JP2000007646A - スルフォンアミド誘導体およびそれらを有効成分と して含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式（Ｉ） （式中、Ｂ環は炭素環、複素環；Ｚ¹はＣＯＲ¹、ＣＨ₂
ＯＨ；Ｚ²はアルキル、アルケニル等；Ｚ³は単結合、ア
ルキレン；Ｚ⁴はＳＯ₂；Ｚ⁵はフェニル、シクロアルキ
ル、複素環等；Ｒ²はＣＯＮＲ⁸、ＮＲ⁸ＣＯ、Ｏ、Ｓ、
ＮＺ⁶、ＣＯ、単結合等；Ｒ³はＨ、ハロゲン、ＣＦ
₃等；Ｒ⁴はＨ、(置換)アルキル等；ｎは１〜４）で示さ
れるスルホンアミド誘導体およびその塩。 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物およびその塩はＰ
ＧＥ₂の受容体に結合し、その作用に拮抗または作働す
る作用を示すため、子宮筋収縮抑制、鎮痛、消化管の運
動抑制、誘眠、膀胱容量増大作用を有する医薬、又は子
宮収縮、消化管の運動促進、胃酸分泌抑制、血圧降下、
利尿作用を有する医薬に適用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、スルフォンアミド
誘導体に関する。さらに詳しくは、（１）一般式（Ｉ）

【０００２】

【化６】

【０００３】（式中、すべての記号は後記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物、（２）それらの製造方法
および（３）それらを有効成分として含有するプロスタ
グランジンＥ₂（以下、ＰＧＥ₂と略記する。）拮抗また
は作働剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】ＰＧＥ₂は、アラキドン酸カスケードの
中の代謝産物として知られており、その作用は、子宮収
縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸
分泌抑制作用、血圧降下作用等を有していることが知ら
れている。これらの作用に拮抗すること、および作働す
ることによりそれぞれ以下の作用を有することが期待さ
れる。

【０００５】ＰＧＥ₂に拮抗することは、これらの作用
を抑制することになるため、それぞれ、子宮収縮抑制、
鎮痛、消化管の運動抑制、誘眠の作用、膀胱容量を増大
させる作用につながることになる。このため、ＰＧＥ₂
拮抗剤は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤、頻
尿治療剤として有用である。また、ＰＧＥ₂に作働する
ことは、これらの作用を促進することとなり、それぞ
れ、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制作用、
血圧降下作用、利尿作用につながる。このため、ＰＧＥ
₂作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎剤、血圧
降下剤、利尿剤として有用である。

【０００６】ＰＧＥ₂のアゴニスト（作働剤）は、いわ
ゆるＰＧＥ₂自身を初めとして多数知られているが、Ｐ
ＧＥ₂と拮抗しＰＧＥ₂の作用を阻害する化合物（アンタ
ゴニスト）は多くは知られていない。例えば、ＰＧＥア
ンタゴニストについて記載した特許出願として以下のも
のが挙げられる。

【０００７】ＷＯ 96/03380には、一般式（Ａ）

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中、Ａは置換されていてもよいフェニ
ル等を表わし、Ｂは置換されていてもよい環系を表わ
し、Ｄは置換されていてもよい環系を表わし、Ｒ^1Aはカ
ルボキシ等を表わし、Ｒ^2Aは、水素原子、Ｃ１〜６アル
キルなどを表わし、Ｒ^3Aは水素原子、Ｃ１〜４アルキル
を表わし、Ｒ^4Aは水素原子、またはＣ１〜４アルキルを
表わす（一部を抜粋した。）。）で示される化合物がＰ
ＧＥアンタゴニストであることが記載されている。

【００１０】ＷＯ 96/06822には、一般式（Ｂ）

【００１１】

【化８】

【００１２】（式中、Ａは置換されていてもよい環系を
表わし、Ｂは置換されていてもよいヘテロアリル環また
は置換されていてもよいフェニル等を表わし、Ｄは置換
されていてもよい環系を表わし、Ｘ^Bは、（ＣＨＲ^4B）
ｎ^Bまたは（ＣＨＲ^4B）ｐＣＲ^4B＝ＣＲ^4B（ＣＨＲ^4B）
ｑを表わし、Ｒ^1Bはカルボキシ等を表わし、Ｒ^3Bは水素
原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ^4Bは水素原子
またはＣ１〜４アルキルを表わす。（一部を抜粋し
た。）。）で示される化合物がＰＧＥアンタゴニストで
あることが記載されている。

【００１３】ＷＯ 96/11902には、一般式（Ｃ）

【００１４】

【化９】

【００１５】（式中、Ａ、ＢおよびＤは様々な環系を表
わし、Ｒ^1Cはカルボキシ等を表わし、Ｒ^3Cは水素原子ま
たはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｚは−（ＣＨ
（Ｒ^5C））ｍ^Cなどを表わす（一部を抜粋した。）。）
で示される化合物がＰＧＥアンタゴニストであることが
記載されている。一般式（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）で
示される先行技術の化合物は、目的とする薬理作用は同
じであるものの、本願発明化合物はスルフォンアミドを
必須の構造としているのに対して、その部分がエーテル
またはアルキレンである点が異なっており、これらの構
造から本願発明化合物を容易に類推できるものではな
い。

【００１６】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１７】

【化１０】

【００１８】（式中、

【００１９】

【化１１】

【００２０】は、Ｃ５〜７の炭素環、または１個または
２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複
素環を表わし、Ｚ¹は、−ＣＯＲ¹、（式中、Ｒ¹は、水
酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ
⁶およびＲ⁷は独立して水素原子またはＣ１〜４アルキル
を表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、
または−ＣＨ₂ＯＨを表わし、Ｚ²は、Ｃ１〜８アルキ
ル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニルを表わ
し、Ｚ³は、単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わ
し、Ｚ⁴は、ＳＯ₂を表わし、Ｚ⁵は、（１）Ｃ１〜８ア
ルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または
２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複
素環、（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで
置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまた
はＣ２〜４アルキニル（上記（２）および（３）中のフ
ェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸
素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は、
ｍ個（ｍは１〜５の整数を表わす。）のＲ⁵基（基中、
それぞれのＲ⁵は独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキ
ル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニト
ロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）
を表わし、Ｒ²は、ＣＯＮＲ⁸、ＮＲ⁸ＣＯ、Ｃ１〜４ア
ルキレン−ＣＯＮＲ⁸、Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ⁸Ｃ
Ｏ、（各式中、Ｒ⁸は、水素原子またはＣ１〜４アルキ
ルを表わす。）で示される基、Ｏ、Ｓ、ＮＺ⁶（式中、
Ｚ⁶は、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）
で示される基、Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ⁷、（式中、Ｚ⁷
は、Ｏ、ＳまたはＮＺ⁶（式中、Ｚ⁶は前記と同じ意味を
表わす。）を表わす。）で示される基、ＮＺ⁶ＳＯ₂（式
中、Ｚ⁶は前記と同じ意味を表わす。）で示される基、
ＣＯ、Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯまたは単結合を表わ
し、Ｒ³は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ア
ルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基ま
たはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ⁴は、（１）水素原
子、（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ
２〜８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯ
Ｚ⁸、ＣＯＮＺ⁹Ｚ¹⁰、ＯＺ⁸基（各基中、Ｚ⁸、Ｚ ⁹、Ｚ
¹⁰は独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わ
す。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシから
なる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アル
キル、（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニル
またはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル
（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シク
ロアルキルは、ｍ個のＲ ⁵基（ｍおよびＲ⁵は前記と同じ
意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎ
は、１〜４の整数を表わす。ただし、Ｒ²およびＺ³は、
それぞれ

【００２１】

【化１２】

【００２２】の１位および２位しか結合しないものとす
る。）で示されるスルフォンアミドまたはその非毒性
塩、（２）それらの製造方法、および（３）それらを有
効成分として含有するＰＧＥ₂拮抗または作働剤に関す
る。一般式（Ｉ）中、Ｚ⁵およびＲ⁴中のＣ１〜４アルキ
ル、Ｚ⁶、Ｚ⁸、Ｚ⁹、Ｚ¹⁰、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が表わす
Ｃ１〜４アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブ
チルおよびこれらの異性体を意味する。

【００２３】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ１〜６アルキ
ル、Ｒ³およびＲ⁵が表わすＣ１〜６のアルキルとは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
およびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｚ
²、Ｚ⁵およびＲ⁴が表わすＣ１〜８アルキルとは、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチルおよびこれらの異性体を意味する。

【００２４】一般式（Ｉ）中、Ｚ⁵およびＲ⁴中Ｃ２〜４
アルケニルとは、ビニル、プロペニル、ブテニルおよび
これらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｚ²、Ｚ⁵
およびＲ⁴が表わすＣ２〜８アルケニルとは、Ｃ２〜８
アルキルに、１個、２個または３個の二重結合を含むも
のを意味し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ブ
タジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタ
ジエニル等およびこれらの異性体が挙げられる。

【００２５】一般式（Ｉ）中、Ｚ⁵およびＲ⁴中のＣ２〜
４アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニルお
よびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、
Ｚ²、Ｚ⁵およびＲ⁴が表わすＣ２〜８アルキニルとは、
Ｃ２〜８アルキルに、１個、２個または３個の三重結合
を含むものを意味し、例えば、エチニル、プロピニル、
ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オク
チニル等およびこれらの異性体が挙げられる。

【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒ⁴中のＣ１〜４アルコ
キシ、Ｒ¹が表わすＣ１〜４アルコキシとは、メトキ
シ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシおよびこ
れらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ³および
Ｒ⁵が表わすＣ１〜６アルコキシとは、メトキシ、エト
キシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシおよびこれらの異性体を意味する。

【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒ³およびＲ⁵が表わすＣ
１〜６アルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、プ
ロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ
およびこれらの異性体を意味する。一般式（Ｉ）中、Ｒ
²中のＣ１〜４アルキレン、Ｚ³が表わすＣ１〜４アルキ
レンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラ
メチレンおよびこれらの異性体を意味する。

【００２８】一般式（Ｉ）中、Ｚ⁵およびＲ⁴中のＣ３〜
７シクロアルキル、Ｚ⁵およびＲ⁴が表わすＣ３〜７シク
ロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを意味す
る。一般式（Ｉ）中、

【００２９】

【化１３】

【００３０】が表わすＣ５〜７の炭素環とは、単環のＣ
５〜７の炭素環アリール、またはその一部が飽和した環
またはＣ５〜７シクロアルキルを意味する。例えば、Ｃ
５〜７の炭素環アリールとしては、ベンゼンが挙げられ
る。また、Ｃ５〜７の炭素環アリールの一部が飽和した
環としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロ
ヘプテン、シクロヘキサジエン、シクロへプタジエンが
挙げられる。

【００３１】さらに、上述したＣ５〜７シクロアルキル
としてシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ルが挙げられる。一般式（Ｉ）中、

【００３２】

【化１４】

【００３３】およびＺ⁵が表わす１個または２個の酸
素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環と
は、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有す
る５〜７員の複素環アリールまたは、その一部または全
部が飽和した環を意味する。１個または２個の酸素、硫
黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環アリールと
しては、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジ
ン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジ
アゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、オキサゼピ
ン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、
オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチ
アゾール、オキサジアゾール、オキサジアジン、オキサ
アゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジ
アジン、チアジアゼピン環等が挙げられる。

【００３４】また、１個または２個の酸素、硫黄または
窒素原子を有する５〜７員の複素環アリールの一部また
は全部が飽和した環としては、ピロリン、ピロリジン、
イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリ
ジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジ
ン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラ
ヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、
ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒド
ロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチア
イン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾー
ル、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾ
ール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾ
ール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾー
ル、テトラヒドロイソチアゾール、モルホリン、チオモ
ルホリン環等が挙げられる。

【００３５】一般式（Ｉ）中、Ｒ³およびＲ⁵が表わすハ
ロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を意味す
る。本発明中においては、特に指示しない限り異性体は
これをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルキレ
ン基およびアルケニレン基には直鎖のもの、分枝鎖のも
のが含まれ、アルケニレン基中の二重結合は、Ｅ、Ｚお
よびＥＺ混合物であるものを含む。また、分枝鎖のアル
キル基が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生
ずる異性体も含まれる。 一般式（Ｉ）で示される本発
明化合物中、好ましい化合物としては、

【００３６】

【化１５】

【００３７】が、Ｃ５〜７の炭素環を表わし、Ｚ⁵が、
Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アル
キニル、またはフェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル
含有基（それぞれの環は、置換基を有してもよい。）で
ある化合物である。より好ましくは、

【００３８】

【化１６】

【００３９】が、ベンゼン環を表わし、Ｚ⁵が、置換さ
れてもよいフェニルである化合物である。また、

【００４０】

【化１７】

【００４１】およびＺ⁵のうち、少なくとも１つの基が
１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５
〜７員の複素環（それぞれの環は、置換基を有してもよ
い。）である化合物も好ましい。また、Ｚ²として好ま
しくは、式（１）−（ＣＨ₂）ｒ−（式中、ｒは３、
４、５または６を表わす。）、（２）−（ＣＨ₂）ｓ−
ＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｓは１、２、３または４を表わ
す。）、（３）−（ＣＨ₂）ｔ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ₂）
ｕ−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、ｔは１、２または３を表わ
し、ｕは０または１を表わす。）および、（４）−（Ｃ
Ｈ₂）ｓ−Ｃ≡Ｃ−（式中、ｓは前記と同じ意味を表わ
す。）、で示される基であり、より好ましくは、上記式
（１）、（２）および（３）で示され基である。

【００４２】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物中、
好ましい具体的な化合物としては、実施例に記載した化
合物および以下の表１〜３２に示す化合物と、それらの
相当するエステルおよびアミドが挙げられる。各表中、
Ｐｈはフェニルを意味し、Ｔｈは２−チエニルすなわ
ち、チエン−２−イルを意味し、diとは２置換、triと
は３置換、pentaとは５置換を意味する。例えば、表１
の（５）および表９の（５）では、それぞれ、６−［２
−［Ｎ−イソプロピル−（３，４−ジクロロフェニル）
スルフォニルアミノ］−５−トリフルオロメチルフェノ
キシ］ヘキサ−２，４−ジエン酸および、６−［２−
［Ｎ−イソプロピル−（３，４−ジクロロチエン−２−
イル）スルフォニルアミノ］−５−トリフルオロメチル
フェノキシ］ヘキサ−２，４−ジエン酸を意味する。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】

【表８】

【００５１】

【表９】

【００５２】

【表１０】

【００５３】

【表１１】

【００５４】

【表１２】

【００５５】

【表１３】

【００５６】

【表１４】

【００５７】

【表１５】

【００５８】

【表１６】

【００５９】

【表１７】

【００６０】

【表１８】

【００６１】

【表１９】

【００６２】

【表２０】

【００６３】

【表２１】

【００６４】

【表２２】

【００６５】

【表２３】

【００６６】

【表２４】

【００６７】

【表２５】

【００６８】

【表２６】

【００６９】

【表２７】

【００７０】

【表２８】

【００７１】

【表２９】

【００７２】

【表３０】

【００７３】

【表３１】

【００７４】

【表３２】

【００７５】

【塩】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の
方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶
性のものが好ましい。適当な塩として、アルカリ金属
（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアン
モニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチル
アミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェ
ネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチル
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。

【００７６】

【本発明化合物の製造方法】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、以下で述べる方法、後述する実施例に記
載した方法または公知の方法により製造することができ
る。 （１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちカル
ボン酸化合物、すなわち一般式（Ia）

【００７７】

【化１８】

【００７８】（式中、Ｚ^1aは、ＣＯＯＨ基を表わし、他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ib）

【００７９】

【化１９】

【００８０】（式中、Ｚ^1bは、式ＣＯＲ^1b基（基中、Ｒ
^1bは、Ｃ１〜４アルコキシまたはメトキシメトキシ基
（以下、ＯＭＯＭ基と略する。）を表わす。）を表わ
し、Ｒ^3b、Ｒ^4bおよびＺ^5bは、それぞれＲ³、Ｒ⁴および
Ｚ⁵と同じ意味を表わすが、Ｒ³、Ｒ⁴またはＺ⁵中のＲ⁵
がＣＯＯＨまたは水酸基、またはＣＯＯＨまたは水酸基
を含有する基を表わす場合、各ＣＯＯＨ、水酸基は、酸
性、中性またはアルカリ条件下で脱離する保護基で保護
されたＣＯＯＨ、水酸基を表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示されるエステル化合物をア
ルカリ条件下、酸性条件下または中性条件下で加水分解
し、さらに場合により、異なる条件下で加水分解するこ
とにより、製造することができる。 上記アルカリ、酸
性、中性条件下での加水分解することによる保護基の脱
離は後述するように公知の反応である。 （２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちエス
テル化合物、すなわち一般式（Ic）

【００８１】

【化２０】

【００８２】（式中、Ｚ^1cは、ＣＯＲ^1c基（基中、Ｒ^1c
は、Ｃ１〜４アルコキシを表わす。）を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（Ia）で示される化合物をエステル化反応に
付すことにより製造することができる。エステル化反応
は、公知であり、例えば、（ａ）ジアゾアルカンを用い
る方法、（ｂ）アルキルハライドを用いる方法、（ｃ）
ＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用いる方法、（ｄ）相
当するアルカノールと反応させる方法、等が挙げられ
る。

【００８３】これらの方法を具体的に説明すると、
（ａ）ジアゾアルカンを用いる方法は、例えば、相当す
るジアゾアルカンを用いて、有機溶媒（ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトン、メタノー
ル、エタノール等）中、−１０℃〜４０℃で反応させる
ことにより行なわれる。 （ｂ）アルキルハライドを用いる方法は、例えば、有機
溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等）中、塩基（炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素原子カリウム、炭酸
水素原子ナトリウム、酸化カルシウム等）の存在下、相
当するアルキルハライドを用いて、−１０℃〜４０℃で
反応させることにより行なわれる。

【００８４】（ｃ）ＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用
いる方法は、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン
等）中、相当するＤＭＦ−ジアルキルアセタールを用い
て、−１０℃〜４０℃で反応させることにより行なわれ
る。 （ｄ）相当するアルカノールと反応させる方法は、例え
ば、相当するアルカノール（ＨＲ^1c（Ｒ^1cは、前記と同
じ意味を表わす。））中、酸（塩酸、硫酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、塩化水素原子ガス等）または縮合剤（Ｄ
ＣＣ、ピバロイルハライド、アリールスルホニルハライ
ド、アルキルスルホニルハライド等）を用いて０〜４０
℃で反応させることにより行なわれる。

【００８５】もちろん、これらのエステル化反応は、反
応に関与しない有機溶媒（テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン等）を加えて行なってもよい。 （３）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちアミ
ド化合物、すなわち一般式（Id）

【００８６】

【化２１】

【００８７】（式中、Ｚ^1dは、ＣＯＲ^1d基（基中、Ｒ^1d
は、式ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、すべての記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される基を表わす。）を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（Ia）で示される化合物と一般式（III）

【００８８】

【化２２】

【００８９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すこと
により製造することができる。アミド化反応は公知であ
り、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、アセトニト
リル等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリジン、ピ
リジン、トリエチルアミン等）の存在下または非存在
下、縮合剤（ＥＤＣ、ＤＣＣ等）を用いて、０〜５０℃
で行なわれる。 （４）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうちアル
コール化合物、すなわち一般式（Ie）

【００９０】

【化２３】

【００９１】（式中、Ｚ^1eは、−ＣＨ₂ＯＨを表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物は、一般式（Ｉｆ）

【００９２】

【化２４】

【００９３】（式中、Ｚ^1fは、ＣＯＯＹ^f（式中、Ｙ
^fは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で
示される基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を還元反応に付すことによ
り製造することができる。この還元反応は、公知で、有
機溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ジエチルエーテル、低
級アルカノール等）中、リチウムアルミニウムヒドリド
（ＬＡＨ）またはジイソブチルアルミニウムヒドリド
（ＤＩＢＡＬ）を用いて、−７８℃〜室温で行なわれ
る。 （５）一般式（Ib）のうち、Ｒ²がＣＯＮＲ⁸またはＣ１
〜４アルキレン−ＣＯＮＲ⁸（式中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わす一般式
（Ｉｂ−１）

【００９４】

【化２５】

【００９５】（式中、Ｒ²⁰は、式ＣＯＮＲ⁸またはＣ１
〜４アルキレン−ＣＯＮＲ⁸（式中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（IV）

【００９６】

【化２６】

【００９７】（式中、Ｒ²⁰⁰は、単結合またはＣ１〜４
アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（Ｖ）

【００９８】

【化２７】

【００９９】（式中、Ｒ²⁰¹は、単結合を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物をアミド化反応に付すことにより製造することができ
る。アミド化反応は、前記の（３）記載と同様の方法に
より行われる。 （６）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が式ＮＲ⁸ＣＯまたはＣ
１〜４アルキレン−ＮＲ ⁸ＣＯ（式中、すべての記号は
前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わす一般
式（Ib-2）

【０１００】

【化２８】

【０１０１】（式中、Ｒ²¹は、式ＮＲ⁸ＣＯまたはＣ１
〜４アルキレン−ＮＲ⁸ＣＯ（式中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（VI）

【０１０２】

【化２９】

【０１０３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（VII）

【０１０４】

【化３０】

【０１０５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すこと
により製造することができる。アミド化反応は、前記の
（３）記載と同様の方法により行われる。 （７）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が式Ｏ、Ｓ、ＮＺ⁶また
は Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ⁷（式中、すべての記号は前
記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わす一般式
（Ib-3）

【０１０６】

【化３１】

【０１０７】（式中、Ｒ²²は、式Ｏ、Ｓ、ＮＺ⁶または
Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ⁷（式中、すべての記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（VIII）

【０１０８】

【化３２】

【０１０９】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（IX）

【０１１０】

【化３３】

【０１１１】（式中、Ｘは、ハロゲンを表わし、その他
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
をスルフォンアミド化反応に付すことにより製造するこ
とができる。スルフォンアミド化反応は、例えば、有機
溶媒（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、ア
セトニトリル等）中、三級アミン（ジメチルアミノピリ
ジン、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下または
非存在下、０〜５０℃で行なわれる。 （８）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が式Ｃ１〜４アルキレ
ン−ＮＺ⁶（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表
わす。）で示される基を表わす一般式（Ib-4）

【０１１２】

【化３４】

【０１１３】（式中、Ｒ²³は、式Ｃ１〜４アルキレン−
ＮＺ⁶（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される基を表わし、その他の記号は前記と同
じ意味を表わす。）で示される化合物は、（ａ）一般式
（VI-a）

【０１１４】

【化３５】

【０１１５】（式中、Ｒ²³⁰は、単結合またはＣ１〜４
アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（VII-a）

【０１１６】

【化３６】

【０１１７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付
すか、もしくは、（ｂ）一般式（VI-b）：

【０１１８】

【化３７】

【０１１９】（式中、 Ｒ²³¹は、単結合またはＣ１〜３
アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（VII-b）

【０１２０】

【化３８】

【０１２１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付
すことにより製造することができる。上記（ａ）、
（ｂ）での還元的アミノ化反応は、例えば、有機溶媒
（メタノール等）中、酸性条件下、ナトリウムシアノボ
ロヒドリド等のボロン試薬を用いて、０〜５０℃で行な
われる。 （９）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が単結合を表わす一般
式（Ib-5）

【０１２２】

【化３９】

【０１２３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式（XI）

【０１２４】

【化４０】

【０１２５】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（IX）

【０１２６】

【化４１】

【０１２７】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をスルフォンアミド化反応
に付すことにより製造することができる。スルフォンア
ミド化反応は、前記の（７）記載と同様の方法により行
われる。 （１０）一般式（Ib）のうち、Ｒ²がＯ、Ｓ、Ｃ１〜４
アルキレン−ＯまたはＣ１〜４アルキレン−Ｓを表わす
一般式（Ib-6）

【０１２８】

【化４２】

【０１２９】（式中、Ｒ²⁶は、Ｏ、Ｓ、Ｃ１〜４アルキ
レン−ＯまたはＣ１〜４アルキレン−Ｓを表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合
物は、一般式（Y-1）

【０１３０】

【化４３】

【０１３１】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と（ａ）一般式（Y-2）

【０１３２】

【化４４】

【０１３３】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物または（ｂ）一般式（Ｙ−
３） ＨＯ−Ｚ²−Ｚ^1b （Ｙ−３） （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を反応させることにより製造することが
できる。

【０１３４】上記（ａ）Ｘ−Ｚ²−Ｚ^1b（式中、すべて
の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
を用いる反応は、有機溶媒（ＤＭＦ、アセトン、ＴＨ
Ｆ、塩化メチレン等）中、塩基（炭酸カリウム等）の存
在下、０〜５０℃の温度で行なわれる。また、（ｂ）
ＨＯ−Ｚ²−Ｚ^1b （式中、すべての記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される化合物を用いる反応は、有機
溶媒（アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、トリフ
ェニルフォスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレ
ート（ＤＥＡＤ）の存在下、０〜５０℃の温度で行なわ
れる。 （１１）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が式ＮＺ⁶ＳＯ₂（式
中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）である
一般式（Ib-8）

【０１３５】

【化４５】

【０１３６】（式中、Ｒ²⁸は、式ＮＺ⁶ＳＯ₂（式中、す
べての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、そ
の他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化
合物は、一般式（Z-1）

【０１３７】

【化４６】

【０１３８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（Z-2）

【０１３９】

【化４７】

【０１４０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物をスルフォンアミド化反応
に付すことにより製造することができる。スルフォンア
ミド化反応は、前記の（７）記載と同様の方法により行
われる。 （１２）一般式（Ib）のうち、Ｒ²が式ＣＯまたはＣ１
〜４アルキレン−ＣＯである一般式（Ib-9）

【０１４１】

【化４８】

【０１４２】（式中、Ｒ²⁹は、式ＣＯまたはＣ１〜４ア
ルキレン−ＣＯを表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Z-3）

【０１４３】

【化４９】

【０１４４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と一般式（Z-4）

【０１４５】

【化５０】

【０１４６】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を反応させることにより製
造することができる。この反応は、例えば、有機溶媒
（ＴＨＦ、塩化メチレン、ベンゼン、アセトン、アセト
ニトリル等）中、亜鉛、シアン化銅の存在下、−７８℃
〜室温で行なわれる。 （１３）一般式（Ib）のうち、Ｒ^4bが水素以外の基であ
る一般式（Ib-10）

【０１４７】

【化５１】

【０１４８】（式中、Ｒ⁴⁴は、水素以外のＲ⁴と同じ意
味を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物は、一般式（Ib-11）

【０１４９】

【化５２】

【０１５０】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物と（ａ）一般式（Z-5）

【０１５１】

【化５３】

【０１５２】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物または（ｂ）一般式（Z-
6）

【０１５３】

【化５４】

【０１５４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物を反応させることにより製
造することができる。上記の反応は、公知のＮ−アルキ
ル化反応または相当する反応である。例えば（ａ）Ｘ−
Ｒ⁴⁴（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示されるアルキルハライドを用いる場合、有機
溶媒（アセトン、ＴＨＦ、塩化メチレン等）中、塩基
（炭酸カリウム等）の存在下、０〜５０℃の温度で行な
われる。

【０１５５】また、（ｂ）ＨＯ−Ｒ⁴⁴（式中、すべての
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるアルコー
ルを用いる場合、有機溶媒（アセトン、ＴＨＦ、塩化メ
チレン等）中、トリフェニルフォスフィンおよびジエチ
ルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下、０〜
５０℃の温度で行なわれる。 （１４）一般式（Ib）のうち、Ｚ²−Ｚ^1bがＣ１〜６ア
ルキル−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ^{1 b}またはＣ２〜６アルケニル−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ^1b基（各基中、Ｚ^1bは、前記と同じ意味
を表わす。）を表わす一般式（Ib-12）

【０１５６】

【化５５】

【０１５７】（式中、Ｚ²³は、Ｃ１〜６アルキル−ＣＨ
＝ＣＨまたはＣ２〜６アルケニル−ＣＨ＝ＣＨ基を表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物は、一般式（Z-7）

【０１５８】

【化５６】

【０１５９】（式中、Ｚ²⁴は、Ｃ１〜６アルキレンまた
はＣ２〜６アルケニレンを表わし、その他の記号は前記
と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（Z-
8）

【０１６０】

【化５７】

【０１６１】（式中、Ｐｈは、フェニルを表わし、その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるホス
ホラン化合物とをWittig反応に付すことにより製造する
ことができる。このWittig反応は公知で、例えば、有機
溶媒（ベンゼン、ＤＭＳＯ等）中、０〜４０℃の温度で
行なわれる。

【０１６２】上記、一般式（Z-7）

【０１６３】

【化５８】

【０１６４】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示される化合物は、一般式（Ib-13）

【０１６５】

【化５９】

【０１６６】（式中、Ｒ^aは、Ｃ１〜４アルキルを表わ
し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示さ
れる化合物を反応させることにより製造することができ
る。この反応は、例えば、アルゴン気流下、有機溶媒
（塩化メチレン、ＴＨＦ等）中、ＤＩＢＡＬの存在下、
−７８℃〜室温で行なわれる。 （１５）Ｚ¹以外の基が、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ^a（式中、
Ｚ^aは、Ｃ１〜４アルキルを表わす。）または水酸基で
あるか、もしくはＣＯＯＨ、ＣＯＯＺ^a（基中、すべて
の記号は、前記と同じ意味を表わす。）または水酸基を
含有する基である化合物は、場合により、Ｚ¹を含め
て、上記の各基をアルカリ、酸性または中性条件下での
脱保護できる保護基で保護して反応を行ない、脱保護を
アルカリ、酸性または中性条件下で行うか、または異な
る条件下での脱保護を組み合わせて行う（例えば、酸性
条件下での脱保護およびアルカリ条件下での脱保護をそ
れぞれ行なう。いずれの反応が先でもよい。）ことで製
造できる。

【０１６７】酸性条件下で脱保護可能なＣＯＯＨの保護
基として、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシ
リル含有基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。アルカリ条
件下で脱保護可能なＣＯＯＨの保護基として、ｔ−ブチ
ル基以外のアルキル（例えばメチル基等）基等が挙げら
れる。酸性条件およびアルカリ条件下で脱保護可能なＣ
ＯＯＨの保護基として、例えば、メトキシメチル基等が
挙げられる。

【０１６８】中性条件下で脱保護可能なＣＯＯＨの保護
基として、ベンジル基等が挙げられる。酸性条件下で脱
保護可能な水酸基の保護基として、例えば、テトラヒド
ロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル
含有基、２−（メトキシ）エトキシメチル基、メトキシ
メチル基等が挙げられる。

【０１６９】アルカリ条件下で脱保護可能な水酸基の保
護基として、アセチル基等のアシル基が挙げられる。中
性条件下で脱保護可能な水酸基の保護基として、ベンジ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル含有基等
が挙げられる。アルカリ条件下での脱保護は公知であ
り、例えば有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ土類金属
の水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もし
くはこれらの混合物を用いて０〜４０℃で行なわれる。

【０１７０】酸性条件下での脱保護は公知であり、例え
ば溶媒（塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、酢
酸、水またはそれらの混合溶媒等）中、有機酸（トリフ
ルオロ酢酸等）、または無機酸（塩化水素、臭化水素
等）を用いて、０〜１２０℃で行なわれる。中性条件下
での脱保護は公知であり、例えばベンジル基の場合、溶
媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール
系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼ
ン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチル
ケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド
系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸
またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジ
ウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、二酸化
白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下
の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２
００℃の温度で行なわれる。

【０１７１】またｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリ
ル含有基の場合、テトラヒドロフラン等のエーテル系の
溶媒中、テトラブチルアンモニウムフロリドを用いて、
０〜５０℃の温度で行なわれる。一般式（III）、
（V）、（VII）、（IX）、（VII-a）、（VII-b）、（Y-
2）、（Z-2）、（Z-4）、（Z-5）、（Z-6）、（Z-8）で
示される化合物は、公知であるかまたは公知の方法また
は後述する実施例に記載した方法に従って容易に製造す
ることができる。

【０１７２】一般式（IV）、（VI）、（VIII）、（Y-
1）および（Z-3）で示される化合物は、以下に示される
反応工程式（Ａ）〜（Ｅ）に従って製造することができ
る。また、一般式（XI）で示される化合物のうち、Ｚ²
がＣ２〜８アルキレンまたはＣ２〜８アルケニレンであ
る化合物は、以下に示される反応工程式（Ｆ）、Ｚ ²が
Ｃ２〜８アルキニレンである化合物は反応工程式（Ｇ）
に従って製造することができる。

【０１７３】各反応工程式中、各記号は前記と同じ意味
を表わすかまたは下記の意味を表わす。 Ｒ²⁰⁰：単結合、Ｃ１〜４アルキレン； Ｒ²⁰²：単結合、Ｃ１〜４アルキレン； Ｒ²⁰³：単結合、Ｃ１〜４アルキレン； Ｒ²⁰⁴：単結合、 Ｃ１〜５アルキレン； Ｒ²⁰⁵：Ｃ１〜６アルキレン； （ただし、Ｒ²⁰⁴およびＲ²⁰⁵が表わすアルキレンの炭素
数（単結合の場合は零とする。）の総和は１〜６である
ものとする。）； Ｒ^206:単結合^、Ｃ１〜５アルキレン； Ｒ²⁰⁷： Ｃ１〜６アルキレン； Ｒ²⁰⁸：単結合、Ｃ１〜５アルキレン； （ただし、Ｒ²⁰⁶およびＲ²⁰⁷が表わすアルキレンの炭素
数（単結合の場合は零とする。）の総和、およびＲ²⁰⁶
およびＲ²⁰⁸が表わすアルキレンの炭素数（単結合の場
合は零とする。）の総和は、それぞれ１〜６および０
（零）〜５であるものとする。）； Ｒ⁵⁰：Ｃ１〜４アルキル； Ｒ⁵¹：トリフルオロアセチル； Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁴：ハロゲン； Ｙ：水酸基の保護基（Ｒ²⁶がＯ、Ｃ１〜４アルキレン−
Ｏの場合）またはメルカプト基の保護基（Ｒ²⁶がＳ、Ｃ
１〜４アルキレン−Ｓの場合）； Ｚ²⁰：Ｃ２〜８アルキレン； Ｚ²¹：Ｃ２〜８アルケニレン； Ｚ²²：Ｃ２〜８アルキニレン。

【０１７４】

【化６０】

【０１７５】

【化６１】

【０１７６】

【化６２】

【０１７７】

【化６３】

【０１７８】

【化６４】

【０１７９】

【化６５】

【０１８０】

【化６６】

【０１８１】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における
蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高
速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、
あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶
等の方法により精製することができる。精製は各反応ご
とに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なっ
てもよい。

【０１８２】

【出発物質および試薬】本発明で用いる出発物質および
試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法により
製造することができる。

【０１８３】

【本発明化合物の薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本
発明化合物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、その作用に拮
抗するかまたは作働する作用を示すため、ＰＧＥ₂拮抗
剤またはＰＧＥ₂作働剤として有用である。ＰＧＥ₂に拮
抗することは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、
消化管の運動抑制、誘眠の作用、膀胱容量を増大させる
作用につながることになる。このため、ＰＧＥ₂拮抗剤
は、流産の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤、頻尿治療
剤として有用である。

【０１８４】また、ＰＧＥ₂に作働することは、前述し
たように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用につながる。このため、
ＰＧＥ₂作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎
剤、血圧降下剤、利尿剤として有用である。例えば、実
験室の実験では、プロスタノイドレセプターサブタイプ
発現細胞を用いた受容体実験により、これらを確認し
た。 （ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を
用いた受容体結合実験 スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem., 267,
6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセプ
ターサブタイプ（マウスＥＰ１）を発現したＣＨＯ細胞
を調製し、膜標品とした。

【０１８５】調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、³Ｈ−
ＰＧＥ₂を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間イ
ンキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で
停止し、減圧下吸引ろ過して結合した³Ｈ−ＰＧＥ₂をガ
ラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活
性を液体シンチレーターで測定した。Ｋｄ値とＢmax値
は、Scatchard plotsから求めた[Ann. N. Y. Acad. Sc
i., 51, 660 (1949)]。非特異的結合は過剰量（2.5μ
Ｍ）の非標識ＰＧＥ₂の存在下での結合として求めた。
本発明化合物による³Ｈ−ＰＧＥ₂結合阻害作用の測定
は、 ³Ｈ−ＰＧＥ₂を2.5ｎＭ、本発明化合物を各種濃度
で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッフ
ァーを用いた。 バッファー：１０ｍＭ リン酸カリウム（ｐＨ6.0），１
ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂，0.1Ｍ ＮａＣ
ｌ。 各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。

【０１８６】Ｋｉ＝ＩＣ５０／(１＋(［Ｃ］／Ｋｄ)) 結果を表１に示す。

【０１８７】

【表３３】

【０１８８】以上の結果から、本発明化合物はＥＰ１受
容体（ＰＧＥ₂受容体）に結合し、それに拮抗または作
働する作用があることが判明した。

【０１８９】

【毒性】本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、
医薬品として使用するために十分安全であることが確認
された。

【０１９０】

【医薬品への適用】一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物は、ＰＧＥ₂受容体に結合し、その作用に拮抗するか
または作働する作用を示すため、ＰＧＥ₂拮抗剤または
ＰＧＥ₂作働剤として有用である。ＰＧＥ₂に拮抗するこ
とは、前述したように、子宮収縮抑制、鎮痛、消化管の
運動抑制、誘眠の作用、膀胱容量を増大させる作用につ
ながることになる。このため、ＰＧＥ₂拮抗剤は、流産
の防止、鎮痛剤、抗下痢剤、入眠剤、頻尿治療剤として
有用である。

【０１９１】また、ＰＧＥ₂に作働することは、前述し
たように、子宮収縮、消化管の運動亢進、胃酸分泌抑制
作用、血圧降下作用、利尿作用につながる。このため、
ＰＧＥ２作働剤は、中絶剤、下剤、抗潰瘍剤、抗胃炎
剤、血圧降下剤、利尿剤として有用である。本発明化合
物は、ＰＧＥ₂受容体のうち、特にＥＰ１受容体に対す
る結合が強く、そのため、鎮痛剤、頻尿治療剤としての
用途が期待される。

【０１９２】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩またはその水和物を上記の目的で用いるに
は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の
形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効
果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人
一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲
で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人
当たり、一回につき、0.1μｇから１０ｍｇの範囲で一
日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）
されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈
内に持続投与される。

【０１９３】もちろん前記したように、投与量は種々の
条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十
分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合
もある。本発明化合物を投与する際には、経口投与のた
めの固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非
経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いら
れる。

【０１９４】経口投与のための固体組成物には、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセ
ル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含ま
れる。このような固体組成物においては、ひとつまたは
それ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希
釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、
グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セ
ルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウムと混和される。組成物は、常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコー
ル酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはア
スパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していて
もよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセルも包含される。

【０１９５】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば精製水、エタノール）に含有される。
この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
してもよい。

【０１９６】経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体
公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。こ
の組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウム
のような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化
ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のよ
うな等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方
法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,3
55号明細書に詳しく記載されている。

【０１９７】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の
溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補
助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のよう
な補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留
フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によっ
て無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他
の溶媒に溶解して使用することもできる。

【０１９８】非経口投与のためその他の組成物として
は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法によ
り処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のた
めの坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれ
る。

【０１９９】

【参考例および実施例】以下、参考例および実施例によ
って、本発明を詳述するが、本発明は、これらに限定さ
れるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇
所に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒
または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な
記載がない場合、ＮＭＲは重クロロホルム溶液中で測定
している。参考例１ ５−クロロ−２−ニトロフェノール

【０２００】

【化６７】

【０２０１】５−クロロ−２−ニトロアニソール（３８
７４ｍｇ）の塩化メチレン（４０ｍｌ）溶液に、−７０
℃で三臭化ホウ素（２２ｍｌ）を１５分間かけて滴下
し、室温で２時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加
え、析出物を濾取し、２Ｎ塩酸に溶解し、酢酸エチルで
抽出した。また濾液の水層、有機層ともに２Ｎ塩酸を加
えて、酢酸エチルで抽出した。それぞれの有機層を洗浄
し、合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮
した。残留物をｎ−ヘキサンに溶解して活性炭処理し
て、下記物性値を有する標題化合物（３３０３ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。参考例２ ５−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ペンタン酸
エチル

【０２０２】

【化６８】

【０２０３】５−クロロ−２−ニトロフェノール（３５
１ｍｇ；参考例１で合成した。）のアセトン（４ｍｌ）
溶液に、炭酸カリウム（３１５ｍｇ）および５−ブロモ
ペンタン酸エチル（0.35ｍｌ）を室温で加え、終夜加熱
還流し、さらに炭酸カリウム（１０９ｍｇ）および５−
ブロモペンタン酸エチル（0.14ｍｌ）を加え、５時間加
熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで
濾過濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製して、
下記物性値を有する標題化合物（２５８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）。参考例３ ５−（２−アミノ−５−クロロフェノキシ）ペンタン酸
エチル

【０２０４】

【化６９】

【０２０５】５−（５−クロロ−２−ニトロフェノキ
シ）ペンタン酸エチル（２５８ｍｇ；参考例２で合成し
た。）の酢酸（５ｍｌ）溶液に、鉄（３０５ｍｇ）を室
温で加え、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで
希釈し、セライトで濾過濃縮し、トルエン共沸（２回）
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、下記物
性値を有する標題化合物（１５９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。実施例１ ５−［５−クロロ−２−（フェニルスルフォニルアミ
ノ）フェノキシ］ペンタン酸エチル

【０２０６】

【化７０】

【０２０７】５−（２−アミノ−５−クロロフェノキ
シ）ペンタン酸エチル（１６０ｍｇ；参考例３で合成し
た。）およびピリジン（0.2ｍｌ）の塩化メチレン（２
ｍｌ）溶液にフェニルスルフォニルクロライド（１１０
ｍｇ）を室温で滴下し、室温で撹拌した。反応液に氷水
および１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮し
て、下記物性値を有する標題化合物（２６４ｍｇ）を粗
精製物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ： δ 7.75-7.69 (2H, m), 7.52-7.36 (4H, m),
7.00 (1H, brs), 6.89 (1H, dd, J=2.2 and 8.6Hz), 6.
68 (1H, d, J=2.2Hz), 4.12 (2H, q, J=7.2Hz),3.76-3.
69 (2H, t-like), 2.36-2.30 (2H, t-like), 1.68-1.59
(4H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz)。実施例２ ５−［５−クロロ−２−（フェニルスルフォニルアミ
ノ）フェノキシ］ペンタン酸

【０２０８】

【化７１】

【０２０９】５−［５−クロロ−２−（フェニルスルフ
ォニルアミノ）フェノキシ］ペンタン酸エチル（２６０
ｍｇ；実施例１で合成した。）のＴＨＦ−メタノール
（２ｍｌ＋２ｍｌ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液（１ｍｌ）を少量ずつ室温で加え、室温で撹拌した。
反応液を２Ｎ塩酸で中和し、減圧濃縮後、塩酸で酸性に
して、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮した。残留物をｎ−
ヘキサンで洗浄して、下記物性値を有する標題化合物
（２０６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール：水＝
９：１：0.1）； ＮＭＲ：δ 7.74-7.70 (2H, m), 7.56-7.36 (4H, m),
7.13 (1H, brs), 6.90 (1H, dd, J=2.2 and 8.6Hz), 6.
68 (1H, d, J=2.2Hz), 3.76-3.71 (2H, t-like),2.45-
2.38 (2H, t-like), 1.72-1.66 (4H, m)。実施例２（ａ）〜２（ｂ） 参考例１→参考例２→参考例３→実施例１→実施例２と
同様の操作により、以下の物性値を有する標題化合物を
得た。実施例２（ａ） ６−［５−クロロ−２−（フェニルスルフォニルアミ
ノ）フェノキシ］ヘキサン酸

【０２１０】

【化７２】

【０２１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ：δ 7.75-7.70 (2H, m), 7.57-7.37 (4H, m),
7.02 (1H, brs), 6.89 (1H, dd, J=2.2 and 8.4Hz), 6.
69 (1H, d, J=2.2Hz), 3.73 (2H, t, J=6.2Hz), 2.41
(2H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.58 (4H, m), 1.46-1.34 (2
H, m)。実施例２（ｂ） ７−［５−クロロ−２−（フェニルスルフォニルアミ
ノ）フェノキシ］ヘプタン酸

【０２１２】

【化７３】

【０２１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタ
ノール：水＝９：１：0.1）； ＮＭＲ：δ 7.76-7.71 (2H, d-like), 7.58-7.37 (4H,
m), 7.17 (1H, br), 6.88 (1H, dd, J=2.2 and 8.6H
z), 6.69 (1H, d, J=2.2Hz), 3.74 (2H, t, J=6.2Hz),
2.41 (2H, t, J=7.2Hz), 1.76-1.60 (4H, m), 1.48-1.2
6 (4H, m)。参考例４ ２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル・メトキ
シメチル・エーテル

【０２１４】

【化７４】

【０２１５】２−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェ
ノール（４００ｍｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を攪拌し
ているところに、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム
（７７ｍｇ）を０℃で加え、３０分後、塩化メチル・メ
チル・エーテル（１４７μｌ）を０℃で滴下し、２０分
間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し
て、下記物性値を有する標題化合物（３５３ｍｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）。参考例５ ２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル
・メトキシメチル・エーテル

【０２１６】

【化７５】

【０２１７】アルゴン気流下、２−ニトロ−５−トリフ
ルオロメチルフェニル・メトキシメチル・エーテル（1
2.54 ｇ；参考例４で合成した。）をメタノール（１０
０ｍｌ）溶液を室温で撹拌しているところに、１０％パ
ラジウム炭素（６００ｍｇ）を注意深く加えた。水素雰
囲気下、室温で２時間激しく撹拌した。反応終了後、系
内を再びアルゴンに置換して、ろ過した。ろ液を濃縮し
て下記物性値を有する標題化合物（11.18ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）。参考例６ ２−フェニルスルフォニルアミノ−５−トリフルオロメ
チルフェニル・メトキシメチル・エーテル

【０２１８】

【化７６】

【０２１９】２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル・メトキシメチル・エーテル（参考例５で合成し
た。）を用いて、実施例１と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。参考例７ ２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニルアミ
ノ）−５−トリフルオロメチルフェニル・メトキシメチ
ル・エーテル

【０２２０】

【化７７】

【０２２１】アルゴン気流下、２−フェニルスルフォニ
ルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル・メトキシ
メチル・エーテル（17.125ｇ；参考例５で合成し
た。）、イソプロパノール（4.7ｍｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（14.9ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液を
室温で撹拌しているところに、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（ＤＥＡＤ）（9.4 ｍｌ）を滴下し、室温で2.
5時間撹拌した。反応終了後、水を加えて反応を止め、
酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製
して、下記物性値を有する標題化合物（16.67ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
２）。参考例８ ２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニルアミ
ノ）−５−トリフルオロメチルフェノール

【０２２２】

【化７８】

【０２２３】アルゴン気流下、２−（Ｎ−イソプロピル
−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメ
チルフェニル・メトキシメチル・エーテル（15.5ｇ；参
考例７で合成した。）のメタノール （４０ｍｌ）溶液
を室温で撹拌しているところに、４Ｎ塩化水素のジオキ
サン溶液（４０ｍｌ）を滴下し、室温で１時間撹拌し
た。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して下記物性
値を有する標題化合物（13.59ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
２）。参考例９ ６−ヒドロキシヘキサ−２，４−ジエン酸ｔ−ブチル （ａ）４−ヒドロキシブタン−２−エン酸エチルの合成

【０２２４】

【化７９】

【０２２５】アルゴン気流下、フマール酸モノエチルエ
ステル（10.0 ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、−１
０℃にてＢＨ₃・ＴＨＦ（70ｍｌ）（1 M ＴＨＦ溶液）
を反応温度を−５℃以下に保ちながら、約４５分間かけ
て滴下した。滴下終了後、室温で一晩攪拌し酢酸−水
（１−１、２ｍｌ）を注意深く加え過剰ＢＨ₃を壊し
た。溶媒を減圧下留去し、残査に少量ずつ炭酸水素化ナ
トリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。併せた
有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、下記物
性値を有する標題化合物（4.40ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒ
ｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。 （ｂ）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタン−２
−エン酸エチルの合成

【０２２６】

【化８０】

【０２２７】４−ヒドロキシブタン−２−エン酸エチル
（2.20 ｇ、上記（ａ）で合成した。）およびイミダゾ
ール（2.53 ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、トリブ
チルジメチルシリルクロライド（2.80 ｇ）を０℃で加
え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎヘ
キサン−酢酸エチル混合液（４−１）で抽出した。有機
層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１９：１）で精製
して、下記物性値を有する標題化合物（3.39ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：
１）。 （ｃ）４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタン−２
−エノールの合成

【０２２８】

【化８１】

【０２２９】４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタ
ン−２−エン酸エチル（3.20 ｇ,上記（ｂ）で合成し
た。）のトルエン（１４ｍｌ）溶液に、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）28ｍｌ（0.95 Mヘキ
サン溶液）を−７０℃で滴下し、−３０℃に昇温しなが
ら３０分間攪拌した。反応混合物にメタノール（２ｍ
ｌ）を滴下して過剰ＤＩＢＡＬを壊し、水を少量ずつ加
えた。反応混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）で精製して、下記物性値を有する標題化合物（2.39
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。 （ｄ）アルデヒド体の合成

【０２３０】

【化８２】

【０２３１】アルゴン気流下、オキザリルクロライド
（1.9ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、ジメ
チルスルホキシド（3.1ｍｌ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）溶液を−７０℃で滴下した。−７０℃で１０分間攪
拌後、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシブタン−２
−エノール（2.20 ｇ, 上記（ｃ）で合成した。）の塩
化メチレン（１０ｍｌ）溶液を同温度で加え、さらに２
０分間攪拌した。トリエチルアミン（0.60ｍｌ）を−７
０℃で滴下したのち−３０℃に昇温しながら５０分間攪
拌した。反応混合物を氷水に注ぎヘキサン−酢酸エチル
混合液（３−１）で抽出し、有機層を洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮して、下記物性値を有
するアルデヒド体（2.39ｇ）を得た。得られたアルデヒ
ド体は精製することなく次の工程に用いた。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。 （ｅ）６− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘキサ−
２，４−ジエン酸ｔ−ブチルの合成

【０２３２】

【化８３】

【０２３３】アルゴン気流下、水素化ナトリウム（１４
７ mｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液にジメチルホスホノ酢
酸ｔ−ブチル（0.88ｍｌ）を０℃で滴下し、室温で２０
分間攪拌した。これを１０℃で、上記（ｄ）で得た粗精
製アルデヒド体の１／３量（最大3.63 mol）のＴＨＦ
（4ｍｌ）溶液に滴下し、室温で３０分間攪拌した。反
応混合物を氷水に注ぎヘキサン−酢酸エチル混合液（４
−１）で抽出し、有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：２）で精
製して、下記物性値を有する標題化合物（９００ｍｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１）。 （ｆ）６−ヒドロキシヘキサ−２，４−ジエン酸ｔ−ブ
チルの合成

【０２３４】

【化８４】

【０２３５】６− ｔ−ブチルジメチルシリルオキシヘ
キサ−２，４−ジエン酸ｔ−ブチル（８００mｇ, 上記
（ｅ）で合成した。）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、テト
ラブチルアンモニウム フルオリド（5ｍｌ）（1M ＴＨ
Ｆ溶液）を０℃で加え、同温度で1時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で
精製して、下記物性値を有する標題化合物（４４３ｍ
ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。実施例３ ６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘキサ
−２，４−ジエン酸ｔ−ブチル

【０２３６】

【化８５】

【０２３７】アルゴン気流下、６−ヒドロキシヘキサ−
２，４−ジエン酸ｔ−ブチル（１６９ mｇ, 参考例９す
なわち、上記（ｆ）で合成した。）、２−（Ｎ−イソプ
ロピル−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリフル
オロメチルフェノール（３００ mｇ, 参考例８で合成し
た。）およびトリフェニルホスフィン（２４１ｍｇ）の
ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液にＤＥＡＤ（0.152ｍｌ）を０℃
で滴下し、室温で１時間攪拌した。さらにトリフェニル
ホスフィン（１２０ｍｇ）およびＤＥＡＤ（0.07ｍｌ）
を加え室温で２時間攪拌し、溶媒を減圧下留去した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、下記物性値を有
する標題化合物（４４５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）； ＮＭＲ：δ 7.83 (2 H, d, J=7 Hz), 7.61-7.40 (3 H,
m), 7.26-7.08 (4 H, m), 6.48 (1 H, dd, J=15 and 11
Hz), 6.02 (1 H, dt, J=15 and 5 Hz), 5.87 (1H, d,
J=15 Hz), 4.57 (2 H, m), 4.42 (1 H, m), 1.50 (1 H,
s), 1.06 (6 H,m)。実施例４ ６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘキサ
−２，４−ジエン酸

【０２３８】

【化８６】

【０２３９】６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニル
スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノ
キシ］ヘキサ−２，４−ジエン酸ｔ−ブチル（３９０m
ｇ,実施例３で合成した。）の１，４−ジオキサン（１
ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（８ｍ
ｌ）を室温で加え、室温で９時間攪拌し、溶媒を留去し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチルで再結晶して、下記
物性値を有する標題化合物（２８５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（メタノール：クロロホルム＝１：
９）； ＮＭＲ：δ 7.84 (2 H, d, J=8 Hz), 7.62-7.09 (7 H,
m), 6.58 (1 H, dd, J=15.5 and 11 Hz), 6.14 (1 H, d
t, J=15.5 and 5 Hz), 5.96 (1 H, d, J=15.5 Hz), 4.6
3 (2 H, d, J=4 Hz), 4.43 (1 H, m), 1.13-0.97 (6 H,
m)。実施例５ ４−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ブタン
酸エチル

【０２４０】

【化８７】

【０２４１】２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフ
ォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノール
（参考例８で合成した。）および４−ブロモブタン酸エ
チルを用いて、参考例２と同様の操作により、下記物性
値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71（アセトン：ベンゼン＝１：９）； ＮＭＲ：δ 7.82 (2H, m), 7.43-7.62 (6H, m), 7.12-
7.24 (3H, m), 4.39 (1H,sept, J=6.6Hz), 4.15 (2H,
q, J=7.2Hz), 3.98 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.01(2H,
m), 1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.07 (3H, d, J=6.6Hz),
1.04 (3H, d, J=6.6Hz)。参考例１０ ４−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ブチル
アルデヒド

【０２４２】

【化８８】

【０２４３】アルゴン気流下、４−［２−（Ｎ−イソプ
ロピル−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリフル
オロメチルフェノキシ］ブタン酸エチル（３９１mｇ,
実施例５で合成した。）を塩化メチレン（5.0ｍｌ）に
溶解し、攪拌しながらＤＩＢＡＬ （0.87ｍｌ）（0.95M
ヘキサン溶液）を−７８℃で滴下した。滴下終了１時
間半後、反応液を−７８℃にてメタノールで処理し、エ
ーテルで希釈し、生理食塩水を加えて攪拌した。残査を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過濃縮して、下記物
性値を有する標題化合物（３７９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）。実施例６ ６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘキサ
−２−エン酸メチル

【０２４４】

【化８９】

【０２４５】４−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニル
スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノ
キシ］ブチルアルデヒド（３７９ mｇ, 参考例１０で合
成した。）ベンゼン（5.0ｍｌ）溶液にトリフェニルホ
スホラニリデン酢酸メチル（３３２ｍｇ）を室温で加
え、１６時間攪拌し、反応液を濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：１）で精製して、下記物性値を有する標題化合
物（３３５ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m), 7.43-7.63 (3H, m), 7.11-
7.24 (3H, m), 6.98 (1H,td, J=6.8, 16.0Hz), 5.89 (1
H, td, J=1.4, 16.0Hz), 4.39 (1H, sept, J=6.6Hz),
3.95 (2H, m), 3.74 (3H, s), 2.40 (2H, m), 1.87 (2
H, m), 1.08 (3H, d, J=6.6Hz), 1.02 (3H, d, J=6.6H
z)。実施例７ ６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘキサ
−２−エン酸

【０２４６】

【化９０】

【０２４７】６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニル
スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノ
キシ］ヘキサ−２−エン酸メチル（実施例６で合成し
た。）を用いて、実施例２と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m), 7.43-7.63 (3H, m), 7.00-
7.24 (4H, m), 5.90 (1H,td, J=1.6, 15.6Hz), 4.39 (1
H, sept, J=6.6Hz), 3.96 (2H, m), 2.44 (2H, m), 1.8
9 (2H, tt, J=7.2, 7.2Hz), 1.08 (3H, d, J=6.6Hz),
1.02 (3H, d, J=6.6Hz)。実施例７（ａ） ７−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘプタ
−２−エン酸

【０２４８】

【化９１】

【０２４９】２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフ
ォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノール
（参考例８で合成した。）および５−ブロモペンタン酸
エチルを用いて、参考例２→参考例１０→実施例６→実
施例２と同様の操作により、下記物性値を有する標題化
合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m), 7.42-7.62 (3H, m), 7.00-
7.24 (4H, m), 5.87 (1H,td, J=1.4, 15.6Hz), 4.39 (1
H, sept, J=6.6Hz), 3.93 (2H, m), 2.30 (2H, m), 1.6
8 (4H, m), 1.07 (3H, d, J=6.6Hz), 1.04 (3H, d, J=
6.6Hz)。実施例８ ５−（２−フェニルスルフォニルアミノ−５−トリフル
オロメチルフェノキシ）ペンタン酸エチル

【０２５０】

【化９２】

【０２５１】５−ブロモペンタン酸エチルを用いて参考
例２→参考例５→実施例１と同様の操作により、下記物
性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ：δ 7.50 (8H, m, arom.), 4.18 (2H, q, J=7.0
Hz), 3.90 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.37 (2H, t, J=6.6 H
z), 1.67 (4H, m, -CH2), 1.29 (3H, t., J=7.0Hz)。実施例９ ５−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ペンタ
ン酸エチル

【０２５２】

【化９３】

【０２５３】５−（２−フェニルスルフォニルアミノ−
５−トリフルオロメチルフェノキシ）ペンタン酸エチル
（１５０ｍｇ；実施例８で合成した。）のＤＭＦ（2.5
ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５５ｍｇ）およびヨウ化
イソプロピル（0.122ｍｌ）を加え、８０℃で２４時間
撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸で中和し、水層を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を合わせて、洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１５：１→１０：１→５：１）で精製して、下記物性値
を有する標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m, arom.), 7.52 (3H, m, aro
m.), 7.15 (3H, m, arom.), 4.38 (1H, sept., J=6.8 H
z), 4.15 (2H, q, J=7.4 Hz), 3.92 (2H, m), 2.35(2H,
t, J=6.2 Hz), 1.67 (4H, m, -CH2), 1.26 (3H, t., J
=7.4 Hz), 1.07 (6H, d, J=6.8 Hz)。実施例１０ ５−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ペンタ
ン酸

【０２５４】

【化９４】

【０２５５】５−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニル
スルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノ
キシ］ペンタン酸エチル（実施例９で合成した。）を用
いて、実施例２と同様の操作により、下記物性値を有す
る標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m, arom.), 7.51 (3H, m, aro
m.), 7.14 (3H, m, arom.), 4.39 (1H, sept., J=6.6 H
z), 3.89 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=6.8 Hz), 1.79(4H,
m, -CH2), 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.04 (3H, d, J=
6.6 Hz)。実施例１０（ａ） ５−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニル
アミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ヘキサ
ン酸

【０２５６】

【化９５】

【０２５７】６−ブロモヘキサン酸エチルを用いて、参
考例２→参考例５→実施例１→実施例９→実施例２と同
様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：５：１）； ＮＭＲ：δ 7.81 (2H, m, arom.), 7.51 (3H, m, aro
m.), 7.15 (3H, m, arom.), 4.38 (1H, sept., J=6.6 H
z), 3.89 (2H, m), 2.39 (2H, t, J=7.6 Hz), 1.60(6H,
m, -CH₂), 1.07 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.04 (3H, d, J=
7.0 Hz)。参考例１１ ５−クロロアントラニル酸メチル

【０２５８】

【化９６】

【０２５９】５−クロロアントラニル酸（6.1ｇ）の酢
酸エチル−メタノール懸濁液（２０ｍｌ＋１０ｍｌ）
に、０℃で過剰のジアゾメタンのエーテル（５０ｍｌ）
溶液を加えた。反応終了後、反応液を減圧乾固し、下記
物性値を有する標題化合物（6.6ｇ）を得た。 ＮＭＲ：δ 7.82 (1H,d), 7.21 (1H,dd), 6.60 (1H,d),
5.73 (2H,brs), 3.88 (3H,s)。実施例１１ ５−［５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルフォ
ニルアミノ）ベンゾイルアミノ］ペンタン酸メチル

【０２６０】

【化９７】

【０２６１】５−クロロ−アントラニル酸メチル（参考
例１１で合成した）を用いて、実施例１→実施例２と同
様の操作により得られた２−（４−クロロフェニルスル
フォニルアミノ）−５−クロロ安息香酸（１００ｍｇ）
および５−アミノペンタン酸メチル（５４ｍｇ）の塩化
メチレン（1.5ｍｌ）溶液に０℃で、トリエチルアミン
（0.045ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６１ｍｇ）および
４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加え、室温
で５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶
液で処理し、酢酸エチル含有分液漏斗に注ぎ、水層を酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、下記
物性値を有する標題化合物（６６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）； ＮＭＲ：δ 10.77 (1H, s), 7.8-7.7 (2H, m), 7.66 (1
H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.3 (4H, m), 6.6-6.4 (1H, br),
3.71 (3H, s), 3,31 (2H, q, J=6.6Hz), 2.40 (2H, t,
J=6.6Hz), 1.8-1.6 (4H, m)。実施例１２ ５−［５−クロロ−２−（４−クロロフェニルスルフォ
ニルアミノ）ベンゾイルアミノ］ペンタン酸

【０２６２】

【化９８】

【０２６３】５−［５−クロロ−２−（４−クロロフェ
ニルスルフォニルアミノ）ベンゾイルアミノ］ペンタン
酸メチル（実施例１０で合成した）を用いて、実施例２
と同様の操作により、下記物性値を有する標題化合物を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ（DMSO）：δ 11.47 (1H, s), 9.0-8.7 (1H, b
r), 7.8-7.4 (7H, m), 3.3-3.1 (2H, m), 2.4-2.2 (2H,
m), 1.3-1.4 (4H, m)。製剤例１ 以下の各成分を常法により良く混合した後、打錠して一
錠中に５ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得
た。 ・６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリ フルオロメチルフェノキシ］ヘキサ−２，４−ジエン酸 （実施例４で合成した。） ・・・５００ｍｇ ・線維素グリコール酸カルシウム（崩壊剤） ・・・２００ｍｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ・・・１００ｍｇ ・微結晶セルロース ・・・ 9.2ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/54 Ｃ０７Ｃ 323/54 323/67 323/67 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｃ０７Ｄ 333/34 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA07 BA10 BB01 BB02 BC05 BC17 BC31 BC36 BC38 BC41 BC42 BC48 BC67 BC69 BC71 BC72 BC75 BC79 BC82 BC85 BC87 NA14 ZA05 ZA08 ZA42 ZA66 ZA68 ZA72 ZA83 ZA84 ZA85 ZC12 4C206 AA01 AA02 AA03 JA11 JA13 KA01 MA01 MA04 ZA05 ZA08 ZA42 ZA66 ZA68 ZA72 ZA83 ZA84 ZA85 ZC12 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB23 AB26 TB52 TC37

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、 【化２】 は、Ｃ５〜７の炭素環、または１個または２個の酸素、
   硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わ
   し、Ｚ¹は、 −ＣＯＲ¹、 （式中、Ｒ¹は、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式
   ＮＲ⁶Ｒ⁷（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は独立して水素原子また
   はＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わ
   す。）で示される基、または−ＣＨ₂ＯＨを表わし、Ｚ²
   は、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８
   アルキニルを表わし、Ｚ³は、単結合またはＣ１〜４ア
   ルキレンを表わし、Ｚ⁴は、ＳＯ₂を表わし、Ｚ⁵は、
   （１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜
   ８アルキニル、（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキ
   ル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有す
   る５〜７員の複素環、（３）フェニルまたはＣ３〜７シ
   クロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４
   アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル（上記（２）およ
   び（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個
   または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７
   員の複素環は、ｍ個（ｍは１〜５の整数を表わす。）の
   Ｒ⁵基（基中、それぞれのＲ⁵は独立して水素原子、Ｃ１
   〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル
   チオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
   ルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されて
   もよい。）を表わし、Ｒ²は、 ＣＯＮＲ⁸、 ＮＲ⁸ＣＯ、 Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ⁸、 Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ⁸ＣＯ、（各式中、Ｒ⁸は、水
   素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される
   基、 Ｏ、Ｓ、ＮＺ⁶（式中、Ｚ⁶は、水素原子またはＣ１〜４
   アルキルを表わす。）で示される基、Ｃ１〜４アルキレ
   ン−Ｚ⁷、（式中、Ｚ⁷は、Ｏ、ＳまたはＮＺ⁶（式中、
   Ｚ⁶は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示さ
   れる基、 ＮＺ⁶ＳＯ₂（式中、Ｚ⁶は前記と同じ意味を表わす。）
   で示される基、 ＣＯ、 Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯまたは単結合を表わし、Ｒ³
   は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキ
   シ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒ
   ドロキシメチルを表わし、Ｒ⁴は、（１）水素原子、
   （２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜
   ８アルキニル、（３）１個または２個のＣＯＯＺ⁸、Ｃ
   ＯＮＺ⁹Ｚ¹⁰、ＯＺ⁸基（各基中、Ｚ⁸、Ｚ ⁹、Ｚ¹⁰は独立
   して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、
   Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群か
   ら選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、
   （４）Ｃ３〜７シクロアルキル、（５）フェニルまたは
   Ｃ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキ
   ル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル （上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シク
   ロアルキルは、ｍ個のＲ ⁵基（ｍおよびＲ⁵は前記と同じ
   意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎ
   は、１〜４の整数を表わす。ただし、Ｒ²およびＺ³は、
   それぞれ 【化３】 の１位および２位しか結合しないものとする。）で示さ
   れるスルフォンアミド誘導体またはその非毒性塩。
2. 【請求項２】 【化４】 が、Ｃ５〜７の炭素環を表わし、Ｚ⁵が、Ｃ１〜８アル
   キル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、また
   はフェニルまたはＣ３〜７シクロアルキル含有基である
   請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 【化５】 が、ベンゼン環を表わし、Ｚ⁵が置換されてもよいフェ
   ニルである請求項１または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²が、式 Ｏ、Ｓ、ＮＺ⁶（式中、Ｚ⁶は、水素原子またはＣ１〜４
   アルキルを表わす。）、 Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ⁷（式中、Ｚ⁷は、Ｏ、Ｓまたは
   ＮＺ⁶（式中、Ｚ⁶は前記と同じ意味を表わす。）を表わ
   す。）で示される基である請求項１、２または３記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ²が、式 ＣＯＮＲ⁸、 Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ⁸、 ＮＲ⁸ＣＯ、 Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ⁸ＣＯ（各式中、Ｒ⁸は、水素
   原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、 ＮＺ⁶ＳＯ₂（式中、Ｒ⁶は、水素原子またはＣ１〜４ア
   ルキルを表わす。）、 ＣＯ、 Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯまたは単結合で示される基で
   ある請求項１、２または３記載の化合物。
6. 【請求項６】 化合物が、（１）５−［５−クロロ−２
   −（フェニルスルフォニルアミノ）フェノキシ］ペンタ
   ン酸、（２）６−［５−クロロ−２−（フェニルスルフ
   ォニルアミノ）フェノキシ］ヘキサン酸、（３）７−
   ［５−クロロ−２−（フェニルスルフォニルアミノ）フ
   ェノキシ］ヘプタン酸、（４）６−［２−（Ｎ−イソプ
   ロピル−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリフル
   オロメチルフェノキシ］ヘキサ−２，４−ジエン酸、
   （５）６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフ
   ォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］
   ヘキサ−２−エン酸、（６）７−［２−（Ｎ−イソプロ
   ピル−フェニルスルフォニルアミノ）−５−トリフルオ
   ロメチルフェノキシ］ヘプタ−２−エン酸、（７）５−
   ［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルスルフォニルアミ
   ノ）−５−トリフルオロメチルフェノキシ］ペンタン
   酸、（８）６−［２−（Ｎ−イソプロピル−フェニルス
   ルフォニルアミノ）−５−トリフルオロメチルフェノキ
   シ］ヘキサン酸、（９）５−［５−クロロ−２−（４−
   クロロフェニルスルフォニルアミノ）ベンゾイルアミ
   ノ］ペンタン酸またはそのメチルエステルまたはそのエ
   チルエステルである請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される
   スルフォンアミド誘導体またはその非毒性塩を有効成分
   として含有するプロスタグランジンＥ₂拮抗または作働
   剤。