JP2004524320A - 四級アンモニウム化合物を含有する防腐剤混合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ある種の四級アンモニウム殺生物剤及び１つ以上のケトン酸、芳香族酸、それらの塩類又はそれらの混合物の相乗効果性混合物を含む殺生物剤組成物を提供する。

Description

【技術分野】
【０００１】
本出願は２００１年３月１日に出願した米国仮出願第６０／２７３，０８２号及び２００１年１０月１９日に出願した米国仮出願第６０／３４５，８７８号の利益を請求し、この両者は参照により本明細書の記載の一部とする。
本発明の分野
本発明は、（ａ）（ｉ）四級アンモニウム化合物、（ｉｉ）重合体の四級アンモニウム化合物又は（ｉｉｉ）それらの混合物、及び（ｂ）（ｉ）環状若しくは非環状ケトン酸又はその塩、（ｉｉ）芳香族カルボン酸若しくはその塩、又は（ｉｉｉ）それらの混合物を含む抗菌組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
塩化ベンゼトニウムのような多くの四級アンモニウム化合物は、抗菌剤及び防腐剤として効果があることが知られている。しかしながら、塩化ベンゼトニウム及び多くの他の四級アンモニウム化合物は高価である。更に、四級アンモニウム化合物は一般にアニオン性製剤に配合すると効果が減ずる。その結果、四級アンモニウム化合物を低濃度含有し、アニオン性製剤においてもその効能を維持する、改善された抗菌及び防腐組成物に対しては引き続き必要性がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明の概要
出願人は、ケトン酸、芳香族カルボン酸及びそれらの塩はある種の四級アンモニウム殺生物剤の性能を相乗的に増進することを発見した。本出願人はまた、これらの四級アンモニウム殺生物剤はアニオン性製剤中ではしばしば不活性であるが、少なくともこれらの四級アンモニウム殺生物剤の１つとケトン酸、芳香族カルボン酸、それらの塩又はそれらの混合物を含有する混合物がアニオン性製剤において活性であることを発見した。
【０００４】
本発明は、
（ａ）（ｉ）式Ｎ⁺Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｒ⁴Ｘ^-（式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に無置換又はヒドロキシ置換された直鎖又は分岐のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は−（ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃Ｏ）_mＣＨ₂ＣＨＣＨ₃ＯＨであり、ここで、ｍは１から１０であり；Ｒ³は置換又は無置換のベンジル、エチルベンジル、メチルナフチル又は直鎖若しくは分岐のＣ₁〜Ｃ₂₂アルキルであり；Ｒ⁴は−Ｒ⁵（Ｏ）_n（Ｃ₆Ｈ₅）Ｒ⁶であり、ここで、ｎは０又は１であり；Ｒ⁵は置換又は無置換のＣ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｒ⁶は水素又は置換若しくは無置換、直鎖若しくは分岐のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルであり；Ｘ^-はクロライド、アセテート、ボラート、プロピオネート、カーボネート、炭酸水素塩又は水酸化物のようなアニオンである）を有する四級アンモニウム殺生物剤、
（ｉｉ）重合体の四級アンモニウム殺生物剤、又は
（ｉｉｉ）それらの混合物；及び
（ｂ）（ｉ）ケトン酸若しくはその塩、
（ｉｉ）芳香族カルボン酸若しくはその塩、又は
（ｉｉｉ）それらの混合物
を含む組成物を提供する。好ましくは、前記ケトン酸は環状ケトン酸である。前述混合物は相乗的に働く。
【０００５】
本発明の他の態様は、本発明の組成物の抗菌又は防腐有効量を適用することによる、基質上における微生物の生育を阻止するための方法である。
【０００６】
本発明の詳細な説明
特に断らない限り、本明細書で使用する用語「置換された」は、以下に限定されるわけではないが、次の置換基の少なくとも１つを含む：Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキル（例えばＣ₁〜Ｃ₄アルキル）、ハロゲン（例えば塩素）、ニトロ及びヒドロキシ。
【０００７】
用語「殺生物剤」は、以下に限定されるわけではないが、殺菌剤、殺真菌剤、殺虫剤及び微生物や昆虫の成長を阻止及び／又は死滅させる薬剤を含む。
【０００８】
本明細書で使用する用語「アニオン性製剤」は、アニオン性界面活性剤のような、アニオン化合物を１つ以上含有する製剤をいう。
【０００９】
前記ケトン酸又は芳香族カルボン酸は、前記四級アンモニウム殺生物剤の殺生物効果を増進する。これらの組成物は、製紙産業、繊維産業、農業及び塗装産業において、及びパーソナルケア製品、家庭製品、工業製品及び業務製品における抗細菌、殺真菌及び殺菌性薬剤及び防腐剤として有用である。前記組成物は、微生物生育がしやすい基質中に防腐系として配合することができる。例えば、この防腐系は、シャンプー、コンディショナー、クリーム、ローション、化粧品又は石鹸のようなパーソナルケア製品；織編物用柔軟剤、洗濯用洗剤又は硬質床洗浄剤のような家庭用製品；又は塗料、木材、織物、接着剤、シーラント、皮革、綱、紙パルプ、プラスチック、燃料、油、ゴム加工油剤、金属加工油剤、澱粉又は粘土、炭酸カルシウム若しくは酸化チタン（ＴｉＯ₃）のスラリーのような鉱物スラリーのような工業製品に配合することができる。
【００１０】
本出願人はまた、塩化ベンゼトニウムのような四級アンモニウム殺生物剤はしばしばアニオン性製剤中では不活性であるのに、ケトン酸類、芳香族カルボン酸類及びそれらの塩が存在する製剤においては活性であることを見出した。
【００１１】
一般に、本発明の防腐系は迅速に作用し（例えば、典型的には一時間以内に細菌数の９５、９９、９９．９又は９９．９９％を減少させる）、効能（例えば、１０ｃｆｕ／ｇ未満に維持する）を長期間（例えば、少なくとも２８日間）維持する。
【００１２】
四級アンモニウム殺生物剤
１つの好ましい態様によれば、Ｒ⁵は−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−である。より好ましくは、Ｒ⁴は［２−［２−（４−ジイソブチルフェノキシ）エトキシ］エチル］である。他の好ましい態様によれば、Ｒ⁴はベンジルである。
【００１３】
好ましい四級アンモニウム殺生物剤は、以下に限定されるわけではないが、塩化ベンゼトニウム（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪのＬｏｎｚａ Ｉｎｃ．からハイアミン（登録商標）１６２２として入手できる）のようなベンゼトニウム（［２−［２−（４−ジイソブチルフェノキシ）エトキシ］エチル］ジメチルベンジルアンモニウム）の塩（ベンゼトニウム塩ともいう）；塩化ベンザルコニウム（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪのＬｏｎｚａ Ｉｎｃ．からＢａｒｑｕａｔ（登録商標）ＭＢ−５０及びＢａｒｑｕａｔ（登録商標）ＭＢ−８０として入手できる）のようなベンザルコニウム（ベンジルアルキルジメチルアンモニウム）の塩を含む。好ましいベンザルコニウム塩は、以下に限定されるわけではないが、塩化（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）アルキルベンジルジメチルアンモニウムのような（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩を含む。
【００１４】
更なる他の好ましい態様によれば、前記アニオンＸ^-はカーボネートである。
【００１５】
前記四級アンモニウム殺生物剤は、任意選択的に、所望の溶媒又は製剤に対するその溶解度を増加させるために、当該技術分野で知られている任意の方法でカプセル化することができる。例えば、前記四級アンモニウム殺生物剤は、シクロデキストリン；４−ｔｅｒｔ−ブチルカリ［４］アレーンのようなカリックスアレーン類；リポソーム類；カテゾーン類又は両親媒性ベタイン重合体中にカプセル化することができる。
【００１６】
重合体の四級アンモニウム殺生物剤
好適な重合体の四級アンモニウム殺生物剤は、以下に限定されるわけではないが、米国特許第４，９７０，２０１号及び第５，３０４，２３７号（これらは参照により本明細書の記載の一部とする）に記載されているような重合体の四級アンモニウムボラート及びポリ［オキシエチレン（ジメチルイミノ）−エチレン（ジメチルイミノ）］（Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮのＢｕｃｋｍａｎ ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからＢｕｃｋｍａｎ ＷＳＣＰとして入手可能）を含む。
【００１７】
ケトン酸類
前記ケトン酸は環状又は非環状ケトン酸とすることができる。本明細書で使用する用語「環状ケトン酸」は、カルボニル基を含有する環を有する化合物を含む。
【００１８】
好適な環状ケトン酸類は、以下に限定されるわけではないが、式、
【化１】
（式中、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立にＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルケニル、アリール、ハロゲン置換アリール、又は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル）アリールである）
を有するもの及びその塩類を含む。好ましくは、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか；又はＲ⁷及びＲ⁸は５〜１２員環を形成する。
好ましい環状ケトン酸類は、以下に限定されるわけではないが、式、
【化２】
を有するもの及びその塩を含む。より好ましい環状ケトン酸は、デヒドロ酢酸ナトリウム（例えば、デヒドロ酢酸ナトリウム水和物及びデヒドロ酢酸ナトリウム一水和物）のようなデヒドロ酢酸及びその塩類（その水和物を含む）である。
【００１９】
前記環状ケトン酸の所望の溶媒又は製剤中での溶解度を増加させるには、任意選択的に当該技術分野で知られている任意の方法によりカプセル化することができる。例えば、前記環状ケトン酸は、シクロデキストリン；４−ｔｅｒｔ−ブチルカリ［４］アレーンのようなカリックスアレーン類；リポソーム類；カテゾーン類又は両親媒性ベタイン重合体中にカプセル化することができる。前記環状ケトン酸は当該技術分野で知られている任意の方法でカプセル化することができる。
【００２０】
環状ケトン及び四級アンモニウム殺生物剤の好ましい組合せは、デヒドロ酢酸又はその塩と塩化ベンゼトニウムである。より好ましい組合せは、デヒドロ酢酸ナトリウムと塩化ベンゼトニウムである。
【００２１】
芳香族カルボン酸
好適な芳香族カルボン酸は、以下に限定されるわけではないが、安息香酸、その誘導体及びその塩類を含む。１つの態様によれば、前記芳香族カルボン酸は、式、
【化３】
（式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立にＨ、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ¹²はＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＭｇである）を有する。Ｒ¹²がＣａ又はＭｇのとき、前記芳香族カルボン酸対Ｃａ又はＭｇの比率は１：１又は２：１とすることができる。
【００２２】
例えば、前記芳香族カルボン酸は、ヒドロキシ安息香酸、その誘導体又はそれらの塩とすることができる。好ましいヒドロキシ安息香酸はサリチル酸及びその塩である。サリチル酸の好適な塩は、以下に限定されるわけではないが、サリチル酸ナトリウムを含む。
【００２３】
芳香族カルボン酸若しくはその塩と四級アンモニウム殺生物剤との好ましい組合せは、サリチル酸ナトリウムと塩化ベンゼトニウムである。
【００２４】
前記組成物は、水及び、以下に限定されるわけではないが、アルコール類、グリコール類（例えばグリセリン、ジグリセリン、ブチレングリコール、ブトキシジグリコール、プロピレングリコール及びジプロピレングリコール）、エステル類、エーテル類、ポリエーテル類及び前記のいずれかの任意の組合せを含む水混和性溶媒のような溶媒を含むことができる。例えば、前記溶媒は、水並びに、フェノキシエタノール及び／又はベンジルアルコールのようなアルコールを含むことができる。
【００２５】
当業者に知られているとおり、他の補助剤を前記組成物に含めることができる。好適な補助剤は、以下に限定されるわけではないが、防腐剤類；可溶化剤類；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩類のようなキレート剤並びにゼオライト類；カチオン性、アニオン性、非イオン性及び両性界面活性剤のような界面活性剤類；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような抗酸化剤；アミンオキシド類；三級アミン類；亜鉛化合物類；ハイドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｅｓ）；フッ化物化合物類；マグネシウム塩類；カルシウム塩類；カルボン酸類；ホスフェート類；ホスホナート類；ホルムアルデヒド供与体類；グリセレス−７；ミリスチン酸ミリスチル；グルタルアルデヒド類；ビグアニド類；ゲラノイル、ウスニン酸及びティーツリー油などの天然生産物及び前記のいずれかの任意の組合せを含む。
【００２６】
好適な防腐剤は、以下に限定されるわけではないが、塩化四級アンモニウム；四級アンモニウムカーボナート類；塩化ベンザルコニウム；３−ヨード−２−プロピニルブチルカーバメート（ＩＰＢＣ）のようなヨウ素含有化合物類；ジメチルヒダントイン及びハロゲン化ヒダントイン類のようなヒダントイン類；イソチアゾリノン類；メチルパラベン、エチルパラベン及びプロピルパラベンのようなパラベン類；クロロキシレノール；クロルヘキシジン；フェノキシエタノール；ベンジルアルコール；フェネチルアルコール；安息香酸及びその塩類；クロロブタノール；ソルビン酸及びその塩類；トリクロサン；トリクロカルバン及び前記のいずれかの任意の組合せを含む。
【００２７】
典型的には、前記組成物は水系又は油系であり、エマルションではない。油系では、前記四級アンモニウム殺生物剤は好ましくはカプセル化されておらず、前記ケトン酸は好ましくは水和物ではない。油系に適した溶媒は、フェノキシエタノール及び／又はベンジルアルコールである。
【００２８】
前記組成物は、液体又は固体とすることができる。
【００２９】
（１）ケトン酸、芳香族カルボン酸、それらの塩又はそれらの混合物対（２）四級アンモニウム殺生物剤、重合体の四級アンモニウム殺生物剤又はそれらの混合物の重量比率は、該して約０．０００５６：１から約１９９０：１の範囲、好ましくは約０．００５６：１から約１４００：１の範囲である。
【００３０】
本発明の組成物を含有する製剤を調製するには、濃縮物を一般的にまず調製する。表Ａは、典型的な濃縮物中に存在する成分及び成分の範囲（濃縮物の全重量１００％を基準として）を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
使用する前に前記濃縮物を希釈するが、好ましくは濃縮物に使用したのと同じ溶媒で希釈する。前記組成物の使用希釈物は、典型的には、（１）四級アンモニウム殺生物剤及び／又は重合体の四級アンモニウム殺生物剤（即ち、成分（ａ））及び／又は（２）成分（ａ）と（ｂ）（成分（ｂ）はケトン酸、芳香族カルボン酸若しくはそれらの塩、又はそれらの混合物）との混合物を殺生物的、殺真菌的又は殺菌的に有効な量含む。前記使用希釈物はまた、典型的には、ケトン酸若しくはその塩、芳香族カルボン酸若しくはその塩、又はそれらの混合物（即ち、成分（ｂ））を、殺生物性、殺真菌性又は殺菌性を増進（強化）する有効量含む。一般に、使用希釈物は前記濃縮物を約０．０００１重量％又は０．０１重量％から約２重量％含有する。１つの好ましい態様によれば、使用希釈物は前記濃縮物を約０．１から約１重量％含有する。表Ｂは、使用希釈物に存在する成分及び成分の一般的な範囲（使用希釈物の全重量１００％を基準として）を示す。
【００３３】
【表２】
【００３４】
更に他の好ましい態様は、デヒドロ酢酸、塩化ベンゼトニウム、サリチル酸、及び任意選択的に、安息香酸、フェノキシエタノール及びベンジルアルコールを含む防腐剤製剤である。濃縮形態の製剤は、防腐剤製剤の全重量１００％を基準として、デヒドロ酢酸を約５から約４０重量％、塩化ベンゼトニウムを約１から約２０重量％、サリチル酸を約２．５から約２０重量％、及び任意選択的に、安息香酸を約２．５から約２０重量％、フェノキシエタノールを約２０から約５０重量％及びベンジルアルコールを約５から約５０重量％含有することができる。前記防腐製剤のより好ましい態様は、防腐剤製剤の全重量１００％を基準として、デヒドロ酢酸を約１０重量％、塩化ベンゼトニウムを約５重量％、サリチル酸を約１０重量％、及び任意選択的に、安息香酸を約１０重量％、フェノキシエタノールを約３５重量％及びベンジルアルコールを約３０重量％含有する。
【００３５】
本発明の他の態様は、本発明の組成物の抗菌的、殺菌的又は殺真菌的有効量を基質に適用することにより、微生物、細菌（例えば、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ＃６５３８）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ＃９０２７）及びＥ．Ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ＃８７３９））及び／又は真菌（例えば、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）の基質上における生育を阻止するための方法である。前記組成物は、以下に限定されるわけではないが、塗布、浸漬、浸透、減圧含浸及び加圧処理を含む、当該技術分野で知られている任意の方法により、基質に適用することができる。
【００３６】
本発明の組成物は、前記ケトン酸若しくはその塩、前記芳香族カルボン酸若しくはその塩、四級アンモニウム殺生物剤、重合体の四級アンモニウム殺生物剤、溶媒及び補助剤を混合することにより調製することができる。前記混合物は、加熱及び／又は攪拌して混合を促進することができる。
【実施例】
【００３７】
好ましい態様の説明
以下の例は、本発明を説明するものであって、限定するものではない。全ての部及びパーセントは特に断らない限り重量で示す。
【００３８】
例１
以下の表１にある各アニオン性シャンプー試料を以下のように試験した。標準化混合細菌溶液を以下の手順に従って調製した。Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ＃６５３８）、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ＃９０２７）及びＥ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ＃８７３９）の３種の寒天高層培地を別々に約３５℃で約２４時間培養した。各高層培地は、その後、滅菌０．８５％生理食塩水３ｍＬで洗浄した。これら３種の高層培地の洗液を一緒にプールし、生物体混合物を形成した。前記生物体混合物の５３０ｎｍでの吸光度を、生理食塩水を加えることにより、約１．００に調節した。その分光計は生理食塩水で校正した。前記生物体混合物の５ｍＬアリコットを共に混合して標準化混合微生物溶液を作成した。その後、各シャンプー試料４０ｇに前記標準化混合細菌溶液０．２ｍＬを接種して混合した。前記混合物の１ｇを滅菌２０×１５０ｍｍスクリューキャップ試験管に加えた。
【００３９】
滅菌Ｄ／Ｅ中和剤ブイヨンを前記試験管に加え、混合して１０^-1希釈物を作成した。リン酸塩緩衝水を用いて連続的希釈を行い１０^-6まで希釈した。これらの連続的希釈物をＴｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ａｇａｒ上に蒔き、約３５℃で２日間培養した。細菌の計数を初日（０日後）及び１４日後に実施した。結果は表１に示す。
【００４０】
前記アニオン性蛋白質シャンプー組成物は、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム３５重量％；ラウリル硫酸トリエタノールアミン２５重量％；ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（コカミドＤＥＡ）３重量％；Ａｕｓｔｉｎ、ＭＮのＨｏｒｍｅｌ ＦｏｏｄｓからＰｏｌｙｐｒｏ ５０００（商標）として入手可能な加水分解コラーゲン１重量％；及び脱イオン水３６重量％からなる。
【００４１】
デヒドロ酢酸ナトリウム一水塩、サリチル酸ナトリウム及びＨｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２シャンプー試料を前記防腐剤及び前記アニオン性蛋白質シャンプー組成物の適当量を混合し、その混合物を約５０℃で約１５分間加熱することにより調製した。
【００４２】
【表３】
表１中の全てのパーセントは、全シャンプーの１００重量％を基準とするパーセントである。
¹デヒドロ酢酸ナトリウム一水塩は、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪのＬｏｎｚａ Ｉｎｃ．から入手可能である。
²Ｈｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２は、塩化ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウム（塩化ベンゼトニウム）であり、Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪのＬｏｎｚａ Ｉｎｃ．から入手可能である。
³サリチル酸ナトリウムは、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯのＳｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．から入手可能である。
^＊−特定した防腐剤濃度未満では、前記シャンプーは１４日後において≧１０ｃｆｕ／ｇを含んでいた。
【００４３】
表１のデヒドロ酢酸ナトリウム一水和物／Ｈｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２及びサリチル酸ナトリウム／Ｈｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２溶液のＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＥ．ｃｏｌｉに対する相乗効果は、Ｃ．Ｅ．Ｋｕｌｌら「抗真菌剤としての四級アンモニウム化合物と長鎖脂肪酸の混合物（Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ Ａｍｍｏｎｉｕｍ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｌｏｎｇ−ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｓ Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ Ａｇｅｎｔｓ）」、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、９：５３８〜５４１（１９６１）に記載された方法により計算した。表２の相乗効果値（Ｑ_A／Ｑ_a＋Ｑ_B／Ｑ_b）を求めた。Ｑ_Aは、前記細菌の１００％抑制を生じ、即ち、１４日後で＜１０ｃｆｕ／ｇのプレート計数となるデヒドロ酢酸ナトリウム一水和物又はサリチル酸ナトリウム（重量パーセント）の前記混合物中の濃度である。Ｑ_aは、前記細菌の１００％抑制を生じるのに必要なデヒドロ酢酸ナトリウム一水和物又はサリチル酸ナトリウム単独の濃度（重量パーセント）である。Ｑ_Bは、前記細菌の１００％抑制を生じるＨｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２（重量パーセント）の前記混合物中における濃度である。Ｑ_bは、前記細菌の１００％抑制を生じるのに必要なＨｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２単独の濃度（重量パーセント）である。
【００４４】
（Ｑ_A／Ｑ_a＋Ｑ_B／Ｑ_b）の値が１未満であれば、前記混合物は相乗効果を発揮しているのである。（Ｑ_A／Ｑ_a＋Ｑ_B／Ｑ_b）の値が１及び１より大であれば、それぞれ相加効果及び拮抗作用を示すのである。
【００４５】
前記結果は下の表２に示す。
【表４】
【００４６】
例２
例１に記載した手順を以下の表３のアニオン性シャンプーにつき繰り返し行った。前記細菌計数は初日（０日後）及び７日後に行った。デヒドロ酢酸（Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．のＬｏｎｚａ Ｉｎｃ．から入手可能）及びＨｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２シャンプー試料は、前記防腐剤及びアニオン性蛋白質シャンプー組成物の適切な量を混合し、その混合物を約５０℃で約１５分間加熱することにより調製した。その結果は下の表３に示す。
【００４７】
【表５】
【００４８】
表３におけるデヒドロ酢酸／Ｈｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２混合物のＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＥ．ｃｏｌｉに対する相乗効果を、例１に記載した手順で求めた。その結果は下の表４に示す。
【００４９】
【表６】
【００５０】
例３
例１に記載した手順を下の表５におけるアニオン性シャンプーにつき繰り返し行った。前記サリチル酸（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、Ｎ．Ｊ．のＳｐｅｃｔｒｕｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）及びＨｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２シャンプー試料は、前記防腐剤及びアニオン性蛋白質シャンプー組成物の適切量を混合し、その混合物を約５０℃で約１５分間加熱することにより調製した。その結果は下の表５に示した。
【００５１】
【表７】
【００５２】
表５にあるサリチル酸／Ｈｙａｍｉｎｅ（登録商標）１６２２溶液のＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＥ．ｃｏｌｉに対する相乗効果を、例１に記載した手順で求めた。その結果は下の表６に示す。
【００５３】
【表８】
【００５４】
例４
下の表７に記載した防腐剤製剤を、その成分を混合することにより調製した。
【００５５】
【表９】
【００５６】
例５
下の表８に記載したような防腐剤製剤を、その成分を混合することにより調製した。
【００５７】
【表１０】
【００５８】
例６
下の表９の各アニオン性シャンプー試料は以下のようにして試験を行った。標準混合細菌溶液を以下の手順に従って調製した。Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓの２個の寒天斜面培地及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒの４個の寒天斜面培地を別々に約２５℃でそれぞれ約４８時間及び７日間培養した。各斜面培地を滅菌０．８５％生理食塩水３ｍＬで洗浄し、集めて組織磨砕器で柔軟化した。各斜面培地に０．８５％生理食塩水溶液の十分量を加え、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒの各接種物のＮｅｕｂａｕｅｒ Ｈｅｍｏｃｙｔｏｍｅｔｅｒ付顕微鏡下目視計数を得た。Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡ．ｎｉｇｅｒの各標準化接種物の等容量を一緒に混合して標準化混合真菌溶液を生成した。
【００５９】
各シャンプー試料の４０ｇに標準化混合真菌溶液０．４ｍＬを接種して混合した。その混合物１ｇを滅菌２０×１５０ｍｍスクリューキャップ試験管に加えた。
【００６０】
滅菌Ｄ／Ｅ中和剤ブイヨン９ｍＬを試験管に加え、混合して１０^-1希釈物を生成した。リン酸塩緩衝水を用いて１０^-6希釈までの連続希釈物を調製した。前記連続希釈物をＳａｂｏｕｒａｎｄデキストロース寒天上に蒔いて、約２５℃で５日間培養した。真菌計数を初日（０日後）及び１４日後に実施した。その結果を表９に示す。
【００６１】
前記アニオン性蛋白質シャンプー組成物は例１に記載したものである。前記シャンプー試料は前記防腐剤及び前記アニオン性蛋白質シャンプー組成物の適当量を混合し、その混合物を約５０℃で約１５分間加熱することにより調製した。
【００６２】
【表１１】
【００６３】
表９の結果から、アニオン性製剤では塩化ベンゼトニウムが不活性化されることがわかる。塩化ベンゼトニウムの１．０％又は１０，０００ｐｐｍは、アニオン性シャンプーでは前記混合真菌を低減する効果がない。例４を０．６％含有するシャンプー試料（塩化ベンゼトニウム６０ｐｐｍ）は真菌プレート計数では対数で２の低減を示した。例５を０．６％含有するシャンプー試料（塩化ベンザルコニウム３００ｐｐｍ）は真菌プレート計数において対数で４の低減を示した。これは、本発明の防腐剤混合物がアニオン性製剤において塩化ベンゼトニウムの殺真菌性効能の有効性を高めることを示すものである。
【００６４】
例７
下の表１０における各クリーム試料は、例１に記載した手順で試験を行った。下の表１０に記載したようなモノステアリン酸グリセリル（ＧＭＳ）クリームを以下のようにして調製した。ポリオキシエチレンモノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール及びプロピオン酸ミリスチルを混合し、第一容器中で６０℃に加熱した。グリセリン及び滅菌脱イオン水を混合し、第二容器中で６０℃に加熱した。前記第一容器中の溶液を前記第二容器に投入した。その第二容器を１０分間６０℃に保った。第二容器中の溶液を冷却した。前記溶液のｐＨを水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、ＧＭＳクリームを得た。
【００６５】
【表１２】
【００６６】
例５の０．４％試料を、前記防腐剤及び前記ＧＭＳクリームの適当量を混合し、その混合物を５０℃で１０〜１５分間加熱することにより調製した。その結果は下の表１１に示した。
【００６７】
【表１３】
多くの防腐剤は緩慢な効能（例えば、微生物の数を減少させるには３日以上必要とする）を有するのに、表１１に示した防腐剤系は迅速（例えば、典型的には１時間以内）に作用して長時間（例えば、少なくとも２８日間）効能を維持する。
【００６８】
上で言及した全ての特許、出願、論文、公報及び試験法は、参照により本明細書の記載の一部とする。
【００６９】
上記の詳細な説明を考慮すれば、当業者に対して、本発明の多くの変形が自ずと示唆されるであろう。かかる自明な変形は、添付した請求項の意図する範囲内に含まれるものである。

Claims (50)

1. （ａ）（ｉ）式Ｎ⁺Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｒ⁴Ｘ^-を有する四級アンモニウム殺生物剤、
   （ｉｉ）重合体の四級アンモニウム殺生物剤、又は
   （ｉｉｉ）それらの混合物；及び
   （ｂ）（ｉ）ケトン酸若しくはその塩、
   （ｉｉ）芳香族カルボン酸若しくはその塩、又は
   （ｉｉｉ）それらの混合物
   を含み、
   式中、Ｒ¹及びＲ²は独立に無置換又はヒドロキシ置換された直鎖又は分岐のＣ₁〜Ｃ₄アルキル、−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_mＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ又は−（ＣＨ₂ＣＨＣＨ₃Ｏ）_mＣＨ₂ＣＨＣＨ₃ＯＨであって、ｍは１から１０であり；Ｒ³は置換又は無置換のベンジル、エチルベンジル、メチルナフチル、又は直鎖又は分岐のＣ₁〜Ｃ₂₂アルキルであり；Ｒ⁴は−Ｒ⁵（Ｏ）_n（Ｃ₆Ｈ₅）Ｒ⁶であって、ｎは０又は１であり；Ｒ⁵は置換又は無置換のＣ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシアルキルであり；Ｒ⁶は水素又は置換又は無置換の直鎖又は分岐のＣ₁〜Ｃ₁₂アルキルであり；そしてＸ^-はアニオンである、組成物。
2. Ｒ⁵が−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−である、請求項１の組成物。
3. Ｒ⁴が［２−［２−（４−ジイソブチルフェノキシ）エトキシ］エチル］である、請求項２の組成物。
4. 前記四級アンモニウム殺生物剤がベンゼトニウムの塩である、請求項１の組成物。
5. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンゼトニウムである、請求項４の組成物。
6. Ｒ⁴がベンジルである、請求項１の組成物。
7. 前記四級アンモニウム殺生物剤がベンザルコニウムの塩である、請求項１の組成物。
8. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンザルコニウムである、請求項７の組成物。
9. 前記四級アンモニウム殺生物剤が（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）アルキルベンジルジメチルアンモニウムの塩である、請求項７の組成物。
10. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化（Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈）アルキルベンジルジメチルアンモニウムである、請求項９の組成物。
11. Ｘ^-がクロライド又はカーボネートである、請求項１の組成物。
12. Ｘ^-がクロライドである、請求項１１の組成物。
13. Ｘ^-がカーボネートである、請求項１１の組成物
14. 前記ケトン酸が環状ケトン酸又はその塩である、請求項１の組成物。
15. 前記環状ケトン酸が、式、
    （式中、Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立にＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルケニル、アリール、ハロゲン置換アリール又は（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）アルキル）アリールである）
    を有する、請求項１４の組成物。
16. Ｒ⁷，Ｒ⁸及びＲ⁹は独立にＣ₁〜Ｃ₄アルキルであるか；又はＲ⁷及びＲ⁸は５〜１２員環を形成している、請求項１５の組成物。
17. 前記環状ケトン酸が、式、
    を有する、請求項１５の組成物。
18. 前記ケトン酸がデヒドロ酢酸又はその塩である、請求項１４の組成物。
19. 前記ケトン酸がデヒドロ酢酸ナトリウムである、請求項１の組成物。
20. 前記ケトン酸がカプセル化されている、請求項１の組成物。
21. 前記デヒドロ酢酸又はその塩がシクロデキストリン中にカプセル化されている、請求項１８の組成物。
22. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンゼトニウムであり、前記ケトン酸がデヒドロ酢酸又はその塩である、請求項１の組成物。
23. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンザルコニウムであり、前記ケトン酸がデヒドロ酢酸又はその塩である、請求項１の組成物。
24. 前記芳香族カルボン酸が安息香酸、その誘導体又はその塩である、請求項１の組成物。
25. 前記芳香族カルボン酸が、式、
    （式中、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立にＨ、−ＯＨ又は−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃であり；Ｒ¹²はＨ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ又はＭｇである）
    を有する、請求項１の組成物。
26. 前記芳香族カルボン酸がヒドロキシ安息香酸、その誘導体又はその塩である、請求項１の組成物。
27. 前記ヒドロキシ安息香酸がサリチル酸又はその塩である、請求項２６の組成物。
28. 前記サリチル酸の塩がサリチル酸ナトリウムである、請求項２７の組成物。
29. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンゼトニウムであり、前記芳香族カルボン酸がサリチル酸ナトリウムである、請求項１の組成物。
30. 前記四級アンモニウム殺生物剤が塩化ベンザルコニウムであり、前記芳香族カルボン酸がサリチル酸ナトリウムである、請求項１の組成物。
31. 溶媒を更に含む、請求項１の組成物。
32. 前記溶媒が水、アルコール、グリコール、エステル、エーテル、ポリエーテル又は前記のいずれかの任意の組合せである、請求項３１の組成物。
33. 前記四級アンモニウム殺生物剤の殺生物有効量を含む、請求項１の組成物。
34. 前記四級アンモニウム殺生物剤の殺真菌有効量を含む、請求項１の組成物。
35. 前記ケトン酸対前記四級アンモニウム殺生物剤の重量比が約０．０００５６：１から１９９０：１の範囲である、請求項１の組成物。
36. 前記ケトン酸対前記四級アンモニウム殺生物剤の重量比が約０．００５６：１から約１４００：１の範囲である、請求項３５の組成物。
37. 全組成物の１００％重量を基準としてケトン酸を約０．００００５から約０．５重量％及び四級アンモニウム殺生物剤を約０．００００５から約０．４５重量％を含む、請求項１の組成物。
38. 全組成物の１００％重量を基準としてケトン酸を約０．０００５から約０．３５重量％及び四級アンモニウム殺生物剤を約０．０００５から約０．２重量％含む、請求項３７の組成物。
39. 前記芳香族カルボン酸対前記四級アンモニウム殺生物剤の重量比が約０．０００５６：１から約１９９０：１の範囲である、請求項１の組成物。
40. 前記芳香族カルボン酸対前記四級アンモニウム殺生物剤の重量比が約０．００５６：１から約１４００：１の範囲である、請求項３９の組成物。
41. 全組成物の１００％重量を基準として芳香族カルボン酸を約０．００００５から約０．５重量％及び四級アンモニウム殺生物剤を約０．００００５から約０．４５重量％含む、請求項１の組成物。
42. 全組成物の１００％重量を基準として芳香族カルボン酸を約０．０００５から約０．３５重量％及び四級アンモニウム殺生物剤を約０．０００５から約０．２重量％含む、請求項４１の組成物。
43. （ａ）デヒドロ酢酸又はその塩；及び
    （ｂ）塩化ベンゼトニウム
    の相乗効果性混合物を含む、抗菌性組成物。
44. （ａ）サリチル酸又はその塩；及び
    （ｂ）塩化ベンゼトニウム
    の相乗効果性混合物を含む、抗菌性組成物。
45. 請求項１の組成物の有効量を適用することを含む、微生物の生育を阻害するための方法。
46. （ａ）デヒドロ酢酸又はその塩；
    （ｂ）ベンゼトニウム塩；及び
    （ｃ）サリチル酸又はその塩
    の相乗効果性混合物を含む、防腐剤製剤。
47. （ｄ）安息香酸又はその塩；
    （ｅ）フェノキシエタノール；及び
    （ｆ）ベンジルアルコール
    を更に含む、請求項４６の防腐剤製剤。
48. 防腐剤製剤の全重量１００％を基準として
    （ａ）デヒドロ酢酸を約５から約４０重量％；
    （ｂ）塩化ベンゼトニウムを約１から約２０重量％；
    （ｃ）サリチル酸を約２．５から約２０重量％；
    （ｄ）安息香酸を約２．５から約２０重量％；
    （ｅ）フェノキシエタノールを約２０から約５０重量％；及び
    （ｆ）ベンジルアルコールを約５から約５０重量％
    を含む、請求項４７の防腐剤製剤。
49. 防腐剤製剤の全重量１００％を基準として
    （ａ）デヒドロ酢酸を約１０重量％；
    （ｂ）塩化ベンゼトニウムを約５重量％；
    （ｃ）サリチル酸を約１０重量％；
    （ｄ）安息香酸を約１０重量％；
    （ｅ）フェノキシエタノールを約３５重量％；及び
    （ｆ）ベンジルアルコールを約３０重量％
    含む、請求項４８の防腐剤製剤。
50. 請求項４８の防腐性組成物を約０．０１から約２重量％含む、組成物。