MH]+。
化合物(59b)
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.28(m, 3H), 7.17(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.54(t, 1H), 3.77(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.60(s, 2H)； MS(ESI+) 300.1[MH]+。
実施例(59)は、スキーム(9)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 11.68(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.38(m, 4H), 7.20(s, 1H), 6.97(d, 2H), 3.67(s, 3H), 3.64(s, 2H)； MS(ESI+) 494.0[MH]+。
実施例(60)
Figure 2006516143
スキーム(10)
ａ. NaBH3CN/HOAc, 室温 分間(J. Med. Chem. (1997)40:4222)；
ｂ. 化合物(58a)(上記スキーム(8)参照), EDC, HOBt, NMM, 室温, 一晩；
ｃ. LiOH/MeOH及び水, 室温, 一晩；
ｄ. DDQ/トルエン, 110℃, 6時間。
実施例(60)は、スキーム(10)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.65(s, 1H), 8.18(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.60(m, 4H), 7.44(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.93(m, 3H), 3.78(s, 2H), 2.10(s, 3H)； MS(ESI+) 449.1[MH]+。
実施例(61)
Figure 2006516143
スキーム(11)
ａ. 3-インドール酢酸エチル, tBuOK/DMF, 室温, 一晩；
ｂ. H, エタノール中のPd/C, 室温, 3時間；
ｃ. 4-トルエンスルホニルクロリド, DMAP/ピリジン；
ｄ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
化合物(61b)
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.20(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.20(m, 4H), 6.54(m, 1H), 5.76(s, 2H), 4.20(m, 2H), 3.83(s, 2H), 1.30(t, 3H)； MS(ESI+) 339.1[MH]+。
実施例(61)は、スキーム(11)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.59(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 6H), 6.98(m, 1H), 6.73(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.17(s, 2H), 3.82(s, 2H), 2.44(s, 3H)； MS(ESI+) 435.1[MH]+。
実施例(62)
Figure 2006516143
スキーム(12)
ａ. フェニルアセチルクロリド, Net/DCM, 室温, 一晩；
ｂ．LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
実施例(62)は、スキーム(12)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.65(m, 1H), 8.58(m, 1H), 7.20(m, 7H), 7.04(m, 4H), 6.85(s, 1H), 6.80(s, 1H), 5.08(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.40(s, 2H)； MS(ESI+) 399.2[MH]+。
実施例(63)
Figure 2006516143
スキーム(13)
ａ. フェニルアセトアルデヒド, NaBH(OAc)3/DCE, 室温, 一晩；
ｂ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
実施例(63)は、スキーム(13)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.63(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.21(m, 6H), 7.06(m, 3H), 6.98(s, 1H), 6.75(m, 1H), 6.68(m, 1H), 5.17(s, 2H), 4.23(s, 2H), 3.76(s, 2H)； MS(ESI+) 371.2[MH]+。
実施例(64)
Figure 2006516143
スキーム(14)
ａ. フェニル酢酸メチル, AlCl3, 55℃, 6時間；
ｂ. H2, メタノール中のPd/C, 室温, 2時間；
ｃ. 4-トルエンスルホニルクロリド, DMAP/ピリジン；
ｄ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 室温。
実施例(64)は、スキーム(14)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.52(m, 2H), 7.36(m, 1H), 7.20(m, 7H), 6.95(m, 1H), 6.26(m, 1H), 3.64(s, 2H), 3.61(s, 2H), 2.41(s, 3H)； MS(ESI+) 396.1[MH]+。
実施例(65)
Figure 2006516143
スキーム(15)
ａ. エチルアミン, EDC, HOBt, DCM中のNMM, 室温, 2時間；
ｂ. 3-ジヒドロインドール酢酸エチル, K2CO3/DMF, 室温, 一晩；
ｃ. H2, エタノール中のPd/C；
ｄ. 4-トルエンスルホニルクロリド, DMAP, ピリジン, 室温, 一晩；
ｅ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
化合物(65a)
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.95(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.24(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.89(t, 1H), 6.34(d, 1H), 6.14(br s, 1H), 4.16(m, 2H), 3.76(dd, 2H), 3.65(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.30(t, 1H), 2.81(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.28(m, 6H)； MS(ESI+) 536.2[MH]+。
実施例(65)は、スキーム(15)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.80(br s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.61(m, 3H), 7.24(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.15(d, 1H), 7.10(t, 1H), 6.89(t, 1H), 6.34(d, 1H), 6.24(br s, 1H), 3.78(dd, 2H), 3.65(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.30(t, 1H), 2.85(m, 2H), 2.59(m, 1H), 2.42(s, 3H), 1.28(m, 3H)； MS(ESI+) 508.2[MH]+。
実施例(66)
Figure 2006516143
スキーム(16)
ａ. THF及びMTBE中のo-クロラニル, 室温, 20分間；
ｂ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
実施例(66)は、スキーム(16)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.56(m, 3H), 7.39(s, 1H), 7.36(m, 1H), 7.21(d, 2H), 7.07(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.78(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.16(br s, 1H), 5.05(s, 2H), 3.77(s, 2H), 3.38(m, 2H), 2.40(s, 3H), 1.67(t, 3H)； MS(ESI+) 506.2[MH]+。
実施例(67)
Figure 2006516143
スキーム(17)
ａ. グリシンメチルエステル HCl塩/ピリジン, 110℃, 3日間；
ｂ. 臭化ベンジル, tBuOK/DMF, 室温, 一晩；
ｃ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 非路盤。
化合物(67a)
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.50(m, 1H), 7.38(m, 2H), 7.22(d, 1H), 7.10(m, 2H), 6.84(d, 1H), 4.32(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.57(s, 2H), 3.52(s, 3H)； MS(ESI+) 339.1[MH]+。
化合物(67b)
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.50-7.20(m, 9H), 7.33(m, 2H), 7.17(d, 1H), 7.05(m, 2H), 6.88(d, 1H), 5.52(d, 1H), 5.04(d, 1H), 4.98(d, 1H), 3.96(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.37(s, 3H)； MS(ESI+) 447.2[MH]+。
実施例(67)は、スキーム(17)に準じて調製した。
1H-NMR(数滴のCD3ODを加えたCDCl3)：δ 7.37(m, 3H), 7.18(m, 6H), 7.08(d, 1H), 7.04(m, 2H), 6.80(d, 1H), 5.39(d, 1H), 4.93(d, 1H), 4.77(d, 1H), 3.86(d, 1H), 3.53(s, 2H), 3.29(s, 3H)； MS(ESI+) 433.2[MH]+。
実施例(68)
Figure 2006516143
スキーム(18)
ａ. NEt3/EtOH, 100℃, 5日間；
ｂ. EtNH2, EDC, HOBt, NMM/DCM, 室温, 4時間；
ｃ. H2, Pd/C, EtOH, 室温, 1時間；
ｄ. マロニルジクロリド/THF, 室温, 2日間；
ｅ. 4-クロロベンジルクロリド, tBuOK/DMF, 室温, 一晩；
ｆ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
化合物(68a)
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.85(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.01(d, 2H), 7.41(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.20(d, 1H), 4.21(q, 2H), 3.68(s, 2H), 1.30(t, 3H)； MS(ESI+) 345.1[MH]+。
化合物(68c)
1H-NMR(CDCl3)：δ 9.35(s, 1H), 7.77(s, IH), 7.43(d, 2H), 7.33(d, 2H), 7.13(d, 2H), 6.96(d, 1H), 6.50(br s, 1H), 4.15(q, 2H), 3.62(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.48(m, 2H), 1.25(m, 6H)； MS(ESI+) 410.2[MH]+。
化合物(68d)
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.05(s, 1H), 7.35(m, 1H), 7.22(m, 4H), 7.14(d, 2H), 6.88(d, 1H), 6.63(d, 2H), 6.10(br s, 1H), 5.86(d, 1H), 4.69(d, 1H), 4.17(q, 2H), 3.65-3.45(m, 4H), 2.87(s, 1H), 2.89(s, 1H), 1.27(m, 6H)； MS(ESI+) 534.2[MH]+。
実施例(68)は、スキーム(18)に準じて調製した。
1H-NMR(数滴のCD3ODを加えたCDCl3)：δ 8.05(s, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(m, 4H), 7.12(d, 2H), 6.86(d, 1H), 6.59(d, 2H), 5.86(d, 1H), 4.69(d, 1H), 3.58(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.46(q, 2H), 1.24(t, 3H)； MS(ESI+) 506.1[MH]+。
実施例(69)
Figure 2006516143
スキーム(19)
ａ. p-トルエンスルホニルクロリド, DMAP, ピリジン, 室温, 一晩；
ｂ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 一晩。
実施例(69)は、スキーム(19)に準じて調製した。
1H-NMR(数滴のCD3ODを加えたCDCl3)：δ 7.54(d, 2H), 7.35(m, 1H), 7.14(m, 6H), 6.83(d, 2H), 3.51(s, 2H), 3.34(q, 2H), 2.30(s, 3H), 1.16(t, 3H)； MS(ESI+) 468.2[MH]+。
実施例(70)
Figure 2006516143
スキーム(20)
ａ. EtNH2, EDC, HOBt, NMM/DCM, 室温, 4時間；
ｂ. LiOH/THF, MeOH, 室温, 一晩；
ｃ. SOCl2/DCM, 60℃, 8時間；
ｄ. 4-メトキシフェニル酢酸メチル, AlCl3/DCE, 室温, 2時間；
ｅ. 鉄/HOAc, 水, 65℃, 30分間；
ｆ. p-トルエンスルホニルクロリド, DMAP, ピリジン, 室温, 一晩；
ｇ. LiOH/THF, MeOH, 水, 室温, 一晩。
実施例(70)は、スキーム(20)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 10.96(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.74(d, 2H), 7.40(m, 3H), 7.22(d, 2H), 7.07(s, 1H), 6.91(d, 1H), 6.18(br s, 1H), 3.61(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.27(t, 3H)； MS(ESI+) 511.2[MH]+。
実施例(71)
Figure 2006516143
スキーム(21)
ａ. トリエチルシラン, TFA, 室温, 一晩。
実施例(71)は、スキーム(21)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.11(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.56(d, 1H), 7.50(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.17(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.15(br s, 1H), 3.99(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.47(m, 4H), 2.35(s, 3H), 1.27(t, 3H)； MS(ES) 497.2[MH]+。
実施例(72)
Figure 2006516143
スキーム(22)
ａ. NaBH4, EtOH, 室温, 1時間。
実施例(72)は、スキーム(22)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.42(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.21(m, 3H), 7.06(d, 1H), 6.97(s, 1H), 6.86(d, 1H), 6.15(br s, 1H), 5.58(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.47(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.24(t, 3H)； MS(ESI+) 513.2[MH]+。
実施例(73)
スキーム(23)
Figure 2006516143
化合物(73a)
4-クロロ-3-ニトロベンゾイルクロリド(440g, 2mol)をTHF(1L)に溶解させた溶液に、0℃で、n-ブチルアミン(198mL, 2mol)とトリエチルアミン(279mL, 2mol)の混合物を4時間かけて徐々に添加したが、この添加中は、反応混合物の温度を5℃未満に維持した。添加終了後、得られた混合物を0℃で12時間撹拌した。この反応混合物を、EtOAc(1L)及び水(1L)で処理した。水層を分離し、有機層を、ブライン(2N HClを添加して、pHを2に調節したもの)で2回及び水で1回洗浄した。その有機層をエーテル(2.5L)で処理した。撹拌した後、生成した固体を濾過により収集して、400gの所望の生成物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.78(t, 1H), 8.50(d, 1H), 8.15(dd, 1H), 7.90(d, 1H), 3.29(q, 2H), 1.52(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.91(t, 3H)； MS(ESI+) 257.0[MH]+。
化合物(73b)
DMSO(1L)中の(73a)(339g, 1.32mol)とホモバニリン酸(244g, 1.34mol)の混合物に、炭酸セシウム(947g, 2.9mol)を添加した。得られた混合物を65℃に加熱した。1時間加熱した後、さらに100gの炭酸セシウム及び200mLのDMSOを添加した。2時間後、さらに100gの炭酸セシウム及びさらに200mLのDMSOを添加した。加熱と撹拌をさらに6時間継続した。冷却した後、EtOAc(3L)及び水(2L)を添加し、その混合物を、濃HClで酸性化してpH2とした。この酸性化を行っている間は、温度を30℃未満に維持した。水層を分離した。有機層を50℃に加熱し、ブライン(2N HClを添加して、pHを2に調節したもの)で2回及び水で1回洗浄した。その有機層を0℃まで冷却した。形成した結晶を収集し、50％EtOAc/ヘキサンで洗浄した。母液を濃縮し、残渣を、熱EtOAc中で再結晶させた。収量480g。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(s, 1H), 8.64(t, 1H), 8.50(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.19(d, 1H), 7.16(d, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 3.73(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.27(q, 2H), 1.52(m, 2H), 1.34(m, 2H), 0.91(t, 3H)； MS(ESI+) 403.1[MH]+。
化合物(73c)
1N NaOH(1L, 1mol)及び水(0.2L)中の(73b)(402g, 1mol)に、Pd/C(15g, 10％ウェット)を添加した。得られた混合物を、水素(40psi)下、室温で3時間振盪した。セライトで濾過することにより触媒を除去し、そのセライトを水(1L)で洗浄した。濾液に2N HCl(0.5L)を徐々に添加し、激しく撹拌することにより、濾液を中和した。生成した微粉末を濾過により収集して、365gの所望の生成物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(bs, 1H), 8.14(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.92(dd, 1H), 6.87(m, 2H), 6.43(d, 1H), 5.00(bs, 2H), 3.77(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.21(q, 2H), 1.47(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.90(t, 3H)； MS(ESI+) 373.2[MH]+。
化合物(73d)
(73c)(150g)をメタノール(800mL)に溶解させた溶液を撹拌し、それに、室温で、濃硫酸(22.4mL)を滴下して加えた。得られた混合物を、60℃に5時間加熱した。減圧下に殆どのメタノールを除去し、残渣をEtOAc(800mL)に加え、飽和炭酸ナトリウムで中和した。有機層を分離し、水層をEtOAc(400mL)で抽出した。有機層を合してMgSO4で脱水し、濃縮して、所望の生成物を定量的な収量で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 8.14(t, 1H), 7.24(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.86(m, 2H), 6.45(d, 1H), 5.05(bs, 2H), 3.77(s, 3H), 3.69(s, 2H), 3.65(s, 3H), 3.21(q, 2H), 1.47(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.90(t, 3H)； MS(ESI+) 387.2[MH]+。
実施例(73)
THF(500mL)中の(73d)(135g, 350mmol)と2,6-ルチジン(57mL, 490mmol)の混合物に、室温で、2,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド(112g, 455mmol)を添加した。得られた混合物を60℃に加熱し、12時間撹拌した。室温まで冷却した後、水(300mL)及び10N NaOH(180mL)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、濃HClでpH2に酸性化し、EtOAc(1L)で抽出した。有機層を、ブライン(2N HClを添加して、pHを2に調節したもの)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。残渣をDCM(300mL)で処理し、撹拌し、濾過により収集した。次いで、生成物を熱EtOH(95％)(400mL)中で再結晶させて、120gの所望の生成物を得た。母液を濃縮し、残渣を該方法を用いて精製して、30gの所望の生成物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(bs, 1H), 10.2(bs, 1H), 8.38(t, 1H), 7.87(d, 1H), 7.84(d, 1H), 7.75(d, 1H), 7.58(dd, 1H), 7.50(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.55(d, 1H), 6.40(d, 1H), 3.62(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.23(q, 2H), 1.49(m, 2H), 1.31(m, 2H), 0.91(t, 3H)； MS(ESI+) 581.1[MH]+。
実施例(74)
スキーム(24)
Figure 2006516143
3-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-エチル-4-[4-(3-メタンスルフィニル-2-オキソ-プロピル)-2-メトキシ-フェノキシ]-ベンズアミド(74)
実施例(74)は、スキーム(24)に準じ、実施例(12)から調製した。
400MHz 1H-NMR(CDCl3)：δ 7.95(d, J=8.5Hz, 1H), 7.87(d, J=2.1Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.44(dd, J=8.6, 2.16Hz, 1H), 7.40(d, J=1.88Hz, 1H), 7.31(dd, J=8.44, 1.88Hz, 1H), 6.92(d, J=1.76Hz, 1H), 6.71(d, J=8.08Hz, 1H), 6.55(d, J=8.56Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.46(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.24(dd, J=7.24, 7.24Hz, 3H)； LCMS(ES-)m/z 611(M-1)。
実施例(75)
スキーム(25)
Figure 2006516143
3-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-エチル-4-[2-メトキシ-4-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-フェノキシ]-ベンズアミド(75)は、スキーム(25)に準じて調製した。
400MHz 1H-NMR(アセトン-d6)：δ 8.60(br s, 1H), 8.04(d, J=2.12Hz, 1H), 7.94(d, J=8.52Hz, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.61(d, J=2.04Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.60, 2.2Hz, 1H), 7.49(dd, J=8.48, 2.12Hz, 1H), 7.16(d, J=2.16Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.12, 2.16Hz, 1H), 6.78(d, J=8.16Hz, 1H), 6.48(d, J=8.52Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.38 9m, 2H), 1.16(dd, J=7.16, 7.16Hz, 3H)； LCMS(ES+)m/z 578(M+1)。
実施例(76)
スキーム(26)
Figure 2006516143
3-(2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-N-エチル-4-(4-ヒドロキシ-カルバモイルメチル-2-メトキシ-フェノキシ)-ベンズアミド(76)は、スキーム(26)に準じて調製した。
400MHz 1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.2(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.06(d, J=2.04Hz, 1H), 7.97(d, J=8.52Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(d, J=2.0Hz, 1H), 7.58(dd, J=8.64, 2.12Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.52, 2.08Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.89(dd, J=8.08, 1.76Hz, 1H), 6.75(d, J=8.04Hz, 1H), 6.45(d, J=8.56Hz, 1H), 3.68(s, 3H), 3.45(s, 2H), 3.40(m, 2H), 1.14(dd, J=7.20, 7.20Hz, 3H)； LCMS(ES-)m/z 567(M-1)。
実施例(77)
Figure 2006516143
[3-(4-エチルカルバモイル-2-イソプロポキシカルボニルアミノ-フェノキシ)-4-メトキシ-フェニル]-酢酸(77)
400MHz 1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.9(br s, 1H), 8.63(d, J=2.07Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.46(dd, J=8.52, 2.19Hz, 1H), 7.20 9dd, J=8.35, 2.16Hz, 1H), 7.15(d, J=2.10, 1H), 7.13(d, J=8.39Hz, 1H), 6.69(d, J=8.51Hz, 1H), 5.00(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.61(s, 2H), 3.42(m, 2H), 1.29(d, J=6.25Hz, 6H), 1.19(dd, J=7.13, 7.13Hz, 3H)； LCMS(ES-)m/z 429(M-1)。
実施例(78)
スキーム(27)
Figure 2006516143
{3-[2-(3-ベンジル-3-メチル-ウレイド)-4-エチルカルバモイル-フェノキシ]-4-メトキシ-フェニル}-酢酸(78)は、スキーム(27)に準じて調製した。
400MHz 1H-NMR(アセトン-d6)：δ 10.9(br s, 1H), 8.72(d, J=2.18Hz, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.42(dd, J=8.51, 2.21Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 6H), 7.11(d, J=8.18Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.67 9d, J=8.49Hz, 1H), 4.66(s, 2H), 3.76(s, 1H), 3.62(s, 2H), 3.42(m, 2H), 3.09(s, 3H), 1.19 9dd, J=7.11, 7.11Hz, 1H)； LCMS(ES-)m/z 490(M-1)。
実施例(79)
スキーム(28)
Figure 2006516143
3-(2-アミノ-4-ニトロフェノキシ)フェニル酢酸(79a)
20mLのDMSO中の2-フルオロ-5-ニトロアニリン(3.1g, 20mmol, 1.0当量)と3-ヒドロキシフェニル酢酸(3.04g, 20mmol, 1.0当量)とK2CO3(6.9g, 50mmol, 2.5当量)の混合物を130℃に加熱し、その温度で18時間撹拌した。室温まで冷却した後、その混合物を、水性クエン酸に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物を合してブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に蒸発させて、暗褐色の泡状物を得た。この暗褐色の泡状物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、4.3gの(1)を黄色の固体として得た。
MS(ESI+) 289.0(M+H)。
3-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)-4-ニトロフェノキシ]フェニル酢酸(79b)
(79a)(4.3g, 14.9mmol, 1.0当量)を20mLのピリジンに溶解させた溶液に、4-クロロスルホニルクロリド(3.67g, 17.4mmol, 1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を、100mLのEtOAcで希釈し、100mLの10％水性クエン酸で2回洗浄し、50mLのブラインで1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して、褐色の固体を得た。この褐色の固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、6.2gの(79b)を黄色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.45(br s, 1H), 10.66(s, 1H), 8.21(d, J=4Hz, 1H), 7.75(d, J=8Hz, 2H), 7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.33(t, J=8Hz, 1H), 7.15(m, 1H), 6.77(d, J=12Hz, 1H), 6.64(m, 3H), 3.58(s, 2H)； MS(ESI-) 461.1(M-H)。
3-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)-4-アミノフェノキシ]フェニル酢酸(79)
(79b)(5.5g, 11.9mmol, 1.0当量)を50mLのEtOAcに溶解させた溶液に、SnCl2・2H20(8.04g, 35.6mmol, 3.1当量)を添加した。得られた混合物を2時間加熱還流した。室温まで冷却した後、その混合物を50mLの水に注ぎ入れた。飽和NaHCO3を添加して、その混合物のpH値を3に調節した。その混合物をセライトで濾過することにより、固体沈澱物を除去した。濾液をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に蒸発させて、淡黄褐色の固体を得た。この淡黄褐色の固体をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、(79)を白色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.41(br s, 1H), 9.83(s, 1H), 7.635(d, J=8.4Hz, 2H), 7.449(d, J=8.4Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H), 6.87(d, J=7.6Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.59(d, J=8.4Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.44(m, 1H), 6.34(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 3.47(s, 2H), 3.56(s, 2H)； MS(ESI-) 431.1(M+H)。
実施例(80)
スキーム(29)
Figure 2006516143
3-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)-4-ウレイド-フェノキシ]フェニル酢酸(80)
(79)(86mg, 0.2mmol, 1.0当量)を0.4mLのAcOHに溶解させた溶液に、シアン酸カリウム(32mg, 0.4mmol, 2当量)を添加し、次いで、0.2mLの水を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、減圧下に蒸発させて、黄色の泡状物を得た。この泡状物を最少量のEtOAcに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、26mgの(80)を白色の固体として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.35(br s, 1H), 9.98(br s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.66(d, J=8Hz, 2H), 7.48(m, 3H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.13(t, J=8Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.38(d, J=8Hz, 1H), 5.82(s, 2H), 3.49(s, 2H)； MS(ESI+) 476.0(M+H)。
実施例(81)
スキーム(30)
Figure 2006516143
(S)-3-{2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)-4-[3-(1-フェニル-エチル)ウレイド]-フェノキシ}フェニル酢酸(81)
(79)(60mg, 0.14mmol, 1.0当量)を0.4mLのEtOAcに溶解させた溶液に、(S)-1-フェニルエチルイソシアネート(31mg, 0.21mmol, 1.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、精製用のシリカゲルカラムに直接ロードした。生成物(81)を白色の固体として得た(21mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.33(br s, 1H), 9.97(br s, 1H), 8.49(s, 1H), 7.64(d, J=8Hz, 2H), 7.46(m, 3H), 7.35(m, 4H), 7.17(m, 1H), 7.15(d, J=8.0Hz, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0Hz, 1H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.54(m, 2H), 6.36(d, J=8Hz, 1H), 4.80(m, 1H), 3.49(s, 2H), 1.38(d, J=8Hz, 3H)； MS(ESI+) 580.1(M+H)。
実施例(82)
スキーム(31)
Figure 2006516143
3-[2-(4-クロロフェニルスルホニルアミノ)-4-プロピオニルアミノ-フェノキシ]フェニル酢酸(82)
(79)(60mg, 0.14mmol, 1.0当量)を1.0mLのEtOAcに溶解させた溶液に、無水プロピオン酸(27mg, 0.21mmol, 1.5当量)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、精製用のシリカゲルカラムに直接ロードした。生成物(82)を白色の固体として得た(38mg)。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 12.35(br s, 1H), 10.05(br s, 1H), 9.93(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.66(d, J=8Hz, 2H), 7.48(d, J=8Hz, 2H), 7.41(d, J=8Hz, 1H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 6.93(d, J=8.0Hz, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.39(d, J=8Hz, 1H), 3.50(s, 2H), 2.30(q, J=6.7Hz, 2H), 1.07(t, J=6.7Hz, 3H)； MS(ES) 489.2(M+H)。
実施例(83)及び実施例(84)
Figure 2006516143
スキーム(32)
ａ. K2CO3, DMSO, 60℃, 一晩；
ｂ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｃ. 3,4-ジクロロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩；
ｄ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間。
実施例(83)は、スキーム(32)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.56(m, 2H), 7.46(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 6.66(d, J=8.0Hz, 1H), 6.57(d, J=8.6Hz, 1H), 6.27(br s, 1H), 4.79(s, 1H), 3.68(s, 3H), 3.52(m, 2H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 583.0[MH]+。
実施例(84)は、スキーム(32)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.96(d, J=2.1Hz, 1H), 7.89(d, J=2.1Hz, 1H), 7.50(m, 4H), 7.10(s, 1H), 7.02(m, 1H), 6.70(d, J=8.2Hz, 1H), 6.61(d, J=8.6Hz, 1H), 6.14(br s, 1H), 5.26(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.52(m, 2H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 569.0[MH]+。
実施例(85)
Figure 2006516143
実施例(85)は、(84)に関して記載した手順に従い、2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸メチルエステルから調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.15(br s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.49(br t, J=5.3Hz, 1H), 7.91(d, J=2.0Hz, 1H), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 7.67(br d, J=9.5Hz, 1H), 7.58(d, J=2.0Hz, 1H), 7.45(dd, J=2.0, 8.5Hz, 1H), 7.23(d, J=8.6Hz, 2H), 6.78(d, 7=8.6Hz, 1H), 6.59(d, J=8.5Hz, 2H), 3.67(q, J=7.1Hz, 1H), 3.30(m, 2H), 1.38(d, J=7.1Hz, 3H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 537.1[MH]+。
実施例(86)
Figure 2006516143
スキーム(33)
ａ. PdCl2(dppf), KOAc, DMSO, 80℃, 一晩；
ｂ. PdCl2(dppf), K2CO3, DME, 80℃, 一晩；
ｃ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｄ. 4-クロロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩；
ｅ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間。
実施例(86)は、スキーム(33)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.3(br s, 1H), 8.38(br s, 1H), 7.68(m, 5H), 7.53(m, 2H), 6.84(s, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 3.74(s, 4H), 3.64(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.24(m, 2H), 1.09(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 547.0[MH]+。
実施例(87)及び実施例(88)
Figure 2006516143
スキーム(34)
ａ. K2CO3, DMSO, 60℃, 一晩；
ｂ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｃ. 2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩；
ｄ. Pd(PPh3)4, トリブチル(1-エトキシビニル)スズ, トルエン, 乾留, 6時間；
ｅ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間；
ｆ. 2N HCl, 5分間。
実施例(87)は、スキーム(34)に準じて調製した。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.93(d, J=2.1Hz, 1H), 7.87(m, 1H), 7.59(s, 1H), 7.50(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 7.16(d, J=1.8Hz, 1H), 6.93(m, 2H), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.42(d, J=8.6Hz, 1H), 6.28(br t, J=5.6Hz, 1H), 3.65(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.48(m, 2H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 599.0[MH]+。
実施例(88)は、スキーム(34)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.5(br s, 1H), 10.37(s, 1H), 8.42(br t, J=5.5Hz, 1H), 7.93(d, J=1.6Hz, 1H), 7.82(m, 1H), 7.53(br d, J=8.0Hz, 1H), 7.44(br t, J=8.8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.17(m, 2H), 6.43(d, J=8.5Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.24(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 563.0[MH]+。
実施例(89)
Figure 2006516143
スキーム(35)
ａ. K2CO3, DMSO, 60℃, 一晩；
ｂ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間；
ｃ. 塩化チオニル, 80℃, 6時間；
ｄ. TMSCHN2, TEA, THF/CH3CN；
ｅ. 安息香酸銀, MeOH, 室温, 2時間；
ｆ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｇ. 4-クロロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩。
実施例(89)は、スキーム(35)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(br s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.43(br t, J=5.5Hz, 1H), 7.92(d, J=2.1Hz, 1H), 7.74(d, J=8.6Hz, 2H), 7.60(d, J=8.6Hz, 2H), 7.57(dd, J=2.2, 8.6Hz, 1H), 6.84(d, J=1.7Hz, 1H), 6.47(d, J=8.6Hz, 1H), 5.97(d, J=1.7Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.52(s, 3H), 3.48(s, 2H), 3.27(m, 2H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 549.0[MH]+。
実施例(90)及び実施例(91)
Figure 2006516143
スキーム(36)
ａ. K2CO3, DMSO, 60℃, 一晩；
ｂ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｃ. 2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩；
ｄ. Pd(PPh3)4, 4-フルオロフェニルボロン酸, Na2CO3, DME, 85℃, 6時間；
ｅ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間。
実施例(90)は、スキーム(36)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.5(br s, 1H), 10.75(s, 1H), 8.47(br s, 1H), 7.89(d, 1H), 7.72(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.17(m, 1H), 6.66(s, 1H), 6.50(d, J=8.8Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.25(m, 2H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 599.0[MH]+。
実施例(91)は、スキーム(36)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.5(br s, 1H), 10.36(s, 1H), 8.46(br s, 1H), 7.89(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.61(br d, J=7.5Hz, 1H), 7.41(m, 1H), 7.27(m, 4H), 7.19(s, 1H), 6.99(t, J=8.9Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.51(dd, J=2.0,8.6Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.27(m, 2H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 615.0[MH]+。
実施例(92)〜実施例(94)
Figure 2006516143
スキーム(37)
ａ. K2CO3, DMSO, 60℃, 一晩；
ｂ. Fe, AcOH, 60℃, 3時間；
ｃ. 2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド, 2,6-ルチジン, CH2Cl2, 一晩；
ｄ. LiOH/THF, MeOH及び水, 室温, 2時間；
ｅ. Br2, AcOH, 室温, 一晩；
ｆ. Pd(PPh3)4, トリブチル(ビニル)スズ, トルエン, 還流, 6時間；
ｇ. H2, Pd/C, EtOH, 室温, 2時間。
実施例(92)は、スキーム(37)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(br s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.37(br t, J=5.5Hz, 1H), 7.89(d, J=2.1Hz, 1H), 7.81(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.18(dt, J=2.0, 8.6Hz, 1H), 6.68(s, 2H), 6.26(d, J=8.6Hz, 1H), 3.58(s, 8H), 3.25(m, 2H), 1.11(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 551.1[MH]+。
実施例(93)は、スキーム(37)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.5(br s, 1H), 10.41(s, 1H), 8.41(br t, J=5.5Hz, 1H), 7.89(d, J=2.1Hz, 1H), 7.83(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.21(dt, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.34(d, J=8.6Hz, 1H), 3.76(s, 2H), 3.63(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.25(m, 2H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 629.0[MH]+。
化合物(94b)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.5(br s, 1H), 10.34(s, 1H), 8.39(br t, J=5.2Hz, 1H), 7.88(d, J=2.0Hz, 1H), 7.84(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.85(s, 1H), 6.61(dd, J=11.8, 17.9Hz, 1H), 6.34(d, J=8.6Hz, 1H), 5.55(dd, J=2.0,17.9Hz, 1H), 5.45(dd, J=2.0,11.8Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.54(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.24(m, 2H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 577.0[MH]+。
実施例(94)は、スキーム(37)に準じて調製した。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 12.4(br s, 1H), 10.32(s, 1H), 8.38(br s, 1H), 7.88(d, J=2.0Hz, 1H), 7.84(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.21(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.31(d, J=8.6Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 3.60(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.37(m, 2H), 3.25(m, 2H), 1.10(t, J=7.2Hz, 3H), 1.04(t, J=7.2Hz, 3H)； MS(ESI+) 579.2[MH]+。
実施例(95)
ヒトCRTH2結合アッセイ
ヒトゲノムDNAを鋳型として使用するポリメラーゼ連鎖反応(PCR)により全長ヒトCRTH2cDNAを生成させ、次いで、pCDNA3.1(+)(Invitrogen)中でクローン化し、CRTH2発現プラスミドpHLT124を生成させた。そのプラスミドを、LipofectAMINETM試薬(Gibco/BRL)を用いて、正常にCRTH2を発現する293細胞にトランスフェクションした。トランスフェクションしてから48時間経過した後、培養にG418(800mg/mL)を添加した。細胞を淘汰下に3週間維持して、生存している全ての細胞が安定的にCRTH2を発現するようにした。これらの細胞は、以下においては、293(124)と称する。
293(124)細胞を用いて、3H-PGD2結合アッセイを行った。要約すれば、細胞を、0.5％BSAと20mM HEPESを含んでいるRPMI中で、洗浄し、懸濁させた。各アッセイは、200mLの最終容積で、25,000細胞、必要に応じて適切な量の被験化合物、及び、1nM 3H-PGD2(Amersham Pharmacia Biotech)と30nMの非標識PGD2(Cayman Chemicals)の混合物を含んでいた。この細胞混合物を、室温で、振盪しながら2.5時間インキュベーションし、セルハーベスターを用いて細胞を遊離3H-PGD2から分離し、フィルタープレート上に移した。該細胞に結合している放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。10mMの非標識化PGD2の存在下で、非特異的結合を求めた。
被験化合物によるCRTH2及び/又は1種以上の別のPGDZ受容体のモジュレーションは、別のインビトロアッセイ及びインビボアッセイで評価することができる。そのようなアッセイの例には、二次メッセンジャー(例えば、cAMP、IP3又はCa2+)レベルの測定、イオンフラックスの測定、リン酸化レベルの測定などがある。組換え又は天然のCRTH2ポリペプチド及び/又は別のPGD2受容体ペプチドを使用可能である。該タンパク質は、単離して、細胞中で発現させることが可能であり、細胞由来の膜で発現させることが可能であり、組織で発現させることが可能であり、又は、動物で発現させることが可能である。シグナル伝達についても、異種のシグナル伝達ドメインに共有結合で結合している受容体の細胞外ドメイン又は受容体の膜貫通ドメイン及び/又は細胞質ドメインに共有結合で結合している異種の細胞外ドメインなどのキメラ分子を使用し、可溶性又は固体状態の反応物を用いてインビトロ試験することができる。遺伝子増幅も調べることができる。さらに、目的とするタンパク質のリガンド結合ドメインを可溶性又は固体状態の反応物中でインビトロで用いて、リガンド結合についてアッセイすることも可能である。
CRTH2-Ｇタンパク質相互作用又は別のPGD2受容体-Ｇタンパク質相互作用についても、例えば、Ｇタンパク質の受容体への結合、又は、受容体からのＧタンパク質の放出を解析することにより、試験することが可能である。
本発明の代表的な化合物は、上記リガンド結合アッセイに於いて、表Ｉに示されているIC50値を示した。
Figure 2006516143
実施例(96)
ヒトDPの機能についてのサイクリックAMPアッセイ
製造元のマニュアルに従って96-ウェル Tropix cAMP ELISA System(Applied Biosystems)及びヒト血小板(AllCells, Berkeley, CA)を使用して、ヒトDPの機能についてのサイクリックAMPアッセイを行う。簡潔に述べれば、ヒト多血小板血漿(PRP)をヒト血漿で1:3に希釈し、1mMのホスホジエステラーゼインヒビター 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX, Sigma)と一緒に37℃で20分間インキュベーションして、cAMPの加水分解を防止する。96ウェルプレート中で、20μLの上記PRPサンプルを、被験化合物及びPGD2(何れも、DMSO濃度1％未満のアッセイバッファー中で調製したもの)と1:1:1に混合する。該アッセイバッファーは、OPTI非含有培地(Gibco BRL)であり得る。37℃で20分間インキュベーションした後、20μLの溶解バッファーをキットから各ウェルの該混合物に添加し、次いで、そのプレートを、室温で適度に浸透しながら10分間、及び、37℃で10分間インキュベーションする。細胞が溶解した後、60μLの細胞破砕液を、30μLの希釈cAMP-APコンジュゲート及び60μLの抗cAMP抗体と一緒に、キットアッセイプレートに移し、そのプレートを、室温で浸透しながら30分間インキュベーションする。次いで、そのプレートを洗浄バッファーで洗浄し、ウェル当たり100μLの基質/エンハンサー溶液と一緒に、室温で60分間インキュベーションする。光シグナルの強度(これは、各サンプル内のcAMPレベルに反比例する)をルミノメーター(CLIPR, Dynamic Devices)で測定する。上記アッセイにおけるヒト血漿の最終濃度は、約33％である。さらに、該アッセイは、洗浄した血小板(該PRPを2000rpmで15分間遠心し、血小板をアッセイバッファーに再懸濁させて調製したもの)を用いても、又は、被験化合物及び/又はPGD2溶液をヒト血漿中で調製することにより約33％より高い濃度のヒト血漿の存在下でも実施される。
本明細書中で引用されている全ての刊行物及び特許出願は、あたかも、個々の刊行物又は特許出願が特に個別的に参照により本明細書に組み入れられることが示されているように、参照により本明細書に組み入れる。上記で述べた本発明は、理解を明瞭にするために例証することにより多少詳しく記述してきたが、添付してある「特許請求の範囲」の精神又は範囲から逸脱することなく本発明に対して多少の変更及び修正を加えることが可能であるということは、本発明の教示に照らすことにより当業者には容易に明らかであろう。

Claims (46)

  1. 式(XVI)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    Yは、-S(O)k-であり；
    Xは、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択され；
    R2は、置換されているか又は置換されていないベンゼン環であり；
    R3及びR5は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R4は、水素、-C(O)NR12R13及び-NC(O)-アルキルからなる群から選択され；
    R6は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)N'RR''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R10は、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
    Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    各R14は、独立して、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-OR'、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'及びアリールからなる群から選択され；
    各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    各下付文字kは、独立して、0、1又は2であり；
    各下付文字mは、独立して、0、1、2又は3であり；
    及び
    下付文字nは、0、1、2、3又は4である]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ。
  2. R6が、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. R4が-NC(O)-シクロ(C5-C7)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. R2が置換されているベンゼン環であり、ベンゼン環上の少なくとの1つの置換基が、ハロゲン、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)アルキル、-CN及び-NO2からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. R2が、少なくとも1つのハロゲンで置換されているベンゼン環である、請求項４に記載の化合物。
  6. R2が、少なくとも1つの塩素で置換されているベンゼン環である、請求項５に記載の化合物。
  7. R4が-C(O)NH-(C1-C4)アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  8. R6が、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. R2が置換されているベンゼン環であり、ベンゼン環上の少なくとの1つの置換基が、ハロゲン、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)アルキル、-CN及び-NO2からなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. Xが-O-である、請求項１に記載の化合物。
  11. 式(XVII)：
    Figure 2006516143
     で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ。
  12. Yが-SO2-であり、Xが-O-であり、R10が水素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. R4が-C(O)NH-(C-C4)アルキルであり、R6が水素である、請求項１２に記載の化合物。
  14. R2が、1個、2個又は3個の塩素原子で置換されているベンゼン環である、請求項１３に記載の化合物。
  15. -L-Zが、一緒になって、-CH2COOHである、請求項１１に記載の化合物。
  16. 下付文字nが、1又は2である、請求項１５に記載の化合物。
  17. R14が、-OCH2CH3又は-OCH3である、請求項１６に記載の化合物。
  18. R3、R5及びR6が、それぞれ水素である、請求項１１に記載の化合物。
  19. 式(XVIII)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    R4は、-C(O)NH-(C1-C4)アルキルであり；
    及び
    下付文字qは、0、1、2、3、4、5又は6である]
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ。
  20. 各R14が、独立して、(C-C6)アルキル、ハロゲン、フルオロ(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、アリール及び-OR'からなる群から選択され、下付文字nが、2又は3である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 前記式が：
    Figure 2006516143
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩又はプロドラッグ。
  22. 請求項２１に記載されている化合物の製薬上許容される塩又はプロドラッグ。
  23. 製薬上許容される担体又は賦形剤及び請求項１に記載の化合物を含有している医薬組成物。
  24. 製薬上許容される担体又は賦形剤及び請求項２１に記載の化合物を含有している医薬組成物。
  25. 喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であって、該疾患又は症状を治療する必要がある対象に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
  26. 喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹からなる群から選択される疾患又は症状を治療する方法であって、該疾患又は症状を治療する必要がある対象に治療有効量の式(I)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    A1は、C(R3)又はNであり；
    A2は、C(R6)又はNであり；
    A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O及びSからなる群から選択され；
    A1又はA2がNである場合、D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nであり；
    Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環からなる群から選択される二価基であり；
    場合により、WはA2と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-からなる群から選択される二価結合であり；
    Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択される二価結合であり；
    場合により、XとYは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
    R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、RaとRbは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成していてもよく；
    R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    場合により、Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    場合により、R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成していてもよく；
    各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、場合により、R'とR''は一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成していてもよく；
    各下付文字kは、0、1又は2であり；
    及び、
    下付文字mは0、1、2又は3であるが；
    但し、
    A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである場合、A2は、C(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)以外のものである]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
  27. 前記化合物が、式(II)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    及び、
    場合により、R6はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよい]
    で表される、請求項２６に記載の方法。
  28. 式(II)のR6が水素である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記化合物に含まれているR6が、Wと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成している、請求項２７に記載の方法。
  30. 式(II)のWが、ベンゼン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール及びシクロヘキサンからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
  31. CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体のモジュレーションに反応する疾患又は症状を治療する方法であって、そのような疾患又は症状を治療する必要がある対象に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、前記方法。
  32. 前記疾患又は症状が、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体のモジュレーションに反応する疾患又は症状を治療する方法であって、そのような疾患又は症状を治療する必要がある対象に治療有効量の式(I)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    A1は、C(R3)又はNであり；
    A2は、C(R6)又はNであり；
    A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O及びSからなる群から選択され；
    A1又はA2がNである場合、D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nであり；
    Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環からなる群から選択される二価基であり；
    場合により、WはA2と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-からなる群から選択される二価結合であり；
    Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択される二価結合であり；
    場合により、XとYは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
    R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、RaとRbは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成していてもよく；
    R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    場合により、Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    場合により、R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成していてもよく；
    各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、場合により、R'とR''は一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成していてもよく；
    各下付文字kは、0、1又は2であり；
    及び、
    下付文字mは0、1、2又は3であるが；
    但し、
    A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである場合、A2は、C(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)以外のものである]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグを投与することを含んでなる、前記方法。
  34. 前記疾患又は症状が、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血及び蕁麻疹からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記化合物を、経口投与するか、又は、非経口投与するか、又は、局所投与する、請求項２５、２６、３２及び３４の何れか1項に記載の方法。
  36. 前記化合物を、第二治療薬と組み合わせて投与する、請求項２５、２６、３２及び３４の何れか1項に記載の方法。
  37. 前記第二治療薬が、コルチコステロイド、コルチコステロイド類似体、抗ヒスタミン薬、β2-作動薬、クロモリン及びロイコトリエン拮抗薬からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記第二治療薬が、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、発熱、敗血症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、癌、ウイルス感染症、血栓症、線維症、紅潮、クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症、痛み、結膜炎、鼻鬱血又は蕁麻疹を治療するのに有効である、請求項３６に記載の方法。
  39. 細胞内のCRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の機能をモジュレートする方法であって、細胞を請求項１の化合物と接触させることを含んでなる、前記方法。
  40. 細胞内のCRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体の機能をモジュレートする方法であって、細胞を式(I)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    A1は、C(R3)又はNであり；
    A2は、C(R6)又はNであり；
    A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O及びSからなる群から選択され；
    A1又はA2がNである場合、D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nであり；
    Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環からなる群から選択される二価基であり；
    場合により、WはA2と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-からなる群から選択される二価結合であり；
    Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択される二価結合であり；
    場合により、XとYは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
    R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、RaとRbは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成していてもよく；
    R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    場合により、Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    場合により、R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成していてもよく；
    各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、場合により、R'とR''は一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成していてもよく；
    各下付文字kは、0、1又は2であり；
    及び、
    下付文字mは0、1、2又は3であるが；
    但し、
    A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである場合、A2は、C(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)以外のものである]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグ請求項１の化合物と接触させることを含んでなる、前記方法。
  41. CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体をモジュレートする方法であって、CRTH2タンパク質及び/又は1種以上の別のPGD2受容体タンパク質を請求項１の化合物と接触させることを含んでなる、前記方法。
  42. CRTH2及び/又は1種以上の別のPGD2受容体をモジュレートする方法であって、CRTH2タンパク質及び/又は1種以上の別のPGD2受容体タンパク質を式(I)：
    Figure 2006516143
     [式中、
    A1は、C(R3)又はNであり；
    A2は、C(R6)又はNであり；
    A1がC(R3)であり且つA2がC(R6)である場合、D1は、C(R4)=C(R5)、C(R4)=N、NR7、O及びSからなる群から選択され；
    A1又はA2がNである場合、D1は、C(R4)=C(R5)又はC(R4)=Nであり；
    Wは、単結合、芳香環、ヘテロ芳香環、シクロ(C3-C8)アルカン環及びヘテロシクロ(C3-C8)アルカン環からなる群から選択される二価基であり；
    場合により、WはA2と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Xは、-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-及び-C(NR9)-からなる群から選択される二価結合であり；
    Yは、単結合、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)アルキレン、ヘテロ(C2-C4)アルキレン、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-及び-S(O)k-からなる群から選択される二価結合であり；
    場合により、XとYは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    Zは、-CO2R12、-C(O)NR12R13及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Lは、単結合、(C1-C6)アルキレン及び(C2-C4)ヘテロアルキレンからなる群から選択される二価結合であり；
    R2は、水素、-OR'、(C1-C8)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R3、R4、R5及びR6は、独立して、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-NO2、-CN、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、(C1-C4)アルキレン-C(O)NR'R''、-S(O)mR'、-S(O)kNR'R''、-OC(O)OR'、-OC(O)R'、-OC(O)NR'R''、-N(R''')C(O)NR'R''、-N(R'')C(O)R'及び-N(R'')C(O)OR'からなる群から選択され；
    R7は、水素、ハロゲン、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-NR'R''、-OR'、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    Ra及びRbは、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、RaとRbは一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員スピロ環、6員スピロ環、7員スピロ環又は8員スピロ環を形成していてもよく；
    R8、R10及びR11は、独立して、水素、(C1-C8)アルキル、フルオロ(C1-C4)アルキル、ヘテロ(C2-C8)アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1-C4)アルキル、-C(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'R''、-S(O)mR'及び-S(O)kNR'R''からなる群から選択され；
    R9は、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール(C1-C4)アルキル、-OR'及び-NR'R''からなる群から選択され；
    場合により、R8又はR9はWと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    場合により、Ra、Rb、R8又はR9はYと一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員縮合環、6員縮合環、7員縮合環又は8員縮合環を形成していてもよく；
    R12及びR13は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、ヘテロ(C2-C6)アルキル、アリール、アリール(C1-C4)アルキル及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    場合により、R12とR13はそれらが結合してる窒素原子と一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される0〜2個の付加的なヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環又は7員環を形成していてもよく；
    各R'、R''及びR'''は、独立して、水素、(C1-C6)アルキル、シクロ(C3-C8)アルキル、アリール及びアリール(C1-C4)アルキルからなる群から選択され；
    R'とR''が同一の窒素原子に結合している場合は、場合により、R'とR''は一緒になって、N、O及びSからなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含んでいる5員環、6員環、7員環又は8員環を形成していてもよく；
    各下付文字kは、0、1又は2であり；
    及び、
    下付文字mは0、1、2又は3であるが；
    但し、
    A1がC(R3)であり；D1がC(R4)=C(R5)であり；Wがベンゼン環であり；Xが-O-又は-S-であり；且つ、-Y-R2が-NHSO2-ヘテロシクロ(C3-C8)アルキル又は-NHSO2-フェニル又は-NHSO2-ヘテロアリールである場合、A2は、C(O-置換(C2-C4)アルキル)又はC(S-置換(C2-C4)アルキル)以外のものである]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくはプロドラッグと接触させることを含んでなる、前記方法。
  43. 前記化合物がCRTH2をモジュレートする、請求項４１又は４２の何れかに記載の方法。
  44. 前記化合物がDPをモジュレートする、請求項４１又は４２の何れかに記載の方法。
  45. 前記化合物がCRTH2拮抗薬である、請求項４３に記載の方法。
  46. 前記化合物がDP拮抗薬である、請求項４４に記載の方法。
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