JP2005501066A - パロキセチンおよび医薬上許容されるグリチルリチン酸塩を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
パロキセチンおよびグリチルリチン酸塩、特に、塩酸パロキセチンおよびグリチルリチン酸アンモニウムの乾燥混合物を含む、分散可能な粉末として、または分散可能な錠剤またはチュアブル錠に成形された味を遮蔽した処方。
Description
【０００１】
本発明は、医薬上活性な化合物を含有する新規な組成物、および治療における該組成物の使用に関する。特に、本発明は、パロキセチンの苦味に起因する困難性を伴うことなく、咀嚼または飲用することによって経口投与されるパロキセチンの処方に関する。
【０００２】
抗鬱性および抗−パーキンソン性を有する医薬品は、ＵＳ−Ａ−３９１２７４３およびＵＳ−Ａ−４００７１９６に記載されている。開示されるなかでも特に重要な化合物は、パロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）トランス異性体である。塩酸パロキセチンは、該文献において、結晶性半水和物（スミスクライン・グループのＥＰ−Ａ−００２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水物形態（スミスクライン・ビーチャム・ピー・エル・シーのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）として記載されている。
【０００３】
パロキセチンは、登録商標ＳＥＲＯＸＡＴおよびＰＡＸＩＬのもとに販売されている組成物として、特に、鬱、強迫性障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防のために、塩酸塩として治療に用いられる。
その強い苦味のため、塩酸パロキセチンは、一般に、嚥下錠形態において患者に投与される。しかしながら、錠剤を丸々飲み込むことが困難な患者もいるので、液体薬または咀嚼した錠剤の残りを飲み込む方が容易に行われる。
【０００４】
本発明は、粉末または顆粒として、例えば、咀嚼される錠剤として、または液体として、例えば、液化される分散可能な錠剤または粉剤を飲用することによって、味の問題を伴わずに、患者の口に提供されることのできるパロキセチン、特に、塩酸パロキセチンの処方に対する要望を満たすことを目的とする。
これは、水または水性媒体中、例えば、患者の口中において分散可能な組成物中における治療上許容される形態のパロキセチンの固形処方およびグリチルリチン酸塩を提供することによって達成された。
【０００５】
したがって、本発明の一の態様において、パロキセチン、またはその塩もしくは溶媒和物およびグリチルリチン酸塩の乾燥混合物を含む医薬組成物が提供される。
パロキセチンについての言及は、治療上有効な薬剤としてパロキセチンを利用できる該化合物の全ての形態を包含する。これは、パロキセチン遊離塩基およびパロキセチンの医薬上許容される塩、特に、塩酸パロキセチン、特に、その半水和物または無水物形態のもの、およびパロキセチン・メタンスルホン酸塩（パロキセチンメシラート）を包含する。
【０００６】
グリチルリチン酸塩は、グリチルリチン酸のいずれの医薬上許容される塩であってもよく、例えば、二ナトリウムおよび二カリウム塩、より好ましくはグリチルリチン酸モノ−アンモニウムであってもよい。
【０００７】
動態研究は、水性媒体中、グリチルリチン酸塩が迅速にパロキセチンと結合し、苦い薬剤として利用可能なパロキセチンの量を大いに減らすことが示された。さらなる利益として、グリチルリチン酸塩自体が、カンゾウの甘味の強力な風味を有し、それがさらに味マスキング効果を提供する。実際、カンゾウ風味の強さのため、存在するパロキセチンの全てを遮蔽する量のグリチルリチン酸塩を提供する必要はない。実際、グリチルリチン酸塩の存在の結果としての該処方の味を修飾するために、さらなるフレーバーが望まれるかもしれない。
【０００８】
該組成物は、特に１以上の通常の賦形剤、例えば、希釈剤、フレーバー剤および甘味料と共に、粉末形態であってもよい。好ましくは、粉末形態は、パロキセチンの単位投与量を含有する粉末の密閉したサッシェとして提供される。
別法では、該粉末は、粉末が水性担体に添加されるために破られるカプセル外皮中に、またはチュワブルカプセルとして、充填されていてもよい。
【０００９】
該組成物は、また、錠剤のような成形された組成物として提供されてもよく、その場合、該組成物は典型的に、１以上の通常の錠剤処方用賦形剤、例えば、成形滑沢剤および崩壊剤を含む。錠剤は、水中で崩壊するように、分散の場合、飲用によって嚥下するための懸濁液として、または噛むことによって口の中で砕かれ、唾液中に分散して嚥下するためのバイト分散（bite-dispersion）錠剤またはチュワブル錠として処方されてもよい。
【００１０】
適当な分散剤は、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（Crospovidone）ＸＬ、IPS International Corp）、炭酸カルシウム（例えば、Ｃａｌ−Ｃａｒｂ、Whittaker, Clark & Daniels）およびデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、エクスプロタブ（Explotab）、Edward Mendell Co Inc.）を包含する。これらは、処方中に単独または組み合わせて組み込まれ、錠剤の崩壊後、または粉末を水に添加した後、水中に活性材料を分散し、分散形態で活性材料を維持する。
【００１１】
所望により、該組成物は、さらに、味を修飾するための味マスキング剤を含んでいてもよい。適当な薬剤は、カリウム形態のポリアクリル酸イオン交換樹脂（例えば、Polacrilin K、Rohm & Haas）、β−シクロデキストリン（例えば、Kleptose、Roquette Inc）、レシチン（例えば、Epiluron、Lucas Meyer）およびメタクリル酸ポリマー（例えば、Eudragit L30D55、Rhom & Haas）を包含する。別法では、該味マスキング効果は、強力な甘味料、例えば、果物フラボノイド由来のものによって補足されてもよい。
【００１２】
分散可能な処方において、分散剤および味マスキング剤の相対量は、分散性および味マスキングの所望のバランスを満足させるように調整されればよい。また、他の錠剤成形賦形剤に対する分散剤の量は、水中における錠剤の崩壊速度に関する所望の要件に合わせるように調整されればよい。例えば、３分以内の分散性は、ポリプラスドン（Polyplasdone）（ＸＬ１０〜３０等級）およびクロスカルメロース（Croscarmellose）（Acdisol）のような異なる崩壊剤を３〜１０％で変動可能な濃度で使用することによって達成されうる。ラウリル硫酸ナトリウムの添加もまた、例えば、グリチルリチン酸アンモニウムの凝集を抑える助けとなりうる。
【００１３】
錠剤処方のバランスをとるため、および錠剤構造の必要な成形性および無欠性を提供するための典型的な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの通常の添加剤である。錠剤は、また、所望の味の特徴を調整するための甘味料およびフレーバーを含有してもよい。
粉末としての使用の場合、パロキセチン、分散剤および味マスキング剤は、粉末として、他の賦形剤、例えば、希釈剤、流動調節（flow control）剤および乾燥剤と混合し、次いで、通常の方法により、サッシェまたはカプセル外皮中に充填してもよい。
チュワブル錠剤の場合、パロキセチンとグリチルリチン酸アンモニウムの組成物を、例えば、ラクトースまたはマンニトールを含有している通常のチュアブル基剤中に分散させる。
【００１４】
また、パロキセチンおよびグリチルリチン酸塩の組成物を、丸々嚥下することが意図される錠剤およびカプセルにおいて使用することも有益でありうる。患者が偶然に該嚥下用錠剤およびカプセルを噛んだ場合、もしグリチルリチン酸塩がなければ、患者は苦味のために該医薬を吐き出し、それにより、治療計画を中断させたであろう。
【００１５】
パロキセチンが本発明において塩酸パロキセチンとして用いられる場合、好ましくは、結晶性半水和物の形態である（ＥＰ−Ａ−０２２３４０３号）。しかしながら、結晶性無水物（ＷＯ９６／２４５９５）のような他の結晶形態もまた使用してもよく、マレイン酸塩および酢酸塩（ＵＳ−Ａ−３９１２７４３およびＵＳ−Ａ−４００７１９６）のような他の塩および特にメシラートであってもよい。
【００１６】
グリチルリチン酸の医薬上許容される塩、例えば、二ナトリウムおよび二カリウム塩、およびグリチルリチン酸モノ−アンモニウムは市販されている。
【００１７】
本発明の組成物を含有するパロキセチンの治療的使用は、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱、抜毛癖、気分変調および物質乱用（以下、「障害」と称される）の治療を包含する。
【００１８】
したがって、本発明は、また：
１以上の障害の治療または予防のための本発明の組成物の使用；
本発明の組成物を１以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、１以上の障害の治療法；
１以上の障害の治療または予防のための医薬の製造のためのパロキセチンおよびグリチルリチン酸塩の使用
を提供する。
【００１９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【実施例１】
【００２０】
【実施例２】
【００２１】
【実施例３】
【００２２】
【実施例４】
【００２３】
＊ここに、所望により、例えば、チェリー、オレンジ、タンジェリンまたはカシスフレーバーによって置換することができる、比較的天然の芳香剤
【実施例５】
【００２４】
【実施例６】
【００２５】
【実施例７】
【００２６】
【実施例８】
【００２７】
本発明は、医薬上活性な化合物を含有する新規な組成物、および治療における該組成物の使用に関する。特に、本発明は、パロキセチンの苦味に起因する困難性を伴うことなく、咀嚼または飲用することによって経口投与されるパロキセチンの処方に関する。
【０００２】
抗鬱性および抗−パーキンソン性を有する医薬品は、ＵＳ−Ａ−３９１２７４３およびＵＳ−Ａ−４００７１９６に記載されている。開示されるなかでも特に重要な化合物は、パロキセチン、４−（４’−フルオロフェニル）−３−（３’，４’−メチレンジオキシ−フェノキシメチル）−ピペリジンの（−）トランス異性体である。塩酸パロキセチンは、該文献において、結晶性半水和物（スミスクライン・グループのＥＰ−Ａ−００２２３４０３を参照のこと）および種々の結晶性無水物形態（スミスクライン・ビーチャム・ピー・エル・シーのＷＯ９６／２４５９５を参照のこと）として記載されている。
【０００３】
パロキセチンは、登録商標ＳＥＲＯＸＡＴおよびＰＡＸＩＬのもとに販売されている組成物として、特に、鬱、強迫性障害（ＯＣＤ）およびパニック障害の治療および予防のために、塩酸塩として治療に用いられる。
その強い苦味のため、塩酸パロキセチンは、一般に、嚥下錠形態において患者に投与される。しかしながら、錠剤を丸々飲み込むことが困難な患者もいるので、液体薬または咀嚼した錠剤の残りを飲み込む方が容易に行われる。
【０００４】
本発明は、粉末または顆粒として、例えば、咀嚼される錠剤として、または液体として、例えば、液化される分散可能な錠剤または粉剤を飲用することによって、味の問題を伴わずに、患者の口に提供されることのできるパロキセチン、特に、塩酸パロキセチンの処方に対する要望を満たすことを目的とする。
これは、水または水性媒体中、例えば、患者の口中において分散可能な組成物中における治療上許容される形態のパロキセチンの固形処方およびグリチルリチン酸塩を提供することによって達成された。
【０００５】
したがって、本発明の一の態様において、パロキセチン、またはその塩もしくは溶媒和物およびグリチルリチン酸塩の乾燥混合物を含む医薬組成物が提供される。
パロキセチンについての言及は、治療上有効な薬剤としてパロキセチンを利用できる該化合物の全ての形態を包含する。これは、パロキセチン遊離塩基およびパロキセチンの医薬上許容される塩、特に、塩酸パロキセチン、特に、その半水和物または無水物形態のもの、およびパロキセチン・メタンスルホン酸塩（パロキセチンメシラート）を包含する。
【０００６】
グリチルリチン酸塩は、グリチルリチン酸のいずれの医薬上許容される塩であってもよく、例えば、二ナトリウムおよび二カリウム塩、より好ましくはグリチルリチン酸モノ−アンモニウムであってもよい。
【０００７】
動態研究は、水性媒体中、グリチルリチン酸塩が迅速にパロキセチンと結合し、苦い薬剤として利用可能なパロキセチンの量を大いに減らすことが示された。さらなる利益として、グリチルリチン酸塩自体が、カンゾウの甘味の強力な風味を有し、それがさらに味マスキング効果を提供する。実際、カンゾウ風味の強さのため、存在するパロキセチンの全てを遮蔽する量のグリチルリチン酸塩を提供する必要はない。実際、グリチルリチン酸塩の存在の結果としての該処方の味を修飾するために、さらなるフレーバーが望まれるかもしれない。
【０００８】
該組成物は、特に１以上の通常の賦形剤、例えば、希釈剤、フレーバー剤および甘味料と共に、粉末形態であってもよい。好ましくは、粉末形態は、パロキセチンの単位投与量を含有する粉末の密閉したサッシェとして提供される。
別法では、該粉末は、粉末が水性担体に添加されるために破られるカプセル外皮中に、またはチュワブルカプセルとして、充填されていてもよい。
【０００９】
該組成物は、また、錠剤のような成形された組成物として提供されてもよく、その場合、該組成物は典型的に、１以上の通常の錠剤処方用賦形剤、例えば、成形滑沢剤および崩壊剤を含む。錠剤は、水中で崩壊するように、分散の場合、飲用によって嚥下するための懸濁液として、または噛むことによって口の中で砕かれ、唾液中に分散して嚥下するためのバイト分散（bite-dispersion）錠剤またはチュワブル錠として処方されてもよい。
【００１０】
適当な分散剤は、ポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン（Crospovidone）ＸＬ、IPS International Corp）、炭酸カルシウム（例えば、Ｃａｌ−Ｃａｒｂ、Whittaker, Clark & Daniels）およびデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、エクスプロタブ（Explotab）、Edward Mendell Co Inc.）を包含する。これらは、処方中に単独または組み合わせて組み込まれ、錠剤の崩壊後、または粉末を水に添加した後、水中に活性材料を分散し、分散形態で活性材料を維持する。
【００１１】
所望により、該組成物は、さらに、味を修飾するための味マスキング剤を含んでいてもよい。適当な薬剤は、カリウム形態のポリアクリル酸イオン交換樹脂（例えば、Polacrilin K、Rohm & Haas）、β−シクロデキストリン（例えば、Kleptose、Roquette Inc）、レシチン（例えば、Epiluron、Lucas Meyer）およびメタクリル酸ポリマー（例えば、Eudragit L30D55、Rhom & Haas）を包含する。別法では、該味マスキング効果は、強力な甘味料、例えば、果物フラボノイド由来のものによって補足されてもよい。
【００１２】
分散可能な処方において、分散剤および味マスキング剤の相対量は、分散性および味マスキングの所望のバランスを満足させるように調整されればよい。また、他の錠剤成形賦形剤に対する分散剤の量は、水中における錠剤の崩壊速度に関する所望の要件に合わせるように調整されればよい。例えば、３分以内の分散性は、ポリプラスドン（Polyplasdone）（ＸＬ１０〜３０等級）およびクロスカルメロース（Croscarmellose）（Acdisol）のような異なる崩壊剤を３〜１０％で変動可能な濃度で使用することによって達成されうる。ラウリル硫酸ナトリウムの添加もまた、例えば、グリチルリチン酸アンモニウムの凝集を抑える助けとなりうる。
【００１３】
錠剤処方のバランスをとるため、および錠剤構造の必要な成形性および無欠性を提供するための典型的な賦形剤は、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの通常の添加剤である。錠剤は、また、所望の味の特徴を調整するための甘味料およびフレーバーを含有してもよい。
粉末としての使用の場合、パロキセチン、分散剤および味マスキング剤は、粉末として、他の賦形剤、例えば、希釈剤、流動調節（flow control）剤および乾燥剤と混合し、次いで、通常の方法により、サッシェまたはカプセル外皮中に充填してもよい。
チュワブル錠剤の場合、パロキセチンとグリチルリチン酸アンモニウムの組成物を、例えば、ラクトースまたはマンニトールを含有している通常のチュアブル基剤中に分散させる。
【００１４】
また、パロキセチンおよびグリチルリチン酸塩の組成物を、丸々嚥下することが意図される錠剤およびカプセルにおいて使用することも有益でありうる。患者が偶然に該嚥下用錠剤およびカプセルを噛んだ場合、もしグリチルリチン酸塩がなければ、患者は苦味のために該医薬を吐き出し、それにより、治療計画を中断させたであろう。
【００１５】
パロキセチンが本発明において塩酸パロキセチンとして用いられる場合、好ましくは、結晶性半水和物の形態である（ＥＰ−Ａ−０２２３４０３号）。しかしながら、結晶性無水物（ＷＯ９６／２４５９５）のような他の結晶形態もまた使用してもよく、マレイン酸塩および酢酸塩（ＵＳ−Ａ−３９１２７４３およびＵＳ−Ａ−４００７１９６）のような他の塩および特にメシラートであってもよい。
【００１６】
グリチルリチン酸の医薬上許容される塩、例えば、二ナトリウムおよび二カリウム塩、およびグリチルリチン酸モノ−アンモニウムは市販されている。
【００１７】
本発明の組成物を含有するパロキセチンの治療的使用は、アルコール中毒、不安、鬱、強迫性障害、パニック障害、慢性疼痛、肥満、老人性痴呆、偏頭痛、病的飢餓、食欲不振、社会恐怖症、月経前症候群（ＰＭＳ）、青年期鬱、抜毛癖、気分変調および物質乱用（以下、「障害」と称される）の治療を包含する。
【００１８】
したがって、本発明は、また：
１以上の障害の治療または予防のための本発明の組成物の使用；
本発明の組成物を１以上の障害を患っている人に投与することを特徴とする、１以上の障害の治療法；
１以上の障害の治療または予防のための医薬の製造のためのパロキセチンおよびグリチルリチン酸塩の使用
を提供する。
【００１９】
本発明は、下記の実施例によって説明される。
【実施例１】
【００２０】
【００２１】
【００２２】
【００２３】
【実施例５】
【００２４】
【００２５】
【００２６】
【００２７】
Claims (11)
- パロキセチン遊離塩基、またはパロキセチンの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、および医薬上許容されるグリチルリチン酸塩の乾燥混合物である組成物。
- パロキセチン遊離塩基、またはパロキセチンの医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、医薬上許容されるグリチルリチン酸塩、および１以上の医薬上許容される賦形剤の乾燥混合物である医薬組成物。
- 粉末形態である請求項２記載の組成物。
- 成形された組成物である請求項２記載の組成物。
- １以上の分散剤を含む請求項２、３または４記載の組成物。
- 分散剤がポリビニルピロリドン、炭酸カルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムから選択される、請求項５記載の組成物。
- １以上の味マスキング剤、甘味料またはフレーバーを含む請求項２〜６のいずれか１項記載の組成物。
- パロキセチン塩が塩酸パロキセチンである上記請求項のいずれか１項記載の組成物。
- グリチルリチン酸塩がグリチルリチン酸アンモニウムである上記請求項のいずれか１項記載の組成物。
- １以上の障害の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１記載の組成物の使用。
- 請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物を、１以上の障害を患っているヒトに投与することを特徴とする、１以上の障害の治療法。
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