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JP2006513984A - 医薬的に活性な、脂質をベースにしたｓｎ３８製剤 - Google Patents

医薬的に活性な、脂質をベースにしたｓｎ３８製剤 Download PDF

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JP2006513984A JP2004531063A JP2004531063A JP2006513984A JP 2006513984 A JP2006513984 A JP 2006513984A JP 2004531063 A JP2004531063 A JP 2004531063A JP 2004531063 A JP2004531063 A JP 2004531063A JP 2006513984 A JP2006513984 A JP 2006513984A
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チャン、チア−アイ
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ネオファーム、インコーポレイティッド
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Abstract

カンプトセシン誘導体であるＳＮ３８は水にほぼ不溶で、極めて親油性のカンプトセシン誘導体であり、ヒトにおける様々な癌に対し非常に有効である。水にほぼ不溶であるため、ＳＮ３８はヒトの癌患者の治療に用いられていなかった。というのも、医薬製剤に溶解された充分な量を投与することができなかったためである。本発明は、ヒトの癌患者に製剤を直接投与するための、新規な医薬的に許容されるＳＮ３８リポソーム複合体製剤を教示することによって、これらの制限を克服する。また、請求の範囲に記載された発明は、リポソームＳＮ３８複合体およびリポソームＳＮ３８複合体の抗腫瘍組成物を、様々な種類の癌を治療するのに充分な量で投与できるように、および抗ウイルス剤として投与できるように、調製する方法を説明する。本発明はさらに、注射可能な滅菌溶液、抗腫瘍組成物、リポソームを提示するものである。本発明は、細胞増殖によって引き起こされる疾患を治療するための、特に、哺乳類、より詳細にはヒトにおける癌の治療のための、新規な組成物および方法である。本発明の治療組成物としてはＳＮ３８脂質複合体が挙げられ、かかる複合体においては、中性または荷電の様々な脂質が、望ましくはカルジオリピンが含まれていてもよい。組成物は効率よくＳＮ３８を複合体に取り込むことができ、また比較的高濃度のＳＮ３８を可溶化することができる。

Description

関連出願へのクロスレファレンス
本出願は２００２年８月２０日に提出された米国仮特許出願６０／４０４，６６８に対し、優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、脂質とＳＮ３８の複合体、それらの製造方法、並びに抗ウイルス剤としてのそれらの使用、および、疾患、特に真核細胞増殖を含む疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
米国特許４，４７３，６９２号において初めて開示された、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトセシン（ＳＮ３８）、より正式には（（＋）−（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンとして知られている化合物は、イリノテカンの活性代謝物質、カンプトセシンの誘導体である。これは、可逆性一本鎖切断を誘導することによってＤＮＡにおけるねじれ鎖の除去に関与する酵素であるトポイソメラーゼＩ酵素に結合すると考えられている。結合したＳＮ３８はトポイソメラーゼＩによる一本鎖切断の再結合を妨げ、それにより別の方法では充分に切断を修復できないことが明らかな哺乳類の細胞において細胞毒性を引き起こしているようである。
イリノテカンのＳＮ３８への代謝変換は、主に肝臓で、カンプトセシン部分とジピペリジノ側鎖との間のカルバミン酸結合がカルボキシルエステラーゼによって切断されることによって起こる。次いで、この誘導体は抱合を経てグルクロニド代謝物質を形成する。
ＳＮ３８は、ヒトおよびげっ歯類の腫瘍細胞系から精製したトポイソメラーゼＩの阻害剤として、イリノテカンのおよそ１０００倍以上有力である。インビトロ細胞毒性測定は、ＳＮ３８がイリノテカンより最大２０００倍まで有力であることを示している。よって、ＳＮ３８は非常に有効な抗腫瘍剤となる可能性がある。加えてＳＮ３８はそのカンプトセシン前駆体に対し、肝臓による活性化を必要としない点で、利点を有する。したがって、適切な製剤が、全身性の治療方法のみならず、局所においても用いられうる。
ＳＮ３８は水溶液に極めて不溶である。水への溶解性を欠いているにもかかわらず、ＳＮ３８は脂質膜に対しても低い親和性を有しているので、水相へ沈殿する傾向がある。これらの溶解性特質は、ＳＮ３８の治療への使用を妨げていた。さらには、繰り返し投与された後のＳＮ３８の効果は、ＳＮ３８の効果だけではなくいくつかのその他の抗腫瘍薬の効果をも下げる多剤耐性の進展によって、制限される可能性がある。ＳＮ３８の一般的な毒性もまた、ＳＮ３８を治療目的で使用することを制限している。
よって、ＳＮ３８が細胞増殖に関連する疾患の治療に効果的に用いられるように、ＳＮ３８の有効性を改善する製剤が望まれている。そのような製剤は適切な溶解性と毒性特性を有しているべきであり、抗ウイルス剤として、および癌のような特定の増殖性疾患の治療において、有用であろう。
本発明はかかる組成物および方法を提供する。本発明のこれらの利点およびその他の利点、そして付加的な発明の特性は、以下に提供される発明の詳細から明らかとなるであろう。
本発明の要旨
本発明は新規なＳＮ３８組成物、それらの調製方法、それらの抗ウイルス剤としての使用、および、特に哺乳類（より特定的にはヒト）における癌のような真核細胞を増殖することによって引き起こされる疾患の治療への使用のためのものである。ＳＮ３８組成物としては、ＳＮ３８の脂質との複合体であって、４０重量％を超えるＳＮ３８が脂質と複合体を形成しているものが挙げられる。複合体はリポソームを含み、また様々な中性または荷電脂質物質のいずれか、および望ましくはカルジオリピンを含有することができる。適切な脂質には、ＳＮ３８と結合することによって安定な医薬的製剤を提供し、哺乳類への投与を容易にするものであれば、医薬的に許容されるいかなる親油性物質も含まれる。カルジオリピンは、合成されたもの、天然源由来のもの、または化学的に修飾されたものであってもよい。脂質複合体は、正味の負荷または正荷を持っていてもよく、また中性であってもよい。好ましい複合体はさらにα−トコフェロールを含有している。ＳＮ３８複合体は、ＳＮ３８複合体以外の第２治療剤と共に有利に使用することができ、第２治療剤としては、抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、タキソール、ドキソルビシン、ビンカアルカロイド、およびテモゾロマイド）、抗真菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、および代謝拮抗剤、またはその他の活性剤が挙げられる。リポソーム複合体は、所望により、多重膜小胞、単膜小胞、またはそれらの混合物であってもよい。本発明はまた、そのようなＳＮ３８複合体を調製するための方法を包含する。本発明はさらに、治療上有効な量のＳＮ３８複合体が医薬的に許容される賦形剤中に含まれ、抗ウイルス剤として、または癌などの増殖性疾患を治療するために、哺乳類（例えばヒト）に投与される方法をも提示する。
本発明はまた、ＳＮ３８複合体の貯蔵寿命を伸ばすための方法を説明する。
ＳＮ３８複合体を調製する特に好ましい１つの方法においては、ＳＮ３８はアルカリ性溶液に溶解され、脂質フィルムを水和しリポソームを形成するために用いられる。
好ましい実施態様の詳細な説明
本発明はＳＮ３８をヒト受容者に供給するための組成物および方法を提供する。該組成物および方法は、ＳＮ３８の溶解性問題の回避、ＳＮ３８および複合体の高い安定性、ＳＮ３８の大型丸薬または高濃度での短時間の注入での投与、ＳＮ３８毒性の低減、ＳＮ３８の治療上の効果の上昇、および多剤耐性の調節によって特徴付けられる。
本発明の組成物はＳＮ３８との脂質複合体であり、かかる複合体は好ましくはカルジオリピンを含有する。適切な複合体は、安定な医薬的調製物が生成されまた用いられるように、溶解性特質を与えてくれる親油性化合物と結合したＳＮ３８を有することによって特徴付けられる。複合体としては、リポソーム、エマルジョン、およびミセルが挙げられるが、それらに限定されない。複合体において、ＳＮ３８は、共有結合、疎水性結合、静電結合、水素結合、またはその他の結合により結合されていてもよく、ＳＮ３８が単にリポソームの内部に取り込まれているような状態でも結合とみなす。ＳＮ３８組成物としては、少なくとも約４０％以上、例えば少なくとも約５０重量％以上のＳＮ３８が脂質と複合体を形成しているような、ＳＮ３８の脂質との複合体が挙げられ、より好ましくは少なくとも約７０重量％以上、さらに好ましくは少なくとも約８０重量％以上（例えば、少なくとも約８５％以上）、そして最も好ましくは少なくとも約９０重量％以上（例えば、少なくとも約９５％以上）のＳＮ３８が脂質（たとえば、少なくとも脂質の一部）と複合体を形成しているものが挙げられる。組成物がリポソームである場合、望ましくは、少なくとも約７０重量％以上、さらに好ましくは少なくとも約８０重量％以上（例えば、少なくとも約８５％以上）、そして最も好ましくは少なくとも約９０重量％以上（例えば、少なくとも約９５％以上）のＳＮ３８がリポソーム中に取り込まれているか、封入されている。
望ましくは、ＳＮ３８脂質複合体はカルジオリピンを含有する。いずれの適切なカルジオリピンも用いることができる。例えば、カルジオリピンは、当分野で公知の方法により、天然源から精製でき、また化学的に合成若しくは化学的に修飾されうる（例えば、テトラミリスチルカルジオリピンなど）。
ＳＮ３８複合体は通常、カルジオリピンに加えてその他の錯化剤を含有する。適切な剤としては、医薬的に許容される合成、半合成（天然物を修飾）、または天然に生じた化合物であって、親水性領域および疎水性領域を有するものが挙げられる。かかる化合物としては、正味の正、負、または中性荷電を有するか、あるいはまったく荷電していない、両親媒性分子が挙げられる。適切な錯化剤としては、合成された、あるいは卵や大豆といったような天然源由来のリン脂質などの化合物が挙げられる。適切なリン脂質としては、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエリン（ＳＰＭ）などの化合物が、単独で、または組み合わせで挙げられる。ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジアラキドノイルホスファチジルグリセロールなど、あるいはそれらの混合物が、ホスファチジルグリセロールとして好ましい。リン脂質ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジアラキドノイルホスファチジルコリン（ＤＡＰＣ）、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素化大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）を用いることができ、またはそれらの混合物も用いることができる。使用できるその他の脂質としては、ガングリオシドＧＭ１およびポリマー修飾された脂質（例えばＰＥＧ修飾された脂質）が挙げられる。
ＳＮ３８脂質複合体は通常、コレステロール、コレステロールのポリエチレングリコール誘導体（ＰＥＧ−コレステロール）、コプロスタノール、コレスタノール、またはコレスタン、またはα−トコフェロールなどといった、ステロールまたはステロイド成分を少なくとも１つ含む。それらはまた、コレステロールヘミスクシナート（ＣＨＳ）、コレステロール硫酸などのステロール誘導体を含有していてもよい。α−トコフェロールヘミスクシナート（ＴＨＳ）などの、トコフェロールの有機酸誘導体もまた用いられうる。適切なＳＮ３８複合体は、糖脂質、または天然もしくは誘導された脂肪酸などと共に形成されてもよい。好ましいＳＮ３８錯化剤としては、カルジオリピン（例えば、天然カルジオリピンまたは合成カルジオリピン）、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびα−トコフェロールが挙げられ、それらは組み合わされてリポソームを形成する。
ＳＮ３８の量は適切であればいかなる量でも用いることができる。ＳＮ３８の適切な量とは、本発明の複合体に安定して取り込まれうる量である。ＳＮ３８は、上述した組成物中において、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．１ｍｇ／ｍＬと約２０ｍｇ／ｍＬの間または約０．０１ｍｇ／ｍＬと約５ｍｇ／ｍＬの間、より好ましくは約０．１〜約４ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約０．５〜３ｍｇ／ｍＬ、そしてさらにより好ましくは約０．８〜２（例えば、約１以上〜約１．５ｍｇ／ｍＬ）の濃度で好ましくは存在すべきである。また、適切な組成物は通常、約１〜約５０重量％のカルジオリピンを、または好ましくは約２〜約２５重量％のカルジオリピンを、またはさらに好ましくは約５重量％〜約２０重量％のカルジオリピンを含有する。かかる組成物は通常さらに、約１重量％〜約９５重量％のホスファチジルコリンまたはより好ましくは約２０重量％〜約７５重量％のホスファチジルコリンを含有する。好ましい組成物は通常さらに、α−トコフェロールを約０．００１重量％〜約５重量％の濃度で含有する。
また、錯化剤は、それらが公知の方法によってリポソームを生成するために用いられる場合、リポソーム形成物質としてみなされてもよい。所望の複合体を生成するため、それらはそれら自身によって、あるいはＳＮ３８を含むその他の親油性成分と共に、適切な溶媒に溶解されうる。適切な溶媒とは、充分な溶解性を提供できるものであり、医薬的に許容されない量の医薬的に許容されない残留物を残さずに蒸発されうるものである。例えば、カルジオリピンは、エタノール、メタノール、クロロフォルム、塩化メチレン、またはアセトンといったような、非極性あるいは僅かに極性の溶媒に溶解することができる。ＳＮ３８はまた水性（一般的にはアルカリ性）緩衝液（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化カルシウム、重リン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン、または安息香酸ナトリウムなど）に溶解することもできる。ＳＮ３８の水溶液は、その後、脂質フィルムに加えられてもよく、所望により、得られた混合物を激しくホモジナイズしてリポソーム、エマルジョン、およびミセルを生成してもよい。
本発明はさらに、ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を含有する脂質組成物を形成する方法を提供する。ＳＮ３８は、ほとんどの薬剤がその化学構造またはその化学構造と平衡状態にある化学構造を保っているかぎり、安定であると考えられる。ＳＮ３８と平衡状態にある化学構造としては、特に、高ｐＨにおいては高い溶解性を与え、ｐＨが低められたときにはＳＮ３８に変換される構造が挙げられる。
通常、かかる方法には、溶解された親油性成分をまとめて混合すること、または溶媒を蒸留あるいは凍結乾燥して（好ましくは均質の）脂質相もしくは脂質フィルムを形成することが含まれる。脂質相は例えば、当分野で一般的に使用されているような適切な有機溶媒中で、形成することができる。次いで脂質相はＳＮ３８（あるいはＳＮ３８と平衡状態にある化合物）を含む第１の水溶液で水和され、化合物を含む脂質組成物を形成する。その後、組成物のｐＨが下げられ、ＳＮ３８と平衡状態にある化合物の一部または全部がＳＮ３８に変換される。
好ましくは、脂質相は公知の方法で生成され得る脂質フィルムである。例えば、溶媒の蒸発は、成分の安定性を保つような任意の適切な手段によっても達成されうる。リポソームまたはミセルを含むＳＮ３８複合体は、その後、例えば乾燥脂質フィルム混合物に適切な溶媒を加えることによる、脂質相の水和によって形成することができる。適切な溶媒としては、医薬的に許容される極性溶媒が挙げられる。通常、溶媒は医薬的に許容される塩、緩衝液、またはそれらの混合物を含有する水溶液である。１つの方法においては、脂質フィルムは、アルカリ性ｐＨを有するＳＮ３８の水溶液で水和される。適切なｐＨの範囲は約７〜約１１であり、約８〜約１０のｐＨがより好ましく、約９〜約１０のｐＨが最も好ましい。適切なｐＨを有する水溶液は、適当な量のＮａＯＨが溶解されている水から調製することができる。あるいは、かかる溶液は、Ｔｒｉｓ ＨＣｌといったような、所望のｐＨの約１ｐＨユニットにｐＫを有する緩衝液で調製することができる。その他の適切な緩衝液としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。
リポソーム複合体は、脂質を水溶液に激しい混合で分散することによって（例えば、水和工程の間に）形成することができる。脂質フィルムと極性溶媒との間に充分な剪断力を引き起こし、混合物を強力にホモジナイズして所望の複合体を形成するものであれば、いかなる混合方法を用いてもよい。例えば、混合は、渦動、磁気攪拌、および／または超音波によるものであってもよい。多重膜リポソームが所望される場合は、それらは単に溶液を渦動することによって形成することができる。単膜リポソームが所望される場合は、超音波またはろ過の工程がプロセスに含まれる。
リポソームＳＮ３８複合体は、ＳＮ３８、カルジオリピン、コレステロール、ホスファチジルコリンおよびα−トコフェロールを適切な溶媒中で混合し、均質な混合物を形成することによって、調製できる。混合物を乾燥して脂質フィルムを形成し、水または水溶液を加えて混合することによってリポソームに水和する。あるいは、ＳＮ３８リポソームは、親油性成分（ＳＮ３８を除く）を共に溶解し、それらを蒸発させて脂質フィルムを形成することによって調製できる。ＳＮ３８溶液はアルカリ性ｐＨで水溶液中にて調製され、その後、乾燥脂質フィルムを水和し、リポソームを形成するために用いられる。
あるいは、ＳＮ３８を上述したようなアルカリ性水溶性緩衝液に直接溶解することができる。溶解されたＳＮ３８はリポソームに加えられうるが、かかるリポソームは、リポソームを調製するための現在公知、あるいは続いて開発されるいかなる技術によって調製されたものであってもよい。例えば、リポソームは、多重膜リポソーム（ＭＬＶｓ）を調製するための従来技術によって調製することができる。つまり、１以上の選択された脂質を適切な容器の内壁上に沈殿させ、脂質をクロロフォルムに溶解し、次いでクロロフォルムを蒸発させ、容器に封入されるように水溶液を加え、水溶液で脂質を水和させ、得られた脂質懸濁液をかき混ぜて、あるいは渦動して所望のリポソームを製造する。
あるいは、巨大な単膜リポソーム（ＬＵＶｓ）を製造するために用いられる技術、例えば、逆相蒸発、溶媒希釈方法、注入方法、および界面活性剤希釈などが、リポソームを製造するために用いられうる。これら、若しくはリポソームを製造するためのその他の方法のレビューは、出典「リポソーム」、Marc J. Ostro編、Marcel Dekker社、ニューヨーク、１９８３年、チャプター１に載っている。
一般的に、ＳＮ３８を取り込んだリポソームを生成するかぎり、リポソームを形成するいかなる適切な方法でも用いることができる。多重膜小胞、安定な複膜小胞（plurilamellar vesicles）、および逆相蒸発小胞が用いられうる。評価されるであろうように、本発明はＳＮ３８を取り込んだリポソーム組成物を対象とするものであり、それはいかなる方法で製造されたものであってもよい。
適切なリポソームは、中性、負または正に荷電していてもよく、荷電はリポソーム成分の荷電およびリポソーム溶液のｐＨの作用である。例えば、中性ｐＨでは、正荷電したリポソームはホスファチジルコリン、コレステロールおよびステアリルアミンの混合物から形成することができる。負荷電したリポソームは例えば、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびホスファチジルセリンから形成できる。
ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を含有する脂質組成物形成後、組成物のｐＨを下げてＳＮ３８と平衡状態にある化合物の一部あるいは全部をＳＮ３８へ変換する。望ましくは、組成物のｐＨは約３．５より低く（例えば、約１〜３．５のｐＨ（例えば約１．５〜約３の間））、好ましくはｐＨは約２である。ｐＨは、ここで記載するように、水和過程の直後、例えば酸性緩衝液（本明細書に記載したようなもの）を加えることにより、あるいは脱水（または乾燥）、貯蔵（所望により）、および再水和（re-hydration）（「再懸濁(resuspension)」または「再構成(reconstitution)」ともいう）工程の後に、発明の方法に応じて下げることができる。あるいは、ｐＨは乾燥もしくは凍結乾燥した調製物の再水和の間に下げることもできる（例えば、酸性緩衝液がＳＮ３８を含有する乾燥リポソームを再構成するために用いられる場合）。
複合体が特定の組織または器官を標的とするように、標的剤をＳＮ３８複合体に結合させることができる。かかる剤は、共有結合、静電結合、または疎水性結合を介して複合体と結合されうる。適切な標的剤としては、炭水化物およびタンパク質（例えば、抗体、抗体フラグメント、ペプチド、ペプチドホルモン、受容体リガンド、およびそれらの混合物）または所望の組織または器官を標的とすることが知られているその他の剤が挙げられる。例えば、米国特許６，０５６，９７３（ここで言及することにより、これは本発明に含まれる）は多数の標的剤および標的細胞を開示している（１１段、１−４１行参照）。適切なコンジュゲートを調製する方法も開示されている（１１段、５５行−１４段、２０行参照）。
ＳＮ３８複合体は、適切なフィルターを介してろ過し、それらのサイズ分布を調節することができる。適切なフィルターとしては、ろ液から所望のサイズ範囲のリポソームを得るために用いられうるものが挙げられる。つまり、産生されたリポソームは、適宜、それらのサイズを小さくして、かつ均一な集団となるように処置されるのが好ましい。これは、フィルター（好ましくは１００〜８００ｎｍ孔サイズのもの）を通した押し出しといったような従来技術により達成され、かかるフィルターは直路タイプまたは蛇行路タイプのいずれでもよい。フィルターは、好ましくは約５ミクロン以下、より好ましくは約１ミクロン以下（例えば、約５００ｎｍ以下、またはさらに約２００ｎｍ以下もしくは１００ｎｍ以下）の孔サイズを有している。リポソームのサイズを均質なサイズ分布へと小さくするその他の方法は、超音波照射、フレンチ・プレス技術、流体剪断（hydrodynamic shearing）、ホモゲナイズの使用（例えばホモゲナイザー）またはマイクロ流動化（microfuidization）である。あるいは、以下に記載するように、液体賦形剤または希釈剤における製剤の後にろ過を行うこともできる。
したがって、例えば、リポソームは約５ミクロン以下、より好ましくは約１ミクロン以下（例えば、約５００ｎｍ以下、またはさらに約２００ｎｍ以下もしくは１００ｎｍ以下）の直径（例えば、平均直径）を有していてもよい。本発明で用いられるリポソームは約２０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、好ましくは約１００ｎｍ〜約８００ｎｍまたは約１００ｎｍ〜４００ｎｍの平均直径を有していることが好ましい。平均直径が約１６０ｎｍであることが特に好ましい。
貯蔵寿命を改善するため、本発明は、内部に封入された物質が実質的にリポソームから漏れることなく長期間保存されうる、ＳＮ３８リポソーム調製物を提供する。本発明は、乾燥もしくは脱水されて乾燥脂質組成物を形成し、脱水されている間長期間保存され、その後、使用される際にその場で再水和されることができ、かつ脱水、保存および再水和の過程において包含されたＳＮ３８の実質的な部分を失うことのない、ＳＮ３８リポソーム調製物を提供する。乾燥または脱水は、組成物のｐＨを下げる前に行っても、後に行ってもよい。
好ましくは、リポソームを、標準凍結乾燥機器または同等の装置を用いて乾燥あるいは脱水し、乾燥脂質組成物を形成する。すなわち、好ましくはそれらを減圧下で脱水する。所望であれば、リポソームおよびその周辺の媒体は、脱水する前に液体窒素中で凍らせてもよい。あるいは、リポソームを、事前に凍らせず、単に減圧下に置くことにより脱水してもよい。
これらの、あるいはその他の目的を達成するため、これらのうちの１つの局面に応じて、本発明は１つ以上の保護糖（protective sugar）の存在下で脱水されたＳＮ３８リポソーム調製剤を提供する。本発明のある好ましい実施態様では、リポソーム膜の内側および外側の表面両方に１つ以上の糖が存在する状態で、リポソームを脱水する。別の好ましい実施態様では、糖は、トレハロース、マルトース、ラクトース、スクロース、グルコース、およびデキストランからなる群より選ばれる。性能の面からすると、最も好ましい糖はトレハロースおよびスクロースである。一般的には、二糖類が単糖類よりもよく機能することが知られており、二糖類のトレハロースおよびスクロースがもっとも有効である。その他のより複雑な糖も用いられうる。例えば、ストレプトマイシンやジヒドロストレプトマイシンを含むアミノグリコシドが、脱水の間、リポソームを保護することが知られている。脱水は真空下で達成され、リポソーム調製物の事前凍結はあってもなくてもよい。
膜上に濃度勾配を有する本発明のリポソームが、乾燥もしくは脱水され（好ましくは１つ以上の糖の存在下で）、その後再水和されること、および濃度勾配が次いで、膜貫通電位差をつくってＳＮ３８をリポソーム中へ包含することが知見されている。あるいは、濃度勾配は、リポソームが脱水され再水和された後につくられてもよい。したがって、本発明はリポソームにＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を包含させる方法を提供し、かかる方法には、リポソームを含む調製物を調製すること；リポソーム調製物を脱水すること；脱水された調製物を再水和すること；再水和された調製物においてリポソーム周辺の外部媒体を、イオン濃度勾配を生み出して、ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物をリポソームに包含させる配向を有する膜貫通電位差を生成することが可能な媒体（例えば、酸性緩衝液、これの適切な例は以下に述べる）と置換すること；およびＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を、それらの置換された外部媒体中でリポソームと混合することが含まれる。
乾燥、脱水、または凍結乾燥されたＳＮ３８複合体リポソームは、溶液を緩やかにかき混ぜることによって、適切な溶液（一般的には水溶液）に再懸濁（すなわち、再構成）できる。再水和は、室温またはリポソーム組成物およびその内容物に適したその他の温度にて、行われうる。所望であれば、リポソームを蒸発または凍結乾燥などによって乾燥し、所望のいかなる極性溶媒中に再懸濁（すなわち、再構成）してもよい。リポソームが本明細書に記載されているように、ＳＮ３８を含有するアルカリ性水溶性溶媒で脂質フィルムを水和することによって形成される場合、本明細書に記載されているような低ｐＨの緩衝液を脱水または凍結乾燥されたリポソームを再懸濁（再構成）するために用いるのが望ましい。リポソームを再懸濁する（再構成する）ための適切な溶媒としては、例えば、約３．５未満のｐＨ（例えば、約１〜３．５（例えば約１．５と約３の間）のｐＨ）、および好ましくは約２．０のｐＨ（例えば、約２．０のｐＨを有する乳酸緩衝液）を有する緩衝液が挙げられる。かような実施態様おいては、脱水された脂質組成物の再懸濁は組成物のｐＨの低減に影響する可能性がある。
脱水または凍結乾燥されたリポソームが用いられる場合、再水和（もしくは再構成）はＳＮ３８活性剤を加えてＳＮ３８のラクトン環を閉じることによって達成できる。この場合、ＳＮ３８およびＳＮ３８と平衡状態にある化合物となったものは、活性な（医薬的に活性な）ＳＮ３８として放出される。したがって、本発明はＳＮ３８複合体を製造する方法を提供し、かかる方法には、リポソームおよびＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を含有する脱水あるいは凍結乾燥された複合体を製剤化すること、脱水もしくは凍結乾燥された複合体を水溶液に溶解あるいは再懸濁すること、およびＳＮ３８が活性になるようにリポソームを活性化剤と接触させることが含有される。活性化剤はいかなる水溶性緩衝液（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、酢酸、アスコルビン酸、乳酸ナトリウム、乳酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、アスパラギン酸、塩酸、メレイン酸（meleic acid）、カルボン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸；好ましくは、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）でありうる。一部の実施態様では、アルカリ性緩衝液（これの例は本明細書に記載されている）などの可溶化剤を使用して、製剤におけるＳＮ３８の溶解性を増加させるのが望ましい。さらに、組成物の貯蔵寿命を増加させるため、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が使用されるのが望ましい。貯蔵寿命を高めるための適切な賦形剤としては、例えば、本明細書で開示した保護糖が挙げられる。
本発明のリポソーム組成物は、望ましくは少なくとも約２４時間安定であり、より好ましくは、少なくとも約４８時間安定である。最も好ましくは、ＳＮ３８を含有するリポソーム組成物、あるいは本発明のその他の脂質複合体は、少なくとも約７２時間安定である。安定性は製剤後の時間、あるいは乾燥または凍結乾燥に続く再構成後の期間のいずれかで評価される。これに関し、本発明のリポソーム組成物の長期にわたる安定性は、例えば、２４、４８または７２時間の期間の平均粒子サイズの変化を測定することによって評価できる。一般的には、安定性は所望の期間の間、組成物を室温（例えは約２５℃）で保存した後に評価されるが、その他の適切な温度を使用してもよい。望ましくは、２５℃で測るとき、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の組成物の平均粒子サイズの変化（例えば、増加もしくは減少）は、最初に製剤されたあるいは再構成された組成物に比べて、約２５％未満である（より好ましくは、サイズの変化は、約２０％もしくは１５％未満、最も好ましくは約１０％未満もしくは約５％未満である）。あるいは、安定性は組成物のｐＨを所望の時間単位で測ることによって評価されうる。望ましくは、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の組成物のｐＨの変化（例えば、増加もしくは減少）は、最初に組成物が製剤あるいは再構成された時の組成物のｐＨから、最大でも約０．５ｐＨユニット、より好ましくは最大で約０．４ｐＨユニットである。さらに好ましくは、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の組成物のｐＨの変化は、最初に製剤あるいは再構成された時の組成物のｐＨから、最大でも約０．３ｐＨユニットであり、さらにより好ましくは最初に製剤あるいは再構成された時の組成物のｐＨから、最大でも約０．２ｐＨユニットである。最も好ましくは、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の組成物のｐＨの変化は、最初に製剤あるいは再構成された時の組成物のｐＨから、最大でも約０．１ｐＨユニットである。安定性のもう１つの測り方は、組成物、特にリポソーム組成物内へのＳＮ３８の取り込み効率である。望ましくは、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の、組成物におけるＳＮ３８の取り込み効率は、組成物が最初に製剤あるいは再構成された時の取り込み効率の少なくとも約８０％（より好ましくは、少なくとも約８５％、そして最も好ましくは少なくとも約９０％もしくは少なくとも約９５％）である。最も好ましくは、製剤あるいは再構成から２４、４８または７２時間後の、組成物におけるＳＮ３８の取り込み効率は、最初に組成物が製剤あるいは再構成されたときのものとほとんど変化がないものである。
本発明は医薬的調製物を含み、かかる調製物は非毒性で不活性な医薬的に適切な賦形剤に加えて、ＳＮ３８複合体を含有する。本発明はそのような組成物を調製する方法を含む。ここで、非毒性で不活性な医薬的に適切な賦形剤とは、当然ながら、固形、半固形、もしくは液状の希釈剤、充填剤、および全ての種類の製剤補助剤である。
本発明はさらに、投薬量単位の医薬調製物を含む。つまり、調製物が、例えばカプセル、ピル、座薬およびアンプルなどそれぞれの形態におけるものであり、その中でＳＮ３８複合体の含有量が１つまたは複数の各投与量に対応したものである。かかる投薬量単位は、例えば、各投与量の１、２、３または４回分、あるいは各投与量の１／２、１／３または１／４を含有していてもよい。好ましくは、各投与量は、１回の投与量として与えられる、通常、１日の用量の全部、半分、３分の１もしくは４分の１に対応する量のＳＮ３８を含有する。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、顆粒、座薬、液剤、懸濁剤およびエマルジョン、ペースト剤、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤およびスプレーが適切な医薬調製物でありうる。
経口投与形態の場合、ＳＮ３８複合体は、錠剤、カプセル、ロセンジ（losenges）、散剤、シロップ、水溶液、懸濁剤などの形態で用いることができる。ラクトース、クエン酸ナトリウム、およびリン酸の塩などの担体が錠剤の調製に用いられうる。さらに、スターチなどの崩壊剤、並びにステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなど潤沢剤を含んでいてもよい。ラクトースなどの希釈剤および高分子量のポリエチレングリコールを、カプセル形態の調剤調製において用いてもよい。活性成分を乳化剤および懸濁剤と組み合わせて、経口使用のための水溶懸濁剤を生成してもよい。甘味料などの香味剤も所望により加えることができる。
局所投与および座薬の場合、薬剤複合体は、適切な水溶性または水不溶性賦形剤（例えば、ポリエチレングリコール、特定の脂肪およびエステル、もしくはこれらの物質の混合物など）を加えることで、知られているようにして、ゲル、オイルおよびエマルジョンなどの形態で提供されうる。適切な賦形剤とは、それを用いることにより、薬剤複合体が充分に安定であり、その治療上の使用を可能とするもののことである。
上述した医薬組成物は、例えば複合体化したＳＮ３８を適切な賦形剤と混ぜるなどの公知の方法による通常のやり方で、投与用に調製される。
本発明はまた、ウシ、ウマ、ブタ、イヌもしくはネコなどすべての動物の患う、特に癌のような細胞増殖によって引き起こされる疾患の予防、改善および／または治療のための、ヒトおよび動物用医薬品における本発明のＳＮ３８および本発明のＳＮ３８を含有する医薬調製物の使用を含む。しかしながら、ヒト患者の治療に用いるのが特に好ましく、とりわけ癌や細胞増殖によって引き起こされるその他の疾患に用いるのが好ましい。好ましい実施態様では、野生型ＵＧＴＡ１対立遺伝子が同型接合であるか、または、例えばＵＧＴＡ１＊２８などの変異ＵＧＴＡ１対立遺伝子（すなわち、異型接合または同型接合）を少なくとも１コピー有する患者における、真核細胞を増殖することによって引き起こされる疾患によって引き起こされる疾患を治療するために、本発明の方法を使用する。ＵＧＴＡ１に変異を有する患者は、ＳＮ３８のグルコロン酸化（glucoronidation）機能を損なっており、そのため、本発明のリポソーム製剤などの、本発明の組成物を使用することによって、かかる患者において効力を上げることができる。本発明の組成物は、多発性硬化症に加え、ヒトの癌およびウイルス感染の治療に特に用いられる。本発明によって処置できる癌の例としては、肺癌（例えば肺非小細胞癌など）；乳癌；精巣癌；卵巣癌；結腸、直腸、膵臓、および胃癌、肝細胞癌を含む胃腸癌；頭および首の癌；前立腺癌；腎細胞癌；腺癌；肉腫；リンパ腫；白血病および菌状息肉腫；黒色腫；重度の神経膠腫；神経膠芽腫または脳腫瘍などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明のＳＮ３８（またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物）を含む複合体もまた、患者のウイルス感染を治療するために使用することができる。この場合、本発明はウイルス感染を治療する方法を提供し、かかる方法は、ＳＮ３８もしくはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質を含有する複合体および脂質を含有する組成物を、ウイルス感染を有する患者に、患者のウイルス感染を治療するのに充分な量で投与することを含有する。本発明の方法の適用によって、感染の症状を調節することにより、あるいは、一部の患者においては、感染細胞を殺すことにより、若しくは当該患者のウイルス量を減らすことにより、ウイルス感染を治療することができる。この方法を使用すれば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、ＳＡＲＳウイルス、および免疫不全ウイルスなどの多くのウイルスによる感染を治療することができる。本発明の方法によって治療されうる好ましいウイルス感染としては、例えばＳＩＶ、ＦＩＶ、最も好ましくはＨＩＶなどの、免疫不全ウイルスが挙げられる。
活性化合物またはその医薬調製物は、皮膚に、経口で、非経口で、腹腔内に、静脈内に、直腸に、若しくは直接腫瘍（例えば、腫瘍内注射を介して）に投与されうる。ＳＮ３８は肝臓による活性化を必要としないので、腕や脚に、あるいはヒトの場合、手もしくは脳に直接注射することなどによって、本発明の組成物を局所的に使用できるので有利である。
約７０ｋｇの体重のヒトの場合、例えば、約０．１〜２ｍｇまたは約０．５〜１ｍｇ／体重ｋｇのＳＮ３８を投与することができる。好ましくは、約０．５〜２．０ｍｇ／体重ｋｇのＳＮ３８を投与する。投薬量は体の表面積あたりで計算してもよく、例えばヒト患者の場合、約２ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２の量で本発明の組成物を投与することが、あるいは、かかる量のＳＮ３８の投与量を供給するのが好ましい。より好ましくは、約２または約２．５ｍｇ／ｍ２と約１２５ｍｇ／ｍ２との間（例えば約２．５ｍｇ／ｍ２と約３０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約２．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２もしくは約２５ｍｇ／ｍ２））の組成物を患者に投与するか、あるいは、かかる投薬量のＳＮ３８を患者に供給するような量の組成物を患者に投与する。また、約３０ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２または約１００ｍｇ／ｍ２の投薬量もまた適切である。しかし、上記した投薬量を外れる必要がある場合もあり、特に、治療を受ける対象の性質や体重、病気の性質や重篤度、調製の性質、医薬品もしくはその他の化学療法剤が投与されるかどうか、および投与が行われる時間もしくは間隔に応じてそうする必要が生じる。よって、上述した活性化合物の量より少なくてよい場合もあれば、一方で、上述した活性化合物の量を超過しなくてはならない場合もある。
ヒト患者の場合、好ましい投薬計画は、約３０または約１８０分からの間（例えば、約６０と約１２０分の間、より好ましくは約９０分間）、組成物を投与することを包含する。その他の投薬計画およびＳＮ３８の投与方法は、当業者により、利用可能な方法によって決められる。適切な量とは、実験に基づく研究において決められた、過剰な毒性を有さない、医薬的に有効な量のことである。
カルジオリピン含有組成物の顕著な利点は、カルジオリピン含有組成物が、ＳＮ３８に曝した癌細胞において、多剤耐性を調節する方法を提供することである。とりわけ、本発明の組成物は、ＳＮ３８での化学療法に曝した癌細胞がそれに対する耐性を生じる傾向を抑え、また癌細胞がタキソールまたはドキソルビシンといったその他の治療剤に対する耐性を生じる傾向を抑える。よって、ＳＮ３８複合体（例えば、リポソームＳＮ３８組成物）以外のその他の剤（例えば、第２治療剤）が、ＳＮ３８複合体との組み合わせで本発明の治療に有利に使用される。適切な付加的な第２治療剤としては、例えば、抗腫瘍剤（例えば、シスプラチン、タキソール、ドキソルビシン、ビンカアルカロイド、およびテモゾロマイド）、抗真菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、代謝拮抗剤、イムノモデレーター（imunomodelators）、およびその他の第２活性剤が挙げられる。その他の第２剤の中で好ましい第２活性剤としては、例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、パクリタキセル、ドセタキセル（docetexl）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデスチン（vindestine）およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、シタラビン、テモゾロマイド、ロイプロリド、シクロホスファミド、エトポシド、およびタモキシフェンが挙げられる。
本発明を記載してきたが、次は、いくつかの実施例について述べる。これらは単なる例示目的のものであり、本発明を制限するものではない。
実施例１
ＳＮ３８（３μモル）を３μモルのカルジオリピンを含有するクロロフォルム中に溶解し得る。この混合物へ、ヘキサンに溶解した１４μモルのホスファチジルコリンおよびクロロフォルムに溶解した１０μモルのコレステロールを加えてもよい。混合物を穏やかに攪拌し、溶媒を真空下で３０℃未満にて蒸発させ、脂質と薬剤の薄い乾燥フィルムを形成する。次いで、２．５ｍＬの生理食塩水を加え、成分を渦動によって積極的に混合することによって、リポソームを形成し得る。その後、フラスコを渦動して多重膜リポソームを提供し得る。またオプションとして、ソニケータで超音波処理して小さな単膜リポソームを提供することもできる。ＳＮ３８封入の効率は、対象リポソームのアリコートを適切な水性溶媒中で一晩透析することにより、あるいは、対象リポソームのアリコートを２００，０００×ｇで４℃にて２時間遠心分離することにより、決めることができる。その後、リポソーム画分をメタノールに溶解し、高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）（例えば、逆相ＨＰＬＣ）を用いる通常の方法によって分析する。通常、ＳＮ３８のリポソームへの封入効率は最初の投入用量の８０〜９５％の間となるだろう。
実施例２
量の薬剤および脂質の量を変えて、同じような実験条件が用いられうる。例えば、６μＭのＳＮ３８、６μＭのカルジオリピン、２８μＭのホスファチジルコリンおよび２０μＭのコレステロールといった濃度が、それらを適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させ、乾燥した脂質／薬剤フィルムを適切な水性溶媒（例えば５ｍＬの７％トレハロース−生理食塩水液）に拡散させることによって用いられうる。リポソームの水和は混合物を渦動および／または超音波処理することによって促進できる。リポソームを所望によりその後透析し、ＳＮ３８がリポソーム中に封入された割合を上述のようにして測る。一般的には、ＳＮ３８封入は約７５％を超え、通常、ＨＰＬＣによって測定すると約８５％〜９５％の間を越える。
実施例３
ＳＮ３８を、３μＭの薬剤、１５μＭのジパルミトイルホスファチジルコリン、１μＭのカルジオリピンおよび９μＭのコレステロールを容積２．５ｍＬで用いることによって、リポソームに封入する。薬剤と脂質の混合物を真空下で蒸発し、同じ容積の生理食塩水に再懸濁する。その後の過程は上述した方法と同様である。ＳＮ３８封入効率は、この系においては通常７５％を越える。
実施例４
本実施例では、２μＭのＳＮ３８、２μＭのホスファチジルセリン、１１μＭのホスファチジルコリン、２μＭのカルジオリピン、および７μＭのコレステロールを含有するリポソームを、実施例１に記載の方法で調製した。このリポソームは７５％を越えるＳＮ３８封入効率であると考えられる。
実施例５
本実施例では、２ｍｇ／ｍＬを越えるＳＮ３８を溶液中に含有するリポソームを例示する。
約０．２ｇのＤ−α−トコフェロール コハク酸エステルを、約３５〜４０℃に暖めた約１ｋｇのｔ−ブチルアルコールに加えることによって、脂質フィルムを調製する。溶液をトコフェロールが溶解するまで約５分間混合する。約６．０ｇのテトラミリストイルカルジオリピンを溶液に加え、溶液を約５分間混合する。約１０ｇのコレステロールを溶液に加え、溶液を約５分間混合する、その後、約３０ｇの卵ホスファチジルコリンを加えもう５分間混合する。約１１グラムの得られた脂質溶液を凍結乾燥し、脂質フィルムを生成する。
リポソームＳＮ３８を調製するために、ＳＮ３８の４ｍｇ／ｍＬ溶液を、薬剤を８と１０の間のｐＨを有するアルカリ性水溶液に溶解することによって調製する。約１５ｍＬのこのＳＮ３８溶液を脂質フィルムを含有するバイアルに加える。バイアルを穏やかにかき混ぜ、室温で３０分間水和させ、２分間激しく渦動させ、浴槽タイプのソニケータの最大強度で１０分間超音波処理する。リポソーム溶液のｐＨを酸性ｐＨへ下げる。この方法を用いれば、９０重量％を越えるＳＮ３８が脂質と、リポソームの形態で複合体を形成する。
実施例６
脂質、ＤＯＰＣ、コレステロールおよび適当な割合のカルジオリピン、およびトコフェリル酸コハク酸エステルをジクロロメタンに溶解し、続いて真空下で乾燥した。乾燥した脂質フィルムを、ＳＮ３８の１０％スクロースの０．１Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ＞９）溶液中に再水和する。脂質拡散を、窒素下で、０．２μＭおよび０．１μＭのポリカーボネートフィルターを通して押し出し、次いで凍結乾燥してＬＥ−ＳＮ３８ケーキを産出した。凍結乾燥したケーキを１０ｍＭの乳酸緩衝液（ｐＨ２．０）で水和して、ＳＮ３８（開いたラクトン環、不活性形態）を薬剤の活性形態へ変換し、それを脂質二重層へ移動させた。再構成したＬＥ−ＳＮ３８のバッチの分析は、超遠心分離およびＨＰＬＣ法によって９９．８％の薬剤の取り込み、標準生理食塩水中の希釈における安定した取り込み、および１５０ｎｍの平均小胞サイズを示した。
実施例７
脂質をエタノールに溶解した。脂質アルコール混合物を次いでｐＨ８〜１０でＳＮ３８／スクロース溶液に拡散した。その後、大容量のリポソームＳＮ３８を０．２μＭおよび０．１μＭのポリカーボネートフィルターを通して押し出した。サイズを下げた後、産生物を次いで真空下で４０℃に加熱し有機溶媒を蒸発させ、次いで０．２２μＭフィルターを通して滅菌ろ過し、凍結乾燥した。薬剤取り込み効率はＨＰＬＣ法による測定で＞９５％であった。
実施例８
ＬＥ−ＳＮ３８の、再構成後７２時間までの物理的および化学的安定性をモニターする調査を行った。本調査の目的は、再構成後７２時間の２５℃での、ＳＮ３８取り込み効率、ＳＮ３８濃度、リポソーム粒子サイズ、並びにｐＨを調べることである。
Figure 2006513984
表１に見られるように、安定性調査の間、２５℃におけるＳＮ３８の濃度に変化は見られない。同様に初期ＳＮ３８濃度の％も、どの時点においても実質的に１００％である。さらに、ＳＮ３８取り込みの割合は２５℃における７２時間の調査の間中ずっと９５％を超えたままであった。初期時点で再構成されたＬＥ−ＳＮ３８の平均小胞直径は、２５８．８ｎｍであることが観察される。再構成後７２時間では、粒子サイズにおいてもｐＨにおいても劇的な変化はなかった。これらの結果は、本発明の組成物が少なくとも約７２時間までは安定であることを示している。
実施例９
ＬＥ−ＳＮ３８の、再構成して、標準生理食塩水で希釈後２４時間までの物理的および化学的安定性をモニターする調査を行った。本調査の目的は、２５℃での、時間に応じた、粒子サイズ、ＳＮ３８取り込み効率、ＳＮ３８濃度、並びにｐＨを調べることである。
Figure 2006513984
表２に見られるように、安定性調査の間、２５℃におけるＳＮ３８の濃度に顕著な変化は見られない。ＳＮ３８取り込みの割合は２５℃における２４時間の調査の間中ずっと９５％を超えたままであった。２５℃における２４時間の調査では、粒子サイズにおいてもｐＨにおいても劇的な変化はなかった。これらの結果は、本発明の組成物が少なくとも約２４時間までは安定であることを示している。
実施例１０
凍結乾燥されたＬＥ−ＳＮ３８の、１２ヶ月までの物理的および化学的安定性をモニターする長期安定性調査を行った。本調査の目的は、２５℃での、時間に応じた、外観、粒子サイズ、ＳＮ３８取り込み効率、ＳＮ３８濃度、並びにｐＨを調べることである。
Figure 2006513984
Figure 2006513984
表３および４に見られるように、凍結乾燥されたＬＥ−ＳＮ３８は１２ヶ月まで安定である。１２ヶ月までのＳＮ３８濃度、ｐＨ、薬剤取り込みおよび粒子サイズに、顕著な変化はない。
実施例１１
ＬＥ−ＳＮ３８のインビトロ細胞毒性調査
癌細胞系におけるリポソームＳＮ３８（ＬＥ−ＳＮ３８）およびＣＰＴ−１１のインビトロ細胞毒性を、スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）アッセイ（Monks, J Natl Cancer Inst, 83, 757-766 (1991)）を用いて調べた。ヒト結腸癌（ＨＴ２９）、ヒト肺癌（Ａ５４９）、ヒト乳癌（ＭＸ−１）、ヒト卵巣癌（ＯＶＣＡＲ−３）、ヒト膵臓癌（Ｃａｐａｎ−１）、マウス白血病（Ｐ３８８）、マウスアドリアマイシン耐性白血病（Ｐ３８８／ＡＤＲ）およびルイス肺カルシノーマ（ＬＬＣ）を含む、全部で８つの癌細胞系が本調査に含まれる。ＧＩ５０値を、５０％の成長阻害を与えるＬＥ−ＳＮ３８またはＣＰＴ−１１の濃度として計算した。
調査により、調べた８つの細胞系すべてがＬＥ−ＳＮ３８に対し感受性があることが示された（ＧＩ５０値０．１μＭ未満）。これらの結果は、以前に報告された、ＤＭＳＯに溶解された遊離ＳＮ３８のデータ（Lavelle et al., Semin Oncol, 23; 1 Suppl 3, 11-20(1996)）;Cavaletti et al., Toxicol Lett, 118, 103-107(2000))に匹敵する。これは、細胞培養においてＬＥ−ＳＮ３８をインキュベートしている期間中に、ＳＮ３８がリポソームから放出され、細胞成長を阻害していることを示唆している。結果により、ＬＥ−ＳＮ３８がすべての腫瘍細胞系に対し、ＣＰＴ−１１より約２００〜２０００倍以上毒性があることが示された。
実施例１２
ＣＤ２Ｆ１マウスにおける、ＬＥ−ＳＮ３８の複数回投与の毒性調査
ＣＤ２Ｆ１マウス（オスとメス）をHarlen Sprague Dawley Laboratories(Indianapolis, IN)から得た。調査の１日目におけるマウスの平均体重は、メスで１６〜２２ｇ、オスで２０〜２７ｇであり、６〜７週齢であった。マウスは実験の前にそれぞれ個々の体重を量った。１〜５日目に、動物にＬＥ−ＳＮ３８、またはプラセボリポソームを、５、７．５および１０ｍｇ／ｋｇ投与レベルで尾静脈を介して静脈内注射した。すべての動物の死亡率および臨床的兆候を調査期間中、１日に１回観察した。臨床的兆候および２５％以上の体重の低下が認められるような毒性を示した動物は、瀕死とみなし直ちに安楽死させた。
ＣＤ２Ｆ１マウスにおける、ＬＥ−ＳＮ３８の複数回投与の毒性調査の結果により、５および７．５ｍｇ／ｋｇ投与群（５および７．５ｍｇ／ｋｇ×５日）においては平均体重減少が５．２％からであり、１０ｍｇ／ｋｇ投与群（１０ｍｇ／ｋｇ×５日）においては平均体重減少が１５．７％からであることが示唆された。しかしながら、ＬＥ−ＳＮ３８処置したすべての群において、体重減少は処置後１７日目までに回復した。すべての群において、動物はＬＥ−ＳＮ３８の注射後１〜５日目には正常に動いていた。６〜１２日目には、５および７．５ｍｇ／ｋｇで５日間処置した動物もまた正常であったに対し、１０ｍｇ／ｋｇで５日間処置した動物は、猫背の姿勢、荒れた外皮、脱水および運動の低下が認められるような臨床的兆候を示した。しかし、注射後１４〜１８日目には、すべての群におけるすべての動物が回復した。全般に、ＬＥ−ＳＮ３８はマウスにおいて、調査したすべての投与レベルで耐容性がよかった。これは非毒性の脂質をリポソームを形成するのに使用したためであり、これによりＳＮ３８の毒性が緩衝されたのである。リポソーム中における薬剤の保持が、ＳＮ３８分子が正常細胞と直接作用する傾向を抑え、したがって、遊離ＳＮ３８に関する全体の毒性が弱められた。
実施例１３
ＣＤ２Ｆ１マウスにおける、ＬＥ−ＳＮ３８の大量投与および複数回投与の毒性：３０日生存率
ＣＤ２Ｆ１マウス（５〜８週齢）をHarlen Sprague Dawley Laboratories(Indianapolis, IN)から得た。動物を、動物療養所の温度および湿度を調節した部屋において、１２時間明／暗サイクルにして、ケージ中で飼った。マウスには自由に８６５６ＨＴローデント飼料（Rodent Diet）(Harlan Teklad, Madison, WI)が与えられた。大量投与毒性調査では、マウスにＬＥ−ＳＮ３８を２３、２８、３７、４６および６５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内（ＩＶ）投与した（１時間間隔をあけて１日に２回尾静脈に注射）。複数回投与毒性調査では、マウスにＬＥ−ＳＮ３８（ＩＶ×５日、１日１回）を５．０、７．５および１０ｍｇ／ｋｇの投与量で投与した。動物における毒性の臨床的兆候、死亡率および体重変化を３０日まで観察した。
大量投与毒性の調査により、オスおよびメスのマウスでそれぞれＬＥ−ＳＮ３８の最大耐容性投与量（ＭＴＤ）が３７および４６ｍｇ／ｋｇであることが示唆された。複数回投与毒性調査におけるＬＥ−ＳＮ３８のＭＴＤはオスおよびメスのマウスでそれぞれ５および７．５ｍｇ／ｋｇであることがわかった。耐容性投与量では、マウスにおける顕著な体重減少は観察されなかった。さらに、コントロールと薬剤処置した群の間に、血液学上のパラメータにおける差異は観察されなかった。これらの実験の結果を表５および６に提示する。
Figure 2006513984
ＣＤ２Ｆ１マウスにＬＥ−ＳＮ３８を静脈内投与した（１時間間隔をあけて１日に２回尾静脈に注射）。０ｍｇ／投与量としては、最も高い投与量群の脂質量を用いた空のリポソームを用いた。＊Ｎ／Ａ、該当なし。
Figure 2006513984
ＣＤ２Ｆ１マウスにＬＥ−ＳＮ３８を（ｉｖ、１日１回×５日）、ＬＥ−ＳＮ３８の５．０、７．５および１０ｍｇ／ｋｇ投与量で投与した。０ｍｇ／投与量としては、最も高い投与量群の脂質を用いた空のリポソームを用いた。
実施例１４
異種移植マウスの腫瘍モデルにおけるＬＥ−ＳＮ３８およびＣＰＴ−１１の治療効果
ＣＤ２Ｆ１マウスのメス（６〜８週齢）あるいはＣ．Ｂ−１７ＳＣＩＤマウスのメス（４〜６週齢）を業者から得て、前述したようにして飼った。ＣＤ２Ｆ１マウスにはＰ３８８ネズミの白血病腫瘍細胞を移植する一方で、ＳＣＩＤマウスにはＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞、Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓癌細胞およびＭＸ−１ヒト乳癌細胞を移植した。適切な待機期間後（待機期間は腫瘍モデルによって異なる）、それぞれのマウスに尾静脈を介した静脈内注射で、プラセボリポソーム、ＬＥ−ＳＮ３８またはＣＰＴ−１１を所定の投与レベルで与えた。Ｐ３８８を有するマウスでは、それぞれの処置群において長期生存率を調べたのに対し、固形腫瘍を有するマウスでは、異なる投与レベルでのプラセボリポソーム、ＬＥ−ＳＮ３８またはＣＰＴ−１１の腫瘍成長阻害を処置後２８日目に測った。
マウスにおける異なった腫瘍に対するＬＥ−ＳＮ３８またはＣＰＴ−１１の治療効果を表７にまとめる。ＣＰＴ−１１を４、８および１６ｍｇ／ｋｇの投与レベルで５日間連続投与したＰ３８８腫瘍を有するマウスでは、平均生存時間はそれぞれ１６、２０および２２日間で、長期生存はなかった。１６ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ−１１を投与したマウスでは、約２２％の長期生存（６０日間）が観察された。それに対し、マウスにＬＥ−ＳＮ３８を２．７６ｍｇ／ｋｇおよび５．５２ｍｇ／ｋｇの投与量で５日間連続与えた場合、それぞれの投与レベルで６０％および１００％の長期生存（６０日間）が観察された。これらのＬＥ−ＳＮ３８投与レベルでは、下痢、猫背の姿勢、汚れた毛皮および脱毛、または体重減少などの臨床的兆候はなかった。明らかに、ＬＥ−ＳＮ３８はプロドラッグＣＰＴ−１１よりも、Ｐ３８８ネズミ白血病腫瘍に対し顕著な治療効果を見せた。
ＨＴ−２９ヒト結腸腫瘍を有するマウスにＬＥ−ＳＮ３８を２、４および８ｍｇ／ｋｇの投与量で与えた場合、ＬＥ−ＳＮ３８はヒト結腸癌成長を処置後２８日目にそれぞれ４６、７０および８０％阻害した。しかし、マウスにＣＰＴ−１１を同じ投与レベルで処置した場合、一番高い投与レベル（８ｍｇ／ｋｇ）でたった３６％の阻害しか観察されなかった。２および４ｍｇ／ｋｇ投与レベルでは、ＣＰＴ−１１は腫瘍成長に対し何の阻害も示さなかった。明らかに、ＬＥ−ＳＮ３８は同じ投与レベルのプロドラッグＣＰＴ−１１より、マウスにおけるＨＴ−２９に誘発された腫瘍に対し、より優れた阻害を見せた。
その上、ＬＥ−ＳＮ３８はＬＥ−ＳＮ３８で処置した動物群においてＣＰＴ−１１で処置した群よりも、Ｃａｐａｎ−１ヒト膵臓腫瘍成長に対してより優れた成長阻害を見せた（表７）。ＳＣＩＤ異所的モデルにおいて、ＬＥ−ＳＮ３８のヒト膵臓腫瘍に対する抗腫瘍効果がＣＰＴ−１１よりも優れていることが実証された。さらに、ＬＥ−ＳＮ３８が、ＳＣＩＤマウスにおいて、ＭＸ−１ヒト固形乳腫瘍の投与量依存的な腫瘍退化を誘導することがわかった。マウスが４および８ｍｇ／ｋｇ投与レベルのＬＥ−ＳＮ３８で処置した場合、腫瘍はそれぞれ４３．９％および８７．８％に退化した。しかし、マウスに８ｍｇ／ｋｇ投与レベルのＣＰＴ−１１を与えた場合は、腫瘍サイズの顕著な減少は観察されなかった。
リポソームを静脈内投与すると、血管の外側に蓄積し、腫瘍部位の場合のように、漏れやすい血管系を示すようになることが知られている。この蓄積の度合いにより、前駆体ＣＰＴ−１１よりも数段優れた、ＳＮ３８の組織特異的な送達がもたらされ得る。この薬剤の治療活性部位への受動的な送達は、ＣＰＴ−１１よりＳＮ３８の効果が優れているためと考えられる。またリポソームもＳＮ３８を構造的変化および／または化学的劣化から保護する。この活性分子の保護は、バイオアベイラビリティの顕著な上昇をもたらすことがあり、その結果、薬剤の効き目および効果が増強される。つまり、ＬＥ−ＳＮ３８の抗腫瘍効果は同じ投与レベルのＣＰＴ−１１の効果よりもはるかに優れている。
Figure 2006513984
実施例１５
ＳＮ３８リポソーム複合体を以下の方法を用いて調製した：脂質をカルジオリピンと混合した。混合した粉末脂質を丸底フラスコ中でクロロフォルムに溶解した。澄明な溶液をブチ（Buchi）ロータリー・エバポレーターに３０℃にて３０分間置いて、薄いフィルムを製造した。薄い脂質膜を含有するフラスコを真空下で３０分間乾燥した。フィルムをスクロースを含有するＳＮ３８アルカリ性溶液中に水和した。水和した脂質フィルムを５０℃で回転させた。フラスコ中の混合物を渦動し、混合した。引き続き、混合物を８００ｎｍ、４００ｎｍ、２００ｎｍおよび１００ｎｍとサイズを減らしたフィルターを通して押し出した。次いでＳＮ３８リポソーム複合体を真空下で凍結乾燥した。得られた脱水複合体は２〜８℃で少なくとも１２ヶ月保存できる。投与の前に、酸性緩衝液を加えることによりＳＮ３８を活性化できる。
実施例１６
本実施例は、進行癌を有する患者の治療における、本発明のリポソームＳＮ３８（ＬＥ−ＳＮ３８）製剤の使用を例示する。
本調査は、リポソームＳＮ３８の最大耐容性投与量および毒性を制限する投与量を調べ、ＬＥ−ＳＮ３８投与後のＳＮ３８のファーマコキネティックスを決め、そしてＬＥ−ＳＮ３８の抗腫瘍効果を観察するために行われた。
ＬＥ−ＳＮ３８を５ｍＬの１０ｍＭ乳酸緩衝液で再構成することによって調製した。ＬＥ−ＳＮ３８は２〜８℃もしくは室温（２０〜２５℃）に冷蔵して８時間まで安定であった。標準生理食塩水で希釈後、ＬＥ−ＳＮ３８を２１日サイクルの１日目に９０分かけて静脈内投与した。第１サイクルは、投与前、注入開始後１５および４５分、注入の終了時；注入後５、１５および３０分；１、２、３、４、６、８、１２および２４時間後；２、４、７、１４および２１日後からなるものであった。
本調査に関わった患者は、従来の治療法では治らなかった進行固形癌を有する人たちであった。彼らを遺伝子型によって３つの層に分けた。
Ａ層：ＵＧＴ１Ａ１ ｗｔ対立遺伝子（同型接合）を有する患者
Ｂ層：ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子（異型接合）を有する患者
Ｃ層：ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子（同型接合）を有する患者
２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、並びに１０ｍｇ／ｍ２および２０ｍｇ／ｍ２の投与量を本調査で用いた。ＬＥ−ＳＮ３８の投与レベルは、Ａ層の患者で耐容性を示さなければ、Ｂ層の患者にその投与レベルを投与してはならない。また、Ｂ層の患者で耐容性を示さなければ、Ｃ層の患者にその投与レベルで投与してはならない。各層は、３〜６患者／群／層の間であった。血漿中のＳＮ３８濃度および血漿中のＳＮ３８−グルクロニド濃度の合計をそれぞれの患者で調べた。
本調査により、ＬＥ−ＳＮ３８を２０ｍｇ／ｍ２でＡ層の患者に与えると耐容性がよく、Ｂ層の患者の第１群に与える場合は低い投与量だとＬＥ−ＳＮ３８の耐容性がよかったことが観察された。本調査では、ＳＮ３８のファーマコキネティックスは２．５〜１０ｍｇ／ｍ２の投与量に比例することが観察された。また、２．５ｍｇ／ｍ２のＬＥ−ＳＮ３８を与えたＡ層とＢ層の癌患者の、ＳＮ３８のファーマコキネティックスにおいて差異は観察されなかった。
Ａ層の進行癌を有する患者に、ＬＥ−ＳＮ３８を２．５、５および１０ｍｇ／ｍ２でＩＶ注入した後の、ＳＮ３８のファーマコキネティックパラメータに関するデータを、表８に提示する。Ｂ層の進行癌を有する患者に、ＬＥ−ＳＮ３８を２．５ｍｇ／ｍ２でＩＶ注入した後の、ＳＮ３８のファーマコキネティックパラメータに関するデータを、表９に提示する。ＬＥ−ＳＮ３８投与後の、ＳＮ３８の平均最大プラズマ濃度（Cmax）および濃度曲線下面積（ＡＵＣ０−inf）に関するデータを、表１０に提示する。ＣＰＴ−１１について報告されている数値は刊行物から引用した。図１は、Ａ層の進行癌を有する患者に、ＬＥ−ＳＮ３８を２．５、５および１０ｍｇ／ｍ２で注入した後の、ＳＮ３８の平均（ＳＤ）プラズマ濃度を計算した値を提示したグラフである。図２は、Ａ層およびＢ層の進行癌を有する患者にＬＥ−ＳＮ３８を２．５ｍｇ／ｍ２で注入し、その後４日間のＳＮ３８のプラズマ濃度に関するデータを提示したグラフである。
Figure 2006513984
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本明細書中で引用された刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、それぞれの参考文献が参照により、一つ一つ具体的に援用されることが示され、本明細書にその参考文献の全体が記述されているのと同程度まで、参照によって本明細書中に援用されるものとする。
本明細書に他に記述がないか又は文脈に明らかに矛盾していない限り、本発明を表す文脈における用語「a」、「an」、「the」および類似表現の使用は（特に請求の範囲中の文脈において）、単数および複数の両方を包含していると解釈されるものとする。他に注釈がなければ、用語「含有する（comprising）」、「有する（having）」、「含む（including）」、及び「含有する(containing)」は制限のない用語（つまり、「含むがそれに制限されない」という意味）として解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に他に記述がない限り、範囲内に含まれるそれぞれ個々の値を個別に言及する簡略な方法として働くことを単に意図されたもので、それぞれ個々の値は個別に本明細書中に記述されたものの如く本明細書中に包含される。本明細書中他に記述がないか、又は文脈に明らかに矛盾していない限り、本明細書中に記載した全ての方法はどんな適当な順序でも行われうる。本明細書中に出されたいずれのそして全ての実施例、又は例示的な言葉（例えば「〜のような（such as）」）の使用は、単に発明をより明快にするよう意図したものであり、他に主張がない限り、本発明の範囲に制限をもたらすようなものではない。明細書中のどの言葉も、未請求の要素を本発明の実施に必須であると示唆していると解釈されるべきではない。
本発明の好ましい実施態様を本明細書に記載し、それには本発明者らが知る本発明を実施するための最良の態様が含まれている。それらの好ましい実施態様の改変は、前述の説明を読むことによって当業者に明らかになるだろう。本発明者らは当業者がそのような改変を適切に使用することを予期し、さらに本発明がここに具体的に記載した以外の方法で実施されることを意図している。したがって本発明は、適用法で許可されている通り、ここに添付する特許請求の範囲において言及した主題の全ての変更や等価物を含む。さらには、本明細書中に他に記述がないか、又は文脈に明らかに矛盾していない限り、上述の要素のいかなる組み合わせもそれらの全ての可能な改変において、本発明によって包含されている。
図１は、Ａ層の進行癌を有する患者に、ＬＥ−ＳＮ３８を２．５、５および１０ｍｇ／ｍ２で注入した後の、ＳＮ３８の平均（ＳＤ）プラズマ濃度を計算した値を提示したグラフである。 図２は、Ａ層およびＢ層の進行癌を有する患者にＬＥ−ＳＮ３８を２．５ｍｇ／ｍ２で注入し、その後４日間のＳＮ３８のプラズマ濃度に関するデータを提示したグラフである。

Claims (104)

  1. ウイルス感染を治療する方法であって、ウイルス感染を有する患者にＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質および脂質を含有する複合体を含有する組成物を、患者のウイルス感染を治療するために患者に充分な量で投与することを含む方法。
  2. 方法が患者のウイルス量を減少させる、請求項１に記載の方法。
  3. ウイルス感染が、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、乳頭腫ウイルス、ポックスウイルス、ＳＡＲＳウイルス、および免疫不全ウイルスからなる群より選ばれるウイルスによる感染である、請求項１に記載の方法。
  4. ウイルスがＨＩＶウイルスである、請求項３に記載の方法。
  5. 患者における膵臓癌を治療する方法であって、膵臓癌を有する患者にＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質および脂質を含有する複合体を患者に、患者のウイルス感染を治療するために患者に充分な量で投与することを含む方法。
  6. 野生型ＵＧＴＡ１対立遺伝子が同型接合であるか、またはＵＧＴＡ１＊２８対立遺伝子を少なくとも１コピー有する患者における、真核細胞を増殖することによって引き起こされる疾患を治療する方法であって、ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質および脂質を含有する複合体を含有する組成物を、患者がＵＧＴＡ１対立遺伝子を少なくとも１コピー有する場合において、患者において真核細胞を増殖することによって引き起こされる疾患を治療するために、患者に充分な量で投与することを含む方法。
  7. 疾患が癌である、請求項６に記載の方法。
  8. 癌が、肺癌；乳癌；精巣癌；卵巣癌；結腸、直腸、膵臓、および胃癌、肝細胞癌を含む胃腸癌；頭および首の癌；前立腺癌；腎細胞癌；腺癌；肉腫；リンパ腫；白血病および菌状息肉腫；黒色腫；重度の神経膠腫；神経膠芽腫または脳腫瘍である、請求項７に記載の方法。
  9. 受容者がヒトである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
  10. ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質から選ばれる化合物と脂質とを含有する組成物をヒト患者に投与する方法であって、組成物が約３０〜約１８０分の期間投与される方法。
  11. 注入の期間が約６０〜約１２０分である、請求項１０に記載の方法。
  12. 注入の期間が約９０分である、請求項１０に記載の方法。
  13. 薬物が腫瘍に直接投与される、請求項５〜１２のいずれかに記載の方法。
  14. 薬物が皮膚に投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  15. 薬物が静脈に投与される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
  16. ＳＮ３８が投薬量約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇで送達されるように、組成物が投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  17. ＳＮ３８が投薬量約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇで送達されるように、組成物が投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. ＳＮ３８が投薬量約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇで送達されるように、組成物が投与される、請求項１６に記載の方法。
  19. ＳＮ３８が投薬量約２ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２で送達されるように、組成物が投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
  20. ＳＮ３８が投薬量約２．５ｍｇ／ｍ２〜約３０ｍｇ／ｍ２で送達されるように、組成物が投与される、請求項１９に記載の方法。
  21. ＳＮ−３０が投薬量約２．５ｍｇ／ｍ２、約５ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２、または約３０ｍｇ／ｍ２で送達されるように、組成物が投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 組成物がリポソームを含有する、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
  23. ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質から選ばれる化合物、脂質を含有するリポソーム、および酸性緩衝液を含有するリポソームの組成物であって、当該組成物が約３．５未満のｐＨを有する組成物。
  24. 組成物が約１．５〜約３の間のｐＨを有する、請求項２３に記載の組成物。
  25. ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質から選ばれる化合物、脂質を含有するリポソーム、および水溶液を含有するリポソームの組成物であって、当該組成物が約７２時間安定である組成物。
  26. 少なくとも約８０％の化合物がリポソームに取り込まれている、請求項２３〜２５のいずれかに記載の組成物。
  27. 少なくとも約８５％の化合物がリポソームに取り込まれている、請求項２３〜２５のいずれかに記載の組成物。
  28. 少なくとも約９０％の化合物がリポソームに取り込まれている、請求項２３〜２５のいずれかに記載の組成物。
  29. 少なくとも約９５％の化合物がリポソームに取り込まれている、請求項２３〜２５のいずれかに記載の組成物。
  30. 化合物がＳＮ３８である、請求項２３〜２９のいずれかに記載の組成物。
  31. 脂質がカルジオリピンを含有する、請求項２３〜３０のいずれかに記載の組成物。
  32. カルジオリピンが天然カルジオリピン、合成カルジオリピンおよび化学的に修飾されたカルジオリピンからなる群より選ばれる、請求項３１に記載の組成物。
  33. 脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ステロール、トコフェロール、脂肪酸、カルジオリピン、ガングリオシドＧＭ１およびポリマー修飾された脂質（例えばＰＥＧ修飾された脂質）、およびそれらの混合物からなる脂質の群より選ばれる少なくとも１つの脂質を含有する、請求項２３〜３２のいずれかに記載の組成物。
  34. 脂質がホスファチジルコリン、ステロールおよびトコフェロールを含有する、請求項２３〜３２のいずれかに記載の組成物。
  35. 脂質が、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジアラキドノイルホスファチジルグリセロール、またはそれらの混合物からなる群より選ばれるホスファチジルグリセロールを含有する、請求項２３〜３２のいずれかに記載の組成物。
  36. 脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジアラキドノイルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素化大豆ホスファチジルコリン、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるホスファチジルコリンを含有する、請求項２３〜３２のいずれかに記載の組成物。
  37. 脂質が、コレステロール、コレステロールのポリエチレングリコール誘導体、コプロスタノール、コレスタノール、コレスタン、コレステロールヘミスクシナート、コレステロール硫酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるステロールを含有する、請求項２３〜３２のいずれかに記載の組成物。
  38. 化合物の約８０重量％以上が脂質部分との複合体中にある、請求項２３〜３７のいずれかに記載の組成物。
  39. 化合物の約９０重量％以上が脂質部分との複合体中にある、請求項２３〜３７のいずれかに記載の組成物。
  40. 組成物における化合物の濃度が約０．１以上〜約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  41. 化合物の濃度が約０．０１以上〜約５ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  42. 化合物の濃度が約０．１以上〜約４ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  43. 化合物の濃度が約０．５以上〜約３ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  44. 化合物の濃度が約０．８以上〜約２ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  45. 化合物の濃度が約１以上〜約１．５ｍｇ／ｍＬである、請求項２３〜３９のいずれかに記載の組成物。
  46. 複合体またはリポソームが、約１ミクロン以下の直径を有する、請求項２３〜４５のいずれかに記載の組成物。
  47. 複合体またはリポソームが、約５００ｎｍ以下の直径を有する、請求項２３〜４５のいずれかに記載の組成物。
  48. 複合体またはリポソームが、約２００ｎｍ以下の直径を有する、請求項２３〜４５のいずれかに記載の組成物。
  49. 複合体またはリポソームが、約１００ｎｍ以下の直径を有する、請求項２３〜４５のいずれかに記載の組成物。
  50. さらに医薬的に許容される賦形剤を含む、請求項２３〜４９のいずれかに記載の組成物。
  51. さらに標的剤を含む、請求項２３〜５０のいずれかに記載の組成物。
  52. 標的剤がタンパク質である、請求項５１に記載の組成物。
  53. タンパク質が抗体、抗体フラグメント、ペプチド、ペプチドホルモン、受容体リガンド、およびそれらの混合物からなるタンパク質群より選ばれる、請求項５２に記載の組成物。
  54. 標的剤が炭水化物である、請求項５１に記載の組成物。
  55. ＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化学物質から選ばれる化合物を含有する脂質組成物を形成する方法であって、脂質相を形成すること、およびその後で化合物を含む第１水溶液で脂質相を水和して化合物を含む脂質組成物を形成すること、さらにその後で化合物を含む脂質組成物のｐＨを約３．５未満のｐＨに下げることを含む方法。
  56. 脂質相が有機溶媒中で形成される、請求項５５に記載の方法。
  57. 第１水溶液がアルカリ性ｐＨを有する、請求項５５または５６に記載の方法。
  58. 第１水溶液のｐＨが約７と約１１の間である、請求項５５に記載の方法。
  59. 第１水溶液のｐＨが約８と約１０の間である、請求項５５に記載の方法。
  60. 水和の工程が激しい混合下で行われる、請求項５５〜５９のいずれかに記載の方法。
  61. 化合物を含む脂質組成物のｐＨが約１．５〜約３の間に下げられる、請求項５５〜５９のいずれかに記載の方法。
  62. さらに脂質組成物をろ過することを包含する、請求項５５〜６１のいずれかに記載の方法。
  63. ろ過が組成物のｐＨを下げる前に行われる、請求項６２に記載の方法。
  64. ろ過が約５ミクロン以下のフィルターを通して行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
  65. ろ過が約１ミクロン以下のフィルターを通して行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
  66. ろ過が約５００ｎｍ以下のフィルターを通して行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
  67. ろ過が約２００ｎｍ以下のフィルターを通して行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
  68. ろ過が約１００ｎｍ以下のフィルターを通して行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
  69. さらに脂質組成物を脱水して乾燥脂質組成物を形成することを含む、請求項５５〜６８のいずれかに記載の方法。
  70. 乾燥が組成物のｐＨを下げる前に行われる、請求項６９に記載の方法。
  71. さらに保護糖を脂質組成物に加えることを含む、請求項６９または７０に記載の方法。
  72. 糖が二糖類の糖である、請求項７１に記載の方法。
  73. 糖がトレハロース、マルトース、スクロース、グルコース、ラクトース、またはデキストランである、請求項７１に記載の方法。
  74. 糖がアミノグリコシドである、請求項７１に記載の方法。
  75. 糖がストレプトマイシンまたはジヒドロキシストレプトマイシンである、請求項７４に記載の方法。
  76. さらに乾燥脂質組成物を極性溶媒に再懸濁することを含む、請求項６９〜７５のいずれかに記載の方法。
  77. 極性溶媒が約３．５未満の酸性ｐＨの水溶液である、請求項７６に記載の方法。
  78. 組成物のｐＨの低下に影響する、請求項７６または７７に記載の方法。
  79. ＳＮ３８複合体を製造する方法であって、リポソームおよびＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を含有する凍結乾燥された複合体を製剤すること、かかる凍結乾燥された複合体を水溶液に溶解すること、およびＳＮ３８が水溶液中で活性化しＳＮ３８を放出するようにリポソームを活性剤と接触させることを含む方法。
  80. 可溶化剤がＳＮ３８の可溶性を上げるために使用される、請求項７９に記載の方法。
  81. 可溶化剤がアルカリ性緩衝液である、請求項８０に記載の方法。
  82. アルカリ性緩衝液が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシ−メチル）アミノメタン、または安息香酸ナトリウムである、請求項８１に記載の方法。
  83. １つ以上の医薬的に許容される賦形剤がＳＮ３８複合体リポソームの貯蔵寿命を高めるために使用される、請求項７９に記載の方法。
  84. 賦形剤の少なくとも１つが保護糖である、請求項８３に記載の方法。
  85. リポソームにＳＮ３８またはＳＮ３８と平衡状態にある化合物を包含させる方法であって、以下の工程：
    ・ リポソームを含む調製物を調製すること；
    ・ リポソーム調製物を脱水すること；
    ・ 脱水された調製物を再水和すること；
    ・ 再水和された調製物においてリポソーム周辺の外部の媒体を、イオン濃度勾配を生み出して、荷電物質をリポソームに包含させる配向を有する膜貫通電位差を生成することが可能な媒体と置換すること；および
    ・ 置換された外部媒体中でＳＮ３８をリポソームと混合することを含む方法。
  86. 活性剤がＳＮ３８を活性化するために使用される、請求項８５に記載の方法。
  87. 活性剤が酸性緩衝液である、請求項７９または８６に記載の方法。
  88. 酸性緩衝液が約３．５以下のｐＨを有する、請求項８７に記載の方法。
  89. 酸性緩衝液が約１．５と約３の間のｐＨを有する、請求項８７に記載の方法。
  90. 酸性緩衝液が、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、乳酸、酢酸ナトリウム、酢酸、アスコルビン酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸、コハク酸ナトリウム、コハク酸、アスパラギン酸、塩酸、メレイン酸（meleic acid）、カルボン酸ナトリウム、硫酸または硫酸ナトリウムである、請求項８７に記載の方法。
  91. 工程（a）のリポソーム調製物が１つ以上の保護糖を含む、請求項８５に記載の方法。
  92. 糖がトレハロース、マルトース、スクロース、グルコース、ラクトース、およびデキストランからなる群より選ばれる、請求項８４または９１に記載の方法。
  93. 糖がトレハロースである、請求項９２に記載の方法。
  94. 糖がスクロースである、請求項９２に記載の方法。
  95. １つ以上の保護糖がアミノグリコシドである、請求項９１に記載の方法。
  96. 糖がストレプトマイシンである、請求項９５に記載の方法。
  97. 糖がジヒドロストレプトマイシンである、請求項９５に記載の方法。
  98. リポソームがカルジオリピンを含有する、請求項７９〜９７のいずれかに記載の方法。
  99. カルジオリピンが天然カルジオリピン、合成カルジオリピンおよび化学的に修飾されたカルジオリピンからなる群より選ばれる、請求項９８に記載の方法。
  100. リポソームが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、ステロール、トコフェロール、脂肪酸、カルジオリピンおよびそれらの混合物からなる脂質の群より選ばれる少なくとも１つの脂質を含有する、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
  101. リポソームがホスファチジルコリン、ステロールおよびトコフェロールを含有する、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
  102. 脂質相９７〜９９、リポソームが、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジアラキドノイルホスファチジルグリセロール、またはそれらの混合物からなる群を含有する、請求項５５〜６３のいずれかに記載の方法。
  103. リポソームが、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジアラキドノイルホスファチジルコリン、卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリン、水素化大豆ホスファチジルコリン、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるホスファチジルコリンを含有する、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
  104. リポソームが、コレステロール、コレステロールのポリエチレングリコール誘導体、コプロスタノール、コレスタノール、、コレスタン、コレステロールヘミスクシナート、コレステロール硫酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるステロールを含有する、請求項９７〜９９のいずれかに記載の方法。
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