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KR20230000506A - 칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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KR20230000506A
KR20230000506A KR1020210082309A KR20210082309A KR20230000506A KR 20230000506 A KR20230000506 A KR 20230000506A KR 1020210082309 A KR1020210082309 A KR 1020210082309A KR 20210082309 A KR20210082309 A KR 20210082309A KR 20230000506 A KR20230000506 A KR 20230000506A
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KR
South Korea
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pharmaceutical combination
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
candesartan
atorvastatin
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KR1020210082309A
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English (en)
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KR102730602B1 (ko
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김민영
조민관
김민수
박신정
Original Assignee
주식회사 종근당
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Publication date
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Abstract

본 발명은 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴을 유효성분으로 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 세가지 유효성분을 동시에 포함하면서, 각 유효성분의 용출 패턴 및 PK 프로파일은 아토르바스타틴의 단일제제인 리피토® 정 및 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제인 칸타벨® 정의 병용 투여시의 용출 패턴 및 PK 프로파일과 동등하여, 동등한 약리 효과를 나타낼 수 있고, 장기 및 가속 조건에서의 개개의 유연물질 및 총 유연물질의 함량이 크게 증가하지 않으므로 안정성이 높아 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있는 약제학적 복합제제를 제공한다.

Description

칸데사르탄, 암로디핀 및 아트로바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제{PHARMACEUTICAL COMBINATION PREPARATION COMPRISING CANDESARTAN, AMLODIPINE AND ATORVASTATIN}
본 발명은 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴을 유효성분으로 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 세가지 유효성분을 동시에 포함하면서, 각 유효성분의 용출 패턴 및 PK 프로파일은 아토르바스타틴의 단일제제인 리피토® 정 및 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제인 칸타벨® 정의 병용 투여시의 용출 패턴 및 PK 프로파일과 동등하여, 동등한 약리 효과를 나타낼 수 있고, 장기 및 가속 조건에서 개개의 유연물질 및 총 유연물질의 함량이 크게 증가하지 않으므로 안정성이 높아 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있는 약제학적 복합제제를 제공한다.
고혈압이란 정상 범위 이상의 혈압이 계속 유지되는 상태를 말한다. 고혈압은 여러 합병증을 유발하며 결국은 사망을 초래할 수 있다. 고혈압은 혈압 상승의 원인에 따라 1차성 고혈압과 2차성 고혈압으로 구분된다. 1차성 고혈압은 혈압 상승의 원인을 알 수 없는 본태성 고혈압이며, 2차성 고혈압은 특정 질병이나 질환의 결과로 혈압 상승이 나타나는 속발성 고혈압이다. 2차성 고혈압은 혈압 상승 요인을 파악하여 치료하는 것이 가능하나, 전체 고혈압의 약 95%를 차지하는 1차성 고혈압은 그 원인을 명확히 알 수 없기 때문에, 1차성 고혈압 환자에 대한 치료는 몇 가지 혈압 강하 기전에 기초한 약물 요법으로 진행되고 있다.
일반적으로, 고혈압 환자들은 고지혈증을 포함한 다른 종류의 심혈관계 질환이 동반되는 경우가 많아 두 가지 이상의 약물의 병용 처방율이 높은 편이다. 또한 장기간 약물을 복용할 것이 요구되므로 치료 약물의 선택에 있어서도 신중을 기하여야 하고, 그 결과, 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 작용기전을 가진 약물을 병용하고 단일 약물의 사용량을 줄임으로써, 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다.
칸데사르탄(Candesartan)은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(angiotensin Ⅱ receptor blocker; ARB)로 알려져 있으며, 혈압 강하 효과뿐만 아니라 심실 기능 보존, 섬유화 방지 및 예방 등의 효과가 있기 때문에 고혈압 치료제로서의 사용이 확대되고 있다.
암로디핀(Amlodipine)은 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker; CCB)로 알려져 있으며, 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위한 용도로 사용되고 있다. (WO 2006/059217 참조)
아토르바스타틴(Atrovastatin)은 HMG-CoA 환원효소 저해제로 알려져 있으며, HMG-CoA가 환원되어 mevalonate로 되는 것을 방지하여 혈중 지질농도와 콜레스테롤을 저하시키는 효과가 있어 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및 죽상동맥경화증 등에 사용되고 있다. (US 4681893 참조)
고혈압을 포함한 심혈관계 질환 등의 치료를 보다 효과적으로 하기 위해 위와 같이 서로 다른 작용 기전을 가진 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴 을 모두 포함하는 복합제제를 고려할 수 있으나, 아토르바스타틴의 안정성 확보를 위해 사용되는 알칼리화제는 암로디핀의 유연물질 생성을 증가시키고, 칸데사르탄의 용해도에 영향을 주는 문제가 발생할 수 있다.
따라서, 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴이 효과적인 용출 패턴을 나타내도록 제형을 설계하는 것이 어려워 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴 모두를 유효성분으로 포함하는 복합제제 형태의 단위 제형이 상용화되지 못하고 있다.
국제공개공보 제2006-059217호 미국등록공보 제4681893호
본 발명의 목적은 본 발명은 세가지 유효성분을 포함하는 약제학적 복합제제를 제공하는 것을 해결과제로 하며, 구체적으로 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획을 포함하고, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것인 약제학적 복합제제를 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
나아가, 본 발명의 약제학적 복합제제는 증류수에 용해하였을 때의 pH가 8.0 ~ 10.0 범위 내인 것을 보다 구체적인 해결과제로 한다.
더 나아가, 본 발명의 약제학적 복합제제는 상기 제 1 및 제2 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화되는 것을 특별한 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서,
상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고,
암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것인약제학적 복합제제를 개시한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서,
상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고,
암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것이며,
증류수에 용해하였을 때의 pH가 8.0 ~ 10.0 범위 내인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 개시한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴의 유효성분을 동시에 포함하면서, 각 유효성분의 용출 패턴 및 PK 프로파일은 아토르바스타틴의 단일제제인 리피토® 정 및 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제인 칸타벨® 정의 병용 투여시의 용출 패턴 및 PK 프로파일과 동등하여, 동등한 약리 효과를 나타낼 수 있는 효과가 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 장기 및 가속 조건에서의 개개의 유연물질 및 총 유연물질의 함량이 크게 증가하지 않으므로 안정성이 높아 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있어, 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료용으로서 유용한 복합 제제로 활용될 수 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은, 고혈압 치료제 중 ARB 계열의 칸데사르탄, CCB계열의 암로디핀 및 고지혈증 치료제인 스타틴 계열의 아토르바스타틴을 주성분으로 하는 3제 복합제제를 개발하기 위해 조합 약물별 DDI(Drug-Drug Interaction), 안정성 및 상호작용을 최소화하는 제형을 설계하기 위해 노력하였다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 약제학적 복합제제의 제형을 설계한 결과, 각 유효성분의 용출 패턴 및 PK 프로파일은 아토르바스타틴의 단일제제인 리피토® 정 및 칸데사르탄 및 암로디핀의 복합제제인 칸타벨® 정의 병용 투여시의 용출 패턴 및 PK 프로파일과 동등하여, 동등한 약리 효과를 나타낼 수 있고, 장기 및 가속 조건에서의 안정성이 높아 복약 편의성을 현저히 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
약제학적 복합제제
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것인 약제학적 복합제제를 제공한다.
또 다른 일 양태에서, 본 발명은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서, 상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것이며, 증류수에 용해하였을 때의 pH가 8.0 ~ 10.0 범위 내인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「칸데사르탄」이란, 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈이미다졸계 약물로서 주로 고혈압 치료에 사용되는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(Angiotensin II Receptor Blocker: ARB)를 의미한다. 이의 구체적인 화학명은 2-에톡시-1-[[2'-(4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸]-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실산이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
본 발명에 있어서, 용어 「칸데사르탄실렉세틸」이란, 하기 화학식 2로 표시되는 칸데사르탄실렉세틸의 전구약물로서, 위장관에서 흡수 시 에스테르 가수분해로 인하여 칸데사르탄으로 가수분해되어 활성을 나타내는 것을 의미한다. 이의 구체적인 화학명은 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸-2-에톡시-1-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]벤즈이미다졸-7-카르복실레이트이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
상기 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있고, 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「암로디핀」이란, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물로서, 고혈압 및 협심증 치료에 주로 사용되는 칼슘 채널 차단제를 의미한다. 이의 구체적인 화학명은 3-에틸-5메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트이다.
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 암로디핀은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있고, 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「아토르바스타틴」이란, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로서, 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및 죽상동맥경화증 치료에 주로 사용되는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 의미한다. 이의 구체적인 화학명은 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산이다.
[화학식 4]
Figure pat00004
상기 아토르바스타틴은 당업자가 공지의 합성방법에 의하여 용이하게 화학적으로 합성하여 제조하여 사용할 수 있고, 상업적으로 제조된 상품을 구입하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「약제학적으로 허용 가능한 염」이란, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명에서 약제학적으로 허용 가능한 염은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 유효성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「용매화물」이란, 수화물, 아세톤 용매화물, 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물 등을 포함하는 것을 의미한다.
구체적으로, 암피로딘의 약제학적으로 허용되는 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 타르트산염, 시트르산염, 베실산염 형태로 사용될 수 있고, 바람직하게는 암로디핀 베실산염이 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 아토르바스타틴의 약제학적으로 허용되는 염은 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염, 칼륨염, 알루미늄염 형태로 사용될 수 있고, 용매화물로는 수화물 형태로 사용할 수 있다. 본 발명에 있어서 아토르바스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 3수화물(화학명: (-)-모노칼슘 비스{(3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카바모일-1H-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵타노에이트}트리하이드레이트)로 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「제1」, 「제2」, 「제3」 등은 특별히 순서를 나타내는 것은 아니며, 단순히 후술되는 용어의 의미가 서로 상이함을 나타내기 위함이다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 상기 제 1 및 제2 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「분리된 형태」란, 제1 구획이 하나 이상의 추가의 구획에 의해 서로 분리되어 제2 구획으로부터 분리된 것을 의미한다.
이 때, 분리된 형태로 제제화되기 위해서는 상기 제1 및 제2 구획 사이에는 첨가제만을 포함하거나 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 염 또는 용매화물 또는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 포함하지 않는 제3 구획을 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「제3 구획」이란, 상기 제1 및 제2 구획을 분리하기 위해 제1 구획과 제2 구획 사이에 위치하는 것으로서, 제3 구획에는 약제학적 첨가제 만으로 이루어진 구획을 의미하거나, 약제학적 첨가제와 약리학적 활성물질이 포함되어 이루어진 구획을 의미한다.
이 때, 제3 구획에는 약제학적 첨가제인 결합제, 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 희석제는무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 자일리톨, 트레할로스, 소르비톨, 말토스, 소르비톨, 에리스리톨, 글루코스, 말티톨, 만니톨, 백당, 락토스 및 이의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 활택제는 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 백당, 지방산스테아레이트, 자당지방산에스테르, 활석, 수소첨가된 식물성 오일, 고융점의 왁스, 글리세릴지방산 에스테르류, 글리세릴베헤네이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 바람직하게는 제3 구획에는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 무수인산수소칼슘, 미결정셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 제3 구획은 전체 약제학적 복합제제의 중량 기준으로 5 내지 40 중량%를 포함할 수 있으며, 구체적으로 10 내지 30 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기와 같이 본 발명의 약제학적 복합제제에 제3 구획을 포함함으로써 제1 구획과 제2 구획이 서로 분리된 형태로 제제화 되어 후술할 제2 구획에 포함된 알칼리화제에 대한 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 흡수 증가를 최소화할 수 있어, 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 용해도에 영향을 미치지 않아 약제학적 복합제제로의 설계가 가능한 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층; 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층; 및 상기 제1층과 제2층 사이에 첨가제를 포함하는 제3층으로 구성된 삼층 정제 제형일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 발명자들은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 알칼리화제와 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 상호작용을 최소화하는 제형의 설계가 필요함을 인지하였고, 상기 필요성을 통해 상기 제1층과 제2층 사이에 첨가제층을 포함하도록 설계함으로써 제1층과 제2층이 서로 분리된 형태로 제제화되어 알칼리화제에 대한 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 흡수 증가를 최소화할 수 있어 생물학적 동등성을 확보할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 포함하는 제1층; 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층; 및 상기 제1층과 제2층 사이에 첨가제와 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성된 삼층 정제 제형일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층으로 구성된 이층 정제 제형일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2 구획에는 알칼리화제를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「알칼리화제」란, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 안정화 하기 위한 알칼리성 화합물을 의미한다.
구체적으로, 산성 환경에서 아토르바스타틴은 대응하는 락톤으로 분해된다. 정제, 분말 또는 다른 투여 형태로 배합되는 경우에, 약제학적 첨가제인 결합제, 희석제 등과 접촉하여 존재할 수 있으며, 또는 첨가제와 접촉하여 불안정화 될 수 있다. 이 때, 알칼리화제는 활성물질인 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 분해를 막아 용해성 및 생체 이용률을 조절하기 위한 것으로서, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 용해성에 영향을 주어 약물동력학적 파라미터를 조절하는데 이용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 알칼리화제는 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 탄산마그네슘(MgCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 메글루민(C7H17NO5), 아르기닌(C6H14N4O2) 및 수산화나트륨(NaOH)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 알칼리화제의 밀도는 0.2 내지 1.5 g/cm3 일 수 있으며, 구체적으로 알칼리화제의 밀도는 0.5 내지 1.3 g/cm3 일 수 있고, 상기 범위 내에서 최적의 밀도는 0.8 내지 1.3 g/cm3 이거나, 0.5 내지 0.7 g/cm3 일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 알칼리화제는 상기 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2 구획의 전체 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%로 포함될 수 있으며, 구체적으로 20 내지 45 중량%로 포함될 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 알칼리화제의 경우, 상기 입도, 표면적 및 밀도의 조건을 만족함으로써 리피토® 정의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 용출률과 동등한 수준으로 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 증류수에 용해하였을 때의 pH가 8.0 ~ 10.0 범위 내일 수 있다.
구체적으로, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 알칼리화제를 사용할 경우 제1 구획에 포함된 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 생체 내 흡수에 영향을 미칠 수 있어, 약제학적 복합제제의 pH를 조절할 필요가 있고, 구체적으로 상기 범위와 같이 증류수에 용해하였을 때의 약제학적 복합제제의 pH를 8.0 ~ 10.0 범위, 구체적으로 8.5 ~ 9.5 범위 내로 조절할 경우 칸타벨® 정의 칸데사르탄의 용출률과 동등한 수준으로 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 과립 형태로 이루어진 것일 수 있고, 구체적으로는 상기 제1 구획에 포함된 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과, 상기 제2 구획에 포함된 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 과립 형태로 이루어진 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 첨가제만 포함하거나 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 염 또는 이의 용매화물 또는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 포함하지 않는 제3 구획은 과립 형태로 이루어진 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 과립은 건식과립법, 습식과립법 등을 포함하여 통상의 과립 제조방법을 통해 제조될 수 있으며, 바람직하게는 습식과립법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 상기 과립은 결합제를 추가로 포함할 수 있고, 결합제는 통상적으로 사용되는 결합제를 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸은 단위 제제를 기준으로 8 내지 16 mg 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단위 제제를 기준으로 5 내지 10 mg 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 단위 제제를 기준으로 10 내지 40 mg 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 단위 제제를 기준으로 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 하기 용량으로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
(1) 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 8 mg, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 mg, 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 10 mg;
(2) 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 16 mg, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 5 mg, 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 20 mg;
(3) 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 16 mg, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 10 mg, 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 40 mg.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료용일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 용출률이 칸타벨® 정의 칸데사르탄실렉세틸의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용출률이 칸타벨® 정의 암로디핀 베실산염의 용출률과 동등한 수준을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 용출률이 리피토® 정의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 용출률과 동등한 수준을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물 내 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 동일한 유효성분 용량을 갖는 칸타벨® 정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(이하 'AUC'라 한다)을 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 조성물 내 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 동일한 유효성분 용량을 갖는 리피토® 정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)을 나타낼 수 있다.
약제학적 복합제제를 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료방법
본 발명은 상기 약제학적 복합제제를 이를 필요로 하는 대상체에 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 예방 또는 치료방법은 상기 약제학적 복합제제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료 방법은 상기 약제학적 복합제제와 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 약제학적 복합제제와 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 약제학적 복합제제의 용도
본 발명은 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 약제학적 복합제제의 용도를 제공하는 것이다.
약제의 제조를 위한 상기 약제학적 복합제제는 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
약제학적 복합제제의 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 용도
본 발명은 약제학적 복합제제의 고혈압 및 고지혈증의 예방 또는 치료 효과를 갖는 약제의 제조를 위한 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 약제학적 복합제제, 약제학적 복합제제의 제조방법, 예방 또는 치료방법, 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이면, 본발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 약제학적 복합제제의 제조
실시예 1
구획 성분명 실시예 1
함량(mg)
칸데사르탄실렉세틸 및
암로디핀 베실산염 과립		 칸데사르탄실렉세틸 16.00
암로디핀베실산염
(암로디핀으로서)		 13.88
(10.00)
만니톨 148.32
미결정셀룰로오스 50.00
코포비돈 12.00
히드록시프로필셀룰로오스 12.00
시트르산트리에틸 2.60
스테아릴푸마르산나트륨 2.60
스테아르산마그네슘 2.60
칸데사르탄·암로디핀 베실산염 과립의 총 중량 260.00
아토르바스타틴
칼슘 3수화물 과립		 아토르바스타틴칼슘 3수화물
(아토르바스타틴으로서)		 43.40
(40.00)
유당수화물 58.04
미결정셀룰로오스 39.16
크로스카멜로오스나트륨 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.00
침강탄산마그네슘 80.00
폴리소르베이트 80 2.40
스테아르산마그네슘 2.00
아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립의 총 중량 256.00
1) 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 및 시트르산트리에틸을 정제수에 넣고 결합액을 조제한 후, 암로디핀 베실산염, 만니톨을 혼합하여 체과한 후 칸데사르탄실렉세틸, 미결정셀룰로오스 및 만니톨을 혼합한 혼합물을 결합액을 넣어 연합하였다.
연합물을 제립한 후 캐비넷 건조기에서 건조하고, 코밀에서 정립한 후 만니톨, 코포비돈, 스테아르산마그네슘 및 스테아릴푸마르산나트륨을 넣어 최종혼합하여 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립을 제조하였다.
2) 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리소르베이트 80을 정제수에 넣고 결합액을 조제한 후, 알칼리화제인 침강탄산마그네슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 혼합한 혼합물과 결합액을 연합하였다.
연합물을 제립한 후 유동층 과립기에서 건조하고, 코밀에서 정립한 후 크로스카르멜로오스나트륨과 스테아르산마그네슘을 넣어 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립을 제조하였다.
3) 타정
칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립 및 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립을 타정하여 정제를 제조하였다.
4) 코팅
착색제를 정제수에 현탁한 후 코팅기를 이용하여 코팅 후 건조시켜 코팅정 1정을 제조하였다.
실시예 2
실시예 1에서 유효성분인 칸데사르탄실렉세틸 8 mg, 암로디핀으로서 5 mg (암로디핀 베실산염 6.94 mg) 및 아토르바스타틴으로서 10 mg (아토르바스타틴 칼슘 3수화물 10.85 mg) 을 사용하고, 탄산마그네슘의 함량을 12 mg으로 사용하며, 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립과 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립에 포함된 약제학적 첨가제들은 주성분이 감소한 비율에 따라 동일하게 조절한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 이중층 형태의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
실시예 3
상기 실시예 1에서, 유효성분인 칸데사르탄실렉세틸 8 mg, 암로디핀으로서 5 mg (암로디핀 베실산염 6.94 mg) 및 아토르바스타틴으로서 10 mg (아토르바스타틴 칼슘 3수화물 10.85 mg) 을 사용하고, 탄산마그네슘 대신에 탄산칼슘(33 mg, 입도크기: 0.5~45 μm, 표면적: 3,500 cm2/g, 밀도: 0.8~1.3 g/cm3의 중질 탄산칼슘)을 사용하며, 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립과 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립에 포함된 약제학적 첨가제들은 주성분이 감소한 비율에 따라 동일하게 조절한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 이중층 형태의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
실시예 4
실시예 1에서 탄산마그네슘 대신에 탄산칼슘(33 mg, 입도크기: 0.5~45 μm, 표면적: 3,500 cm2/g, 밀도: 0.8~1.3 g/cm3의 중질 탄산칼슘)을 이용한 것과, 2) 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립의 제조 단계와 3) 타정 단계 사이에 하기 첨가제층 과립을 제조하는 단계를 수행한 것과, 타정 단계에서 칸데사르탄실렉세틸 과립, 첨가제층 과립 및 아트로바스타틴칼슘 3수화물 과립을 순차적으로 배치하여 타정을 한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 삼층정 형태의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
<첨가제층 과립의 제조>
미결정셀룰로오스(82 mg), 무수인산수소칼슘(76 mg), 코포비돈(30 mg), 크로스카르멜로오스나트륨(10 mg) 및 스테아르산마그네슘(2 mg)을 넣고 혼합하여 첨가제층 과립을 제조하였다.
실시예 5
실시예 4에서 중질 탄산칼슘 대신에 경질 탄산칼슘(33 mg, 입도크기: 0.5~15 μm, 표면적: 15,600 cm2/g, 밀도: 0.5~0.7 g/cm3의 경질 탄산칼슘)을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 4과 동일한 방법으로 삼층정 형태의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
실시예 6
실시예 5에서 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염 과립에 포함된 유효성분인 암로디핀 베실산염을 첨가제층 과립에 적용하여 칸데사르탄실렉세틸 과립, 암로디핀 베실산염이 포함된 첨가제층 과립 및 아토르바스타틴 칼슘 3수화물 과립을 이용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 5와 동일한 방법으로 삼층정 형태의 약제학적 복합제제를 제조하였다.
비교예 : 대조약 설정
비교예 1은 리피토® 정 40 mg, 비교예 2는 칸타벨® 정 16/10 mg, 비교예 3은 리피토® 정 10 mg, 비교예 4는 칸타벨® 정 8/5 mg으로 대조약을 설정하였다.
실험예
실험예 1 : 알칼리화제의 칸데사르탄실렉세틸에 대한 영향 평가(고용량)
1) 실험방법
아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 안정성을 확보하기 위해 알칼리화제인 탄산마그네슘(MgCO3)를 첨가한 실시예 1의 이중정 형태인 약제학적 복합제제와, 비교예 1(리피토® 정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨® 정 16/10mg)의 병용투여와의 약동학적 거동을 비교하였다.
구체적으로, 구체적으로, 건강한 성인 남성을 대상으로 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제(고용량)를 경구투여하거나, 또는 비교예 1(리피토®정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨®정 16/10mg)의 병용투여 후 생물학적 동등성을 확인하였다.
단회 투여 후 동등한 시간에서 채혈을 진행하였으며, LC-MS/MS를 이용하여 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제(고용량)와 비교예 1(리피토®정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨®정 16/10mg) 병용 경구 투여시의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 AUC 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산하였다. 상기 90% 신뢰구간은 0.8 ~ 1.25일 경우 두 제제는 생물학적으로 동등한 것으로 인정된다.
- 시험약 : 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제(고용량)
- 대조약 ① : 리피토®정 40mg (비교예 1)
- 대조약 ② : 칸타벨®정 16/10mg (비교예 2)
2) 실험결과
구체적으로, 실시예 1에 따른 약제학적 복합제제(고용량)는 알칼리화제인 탄산마그네슘(MgCO3)의 영향으로 칸데사르탄실렉세틸의 흡수가 AUC 기준 약 20% 증가함을 확인하였다.
T/R 실시예 1 (MgCO3)
아토르바스타틴 칼슘 3수화물 AUC 1.02
암로디핀 베실산염 AUC 1.05
칸데사르탄실렉세틸 AUC 1.20
실험예 2 : 알칼리화제 종류에 따른 영향 평가(저용량)
1) 실험방법
비교예 3인 리피토®정 10 mg 1정의 pH와 동일한 pH를 유지할 수 있는 알칼리화제 양을 선정하기 위해, 알칼리화제의 종류와 양에 따른 칸데사르탄실렉세틸(8mg)을 증류수 900 mL에 투입한 후 200 rpm으로 교반하면서 3시간 동안 용해시켜 용해도를 확인하였다.
- 시험약 ① : 실시예 2에 따른 약제학적 복합제제
- 시험약 ② : 실시예 3에 따른 약제학적 복합제제
- 대조약 ① : 리피토®정 10mg (비교예 3)
2) 실험결과
표 3을 참조하면, 실시예 2 및 3에 따른 알칼리화제를 사용할 경우 비교예 3(리피토® 정 10mg)과 동등 수준의 pH 를 유지할 수 있음을 확인하였다.
알칼리화제 pH 칸데사르탄 함량
탄산마그네슘
(MgCO3)		 20 mg
(실시예 1)		 9.6 82.6%
16 mg 9.3 82.4%
12 mg
(실시예 2)		 8.9 75.3%
10 mg 8.5 72.5%
탄산칼슘
(CaCO3)		 리피토® 정 10mg
(비교예 3)		 8.8 72.3%
33 mg
(실시예 3)		 8.6 73.3%
실험예 3 : 칸데사르탄실렉세틸의 생체 내 흡수 영향(저용량)
1) 실험방법
아토르바스타틴 칼슘 3수화물 층에 포함된 알칼리화제로 탄산마그네슘(MgCO3)과 탄산칼슘(CaCO3)을 사용하였을 때, 칸데사르탄실렉세틸의 생체 내 흡수를 저용량(8/5/10mg)에서 임상시험으로 확인하였다.
구체적으로, 건강한 성인 남성을 대상으로 실시예 2 및 3에 따른 약제학적 복합제제를 각각 단회 투여 후 동등한 시간에서 채혈을 진행하였으며, LC-MS/MS를 이용하여 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후 실시예 3 및 4에 따른 약제학적 복합제제 각각 투여시의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 AUC 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산하였다.
- 시험약 ①: 실시예 2에 따른 약제학적 복합제제
- 시험약 ② : 실시예 3에 따른 약제학적 복합제제
또한, 약제학적 복합제제의 고용량과 저용량에서의 알칼리화제의 중량 차이로 인한 pH 환경 및 칸데사르탄의 흡수 거동을 평가하였다.
구체적으로, 실시예 2 및 3에 따른 약제학적 복합제제와 비교예 3 및 4에 따른 약제학적 복합제제를 증류수 900 mL에 투입한 후 200 rpm으로 교반하면서 3시간 동안 용해시켜 용해도를 확인하였다.
- 시험약 : 실시예 2 및 3에 따른 약제학적 복합제제
- 대조약 ① : 리피토®정 10mg (비교예 3)
- 대조약 ② : 칸타벨®정 8/5mg (비교예 4)
2) 실험방법
표 4는 약제학적 복합제제의 저용량(8/5/10mg)에서의 알칼리화제 종류에 따른 약동학적 거동을 나타낸 것이다.
표 4를 참조하면, 저용량(8/5/10mg)에서는 알칼리화제의 종류에 따른 약동학적 거동은 유사함을 확인하였다.
T/R 실시예 2 (MgCO3) 실시예 3 (CaCO3)
아토르바스타틴
칼슘 3수화물		 AUC 0.98 1.01
암로디핀 베실산염 AUC 0.99 0.97
칸데사르탄실렉세틸 AUC 0.93 0.93
또한, 표 5는 고용량과 저용량에서의 알칼리화제의 중량 차이로 인한 pH 환경 및 칸데사르탄의 흡수 거동을 나타낸 것이다.
표 5를 참조하면, 고용량과 저용량에서의 알칼리화제의 중량 차이로 인한 pH 환경 및 칸데사르탄의 흡수 거동이 상이함을 확인하였고, 칸데사르탄실렉세틸의 용해도는 pH 범위에 따라 달라지며, 비교예 3 및 4와 유사한 약물 흡수 양상을 나타내기 위해서는 pH 8.0~10.0로 조절이 필요함을 확인하였다.
구분
(Can/Aml/Ato)		 비교예 3, 4 실시예 2
(MgCO3)		 실시예 3
(CaCO3)
CaCO3 pH 용해도
(Can)		 MgCO3 pH 용해도
(Can)		 CaCO3 pH 용해도
(Can)
고용량
(16/10/40)		 132mg 9.0 38.7% 48mg 10.0 50.2% 132mg 8.7 36.2%
중용량
(16/5/20)		 66mg 8.9 58.2% 24mg 8.8 58.7% 66mg 8.9 49.3%
저용량
(8/5/10)		 33mg 8.8 72.3% 12mg 8.7 67.8% 33mg 8.6 73.3%
(상기 표 5에서, Can은 칸데사르탄실렉세틸, Aml는 암로디핀 베실산염, Ato는 아토르바스타틴 칼슘 3수화물을 나타낸 것이다.)
실험예 4 : 약물 방출에 적합한 제형 설계(고용량)
1) 실험방법
아토르바스타틴 칼슘 3수화물 층의 알칼리화제와 칸데사르탄의 상호작용을 최소화하는 제형 설계 필요하다.
저용량, 중용량, 고용량에 상관없이 비교예 3, 4와 유사한 pH 및 칸데사르탄실렉세틸의 용해도를 보이는 탄산칼슘(CaCO3)으로 제형을 설계하여 진행하였고, 특히 알칼리화제의 영향이 큰 고용량으로 제형을 설계하여 진행하였다.
칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 베실산염을 포함하는 과립과 아토르바스타틴 칼슘 3수화물을 포함하는 과립을 이중층 정제로 제형화한 실시예 3의 약제학적 복합제제와 아토르바스타틴 층의 알칼리화제에 대한 칸데사르탄실렉세틸의 흡수 증가를 최소화하기 위해 두 층 사이에 첨가제 과립 층을 추가한 삼중층 정제로 제형화한 실시예 4의 약제학적 복합제제를 설계하였다.
상기 실시예 3 및 4에 따른 임상시험을 진행하였고, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
구체적으로, 건강한 성인 남성을 대상으로 실시예 3 및 4에 따른 약제학적 복합제제를 각각 단회 투여 후 동등한 시간에서 채혈을 진행하였으며, LC-MS/MS를 이용하여 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후 실시예 3 및 4에 따른 약제학적 복합제제 각각 투여시의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 AUC 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산하였다.
- 시험약 ① : 실시예 3에 따른 약제학적 복합제제
- 시험약 ② : 실시예 4에 따른 약제학적 복합제제
2) 실험결과
표 6을 참조하면, 실시예 3의 이중층 정제 대비 실시예 4에 따른 삼중층 정제에서 알칼리화제에 대한 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸의 흡수 증가를 최소화할 수 있음을 확인하였다.
T/R 실시예 3 (이중층 정제) 실시예 4 (삼중층 정제)
아토르바스타틴
칼슘 3수화물		 AUC 0.95 1.05
암로디핀 베실산염 AUC 1.00 1.04
칸데사르탄실렉세틸 AUC 0.84 0.91
실험예 5 : 탄산칼슘의 입도에 따른 아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 용출양상(고용량)
1) 실험방법
탄산칼슘의 표면적과 입도 크기에 따라 약물의 용출양상이 달라짐을 확인하기 위해, 실시예 4과 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제의 용출 양상을 확인하였다.
구체적으로, 용출률 측정은 대한민국 약전에 수재된 제1법(회전검체통법)을 근거로 시험하였으며, 용출액은 900 mL의 DW를 사용하였고, 용출온도는 37±0.5℃, 회전속도는 50rpm으로 진행하였다. 용출 개시 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 90분이 경과한 시점에서 용출액을 취한 후 여과한 액을 검액으로 하고, 표준액과 함께 액체크로마토그래프로 분석하여 용출률을 측정하였다.
- 시험약 ① : 실시예 4에 따른 약제학적 복합제제
- 시험약 ② : 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제
- 대조약 ① : 리피토®정 40mg (비교예 1)
2) 실험결과
비교예 1에 따른 리피토®정 40mg와 실시예 4와 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제의 용출 양상의 결과를 표 8에 나타내었다.
표 8을 참조하면, 탄산칼슘의 경우 입도크기가 작고 표면적이 클수록 비교예 1과 아토르바스타틴 칼슘 3수화물의 용출양상이 유사함을 확인하였다.
구분 탄산칼슘(중질) 탄산칼슘(경질)
입도 크기(μm) 0.5 ~ 45 0.5 ~ 15
표면적 (cm2/g) 3,500 15,600
밀도 (g/cm3) 0.8 ~ 1.3 0.5 ~ 0.7
성분 구분 D.W. 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분 90분
아토르
바스타틴 칼슘
3수화물		 비교예1 61.9 67.4 70.7 75.0 78.0 79.3 95.9
실시예 4
(중질)		 8.1 34.7 48.8 64.1 68.4 71.0 84.8
실시예 5
(경질)		 30.5 58.2 67.4 78.1 83.5 84.1 91.6
실험예 6 : 암로디핀 성분의 삼층정 구성에 따른 용출 양상(고용량)
1) 실험방법
삼층정 내 암로디핀 베실산염의 포함된 구조에 따라 약물의 용출양상이 달라짐을 확인하기 위해, 실시예 5과 실시예 6에 따른 약제학적 복합제제의 용출 양상을 확인하였다.
구체적으로, 용출률 측정은 대한민국 약전에 수재된 제1법(회전검체통법)을 근거로 시험하였으며, 용출액은 900 mL의 DW를 사용하였고, 용출온도는 37±0.5℃, 회전속도는 50rpm으로 진행하였다. 용출 개시 후 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분이 경과한 시점에서 용출액을 취한 후 여과한 액을 검액으로 하고, 표준액과 함께 액체크로마토그래프로 분석하여 용출률을 측정하였다.
- 시험약 ① : 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제
- 시험약 ② : 실시예 6에 따른 약제학적 복합제제
2) 실험결과
실시예 5와 실시예 6에 따른 약제학적 복합제제의 용출 양상의 결과를 표 9에 나타내었다.
표 9를 참조하면, 암로디핀 베실산염은 첨가제층 과립(제3구획)에 함유할 경우 빠른 붕해로 인하여 칸데사르탄실렉세틸 구획(제1구획)에 포함되었을 때보다 용출률이 높아짐을 확인하였고, 이때, 칸데사르탄실렉세틸과 아토르바스타틴칼슘 3수화물의 용출률에는 영향이 없는 것으로 확인되었다. 암로디핀 베실산염의 경우 실시예의 처방 변경에도 임상학적 약물 방출이 비교예와 유사하게 확인되었기 때문에 in-vitro 용출 변화의 임상학적인 영향은 최소화 될 것으로 판단된다.
성분 구분 D.W. 용출률(%)
5분 10분 15분 30분 45분 60분
암로디핀
베실산염		 실시예 5 0.1 1.4 6.4 21.1 29.1 32.5
실시예 6 17.2 35.4 48.2 62.2 71.8 76.7
칸데사르탄
실렉세틸		 실시예 5 0.1 0.3 1.2 3.0 4.5 6.2
실시예 6 0.2 0.4 1.6 3.5 5.0 7.3
아토르바스타틴
칼슘 3수화물		 실시예 5 30.5 58.2 67.4 78.1 83.5 84.1
실시예 6 32.7 60.3 69.6 80.2 85.8 87.3
실험예 7 : 임상시험 동등성 확보(고용량)
1) 실험방법
본 발명의 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제와 비교예 1(리피토®정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨®정 16/10mg)의 제제에 대하여 단회 투여 시 약물동력학적 시험(PK 시험)을 수행하여 병용 투여와의 생물학적 동등성을 평가하였다.
구체적으로, 건강한 성인 남성을 대상으로 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제를 경구투여하거나, 또는 비교예 1(리피토®정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨®정 16/10mg)의 병용투여 후 생물학적 동등성을 확인하였다.
단회 투여 후 동등한 시간에서 채혈을 진행하였으며, LC-MS/MS를 이용하여 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 혈중농도를 각각 정량하였다. 정량 후 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제와 비교예 1(리피토®정 40mg) 및 비교예 2(칸타벨®정 16/10mg) 병용 경구 투여시의 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 AUC 값을 로그변환한 후 기하평균을 구하고, 기하평균의 비에 대한 90% 신뢰구간을 계산하였다. 상기 90% 신뢰구간은 0.8 ~ 1.25일 경우 두 제제는 생물학적으로 동등한 것으로 인정된다.
- 시험약 : 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제
- 대조약 ① : 리피토®정 40mg (비교예 1)
- 대조약 ② : 칸타벨®정 16/10mg (비교예 2)
2) 실험결과
상기와 같이 수행한 생물학적 동등성 평가 결과는 하기 표 10과 같다. 아토르바스타틴 칼슘 3수화물, 암로디핀 베실산염 및 칸데사르탄실렉세틸의 AUC 값의 기하평균의 비가 90% 신뢰구간이 0.8 ~ 1.25 범위에 적합하여 본 발명의 실시예 5에 따른 약제학적 복합제제와 비교예 1 및 2의 병용 경구 투여에서의 PK 동등성을 확보하였다.
T/R 실시예 5
아토르바스타틴 칼슘 3수화물 AUC 1.05
암로디핀 베실산염 AUC 1.00
칸데사르탄실렉세틸 AUC 0.96

Claims (17)

  1. 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서,
    상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고,
    암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것인 약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는 상기 제 1 및 제2 구획들이 서로 분리된 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 구획 사이에는 첨가제만 포함하거나 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 사용 가능한 염 또는 이의 용매화물 또는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 포함하지 않는 제3 구획을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제3 구획에는,
    결합제, 희석제, 붕해제 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 제3 구획은 전체 약제학적 복합제제의 중량 기준으로 5 내지 40 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층;
    아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층; 및
    상기 제1층과 제2층 사이에 첨가제를 포함하는 제3층으로 구성된 삼층 정제 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 포함하는 제1층;
    아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층; 및
    상기 제1층과 제2층 사이에 첨가제와 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제3층으로 구성된 삼층 정제 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1층; 및
    아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2층으로 구성된 이층 정제 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2 구획에는 알칼리화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 수산화마그네슘(Mg(OH)2), 탄산마그네슘(MgCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 메글루민(C7H17NO5), 아르기닌(C6H14N4O2) 및 수산화나트륨(NaOH)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제의 밀도는 0.2 내지 1.5 g/cm3인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 알칼리화제는 상기 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함하는 제2 구획의 전체 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%로 포함되는 것인 약제학적 복합제제.
  13. 제1항에 있어서,
    칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 과립 형태로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  14. 제1항에 있어서,
    칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸은 단위 제제를 기준으로 8 내지 16 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  15. 제1항에 있어서,
    암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단위 제제를 기준으로 5 내지 10 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  16. 제1항에 있어서,
    아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물은 단위 제제를 기준으로 10 내지 40 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
  17. 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸, 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합제제로서,
    상기 약제학적 복합제제는 칸데사르탄 또는 칸데사르탄실렉세틸을 함유하는 제1 구획; 및 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물을 함유하는 제2 구획;을 포함하고,
    암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물이 포함된 제2 구획에 포함되지 않는 것이며,
    증류수에 용해하였을 때의 pH가 8.0 ~ 10.0 범위 내인 것을 특징으로 하는 약제학적 복합제제.
KR1020210082309A 2021-06-24 2021-06-24 칸데사르탄, 암로디핀 및 아토르바스타틴을 포함하는 약제학적 복합제제 KR102730602B1 (ko)

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