JP2006507253A - サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン - Google Patents

Abstract

その多くの実施態様において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての式（ＩＩＩ）の新規種類のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、１種またはそれ以上のこのような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してＣＤＫに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。

Description

（発明の分野）
本発明は、タンパク質キナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）など）として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および該化合物および組成物を使用して疾患（例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性の病気、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病および真菌性の病気）を治療する方法に関する。本願は、２００２年９月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／４１２，９９７号から優先権を主張している。

（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターが挙げられる。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍鎖プレッサー機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。

ＣＤＫインヒビターは、公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、非選択的ＣＤＫインヒビターであり、これは、現在、ヒトに対する臨床試験を受けている（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９）。

他の公知のＣＤＫインヒビターには、例えば、オロモウシン（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７１−７８６）およびロスコビチン（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる．米国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとしてのピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンを記述している。この’３０５特許で例示された全ての化合物は、式ＩＩを有する：

Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およびＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとしてのある種のアミノチアゾール化合物を開示している。

ピラゾロピリミジンは、公知である。例えば、Ｗ０９２／１８５０４、Ｗ００２／５００７９、Ｗ０９５／３５２９８、Ｗ００２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ０６２８５５９（これらは、米国特許第５，６０２，１３６号、第５，６０２，１３７号および第５，５７１，８１３号に相当する）、米国特許第６，３８３，７９０号、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０，２９６，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを開示している。

ＣＤＫに関連した疾患および障害を治療する新規化合物、処方、治療および療法が必要とされている。従って、本発明の目的は、このような疾患および障害を治療または予防または軽減する際に有用な化合物を提供することにある。

（発明の要旨）
その多くの実施態様では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新規種類のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、このような化合物を調製する方法、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方を調製する方法、およびこのような化合物または医薬組成物を使用してＣＤＫに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療、予防、阻止または軽減する方法を提供する。

１局面では、本願は、化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、該化合物は、式ＩＩＩで示した一般構造を有する：

ここで：
Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、

からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、およびその構造がＲについてすぐ上で示されているヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｒ^１は、Ｈ．ハロゲンまたはアルキルである；
Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｒ^９、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、１個〜６個のＲ^９基で置換されたアルキルであって、該Ｒ^９基は、同一または異なり得、各Ｒ^９は、別個に、

からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｒ^３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＣＨ（アリール）_２、

−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）_２、−ＣＨ（ヘテロアリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^８、および

からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｒ^５は、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｒ^７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ_６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７および−（ＣＨ_２）−アリールからなる群から選択される；
Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
ｍは、０〜４である；
ｎは、１〜４である；そして
ｐは、０〜３である。

式ＩＩＩの化合物は、タンパク質キナーゼインヒビターとして有用であり得、そして増殖疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）を治療し予防する際に有用であり得る。それらはまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、循環器病および真菌性の病気）を治療する際に有用であり得る。

（詳細な説明）
１実施態様では、本発明は、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物（これらは、構造式ＩＩＩで表わされる）、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を開示しており、ここで、種々の部分は、上で記述したとおりである。

他の実施態様では、Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、
ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３および−ＯＲ^６からなる群から選択される。

他の実施態様では、Ｒ^１は、Ｈまたは低級アルキルである。

他の実施態様では、Ｒ^２は、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３および−ＯＲ^６からなる群から選択される。

他の実施態様では、Ｒ^３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）_２、

からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換または必要に応じて置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ_３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６からなる群から選択される。

他の実施態様では、Ｒ^５は、Ｈまたは低級アルキルである。

他の実施態様では、ｍは、０〜２である。

他の実施態様では、ｎは、１〜３である。

さらに他の実施態様では、Ｒは、Ｈ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。

さらに他の実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｂｒまたはメチルである。

さらに他の実施態様では、Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アルケニル、ヘテロアリールまたはＣＦ_３である。

さらに他の実施態様では、Ｒ^３は、フェニル、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、２−［（ピリド−３−イル）］エチル、２−［（ピリド−４−イル）］エチル、２−イルプロパノール、３−イルプロピル−１０−ピロリジン−２−オンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であり、ここで、該ピリジルは、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群から選択される。

さらに他の実施態様では、Ｒ^５は、Ｈである。

さらに他の実施態様では、ｍは、０である。

さらに他の実施態様では、ｎは、１または２である。

本発明の化合物の群は、表１で示される。

（表１）

他の実施態様は、次式の化合物を開示する：

上でおよび本開示全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。

「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、約１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。「置換アルキル」との用語は、このアルキル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキニル」とは、その鎖内に、約２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。適当なアルキニルの非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチリルが挙げられる。「置換アルキニル」との用語は、このアルキニル基が、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得ることを意味し、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。

「アリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、芳香族の一環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含有し、ここで、その環原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。この「ヘテロアリール」は、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化できる。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含めて）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。「ヘテロアリール」との用語はまた、部分的に飽和のヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）を意味する。

「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリール−アルキル基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフテニルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「アルキルアリール」とは、アルキル−アリール基を意味し、ここで、このアリールおよびアルキルは、先に記述したとおりである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。適当なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。その親部分への結合は、アリールを介している。

「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどだけでなく、部分飽和種（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

「環系置換基」とは、芳香族または非芳香族環系に結合した置換基を意味し、これは、例えば、その環系上の利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一または異なり得、各々は、別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−および−ＳＯ_２ＮＹ_１Ｙ_２からなる群から選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は、同一または異なり得、そして別個に、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から選択される。「環系置換基」はまた、環系上の２個の隣接炭素原子（各炭素上で１個のＨ）にある２個の利用可能な水素を同時に置き換える単一部分を意味し得る。このような部分の例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−などがあり、これらは、例えば、以下のような部分を形成する：

「ヘテロサイクリル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロサイクリル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロサイクリル基礎名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。ヘテロサイクリル中の任意の−ＮＨは、保護されて存在し得る（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）；このような保護はまた、本発明の一部であると見なされる。このヘテロサイクリルは、必要に応じて、１個またはそれ以上の「環系置換基」で置換でき、これは、同一または異なり得、上で定義したとおりである。このヘテロサイクリルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な一環式ヘテロサイクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。

本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子にには、水酸基が存在しないだけでなく、他のヘテロ原子に隣接した炭素には、ＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。

それゆえ、以下の環では、２番および５番の炭素に直接結合した−ＯＨは、存在しない：

その互変異性形状（例えば、以下の部分）は、本発明の特定の実施態様において、同等物であると見なされることにも注目すべきである：

「アルキニルアルキル」とは、そのアルキニルおよびアルキルが先に記述したとおりであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含有する。その親部分への結合は、アルキルを介している。適当なアルキニルアルキルの非限定的な例には、プロパルギルメチルが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール−アルキル基を意味し、ここで、このヘテロアリールおよびアルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適当なヘテロアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。その親部分への結合は、アルキルを介している。

「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキルＣ（Ｏ）−基を意味し、ここで、これらの種々の基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適当なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノールが挙げられる。

「アロイル」とは、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。その親部分への結合は、カルボニルを介している。適当な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。

「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。このアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。

「アリールオキシ」とは、アリール−Ｏ−基であり、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。その親部分への結合は、エーテル酸素を介している。

「アルキルチオ」とは、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アリールチオ」とは、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアリール基は、先に記述したとおりである。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、フエニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アラルキルチオ」とは、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、そのアラルキル基は、先に記述したとおりである。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオが挙げられる。その親部分への結合は、イオウを介している。

「アルコキシカルボニル」とは、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アリールオキシカルボニル」とは、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アラルコキシカルボニル」とは、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。その親部分への結合は、カルボニルを介している。

「アルキルスルホニル」とは、アルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基には、そのアルキル基が低級アルキルであるものがある。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「アリールスルホニル」とは、アリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。その親部分への結合は、スルホニルを介している。

「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。

「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。

ある化合物についての「単離した」または「単離形状」との用語は、合成プロセスまたは天然源またはそれらの組合せから単離した後の該化合物の物理的状態を意味する。ある化合物についての「精製した」または「精製形状」との用語は、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の精製プロセスから、本明細書中で記述したまたは当業者に周知の標準的な分析技術により性質決定可能である程度に十分な純度で得た後の該化合物の物理的状態を意味する。

本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有するヘテロ原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。

ある化合物中の官能基が「保護」と呼ばれるとき、このことは、その化合物を反応にかけたとき、その保護部位で望ましくない副反応を防止するために、変性形状である。適当な保護基は、当業者に知られているだけでなく、標準的な教本（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．）から分かる。

任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ_１など）が、任意の成分または式ＩＩＩにおいて、１回より多く現れるとき、各出現例でのその定義は、いずれの他の出現例でのその定義とも無関係である。

本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物だけでなく、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。

「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

「有効量」または「治療有効量」とは、ＣＤＫを阻害するのに有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。

式ＩＩＩの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書中での式ＩＩＩの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩だけでなく、無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））または酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。

代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびｉｎ Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｗｅｂｓｉｔｅ）で論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。

代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチルおよび）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。

このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形状と等価であると考えられる。

式ＩＩＩの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形状（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形状で存在し得る。このような互変異性形状の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。

本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグだけでなく、これらのプロドラッグの塩および溶媒和物も含めて）の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の非対称炭素が原因で存在し得るもの）は、鏡像異性体（これは、非対称炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形状を含めて、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジン）と同様に、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体であり得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳまたはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。

本発明による化合物は、薬理学的性質を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼのインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３ｂｅｔａ）などのインヒビター）であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）としては、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、およびＣＤＫ８が挙げられる。式ＩＩＩの新規化合物は、癌のような増殖性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖（例えば、眼の網膜症）、神経疾患、脱毛症、および心血管性疾患の治療に有用であると予期される。これらの疾患および障害の多くは、前に引用された米国特許第６，４１３，９７４号（この開示内容は、本明細書中で援用される）に列挙される。

より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下を含む種々の癌（限定ではない）の処置に有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞性肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮癌を含む）を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞白血病、Ｔ細胞白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセル白血病、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血性腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄性白血病を含む骨髄系の造血性腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉器官の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；および黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞状癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍。

一般に細胞増殖の調節におけるＣＤＫの主要な役割に起因して、インヒビターは、
異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性の前立腺過形成）、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成もしくは血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染の処置に有用であり得る、可逆性の細胞増殖抑制性剤として作用し得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５がｔａｕタンパク質のリン酸化に関与する（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）という最近の発見によって示唆されるように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導もしくは阻害する。アポトーシス反応は、種々のヒト疾患中にある異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（限定ではないが、本明細書で上記に述べた癌の型を含む）、ウイルス感染（限定ではないが、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ発生の防止、自己免疫疾患（限定ではないが、全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介性糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病を含む）、神経変性障害（限定ではなく、アルツハイマー病、ＡＩＤＳに関連する痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性を含む）、骨髄異形成症候群、形成性貧血、心筋梗塞関連する虚血性傷害、脳卒中、再潅流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性肝疾患もしくはアルコールに関連する肝疾患、造血性疾患（限定ではなく、慢性貧血および形成性貧血を含む）、骨筋格系の変性疾患（限定ではなく、骨粗鬆症および関節炎を含む）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、および癌の痛みの処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）し得る。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染（限定ではなく、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスを含む）の処置に有用である。

式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、突然変異現象の開始をブロックすることによってかもしくは既に傷害を被っている前転移細胞の進行をブロックすることによって、侵襲的癌の発生を阻害することとしてか、または腫瘍の再発を阻害することとして定義される。

式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の新脈管形成および転移を阻害することに有用であり得る。

式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒビターとして作用し得、したがって、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効である。

本発明の別の局面は、ＣＤＫに関連する疾患もしくは状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を、治療的に有効な量の、少なくとも一種類の式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物をこの哺乳動物に投与することによって処置する方法である。

好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物、約０．００１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。特に好ましい投薬量は、式ＩＩＩの化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、約０．０１〜２５ｍｇ／体重ｋｇ／日である。

本発明の化合物はまた、一つ以上の抗癌処置（例えば、放射線療法、および／もしくは以下：細胞成長抑止剤、細胞毒剤（例えば、限定ではないが、ＤＮＡ相互作用剤（例えば、シスプラチンもしくはドキソルビシン）など）；タキサン（例えば、タキソテール，タクソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリノテカン（もしくはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、もしくはトポテカン）；チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポシロン）；ホルモン剤（例えば、タモキシフェン）；チミジレートシンターゼインヒビター（例えば、５−フルオロウラシル）；抗代謝産物剤（例えば、メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ））；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＴＥＭＯＤＡＲ^ＴＭ）、シクロホスファミド）；ファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ^ＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル（ｏｘｏｅｈｔｙｌ）］−１−ピペリジンカルボキサミド、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＳＣＨ６６３３６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）もしくはＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから提供されるＲ１１５７７７）、Ｌ７７８、１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２ （Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるファルネシルタンパク質転移酵素インヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅｎｇｌａｎｄから提供されるイレッサ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ^ＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙから提供されるＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるイントロン、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから提供されるＰｅｕ−イントロン；ホルモン治療の組み合わせ；アロマターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、およびゲムシタビン、からなる群から選択された一種類以上の抗癌剤）との組み合わせ（同時もしくは経時的な投与）に有用であり得る。

他の抗癌剤（また、抗腫瘍剤としても公知である）としては、以下が挙げられるが、これに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメザノン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン（リン酸フルダラビン）、オキサリプラチン、ロイコボリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅから提供されるＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール（Ａｎａｓｔｒａｚｏｌｅ）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、もしくはヘキサメチルメラミン。

固定用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、本明細書に記載される投薬範囲内の本発明の化合物と、他の薬学的に活性な因子またはその投薬範囲内での処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘導する公知の細胞傷害剤との相乗作用を見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７。式ＩＩＩの化合物はまた、組み合わせ処方が適切でない場合、公知の抗癌剤または細胞傷害剤と連続して投与され得る。本発明は、連続投与に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与前または後のいずれかで投与され得る。例えば、サイクリン依存性インヒビターであるフラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）の細胞傷害活性は、抗癌剤との連続投与によってもたらされる。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者ならびに主治医の技術範囲内である。

従って、１局面では、本発明は、一定量の式ＩＩＩの少なくとも化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と、一定量の上で列挙した１種またはそれ以上の抗癌治療または抗癌剤との組合せを包含し、ここで、該化合物／治療の量は、所望の治療効果を生じる。

本発明の化合物の薬理特性は、多数の薬理学的アッセイにより、確認され得る。本発明に従った化合物およびそれらの塩を使って、以下で記述する典型的な薬理学的アッセイを実行した。

本発明はまた、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物と少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体とを含有する医薬組成物に関する。

本発明で記述した化合物から製薬組成物を調製するためには、不活性で薬学的に受容可能な担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシュ剤および座剤が挙げられる。これらの粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適当な固体担体は、当該技術分野で公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトースがある。錠剤、粉末、カシュ剤およびカプセル剤は、経口投与に適当な固体投薬形状として使用できる。薬学的に受容可能な担体の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（著），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）で見られる。

液状製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。一例としては、非経口注入用に、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得、また、経口溶液、懸濁液および乳濁液用に、甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液状製剤には、また、鼻腔内投与用の溶液が挙げられ得る。

吸入に適当なエアロゾル製剤には、溶液および粉末形状固体が挙げられ得、これは、薬学的に受容可能な担体（例えば、不活性圧縮気体（例えば、窒素））と組み合わせられ得る。

また、使用直前に、経口投与または非経口投与のいずれか用の液状製剤に転化するように向けられた固形製剤も含まれる。このような液体形状には、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。これらの経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形状をとり得、この目的のために当該技術分野で通常のマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。

好ましくは、この化合物は、経口投与される。

好ましくは、この製薬製剤は、単位投薬形状である。このような形状では、この製剤は、適当な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含有する適当なサイズの単位用量に細分される。

単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇで変えられるか調整され得る。

使用する実際の投薬量は、患者の要件および治療する病気の重症度に依存して、変わり得る。特定の状況に適当な投薬量の決定は、当該技術の範囲内である。便宜上、全毎日投薬量は、必要に応じて、その日に、分割して少しずつ投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態および体格だけでなく治療する症状の重症度のような要因を考慮して、担当医の判断に従って、調節される。経口投与に典型的な推奨毎日投薬レジメンは、２回〜４回の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。

本発明の他の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と、薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤とを含有するキットである。

本発明のさらに他の局面は、式ＩＩＩの少なくとも１種の化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和物の治療有効量と、上で列挙した抗癌療法および／または抗癌剤の一定量とを含有するキットであり、ここで、該２種またはそれ以上の成分の量は、所望の治療効果を生じる。

本明細書中で開示した発明は、以下の調製例および実施例で例示されるが、これらは、本開示の範囲を限定するとは解釈すべきではない。代替的な機械的経路および類似の構造は、当業者に明らかであり得る。

ＮＭＲデータを提示する場合、^１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得、括弧で示したヘルツにおいて、プロトン数、多重度および結合定数と共に、Ｍｅ_４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールドとして報告される。ＬＣ／ＭＳを提示する場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００質量分析計およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラムを使用して、実行した：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配流れ：０分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ_３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ_３ＣＮ、９分−停止。保持時間および観測した親イオンを示す。

以下の溶媒および試薬は、それらの括弧内の略語で呼ばれ得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ_２Ｃｌ_２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ_３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：Ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分析法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量スペクトル：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（常温）：約２５℃。

（調製実施例１）

１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド（３．００ｇ、２４ｍｍｏｌ）および臭化フェナシル（５．７３ｇ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）中で、Ｎ_２下にて、１日間にわたって、攪拌し還流した。この混合物を濾過し、その固形物を、フィルターにて、ＣＨ_３ＣＮ（２×３０ｍＬ）で洗浄して、そして真空中で乾燥した。白色固形物（５．８６ｇ、８０％）が得られた。

（調製実施例１．１および１．２）
調製実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、表１．１の２欄で示した化合物は、１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミドを１欄で示したブロモケトンと混ぜ合わせることにより、調製できる。

（調製実施例２）

この化合物は、調製実施例１で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。

（調製実施例３）

調製実施例１から得た生成物（４．６２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２５．５０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２下にて、１７５℃で、２０時間攪拌し、次いで、それを１００℃まで冷却し、そして攪拌した氷水（４００ｍＬ）に注いだ。その混合物を１５分間攪拌し、次いで、濾過した。その固形物を、フィルターにて、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、そして真空中にて、１００℃で乾燥した。白色固形物（２．４３ｇ、７７％）が得られた。

（調製実施例３．１および３．２）
調製実施例３で示した手順とほぼ同じ手順により、表２．１の２欄で示した化合物は、１欄で化合物から調製できる。

（調製実施例４）

方法１：
この化合物は、調製実施例３で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。ＬＣＭＳ；ＭＨ^＋＝２４６。

方法２：
ピリジニウム塩酸塩（３７８．６ｇ、３．２８ｍｏｌｅｓ）を２Ｌ丸底フラスコに入れ、そして還流下にて、穏やかに窒素を流しつつ、全ての物質が融解するまで、加熱した。調製実施例２から得た表題化合物［３１．６４ｇの粗製物であり、これは、事実上、調製実施例２で記述されているようにして、１−メチルイミダゾール−２−カルボキサミド（１０ｇ、７９．９ｍｍｏｌｅｓ）から調製した］を一度に加え、その混合物を、還流下にて、２１５℃で、１５分間加熱した。その熱溶液を、氷１．６Ｌおよび濃ＮＨ_４ＯＨ（５００ｍＬ）の混合物に注いだ。そのｐＨは、−１０．５であった。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして冷蔵庫に保存した。得られた物質をＭｅＯＨ（４Ｌ）で倍散し、濾過し、その固形物を追加ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させて、固形物（４９．７５ｇ）を得た。後者を粉砕し、そして蒸留水（２５０ｍＬ）で倍散し、次いで、濾過した。その濾液を捨て、その固形物を熱ＭｅＯＨ（８５０ｍＬ）で溶解し、シリカゲル（約８００ｍＬ）に加え、そして海砂（約３５０ｍＬ）を加え、その混合物を乾燥状態まで蒸発させた。得られた混合物をシリカゲルカラムのプラグ（４０×９ｃｍ）として導入し、後者をＣＨ_２Ｃｌ_２（４Ｌ）で溶出し、続いて、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％〜２．５％ＭｅＯＨで溶出し、次いで、純粋ＭｅＯＨで溶出して、表題化合物（８．０６ｇ、４１％）を得た：ＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２３６．０（ＭＨ^＋）；ＨＲＦＡＢＭＳ：ｍ／ｚ２４６．０４３４（ＭＨ＋）、Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ３Ｏは、ｍ／ｚ２４６．０４３４を要求する。

（調製実施例５）

調製実施例３から得た生成物（１．２０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）とピリジン（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）との混合物を、ＰＯＣｌ_３（６．５ｍＬ）中にて、攪拌し、そしてＮ_２下にて、５時間還流した。この混合物を氷１００ｍＬに注ぎ、ＮａＯＨ（１０ｇ）のＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）溶液を加え、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出した。その抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（２：１）を使う）にかけると、灰白色固形物（５２０ｍｇ、４０％）が得られた。

（調製実施例５．１および５．２）
調製実施例５で示した手順とほぼ同じ手順により、表３．１の２欄で示した化合物は、１欄で化合物から調製できる。

（調製実施例６）

この化合物は、調製実施例５で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。灰白色固形物；ＬＣＭＳ；ＭＨ^＋＝２６４。

（調製実施例７）

調製実施例５から得た生成物（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ_２下にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（「ＮＢＳ」）（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、２５℃で、５時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使う）にかけると、白色固形物（２９４ｍｇ、９６％）が得られた。

（調製実施例７．１および７．２）
調製実施例７で示した手順とほぼ同じ手順により、表４．１の２欄で示した化合物は、１欄で化合物から調製できる。

（調製実施例８）

この化合物は、調製実施例７で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。白色固形物；ＬＣＭＳ；ＭＨ^＋＝３４２。

（調製実施例９）

調製実施例５から得た生成物（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ_２下にて、Ｎ−ヨードスクシンイミド（「ＮＩＳ」）（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を３０時間還流し、次いで、溶媒を蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（１０：１）を使う）にかけると、白色固形物（６０２ｍｇ、８５％）が得られた。

（調製実施例１０）

この化合物は、調製実施例９で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。白色固形物；ＬＣＭＳ；ＭＨ^＋＝３９０。

（調製実施例１１）

この化合物は、調製実施例９で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。白色固形物。

（実施例１１）

調製実施例１０から得た生成物（７８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）ピリジン（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）および無水ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合物を、９０℃で、Ｎ_２下にて、４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（５０：１：０．１）を使う）で精製した。白色固形物（６７ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ；ＭＨ^＋＝４６２、ｍ．ｐ．１７３〜１７５℃。

（調製実施例１１．１および１１．２）
調製実施例１１で示した手順とほぼ同じ手順により、表５．１の２欄で示した化合物は、１欄で化合物から調製できる。

（実施例１２〜２５）
調製実施例１１で示した手順とほぼ同じ手順により、表２の３欄で示した化合物を調製した。

（実施例２５．１および２５．２）
酸性加水分解（Ｈ_２Ｏ中のＨＣｌ）に続いて中和（Ｋ_２ＣＯ_３）およびカラムクロマトグラフィーにより、１欄で示した化合物から、２欄で示した化合物を調製する。

（実施例２６）

調製実施例７から得た生成物（８１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）中にて、１１０℃で、３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０：１：０．１）を使う）で精製した。白色固形物（２２ｍｇ、２０％）が得られた。融点２５１〜２５４℃、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）^＋＝４４５。

（実施例２７）

この化合物は、上記実施例で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。融点１６９〜１７０℃、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）^＋＝３６７。

（調製実施例２８）

調製実施例７から生成物（１８５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）および２Ｍ ＮＨ_３（２−プロパノール（６ｍＬ））と共に、閉圧チューブにて、９０℃で、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０：１：０．１）を使う）で精製した。僅かに黄色の固形物（１３８ｍｇ、８０％）が得られた。融点２１５〜２１７℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２９１。

（調製実施例２９）

２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）および５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、４．８ｍＬ）の混合物を、２−プロパノール（３０ｍＬ）中にて、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し還流した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、そして溶媒を蒸発させた。その残留物を１０：１のＨ_２Ｏ：２−プロパノール（２００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、その固形物を、フィルターにて、１０：１のＨ_２Ｏ：２−プロパノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した。それを真空中で乾燥して、淡ベージュ色固形物（４．８１ｇ、７４％）を得た。

（調製実施例３０）

調製実施例２９から得た生成物（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）および濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２７．０ｍＬ）の混合物を、閉圧容器にて、９０℃で、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃを使う）で精製した。白色固形物（１．０１ｇ、７３％）が得られた。ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２１３。

（調製実施例３１）

調製実施例３０から得た生成物（５００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４３１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．５０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８ｍＬ）中にて、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し還流した。この混合物をＨ_２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×５０ｍＬ）で抽出し、それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＭｅＯＨ中のＰｈＣＨ_３／７Ｎ ＮＨ_３（１０：１）を使用する）で精製した。これにより、淡橙色固形物として、僅かに不純な生成物が得られ、これを、次の工程で使用した。

（調製実施例３２）

調製実施例３１から得た生成物（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．２８６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６５７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中にて、７２時間攪拌し還流した。この混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃを使う）にかけると、１４１ｍｇ（５６％）の淡黄色固形物が得られた。

（調製実施例３３）

調製実施例３２から得た生成物（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ_２下にて、ＮＢＳ（７２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を、２５℃で、４８時間攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使う）にかけると、淡黄色固形物（４１ｍｇ、３１％）が得られた。融点１６３〜１６５℃、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）^＋＝３３３。

（調製実施例３４）

実施例１７から得た生成物（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２１２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジメトキシエタン（３．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）中にて、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し還流した。この混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×１５ｍＬ）で抽出し、それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３０：１）を使用する）で精製した。融点１３８〜１４０℃、ＬＣＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）^＋＝３７８。

（実施例３５および３６）

これらの化合物は、上記実施例３４で示した手順とほぼ同じ手順により、調製した。化合物３５：融点１６８〜１６９℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３８４；化合物３６：融点１５４〜１５６℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３８４。

（実施例３７）

実施例１７から得た生成物（２１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（１７４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中にて、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し還流した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（４０：１：０．１）を使う）で精製した。淡黄色固形物（１２３ｍｇ、７５％）が得られた。融点１３８〜１４１℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３２８。

（実施例３８）

実施例１７から得た生成物（２１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリブチル（エトキシビニル）スズ（１９９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中にて、Ｎ_２下にて、２４時間攪拌し還流した。５Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を加え、その混合物を５分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１）を使う）で精製し、次いで、シクロヘキサン（１０ｍＬ）で倍散した。淡黄色固形物（１０４ｍｇ、６５％）が得られた。融点１９２〜１９４℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３４４。

（実施例３９）

実施例３８から得た生成物（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）攪拌溶液に、ＭｅＭｇｌ（Ｅｔ_２Ｏ中で３．０Ｍ、０．２０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、２５℃で、３時間攪拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（２０：１）を使う）で精製して、淡黄色固形物（２７ｍｇ、５０％）を得た。融点１８４〜１８５℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３６０。

（調製実施例４０）

この化合物は、文献手順（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，３５７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２、３５、３８４５）に従って、製造した。

（実施例４１）

調製実施例４０から得た生成物（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ピリジン（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ）の混合物を、無水１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中で、Ｎ_２下にて、１００℃で、２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２：１：０．１）を使う）で精製した。白色固形物（４５ｍｇ、６３％）が得られた。融点１２５〜１２７℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝２４０。

（実施例４２〜４８）
調製実施例４１で示した手順とほぼ同じ手順により、表３の３欄で示した化合物を調製した。

（実施例４９）

調製実施例２８から得た生成物（１．１６ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（５４０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（４．５４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、Ｎ_２下にて、５０℃で、３時間攪拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２５℃で、３０分間攪拌した。この混合物を５％ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０：１：０．１）を使う）で精製した。淡黄色固形物（４１０ｍｇ、２７％）が得られた。融点２０１〜２０３℃、ＬＣＭＳ：ＭＨ^＋＝３８３。

（実施例５０）
調製実施例８から得た生成物（１．２ｇ）の無水ＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍＬ）ストック溶液を調製し、そしてアリコート（１ｍＬ、１０ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌｅｓ）を、Ｘ−Ｂｌｏｃｋ（これは、ＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂を含む）（７７．６ｍｇ、０．１１６４ｍｍｏｌｅｓ）のウェルの各々に入れた。このＸ−Ｂｌｏｃｋの９６ウェルの各々に、９６種の第一級アミンのライブラリの新たに調製した１Ｍ溶液（０．０８７３ｍＬ、０．０８７３ｍｍｏｌｅｓ）を加えた。そのユニットを密封し、そして６０〜７０℃で、２６時間加熱した。このブロックを冷却し、開き、そして新たなＸ−Ｂｌｏｃｋ（これは、ＰＳ−Ｉｓｏｃｙａｎａｔｅ樹脂（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌｅｓ）およびＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ樹脂（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌｅｓ）を含む）に濾過し、このＰＳ−ＤＭＡＰ樹脂をＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ／ウェル）で洗浄した。このＸ−Ｂｌｏｃｋブロックを密封し、そして２５℃で、７１時間振盪した。このブロックを開き、濾過し、もそして各ウェルをＣＨ_３ＣＮ（０．５ｍＬ）で洗浄した。これらのウェルを、Ｓｐｅｅｄｖａｃコンセントレータにて、乾燥状態まで蒸発させた。それらの試料をＬＣＭＳで分析し、９０％未満の純度の試料を、必要に応じて、分取ＬＣＭＳでさらに精製した。これらの試料を、それぞれ、６０％ＤＭＳＯ−ＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）に溶解し、そして各０．８ｍＬを分取ＨＰＬＣ（これは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｎＣ−１８（２）カラムを使用する；６０×２１．２ｍｍ；５ｎミクロン：２０ｍＬ／分の流速；水−ＣＨ_３ＣＮ−１％ギ酸水溶液を使用する勾配溶離液）に注入し、その生成物の所望の分子量＋／−１に対応する画分を集めた。９０％を超える純度の最終生成物は、表４で列挙する。

（調製実施例５１）

調製実施例２９から得た生成物の無水ＣＨ_３ＣＮおよびＣＨ_２Ｃｌ_２攪拌溶液に、Ｎ_２下にて、ＮＢＳ（１当量）の無水ＣＨ_３ＣＮ（２．０ｍＬ）を加える。その混合物を、２５℃で、４８時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃを使う）にかけると、生成物が得られる。

（実施例５２）

調製実施例５１から得た生成物、３−（アミノメチル）ピリジン（１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）および無水ジオキサンの混合物を、９０℃で、Ｎ_２下にて、４８時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_４ＯＨ水溶液を使う）で精製して、生成物を得る。

（実施例５３）

実施例５２から得た生成物、塩化アセチル（４．０当量）およびピリジン（８．０当量）の混合物を、１，２−ジクロロエタン中にて、７２時間攪拌し還流する。この混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＥｔＯＡｃを使う）にかけると、生成物が得られる。

（実施例５４）

実施例５３から得た生成物、アミノアルコール（１．５当量）およびトリエチルアミン（２．０当量）の混合物を、ジオキサン中にて、７２時間攪拌し還流する。この混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液に注ぎ、そして抽出する。それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを使う）にかけると、生成物が得られる。

（表５）
実施例５４で示した手順とほぼ同じ手順により、調製実施例５３から得た中間体を１欄で示したアミンと混ぜ合わせて、２欄で示した化合物が調製できる。

（実施例５８）

実施例５４から得た生成物およびＫ_２ＣＯ_３（２．０当量）の混合物を、１：１のＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ中にて、６０℃で、２時間攪拌する。この混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。それらの抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー（これは、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：濃ＮＨ_４ＯＨを使う）にかけると、生成物が得られる。

（表６）
実施例５８で示した手順とほぼ同じ手順により、１欄で示した化合物から出発して、２欄で示した化合物が調製できる。

（アッセイ）
（バキュロウイルス構築）：サイクリンＡおよびサイクリンＥを、アミノ末端部にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローン化して、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティカラム上で精製した。発現するタンパク質は、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）の大きさであった。ＣＤＫ２をまた、カルボキシ末端部に赤血球凝集素エピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を加えて、ＰＣＲによりｐＦＡＳＴＢＡＣにクローン化した。発現するタンパク質は、約３４ｋＤａの大きさであった。

（酵素生成）：組換えバキュロウイルス発現サイクリンＡ、サイクリンＥおよびＣＤＫ２を、感染の同一多重度（ＭＯＩ＝５）で４８時間、ＳＦ９に共に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間の遠心沈殿により集めた。サイクリン含有（ＥまたはＡ）ペレットを、ＣＤＫ２含有細胞ペレットと結合させ、３０分間、ペレット容積の５倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，０．５％ ＮＰ ４０，１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む溶解緩衝液に、氷上で溶解した。次いで、混合溶解物を１５０００ＰＲＭで１０分間遠沈させて、この上清を保持した。次いで、５ｍＬの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞）を、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を取り込むために使用した。結合したビーズを、溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解緩衝液で競合的に溶出した。溶出物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，１ｍＭ ＤＴＴ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１００μＭオルトバナジン酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２Ｌのキナーゼ緩衝液に、一晩透析した。酵素を、−７０℃のアリコート中で保存した。

（インビトロキナーゼアッセイ）：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかサイクリンＥのいずれかに依存する）を、低タンパク質結合９６−ウェルプレートにおいて行なった（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。酵素を希釈して、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０，１ｍＭ ＤＴＴ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２および０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中５０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。このキナーゼ反応を、５０μｌの４μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）の添加によって開始した。この反応を、１時間室温にて行なった。反応を、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００，１ｍＭ ＡＴＰ，５ｍＭ ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジンコーティングされたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫより）を含む２００μｌの停止緩衝液を、１５分間にわたって加えることにより停止させた。次いで、このＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタプレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に取り込んだ。このビーズを２Ｍ ＮａＣｌを用いて２回、次いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回洗浄することによって、非特異的シグナルを除去した。次いで、放射性活性シグナルを、トップカウント９６ウェル液体シンチレーション計数器（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて測定した。

（ＩＣ_５０決定）：用量−応答曲線を、各２連で、阻害化合物の８ポイント段階希釈から作成される阻害データからプロットした。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットして、未処理サンプルのＣＰＭにより分割される処理されたサンプルＣＰＭによって計算した。次いで、ＩＣ_５０値を作成するために、用量−応答曲線を、標準Ｓ字形曲線に当てはめて、ＩＣ_５０値を非曲線回帰分析によって誘導した。このように得られた本発明の化合物のＩＣ_５０値を表７に示す。これらのキナーゼ活性は、上記のアッセイを使用してサイクリンＡまたはサイクリンＢを用いることによりにより生成された。

これらのアッセイ値で上で立証されているように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。

本発明は、上で述べた特定の実施態様に関連して記述されているものの、その多くの代替、改良および変更は、当業者に明らかである。このような全ての代替、改良および変更は、本発明の精神および範囲内に入ると解釈される。

Claims (30)

1. 以下の構造式により表わされる化合物：
   

   

   ここで：
   Ｒは、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、およびその構造がＲについてすぐ上で示されているヘテロシクリル部分の各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^１は、Ｈ．ハロゲンまたはアルキルである；
   Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：ハロゲン、Ｒ^９、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、１個〜６個のＲ^９基で置換されたアルキルであって、該Ｒ^９基は、同一または異なり得、各Ｒ^９は、別個に、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＨＲ^５）_ｎＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＯＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）_２、−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^８、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＣＨ（アリール）_２、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^５は、Ｈまたはアルキルである；
   Ｒ^６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^７は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または必要に応じて、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分は、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＲ^５、−ＮＲ^５Ｒ^６、−ＣＨ_２ＯＲ^５、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ^２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^８は、Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ_６、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７および−（ＣＨ_２）−アリールからなる群から選択される；
   Ｒ^９は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−ＳＲ^６、−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｓ（Ｏ_２）ＮＲ^５Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｒ^７および−Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６からなる群から選択される；
   ｍは、０〜４である；
   ｎは、１〜４である；そして
   ｐは、０〜３である、
   化合物。
2. Ｒが、Ｈ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３および−ＯＲ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^１が、Ｈまたは低級アルキルである；
   Ｒ^２が、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリールおよびヘテロアリールの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、−ＯＣＦ_３および−ＯＲ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^３が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−アリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ^５）_ｎ−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）_２、
   

   

   からなる群から選択され、ここで、該アリールおよびヘテロアリールの各々が、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換または必要に応じて置換でき、各部分が、別個に、ハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ_３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ_２）Ｒ^５および−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ^６からなる群から選択される；
   Ｒ^５が、Ｈまたは低級アルキルである；
   ｍが、０〜２である；そして
   ｎが、１または２である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒが、Ｈである、請求項２に記載の化合物。
4. Ｒが、非置換フェニルである、請求項２に記載の化合物。
5. Ｒが、１個またはそれ以上の部分で置換されたフェニルである、該部分が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＣＦ_３からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
6. Ｒ^２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ．Ｉ、メチル、エテニルまたは−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＯＨである、請求項２に記載の化合物。
7. Ｒ^２が、Ｂｒ、Ｉまたはメチルである、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ^３が、Ｈ、２−イルプロパノール、フェニル、ベンジル、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、２−［（ピリド−３−イル）］エチルおよび２−［（ピリド−４−イル）］エチルであり、ここで、該フェニル（該ベンジルのフェニルを含めて）ａｎｄ ピリジルの各々が、非置換であり得るか、または必要に応じて、別個に、同一または異なり得る１個またはそれ以上の部分で置換でき、各部分が、別個に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、低級アルキル、−Ｓ（Ｏ_２）ＣＨ_３、メトキシおよびＣＮからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物。
9. Ｒ^３が、ベンジルである、請求項８に記載の化合物。
10. Ｒ^３が、（ピリド−２−イル）メチルである、請求項８に記載の化合物。
11. Ｒ^３が、（ピリド−３−イル）メチルである、請求項８に記載の化合物。
12. Ｒ^３が、（ピリド−４−イル）メチルである、請求項８に記載の化合物。
13. Ｒ^３が、２−イルプロパノールである、請求項８に記載の化合物。
14. Ｒ^３が、３−イル−プロピル−１−メチルピロリジン−２−オンである、請求項８に記載の化合物。
15. Ｒ^３が、フェニルである、請求項８に記載の化合物。
16. ｍが、０である、請求項２に記載の化合物。
17. 次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
    

    

    

    
18. 次式の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物：
    

    
19. １種またはそれ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、このような阻害が必要な患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
20. サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な患者に、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与する工程を包含する、方法。
21. 前記サイクリン依存性キナーゼが、ＣＤＫ２である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記サイクリン依存性キナーゼが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項２０に記載の方法。
23. 前記サイクリン依存性キナーゼが、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３ベータ）である、請求項２０に記載の方法。
24. 前記疾患が、以下：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸部癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平細胞癌を含む）；
    白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーケットリンパ腫；
    急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
    繊維肉腫、横紋筋肉腫；
    星細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫；
    黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、ゼノデローマ色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞腺癌、およびカポジ肉腫
    からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法
25. サイクリン依存性キナーゼに関連した１種またはそれ以上の疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な哺乳動物に、以下を投与する工程を包含する、方法：
    一定量の第一化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、該第一化合物は、請求項１に記載の化合物である；および
    一定量の少なくとも１種の第二化合物であって、該第二化合物は、抗癌剤である；
    ここで、該第一化合物および該第二化合物の量は、治療効果を生じる、
    方法。
26. さらに、放射線療法を包含する、請求項２５に記載の方法。
27. 前記抗癌剤が、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法
28. 少なくとも１種の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含有する、医薬組成物。
29. さらに、以下：増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、グリーベック、イントロン、アラ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、クロロメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、オキサリプラチン、ロイコボリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ^ＴＭ、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイブルビン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、またはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種またはそれ以上の抗癌剤を含有する、請求項２８に記載の薬学的組成物。
30. 精製した形態の請求項１に記載の化合物。