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CN110402163A - 使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌 - Google Patents

使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌 Download PDF

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CN110402163A CN201780080584.XA CN201780080584A CN110402163A CN 110402163 A CN110402163 A CN 110402163A CN 201780080584 A CN201780080584 A CN 201780080584A CN 110402163 A CN110402163 A CN 110402163A
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CN
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oxaliplatin
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fluorouracil
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Application number
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B·张
S·布劳恩
J·B·菲茨杰拉德
A·卡拉
S·伦纳德
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Yi Pusen Biology Pharmacy Co Ltd
Ipsen Biopharm Ltd
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Yi Pusen Biology Pharmacy Co Ltd
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Abstract

包括脂质体伊立替康、奥沙利铂和5‑氟尿嘧啶的组合疗法方案可用于治疗胃癌，包括治疗被诊断患有先前未治疗的胃癌的患者。所述组合疗法可以包括每两周一次给予脂质体伊立替康、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5‑氟尿嘧啶。

Description

使用包括脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(和甲酰四 氢叶酸)的组合疗法治疗胃癌
技术领域
本公开文本涉及可用于治疗胃癌的新型疗法，其包括使用脂质体伊立替康与5-氟尿嘧啶和奥沙利铂组合以用于对被诊断患有先前未治疗的胃癌的患者的(一线)治疗。
背景技术
胃癌是全球癌症相关死亡率的最常见原因之一。在美国预计2015年将有大约18,000名转移性胃癌患者进行药物方案的治疗。在此群体中，约7000名患者属于HER2阴性一线治疗类别。HER2阴性胃癌是一种高度异质性的疾病，并且靶向疗法如贝伐单抗、瑞洛妥木单抗和西妥昔单抗均不成功。许多胃癌患者在诊断时出现晚期疾病，使预后复杂化。目前尚无全球公认的标准化疗方案用于治疗晚期胃癌，尽管已经研究了几种治疗方案但功效有限(5年生存率为约4％)。该疾病通常用化学疗法、手术和放射疗法治疗。鉴于胃癌患者预后差且中位生存率低，仍需要新的治疗选择。
多药物方案的耐受性在癌症治疗中是重要的。可管理治疗的持续时间越长，因药物暴露时间越长，而转化为改进的结果。一种广泛使用的对胃癌患者的一线治疗是奥沙利铂加输注的5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(LV)。具体地，修改的FOLFOX6方案(mFOLFOX6)涉及5-FU/LV(400mg/m2IV推注+2400mg/m2，46h输注/400mg/m2)+奥沙利铂(85mg/m2)，q2w。虽然所述治疗通常耐受良好，但总体生存率并未增加。
在过去的5年中，另一种已作为胃癌一线治疗出现的组合化学疗法方案是5-氟尿嘧啶(5-FU)/甲酰四氢叶酸(LV)+伊立替康+奥沙利铂(FOLFIRINOX)的组合疗法。然而，已知FOLFIRINOX具有显著毒性，并且其使用仅限于具有较好体能状态(即ECOG体能得分为0或1)的患者。在长期FOLFIRINOX治疗的情况下，奥沙利铂通常由于毒性而在方案中停止使用。因此，如果能够确定同样有效的双重方案，则患者可能够更好地耐受长期治疗，并且甚至体能状态差的患者也可能受益。尽管自2011年以来美国国立综合癌症网络(NationalComprehensive Cancer Network，NCCN)已将FOLFIRINOX方案推荐为一线转移性疾病的优先选择，但仍存在一些关于与FOLFIRINOX相关的毒性的问题。FOLFIRINOX的一种剂量方案是通过IV推注给予85mg/m2奥沙利铂、180mg/m2伊立替康以及400mg/m2剂量的氟尿嘧啶，随后持续输注2400mg/m2的氟尿嘧啶。然而，由于毒性，经常使用修改的FOLFIRINOX方案(例如，取消5-FU推注)，其对修改的时间表的功效和安全性的影响是未知的。
CPT-11是在美国以销售的伊立替康盐酸盐三水合物，它被批准与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸组合作为一线疗法用于结肠或直肠转移癌患者，或用于在初始基于氟尿嘧啶的疗法后其疾病复发或进展的结肠或直肠转移癌患者。
MM-398是脂质体伊立替康，并且在美国作为FDA批准的产品销售，其与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸组合用于治疗在基于吉西他滨的疗法后疾病进展之后患有某些形式的胰腺癌的患者。
发明内容
用于治疗胃癌的改进的抗肿瘤疗法提供了向患有先前未治疗的胃癌的患者给予脂质体伊立替康与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的组合。5-氟尿嘧啶可以与甲酰四氢叶酸组合给予。改进的抗肿瘤疗法可以提供相对于现有FOLFIRINOX方案改进的治疗指数(例如，改进的毒性概况)。
治疗胃癌的方法可以包括向所述患者每两周一次给予脂质体伊立替康(例如，MM-398)、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤疗法。任选地，也可以在每次给予5-氟尿嘧啶之前给予甲酰四氢叶酸。脂质体伊立替康的每次给予可以以50mg/m2或55mg/m2(可以称为56mg/m2)脂质体伊立替康(基于游离碱的剂量，如本文所定义的)或60mg/m2或65mg/m2脂质体伊立替康(基于盐酸盐三水合物的剂量，如本文定义的)的总剂量给予。可以在给予脂质体伊立替康时的每一天开始经46小时给予总计2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶。可以在给予脂质体伊立替康的每一天给予总计60、70、75或85mg/m2奥沙利铂。可以在每次给予5-氟尿嘧啶之前给予总计200mg/m2(l)甲酰四氢叶酸(例如，任选地以400mg/m2的(l+d)甲酰四氢叶酸给予)。抗肿瘤疗法可以在28天治疗周期的第1天和第15天开始给予，其中在第1天和第15天给予脂质体伊立替康、奥沙利铂和任选的甲酰四氢叶酸，并且在第1天和第15天开始5-氟尿嘧啶的46小时给予。对于某些患者，包括对先前剂量的抗肿瘤疗法经历3级或4级不良反应的患者，脂质体伊立替康和5-氟尿嘧啶的每次给予的总剂量可以减少25％。
本发明部分是基于若干临床前发现。首先，脂质体伊立替康相对于暴露匹配剂量的非脂质体伊立替康，改进了拓扑异构酶1抑制剂SN-38(伊立替康的活性代谢物)的抗肿瘤活性。其次，脂质体伊立替康与5-氟尿嘧啶和奥沙利铂组合在胃癌小鼠异种移植物模型中相对于非脂质体伊立替康始终改进肿瘤生长抑制和生存率，而不加剧这些药剂的基线毒性。
此外，本发明部分基于以下发现：当与60mg/m2奥沙利铂、2400mg/m25-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸组合给予时，向人类给予由70mg/m2脂质体伊立替康(游离碱)组成的初始抗肿瘤疗法的剂量在人类中耐受不良。特别地，这种初始抗肿瘤疗法的给予导致意外的胃肠不良事件。然而，由50mg/m2脂质体伊立替康、60mg/m2奥沙利铂、2400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的新型组合组成的随后的抗肿瘤疗法不会导致采用初始抗肿瘤疗法所观察到的任何胃肠不良事件。
SN-38是脂质体伊立替康的有效活性代谢物。平均的未包囊的SN-38(uSN38Cavg)与增加的脂质体伊立替康的功效相关，而较高水平的其他PK参数与降低的脂质体伊立替康的耐受性相关。例如，较高的总伊立替康最大血浆浓度(tIRI Cmax)与腹泻相关，并且较高的未包囊的SN38最大血浆浓度(uSN38Cmax)与中性粒细胞减少症相关。这些药代动力学参数与naI剂量成正比。
以60mg奥沙利铂和80mg/m2脂质体伊立替康的剂量水平给予脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸导致未包囊的uSN38的平均血浆浓度Cmax增加大于100％，而以60mg奥沙利铂和60mg/m2脂质体伊立替康的剂量水平(参见表2中的剂量水平-1)给予这四种药剂导致增加约9％。此外，与降低的耐受性相关的PK参数(tIRI Cmax或uSN38Cmax)对于60mg/80mg/m2(分别)增加约15％和44％，而对于剂量水平-1(分别)减少3％和27％。因此，意外的是，较低量的脂质体伊立替康的给予在保持功效的同时导致更耐受的剂量。在本申请中，以剂量水平-1或-3(表2)给予奥沙利铂、脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸增加血浆中的uSN38Cavg而不显著增加tIRI Cmax或uSN38Cmax，这允许这些剂量的给予具有较高的耐受性。
因此，治疗(先前未治疗的)胃癌的优选方法提供每两周一次的人耐受抗肿瘤疗法的给予，其中抗肿瘤疗法的每次给予是本文提供的抗肿瘤剂脂质体伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的组合。优选地，每两周一次给予的抗肿瘤疗法由以下组成：(a)总剂量为50mg/m2的脂质体伊立替康(基于游离碱的剂量，如本文所定义)，(b)总剂量为60-85mg/m2(包括例如60、70或85mg/m2)的奥沙利铂，以及(c)任选地与甲酰四氢叶酸组合给予的总计2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶；或(a)总剂量为55mg/m2的脂质体伊立替康(基于游离碱的剂量，如本文所定义)，(b)总剂量为60-85mg/m2奥沙利铂(包括例如60、70或85mg/m2)，以及(c)任选地与甲酰四氢叶酸组合给予的总计2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶。任选地，所述组合包括在开始给予5-氟尿嘧啶之前给予总计200mg/m2的(l)甲酰四氢叶酸(任选地作为400mg/m2的(l+d)甲酰四氢叶酸给予)。优选地，除了在脂质体伊立替康的给予之后在患者体内由脂质体伊立替康产生的SN-38的量之外，在抗肿瘤疗法期间不给予其他抗肿瘤剂。例如，可以在没有(非脂质体)CPT-11伊立替康的情况下给予抗肿瘤疗法。优选地，脂质体伊立替康、奥沙利铂和(任选的)甲酰四氢叶酸在单一(第一)天以单独输注物的形式相继地给予，并且5-氟尿嘧啶是在甲酰四氢叶酸的给予(如果给予的话)之后的第一天开始给予并且持续至第二天(例如，经总计46小时)。
附图说明
图1A是显示胃肿瘤模型MKN-45中nal-IRI活性的图；图1B是显示胃肿瘤模型KATOIII中nal-IRI活性的图。
图2A和图2B是显示MM-398与游离伊立替康单一疗法在胃癌异种移植物模型中的抗肿瘤活性相比较的图。将荷载MKN-45肿瘤的小鼠每周用盐水、12.5mg/kg游离伊立替康或2.5mg/kg MM-398处理持续3周(图2A)治疗或每周用生理盐水、25mg/kg游离伊立替康和5mg/kg MM-398治疗持续3周(图2B)(给药天数用水平虚线表示；每个小鼠组，n＝X)。
图3A是显示在与5-FU和奥沙利铂的组合疗法的情况下MM-398与游离伊立替康相比的抗肿瘤活性的图；图3B是显示在与5-FU和奥沙利铂的三重药剂组合疗法的情况下MM-398与游离伊立替康相比的抗肿瘤活性的图。
图4A至图4H是显示MM-398在对奥沙利铂、5-FU和游离伊立替康(相等暴露时间)较低响应的肿瘤模型中展示出优异的抗肿瘤活性的图(胃模型(MKN-45)中的功效研究-单一疗法)。图4A.MM-398肿瘤体积；图4B.MM-398体重；图4C.奥沙利铂肿瘤体积；图4D.奥沙利铂体重；图4E.5-FU肿瘤体积；图4F.5-FU体重；图4G.游离伊立替康肿瘤体积以及图4H.游离伊立替康体重。5mg/kg的MM-398比所有其他测试的治疗具有更好的抗肿瘤活性。
图5A描绘了在MKN45中FOLFIRI方案相对于MM-398，并且图5B描绘了在MKN45中FOLFOX方案相对于MM-398。在测试剂量下，MM-398单一疗法比FOLFIRI和FOLFOX具有更好的抗肿瘤活性。
图6A至图6C描绘了响应于图6A.单一疗法方案、图6B.双重方案和图6C.三重方案的体重变化。所有组均有可接受的体重减轻。
图7A和图7B是显示低剂量下(A)MM-398与(B)游离伊立替康相比的抗肿瘤活性的图。
图8A和图8B是显示高剂量下(A)MM-398与(B)游离伊立替康相比的抗肿瘤活性的图。
图9是胃癌中临床试验的示意图。
图10A和图10B是显示持续的SN-38肿瘤水平的持续时间的图：图10A.肿瘤SN-38浓度；图10B.预计时间SN-38浓度在6周周期内高于阈值。
图11是显示在各种试验中选择的一线胃癌方案的历史中位OS表现的图。
图12是显示剂量水平1和剂量水平-1的安全性的图。
图13是显示剂量水平1和剂量水平-1的功效的图。
图14是显示响应于采用剂量水平-1和剂量水平1的治疗的不良事件的表。
具体实施方式
在一些研究中，基于伊立替康盐酸盐三水合物(盐)的等效剂量计算nal-IRI的剂量；在本说明书中，除非另有规定，否则剂量是基于作为游离碱的伊立替康。
每克伊立替康三水合物盐酸盐存在约866mg的伊立替康。例如，基于伊立替康盐酸盐三水合物起始材料的量的80mg/m2的脂质体伊立替康的剂量实际上含有约0.866x(80mg/m2)＝69.38mg/m2的伊立替康游离碱，其可以四舍五入为整数以避免给药误差。例如，69.38mg/m2可以四舍五入为70mg/m2，如表A所示。
另一个例子是基于三水合盐的65mg/m2脂质体伊立替康的剂量，这是指提供相同量的脂质体包囊的伊立替康的脂质体伊立替康游离碱的量，所述脂质体包囊的伊立替康以65mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物存在，其相当于56.29mg/m2脂质体伊立替康游离碱的剂量，为了避免给药误差，可以四舍五入为55mg/m2至57mg/m2例如55mg/m2、56mg/m2或57mg/m2的剂量。另一个例子是基于三水合盐的60mg/m2脂质体伊立替康的剂量，这是指提供相同量的脂质体包囊的伊立替康的脂质体伊立替康游离碱的量，所述脂质体包囊的伊立替康以60mg/m2伊立替康盐酸盐三水合物存在，并且相当于51.96mg/m2的剂量，为了避免给药误差，可以四舍五入为约50mg/m2至约52mg/m2，例如为50mg/m2、51mg/m2或52mg/m2的脂质体伊立替康游离碱的剂量。同样地，50mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量可以转化为43.30mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为43mg/m2或44mg/m2。类似地，49mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量可以转化为42.22mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为42mg/m2或43mg/m2。另一种实施方案是45mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量，其可以转化为38.97mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为38mg/m2或39mg/m2。在另一个例子中，40mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量可以转化为34.64mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为34mg/m2或35mg/m2。在另一个例子中，33mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量可以转化为28.15mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为28mg/m2或29mg/m2。在另一个例子中，30mg/m2的脂质体伊立替康盐酸盐三水合物的剂量可以转化为32.5mg/m2的脂质体伊立替康游离碱，为了避免给药误差，其可以四舍五入为32mg/m2或33mg/m2。
另外的例子如表A所示。
表A
如本文所用，除非另有说明，否则术语“nal-IRI”(纳米脂质体伊立替康)和“MM-398”是指脂质体伊立替康的一种形式。术语“CPT-11”是指(非脂质体)伊立替康盐酸盐三水合物。
如本文所用，“5-FU”和“5FU”可互换使用并且指5-氟尿嘧啶。
所有引用的文献均通过引用并入本文。
如本文所用，所表示的范围的端点包含在该范围内。例如，30mg至70mg的范围包含30和70(以及端点之间的所有数字)。
在实施例2中胃癌的异种移植物模型的测试表明脂质体伊立替康相对于暴露匹配剂量的非脂质体伊立替康而言具有改进的抗肿瘤活性。在实施例2的小鼠动物研究中，“x”mg/kg的脂质体伊立替康的剂量提供与“5x”非脂质体伊立替康(CPT-11)的剂量大致相同的对于拓扑异构酶1抑制剂(伊立替康和/或SN-38)的暴露。在临床前模型中，脂质体伊立替康相对于非脂质体伊立替康始终改进肿瘤生长抑制和生存，其作为单一疗法以及与5-FU和奥沙利铂组合都是如此。这些发现说明了脂质体伊立替康与5-FU/LV和奥沙利铂的组合的治疗潜力，并且支持这种三重方案在一线胃癌中的临床试验(实施例4)。
在胃肿瘤异种移植物小鼠模型中针对MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂方案测试了FOLFIRINOX方案的动物模型。在胃异种移植物癌症模型中，脂质体伊立替康(MM-398)在等效暴露剂量(5mg/kg MM-398相对于25mg/kg游离IRI)下表现优于常规(非脂质体)伊立替康(CPT-11)(实施例2)，其单独(例如，图2A)或与奥沙利铂和/或5-FU组合(例如，图2B)都是如此。
这些临床前发现支持脂质体伊立替康与5-FU/LV和奥沙利铂的组合的治疗用途，以及这种三重方案在一线胃癌中的临床试验(实施例4)。图3A和图3B描绘了采用如本文所述的MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂的组合的研究设计的图示。
例如，脂质体伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的组合在先前未接受化学疗法治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌中的用途，所述用途包括总计每两周一次向患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由以下组成：(a)50mg/m2的脂质体伊立替康、60mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌；(b)50mg/m2的脂质体伊立替康、85mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌；(c)55mg/m2的脂质体伊立替康、70mg/m2奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌；(d)50mg/m2的脂质体伊立替康、60mg/m2奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；(e)50mg/m2的脂质体伊立替康、85mg/m2奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；(f)55mg/m2的脂质体伊立替康、70mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；(g)50mg/m2的脂质体伊立替康、60mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中给予脂质体伊立替康，随后给予奥沙利铂，随后给予甲酰四氢叶酸，随后给予5-氟尿嘧啶；(h)50mg/m2的脂质体伊立替康、85mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)的外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中给予脂质体伊立替康，随后给予奥沙利铂，随后给予甲酰四氢叶酸，随后给予5-氟尿嘧啶；(i)55mg/m2的脂质体伊立替康、70mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中给予脂质体伊立替康，随后给予奥沙利铂，随后给予甲酰四氢叶酸，随后给予5-氟尿嘧啶；或(j)50mg/m2-55mg/m2的脂质体伊立替康、60mg/m2-85mg/m2的奥沙利铂、200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶以治疗人类患者中的胃癌，其中脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予，其中给予脂质体伊立替康，随后给予奥沙利铂，随后给予甲酰四氢叶酸，随后给予5-氟尿嘧啶，其中奥沙利铂的给予在完成脂质体伊立替康的每次给予后2小时开始。可以修改这些示例性用途中的每一种以在与这些特定组分有关的以下段落中替代本文公开的脂质体伊立替康、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶的剂量。有时，脂质体伊立替康包含包囊在脂质体中的伊立替康蔗糖八硫酸酯。有时，脂质体伊立替康包含包囊在脂质体囊泡中的伊立替康，所述脂质体囊泡由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和N-(羰基甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)组成。
如本文所提供的，伊立替康可以在伊立替康脂质体制品中给予。优选地，脂质体伊立替康是伊立替康蔗糖硫酸盐脂质体注射剂(另外称为“伊立替康蔗糖八硫酸盐脂质体注射剂”或“伊立替康硫糖酯脂质体注射剂”)，本文中称为“MM-398”(也称为PEP02，参见US 8,147,867)的制剂是“纳米脂质体伊立替康”(也称为“伊立替康脂质体”或“脂质体伊立替康”)的一种形式。MM-398是作为包囊在纳米脂质体药物递送系统中的伊立替康蔗糖八硫酸盐的伊立替康。
脂质体伊立替康可以是制备用于人静脉内给予的药物组合物。例如，脂质体伊立替康可以作为无菌、可注射的肠胃外液体提供用于静脉内注射。所需量的脂质体伊立替康可以例如在500mL的5％右旋糖注射USP中稀释，以提供各种浓度例如5mg/mL，并且可以经90分钟输注。
MM-398注射剂的活性成分伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂类药物的成员，并且是天然存在的生物碱喜树碱的半合成和水溶性类似物。拓扑异构酶I抑制剂通过防止DNA的解旋并因此防止复制来阻止不受控制的细胞生长。伊立替康的药理学是复杂的，其中广泛的代谢转化涉及药物的活化、失活和消除。伊立替康是一种前药，其通过非特异性羧酸酯酶转化为100-1000倍的更具活性的代谢物SN-38。SN-38经由葡萄糖醛酸化(已显示其主要的药物遗传学差异)和胆汁排泄来清除。这些药物特性有助于在采用伊立替康的临床研究中观察到的功效和毒性的显著差异。
脂质体伊立替康可以是直径约80-140nm的单层脂质双层囊泡，其包囊含有以凝胶化或沉淀状态作为盐与蔗糖八硫酸盐复合的伊立替康的水性空间。脂质体的脂质膜由磷脂酰胆碱、胆固醇和聚乙二醇衍生的磷脂酰乙醇胺以大约每200个磷脂分子一个聚乙二醇(PEG)分子的量组成。
当与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶组合给予时，向人类患者给予的脂质体伊立替康的量的范围可以为约30mg/m2至约170mg/m2，优选50mg/m2或55mg/m2或56mg/m2(依据游离碱表示的剂量)。
在接受50与155mg/m2之间剂量(伊立替康游离碱的量，相当于依据伊立替康盐酸盐三水合物盐的量表示的60-180mg/m2的剂量)的MM-398作为单一药剂或作为组合化学疗法的一部分的癌症患者和353名癌症患者中，使用群体药代动力学分析来评价总伊立替康和总SN-38的血浆药代动力学。在50至155mg/m2的剂量范围内，总伊立替康的Cmax和AUC随着剂量而增加。另外，总SN-38的Cmax随着剂量而成比例增加；然而，总SN-38的AUC随着剂量而低于比例地增加。
在给予作为单一药剂或组合化学疗法的部分的50mg/m2MM-398(游离碱)之后的总伊立替康和总SN-38的药物代谢动力学参数呈现在表B中。
表B：患有实体瘤的患者中的
总伊立替康和总SN-38药代动力学参数。
SN-38的Cmax随着脂质体伊立替康剂量而成比例地增加，但SN-38的AUC随着剂量而低于比例地增加，从而实现了剂量调整的新方法。例如，与副作用相关的参数值(Cmax)比与治疗有效性相关的参数值(AUC)减小的程度相对更大。因此，当看出副作用时，可实施减少脂质体伊立替康的给药，使Cmax减少与AUC减少之间的差异最大化。该发现意味着在治疗方案中，给定的SN-38AUC可取得出人意料地低的SN-38Cmax。同样，给定的SN-38Cmax可取得出人意料地高的SN-38AUC。
对伊立替康脂质体的直接测量表明，95％的伊立替康仍为包囊的脂质体，并且总形式与包囊形式之间的比率不随着给药后的0至169.5小时的时间而变化。
在一些实施方案中，脂质体伊立替康可以通过表B中的参数表征。在一些实施方案中，脂质体伊立替康可以是MM-398或与MM-398生物等效的产品。在一些实施方案中，脂质体伊立替康可以通过包括Cmax和/或AUC值在内的表C中的参数表征，所述参数为表B中相应值的80％-125％。表C中提供了对于每两周一次给予50mg/m2伊立替康游离碱的多种替代脂质体伊立替康制剂的总伊立替康的药代动力学参数。
表C
替代脂质体伊立替康制剂中的总伊立替康药物代谢动力学参数
Cmax：最大血浆浓度
AUC0-∞：外推至时间无限的血浆浓度曲线下面积
t1/2：终末消除半衰期
本文所述的组合治疗涵盖按剂量和时间表将MM-398脂质体伊立替康与多种另外的活性剂：奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶的组合给予患有胃癌的人类患者，所述人类患者先前在如本文所述的转移情况中未用现有化疗剂治疗。
5-氟尿嘧啶是干扰核酸生物合成的嘧啶拮抗剂。药物的脱氧核糖核苷酸抑制胸苷酸合成酶，从而抑制由脱氧尿苷酸形成胸苷酸，从而干扰DNA的合成。它还干扰RNA合成。向人类患者给予的示例性有效量的5-氟尿嘧啶的范围可以为约2,000mg/m2至约3,000mg/m2。在一些实施方案中，向人类患者给予的5-氟尿嘧啶的量为2,400mg/m2。
任选地在5-氟尿嘧啶之前给予甲酰四氢叶酸。甲酰四氢叶酸在嘌呤和嘧啶的合成中用作1-碳转移反应的生化辅因子。甲酰四氢叶酸不需要酶二氢叶酸还原酶(DHFR)用于转化为四氢叶酸。甲氨蝶呤和其他DHFR拮抗剂的作用受到甲酰四氢叶酸的抑制。甲酰四氢叶酸可以增强氟化嘧啶(即氟尿嘧啶和氟尿苷)的细胞毒性作用。5-FU在细胞内活化后，其伴随叶酸辅因子，并抑制酶胸苷酸合成酶，从而抑制嘧啶合成。甲酰四氢叶酸增加叶酸库，从而增加叶酸辅因子和活性5-FU与胸苷酸合成酶的结合。甲酰四氢叶酸具有右旋异构体和左旋异构体，仅后者在药理学上有用。因此，生物活性左旋异构体(“左旋-甲酰四氢叶酸”)也已被FDA批准用于治疗癌症。甲酰四氢叶酸的剂量是含有右旋(d)和左旋(l)异构体的外消旋混合物的剂量，或任选地是(l+d)外消旋形式的一半剂量的甲酰四氢叶酸的(l)形式。向人类患者给予的示例性有效量的甲酰四氢叶酸可包括(l)形式甲酰四氢叶酸，其量在约100mg/m2至约300mg/m2的范围内。在一些实施方案中，向人类患者给予的(l)形式甲酰四氢叶酸的量为200mg/m2。在其他实施方案中，给予的甲酰四氢叶酸是甲酰四氢叶酸的(l+d)形式，其量在约200mg/m2至约600mg/m2的范围内。在一些实施方案中，给予的甲酰四氢叶酸的(l+d)形式的量为400mg/m2。
奥沙利铂是一种基于铂的药物，其用作DNA交联剂以有效地抑制DNA复制和转录，从而产生细胞周期非特异性的细胞毒性。奥沙利铂通常与输注的5-FU/LV组合使用，并且被批准用于晚期结直肠癌(更多细节参见包装说明书)。向人类患者给予的奥沙利铂的有效量的范围可以为约30mg/m2至约150mg/m2，例如约40mg/m2至约100mg/m2，或者奥沙利铂的量为约50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2或95mg/m2。
可由于不良事件(包括血液学和非血液学不良事件)对给予本文所述的组合治疗的方法进行剂量修改。
在一些实施方案中，向具有一种或多种特征的患者给予本文所述的组合治疗的方法可包括减少或以其他方式修改根据本文实施方案给予的MM-398的剂量。在一些实施方案中，MM-398的剂量根据表1A修改。
表1A：MM-398(盐)的剂量修饰的例子
在一些实施方案中，可响应于患者耐受性考虑(如对MM-398和/或其他抗肿瘤剂的第一或后续剂量的不良反应)，和/或响应于将患者鉴定为对于UGT1A1*28等位基因是纯合的，将MM-398的第一、第二或任何后续剂量减少20％-30％(包括剂量减少20％、25％和/或30％)。在一些实施方案中，MM-398的第二或后续剂量再减少约20％、25％或30％(原始剂量的约40％、50％或60％的剂量减少)。例如，60mg/m2MM-398的剂量减少25％为45mg/m2，并且第二次再减少25％为30mg/m2。在一些实施方案中，MM-398的剂量减少25％。在一些实施方案中，MM-398的剂量减少30％。在一些实施方案中，MM-398的减少剂量在30mg/m2至(且包括)55mg/m2的范围内。在一些实施方案中，MM-398的剂量减少至50mg/m2。在一些实施方案中，MM-398的剂量减少至45mg/m2。在一些实施方案中，MM-398的剂量减少至35mg/m2。
其他剂量减少时间表提供于下表1B至表1E。当MM-398的起始(初始)剂量为50mg/m2，5FU为2400mg/m2，LV(l+d)为400mg/m2并且奥沙利铂为85mg/m2或60mg/m2时，则对于每次给予抗肿瘤疗法，对于MM-398、5-FU和奥沙利铂剂量的每一种，响应于III级或IV级血液毒性的第一次剂量减少优选地为25％剂量减少。对于持久毒性，尽管有第一次剂量减少，但在MM-398、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的每种抗肿瘤剂中进行另外的25％剂量减少是优选的。然后在一些情况中，进一步的毒性将导致治疗中断。对于非血液学毒性，可以遵循与用于血液毒性相同的剂量减少方案，但与药物相关的特异性毒性(即5FU手足综合征和奥沙利铂神经病变)除外，其可以基于对于患者适当的医学剂量来选择。
表1B MM-398和奥沙利铂的减少剂量的例子
表1C MM-398和奥沙利铂的减少剂量的例子
表1D MM-398和奥沙利铂的减少剂量的例子
表1E MM-398和奥沙利铂的减少剂量的例子
在一些实施方案中，向具有一种或多种特征的患者给予本文所述的组合治疗的方法可包括减少或以其他方式修改根据本文实施方案给予的奥沙利铂的剂量。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少20％-30％。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少20％。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少25％。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少30％。在一些实施方案中，奥沙利铂的减少剂量在30mg/m2至75mg/m2的范围内。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至75mg/m2。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至65mg/m2。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至60mg/m2。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至45mg/m2。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至45mg/m2。在一些实施方案中，奥沙利铂的剂量减少至34mg/m2。
在一些实施方案中，向具有一种或多种特征的患者给予本文所述的组合治疗的方法可包括减少或以其他方式修改根据本文实施方案给予的5-氟尿嘧啶的剂量。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少20％-30％。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少20％。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少25％。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少30％。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的减少剂量在1000mg/m2至1800mg/m2的范围内。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少至1800mg/m2。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少至1350mg/m2。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少至1400mg/m2。在一些实施方案中，5-氟尿嘧啶的剂量减少至1200mg/m2。
在一些实施方案中，向具有一种或多种特征的患者给予本文所述的组合治疗的方法可包括进一步减少或以其他方式修改根据本文实施方案给予的MM-398、奥沙利铂和/或5-氟尿嘧啶的剂量。
在一些实施方案中，向具有一种或多种特征的患者给予本文所述的组合治疗的方法可包括减少或以其他方式修改根据本文实施方案给予的MM-398、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶中多于一种的剂量。
MM-398、奥沙利铂和/或5-氟尿嘧啶的另外的剂量修改可见于对应的包装说明书，将包装说明书通过引用并入本文。
在一个实施方案中，给予组合治疗的方法包括30、40、50或55mg/m2的脂质体伊立替康，30、36、42、45、53、60、64、70或85mg/m2的奥沙利铂，200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸以及1,200、1,350、1,800或2,400mg/m2的5-氟尿嘧啶，以治疗人类患者中的胃癌。
因此，在一些实施方案中，给予组合治疗以治疗人类患者中的胃癌的方法包括给予以下剂量的脂质体伊立替康、奥沙利铂和甲酰四氢叶酸，如下表1F中所示。甲酰四氢叶酸通常以200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式给予，但所述剂量可以由患者的医生改变。表中的任何实施方案可以与200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式或不同的医生开具的剂量一起给予。
表1F本发明的实施方案
脂质体伊立替康优选地与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸组合静脉内给予。在一个实施方案中，在奥沙利铂、5-FU和甲酰四氢叶酸之前给予脂质体伊立替康。在另一个实施方案中，在5-FU之前给予甲酰四氢叶酸。在另一个实施方案中，给予MM-398脂质体伊立替康，随后给予奥沙利铂，随后给予甲酰四氢叶酸，并且随后给予5-氟尿嘧啶。在某些实施方案中，将脂质体伊立替康经90分钟静脉内给予患者。在另一个实施方案中，将奥沙利铂经120分钟静脉内给予患者。在另一个实施方案中，经46小时静脉内给予5-FU。在一个实施方案中，在给予脂质体伊立替康后约6至约72小时给予奥沙利铂。在另一个实施方案中，在给予脂质体伊立替康后6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时或72小时给予奥沙利铂。在另一个实施方案中，经30分钟静脉内给予甲酰四氢叶酸。在各个实施方案中，脂质体伊立替康是MM-398。在各个实施方案中，在给予MM-398脂质体伊立替康和其他活性剂之前，预先用地塞米松和5-HT3拮抗剂或其他止吐药对患有胃癌的人类患者进行药物治疗。
本发明的进一步实施方案
以下方法和实施方案可以单独、与该部分中的其他实施方案组合或与以上公开的方法组合来考虑。本发明提供了治疗人类患者(如在先前在转移情况中未用化疗剂治疗的患者)胃癌的方法，所述方法包括向患者给予脂质体伊立替康(也称为MM-398)(例如，伊立替康蔗糖八硫酸盐脂质体注射剂)与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU的组合。
1.一种在先前未接受化学疗法治疗胃癌的人类受试者中治疗胃癌的方法，所述方法包括：向受试者给予治疗有效量的MM-398脂质体伊立替康与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU的组合，以治疗人类受试者中的胃癌。
2.实施方案1的方法，其中给予的MM-398脂质体伊立替康的量为50mg/m2(游离碱)或55mg/m2(游离碱)。
3.一种在先前未接受化学疗法治疗胃癌的人类受试者中治疗胃癌的方法，所述方法包括：向受试者给予60mg/m2(盐)或65mg/m2(盐)的MM-398脂质体伊立替康与奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU的组合，以治疗人类受试者中的胃癌。
4.实施方案1-3中任一项的方法，其中给予的奥沙利铂的量为约50mg/m2至约100mg/m2，如约60mg/m2至约85mg/m2，例如60mg/m2、70mg/m2、75mg/m2或85mg/m2。
5.实施方案1-4中任一项的方法，其中将甲酰四氢叶酸以400mg/m2的(l+d)外消旋形式或200mg/m2的(l)形式给予。
6.实施方案1-5中任一项的方法，其中给予的5-FU的量为2,400mg/m2。
7.实施方案1-6中任一项的方法，其中将MM-398脂质体伊立替康、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU给予至少一次，如其中将MM-398、奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU在28天周期的第1天和第15天给予。
8.实施方案1-7中任一项的方法，其中给予多个周期。
9.实施方案1-8中任一项的方法，其中在甲酰四氢叶酸之前将奥沙利铂给予患者，例如其中在5-FU之前将甲酰四氢叶酸给予患者，任选地其中在奥沙利铂、甲酰四氢叶酸和5-FU之前将MM-398脂质体伊立替康给予患者。
10.实施方案9的方法，其中MM-398经90分钟给予，随后经120分钟给予奥沙利铂，随后经30分钟给予甲酰四氢叶酸，随后经46小时给予5-FU。
在特定的实施方案中，对先前在转移情况中未用任何化疗剂治疗的患有胃癌的人类患者用本公开文本的组合方案治疗，所述方法包括：在2周周期的第1天向患者经90分钟静脉内给予50mg/m2的MM-398脂质体伊立替康，随后给予60-85mg/m2的奥沙利铂，随后给予200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，随后给予2,400mg/m2的5-FU，其中用一个或多个周期治疗人类患者。在另一个特定的实施方案中，先前在转移环境中未用任何化疗剂治疗的患有胃癌的人类患者用本公开文本的组合方案治疗，所述方法包括：在2周周期的第1天开始向患者经90分钟静脉内给予55mg/m2的MM-398脂质体伊立替康，随后给予60-85mg/m2的奥沙利铂，随后给予200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，随后给予2,400mg/m2的5-FU，其中用一个或多个周期治疗人类患者。在本文公开的实施方案中，向人类患者给予的MM-398脂质体伊立替康的有效量的范围可以为约30mg/m2至约60mg/m2，例如约40mg/m2至约50mg/m2或约50mg/m2至约55mg/m2。在各个实施方案中，向人类患者给予的MM-398脂质体伊立替康的量为50mg/m2。在各个实施方案中，向人类患者给予的MM-398脂质体伊立替康的量为55mg/m2。在本文公开的实施方案中，向人类患者给予的奥沙利铂的有效量的范围可以为约40mg/m2至约100mg/m2，例如约60mg/m2至约85mg/m2或例如约60mg/m2至约70mg/m2。在各个实施方案中，向人类患者给予的奥沙利铂的量为60mg/m2、70mg/m2或85mg/m2。在该实施方案的一个变体中，奥沙利铂经120分钟给予，甲酰四氢叶酸经30分钟给予并且5-FU经46小时给予。
实施例
实施例1：评价nal-IRI在胃肿瘤模型中的体内耐受性和功效
评价在MKN-45和KATO III胃肿瘤模型中MM-398的抗肿瘤活性。用盐水、25mg/kg游离伊立替康、5mg/kg MM-398、10mg/kg MM-398或20mg/kg MM-398治疗荷载异种移植物肿瘤的小鼠，每周一次给药持续4周(图1A和图1B)。所有剂量均耐受良好。nal-IRI展示出抗肿瘤活性，其中在10和20mg/kg下肿瘤消退。
实施例2：评价动物模型中组合疗法的体内耐受性和功效
评价MM-398在与5-FU和奥沙利铂的三重药剂组合疗法的情况下与游离伊立替康相比的抗肿瘤活性。用盐水、100mg/kg 5-FU+5mg/kg奥沙利铂、25mg/kg游离伊立替康、5mg/kg MM-398、游离伊立替康+5-FU+奥沙利铂或MM-398+5-FU+奥沙利铂的三重药剂治疗荷载MKN-45的异种移植物肿瘤的小鼠，每周一次给予持续3周。所有组均在同一研究中进行，并且为了可视化的目的分成两个小组。腹膜内给予5-FU，而所有其他药剂静脉内给予；给药的天数由水平虚线指示；每个小鼠组，n＝X(图2A和图2B)。
实施例3：人类临床试验中抗肿瘤疗法的耐受性
使用以下两种不同剂量，在人类临床试验中评价组合脂质体伊立替康、5-FU/甲酰四氢叶酸和奥沙利铂的抗肿瘤疗法的耐受性：80mg/m2(盐)的脂质体伊立替康(MM-398)和60mg/m2(盐)的脂质体伊立替康(MM-398)。表2总结了用于经28天治疗周期治疗人类中先前未治疗(前线)的胰腺癌的四种给药方案。
表2剂量表(MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂)
a第一剂量给予结合第一剂量的nal-IRI；奥沙利铂在nal-IRI输注完成后2小时给予。
b46小时输注，不给予推注；在奥沙利铂输注完成后，最后给予甲酰四氢叶酸和5-FU。
c指示的日期是28天周期的一部分。
注意：上述剂量水平1和2中nal-IRI和5-FU/LV的剂量是先前在NAPOLI-13期研究中使用的相同剂量和时间表。
首先，在上表2中的剂量水平1下评价奥沙利铂、MM-398脂质体伊立替康、甲酰四氢叶酸和5-氟尿嘧啶的组合。对于上表2中的剂量程度1(对于80mg/m2(盐)MM-398剂量)，结果总结在表3中，显示80mg/m2(盐)剂量的脂质体伊立替康(MM-398)与剂量水平1的奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸的组合在人类中不耐受。
表3：在人类临床试验中使用80mg/m2脂质体伊立替康(盐)与奥沙利铂/5FU/甲酰四氢叶酸的组合进行抗肿瘤疗法
*暂停给药以允许从与研究治疗相关的毒性恢复。
表3总结了治疗总计七(7)名诊断患有胰腺癌的患者的结果。
表3中的“复选标记”(√)指示患者接受上表2中的剂量水平1的抗肿瘤疗法，所述疗法在连续3个28天治疗周期的指定日期开始：80mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，给予伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例4的方案中所述。
表3中的“R”指示患者在相应的周期和日期接受表2中剂量水平-1的减少剂量的抗肿瘤疗法：60mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例4的方案中所述。
表3中的“R1”指示患者在相应的周期和日期接受表2中的剂量水平-1的减少剂量的抗肿瘤疗法(上述实施例3)：60mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例3的方案中所述。
表3中的“R2”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：50mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)，60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1,200mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-1剂量相比减少50％)，如实施例3的方案中所述。
表3中的“X”指示患者没有接受组合脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，或组合脂质体伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤疗法。在第1周期第1天后且在第1周期第15天之前，确定患者2对于UGT1A1*28等位基因是纯合的，并且基于实施例4的方案，在表3中指示的日期给予后续减少剂量的抗肿瘤疗法。患者1和3-7对于UGT1A1*28等位基因不是纯合的。
表2中剂量水平1的抗肿瘤疗法(实施例3)仅在(28天)第1周期的第15天给予这7名患者中的3名，无患者超过2个连续剂量接受剂量水平1并且没有一名患者在第1周期后接受这一疗法。
因此，如表3中所示，组合80mg/m2脂质体伊立替康(盐)和60mg/m2奥沙利铂的剂量与2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的剂量的抗肿瘤疗法在人类临床试验中耐受不良(导致剂量限制性毒性)。组合80mg/m2脂质体伊立替康(盐)和60mg/m2奥沙利铂的剂量与2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的剂量的抗肿瘤疗法的实施例包括表2中的疗法。
相比之下，如下表4中所述，组合60mg/m2脂质体伊立替康(盐)和60mg/m2奥沙利铂的剂量与2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的抗肿瘤疗法在人类临床试验中耐受。特别地，在实施例4中所述的临床试验中，将表4中的剂量水平-1(60mg/m2(盐)M-398剂量)连续两次或更多次给予多名人类患者。包括减少的60mg/m2(盐)的脂质体伊立替康(MM-398)与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸的组合的这些抗肿瘤疗法相比于剂量水平1在人类中耐受更好(图12至图14)。在其他实施方案中，向患者给予表4中剂量水平-2B或-3的疗法。
表4奥沙利铂剂量表
a第一剂量给予结合第一剂量的MM-398；奥沙利铂在nal-IRI完成后2小时给予。
b46小时输注，不给予推注；在奥沙利铂输注完成后，最后给予甲酰四氢叶酸和5-FU。
c指示的日期是28天周期的一部分。
表5：在人类临床试验中使用60mg/m2脂质体伊立替康(盐)与奥沙利铂/5FU/甲酰四氢叶酸的组合进行抗肿瘤疗法
*暂停给药以允许从与研究治疗相关的毒性恢复。
^受试者死亡(疾病相关)。
表5总结了治疗总计七(7)名诊断患有胰腺癌的患者的结果。表5中的“复选标记”(√)指示患者接受上表4中的剂量水平-1的抗肿瘤疗法，所述疗法在连续3个28天治疗周期的指定日期开始：60mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，给予伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例4的方案中所述。
与表2中剂量水平1的抗肿瘤疗法相反，向患者3、4和6重复给予表2中的剂量水平-1的抗肿瘤疗法(实施例3)，至少连续3次给予(包括对于患者6连续14次给予)。
在所述研究中将表4中的剂量水平-1的抗肿瘤疗法(实施例3)在(28天)第1周期的第1天和第15天给予7名患者中的6名，并且在(28天)第2周期的第1天和第15天给予7名患者中的至少4名，其中没有剂量限制性毒性。
表5中的“复选标记”(√)指示患者接受上表4中的剂量水平-1的抗肿瘤疗法，所述疗法在连续3个28天治疗周期的指定日期开始：80mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，给予伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例4的方案中所述。
表5中的“R3”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：50mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1,800mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-1剂量相比减少25％)，如实施例4的方案中所述。表5中的一名患者接受响应于II级症状(非血液学)的这种减少剂量，但没有剂量限制性毒性。
表5中的“R4”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：60mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、45mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2400mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-1剂量相比减少50％)，如实施例3的方案中所述。
表5中的“R5”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：30mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)(与剂量水平-1剂量相比减少50％)、30mg/m2奥沙利铂(与剂量水平-1剂量相比减少50％)、197mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1200mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-1剂量相比减少50％)，如实施例3的方案中所述。
表5中的“R6”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：36mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、36mg/m2奥沙利铂、240mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1440mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例4的方案中所述。
因此，如表5中所述，组合60mg/m2脂质体伊立替康(盐)和60mg/m2奥沙利铂的剂量与2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的剂量的抗肿瘤疗法在人类临床试验中耐受良好。
组合60mg/m2脂质体伊立替康和85mg/m2奥沙利铂的剂量与2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶和400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸的剂量的抗肿瘤疗法的实施例包括表2中的疗法。
表6：在人类临床试验中使用60mg/m2脂质体伊立替康与奥沙利铂/5FU/甲酰四氢叶酸的组合进行抗肿瘤疗法。
*暂停给药以允许从与研究治疗相关的毒性恢复。
^受试者死亡(疾病相关)。
表6总结了治疗总计七(10)名诊断患有胰腺癌的患者的初步临床结果。
表6中的“复选标记”(√)指示患者接受上表4中剂量水平-2B的抗肿瘤疗法，所述疗法在连续3个28天治疗周期的指示日期开始：60mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，如实施例3的方案中所述。
表6中的“R7”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：50mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、85mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1,800mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-2B剂量相比减少25％)，如实施例3的方案中所述。
表6中的“R8”指示患者在相应的周期和日期接受减少剂量的抗肿瘤疗法剂量：50mg/m2脂质体伊立替康(MM-398，基于伊立替康盐酸盐三水合物盐的相应量的剂量)、60mg/m2奥沙利铂、400mg/m2(l+d)甲酰四氢叶酸和1,800mg/m2 5-氟尿嘧啶(与剂量水平-2B剂量相比减少25％)，如实施例3的方案中所述。
表6中的“X”指示患者没有接受组合脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸，或组合脂质体伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的抗肿瘤疗法。
实施例4：胃癌的治疗
如图9中示意性所示，本研究是一项开放式标记、3期比较研究，以在先前未接受化学疗法的患有胃癌的患者中评估与mFOLFOX6相比，MM-398与其他抗癌疗法的组合的安全性、耐受性和功效。该研究评估了以下方案：(1)MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂(第1组)和(2)5-FU/LV+奥沙利铂(第2组)。
这项3期研究评价了奥沙利铂+5-FU/LV在有或没有MM-398的情况下在患有先前未治疗的胃癌的患者中的功效。研究还可提供关于MM-398组合治疗对患者HRQL的影响的重要信息，并且鉴定反应的潜在生物标志物。
在研究中，给予MM-398代替常规伊立替康以改进FOLFIRINOX方案的安全性、耐受性并最终改进功效。包括向NAPOLI-1方案中添加奥沙利铂以增加DNA损伤并增强功效。此外，由于MM-398延长的PK特性和持续的肿瘤暴露，因此设计使用MM-398代替常规伊立替康以进一步改进FOLFIRINOX的功效。
本文提供了脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)/甲酰四氢叶酸的改善的三重药剂组合方案，因此不给予5-FU的推注。在具有5-FU的连续输注剂量(不包括推注)和先前显示与5-FU的组合可耐受且有效的MM-398的每2周剂量的第1组组合方案中评价奥沙利铂的目标剂量60、70或85mg/m2。要注意的是，在MM-398给药的情况下，预计SN-38的Cmax低于对于使用游离伊立替康的标准给药的预期值。
根据先前使用伊立替康的经验，对于UGT1A1*28等位基因(UGT1A1 7/7基因型)纯合的个体在开始伊立替康治疗后具有增加的中性粒细胞减少症的风险。根据伊立替康的处方信息，在66名接受单一药剂伊立替康(350mg/m2，每3周一次)的患者的研究中，对于UGT1A1*28等位基因纯合的患者的4级中性粒细胞减少症发病率高达50％，并且在对于该等位基因(UGT1A1 6/7基因型)杂合的患者中发病率为12.5％。重要的是，在对于野生型(WT)等位基因(UGT1A1 6/6基因型)纯合的患者中未观察到4级中性粒细胞减少症。在其他研究中，描述了伴随危及生命的中性粒细胞减少症的较低患病率(细节参见伊立替康的处方信息)。MM-398的群体PK研究未鉴定UGT1A1*28纯合性与增加的SN-38暴露之间的关系(参见Investigator Brochure)。在I期研究中，在杂合或WT患者的群组中没有观察到毒性的差异，并且在两个群组中都观察到伴有或不伴有脱水或疲劳的腹泻的DLT。由于这些原因，并且由于UGT1A1*28纯合性的患病率相对低，因此在本研究中的MM-398的第一剂量之前不需要检测结果，并且所有患者的起始剂量将为60mg/m2(盐)，其相当于50mg/m2(游离碱)。然而，如果已知患者对于UGT1A1*28是纯合的，则MM-398的剂量可以如本文所述减少。
患者将随机化至MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂或5-FU/LV+奥沙利铂进行治疗(1:1:1)。根据地区(东亚相对于世界其他地区)和体能状态(ECOG0相对于1)将随机化进行分层。
用奥沙利铂治疗后与5-FU/LV的组合的情况下以下不良事件是常见的(≥40％)，并且在使用含有MM-398的组合方案的情况下可预期以下不良事件：周围感觉神经病变、中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、恶心、转氨酶和碱性磷酸酶升高、腹泻、疲劳、呕吐和口腔炎。可以预期另外的不良事件，如奥沙利铂的包装说明书中所述，其包括变态和过敏反应。在FOLFIRINOX组合的3期研究中，最常见的(>5％)3-4级不良事件为：中性粒细胞减少症、疲劳、呕吐、腹泻、血小板减少症、感觉神经病变、贫血、丙氨酸转氨酶(ALT)水平升高、血栓栓塞和发热性中性粒细胞减少症。考虑到这些预期的毒性，评价第1组的安全性和耐受性。
70mg/m2或85mg/m2的奥沙利铂的剂量是本研究的目标剂量。当使用MM-398代替常规的伊立替康时，该研究将确认这些剂量是否相容。在出现任何意外毒性的情况下，可以用较低剂量(60mg/m2)的奥沙利铂治疗患者。
表7第1组(MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂)的给药
a第一剂量给予结合第一剂量的MM-398；奥沙利铂在nal-IRI输注完成后2小时给予。
b46小时输注，不给予推注；在奥沙利铂输注完成后，最后给予甲酰四氢叶酸和5-FU
c指示的日期是28天周期的一部分
第1组：MM-398+5-FU/LV+奥沙利铂
在临床中给予的输注的顺序如下：首先给予MM-398，随后给予奥沙利铂，然后给予LV，随后给予5-FU。
患者在完成MM-398输注后2小时接受奥沙利铂输注。如果没有观察到输注反应，患者可以在完成MM-398输注后直接接受奥沙利铂。如果在患者中观察到任何3级或更高级的输注反应，则DSMB可以选择恢复至在完成MM-398输注后两小时奥沙利铂的给予。
第2组：5-FU/LV+奥沙利铂
患者接受奥沙利铂(85mg/m2)输注，随后是甲酰四氢叶酸和5-FU(400mg/m2Iv推注+2400mg/m2作为46h输注/400mg/m2)。
预先用药
根据伊立替康、5-FU和奥沙利铂给予的标准制度实践，或位于欧盟(EU)中的地点的产品特征概要(Summary of Product Characteristics，SmPC)，所有患者必须在MM-398输注、5-FU/LV输注和奥沙利铂输注之前用标准剂量的地塞米松和5-HT3拮抗剂或等效的其他止吐药预先用药。对于在先前的周期中经历过急性胆碱能症状的患者，可以预防性地开具阿托品。
MM-398的剂量和给予(第1组)
MM-398通过每两周经90分钟(±10分钟)静脉内(IV)输注给予。第一周期第1天是固定日；后续剂量应在每个周期的第一天+/-2天给予。
在给予之前，必须将适当剂量的MM-398在5％右旋糖注射溶液(D5W)或生理盐水中稀释至终体积500mL。应注意不要使用串联过滤器或除D5W或生理盐水以外的任何稀释剂。MM-398能以高达1mL/sec(30mg/sec)的速度给予。
待给予的MM-398的实际剂量将通过计算每个周期开始时患者的体表面积来确定。为了易于剂量给予，将允许计算的总剂量的+/-5％变化。由于MM-398小瓶是一次性-使用的小瓶，因此现场工作人员不得储存小瓶的任何未使用部分以供将来使用，并且必须丢弃产品的未使用部分。
5-FU和甲酰四氢叶酸的剂量和给予(第1组和第2组)
在每个28天周期的第1天和第15天，将甲酰四氢叶酸作为IV输注经30分钟(±5分钟)以400mg/m2的(l+d)外消旋形式或200mg/m2的(l)形式的剂量给予。
在每个28天周期的第1天和第15天，将5-FU作为IV输注经46小时(±60分钟)以2400mg/m2的剂量给予。在第2组中，除了46小时输注外，还给予5-FU的400mg/m2IV推注。
应根据包装说明书上的说明、SmPC或用于重构甲酰四氢叶酸的标准机构准则来重构甲酰四氢叶酸。
甲酰四氢叶酸应在5-FU输注之前给予，并且可以与奥沙利铂同时给予。通过在每个周期之前计算患者的体表面积来确定待给予的5-FU和甲酰四氢叶酸的实际剂量。为了易于剂量给予，将允许计算的总剂量的+/-5％变化。
奥沙利铂的剂量和给予(第1组和第2组)
在每个28天周期的第1天和第15天，奥沙利铂以70mg/m2或85mg/m2的剂量，IV经120分钟(±10分钟)给予(如果目标剂量是根据本文所述的方法确认)。如果不能耐受目标剂量，则奥沙利铂的剂量可以调整为60mg/m2。
奥沙利铂应根据包装说明书上的说明、SmPC或按照奥沙利铂的制备和给予的标准机构准则来制备。
奥沙利铂应在第1组中MM-398输注后给予。通过在每个周期之前计算患者的体表面积来确定待给予的奥沙利铂的实际剂量。为了易于剂量给予，允许计算的总剂量的+/-5％变化。
剂量限制性毒性(DLT)
对于与5-FU/LV和奥沙利铂组合给予的MM-398，如果在第一治疗周期期间发生以下不良事件并且被认为与研究治疗方案相关，则以下不良事件被视为剂量限制性毒性(DLT)：
4级中性粒细胞减少症或血小板减少症，尽管使用最佳疗法(停用研究药物并给予伴随药物，例如用于中性粒细胞减少症的G-CSF给予)，但其在7天内仍无法消退；
4级中性粒细胞减少症并发发热≥38.5℃(即发热性中性粒细胞减少症)和/或3级中性粒细胞减少症伴随感染；
由于药物相关毒性，计划日期的14天内不能开始后续疗程；并且
任何4级非血液学毒性，其中具体排除：疲劳/无力的持续时间<2周、碱性磷酸酶水平增加、恶心和呕吐的持续时间≤3天(仅在用最佳止吐方案治疗后其持续>72小时的情况下视为剂量限制性)和腹泻的持续时间≤3天(仅在用最佳止泻方案治疗后持续>72小时的情况下视为剂量限制性)
任何与疾病进展相关的毒性将不会被视为DLT。
用于DLT评价和剂量递增决定的目的的安全性评估时期是一个治疗周期(即28天；或者如果存在根据本文所述的治疗延迟，则在研究治疗的第2剂量后14天)。只有在当前剂量水平下评价安全性数据后(在最后一名入选群组中的患者完成第一个治疗周期时)并且最佳剂量的安全性和耐受性的标准尚未超过，剂量才可以递增至下一个水平。此外，评估第1周期(如果适用)后出现的3级或更高级的药物相关毒性与累积MM-398或组合疗法剂量的潜在关系，并在决定递增剂量时予以考虑。PK数据可能是可得到的，但不是剂量递增的决定所需要的。
表8
剂量修改
在给予后续周期之前必须记录每个周期的毒性并根据国家癌症研究院常见不良事件术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria forAdverse Events，NCI CTCAE)(4.03版)评级。所有组的所有剂量减少应基于最严重的前述毒性。
给药可以自其到期时暂停长达2周，以允许从与研究治疗相关的毒性恢复。如果从毒性恢复所需的时间超过2周，则患者应中断研究，除非患者从研究治疗中受益，在这种情况下，研究者与赞助商之间应就继续的风险和益处讨论患者是否继续研究。如果入选第1组的患者对奥沙利铂耐受不良，可中断奥沙利铂，并且患者可在研究者的判定下继续接受MM-398+5-FU/LV。
如果在研究期间患者的剂量因毒性而减少，则应在研究期间保持减少；不允许剂量再递增至较早的剂量。任何具有2次剂量减少并且经历需要第三次剂量减少的不良事件的患者必须中断研究治疗。
剂量修改
每次给药前，患者必须具有：ANC≥1500/mm3、WBC≥3500/mm3、血小板计数≥100,000/mm3和腹泻≤1级。
应该延迟治疗以允许足够时间来恢复至上述水平，并且在恢复后下表中的准则给予治疗。如果患者患有发热性中性粒细胞减少症，则ANC必须已消退至≥1500/mm3并且患者必须已从感染恢复。对于3级或4级非血液学毒性，应延迟治疗直至其消退至1级或基线。治疗方案中每种单独治疗的剂量调整的准则见下表。在患者经历输注反应的情况下，应遵循机构准则或提供用于输注反应管理的准则。
对于以下所有表格，如果需要多于2次剂量减少或者需要MM-398减少低于30mg/m2，则患者应退出研究治疗。甲酰四氢叶酸不需要针对毒性进行剂量调整。必须紧接在每次给予5-FU剂量之前给予甲酰四氢叶酸；因此，如果暂停5-FU剂量，也应该暂停甲酰四氢叶酸剂量。
由于MM-398或5-FU毒性而需要中断治疗将导致研究中断。然而，对于第1组，仅需要中断奥沙利铂(例如神经病变)的毒性将导致选择继续仅使用MM-398+5-FU/LV用于所有未来的给药来进行研究治疗。
ONIVYDE的起始剂量将为50mg/m2或55mg/m2，5FU为2400mg/m2，LV为400mg/m2，并且奥沙利铂将为85mg/m2、70mg/m2或60mg/m2。对于任何III-IV级血液毒性，所有药剂的剂量减少将为25％减少。对于尽管进行了第一次剂量减少但仍然存在的持久毒性，所有药剂中将发生另外25％剂量减少。进一步的毒性将随后导致试验中断。
对于非血液学毒性，剂量减少将是与对于血液毒性相同的剂量减少方案，不同之处在于与药物相关的特异性毒性(即5-FU手足综合征和奥沙利铂神经病变)，如表3所示。
表9：第1组剂量修改
a考虑将G-CSF用于经历≥3级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症的患者。
b虚弱和3级厌食症无需剂量修改
c 1级腹泻：2-3次大便/天>治疗前；2级腹泻：4-6次大便/天>治疗前
d 3腹泻：7-9次大便/天>治疗前；4级腹泻：>10次大便/天>治疗前
将监测输注反应。输注反应将根据国家癌症研究所CTCAE(4.0版)对变态反应/输注反应和过敏性反应的定义来定义，如以下所定义：
表10
应使用研究地点政策或以下治疗准则来管理输注反应。
表11
对于经历1级或2级输注反应的患者，未来的输注可以谨慎地在减小速度(经120分钟)下给予。
对于经历第二次1级或2级输注反应的患者，给予地塞米松10mg IV。所有后续输注应该用50mg IV苯海拉明盐酸盐、10mg IV地塞米松和650mg口服对乙酰氨基酚预先用药。
针对血液学毒性的MM-398剂量修改
在开始新的疗法周期之前，患者必须具有：
ANC≥1500/mm3
血小板计数≥100,000/mm3
应该延迟治疗以允许足够时间来恢复，并且在恢复后应该根据下表中的准则给予治疗。如果患者患有发热性中性粒细胞减少症，则ANC必须已消退至≥1500/mm3并且患者必须已从感染恢复。
表12：针对中性粒细胞计数的MM-398剂量修改
表13：针对其他血液学毒性的MM-398剂量修改
针对非血液学毒性的MM-398剂量修改
应延迟治疗直至腹泻消退至≤1级，以及对于其他3级或4级非血液学毒性，应延迟直至其消退至1级或基线。下面提供了针对药物相关的腹泻和其他3级或4级非血液学毒性的MM-398的剂量调整准则。应如上所述处理输注反应。
表14：针对腹泻的MM-398剂量修改
表15：针对除腹泻、虚弱和3级厌食症之外的非血液学毒性的MM-398剂量修改
5-FU和甲酰四氢叶酸剂量修改：
下面提供了5-FU剂量修改的准则。甲酰四氢叶酸不需要针对毒性进行剂量调整。必须紧接在每次给予5-FU剂量之前给予甲酰四氢叶酸；因此，如果暂停5-FU剂量，也应该暂停甲酰四氢叶酸剂量。在患者经历输注反应的情况下，应使用机构准则或提供用于MM-398输注反应管理的准则。
改针对血液毒性的5-FU剂量修
在周期中的下一个剂量之前或在开始新的疗法周期之前，患者必须具有：
ANC≥1500/mm3
WBC≥3500/mm3
血小板计数≥75,000/mm3(根据针对5-FU的欧洲产品特征概要，血小板在开始疗法前应已恢复至≥100,000/mm3)
应该延迟治疗以允许足够时间来恢复，并且在恢复后应该根据下表中提供的准则给予治疗。
表16针对血液学毒性的5-FU剂量修改(B组和C组)
a所有剂量修改应该基于先前最严重的毒性
b需要多于2次剂量减少的患者必须退出研究
针对非血液学毒性的5-FU剂量修改
应延迟治疗直至所有3级或4级非血液学毒性消退至1级或基线。下面提供了5-FU相关毒性的剂量调整准则。
表17：针对除了虚弱和3级厌食症之外的非血液学毒性的5-FU剂量修改
a所有剂量修改应该基于先前最严重的毒性
b需要多于2次剂量减少的患者必须退出研究
c虚弱和3级厌食症无需剂量修改
针对UGT1A1*28阳性患者的MM-398剂量修改(第1组)
在筛选期间测试患者的UGT1A1*28状态，然而在MM-398的初始剂量之前不需要测试结果。所有患者将开始以50mg/m2(游离碱)给药，然而对于UGT1A1*28 7/7基因型阳性(即纯合)的患者，未来剂量可能减少。由于UGT1A1*28纯合性而在第1周期期间接受减少剂量的任何患者将对于群组不可评估并且被替代。
表18：针对血液学毒性的第2部分第2组(nal-IRI+5-FU/LV)剂量修改
a考虑将G-CSF用于经历≥3级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症的患者。
表19：针对除了虚弱和3级厌食症之外的非血液学毒性的第2部分第2组(nal-IRI+5-FU/LV)剂量修改a,d,e
a虚弱和3级厌食症无需剂量修改。
b 1级腹泻：2-3次大便/天>治疗前；2级腹泻：4-6次大便/天>治疗前。
c 3级腹泻：7-9次大便/天>治疗前；4级腹泻：>10次大便/天>
d如果在医学上指示，除了贫血和脱发以外，任何毒性≥2级，可以作为减少剂量的理由。
e需要多于2次剂量减少的患者必须退出研究。
疾病评价
根据实体瘤中的反应评价标准(RECIST)1.1版来评价肿瘤反应，以通过CT或MRI来确定疾病进展。此外，进行研究者认为适当的其他成像程序以评估肿瘤侵犯的部位。在整个研究中必须使用相同的评估方法。研究者应根据RECIST v1.1准则选择靶标和非靶标病灶。随访测量和总体反应也应符合这些准则。
应该完成肿瘤评估，直至确定患者患有进行性疾病(根据RECIST v1.1)。对于在治疗结束时按照RECIST v.1.1不具有记录的疾病进展的患者，应在随访期内每8周继续进行成像研究，直至记录疾病进展。建议按时间表继续进行成像随访，以减少实验性治疗对疾病的影响的评价中的潜在偏差。
EORTC-QLQ-C30和EQ-5D-5L
通过EORTC-QLQ-C30和EQ-5D-5L工具评估健康相关的生活质量(HRQL)。在多元文化临床研究情况中，EORTC-QLQ-C30是癌症患者生活质量的可靠有效的量度。它包含九个多项量表：五个功能量表(身体、角色、认知、情绪和社交)；三个症状量表(疲劳、疼痛、恶心和呕吐)；以及总体健康和生活质量量表。还包括若干单项症状量度。EQ-5D是一般性基于偏好的HRQL的测量。EQ-5D-5L描述性系统包含以下5个维度：移动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度具有5个水平：无困难、轻微困难、中等困难、严重困难和无法做到。
患者需要在评估时间表中列出的时间点完成两份问卷。在患者接受研究药物当天，应在研究药物给予之前完成评估。将仅需要对于其可获得经验证的问卷翻译的那些患者完成问卷。
功效分析
在功效的评估中，将含有MM-398的组与对照组进行比较。功效比较使用结合随机化层的分层分析。每个比较使用0.10水平单侧测试来评价含MM-398的组是否改进功效参数。为了描述的目的，置信区间以双侧95％水平呈现。对于多重比较，不调节假设检验和置信区间。主要功效比较基于ITT群体，其包括所有随机化的患者。
根据RECIST v1.1测量肿瘤评价。对于每名患者，无进展生存时间被确定为从随机化到第一次记录的放射摄影疾病进展(PD)(按照研究者使用RECIST 1.1)或因任何原因死亡的时间，以先发生者为准。如果进展或死亡发生在无PD最后一次肿瘤评估后大于12周的时间点，则无进展生存时间在最后一次无PD肿瘤评估的时间处经受检查。
当可以确定所有随机化患者的第24周无进展状态时(预期在最后一名患者随机化后约24周)进行初步分析。当PFS事件发生在至少120名患者(即80％的随机化患者)中时，进行PFS和其他终点的后续分析。
主要功效分析
在治疗意向(ITT)分析中，如果患者有数据指示患者在24周时没有进展，则认为患者在24周时已达到无进展生存。也就是说，则在第24周或更晚，如果在进展或新的抗癌疗法之前存在至少一次无PD评估，则认为患者是反应者。
如果进展或死亡发生在无PD最后一次肿瘤评估后大于12周的时间点，则患者不符合24周无进展达成标准(例如，直至第24周进展/死亡的患者，在第24周之前经受检查的患者)。
对于每一组，在24周时的无进展生存达成率通过符合24周达成标准的患者数量除以所述组中ITT患者的数量来估计。速度估计值以相应的95％置信区间呈现。使用结合随机化分层因子的单侧Cochran-Mantel-Haenszel检验以0.10显著性水平评估含有MM-398的组相对于对照组的速度的增加。
次要功效分析
使用Kaplan-Meier方法描述性地总结每组的无进展生存(PFS)。呈现了中位PFS时间和相应的95％置信界限。对于含有MM-398的组，将PFS与对照组进行比较。使用单侧分层对数秩检验对PFS的差异进行假设检验。使用分层Cox模型估计PFS的危险比(具有95％置信区间)。
将最佳总体反应(BOR)定义为从研究药物开始直至疾病进展记录的最佳反应。没有基线后肿瘤评估的患者被视为BOR不可评估。为了将BOR分类为稳定疾病(SD)，应该存在自随机化至少6周的符合条件的SD评估。将客观反应率(ORR)定义为BOR的患者的比例，BOR的特征为相对于可评估患者总数的完全反应(CR)或部分反应(PR)。只有在基线时具有可测量疾病的患者才会被包括在客观反应的分析中。计算每个治疗组的客观反应率及其相应的95％CI的估计值。对于每个含有MM-398的组，将ORR与对照组进行比较。在含有MM-398的组与对照组之间的客观反应率的差异提供95％CI。通过随机化层调整的Cochran-Mantel-Haenszel检验用于比较客观反应率。
总体生存(OS)是从随机化到因任何原因死亡的日期的时间。在分析时活着或失访的患者将在最后一个已知的活着的日期经受检查。使用Kaplan-Meier方法描述性地汇总每组的OS。对于含有MM-398的组，将OS与对照组进行比较。使用单侧分层对数秩检验对OS的差异进行假设检验。使用分层Cox模型估计PFS的危险比(具有95％置信区间)。
生活质量分析
使用用于每种生活质量工具(EORTC-QLC-C30，EQ-5D-5L)的分析群体中的患者进行生活质量分析。EORTC-QLQ-30和EQ-5D-5L结果将在每次就诊时根据治疗组汇总。
对于给予的每个EORTC QLQ-C30，计算以下量表的得分：总体健康状态、身体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能、疲劳、恶心和呕吐、疼痛、呼吸困难、失眠、食欲减退、便秘、腹泻、经济困难。
如EORTC QLQ-C30评分手册(Fayers、Aaronson、Bjordal、Curran和Groenvald,2001)中所述进行评分。线性变换应用于原始得分，使得所有量表的报告得分将具有0-100的范围。提供每个子量表的概括统计量。计算每个EQ-5D-5L评估的概括健康状况指数值。呈现了概括健康状况指数的概括统计量。对于每个EQ-5D-5L属性(移动性、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁)，将应答列表。
安全性分析
将使用安全性群体进行安全性分析(不良事件和实验室分析)。通过MedDRA 17.1版或更高版本报告不良事件。根据NCI CTCAE 4.03版对毒性进行分级。
治疗引起的不良事件和安全性发现的时期是从第一次研究药物给予的时间到最后一次研究药物给予的日期之后30天。如果不良事件在第一次研究药物给予的日期开始但没有记录时间，则该事件被认为是治疗紧急的。
将呈现所有不良事件、治疗前不良事件、治疗紧急的不良事件(TEAE)、严重不良事件、导致研究药物中断的不良事件、与研究药物相关的TEAE以及TEAE 3/4级的表格汇总。通过系统器官类别和优选术语来概括不良事件。由患者列出所有不良事件数据。
实验室数据按周期呈现。使用所有可用数据评估异常实验室值，并根据NCI CTCAE毒性量表分配毒性分级，其中可利用标准来实施。报告连续实验室数据中的最大和最小减少/增加。评估异常实验室值的频率和百分比(L/ULN，2*L/ULN)。汇总了到最严重的毒性等级的变化。
将生命体征和ECG按时间点自基线的变化列表。可以如SAP内所详细描述的进行另外的分析。
将生命体征按时间点自基线的变化列表。可以如SAP内所详细描述的进行另外的分析。
生物标志物亚组分析
进行分析以评估潜在生物标志物(来自血浆和存档组织)与功效参数(ORR，靶标病灶大小的变化百分比和PFS或认为适当者)之间的关联。适当时进行图形显示。
药代动力学分析
MM-398和奥沙利铂的血浆浓度可用于表征PK参数。由于稀疏的PK取样时间表，可以基于经验贝叶斯估计(Empirical Bayesian Estimation)方法采用来自先前估计的(MM-398)或公开的(奥沙利铂)群体PK模型参数的先验值估计个体患者的PK参数。模型模拟的暴露，例如Cmax，AUC(曲线下面积)，用于通过比较药物暴露的最小二乘几何平均比(LS-GMR)来检查MM-398与奥沙利铂之间的任何可能的相互作用。7.3版用于估计各个PK参数并模拟血浆暴露。
实施例5：(伊立替康脂质体注射剂)脂质体伊立替康
本文所述的伊立替康脂质体的一个优选例子是以(伊立替康脂质体注射剂)销售的产品。是一种拓扑异构酶抑制剂，其在脂质体分散体中与伊立替康一起配制用于静脉内使用。
制成的产品为用于输注的白色至微黄色不透明无菌浓缩液。它由含有伊立替康盐酸盐三水合物的脂质体的等渗分散体组成。脂质体是小的单层脂质双层囊泡，直径约110nm，封闭含有处于凝胶化或沉淀状态作为蔗糖盐的伊立替康的水性隔室。囊泡由以下构成：6.81mg/mL 1,2-二硬脂酰-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(DSPC)、2.22mg/mL胆固醇以及0.12mg/mL甲氧基封端的聚乙二醇(MW 2000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)。每mL还含有4.05mg/mL作为缓冲剂的2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)和8.42mg/mL作为等渗试剂的氯化钠。将脂质体分散在水性缓冲溶液中。
产品含有包囊在脂质体中的伊立替康蔗糖八硫酸酯盐，该脂质体由伊立替康盐酸盐三水合物起始材料获得。伊立替康的化学名称为(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氢-4-羟基-3,14-二氧1H-吡喃并[3’,4’:6,7]-吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4’二哌啶]-1’-甲酸酯。可基于用于制备伊立替康脂质体的伊立替康三水合物盐酸盐起始材料的等效量或基于脂质体中的伊立替康的量来计算的剂量。每克伊立替康三水合物盐酸盐存在约866mg的伊立替康。例如，基于伊立替康盐酸盐三水合物起始材料的量的80mg 剂量实际上在最终产品中含有约0.866x(80mg)的伊立替康(即，基于盐酸伊立替康起始材料的重量的80mg/m2 剂量在临床上等效于最终产品中的约70mg/m2的伊立替康)。每10mL单一剂量的小瓶含有4.3mg/mL浓度的43mg伊立替康游离碱。

Claims (27)

1.一种在先前未接受抗肿瘤剂治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌的方法，所述方法包括每两周一次向所述患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由向所述患者给予总计以下各项组成：
a 50或55mg/m2的脂质体伊立替康，
b 60、70或85mg/m2奥沙利铂，
c 200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，以及
d 2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，以治疗所述人类患者中的胃癌。
2.权利要求1的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计50mg/m2的脂质体伊立替康。
3.权利要求1的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计55mg/m2的奥沙利铂。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计60mg/m2的奥沙利铂。
5.权利要求1-3中任一项的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计70mg/m2的奥沙利铂。
6.权利要求1-3中任一项的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计85mg/m2的奥沙利铂。
7.权利要求1的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计50mg/m2的脂质体伊立替康和总计60mg/m2的奥沙利铂。
8.权利要求1的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计55mg/m2的脂质体伊立替康和总计70mg/m2的奥沙利铂。
9.权利要求1的方法，其中在所述抗肿瘤疗法期间每两周一次向所述患者给予总计50mg/m2的脂质体伊立替康和总计85mg/m2的奥沙利铂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中在完成所述脂质体伊立替康的每次给予后2小时开始所述奥沙利铂的每次给予。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中将所述5-氟尿嘧啶作为输注物经46小时给予。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中紧接在给予所述5-氟尿嘧啶之前给予所述甲酰四氢叶酸。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中在28天治疗周期的第1天和第15天给予所述脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中将所述脂质体伊立替康作为输注物经总计约90分钟给予。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中给予所述脂质体伊立替康，随后给予所述奥沙利铂，随后给予所述甲酰四氢叶酸，随后给予所述5-氟尿嘧啶。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体中的伊立替康蔗糖八硫酸酯。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体囊泡中的伊立替康，所述脂质体囊泡由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和N-(羰基甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)组成。
18.权利要求2的方法，其中所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体中的伊立替康蔗糖八硫酸酯，并且所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体囊泡中的伊立替康，所述脂质体囊泡由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和N-(羰基甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)组成。
19.权利要求18的方法，其中所述脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；所述脂质体伊立替康的每次给予在所述甲酰四氢叶酸之前给予；紧接在所述5-氟尿嘧啶的每次给予之前给予所述甲酰四氢叶酸，并且将5-氟尿嘧啶的每次给予作为输注物经46小时给予。
20.权利要求10的方法，其中所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体中的伊立替康蔗糖八硫酸酯，并且所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体囊泡中的伊立替康，所述脂质体囊泡由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和N-(羰基甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)组成。
21.权利要求20的方法，其中所述脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；所述脂质体伊立替康的每次给予在所述甲酰四氢叶酸之前给予；紧接在所述5-氟尿嘧啶的每次给予之前给予所述甲酰四氢叶酸，并且将5-氟尿嘧啶的每次给予作为输注物经46小时给予。
22.一种在先前未接受吉西他滨治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌的方法，所述方法包括每两周一次向所述患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由向所述患者给予总计以下各项组成：
a 50mg/m2的脂质体伊立替康，
b 85mg/m2的奥沙利铂，
c 200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，以及
d 2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，以治疗所述人类患者中的胃癌。
23.一种在先前未接受吉西他滨治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌的方法，所述方法包括每两周一次向所述患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由向所述患者给予总计以下各项组成：
a 55mg/m2的脂质体伊立替康，
b 70mg/m2的奥沙利铂，
c 200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，以及
d 2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，以治疗所述人类患者中的胃癌。
24.一种在先前未接受吉西他滨治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌的方法，所述方法包括每两周一次向所述患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由向所述患者给予总计以下各项组成：
a 50mg/m2的脂质体伊立替康，
b 60mg/m2的奥沙利铂，
c 200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，以及
d 2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，以治疗所述人类患者中的胃癌。
25.一种在先前未接受吉西他滨治疗胃癌的人类患者中治疗胃癌的方法，所述方法包括每两周一次向所述患者给予抗肿瘤疗法，所述抗肿瘤疗法由向所述患者给予总计以下各项组成：
a 55mg/m2的脂质体伊立替康，
b 85mg/m2的奥沙利铂，
c 200mg/m2的(l)形式的甲酰四氢叶酸或400mg/m2的(l+d)外消旋形式的甲酰四氢叶酸，以及
d 2,400mg/m2 5-氟尿嘧啶，以治疗所述人类患者中的胃癌。
26.权利要求22-25中任一项的方法，其中
a 所述脂质体伊立替康包含包囊在脂质体囊泡中的伊立替康蔗糖八硫酸酯，所述脂质体囊泡由1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和N-(羰基甲氧基聚乙二醇-2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(MPEG-2000-DSPE)组成；
b 所述脂质体伊立替康、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸在28天治疗周期的第1天和第15天给予；
c 所述脂质体伊立替康的每次给予在所述甲酰四氢叶酸之前给予；
d 紧接在所述5-氟尿嘧啶的每次给予之前给予所述甲酰四氢叶酸；并且
e 5-氟尿嘧啶的每次给予是作为输注物经46小时给予。
27.权利要求26的方法，其中在完成所述脂质体伊立替康的每次给予之后，开始所述奥沙利铂的每次给予，并且所述方法还包括在所述抗肿瘤疗法之前向所述患者给予皮质类固醇和止吐药。
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