JP2005501051A - アムロジピン及びアトルバスタチンの医薬組成物 - Google Patents

Abstract

２成分を含んでなる医薬組成物であって：（ａ）１成分がアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を包含する担体との顆粒を含んでなる成分であり、そして（ｂ）第２成分がアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を除く担体とを含んでなる成分であり、該２成分が組合わさって固体剤形のための最終組成物を形成している医薬組成物；該組成物を製造する方法；そのような組成物を含有するキット；及び、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び／又は高コレステロール血症、及び心臓危惧の症状を治療有効量の該医薬組成物を使用して治療する方法が記載されている。

Description

【発明の分野】
【０００１】
この発明は、アムロジピン (amlodipine) と薬学的に許容できるその塩及びアトルバスタチン (atorvastatin) と薬学的に許容できるその塩を含んでなる医薬組成物、それらの製造方法、そのような組成物を含有するキット、並びに、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び／又は高コレステロール血症を患っている、ヒト対象を含む対象を治療するために、及び心臓危惧の症状を提示しているヒト対象を含む対象を治療するために、そのような組成物を使用する方法に関する。
【発明の背景】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）のメバロネートへの転化は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼがこの転化を触媒するのを阻害する。従って、スタチンは、総合的に強力な脂質低下剤である。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２７３，９９５号に開示されているアトルバスタチンカルシウムは、現在、Lipitor^Ｒ として販売されており、化学名：〔Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）３水和物と、式：
【０００３】
【化１】

【０００４】
とを有する。
アトルバスタチン及び薬学的に許容できるその塩は、選択的で競合的なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤である。従って、アトルバスタチンカルシウムは、強力な脂質低下性化合物であるから、高脂血症及び／又は高コレステロール血症剤として有用である。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，６８１，８９３号は、トランス（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを含む一定のトランス−６−〔２−（３−又は４−カルボキサミド−置換−ピロール−１−イル）アルキル〕−４−ヒドロキシピラン−２−オンを開示している。
【０００５】
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２７３，９９５号は、トランス−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−〔（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル〕−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環した酸のＲ体、即ち、アトルバスタチンである〔Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を有するエナンチオマーを開示している。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第5,003,080; 5,097,045; 5,103,024; 5,124,482; 5,149,837; 5,155,251: 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792;5,342,952: 5,298,627; 5,446,054; 5,470,981; 5,489,690; 5,489,691; 5,510,488; 5,998,633 及び 6,087,511 は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法及び鍵となる中間体を開示している。
【０００６】
アトルバスタチンカルシウムの結晶形態が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，９６９，１５６号及び６，１２１，４６１号に開示されている。
アトルバスタチンカルシウムの安定な経口製剤が、米国特許第５，６８６，１０４号及び６，１２６，９７１号に開示されている。
アムロジピン及び関連ジヒドロピリジン化合物が、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５７２，９０９号に、強力な抗虚血剤及び抗高血圧剤として開示されている。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７９，３０３号は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（アムロジピンベシレートとも言われる）を開示している。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長期間持続性のカルシウムチャネル遮断薬である。従って、アムロジピン、アムロジピンベシレート、及び薬学的に許容できるアムロジピンの他の酸付加塩は、抗高血圧剤及び抗虚血剤としての有用性を有している。アムロジピン及び薬学的に許容できるその酸付加塩も、米国特許第５，１５５，１２０号において鬱血性心不全の治療に有用性を有すると開示されている。アムロジピンベシレートは、現在、Norvasc^Ｒ として販売されている。アムロジピンは、式：
【０００７】
【化２】

【０００８】
を有する。
粥状動脈硬化症は、冠動脈、頸動脈及び末梢動脈を含む動脈の内膜において不規則に分布した脂質堆積物によって特徴付けられる状態である。粥状動脈硬化性冠動脈心疾患（以下“ＣＨＤ”という）は、心臓血管事象が原因になっている全ての死亡の５３％を占める。ＣＨＤは、各年の米国心臓血管保健費の全額のほぼ半分（約５００〜６００億ドル）を占め、国家総医療費の約６％を占める。なかんずく、喫煙、肥満及び運動不足のような二次的危険因子を変える試み、及び食事制限や薬物療法による脂肪異常の治療にもかかわらず、ＣＨＤは米国において最も一般的な死亡原因である。
【０００９】
高いレベルの血中コレステロール及び血中脂質は、粥状動脈硬化症の発症に関与する状態である。３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）は、ヒトの血中血漿コレステロール、特に低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のレベルを低下させるのに有効である (Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine, 1981;305(9):515−517)。ＬＤＬ−Ｃレベルの低下が冠動脈心疾患からの保護を与えることが確認されている (例えば、The Scandinavian Simivastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simivastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994;344:1383-1389; 及び Shepherd J.et al., Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995;333:1301-1307 を参照のこと）。
【００１０】
狭心症は、しばしば前胸部から左肩に広がって左腕に下る胸部における激しい締め付けるような痛みである。しばしば、狭心症は心臓の虚血に起因し、通常は冠動脈疾患によって起こる。
現在、症候性狭心症の治療は、国によってかなり異なっている。米国では、症候性の安定狭心症を呈する患者は、頻繁に、外科手術又は経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）で治療される。ＰＴＣＡ又は狭心症を治療するためにデザインされた他の外科操作を受ける患者は、頻繁に、再狭窄のような合併症を経験する。この再狭窄は、移植血管及び形成血管部位の両方において、血管形成誘発トラウマへの短期間増殖性応答又は粥状動脈硬化症プロセスの長期間進行のいずれかとして顕れ得る。
【００１１】
狭心症の症状管理は、しばしば次のクラスの２又はそれを越える組合せとしての幾つかの薬剤の使用を包含する：β−遮断薬、硝酸塩及びカルシウムチャネル遮断薬。これら患者の全てでないにしても殆どは、脂質低下剤での療法も必要とする。National Cholesterol Education Program（ＮＣＥＰ）は、上昇したＬＤＬ−Ｃの積極的管理を必要とする特別なクラスとして、冠動脈疾患を有する患者を認定している。
アムロジピンは、あらゆる特定レベルの運動において速度圧力産物 (rate pressure product) を少なくし、かくして心筋酸素要求量を少なくする、全末梢抵抗又は後負荷を少なくすることにより、労作性狭心症を有する患者における心筋虚血を予防するのに役立つ。血管痙攣性狭心症を有する患者では、アムロジピンは、収縮を遮断し、かくして心筋酸素供給を回復することが証明されている。更に、アムロジピンは、冠動脈を拡張することにより心筋酸素供給を増加することが示されている。
【００１２】
高血圧症は、頻繁に高脂血症と共存し、両者は、心疾患を発症して最終的に反心臓事象をもたらす主要な危険因子であると考えられる。この危険因子の集まりは、潜在的に共通のメカニズムに起因している。更に、高血圧症の管理への患者の承諾は、概して高脂血症を有する患者の承諾よりも得易い。従って、これら状態の両方を治療する単一の治療法を有することは、患者にとって有益である。
冠動脈心疾患は、発症率及びその重さが、脂質プロフィール、糖尿病の存在、及び対象の性別によって影響される多因子疾患である。発症率は、喫煙、及び高血圧に派生する左心室肥厚によっても影響される。冠動脈心疾患の危険性を有意に少なくするには、全ての危険スペクトルを管理することが重要である。例えば、高血圧介入試験では、冠動脈心疾患による心臓血管枯損における完全な正常化を証明できていない。冠動脈疾患を有する患者及び有しない患者におけるコレステロール合成阻害剤での治療は、心臓血管罹患及び心臓血管枯損の危険性を少なくする。
【００１３】
成人男性及び女性の進行中の見込みある研究である、Framingharn Heart Study は、一定の危険因子が冠動脈心疾患の発症を予見するのに使用され得ることを示している（Wilson et al., Am. J. CardioL, 1987;59(14):91G-94G）。これら因子には、年齢、性別、総コレステロールレベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、収縮期血圧、喫煙、グルコース不耐性、及び心臓肥大（心電図、心エコー図での左心室肥厚又は胸部Ｘ線での肥大心臓）が含まれる。計算機及びコンピューターは、心臓血管事象の状態推測の計算を可能にする多変数論理機能を使用して、容易にプログラムされ得る。Framingharn Study に参加している５，２０９人の男性と女性での経験に基づくこれら計算で、変動する追跡期間にわたる冠動脈疾患の危険性を見積もることができる。モデル化された発症率は、不作為に選んだ６年間隔にわたって、１％未満から８０％を越える範囲である。しかしながら、これら発症率は、典型的には１０％未満で、男性で４５％を越えることや女性で２５％を越えることは滅多にない。
【００１４】
Kramsch et al., Journal of Human Hypertension, 1995;(Suppl. l):53−59 は、粥状動脈硬化症を治療するための、アムロジピンを含むカルシウムチャネル遮断薬の使用を開示している。その文献は、更に、粥状動脈硬化症はアムロジピンと脂質低下剤の組合せで治療され得ることを示唆している。ヒト試験で、カルシウムチャネル遮断薬が初期粥状動脈硬化症病巣の治療に恩恵ある効果を有することが示されている（例えば、Lichtlen P.R. et al., Retardationof angiographic progression of coronary artery disease by nifedipme, Lancet, 1990,335:1109-1113; 及び Waters D. et al., A controlled clinical trial to assess the effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis,Circulation, 1990;82:1940−1953 を参照のこと）。米国特許第４，６８１，８９３号は、アトルバスタチンを含む一定のスタチン類が抗高脂血症剤であるので、粥状動脈硬化症を治療するのに有用であることを開示している。Jukerna et al., Circulation, 1995 ;(Suppl. l):l-197 は、カルシウムチャネル遮断薬が脂質低下剤（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）特にプラバスタチンとの組合せで相乗的に作用する証拠があることを開示している。Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997;11:350 は、粥状動脈硬化症の治療のためにアムロジピンをロバスタチンと組合せた使用を開示している。
【００１５】
ＷＯ９９／１１２５９は、アムロジピン及びアトルバスタチンを含んでなる治療組成物を開示している。かくして、これら２種の医薬を２元療法を必要とする患者に投与できることが望まれる。更には、これら両方の物質を単一剤形で投与できることも望まれる。
従って、良好なバイオアベイラビリティを有する安定な剤形を提供することが本発明の目的である。その組成物の製造及び／又はその後の保管中に混入し得る不純物及び／又は品質低下物質が低レベルである安定な組成物を提供することが本発明の更なる目的である。本発明者らは、驚いたことにそして意外にも、アムロジピン及びアトルバスタチンが、それらの間の知られた非相性にもかかわらず、安定であり、各々の治療剤を別々の剤形で投与するのと等しいバイオアベイラビリティを有し、かつ非常に低いレベルでしか不純物及び／又は品質低下物質を含有しない単一剤形に製剤され得ることを見出した。
【発明の要旨】
【００１６】
従って、本発明の第１の側面は、２成分を含んでなる医薬組成物であって：
（ａ）１成分がアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を包含する担体との顆粒を含んでなり；そして
（ｂ）第２成分がアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を除く担体とを含んでなり；
該２成分が組合わさって固体剤形のための最終組成物を形成している医薬組成物である。
【００１７】
本発明の第２の側面は、医薬組成物の製造方法であって：
〔Ａ〕アトルバスタチン顆粒化であって：
工程（１）−表面活性剤を水に溶解させ、結合剤を加えて水和させ；
工程（２）−アトルバスタチンカルシウム、５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤、充填剤／希釈剤、充填剤／希釈剤／崩壊剤、及び崩壊剤を顆粒化装置中で混合し；
工程（３）−工程（２）からの該粉体ミックスを工程（１）からの該溶液で該顆粒化装置中で顆粒化し；そして
工程（４）−該顆粒を乾燥装置中で乾燥する
ことを含んでなる顆粒化；
〔Ｂ〕最終配合であって：
工程（１）−アムロジピンベシレート、充填剤／希釈剤、崩壊剤、及びグライダント (glidant) を該アトルバスタチン配合物へ加え；
工程（２）−該粉体混合物を粉砕機に通し；そして
工程（３）−該粉砕された粉体混合物と滑剤とをブレンド機中でブレンドして固体剤形のための均一にブレンドされた医薬組成物を与えることを含んでなる配合を含んでなる方法である。
【００１８】
本発明の第３の側面は、低レベルの品質低下物質及び／又は不純物しか有さない医薬組成物である。
本発明の第４の側面は、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び／又は高コレステロール血症を患っているヒト対象を含む対象を治療するために、及び心臓危惧の症状を提示しているヒト対象を含む対象を治療するために、その医薬組成物を使用する方法である。
本発明の第５の側面は、容器と低レベルの品質低下物質及び／又は不純物しか有さない医薬組成物とを含んでなる、市販に適する治療パッケージ又はキットである。
本発明は、添付の図１〜１８に言及している非限定的実施例によって更に詳しく説明される。
【００１９】
本発明の医薬組成物は、アムロジピン又は薬学的に許容できるその酸付加塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩基付加塩を含んでなる。
アムロジピンは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５７２，９０９号に記載されたようにして容易に調製され得る。現在、Norvasc^Ｒ として販売されているアムロジピンベシレートは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７９，３０３号に記載されたようにして容易に調製され得る。アムロジピン及びアムロジピンベシレートは、強力で長期間持続性のカルシウムチャネル遮断薬である。
アトルバスタチンは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２７３，９９５号及び第５，９６９，１５６号に記載されたようにして容易に調製され得る。アトルバスタチンのヘミカルシウム塩は、現在、Lipitor^Ｒ として販売されている。
【００２０】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、リンのような無毒の無機酸から誘導される塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸のような無毒の有機酸から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが含まれる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩のようなアミノ酸の塩も意図される（例えば、Berge S.M. et al., “Pharmaceutical Salts.” J. of Pharma. Sci., 1977;66:1 を参照のこと）。
【００２１】
前記の塩基性化合物の酸付加塩は、フリーの塩基を、その塩を生成するのに十分な量の望まれる酸と接触させることにより慣用的なやり方で調製される。そのフリー塩基形態は、その塩形態を別の塩基と接触させてそのフリー塩基を単離することにより慣用的なやり方で再生させることができる。フリー塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のような一定の物性においてそれぞれの塩形態と幾分相違するが、ほかの点では、本発明の目的にとって塩はそのそれぞれのフリー塩基と同等である。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンで形成されることができる。カチオンとして使用される金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適するアミンの例は、Ｎ’，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及びプロカインである（例えば、前掲の Berge et al., 1977 を参照のこと）。
【００２２】
前記の酸性化合物の塩基付加塩は、フリーの酸形態を、その塩を生成するのに十分な量の望まれる塩基と接触させることにより慣用的なやり方で調製される。そのフリー酸形態は、その塩形態を別の酸と接触させてそのフリー酸を単離することにより慣用的なやり方で再生させることができる。フリー酸形態は、極性溶媒中での溶解性のような一定の物性においてそれぞれの塩形態と幾分相違するが、ほかの点では、本発明の目的にとって塩はそのそれぞれのフリー酸と同等である。
加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態でも、水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。一般に、水和形態を含む溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であるので、本発明の範囲内に入ることが意図される。
【００２３】
アムロジピンは、そのジヒドロピリジン環の４位の不斉のためにラセミ化合物である。そのＲ及びＳエナンチオマーは、Arrowsmith et al., J Med. Chem., 1986;29:1696 に記載されているようにして調製され得る。アムロジピンのカルシウムチャネル遮断活性は、実質的にＳ（−）異性体、及びＲ（＋）体とＳ（−）体とを含有するラセミ混合物に制限される〔ＰＣＴ／ＥＰ９４／０２６９７（ＷＯ９５／０５８２２を参照のこと〕。Ｒ（＋）異性体は、殆ど又は全くカルシウムチャネル遮断活性を持たない。しかしながら、Ｒ（＋）異性体は、平滑筋細胞遊走の強力な阻害剤である。かくして、Ｒ（＋）異性体は、粥状動脈硬化症の治療及び予防に有用である〔ＰＣＴ／ＥＰ９５／００８４７（ＷＯ９５／２５７２２）を参照のこと〕。上記の事柄に基づけば、当業者は、Ｒ（＋）異性体、Ｓ（−）異性体、又はＲ（＋）異性体とＳ（−）異性体のラセミ混合物を、この発明の組合せ使用のために選んだであろう。
【００２４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容できる担体は固体である。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、フレーバー付与剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル封入剤としても働く１又はそれを超える物質であることができる。
【００２５】
例えば、アニオン性表面活性剤にはドキュセートナトリウム (docusate sodium) 及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれ；結合剤には、アラビアガム、カーボマー (carbomer)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油（タイプ１）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、スターチ、及びゼインが含まれ；カチオン性表面活性剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、及びセルトリミド (certrimide) が含まれ；希釈剤には、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート (dextrates)、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム・２水和物、グリセリルパルミトステアレート、水素化植物油（タイプ１）、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、塩化カリウム、粉末セルロース、予備ゼラチン化スターチ、塩化ナトリウム、ソルビトール、スターチ、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが含まれ；崩壊剤には、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムクロスカルメロース、クロスプロビドン、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、カリウムポラクリリン、粉末セルロース、予備ゼラチン化スターチ、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、及びスターチが含まれ；フレーバー付与剤には、エチルマルトール、エチルバニリン、マルトール、メントール、及びバニリンが含まれ；グライダントには、コロイド状二酸化ケイ素、マグネシウムトリシリケート、粉末セルロース、スターチ、タルク、及び三塩基性リン酸カルシウムが含まれ；顆粒化剤には、アラビアガム、デキストロース、ゼラチン、ポビドン、スターチ、及びトラガカントが含まれ；滑剤には、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、水素化ひまし油、水素化植物油（タイプ１）、軽油、ラブリタブ (lubritub)、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、及びステアリン酸亜鉛が含まれ；非イオン性表面活性剤には、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリビニルアルコール、及びソルビタンエステルが含まれ；保存剤には、アルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、グリセリン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル第二水銀、ホウ酸フェニル第二水銀、硝酸フェニル第二水銀、ソルビン酸カリウム、プロピレングリコール、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びチモロサルが含まれ；可溶化剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタンエステル、及びステアリン酸が含まれ；懸濁剤には、アラビアガム、ベントナイト、カーボマー、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルチトール溶液、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポビドン、粉末セルロース、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、スターチ、トラガカント、及びキサンタンガムが含まれる。
【００２６】
散剤では、担体は、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。
固体剤形では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適する割合で混合され、望まれる形状及びサイズに圧縮される。
散剤及び錠剤は、好ましくは、５〜約７０％の活性化合物を含有する。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、スターチ、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバター等である。“製剤”という用語は、活性化合物の、担体としてのカプセル封入材料との配合物であって、その活性化合物が他の担体と又は他の担体なしで担体によって囲まれており、かくしてそれと一緒になっているカプセルを提供する配合物を包含することが意図されている。同じく、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、ピル剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に適する固体剤形として使用されることができる。
【００２７】
本医薬組成物は、好ましくは適切な量の活性成分を含有する単位剤形である。その単位剤形は、パッケージされた製剤、パケット化された錠剤のような別々の量の製剤を含有するパッケージ、カプセル剤、及びバイアル若しくはアンプル中の散剤であることができる。また、その単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤自体であっても、これらいずれかの適切な数をパッケージした形態であってもよい。
【００２８】
具体的には、本発明の医薬組成物は、次の一般操作を使用して調製される：
［Ａ］アトルバスタチン顆粒は次の通りに調製される：
工程（１）−例えば、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム等のような表面活性剤が水中に溶解され、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、スターチ１５００、スターチ等のような結合剤が加えられて水和され；
工程（２）−アトルバスタチンカルシウムが、例えば、炭酸カルシウム、リン酸ジ及びトリカルシウム等のような５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤；例えば、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、スターチ１５５１、ソルビトール、マンニトール等のような充填剤／希釈剤；例えば、スターチ１５５１、スターチ１５５０等のような充填剤／希釈剤／崩壊剤；及び、例えば、ナトリウムクロスカルメロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリプラスドン、スターチ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等のような崩壊剤と、例えば、流動顆粒機／乾燥機、高剪断ミキサー／顆粒機、Ｖ型ミキサー／顆粒機、リボンミキサー顆粒機等のような顆粒化装置中で混合され；
工程（３）−工程（２）からの粉体ミックスが工程（１）からの溶液で顆粒化装置中で顆粒化され；そして
工程（４）−顆粒は、例えば、流動顆粒機／乾燥機、オーブン、コンベアベルト乾燥機、マイクロ波乾燥機等のような乾燥装置中で乾燥される；
【００２９】
［Ｂ］最終製剤が次の通りに調製される：
工程（１）−アムロジピンベシレート；例えば、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、スターチ、スターチ１５５１等のような充填剤／希釈剤；例えば、ナトリウムクロスカルメロース、スターチグリコール酸ナトリウム、ポリプラスドン、スターチ、ＣＭＣ等のような崩壊剤；及び、例えば、二酸化ケイ素、タルク、ステロテックス、ステアリン酸、シロイド (syloid) 等のようなグライダントが、アトルバスタチン顆粒に加えられ、例えば、Comil 粉砕機、Fritz 粉砕機、Oscillator 粉砕機、Pin 粉砕機のような粉砕機を通すことによって粉砕され；
工程（２）−粉砕された材料は、上記のようなブレンド機中で、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク等とブレンドされ；そして、
工程（３）−ブレンドされた顆粒は、圧縮機中で錠剤に圧縮される。
【００３０】
好ましくは、本医薬組成物を製剤するために使用される顆粒機／乾燥機は、流動顆粒機／乾燥機（ＦＢＧＤ）である。
かくして、本発明の医薬組成物は、活性医薬物質に加えて、その製剤の溶解性及びバイオアベイラビリティをコントロールするために“バイオアベイラビリティ調節剤”として及び“安定性増進剤”として使用されるアルカリ化剤を含有する。“バイオアベイラビリティ調節剤”という用語は、活性医薬物質の溶解性への作用を有するので、その物質の薬物動態パラメーターを調節するのに使用され得る。“安定性増進剤”という用語は、本医薬組成物中で、アトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩を安定化させるアルカリ化剤の使用のことをいう。
【００３１】
“バイオアベイラビリティ調節剤”はポジティブな意味で、即ち、それらの存在が製剤の血中濃度を高めるのに役立つという意味でも、それらの存在がその製剤の血中濃度を抑制するのに役立つというネガティブな意味でも使用される。かくして、適するバイオアベイラビリティ調節剤を適切な量使用することによって、特定の製剤のバイオアベイラビリティを最適化することが可能である。
示したように、本発明の組成物は、バイオアベイラビリティ調節剤として、炭酸カルシウム、炭酸二カルシウム、炭酸三カルシウム等のようなアルカリ化剤を用いる。
【００３２】
本発明により調製される錠剤では、アルカリ化剤はポジティブな意味で挙動して、アトルバスタチン成分のバイオアベイラビリティを高めるのに役立つ。好ましくは、炭酸カルシウムが、アトルバスタチンカルシウムの炭酸カルシウムに対する約１：４重量／重量（ｗ／ｗ）の比率で使用される。最も好ましい比率は、アトルバスタチンカルシウムの炭酸カルシウムに対する約１：３ｗ／ｗの比率である。
更に、他の好ましい担体には、微結晶性セルロース、スターチ１５５１、スターチ１５００、ナトリウムクロスカルメロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、約０．２５〜約１０％のアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と約２．５〜約２０％のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩；好ましくは、約０．５〜約７％のアムロジピンベシレートと約１０〜約２０％のアトルバスタチンカルシウムを含んでなる。
本発明によれば、以下のものが、本医薬組成物において使用される好ましい固定２元療法用量の組み合わせである。
【００３４】
【表１】

【００３５】
本発明は、対象における、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び／又は高コレステロール血症のような疾患及び状態の治療、及び心臓危惧の症状を提示している対象を上記の活性成分の組合せで治療することに関し、それは、低レベルの品質低下物質及び／又は不純物しか有さず、治療パッケージ又はキット中に含有される固体剤形で投与されることができる。キットは、固体剤形と容器を含む。典型的には、このキットは、その剤形の投与の指示書を含む。容器は、当該技術分野で知られているいかなる慣用的な形状でも形態でもよく、例えば、紙箱、ガラス又はプラスチックビン、又は治療スケジュールに従って個別の用量を裏面から押し出すためのブリスターパックであることができる。
【００３６】
本発明の医薬組成物及び方法は、哺乳動物、特にヒトにおける、狭心症、粥状動脈硬化症、高血圧症と高脂血症の両方の存在によって特徴付けられる状態の治療における治療剤的用途に適する。更に、これら疾患及び状態は、心疾患及び反心臓状態の進展に密接に関連しているので、これら組合せ及び方法は、それらの抗狭心症、抗粥状動脈硬化症、抗高血圧症及び抗高脂血症作用によって、心臓危惧の管理に有用である。
【００３７】
本明細書で使用される“心臓危惧”という用語は、対象が将来、例えば、心筋梗塞、心停止、心不全、心臓虚血のような反心臓事象を患う可能性を意味する。心臓危惧は、上記の Framingham Risk Equation を使用して計算される。“心臓危惧管理”という用語は、将来の反心臓事象の危険性が実質的に少なくされることを意味する。
哺乳動物（例えば、ヒト）の粥状動脈硬化症の治療における医薬としての本発明の化合物の有用性は、慣用的なアッセイ及び参照により本明細書に組み込まれるＷＯ９９／１１２５９に記載されている臨床プロトコルにおける本発明の化合物活性によって証明される。
【００３８】
次の投与量及び本明細書の他の箇所と特許請求の範囲に記載された投与量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象についてのものである。熟練者は、６５〜７０ｋｇの範囲外の体重の対象に必要とされる投与量を、その対象の既往症及び疾患、例えば、その対象における糖尿病の存在に基づいて、容易に決めることができる。本明細書及び特許請求の範囲に記載された全ての投与量は１日の投与量である。
一般に、この発明によれば、アムロジピンベシレートは、概して約０．５〜約２０ｍｇの活性用量で投与される。好ましくは、アムロジピンベシレートは、約５〜約１０ｍｇの活性用量で投与される。アムロジピンベシレートのフリー塩基形態及び他の塩形態がこの発明に使用され得ることが当業者によって認識されるであろう。アムロジピンベシレートのこれら他の形態又はフリー塩基形態又は他の塩形態についての投与量の計算は、関与する種の分子量に関して簡単な比率を出すことによって容易に行われる。
【００３９】
一般に、この発明によれば、アトルバスタチンは、約０．５〜約１６０ｍｇの活性用量で投与される。好ましくは、アトルバスタチンは、約１０〜約８０ｍｇの活性用量で投与される。アトルバスタチンカルシウムのフリー酸形態及び他の塩形態がこの発明に使用され得ることが当業者によって認識されるであろう。アトルバスタチンカルシウムのこれら他の形態又はフリー酸形態又は他の塩形態についての投与量の計算は、関与する種の分子量に関して簡単な比率を出すことによって容易に行われる。
【００４０】
生体等価性検討
１回用量生体等価性 (single-dose bioequivalence) 検討が、アムロジピンベシレート／アトルバスタチンカルシウム２元療法錠剤を、同時投与されたアムロジピンベシレート錠剤及びアトルバスタチンカルシウム錠剤と比較して行われた。
具体的には、比較は次の投与レジュメの間で行われた：
（１）５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤ｖｓ５ｍｇアムロジピン錠剤／１０ｍｇアトルバスタチン錠剤
（２）１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤ｖｓ１０ｍｇアムロジピン錠剤／４０ｍｇアトルバスタチン錠剤
（３）１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤ｖｓ１０ｍｇアムロジピン錠剤／２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤。
全ての場合において、２元療法錠剤が別々のアムロジピン錠剤及びアトルバスタチン錠剤の同時投与と生体等価であった。この検討の詳細は、実施例２〜４と表１〜３に記載されている。
【００４１】
安定性検討
本医薬組成物を２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）で２４カ月間保管した後のアトルバスタチンからの総不純物及び／又は品質低下物質量は、２．０％より多くてはいけない。更に、次の特定不純物及び／又は品質低下物質は、０．５％より多くてはいけない：
５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−β，δ−ジヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−フェニル−３−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸；
（２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；及び
３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ，３−ジフェニル−２−オキシランカルボキサミド。
【００４２】
本医薬組成物を２５℃／６０％ＲＨで２４カ月間保管した後のアムロジピンからの総不純物及び／又は品質低下物質量は、２．０％より多くてはいけない。更に、次の特定不純物及び／又は品質低下物質は１．０％より多くてはいけない：
２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル；及び
６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５，７−ジカルボン酸５−エチルエステル７−メチルエステル。
【００４３】
４０℃／７５％ＲＨで保管されたアトルバスタチン／アムロジピン２元療法錠剤の安定性が評価された。具体的には、次の組合せが評価された：
（１）５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン
（２）１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン
（３）１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン。
表４は、市販の Lipitor^Ｒ 錠剤（アトルバスタチンカルシウム）と比較した、４０℃／７５％ＲＨで３カ月保管後の２元療法錠剤の品質低下物質についての分析結果を示す。全ての場合において、２元療法錠剤の総品質低下物質量は、Lipitor^Ｒ 錠剤についてのものに匹敵するか又はそれより良好であった。
【００４４】
この４０℃／７５％ＲＨで３カ月間の加速検討は、２５℃／６０％ＲＨで２４カ月間の医薬品の保存寿命を予測するための標準的方法である。
上の結果は、本発明の医薬組成物が安定であるだけでなく、各々の治療剤を別々の剤形で投与するのに等しいバイオアベイラビリティを有することをも示している。
次の非限定的実施例は、本発明の医薬組成物を製造及び使用するための本発明者らの好ましい方法を例示するものである。
【実施例】
【００４５】
【表２】

【００４６】
【表３】

【００４７】
【表４】

【００４８】
【表５】

【００４９】
実施例１
アトルバスタチンカルシウム／アムロジピンベシレート２元療法錠剤を製造するための一般的方法
［Ａ］アトルバスタチン顆粒化
工程１．ポリソルベート８０を５０℃の精製水中に溶解させ、ヒドロキシプロピルセルロースを加えて水和させる。その溶液を室温まで冷やす。
工程２．アトルバスタチンカルシウム、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、スターチ１５５０、及びナトリウムクロスカルメロースを流動顆粒機／乾燥機（ＦＢＧ／Ｄ）又は高剪断ミキサー／顆粒機中で混合する。
工程３．工程２からの粉体ミックスを工程１からの溶液でＦＢＧ／Ｄ又は高剪断ミキサー／顆粒機中で顆粒化する。
工程４．顆粒をＦＢＧ／Ｄ又は他の乾燥装置中で２．０％以下の水分量（乾燥減量，ＬＯＤ）まで乾燥させる。
【００５０】
［Ｂ］最終製剤化
工程１．アムロジピンベシレート、微結晶性セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、及び二酸化ケイ素を工程［Ａ］からのアトルバスタチン顆粒に加える。
工程２．この粉体混合物を粉砕機、例えば、Comil 粉砕機に通す。
工程３．ステアリン酸マグネシウムを工程２からの粉砕された粉体混合物に加えて、ビンブレンド機、Ｖ型ブレンド機、リボンブレンド機等のいずれかでブレンドする。
工程４．ブレンドされた最終顆粒を錠剤化装置を使用して錠剤に圧縮する。
工程５．アムロジピンベシレート／アトルバスタチンカルシウム２元療法錠剤コアの配合物を提供する。
【００５１】
【表６】

【００５２】
実施例２
５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤を、同時投与された５ｍｇアムロジピンベシレート錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤と比較した１回用量生体等価性検討
【００５３】
プロトコル：ランダムな１回用量２方向交差検討が３６人の健康なボランティアで行われた。一晩絶食した後、各々の対象は、１回の５ｍｇアムロジピンと１０ｍｇアトルバスタチンの投与を２元療法錠剤として及び別々の錠剤の同時投与として第１日及び第１５日に受けた。
各々の投与前及び投与後１６８時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−７０℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣ値のＡＮＯＶＡ（変動値の分析）の結果が、最小平方治療平均値 (least-squares treatment mean values) の比率についての９０％信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の比率についての信頼区間が、対数変換されたデータに基づいて、８０〜１２５％の範囲内であるならば宣言される。
この検討で評価された２元療法錠剤のアッセイ及び含量均一性の検査で、アムロジピン部分はラベル表示の９４％であることが明らかになった。アトルバスタチン部分は、参照治療において同時投与された市販のアムロジピン錠剤及びアトルバスタチン錠剤と同じく９５〜１０５％の範囲内であった。従って、生体等価性は、試験治療についてのアムロジピンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値を０．９４で割った後に再評価された。両方の分析の結果を示す。
【００５４】
結果：この検討を完了した３５人の対象から得られたデータ、並びにこの検討から撤退する前に別々の錠剤治療だけを受けた１人の対象から得られたデータが評価に使用された。平均血漿濃度を図１及び２に示す。薬物動態パラメーター値を表１に示す。個人別のＣｍａｘ及びＡＵＣ値を図３及び４に示す。
【００５５】
アムロジピン，標準分析
アムロジピンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の５ｍｇアムロジピン錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は約４０分であった。各々の治療の投与後の平均Ｃｍａｘ値は殆ど同一であり、そしてＣｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンＡＵＣ値に基づくと、５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の５ｍｇアムロジピン錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値は殆ど同一であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄ｔ^1/2値は、約５０時間を平均して類似していた。
【００５６】
試験錠剤中のアムロジピン含量について標準化された分析
試験錠剤の投与後の平均アムロジピン含量標準化Ｃｍａｘ値は、個別の錠剤の同時投与のものより約５％高かった。標準化Ｃｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
試験錠剤の投与後の平均アムロジピン含量標準化ＡＵＣ（０−∞）値は、個別の錠剤の同時投与のものより約４％高かった。標準化ＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
【００５７】
アトルバスタチン
アトルバスタチンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の５ｍｇアムロジピン錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は約３０分であった。平均Ｃｍａｘ値の差は約９％であり、そしてＣｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンＡＵＣ値に基づくと、５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の５ｍｇアムロジピン錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値は同一であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄ｔ^1/2値は、約１０時間を平均して類似していた。
【００５８】
結論：アムロジピン５ｍｇ／アトルバスタチン１０ｍｇ２元療法錠剤は、別々の５ｍｇアムロジピン錠剤及び１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後と生体等価である。
【００５９】
実施例３
１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤を、同時投与された１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤と比較した１回用量生体等価性検討
【００６０】
プロトコル：ランダムな１回用量２方向交差検討が３６人の健康なボランティアで行われた。一晩絶食した後、各々の対象は、１回の１０ｍｇアムロジピンと４０ｍｇアトルバスタチンの投与を２元療法錠剤として及び別々の錠剤の同時投与として第１日及び第１５日に受けた。
各々の投与前及び投与後１６８時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−７０℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣ値のＡＮＯＶＡの結果が、最小平方治療平均値の比率についての９０％信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の比率についての信頼区間が、対数変換されたデータに基づいて、８０〜１２５％の範囲内であるならば宣言される。
【００６１】
結果：この検討を完了した３６人の対象から得られたデータが評価された。平均血漿濃度を図５及び６に示す。薬物動態パラメーター値を表２に纏める。個人別のＣｍａｘ及びＡＵＣ値を図７及び８に示す。
【００６２】
アムロジピン
アムロジピンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は１０分未満であり、そして平均Ｃｍａｘ値の差は９％であった。Ｃｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンＡＵＣ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値の差は３％であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄ｔ^1/2値は、約５１時間を平均して類似していた。
【００６３】
アトルバスタチン
アトルバスタチンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は３０分未満であった。平均Ｃｍａｘ値の差は５％であり、そしてＣｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンＡＵＣ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値の差は１０％であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄ｔ^1/2値は、約１４時間を平均して類似していた。
【００６４】
結論：アムロジピン１０ｍｇ／アトルバスタチン４０ｍｇ２元療法錠剤は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後と生体等価である。
【００６５】
実施例４
１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤を、同時投与された１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤と比較した１回用量生体等価性検討
【００６６】
プロトコル：ランダムな１回用量２方向交差検討が３６人の健康なボランティアで行われた。一晩絶食した後、各々の対象は、１回の１０ｍｇアムロジピンと８０ｍｇアトルバスタチンの投与を２元療法錠剤として及び別々の錠剤の同時投与として第１日及び第１５日に受けた。
各々の投与前及び投与後１６８時間続けて血液サンプルが採取された。血漿サンプルが採取され、アッセイ前に−７０℃で凍結保存された。血漿アムロジピン及びアトルバスタチン濃度が、確立された方法によりアッセイされた。薬物動態パラメーター値が、非区画方法により濃度−時間プロフィールから評価された。対数変換されたＣｍａｘ及びＡＵＣ値のＡＮＯＶＡの結果が、最小平方治療平均値の比率についての９０％信頼区間を計算するために使用された。生体等価性は、アムロジピン及びアトルバスタチンのＣｍａｘ及びＡＵＣ値の比率についての信頼区間が対数変換されたデータに基づいて８０〜１２５％の範囲内であるならば宣言される。
【００６７】
結果：この検討を完了した３６人の対象から得られたデータが評価された。平均血漿濃度を図９及び１０に示す。薬物動態パラメーター値を表３に纏める。個人別のＣｍａｘ及びＡＵＣ値を図１１及び１２に示す。
【００６８】
アムロジピン
アムロジピンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は５分未満であり、そして平均Ｃｍａｘ値の差は２％未満であった。Ｃｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アムロジピンＡＵＣ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値の差は２％未満であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アムロジピン終点排泄ｔ^1/2値は、約５４時間を平均して類似していた。
【００６９】
アトルバスタチン
アトルバスタチンＣｍａｘ及びｔｍａｘ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の割合は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ｔｍａｘ値の差は３０分未満であった。平均Ｃｍａｘ値は同一であった。Ｃｍａｘ値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
アトルバスタチンＡＵＣ値に基づくと、１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与後の吸収の程度は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後のものと類似した。平均ＡＵＣ（０−∞）値の差は２％であり、そしてＡＵＣ（０−∞）値についての９０％信頼区間は、８０〜１２５％生体等価性の範囲内であった。
平均アトルバスタチン終点排泄ｔ^1/2値は、約１４時間を平均して類似していた。
【００７０】
結論：アムロジピン１０ｍｇ／アトルバスタチン８０ｍｇ２元療法錠剤は、別々の１０ｍｇアムロジピン錠剤及び２錠の４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与後と生体等価である。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アムロジピン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図２】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アトルバスタチン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図３】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図４】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図５】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図６】５ｍｇアムロジピン錠剤と１０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び５ｍｇアムロジピン／１０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図７】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アムロジピン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図８】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アトルバスタチン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図９】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１０】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１１】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１２】１０ｍｇアムロジピン錠剤と４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／４０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１３】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アムロジピン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図１４】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（●）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（〇）後の平均アトルバスタチン血漿濃度−時間のプロフィール。上方及び下方のパネルは、それぞれ一次プロット及び半対数プロットである。
【図１５】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１６】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アムロジピンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１７】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＣｍａｘ値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。
【図１８】１０ｍｇアムロジピン錠剤と２×４０ｍｇアトルバスタチン錠剤の同時投与（参照）及び１０ｍｇアムロジピン／８０ｍｇアトルバスタチン２元療法錠剤の投与（試験）後の個人別アトルバスタチンＡＵＣ（０−∞）値。個人別対象値と平均値がそれぞれ〇及び△で表されている。

Claims (15)

1. ２成分を含んでなる医薬組成物であって：
   （ａ）１成分がアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を包含する担体との顆粒を含んでなり；そして
   （ｂ）第２成分がアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤を除く担体とを含んでなり；
   該２成分が組合わさって固体剤形のための最終組成物を形成している医薬組成物。
2. 請求項１記載の医薬組成物であって、該（ａ）成分が湿った顆粒であり；該（ｂ）成分が乾燥粉体成分であり；そして、該（ａ）成分中の該アルカリ化剤がバイオアベイラビリティ調節剤及び安定性増進剤である医薬組成物。
3. 請求項１記載の医薬組成物であって、該（ａ）成分中の該アルカリ化剤が、炭酸カルシウム、リン酸二ジカルシウム、及びリン酸三カルシウムからなる群から選択される医薬組成物。
4. 請求項１記載の医薬組成物であって、該（ａ）成分中のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩の炭酸カルシウムに対する比率が、約１：１〜約１：４ｗ／ｗである医薬組成物。
5. 請求項１記載の医薬組成物であって、約０．２５〜約１０％のアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と約２．５〜約２０％のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩とを含んでなる医薬組成物。
6. 請求項１記載の医薬組成物であって、約０．５〜約２０ｍｇのアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩と約０．５〜約１６０ｍｇのアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩とを含んでなる医薬組成物。
7. 請求項１記載の医薬組成物であって、アムロジピンベシレートとアトルバスタチンカルシウムとを含んでなる医薬組成物。
8. 請求項１記載の医薬組成物であって、
   アトルバスタチンカルシウム，５ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，２．５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，１０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，２．５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，２０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，２．５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，４０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，２．５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，８０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，２．５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，５ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，１０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，２０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，４０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，８０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，５ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，５ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，１０ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，１０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，１０ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，２０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，１０ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，４０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，１０ｍｇ活性分；
   アトルバスタチンカルシウム，８０ｍｇ活性分、及びアムロジピンベシレート，１０ｍｇ活性分
   からなる群から選択される固定された組合せを含んでなる医薬組成物。
9. 医薬組成物の製造方法であって：
   〔Ａ〕アトルバスタチン顆粒化であって：
   工程（１）−表面活性剤を水に溶解させ、結合剤を加えて水和させ；
   工程（２）−アトルバスタチンカルシウム、５を越えるｐＨを形成するアルカリ化剤、充填剤／希釈剤、充填剤／希釈剤／崩壊剤、及び崩壊剤を顆粒化装置中で混合し；
   工程（３）−工程（２）からの該粉体ミックスを工程（１）からの該溶液で該顆粒化装置中で顆粒化し；そして
   工程（４）−該顆粒を乾燥装置中で乾燥する
   ことを含んでなる顆粒化；
   〔Ｂ〕最終配合であって：
   工程（１）−アムロジピンベシレート、充填剤／希釈剤、崩壊剤、及びグライダントを該アトルバスタチン顆粒へ加え；
   工程（２）−該粉体混合物を粉砕機に通し；そして
   工程（３）−該粉砕された粉体混合物と滑剤とをブレンド機中でブレンドして固体剤形のための均一にブレンドされた医薬組成物を与える工程を含んでなる配合を含んでなる方法。
10. アムロジピン又は薬学的に許容できるその塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩及び担体を含んでなる医薬組成物であって、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間保管した後に、２％以下のアトルバスタチンからの総不純物及び／又は品質低下物質及び２％以下のアムロジピンからの総不純物及び／又は品質低下物質しか含有しない医薬組成物。
11. アムロジピン又は薬学的に許容できるその塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩及び担体を含んでなる医薬組成物であって：
    ５−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−β，δ−ジヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−フェニル−３−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸；
    （２Ｒ−トランス）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［２−（テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド；及び
    ３−［（４−フルオロフェニル）カルボニル］−２−（２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｎ，３−ジフェニル−２−オキシランカルボキサミド
    からなる群から選択される化合物を、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間保管した後に、０．５％以下しか含有しない医薬組成物。
12. アムロジピン又は薬学的に許容できるその塩及びアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩及び担体を含んでなる医薬組成物であって：
    ２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステル；及び
    ６−（２−クロロフェニル）−８−メチル−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−５，７−ジカルボン酸５−エチルエステル７−メチルエステル
    からなる群から選択される化合物を、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間保管した後に、１．０％以下しか含有しない医薬組成物。
13. 請求項１記載の医薬組成物であって、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間保管した後に、２％以下のアトルバスタチンからの総不純物及び／又は品質低下物質及び２％以下のアムロジピンからの総不純物及び／又は品質低下物質しか含有しない医薬組成物。
14. 請求項１記載の医薬組成物であって、狭心症、粥状動脈硬化症、合併した高血圧症及び高脂血症及び／又は高コレステロール血症を患っている対象を治療するため及び心臓危惧の症状を提示している対象を治療するための医薬組成物。
15. 哺乳動物において治療効果を達成するためのキットであって、治療有効量のアムロジピン又は薬学的に許容できるその塩及び治療有効量のアトルバスタチン又は薬学的に許容できるその塩及び担体を単位剤形中に及び前記剤形を含有するための容器中に含んでなり、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間保管した後に、２％以下のアトルバスタチンからの総不純物及び／又は品質低下物質及び２％以下のアムロジピンからの総不純物及び／又は品質低下物質しか含有しないキット。

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