JP2004523570A

JP2004523570A - 味をマスキングしたテリスロマイシンの懸濁物

Info

Publication number: JP2004523570A
Application number: JP2002571070A
Authority: JP
Inventors: メソニエ，ジュリアン; ルボン，クリストフ; サル，サンドリーヌ
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2004-08-05
Anticipated expiration: 2022-03-08
Also published as: FR2821747B1; EP1365775A1; US20040091536A1; WO2002072111A1; JP4373674B2; FR2821747A1; EP1365775B1; ATE476186T1; CN1299691C; DE60237192D1; CN1503675A

Abstract

テリスロマイシンの復元可能な乾燥懸濁物であって、場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび／または一つの結合剤と結合したテリストロマイシンを含有するコア、ならびに、そのコアを次から次へとコーティングする少なくとも三つの層、とを含む顆粒または顆粒剤を、該懸濁物が含有しており、前記顆粒もしくは顆粒剤は賦形剤と結合しているが、該賦形剤の中には、少なくとも一つの濃厚化剤と、少なくとも一つの防腐剤と、そして少なくとも一つのｐＨ調整剤があることを特徴とする、復元可能な乾燥懸濁物。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口的に使用するのに適しており、顆粒及びコーティングされた顆粒剤を基にして調製され、味を感じさせないようにした、テリスロマイシンの復元可能な乾燥懸濁物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
テリスロマイシンは、マクロライド、ケトライドに近い抗生物質の系統から出たもので、蛋白質合成をも阻害し、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、更に肺炎クラミジア、レジオネラ・ニューモフィラ、そして肺炎マイコプラズマのような、特に呼吸系の病原となる耐性細菌に対して幅広いスペクトルで作用し、しかも経口投与するものである。従って、感受性細菌感染症の治療に、抗生物質として用いられる（ＥＰ６８０９６７）。
【０００３】
しかしながら、テリスロマイシンは、他に数多くある活性成分、特にマクロライドと同様に、不快な味がするので、その味をマスキングすることが不可欠である。味をマスキングするとは、テリスロマイシンを経口投与する際に、テリスロマイシン特有の不快な味が現れるのを遅らせ、あるいは妨げることのできる方法の一切を言う。
【０００４】
様々な用量で小壜にいれて前処理をした組成物を液体で投与する製剤、また特に、その場で調合して復元できるようにした乾燥懸濁物は、復元可能乾燥懸濁物とも呼ばれるが、その場合には、治療継続時間あるいはその小壜の使用継続時間に相当するだけの時間、苦みがないままに保っておかれなければならない。従って、そのような製剤で使用される顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤は、少なくとも２４時間は液状の水に接しても安定していなければならない。実際には、これは結局、活性成分が液相に溶解するのを妨げるのと同じことになってしまう。
【０００５】
一般的には、味をマスキングするには、カプセルの中に活性成分を封入することによって、すなわち、マイクロカプセル封入技術を用いて、ポリマーの皮膜を活性成分に塗布したりすることが行われる（国際公開第９２／１１８７１号パンフレット）。
【０００６】
提案されている色々な解決法のうちの一つは、活性成分の粒子を、セルロースを含むポリマーで包み込むということである。これらのポリマーの中でも、とりわけ、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロースを挙げることができる。
【０００７】
もう一つの解決法は、活性成分の粒子を、アクリル性のポリマーで包み込むということである。そのようなポリマーの中でも、ｐＨ依存性のポリマーとｐＨ非依存性のポリマーとの違いがあって、ｐＨ依存性のポリマーとは、溶けやすさがｐＨによって異なるポリマーのことであり、ｐＨ非依存性のポリマーとは、本来の特性が周囲のｐＨに影響されない不溶性のポリマーのことである。
【０００８】
しかしながら、顆粒の中にある活性成分の味を満足のいくほどにマスキングできたとしても、そのようなポリマーは活性成分の放出を妨げるものであり、活性成分が溶解するのを促進したり、あるいは遅らせたりする薬剤を用いる必要性がある（ＧＢ１５１１８５２；国際公開第９１／１６０４３号パンフレット）。
【０００９】
更に、従来の技術や製法では、味をマスキングするのには優れていても、一日を過ぎても懸濁状態で安定しているような膜を実現することはできない。
【００１０】
マイクロスフェアもまた安定化されたものではあるが、望ましい安定性を達成するには追加のコーティングが必要となる；きっちりと安定したものにするには、アセチル・セルロースでｐＨ酸性にすれば可能ではあるが、放出が遅れるのが観察されている（ＥＰ０２９３８８５）。
【特許文献１】
ＥＰ６８０９６７
【特許文献２】
国際公開第９２／１１８７１号パンフレット
【特許文献３】
ＧＢ１５１１８５２
【特許文献４】
国際公開第９１／１６０４３号パンフレット
【特許文献５】
ＥＰ０２９３８８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、まだ依然として大いに必要とされているのが、生理的な環境でテリスロマイシンを直ちに放出できるような製剤であり、しかも、製剤環境では放出せず、十分に安定しており、つまり、少なくとも２４時間はその味をマスキングしつづけることができるような製剤なのである。
【００１２】
ところで、テリスロマイシンと液状の環境で復元可能な乾燥懸濁物を得るのに適した賦形剤とを含むコアを含有した顆粒もしくは顆粒剤から成る復元可能な乾燥懸濁物であって、前記コアをコーティングし、前記顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を混入した復元可能な乾燥懸濁物に、最初の服用の際に規定した量の水を加えて復元させる場合、驚くべきことに、味のマスキングの安定を確実にするのに十分な継続時間にわたって、テリスロマイシンの隔離を行うことができるということを、本発明者は発見した。摂取の後は、テリスロマイシンを直ちに放出することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
従って、本発明は、顆粒もしくは顆粒剤を含有する、テリスロマイシンの復元可能な乾燥懸濁物を対象としているものであって、該懸濁物は、以下のものを含む顆粒または顆粒剤を含有することを特徴としており：
・場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび／または、少なくとも一つの結合剤と結合したテリストロマイシンを含有するコア、ならびに、
・そのコアを次から次へとコーティングする、少なくとも三つの層、
前記顆粒もしくは顆粒剤は、賦形剤と結合しているが、該賦形剤の中には、少なくとも一つの濃厚化剤と、少なくとも一つの防腐剤と、そして少なくとも一つのｐＨ調整剤がある。
【００１４】
顆粒もしくはコーティングした顆粒剤を、そのようなタイプの賦形剤とこうして結合させると、復元された製剤に、格別の感覚刺激反応特性と微生物学的安定性を持たせることができる。
【００１５】
本発明の有利な実施態様の一つにおいて、賦形剤は、顆粒もしくは顆粒剤と結合した粒状の形状である。
【００１６】
本発明のもう一つの有利な実施態様において、コアの外側を次々とコーティングする層とは、以下のものである。
・迅速な放出を可能にする蝋状の化合物を場合によっては含む、ポリマー機能性コーティング（１）、
・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する、疎水性コーティング（２）、
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含み、コーティング（１）とは構造が異なってもよいが、直ちに放出できる機能を同様に備え、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング（３）。
【００１７】
本発明による意味付けにおいては、直ちに放出するというのは、製剤及び／または製造方法の重要要素によって動力学が大幅に変更されたりしない放出ということであって、それはつまり、テリスロマイシンの溶解性向が、本質的には、テリスロマイシンに固有の特性によって決定されるということである。
【００１８】
本発明による意味付けにおいては、懸濁環境を調節するというのは、賦形剤の粒子に基づいて得られた、復元された懸濁物の特徴を、生体外で、あるいは、前記の復元された懸濁物を投与した後に、顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤を放出させる性向に応じて、選択するということである。
【００１９】
本発明の特殊な実施態様においては、層（１）及び（３）と同じ組成の層を更に余計に塗布することもできる。
【００２０】
第三のコーティングの層（３）の成分に関連して場合によっては存在する苦味をマスキングするために、顆粒または顆粒剤を放出する際の特性を大幅には変更しないような上塗りを塗布することも可能である。
【００２１】
本発明の特に有利な実施態様においては、コアは、好適には所定の粒度の球形の、中性の基質であり、その主成分は、澱粉、蔗糖、エチルセルロース、乳糖または蝋であり、その上に、前記テリスロマイシンの懸濁液または溶液を噴霧して、層状にテリスロマイシンを塗布するのであるが、そのようなテリスロマイシンの懸濁液または溶液は、水性有機溶媒の中か、あるいは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または、蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと場合によっては潤滑剤とを混ぜ合わせたものが存在する混合液の中にある。
【００２２】
本発明のもう一つの有利な実施態様においては、コアは、テリスロマイシンそのものであり、それは球形の結晶であってもなくてもよいが、但し、その粒度は効率的なコーティングを直接行える程度のものであることが条件である。そうでなければ、テリスロマイシンを層をなすように塗布する（組み合わせる）のは、前記テリスロマイシンの溶液または懸濁液を噴霧することで行うことになるが、それは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤と水性の有機溶媒または水とを混ぜ合わせたものを存在させて行うのである。
【００２３】
本発明の特に有利なもう一つの実施態様においては、コアは造粒によって得られたテリスロマイシンを主成分とする顆粒剤である。顆粒剤は、溶媒を、湿式造粒によって、または流動層において、または球形結晶にすることによって、または乳化−拡散させることによって、得ることができるが、その際、好適には、（ａ）潤滑剤と可塑剤が存在する状態で、一つまたは複数の蝋状の化合物の有機溶液を主成分とする造粒溶液を用いるか、あるいは（ｂ）ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなポリマーを用いる。更に、テリスロマイシンを塗布するのは、前記の顆粒剤を担体にして、有機溶媒または水の中のテリスロマイシン溶液または懸濁液を噴霧することによって行われることができるが、その際には、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤が存在している。
【００２４】
テリスロマイシンの他にも、コアは様々な薬剤を含有することができる；そのような薬剤のなかで、不溶性の薬剤としては、特にタルク、二酸化ケイ素、二酸化チタン、シリカ、アルミナ、澱粉及びそれらの混合物があり；また可溶性のものとしては、特にマンニトール、蔗糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びそれらの混合物、ポリエチレン・グリコールまたは両親媒性化合物（ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート）がある。
【００２５】
コアは、テリスロマイシンを１００％まで含有することができるが、好適には、最終的な製剤の用量に応じて６０と８５％の間である。
【００２６】
テリスロマイシンを含有するコアは、適合したサイズなら、どのような大きさでもよいのであるが、好適には、テリスロマイシンを含有するコアのサイズの分布は、平均して１００から５００μｍの間に含まれ、コアが顆粒剤または活性成分そのものである場合には、その平均は好適には１００から２５０μｍの間に含まれ、また、そのコアが中性の担体で、その上に活性成分を塗布して層をなしたものである場合には、好適には４００と５００μｍの間に含まれる。
【００２７】
本発明においては、コーティング（１）及び（３）は、テリスロマイシンを直ちに放出する特性を付与することを目的とする、機能性コーティングである；そのようなコーティングは、前記の特性を付与することが業界で従来知られているようなポリマーによって構成される。特に挙げられるのはポリメタクリレートであり、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、更に詳細には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００という名前で市販されているものである。
【００２８】
使用する蝋剤は、特に、ワックス、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ワックス、ＧｅｌｕｃｉｒｅとＳｕｐｐｏｃｉｒｅ、グリセリンのマクロゴール、脂肪酸（ステアリン酸）、脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセロール、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）によって構成されるグループの中から選んでよい。
【００２９】
このような蝋状の化合物の中で有利に用いられるのは、疎水性の蝋状の化合物であり、更に有利なのは、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さくて、融点が３５と５３℃の間、また好適には３７と４３℃の間に含まれる、疎水性の蝋状の化合物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１とＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢという商品名で市販されている蝋状の化合物を、非制限的例として、挙げることができる。
【００３０】
これらの蝋状の化合物は、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）と結合することができる。
【００３１】
そのようなわけで、本発明の実施態様で特に有利なものにおいて、機能性コーティング（１）及び（３）として用いることができるコーティングは、有利には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００と、場合によっては疎水性の蝋状の化合物とを、潤滑剤と共に、混合させた混合物から成っており、該疎水性の蝋状の化合物は、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さく、融点が３５と５３℃の間、また好適には３７と４３℃の間に含まれる。場合によってはモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）と結合された、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１とＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢとを、非制限的例として、挙げることができる。
【００３２】
コーティング（１）についてのコーティング率は、有利には（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）５と１００％の間、また好適には３０と６０％の間に含まれる。
【００３３】
疎水性コーティング（２）は、懸濁状態の粒子の安定性を向上させるためのものである。それは、蝋状の化合物を溶媒の中に入れた溶液を主成分として構成され、場合によっては、タルクか疎水性コロイド・シリカのような潤滑剤を含むこともある。この第二のコーティングについてのコーティング率は（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）、有利には５と１００％の間、また好適には１０と８０％の間に含まれる。
【００３４】
そういうわけで、この疎水性コーティング（２）に含まれるのは、有利には、蝋状の化合物、あるいは、ＨＬＢが小さく、融点が３５と５３℃の間、好適には３７と４３℃の間に含まれる疎水性の蝋状の化合物を溶媒の中で結合させたものである。特に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／０１、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ、モノステアリン酸グリセロールと、それらの混合物を挙げることができる。コーティング（１）の放出機能を補完する機能を持つポリマー機能性コーティング（３）は、前記コーティング（１）と同じか、あるいは類似のものであるが、テリスロマイシンの放出についての同じ特性を呈し、懸濁環境を調節するものである。その第三のコーティングのところでのコーティング率は、（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）有利には５と２００％の間、また好適には４０と１００％の間に含まれる。
【００３５】
コーティング（３）が、それが含む賦形剤に由来したはっきりした味を有する場合には、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄまたはそれらの混合物を主成分とする上塗りのコーティングを、可塑剤及び潤滑剤と共に塗布する。その段階でのコーティング率は、有利には０と１５％の間、また好適には０と５％の間に含まれる。
【００３６】
潤滑用の薬剤（潤滑剤）は、タルク、コロイド状疎水性シリカおよびモノステアリン酸グリセロールを含むグループ中から選ぶのが有利である。
【００３７】
可塑剤は、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）およびＭｙｖａｃｅｔ（登録商標）から構成されるグループの中から選ぶのが有利である。
【００３８】
本発明の復元可能な乾燥懸濁物を調製するために用いられる顆粒及びコーティングされた顆粒剤とは、コアまたは担体の製作を含む方法によって調製されるが、場合によっては、補足的に塗布する手順が該方法に含まれることもある。
【００３９】
本方法は、有利には以下の手順を含むことができる：
・好適には疎水性である蝋状の化合物及び／またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に可溶性のテリスロマイシンを塗布する、
・第一のコーティング、すなわち、直ちに放出することのできるポリマーの機能性コーティング（１）と、そして場合によっては蝋状の化合物を塗布する、
・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング（２）を塗布する、
・第三のコーティング、すなわち、コーティング（１）とは異なる構造を有していてもよいが、直ちに放出する機能は同じようにもっているポリマー機能性コーティング（３）と、場合によっては蝋状の化合物を塗布し、更に、場合によっては、
・そのようにして得られた顆粒もしくは顆粒剤を乾燥させる。
【００４０】
コーティングの溶媒は、業界で従来使われているものである。例えば、非制限的な例として、水、塩化メチレン、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物などが挙げられる。
【００４１】
この方法は、流動層で実施されるか、あるいは、業界で知られているその他の類似のあらゆる工業的方法によって実施される。
【００４２】
乾燥作業は、流動層で、真空回転乾燥機で、あるいは、残留溶媒を除去することのできるあらゆる同等の技術によって、実施される。
【００４３】
必要な場合には、本方法は、更に、層（１）及び（３）と同じ層を余分に塗布することを含む。
【００４４】
本発明を有利に実施する態様においては、賦形剤の粒子は、濃厚化剤だけでなく、防腐剤とｐＨ調整剤、そのような製剤を行うために業界で従来使われているものの中から選ばれたその他の賦形剤を含む。そのような賦形剤の例として挙げられるのは、甘味料、充填剤、芳香族組成物、着色料、界面活性剤そして抗酸化剤である。
【００４５】
この懸濁物は、以下のような幾つかのやり方で得ることができる：
・テリスロマイシンを含有する活性粒子に、粉末の混合物状の賦形剤を単純に添加する、
・テリスロマイシンを含有する活性粒子に、賦形剤を乾燥させた顆粒剤を添加する。その場合、賦形剤は、好適には湿式造粒によって得られた顆粒剤である、
・テリスロマイシンを含有する活性粒子に、有利には流動層で行われるコーティング方法により、その活性粒子の上に賦形剤を塗布して添加する。
【００４６】
濃厚化剤としては、業界で知られている濃厚化剤の全てを挙げられるが、とりわけ、キサンタン、グアルおよびトラガントゴムのようなゴム、珪酸マグネシウム、ならびに、それらの結合物、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン・グリコール、ヒドロキシエチレン・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース等のセルロースを含む化合物、カルボポール、ゼラチン、ポロキサマー、あるいはそれらの化合物の結合物、そしてカラゲナンである。
【００４７】
ｐＨ調整剤としては、有利には、クエン酸、ソーダ、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、あるいは、水溶液を緩衝する能力があって薬学的に受入れ可能な一切の化合物を含むグループから選ばれたものを挙げることができる。
【００４８】
防腐剤としては、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アゾルビン、ブロノポール、エチレン・ジアミン・四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸 (パラベン)メチル、エチル、プロピルおよびブチル、並びに、単独でまたは混合物として用いられるそれらの塩、プロピオン酸、亜硫酸塩及びクレゾールを含むグループから選ばれたものを挙げることができる。
【００４９】
懸濁物が更に含有することができるのは、サッカリン塩及び／またはアセスルファムカリウムのような一つまたは複数の甘味料、あるいは業界で知られているその他一切の甘味料、例えば、アスパルテーム、蔗糖及びその誘導体、トレハロース、グリチルリチン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＯＹＢまたは酸化チタンのような乳白剤、そして、シクロデキストリンのような生成物の捕捉剤であり、それらの量は分子の大きさと分離抽出されるべき機能とに応じて適合されることになる。
【００５０】
懸濁物はまた、一つまたは複数の芳香族組成物と充填剤、特に多価アルコール、例えばソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ（登録商標））、キシリトール及びラクチトールも含むことができる。
【００５１】
賦形剤粒子は、湿式造粒法によって、あるいは、業界で知られているその他の類似の方法ならどれによっても、得ることが可能である。特に、甘味料及び／または防腐剤のヒドロ・アルカノリック溶液を作ってその粒子を得るということが可能であり、該溶液は、ソルビトールのような充填剤、濃厚化剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、および場合によっては芳香族組成物の混合物に対する湿潤液としての役目を果たすことになるもので、該充填剤は、造粒を行うのに十分なだけの塊にする働きを有するものである。同じ機能を満たすものであれば、他のすべての賦形剤もまた使用することができる。
【００５２】
他のもう一つの選択肢は、業界で知られているあらゆる技術によって、とりわけ流動層で、賦形剤を活性粒子の上に塗布することである。
【００５３】
その薬を最初に服用する際には、懸濁液の調製は、（例えば容量、あるいは計器の目盛りによって）規定された量の水を、最終的な乾燥混合物の入った小壜に直接加えることにより、行われる。
【００５４】
そのようにして調製された賦形剤の粒子によって、懸濁液の復元を急速に行えるのであり、そのために必要なのは、手作業で振ってかき混ぜることにより、そのようにして調製したものを均一にすることだけである；更に、そのようにして得られた懸濁液は細菌学的安定性に優れており、懸濁液のｐＨに関わらず、７日を過ぎても味のマスキングが安定している。これは、特に小児科と老人科で役に立つ。
【００５５】
懸濁液のｐＨは、５．５から１０の間、また好適には８．５と１０の間に含まれるように調整される。
【００５６】
蝋剤があるおかげで、懸濁液の味のマスキングの安定性は改善される。蝋剤によって、更に、コーティングに用いるポリマーの量を減らすことができ、それゆえに、前記ポリマーによって引き起こされる毒性も減少させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５７】
本発明と、本発明から得られる利点とは、以下の実施例から更に明らかになっていく。
【００５８】
例１：水無しでの活性粒子の調製：
１．１活性粒子の調製
使用されるテリスロマイシンは十分に高い粒度を有しているため、テリスロマイシン単体の上に塗布が行われる。
【００５９】
・手順１：塗布
塩化メチレン−エタノール（重量で５０％−５０％）の混合物中の、テリスロマイシン−Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ−タルクＭ１０（５７．１％−２８．６％−１４．３％）を主成分とする溶液を、テリスロマイシンの粒子に噴霧する。
塩化メチレン−エタノール中の乾燥濃度は、重量で４３．７５％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で１３１．３％に等しい。
【００６０】
・手順２：コーティング（１）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ−タルクＭ１０（５１．４％−５．７％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順１で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で１９．４％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で５２．５％に等しい。
【００６１】
・手順３：コーティング（２）＝疎水性コーティング
塩化メチレン−エタノール（７０−３０）の混合物中の、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢとモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）−タルクＭ１０（５１．４％−５．７％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順２で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン−エタノール中の乾燥濃度は、重量で１９．４％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で３５％に等しい。
【００６２】
・手順４：コーティング（３）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ−タルクＭ１０（４５．７％−１１．４％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順３で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は、重量で１９．４％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で８７．５％に等しい。
【００６３】
１．２．懸濁用粒子調合：
以下の割合での構成が可能になるような量で賦形剤を混合する。
【００６４】
【表１】

【００６５】
１．３．懸濁液の配分と復元：
３０．５％の賦形剤粒子と６９．５％のテリスロマイシン粒子を、コンディショニングの最終段階に（混合してのち単純に送り込むか、あるいは予め混ぜ合わせることをせずに二重の送り込みを行うかして）導入する。投与されるＴＬＭの用量に応じて小壜を満たし、使用する際に、鉱水によって量を満たすことになる。復元された懸濁液は、少なくとも７日間は安定している。
【００６６】
例２：水が存在する状態での活性粒子の調製：
この方法により、粒子の粒度を２００μｍ減少させることができる。
【００６７】
・手順１：上記の例１で説明した手順１と同じ。
【００６８】
・手順２：コーティング（１）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン／水（９／１）中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ−タルクＭ１０（５２．９％−５．９％−４１．２％）を主成分とする溶液を、手順１で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン−水中の乾燥濃度は、重量で１８．９％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で４３．７％に等しい。
【００６９】
・手順３：コーティング（２）＝疎水性コーティング
塩化メチレン−エタノール−水（６６．５−２８．５−５）の混合物中の、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢとモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）−タルクＭ１０（５２．９％−５．９％−４１．２％）を主成分とする溶液を、手順２で得た顆粒剤に噴霧する。塩化メチレン−エタノール−水中の乾燥濃度は、重量で１７．９％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で３５％に等しい。
【００７０】
・手順４：コーティング（３）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン−水（９／１）の混合物中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ−タルクＭ１０（５３．３％−１３．３％−３３．３％）を主成分とする溶液を、手順３で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は、重量で１６．７％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は、重量で７５％に等しい。
【００７１】
例３：溶けやすさと安定性の試験
懸濁液の安定性の評価を、ｐＨ、味のマスキングおよび造粒されたテリスロマイシンの用量について行う。
【００７２】
顆粒剤の安定性の評価を、減炭反応生成物、溶解の動力学、味と溶媒の残留とについて行う。
【００７３】
本発明の懸濁液は少なくとも二ヵ月間安定しており、味のマスキングが持続する。
【００７４】
毎分１００回転でｐＨ１で測定した溶解性向を以下の表に示す。
【００７５】
【表２】

Claims

テリスロマイシンの復元可能な乾燥懸濁物であって、該懸濁物は、以下のものを含む顆粒または顆粒剤を含有しており：
・場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび／または一つの結合剤と結合したテリストロマイシンを含有するコア、ならびに、
・そのコアを次から次へとコーティングする、少なくとも三つの層、
前記顆粒もしくは顆粒剤は賦形剤と結合しているが、該賦形剤の中には、少なくとも一つの濃厚化剤と、少なくとも一つの防腐剤と、そして少なくとも一つのｐＨ調整剤があることを特徴とする、復元可能な乾燥懸濁物。
賦形剤が粒子の形で結合していることを特徴とする、請求項１に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コアの外側を次々とコーティングする層が以下のものであることを特徴とする、請求項１または２に記載の復元可能な乾燥懸濁物：
・迅速な放出を可能にする蝋状の化合物を場合によっては含む、ポリマー機能性コーティング（１）、
・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する、疎水性コーティング（２）、
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含み、コーティング（１）とは構造が異なってもよいが、直ちに放出できる機能を同様に備え、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング（３）。
コアが中性の基質であり、その上にテリスロマイシンを塗布して層にすることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コアがテリスロマイシンそのものであり、球形もしくは非球形の結晶状の形状であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コアが、溶媒を造粒することにより、球形結晶にすることにより、あるいは乳化−拡散することにより得られたテリスロマイシンを主成分とする顆粒剤であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コアが、テリスロマイシンの他にも、様々な薬剤を含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コアが、１００％までの、好適には、最終的製剤の用量に応じて６０と８５％の間の、テリスロマイシンを含有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
テリスロマイシンを含有するコアのサイズの分布が、１００と５００μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項１に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
テリスロマイシンを含有するコアのサイズの分布が、１００と２５０μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項５または６に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
テリスロマイシンを含有するコアのサイズの分布が、４００と５００μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項４に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
直ちに放出する特性を付与する機能性コーティング（１）及び（３）が、ポリメタクリレートを主成分とするコーティングであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一つの復元可能な乾燥懸濁物。
ポリメタクリレートがＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅで、更に詳細にはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００であることを特徴とする、請求項１２に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
蝋状の化合物が、ワックス、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ワックス、ＧｅｌｕｃｉｒｅとＳｕｐｐｏｃｉｒｅ、グリセリンのマクロゴール、脂肪酸（ステアリン酸）、脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセロール、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）によって構成されるグループの中から選ばれることを特徴とする、請求項１から１３のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
蝋状の化合物が、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さくて、融点が３５と５３℃の間に含まれ、また好適には３７と４３℃の間に含まれる蝋状の化合物であることを特徴とする、請求項１４に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
蝋状の化合物が、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１とＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢであることを特徴とする、請求項１５に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
蝋状の化合物が、モノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項１４から１６のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
機能性コーティング（１）及び（３）が、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００と疎水性の蝋状の化合物との混合物から構成されており、該疎水性の蝋状の化合物は、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さく、融点が３５と５３℃の間に含まれ、好適には潤滑剤も加えて３７と４３℃の間に含まれることを特徴とする、請求項１から１７のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
蝋状の化合物が、場合によってはモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）と結合された、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１およびＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢであることを特徴とする、請求項１７に記載の復元可能な乾燥懸濁物。
コーティング（１）についてのコーティング率が５と１００％の間、また好適には３０と６０％の間に含まれ、コーティング（２）についてのコーティング率が５と１００％の間、また好適には２０と８０％の間に含まれ、そして、コーティング（３）についてのコーティング率が５と２００％の間、また好適には４０と１００％の間に含まれることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
潤滑剤が、タルク、コロイド状疎水性シリカおよびモノステアリン酸グリセロールを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１から２０のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
可塑剤が、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセロールおよびＭｙｖａｃｅｔ（登録商標）から構成されるグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２１のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
賦形剤の粒子が、濃厚化剤だけでなく、防腐剤およびｐＨ調整剤、賦形剤を含み、該賦形剤が、甘味料、充填剤、芳香族組成物、着色料、界面活性剤および抗酸化剤を含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１から２２のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
前記濃厚化剤は、キサンタン、グアルおよびトラガントゴムのようなゴム、珪酸マグネシウムならびにそれらの結合物、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン・グリコール、ヒドロキシエチレン・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース等のセルロースを含む化合物、カルボポール, ゼラチン、ポロキサマー、あるいはそれらの化合物の結合物、そしてカラゲナンを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２３のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
ｐＨ調整剤が、クエン酸、ソーダ、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウムを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
防腐剤が、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アゾルビン、ブロノポール、エチレン・ジアミン・四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸 (パラベン)メチル、エチル、プロピルおよびブチル、並びに、単独でまたは混合物として用いられるそれらの塩、プロピオン酸、亜硫酸塩及びクレゾールを含むグループから選択されることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。
懸濁液のｐＨは、５．５と１０の間、また好適には、８．５と１０の間に含まれることを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一つに記載の復元可能な乾燥懸濁物。