PL175569B1 - Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym i sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym. - Google Patents
Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym i sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym.Info
- Publication number
- PL175569B1 PL175569B1 PL93297399A PL29739993A PL175569B1 PL 175569 B1 PL175569 B1 PL 175569B1 PL 93297399 A PL93297399 A PL 93297399A PL 29739993 A PL29739993 A PL 29739993A PL 175569 B1 PL175569 B1 PL 175569B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- microcapsules
- active ingredient
- eudragit
- water
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Srodki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostepnosci, o smaku ma skowanym, w postaci mikrokapsulek zawierajacych rdzen powleczony powloka polimerowa na bazie zwiazków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, znamienny tym, ze zawieraja jako rdzen mikrokapsulek substancje czynna z grupy kwasów naftyrydono-i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzen ten otoczony jest scianka mikrokapsulki skladajaca sie z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojet nych zwiazków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzedowych zwiazków amoniowych poli(kwasu metakrylowego), albo ich mieszanin, albo z etylocelulozy, który ewentualnie moze zawierac dodatkowe, konwe ncjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiekczacze, srodki zwilzajace i inne znane srodki pomocnicze. 6. Sposób wytwarzania srodków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodo stepnosci, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsulek zawierajacych rdzen powleczony powloka polimerowa na bazie zwiazków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualnie suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwa lakieru, znamienny tym, ze substancje czynna z grupy kwasów naftyry dono- i chinolono-karboksylowych, wystepujaca jako postac bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje sie na wilgotno, nastepnie ewentualnie droga suszenia nastawia sie zawartosc wilgoci substancji czynnej na 0-30% wago- wych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa sie warstwa lakieru na podstawie obojetnych zwiazków estrów metylo- wych i/lub etylowych albo czwartorzedowych zwiazków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie moze zawierac dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiekcza- cze, srodki zwilzajace i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia sie zadana zawartosc wilgoci w substan cji czynnej ewentualnie droga suszenia, tak otrzymane mikrokapsulki ewentualnie poleruje sie i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu cieklego. P L 1 7 5 5 6 9 B 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są środki farmaceutyczne o s zybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o maskowanym smaku, do podawania doustnego i sposób ich wytwarzania.
Za pomocą nowych preparatów leków według wynalazku substancje farmaceutycznie czynne o bardzo nieprzyjemnych właściwościach organoleptycznych, jak np. o bardzo przykrym smaku, można podawać również w postaci ciekłej.
175 569
Przyjmowanie tabletek o dużych wymiarach sprawia często znaczne trudności zwłaszcza ludziom starszym oraz pacjentom z utrudnionym połykaniem, także dla dzieci duże tabletki są nieodpowiednie.
Stałe postacie leku, takie jak na przykład tabletki powlekane, wykazują co prawda tę korzyść, że pacjent nie wyczuwa ewentualnego przykrego smaku substancji czynnej, lecz mają tę wadę, że nie można ich dzielić nie uszkadzając powłoki kryjącej smak.
Indywidualne dawkowanie substancji czynnej jestjednak w geriatrii i pediatrii niezbędnie konieczne, przy czym można to zapewnić za pomocą przygotowania preparatu granulowanego lub ciekłego dającego się dawkować w sposób zróżnicowany. W związku z tym problemu tego nie można rozwiązać przy użyciu dotychczas znanych preparatów, np. według europejskiego opisu patentowego EP-A-230811.
Pożądane jest więc znalezienie indywidualnie dawkowanych postaci leku również dla substancji czynnych o przykrym smaku do podawania doustnego; korzystne byłoby ich stosowanie również w postaci proszku lub granulatu do bezpośredniego podawania.
Sporządzanie ciekłych postaci leku na przykład przez rozkruszenie tabletki i rozpuszczenie w wodzie nie jest możliwe bez specjalnych środków kryjących smak ze względu na niezwykle przykry i długo utrzymujący się gorzki smak licznych przeciwbakteryjnych substancji czynnych. Wskutek wybitnie nieprzyjemnego smaku należy oczekiwać braku podporządkowania się pacjentów. Samo aromatyzowanie roztworów i zawiesin substancji czynnych często jest nie wystarczające w przypadku stosowania środków aromatyzujących kryjących specyficznie określone kierunki smakowe.
Do substancji czynnych o szczególnie przykrym smaku z grupy środków przeciwbakteryjnych należą inhibitory girazy, zwłaszcza typu kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w szczególności cyprofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna i enoksacyna.
Obok pełnego krycia smaku od wielu substancji czynnych wymaga się szybkiego i całkowitego uwalniania, aby tabletka zapewniała równoważnąbiodostępność. Jest to problematyczne, ponieważ dla licznych substancji czynnych resoipcja następuje w górnej części jelita cienkiego, a w dalszych odcinkach jelitajest silnie zredukowana (S. Harder, U. Fuhr, D. Beermann, A.H, Staib, Br. J. Clin. Pharmac. 30,35 (1990)). Należy także brać pod uwagę często występujące u starszych osób odchylenia żałądkowego pH w kierunku środowiska niedokwaśnego. Oznacza to, że należy zapewnić szybkie rozpuszczanie substancji czynnej także w środowisku słabo kwaśnym około wartości pH 4,5.
Maskowanie smaku przy równoczesnej szybkiej i całkowitej biodostępnoŚci substancji czynnej uzyskuje się dzięki mikrokapsulkowaniu substancji czynnej zgodnie z wynalazkiem. Mikrokapsułkowanie jest szeroko znanątechnologią, która znajduje zastosowanie nie tylko w farmacji (P.B. Deasy, Microencapsulation and related Drug Processes, M. Dekker Inc., N. Y. i Bazylea, 1984).
W dziedzinie farmaceutycznej mikrokapsułki stosuje się często wtedy, gdy pożądane jest opóźnione uwalnianie substancji czynnej. Takie mikrokapsułki można np. aplikować domięśniowo; polimery ulegające biodegradacji są w stanie sterować uwalnianiem substancji czynnej poprzez dni aż do tygodni i miesięcy. Również dla produktów podawanych doustnie mikrokapsułki z nierozpuszczalnymi w wodzie powłokami są często stosowane w celu opóźniania uwalniania substancji czynnej, jak również do maskowania smaku. Znane jest maskowanie smaku przez wbudowywanie do form woskowych. Znane jest też z europejskiego opisu patentowego EP-A-273890 maskowanie smaku leków o przykrym smaku drogą wbudowywania do mikrokapsułek na podstawie wosku karnauba, wosku pszczelego i etylocelulozy lub ich kombinacji. Wbudowywanie np. cyprofloksacyny lub soli cyprofloksacyny zgodnie z wyżej opisanym sposobem nie prowadzi jednak do pożądanego szybkiego uwalniania substancji czynnej. Tego rodzaju mikrokapsułek nie można stosować dla żądanego doustnego ciekłego preparatu wspomnianych środków leczniczych (fig. 1).
W europejskim opisie patentowym EP-A-0101418 opisuje się mikrokapsułki substancji czynnych z węglowodorami lub substancjami pokrewnymi do węglowodorów z założeniem ste4
175 569 rowanego uwalniania, maskowania smaku i stabilizowania substancji czynnej. Również w tych układach nie możną osiągnąć szybkiego uwalniania. Układy takie opisuje też brytyjski opis patentowy GB-A-2122490, przy czym uwalnianie substancji czynnych zachodzi z opóźnieniem.
Z opisu patentowego RFN DE-A-3815562 znany jest sposób maskowania smaku środków farmaceutycznych opierający się na wytwarzaniu trójwarstwowej powłoki leków. Powłoka ta składa się z tłuszczu względnie tłuszczu i polimeru.
Z opisu patentowego RFN DE-A-3816464 znany jest dalszy sposób maskowania smaku leków o przykrym smaku polegający również na zastosowaniu lipidów^. Także opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4764375 opisuje sposób maskowania smaku polegający na wbudowywaniu substancji czynnej do mieszaniny lipidów.
Europejski opis patentowy EP 378137 opisuje dające się dyspergować w wodzie preparaty środków leczniczych umożliwiające doustne podawanie substancji czynnych o niekorzystnych właściwościach organoleptycznych w postaci ciekłej. Substancję czynną nanosi się najpierw na kuleczki cukru, które następnie pokrywa się powłoką. Jako leki wymienia się substancje o niskich dawkach, takie jak bromek pinaweriowy, metoklopramid i sulbutamol. Jako polimery stosuje się substancje nierozpuszczalne w wodzie, jak szelak i etyloceluloza; łączy się je z substancjami rozpuszczalnymi poniżej pH 5. Jako przykład wymienia się tu ®Eudragit E 12,5 (Rohm, Darmstadt). Substancja czynna powinna się szybko uwalniać w sztucz.nym soku żołądkowym o pH 1,2. Jednak dla niedokwaśnego środowiska żołądkowego, jak np. pH 4,5, i przy wysokich dawkach substancji czynnej preparat ten nie nadaje się do użytku.
Europejski opis patentowy EP-A-212641 opisuje preparaty maskujące smak składające się z kształtek z leku i polimeru, zawierające substancję czynną. Według tego opisu stosuje się jako polimer kopolimer z kwasu metakrylowego i jego estru metylowego (®Eudragit S 100). Kształtka ulega dysocjacji w środowisku o wartości pH mniejszej od 4, przy czym uwalnia się substancja czynna do tego środowiska.
®Eudragit S 100 zgodnie z informacją wytwórcy Fa. Rohm, Darmstadt, stosuje się do wytwarzania odpornych na soki żołądkowe powłok rozpuszczalnych w sokach jelitowych. Do marcowania smaku substancji czynnych i dla żądanego szybkiego i całkowitego uwalniania przy wartościach pH 1--1,5 nie nadaje się powłoka odporna na soki żołądkowe.
Mikrokapsułkowanie norfloksacyny w celu zmniejszenia działań ubocznych, takich jak podrażnienie żołądka i krwawienia, opisane jest przez FsmatE. Zein-El-Dien (Pharm. Ind. 53,87 (1991)). Jako materiał powłokowy stosuje się metylocelulozę; nierozpuszczalne w wodzie substancje powłokotwórcze nie są wspomniane. W europejskim opisie patentowym nr EP 40 9254 opisano preparaty o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i o maskowanym smaku, składające się z a) rdzenia złożonego z substancji czynnej (poniżej 40% wagowych) i ze środka rozsadzającego (59-70% wagowych) oraz b) powłoki z etylocelulozy. Efekt szybkiego uwalniania osiągniętego tu wyłącznie przez włączenie do składu rdzenia 59-70% środka rozsadzającego. Bez takiego dodatku nie następowało szybkie uwalnianie.
Jak widać z powyższych informacji, wymagane dla omawianych substancji, na przykład środków przeciwbakteryjnych, pełne maskowanie smaku w połączeniu z szybkim uwalnianiem było nie do zrealizowania za pomocą sposobów z dotychczas znanego stanu techniki.
W przypadku substancji o działaniu przeciwbakteryjnym chodzi na ogół o struktury zawierające w cząsteczce kwaśne i zasadowe grupy funkcyjne albo równocześnie np. grupy kwasów karboksylowych i aminy (betainy). Zazwyczaj dla tych substancji czynnych stosuje się postać rozpuszczalną w wodzie albo postać najlepiej rozpuszczalną w wodzie, aby zapewnić szybkie uwolnienie substancji czynnej. W przypadku kwasów karboksylowych są to na ogół sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, w przypadku betain sole kwasów karboksylowych względnie sole kwasów (np. chlorowodorki).
Niespodziewanie stwierdzono, że zastosowanie najgorzej rozpuszczalnej w wodzie postaci substancji czynnej, np. cyprofloksacyny, w mikrokapsułkach wytworzonych za pomocą specjalnych powłok prowadzi do optymalnych wyników pod względem maskowania smaku i uwalniania substancj i czynnej. Chodzi tu przy tym na ogół w przypadku substancji czynnych za175 569 wierających grupy kwasów karboksylowych o same substancje czynne, a nie ich sole. W przypadku substancji czynnych zawierających grupy zasadowe chodzi o te substancje czynne, a nie sole.
Przedmiotem wynalazku są środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłokąpolimerowąna bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, które zawierająjako rdzeń mikrokapsułek substancję czynną z grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzeń ten otoczony jest ścianką mikrokapsułki składającą się z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych poli(kwasu metakrylowego) albo ich mieszanin albo z etylocelulozy, który ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane środki pomocnicze.
Środki według wynalazku korzystnie zawierają mikrokapsułki o wielkości 10-800 pm.
Ponadto, środki te korzystnie zawierają substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolonokarboksylowych, stanowiącą inhibitor girazy, a zwłaszcza cyprofloksacynę.
Korzystnie, środki według wynalazku zawierają substancję czynną z dodatkiem niewodnego, olejowego środka dyspergującego.
Szczególnie korzystne są środki w postaci torebek.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualne suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwą lakieru, polegających na tym, że substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, występującą jako postać bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje się na wilgotno, następnie ewentualnie drogą suszenia nastawia się zawartość wilgoci substancji czynnej na 0-30% wagowych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa się warstwą lakieru na podstawie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia się żądaną zawartość wilgoci w substancji czynnej ewentualnie drogą suszenia, tak otrzymane mikrokapsułki ewentualnie poleruje się i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu ciekłego.
Jako substancję wsadową, substancję czynną można stosować ewentualnie zarówno w postaci wodzianu jak i postaci bezwodnej; gotowe mikrokapsułki zawierają substancję czynną w postaci bezwodnej.
Zgodnie z defίnicjąpostaji bezwodne substancji czynnych w postaci betainy w mikrokapsułkach według wynalazku zawierają mniej niż 50%, zwłaszcza mniej niż 3,00% wody w postaci wody krystalizacyjnej lub innych adduktów z wodą.
Korzystnie, w środkach według wynalazku ścianka kapsułki składa się z lakieru zawierającego ®Eudragit RS 30 D albo etylocelulozę i cytrynian trietylowy i ewentualnie hydroksypropylometylocelulozę, a zwłaszcza ścianka kapsułki składa się z lakieru zawierającego mieszaninę 100 części wagowych ®Eudragitu NE 30 D i 20-50 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy i ewentualnie znanych substancji pomocniczych,
Wynalazek wyjaśnia się poniżej na przykładzie substancji czynnej cyprofloksacyny, bez ograniczenia jego zakresu.
Mikrokapsułki według wynalazku wytwarza się w sposób następujący.
Substancję czynną granuluje się np. w znany sposób na wilgotno, przy czym jako środek pomocniczy do granulowania stosuje się wodę lub mieszaninę alkohol/woda, np. mieszaniny etanol/woda. Do wytwarzania mikrogranulatu drogą wodnej granulacji na wilgotno stosuje się korzystnie postać wodzianu postaci podstawowej substancji czynnej. Jeżeli do wytwarzania mikrogranulatu stosuje się bezwodnąpostać podstawowej postaci substancji czynnej, to granulo6
175 569 wanie na wilgotno prowadzi się korzystnie za pomocą mieszanin alkohol/woda. Wilgotny granulat suszy się i przepuszcza przez sito. Żądaną frakcję uziamienia wprowadza się do następnego procesu mikrokapsułkowania. Korzystne mikrogranulaty wytwarza się przez granulowanie rozpyłowe w złożu fluidyzacyjnym, jak opisano w europejskim opisie patentowym EP-A-0163836, opisie patentowym RFN DE-A 3806116 i europejskim opisie patentowym EP-A-0332929. Przy tym wodną zawiesinę substancji czynnych, która może zawierać dodatkowe substancje pomocnicze w postaci rozpuszczonej lub w postaci zawiesiny, specj alnym sposobem przeprowadza się bezpośrednio w bardzo równomierny produkt ze sferycznych aglomeratów substancji czynnej i substancji pomocniczych. W każdym przypadku do wytwarzania tych mikrogranulatów stosuje się wyżej określoną postać podstawowa substancji czynnej. Do wytwarzania mikrogranulatu cyprofloksacyny za pomocą metody granulowania rozpyłowego w złożu fluidalnym wprowadza się również korzystnie mikronizowany wodzian cyprofloksacyny do wytwarzania zawiesiny do rozpylania. Stwierdzono, że wprowadzanie substancji czynnej wymienionej jakości pozwala na wytwarzanie wodnej zawiesiny o bardzo drobnych cząstkach, przy czym nie jest już potrzebne dodatkowe mielenie na makro.
Jako środki wiążące do podwyższania mechanicznej wytrzymałości mikrogranulatu można stosować substancje takie, jak guma arabska, kwas alginowy i alginiany, karboksymetyloceluloza, etyloceluloza, żelatyna, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, żywica ksantanowa, pektyna, tragant, mikrokrystaliczna celuloza, hydroksyetyloceluloza, etylohydroksyetyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, glikole polietylenowe, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, kwas poliakrylowy, laktoza, skrobia (skrobia pszeniczna, kukurydziana, ziemniaczana, ryżowa), sacharoza, glukoza, mannit, sorbit, ksylit, kwas stearynowy, uwodorniony olej z nasion bawełny, uwodorniony olej rycynowy, kopolimery winylopirolidonu-octanu winylu, fruktoza, metylohydroksyetyloceluloza, agar-agar, karagenina, żywica Karaya, chitosan, produkty hydrolizy skrobi i inne. Szczególnie korzystnie stosuje się poliwinylopirolidon 25 w stężeniu 1-10% w stosunku do mikrogranulatu.
Mikrokapsułki według wynalazku wytwarza się w ten sposób, że jądra mikrogranulatu powleka się w odpowiednich urządzeniach powłoką lakierową według wynalazku.
Na jądra mikrogranulatu nanosi się warstwę lakierową, która całkowicie pokrywa powierzchnię granulatu. Kompozycję lakierową do mikrokapsułek dobiera się tak, aby zapewnić dostateczną przepuszczalność dla środowisk wodnych oraz szybkie uwalnianie substancji czynnej. Za pomocą składu lakieru i jego grubości zapewnia się, aby mikrokapsułki ulegały rozpuszczeniu dopiero po przejściu zakresu wrażliwego na smak, lecz aby uwalnianie substancji czynnej następowało przed obszarem resorpcji. Nie nadają się więc tu lakiery dające powłoki odporne na soki żałądkowe i uwalniające substancję czynną dopiero w obszarze jelitowym po przejściu żołądka.
Korzystnie stosuje się wodne zawiesiny lakierowe ze względu na ochronę środowiska i bezpieczeństwo pracy.
Jako substancje błonotwórcze do wytwarzania powłok do wytwarzania mikrokapsułek stosuje się substancje takie, jak guma arabska, polimery i kopolimery kwasu akrylowego (poliakrryloamidy, polialkilocyjanoakrylany, polimetylometakrylany), agar-agar, agaroza, albumina, kwas alginowy i alginiany, polimery karboksywinylowe, pochodne celulozy, takie jak octan celulozy, poliamidy (nylon 6-10, poli-(adypylo-L-lizyna), politereftalamidy, poli-(tereftalono-Llizyna)), poli- E- kaprolaktam, polidimetylosiloksan, poliestry, poli-tytylenowinylooctan), kwas poliglikolowy, kwas polimlekowy i jego kopolimery, kwas poliglutaminowy, polilizyna, polistyren, szelak, żywica ksantanowa, anionowe polimery z kwasu metakrylowego i estrów kwasu metakrylowego i inne.
Warstwę lakierową nanosi się w znanych urządzeniach do powlekania, takich jak np. pracujące metodą Wurstera proszkowe urządzenie do powlekania. Korzystnie dobiera się możliwie wysokie stężenie zawiesin lakierniczych, aby proces mikrokapsułkowania prowadzić możliwie jak najbardziej ekonomicznie.
175 569
Środki według wynalazku można jednak wytworzyć tylko za pomocą mikrokapsułek, do wytwarzania, których jako substancje błonotwórcze stosuje się obojętne pochodne estrów metylowych i/lub etylowych kwasu polimetakrylowego (®EudragiiNE 30 D, Rohm, Darmstadt) i/lub czwartorzędowe związki amoniowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit R 530 D, Rohm, Darmstadt) i etylocelulozę (®Aquacoat, FMC Corp.).
Lakiery te, które jako takie są nierozpuszczalne w wodzie, można w celu podwyższenia przepuszczalności zestawiać z polimerami rozpuszczalnymi w wodzie, które zapewniajątworzenie porów w warstwie lakierowej. Jako rozpuszczalne w wodzie substancje tworzące pory wymienia się związki takie, jak hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, metyloceluloza, sodowa pochodna karboksymetylocelulozy, dekstran, dekstryna, cyklodekstiyna, glikole polietylenowe, alkohole poliwinylowe, poliwinylopirolidony, skrobie i produkty hydrolizy skrobi, jak np. modyfikowane typy skrobi (skrobia żelatynowa, STA-RX 1 500, Celutab, maltodekstryna), cukry i substancje wymienne cukrów, takie jak mono-, di- i oligosacharydy, sacharoza, fruktoza, laktoza, cukier inwertowany, mannit, sorbit i ksylit, oraz kwas alginowy i alginiany, tragant, pektyny, guma arabska i żelatyna. Jako substancje tworzące pory korzystnie stosuje się zgodnie z wynalazkiem hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i metylocelulozę.
Jako korzystną kompozycję lakierową składników nierozpuszczalnych w wodzie i rozpuszczalników w wodzie wymienia się mieszaniny ®Eudragitu NE 30 D z hydroksypropylometylocelulozę. I tak za pomocą odpowiednich mieszanin tych substancji, np. w stosunku 100/20 do 100/50, zwłaszcza 100/20 do 100/40, a w szczególności 100/40 można uzyskać optymalne krycie smaku oraz szybkie i całkowite uwalnianie substancji czynnej z mikrokapsułek w zakresie pH 1--4,5.
Inne lakiery wyraźnie zalecane w literaturze fachowej do maskowania smaku, jak np. ®Eudragit E 12,5 nie dają zakładanych wyników pod względem maskowania smaku i sposobu uwalniania. I tak np. na podstawie europejskiego opisu patentowego EP-A-378137 można by uważać, że ®Eudragit E 12,5 jest wskazany do maskowania smaku. Niespodziewanie jednak stwierdzono, że np. kombinacja ®Eudragitu NE 30 D z hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) prowadzi do lepszego maskowania smaku przy równocześnie dobrym uwalnianiu substancji czynnej przy wartości pH 1 i 4,5.
Ponadto do tworzenia powłoki można stosować dodatek zmiękczacza. Chodzi tu o substancje ułatwiające tworzenie błony i podwyższające elastyczność i mechaniczną trwałość lakieru.
Jako zmiękczacze można stosować substancje takie, jak np. ftalan dietylowy, cytrynian acetylotributylowy, gliceryna, sebacynian dietylowy, ftalan dimetylowy, ftalan dibutylowy, cytrynian tributylowy, stearynian butylowy, glikole polietylenowe o różnej długości łańcucha, monostearynian gliceryny, triacetyna, olej rycynowy oraz inne oleje naturalne i syntetyczne, cytrynian trietylowy, cytrynian acetylotrietylowy, glikol 1,2-propylenowy, acetylowane glicerydy kwasów tłuszczowych i kopolimery pohoksy-etydenu-polioksypropylenu.
Wbudowywanie substancji powierzchniowo czynnych do powłok lakierowych sprzyja rozpylaniu dyspersji lakieru na cząstkach substancji stałej podczas procesu mikrokapsulkowania, a z drugiej strony prowadzi do polepszonej zwilżalności mikrokapsułek. Ponadto może przyczyniać się do wpływania na przepuszczalność powłoki lakierowej.
Jako środki zwilżające można stosować substancje takie, jak laurylosiarczan sodu (USP), polisorbat (20,40,60,80,65,61,85,21), poloksamery (kopolimery blokowe tlenku etylenu-tlenku propylenu) o różnych wartościach HLB, lecytyny, kwas oleinowy i sole kwasu oleinowego, estry sorbitanu (Span 20,40,60, 80, 85), monostearynian i monolauryman glikolu propylenowego, monostearynian i monooleinian gliceryny, substancje typu Brij (etery PEG alkoholi szeregu tłuszczowego) o różnych wartościach HLB (np. eter PEG-10-cetylowy, eter PEG-20-oleinowy itp.), substancje typu Myrj (estry PEG kwasów tłuszczowych) o różnych wartościach HLB (np. monostearynian PEG-40, monostearynian PEG-100 i inne), dodecylosiarczan sodu (SDS), sulfobursztynian dioktylosodowy (DONS), etoksylowane mono- i diglicerydy o różnych wartościach HLB (typu Tagat), estry kwasów tłuszczowych i sacharozy, sole kwasów tłuszczowych
175 569 (Na, K, Ca, Mg, Al itp.), etoksylowane triglicerydy (polioksyetylowany olej rycynowy (49), polioksyetylowany uwodorniony olej rycynowy (40 lub 60), polioksyteylowane oleje roślinne), sterole (cholesterol, alkohole lanolinowe) w stężeniu 0,001-20%, korzystnie 0,1-2%.
W celu zmniejszenia lub wyeliminowania zjawiska adhezji lub sklejania cząstek podczas procesu mikrokapsułkowania dodaje się środki przeciwdziałające sklejaniu. Jako substancje takie stosuje się np. stearynian magnezu, stearynian wapnia, behenian wapnia, talk, koloidalny kwas krzemowy, kwas stearynowy, precirol (mieszanina mono-, di- i triestrów kwasu palmitynowego i stearynowego z gliceryną), uwodorniony olej z nasion bawełny, uwodorniony olej rycynowy i glikol polietylenowy o różnych ciężarach cząsteczkowych.
Substancje te korzystnie stosuje się w ilości 0,1-90%, zwłaszcza 5-40°%.
Ponadto powłoka lakierowa może zawierać barwniki.
Mikrokapsułki można zaopatrywać w warstwę polerską. Służy ona nie tylko do optycznego upiększenia, lecz stanowi również ważną funkcjonalną właściwość mikrokapsułek według wynalazku: przez nanoszenie końcowej warstwy na zasadniczą warstwę lakier o wązapobiega się bezpośredniemu działaniu wymiennemu na przykład oleistego składnika cieczy z kryjącą smak warstwą lakierową. Zwłaszcza przy zastosowaniu rozpuszczalnej w wodzie lub co najmniej hydrofilowej warstwy polerskiej można zapobiegać bezpośredniemu kontaktowi olejowego ciekłego nośnika z powłoką lakierową mikrokapsułki i opóźnieniom uwalniania spowodowanym działaniom wymiennym olej/lakier. Ponadto zmniejsza się skłonność do sklejania mikrokapsułek przy wprowadzaniu do wodnej cieczy.
Odpowiednimi środkami polerującymi są glikole polietylenowe o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowyyn albo ich mieszaniny, talk, środki powierzchniowo czynne (typu Brij, typu Myrj, monostearynian gliceryny, poloksamery), alkohole szeregu tłuszczowego (alkohol stearylowy, cetylowy, laurylowy i mirystylowy oraz ich mieszaniny). Korzystnie stosuje się glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym 3000-20000.
Warstwę polerską nanosi się na zakończenie lakierowania mikrogranulatu. Środki polerskie można poddawać obróbce w postaci stałej lub rozpuszczonej.
Wielkość mikrokapsułek ma duże znaczenie dla dobrej przyswajalności otrzymanej z nich ciekłej postaci leku do podawania doustnego. Jeżeli mikrokapsułki są za duże, wówczas w ustach może pojawić się subiektywne wrażenie “uczucia piasku”. Ponadto zbyt duża wielkość ziarna może prowadzić do zwiększonej sedymentacji mikrokapsułek w śr<^o^b^owisku dyspersyjnym. Z tego względu korzystnajest wielkość mikrokapsułek 10-1000 pm, w szczególności 10-800 pm, w szczególności 10-:500 pm.
Opisane tu mikrokapsułki według wynalazku prowadzą z jednej strony do doskonałego maskowania smaku, a z drugiej strony·' do pożądanego ze względów farmakokinetycznych szybkiego uwalniania substancji czynnej. W ciągu 15-30 minut można co najmniej 70-80°% kapsułkowanej substancji czynnej przeprowadzić do roztworu. Wymóg ten jest spełniony zarówno dla środowiska silnie kwaśnego (pH 1), jak i środowiska słabiej kwaśnego (pH 4,5) w próbach in vitro. Wyniki te ilustnijądoskonałąbiodostępność substancji czynnej przeprowadzanej w preparaty według wynalazku.
Niespodziewanie stwierdzono, że
- całkowite maskowanie smaku oraz niezbędne dla zapewnienia wysokiej biodostępności szybkie uwalnianie substancji czynnej uzyskuje się wtedy, gdy substancję czynną np. cyprofłoksacynę, poddaje się mikrokapsułkowaniu z substancjami pomocniczymi według wynalazku,
-jako postać substancji czynnej stosuje się postać betainową,
- obok całkowitego maskowania smaku zapewnione jest szybkie uwalnianie substancji czynnej wówczas, gdy do mikrokapsułkowania wprowadza się podstawową postać substancji czynnej (np. betainę cyprofloksacyny). Szybką rozpuszczalność można zapewnić przez zastosowanie odpowiedniej receptury lakieru i nanoszonej ilości lakieru zarówno w środowisku silnie kwaśnym, jak i słabo kwaśnym (pH 11 4,5). W przeciwieństwie do tego maskowania smaku substancji czynnych wprowadzanych w postaci rozpuszczalnych soli postaci podstawowej substancji czynnej nie można uzyskać za pomocą tych ilości lakieru, które wystarczają do maskowania
175 569 podstawowej postaci substancji czynnej. Ponadto uwalnianie np. chlorowodorku cyprofloksacyny z mikrokapsułek jest opóźnione,
- szybkie uwalmame substancj i c^mnej występującej w postaci podstawowej można zapewnić wtedy, gdy st^>s^ije się specjalny lakier, który zawiera zarówno skła^lniki nierozpuszczalne w wodzie względnie pęczniejące, jaki składniki rozpuszczalne w wodzie w odpowiednim stosunku.
Ponadto stwierdzono, że szczególnie nadaje się do stosowania bezwodna postać postaci betainowej substancji czynnej, aby zapewnić wystarczająco szybkie uwalnianie substancji czynnej z mikrokapsułek zarówno w środowisku silnie kwaśnym, jak i słabo kwaśnym. W ten sposób możliwe jest sterowanie uwalniania substancji czynnej poprzez zawartość wilgoci w mikrokapsułkach; można w ten sposób zapewnić, że mikrokapsułki przez żądany okres czasu pozostają “szczelne” i w ten sposób zapewnia się krycie smaku. Można również w dowolnie dobranym czasie uwalniać i poddawać resorpcji substancję czynną i mikrokapsułek.
Stosowanie mikrokapsułek jest istotne zwłaszcza wówczas, gdy przy ich użyciu należy sporządzić preparat ciekły, np. na podstawie olejowego nośnika ciekłego, który ma spełniać opisane wyżej wymagania dotyczące uwalniania w środowisku lub słabo kwaśnym (fig. 2-5).
Biodostępność dwóch przykładowych preparatów według wynalazku odpowiadajednemu szybko uwalniającemu się preparatowi w postaci tabletki, co wykazano w tabelach 1 i 2.
AUC oznacza obszar pod krzywą
MRT oznacza średni czas pozostawania leku w ustroju
Tabela 1
Torebki cyprofloksacyny
Parametry farmakokinetyczne (geo.mean. s.d.; n=8)
Parametry | Tebletka standardowa | -————— Torebka | — Różnica (5) | ||
AUC (0 -> ~) (mg. h/l) | 8,37; | 1,28 | 8,74; | 1,21 | +4,4 |
AUC norm (kg. h/l) | 1,27; | 135 | 1,32; | 1,30 | +3,9 |
C max (mg/1) | 1,70; | 1,34 | 1,64; | 1,28 | -3,4 |
C max. norm (kg/1) | 0,26; | 1,36 | 0,25; | 1,36 | -3,4 |
t max (h) | 2,0 | 4,0 | 1,0 | -4,0 | |
t 1/2 (h) | 4,20; | 1,18 | 4,25; | 1,16 | +1,2 |
MRT (h) | 7,12; | 1,11 | 6,18; | 1,20 | -13,2 |
175 569
Tabela 2
Cyprofloksacyna - ciekły preparat olejowy
Parametry farmakokinetyczne (geo. Środek, odstępstwo od standardu n=24; na czczo)
Parametry | Tabletka standardowa | Ciekły' 1 preparat olejowy | Odstępstwo (%) | ||
AUC (0 -> ~) | 5,35; | 1,43 | 5,98; | 1,34 | +11,8 |
(mg. h/l) ' ' | 5,55; | 1,24 | +3,7 | ||
AUC norm | 0,77; | 1,39 | 0,87; | 1,31 | +13,0 |
(kg. h/1) | 0,80; | 1,24 | +3,9 | ||
C max | 1,55; | 1,45 | 1,51; | 1,36 | Y6 |
(mg/1) | 1,53; | 1,29 | -1,3 | ||
C max. norm | 0,22; | 1,43 | 0,22; | 1,32 | ±0,0 |
(kg/l) | 0,22; | 1,28 | ±0,0 | ||
t max (zakres) | 0,5 - | 1,5 | 0,75 | -3,0 | |
(h) | 0,75 | -2,0 | |||
t 1/2 | 5,08; | 1,20 | 4,60; | 1,19 | -9,4 |
(h) | 4,63; | 1,20 | -8,9 | ||
MRT | 5,25; | 1,15 | 5,48; | 1,14 | +4,4 |
(h) | 5,52; | 1,13 | +5,1 |
wartość górna: świeżo przygotowana zawiesina wartość dolna: zawiesina po upływie 14 dni w temperaturze 30°C
Zgodnie ze znanym stanem techniki szybkie uwalnianie substancji czynnej można również uzyskać przy zastosowaniu środka rozsadzającego. Wadą w porównaniu z recepturami pozbawionymi środków rozsadzającychjestjednak to, że najądra mikrokapsułek zawierających środki rozsadzające oraz substancję czynną o przykrym smaku trzeba nanosić znacznie większe ilości lakieru, aby w ogóle osiągnąć mikrokapsułki kryjące smak. Prowadzi to do przedłużenia procesu mikrokapsułkowania i podwyższenia kosztów.
Przedmiotem wynalazkujest też sterowanie pr^^^^i^^cituwalniania poprzez zawartość wilgoci w mikrokapsułkach; przez nastawienie zawartości wody np. w mikrokapsułkach cyprofloksacyny na etap bezwodny betainowej postaci substancji czynnej można uzyskać znaczne przyspieszenie uwalniania, które czyni zbędnym niekorzystne z punktu widzenia ekonomii wprowadzanie znanego środka rozsadzającego.
Zawartość wilgoci w mikrokapsułkach można nastawiać w różny sposób.
Powlekany mikrogranulat przed procesem lakierowania nastawia się na żądaną zawartość wilgoci, a po procesie lakierowania ewentualnie prowadzi się dodatkowo suszenie aż do etapu bezwodnego.
Mikrogranulaty, które lakieruje się bez specjalnego suszenia wstępnego i które mogą początkowo wykazywać zawartość wody do 30% wagowych, można za pomocą suszenia po procesie mikrokapsułkowania doprowadzić do żądanej zawartości wody (etap bezwodny betainowej postaci substancji czynnej).
Mikrokapsułki otrzymywane zgodnie z wynalazkiem można przeprowadzić w dalsze preparaty środków leczniczych. Jako możliwe postaci do podawania wymienia się np. preparaty ciekłe lub torebki.
1. Preparat ciekły na podstawie olejowej (postać do wielokrotnego dawkowania).
Sporządzanie wodnego gotowego preparatu ciekłego nie jest możliwe, ponieważ lakierowa powłoka mikrokapsułek w środowisku wodnym staje się przepuszczalna po pewnym czasie. Korzystnie więc dobiera się niewodne środowisko dyspersyjne dla mikrokapsułek.
Korzystnie stosuje się olejowe środowiska dyspersyjne, takie jak olej migdałowy, olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej makowy, olej z orzechów ziemnych, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej kukurydziany, oleinian etylu, oleinian oleilu, mirystynian izopropylu i palmitynian izopropylu. Szczególnie odpowiednie s^średniołańcuchowe triglicerydy ze względu na ich obojętny smak oraz korzystną lepkość.
175 569
Z wymienionymi wyżej olejowymi nośnikami można zestawiać ciekłe substancje pomocnicze, takie jak etanol, gliceryna, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, 1,3-butanol, alkohol benzylowy, glikol dietylenowy i glikol trietylenowy i inne.
Jako dalsze dodatki wprowadza się korzystnie środki zwilżające. Olejowe preparaty ciekłe są wrażliwe na wilgoć. Już niewielkie ilości wody prowadzą do znacznego podwyższenia lepkości, co utrudnia lub uniemożliwia kontrolowane wylewanie pierwotnie ciekłej postaci leku z pojemnika. Emulgatory podwyższają z jednej strony tolerancję na wodę olejowego preparatu, a z drugiej strony ułatwiają zwilżalność mikrokapsułek podczas wprowadzania do olejowego ciekłego nośnika. Ponadto zmniejszają one lepkość olejowych zawiesin. Jako środki zwilżające można stosować substancje już wyżej opisane. Korzystnie stosuje się lecytynę w stężeniu 0,01-20%, zwłaszcza 0,1-10%, w szczególności 0,5-5% w przeliczeniu na ciekły preparat.
Ponadto kombinacje lecytyny z emulgatorami woda-olej, takimi jak np. typu estrów sorbitanu i kwasów tłuszczowych, alkohole szeregu tłuszczowego i mono- i diestry gliceryny i kwasów tłuszczowych nadają się szczególnie do obniżenia wrażliwości na wodę ciekłych preparatów olejowych, które obok mikrokapsułek substancji czynnej zawierają większe ilości cukrów lub substancji wymiennych cukru.
Jako dodatki podwyższające lepkość, a tym samym stabilizujące zawiesinę wymienia się zwłaszcza sacharozę, mannit, sorbit, ksylit, fruktozę, glukozę, laktozę i inne cukry i substancje wymienne cukru. Stężenie tych substancji w ciekłym preparacie olejowym wynosi 5-70%, korzystnie 15-60%, zwłaszcza 20-40%. Substancje te muszą w preparacie olejowym występować w postaci bardzo drobnych cząsteczek (średnia wielkość cząstek około 1-50 firn, zwłaszcza 3-20 pm). Uzyskuje się to w ten sposób, że albo dodaje się substancje zmielone albo olejowąpodstawę zawiesiny homogenizuje się drogą mielenia na mokro.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że przy zastosowaniu sacharozy uzyskuje się najlepszą fizyczną trwałość olejowych ciekłych zawiesin.
Jako przeciwutleniacze do ochrony olejowych nośników stosuje się substancje takie, jak α-, β-, γ-, δ- tokoferol, palmitynian askorbylu, stearynian askorbylu, L-cysteina, kwas tiodipropionowy, kwas tiomlekowy, kwas tioglikolowy, monotiogliceryna, gallusan propylu, butylohydroksyanizol, butylohydroksytoluen i inne.
Jako przeciwbakteryjne substancje pomocnicze można stosować fenol, krezol (ο-, ρ-, m-), p-chloro-m-krezol, alkohol benzylowy, alkohol fenyloetylowy, alkohol fenoksyetylowy, chlorobutanol, ester metylowy, etylowy, propylowy, butylowy kwasu p-hydroksybenzoesowego, chlorek benzalkoniowy i inne czwartorzędowe związki amoniowe, dioctan i diglukonian chloroheksydyny, związki fenylortęciowe, tiomersal, kwas benzoesowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole, etanol, glikol 1,2-propylenowy, glicerynę, 2-bromo-2-nitro-propano-l,3-diol, cetrimid i eter 2,4,4'-trichloro-2'-hydroksydifenylowy w odpowiednim stężeniu.
Do podwyższania trwałości na sedymentację można stosować ponadto substancje podwyższające lepkość, takie jak koloidalny kwas krzemowy, bentonit itp.
Ponadto można stosować substancje aromatyzujące, słodzące i barwniki.
Pojemniki do tych zawiesin mogą składać się np. ze szkła lub tworzywa sztucznego. Ponadto materiały pojemników mogą zawierać substancje zapewniające zawartości specjalną ochronę, np. przed światłem.
Skład mikrokapsułek stosowanych do olejowego preparatu ciekłego, zwłaszcza jakość substancji czynnej i stopień jej uwodnienia oraz kompozycja powłoki i jej naniesiona ilość, mają decydujące znaczenie dla jakości takiego preparatu. Żądane szybkie uwalnianie substancji czynnej można niespodziewanie uzyskać wówczas, gdy podstawowa postać substancji czynnej w zawieszonych w ciekłym preparacie olejowym mikrokapsułkach występuje w postaci bezwodnej; natomiast odpowiednie składy mikrokapsułek wykazujące wyższą zawartość wody, w przybliżeniu etap dwuwodzianu, powodują nie do przyjęcia, zbyt wolne uwalnianie substancji czynnej.
Stwierdzono ponadto, że np. dla ciekłych preparatów olejowych cyprofloksacyny szczególnie nadająsię takie mikrokapsułki, które zawierają®Eudragit 12,5, ®Eudragit RL 30, ®Eudragit RS 30 D i/lub etylocelulozę i np. HPMC, jak również stearynian magnezu lub talkjako składniki
175 569 lakieru. Szczególnie korzystne sąjednak mikrokapsułki zawierające mieszaninę ®Eudragitu NE 30 D i HPMC oraz stearynian magnezu jako składnik lakierowy: przy użyciu tej kompozycji lakierowej można niespodziewanie otrzymać ciekły preparat olejowy trwały pod względem maskowania smaku. Szczególnie korzystną kompozycją lakierową pod względem maskowania smaku i właściwości uwalniania jest zestawienie ®Eudragitu NE 30 D i HPMC w stosunku 100 do 20-50 części wagowych z dodatkiem stearynianu magnezu i Tween 20 (fig. 4,5), szczególnie korzystnie w stosunku 100 do 40 części wagowych.
Preparat ciekły na podstawie olejowej można wytwarzać w różnych postaciach: jako gotowy preparat ciekły i jako “olejowy suchy preparat ciekły.
Olejowy gotowy preparat ciekły składa się z wyżej podanych składników ciekłego preparatu oraz z zawieszonej w nim mikrokapsułkowanej substancji czynnej. Trwałość preparatu musi być zapewniona na okres kilku lat; zwłaszcza uwalnianie substancji czynnej nie może w ciągu składowania w ciągu kilku lat ulegać znaczącym zmianom.
Pod pojęciem “olejowego suchego preparatu ciekłego” rozumie się preparat składający się z olejowego ciekłego preparatu placebo i oddzielnie pakowanych mikrokapsułek. Przed użyciem postać leku odpowiednią do aplikowania wytwarza się w ten sposób, że pakowane oddzielnie mikrokapsułki dodaje się do olejowego preparatu placebo.
Należy oddzielnie zapewniać trwałość zarówno preparatowi placebo jak i mikrokapsułkom pakowanym oddzielnie. Ponadto pożądana jest trwałość otrzymanego z tego, gotowego do użytku olejowego preparatu ciekłego w okresie aplikowania, np. w ciągu 5-15 dni. Skład “olejowego suchego preparatu ciekłego” jest na ogół identyczny ze składem gotowego preparatu.
Jako opakowania dla oddzielnie pakowanych mikrokapsułek można stosować buteleczki szklane lub torebki z odpowiednich folii z tworzywa sztucznego lub metalu. Materiał torebki musi być nieprzepuszczalny dla wody względnie pary wodnej, aby zapewnić trwałość zawartej w mikrokapsułkach bezwodnej postaci substancji czynnej.
2. Torebka (dawka jednostkowa)
Jako inną postać leku zawierającą mikrokapsułki substancji czynnej wymienia się proszki lub granulaty.
Mikrokapsułkami substancji czynnej wraz z odpowiednimi substancjami pomocniczymi napełnia się torebki do proszków, przy czym pacjent wprowadza je do odpowiedniej ilości cieczy, korzystnie wody i wypija.
Należy przy tym zważać, aby nie nastąpiło niepożądane uwalnianie substancji czynnej już w środowisku dyspersyjnym i aby nie wystąpił znów gorzki smak rozpuszczonej substancji czynnej. Można to uzyskać przez dobór odpowiedniego składu mikrokapsułek.
Jako korzystne substancje błonotwórcze stosuje się obojętne estry metylowe i etylowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit NE 30 D, Rohm, Darmstadt) wraz z hydroksypropydometylocelulozą stearynianem magnezu i Tween 20, ponadto czwartorzędowe związki amoniowe kwasu polimetakrylowego (®Eudragit RL 30 D, ®Eudragit RS D, Rohm, Darmstadt) w zestawieniu z cytrynianem trietylowym i talkiem oraz etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę z triacetyną. Korzystne kompozycje lakierowe zαwitrająmitszanlny 100 części wagowych ®Eudragitu RL 30 D i/lub ®Eudragitu RS 30 D oraz 5-130 części wagowych cytrynianu trietylowego. Szczególnie korzystne mikrokapsułki zawierajiąmiieszaniny ®Eudragitu NE 30 D z HPMC, np. w stosunku 100/20 do 100/50, korzystnie 100/20 do 100/40, zwłaszcza 100/40 w zestawieniu ze stearynianem magnezu i Tween 20.
Ponieważ mikrokapsułki zawiesza się w środowisku wodnym, niezbędne jest fizyczne stabilizowanie zawiesiny. Z tego względu stosuje się substancje podwyższające lepkość, takie jak sacharoza, mannit, sorbit, ksylit, fruktoza, glukoza oraz inne cukry względnie substancje wymienne cukru w ilości 1-5 g na torebkę.
Jako substancje pomocnicze podwyższające lepkość, opóźniające sedymentację można wprowadzać gumę arabską, agar-agar, agarozę, kwas alginowy i alginiany, hydroksypropyloeclulozę, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, sodową pochodną karboksymetyłocelulozy, dekstran, glikol polietylenowy, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, skrobię
175 569 i żywicę ksantanową. Stężenie polimerów wynosi 0,01-1,0 g, korzystnie 0,1-0,8 g na torebkę o łącznej wadze 5-6 g. Ważne jest, aby substancja podwyższająca lepkość szybko rozpuszczała się w zimnej wodzie i nie zbijała się.
W celu umożliwienia pacjentowi bezproblemowe zmieszanie zawartości torebki w wodzie, dodaje się środki zwilżające w stężeniu 0,0001-0,1 g na torebkę. Odpowiednie substancje zostały wyżej podane. Szczególnie korzystne są polisorbaty.
Dla lepszego efektu zewnętrznego zawiesiny zawartości torebki w wodzie można dodawać substancje nierozpuszczalne w wodzie, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, dwutlenke tytanu oraz barwniki.
Aromatyzację można prowadzić przez dodawanie sulastancji aromatyzujących oraz substancji słodzących, takich jak np. cyklaminian sodu, sacharyna lub aspartam. Ponieważ dodanie substancji aromatyzujących może spowodować przesunięcie wartości pH wodnej zawiesiny w zakresie kwaśny i w związku z tym może dojść do niepożądanego uwolnienia substancji czynnej, przeprowadza się buforowanie w zakresie pH 7-8. Do tego celu stosuje się bufory fosforanowe według Sorensena, bufor kwas cytrynowy/fosforan według Mc Ilvaine, bufor Britton-Robinsona, bufor tetraetylenodiaminowy, bufor tris-im-ilwmanowy, bufor dimetyloaminoetyloammowy, bufor trietanoloamina-HCl, bufor N-dimttyloamlnoltucyloglicyna-NaOH, bufor tris-HCl i inne.
Wytwarzanie torebek można prowadzić drogą prostego fizycznego zmieszania mikrokapsułek zawierających substancję czynną z pożądanymi substancjami pomocniczymi, albo też drogą granulowania, np. granulowanie w złożu fluidalnym.
Jako opakowania dla torebek stanowiących dawkę jednostkową stosuje się korzystnie buteleczki szklane lub torebki z odpowiednich folii z tworzyw sztucznych lub metalu. Materiał torebki musi być nieprzepuszczalny dla wody względnie pary wodnej, aby zapewnić trwałość zawartej w mikrokapsułkach bezwodnej postaci substancji czynnej.
W następujących tabelach podane sąprzykłady śrrosB^^tów farmaceutycznych według wynalazku.
Skład mikrogranulatów zawierających substancję czynną w postaci betainy do wytwarzania mikrokapsułek.
Przykład | 1 według wynalazku z PVP 25 | II według wynalazku bez PVP 25 | III przykład porównawczy ze środkiem rozsadzającym |
Cyprofloksacyna (betaina) | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
PVP 25 | 0,70 | - | 0,70 |
Ac-DuSol (usieciowana sól sodowa karboksy | 1,00 | ||
10,70 | 10,00 | 11,70 | |
metylocelulozy | |||
Wytwarzanie | granulowanie na wilgotno | granulowanie na wilgotno | granulowanie na wilgotno |
granulowanie rozpyłowe | - | granulowanie rozpyłowe | |
w zlozu fluidalnym | w złozu fluidalnym |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC.
175 569 /Przykłady wyrównawcze/
Przykład | IV | V | VI |
®Eudragit NE 30 D) HPMC lub MC = | 100/10 | 100/20 | 100/20 |
Naniesiona ilość lakieru (teoret.) | 40% | 15% | 40% |
Cyprofloksacyna. HCl | 1470,00 | 1470,00 | 1470,00 |
PVP 25 ®Eudragit NE 30 D (sucha substancja) | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
469,2 | 159,4 | 425,2 | |
HPMC 30 Pa s | - | 32,0 | 85,3 |
Tyloza MH 300 | 46,8 | - | - |
Stean/nian magnezu | 84,0 | 32,0 | 85,3 |
Tween 20 | 4,2 | 1,6 | 4,2 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC /Przykłady porównawcze/
Przykład | VII | VIII | IX | X | XI |
(®Eudragit NE 30 D) HPMC lub MC= | 100/30 | 100/30 | 100/40 | 100/40 | 100/40 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 20% | 30% | 50% | 60% | 80% |
Cyprofloksacyna. HCl | 1470,00 | 1470,00 | 1470,00 | 1470,00 | 1470,00 |
PVP 25 | 30,0 | 30,0 | 30.0 | 30,0 | 30,0 |
Eudragit NE 30 D (sucha substancja) | 201,9 | 302,9 | 468,75 | 562,5 | 750,0 |
HPMC 30 Pa· s | 60,7 | 91,0 | 187,50 | 225,0 | 300,0 |
Stearynian magnezu | 35,4 | 53,1 | 93,75 | 112,5 | 150,0 |
j Tween 20 | 2,1 | 3,1 | 5,25 | 6,3 | 8,4 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC /Przykłady porównawcze/
Przykład | XII | XIII |
®Eudragit RL 30 D/ cytrynian metylowy = | 100/10 | 100/20 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 50% | 60% |
Cyprofloksacyna. HCl | 1470,00 | 1470,00 |
Skrobia kukurydziana wilgotna | 30,00 | 30,00 |
®Eudragit RL 30 D (sucha substancja) | 387,55 | 442,80 |
Cytrynian metylowy | 39,00 | 88,65 |
Talk | 323,25 | 368,55 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci chlorowodorku z ®Eudtagitem E 12,5
175 569 /Przykłady porównawcze/
Przykład | XIV |
Ilość naniesionego lakieru | 50% |
Cyprofloksacyna. HCl gkrobia kukurydziana wilgotna ®Eudragit E 12,5 (sucha substancja) Mikrokrystaliczna celuloza Stearynian magnezu | 1470,00 30,00 409,50 170,25 170,25 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC
Przykład | XV | XVI | XVII | XVIII | XIX |
®Eudragit NE 30 D/ HPMC = | 100/10 | 100/20 | 100/20 | 100/20 | 100/30 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 20% | 15% | 20% | 25% | 20% |
Cyprofloksacyna | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 |
PVP 25 | 0,700 | 0,700 | 0,700 | 0,700 | 0,700 |
Eudragit NE 30 D (sucha substancja) | 1,660 | 1,138 | 1,517 | 1,897 | 1,440 |
HPMC 30 Pa· s | 0,167 | 0,228 | 0,304 | 0,380 | 0,432 |
Stearynian magnezu | 0,298 | 0,228 | 0,304 | 0,380 | 0,252 |
Tween 20 | 0,015 | 0,012 | 0,015 | 0,019 | 0,015 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC
Przykład | XX | XXI | XXII | XXIII | XXIV |
®Eudragit NE 30 D/ HPMC = | 100/40 | 100/40 | 100/40 | 100/40 | 100/40 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 20% | 35% | 40% | 50% | 60% |
Przykład | XX | XXI | XXII | XXIII | XXIV |
Cyprofloksacyna | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 | 10,000 |
PVP 25 | 0,700 | 0,700 | 0,700 | 0,700 | 0,700 |
®Eudragit NE 30 D | |||||
(sucha substancja) | 1,328 | 2,324 | 2,656 | 3,320 | 3,984 |
HPMC 30 Pa· s | 0,531 | 0,929 | 1,062 | 1,328 | 1593 |
Stearynian magnezu | 0,265 | 0,464 | 0,530 | 0,662 | 0,795 |
Tween 20 | 0,015 | 0,026 | 0,030 | 0,038 | 0,045 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HPMC i warstwą polerską
Przykład | XXV |
1 | 2 |
®Eudragit NE 30 D/HPMC = | 100/40 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 20% |
175 569 cd. Tabeli
1 | 2 |
Cyprofloksacyna | 10,000 |
pVP 25 | 0,700 |
hudragit NE 30 D (sucha substancja) | 1,328 |
HPMC 30 Pa · s | 0,531 |
Stearynian magnezu | 0,265 |
Tween 20 | 0,015 |
PEG 6000 | 0,642 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit NE 30 D/HpMC /przykłady porównawcze z dodatkiem środka rozsadzającego/
Przykład | XXVI | XXVII |
®Eudragit NE 30 D/HPMC = | 100/30 | 100/30 |
Ilość naniesionego | ||
lakieru (teoret.) | 60% | 60% |
Cyprofloksacyna | 10,000 | 10,000 |
PVP 25 | 0,700 | 0,700 |
Ac-D1-Sol | 1000 | 1,000 |
®Eudragit NE 30 D | 4,725 | 4,725 |
(sucha substancja) | ||
HPMC 30 Pa -s | 1419 | 1,419 |
Stearynian magnezu | 0,828 | 0,828 |
Tween 20 | 0,048 | 0,048 |
PEG 6000 | - | 0,936 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami ®Eudragit RL 30 D
Przykład | XXVIII | XXIX |
®Eudragit RL 30 D/ cytrynian trietylowy = | 100/20 | 100/10 |
Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 50% | 60% |
Przykład | XXVIII | XXIX |
Cyprofloksacyna | 10,000 | 10,000 |
PVP25 | 0,700 | 0,700 |
®Eudragit RL 30 D | 2,638 | 3,320 |
(sucha substancja) | ||
Talk przesiany | 2,188 | 2,760 |
Cytrynian trietylowy | 0,525 | 0,340 |
Skład mikrokapsułek zawierających substancję czynną w postaci betainy z lakierami Eudragit RL 30 D
175 569 (Przykłady porównawcze z dodatkiem środka rozsadzającego)
Przykład | XXX | XXI |
®Eudragit RL· D/ cytrynian trietylowy = Ilość naniesionego lakieru (teoret.) | 100/20 60% | 100/20 60% |
Cyprofloksacyna PVP 25 Ac-Di-Sol ®Eudragit RL· 30 D (sucha substancja) Talk przesiany Cytrynian trietylowy PEG 6000 | 10,000 0,700 1,000 3,460 2,870 0,690 | 10,000 0,700 1,000 3,460 2,870 0,690 0,936 |
Przykład XXXII-XXXIV
Przykład | XXXII | XXXIII |
Cyprofloksacyna | 500,000 | 500,000 |
Poliwinylopirolidon 25 | 35,000 | 35,000 |
®Eudragit NE 30 D | 161,200 | 166,000 |
HPMC 30 Pa · s | 65,000 | 66,400 |
Stearynian magnezu | 32,500 | 33,200 |
Tween 20 | 1300 | 1900 |
Mannit | 4050,000 | 4000,000 |
Aveicel pH 101 | 400,000 | 400,000 |
Dwutlenek tytanu | 40,000 | 40,000 |
HPC-H drobny | 50,000 | 100,000 |
Monowodzian kwasu cytrynowego | 5,000 | 5,000 |
Dwuwodzian wodorofosforanu disodowego | 80,000 | 80,000 |
Poliwinylopirolidon 25 | ||
Tween 20 | 200,000 | 200,000 |
Aromat pomarańczowy | 5,000 | 5,000 |
275,000 | 275,000 | |
5900,000 | 5907,500 | |
®Eudragit NE 30 D/H PM = 100/40 | ||
Naniesiony lakier | 48,6% | 50% |
Przykład XXXIV.
Mikrokapsułki cyprofloksacyny w ciekłym preparacie olejowym
Cyprofloksacyna | 7,000 |
Poliwinylopirolidon 25 | 0,490 |
®Eudragit Ne 30 D | 2,257 |
HPMC 30 Pa · s | 0,910 |
Stearynian magnezu | 0,455 |
Tween 20 | 0,018 |
Miglyol 812 | 98,214 |
Sacharoza mikronizowana | 39,025 |
Sipoid S 75 | 1405 |
Aromat truskawkowy | 0,156 |
Mikrokapsułki: | |
Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/40 | |
Naniesiony lakier 48,6% |
175 569
Mikrokapsułki cyprofloksacyny - HCl Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/20 Wodzian
czas (min.) woda -ł- pH 1 —w—pH 4 5 naniesiony lakier 20% ; pH1=0,1n HCl; pH 45=bufor octanowy USP top. 75obr/m , 900 ml, 37C
Mikrokapsułki cyprofloksacyny · HCl
Eudragit NE 30 D / HPMC = 100/ 20 postać bezwodna
czas (min)
-ł— woda—pH1 —«—pH 4,5 naniesiony lakier 20 % - pH= 0,1 n HCl: pH A,5= bufor octanowy
USP top. 75obr/m, 900 ml. 37C
FIG. 2a
175 569
Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny Eudragit NE 30 D / HPCM = 100/20
···+·· pH 1 —pH 4 5 naniesiony lakier 20%; pH 1=0,1 n HOL; pH45= bufor octanowy USP top. 75obr/m. 900 ml . 37C
Mikrokapsutki betainy cyprotloksacyny Eudragit NE 30 D / H PMC =100/20 ;
naniesiony lakier 20% pH1=0,1 nHCl; pH 4?5=butor octanowy
USP top 75obr/m , 900 ml, 37C
FIG. 2b
175 569
Mikrokapsułki cyprofloksacyny · HCl
Eudragit NE 30 D/HPMC = 100/40 wodzian
——woda -+- pH l -χ— pH 45 naniesiony lakier 60¾ ; pH1=0,1n HCl;pH 45=bufor octanowy USP top. 75 <o»rim.900 ml.37C
Mikrokapsu liki cyprofloksacyny · HCl Eudragit NE 30 D / H PMC = 100/40 postać bezwodna
naniesiony lakier 60¾ pH1=01 n HCl-pH 45=bufor octanowy
USP top. 75 obr/m .900 ml.'37 C
FIG. 3a
175 569
Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny
Eudragit NE 30 Dl HPMC = 100 / 40 wodzian
czas (min.)
- pH1 —pH 4,5 naniesiony lakier 60%; pH 1 = 0,1n HCl; pH 4,p=bufor octanowy USP top. 75ob?/m. 900 ml.37C
Mikro kapsułki betainy cyprofloksacyny Eudragit NE 30 Dl HPMC = 100/40 postać bezwodna
naniesiony lakier 60%; pH 1 = 0,1 n HCl;pH 4,5= bufor octanowy
USP top . 75 ołr//m , 00 mml ,7 CC
-_4-pH 1 -*-ρΗ 4,5
FIG. 3 b
175 569
Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny postać bezwodna
....... E/HPMC 100/20 , 20%
E /HPMC 100/40 , 35% —·— E/HPMC 100/30 ,30%
E : Eudragit NE 30 D
Mjkrokapsułki betainy cyprofloksacyny w olejowym preparacie ciekłym - postać bezwodna
E/HPMC 100 /20 25%
E / HPM C 100 / 40 35%
E / HPMC 100 / 30 20%
E : Eudragit NE 30 D
FIG. 4
175 569
Mikrokapsułki betaniny cyprofloksacyny
Eudragit NE 30 D / HP MC 100/40 wodzian
naniesiony lakier 20°/o pH 4,5= bufor octanowy USP top 75ot>T/m. 900 ml.37C
Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny
naniesiony lakier 20 % pH 4,5= bufor octanowy USP top. 75ob7m .900 ml .37C
FIG. 5a
175 569
Mikrokapsutki betainy cyprofloksacyny
Eudragit NE30D/HPCM 1X0/40 postać bezwodna
czas (min.) naniesiony lakier 35% pH 45= bufor octanowy USP top.75ebr/m.9XX mi. 37 C
Mikrokapsułki betainy cyprofloksacyny w olejowym preparacie ciekłym postać bezwodna
naniesiony lakier 35% pH45=butor octanowy USP top. 75 ob/m. 900 ml .37C
FIG. 5b
175 569
Uwilnianie in vitro cyprofloksacyny z mikrokapsułek otrzymanych przez granulowanie rozpyłowe w wosku karnauba
metoda uwalniania : Farmakopea St. Zjedn. Am., metoda łopatkowa (USP Top.) 900 ml , 75br>'/m pH 1- 0,1 n HCl; pH 4,5 : 0,05m bufor octanowy
FIG.1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy, znamienny tym, że zawierająjako rdzeń mikrokapsułek substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, w postaci bezwodnej swej postaci betainy, przy czym rdzeń ten otoczony jest ścianką mikrokapsułki składającą się z lakieru z nierozpuszczalnych w wodzie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych poli(kwasu metakrylowego), albo ich mieszanin, albo z etylocelulozy, który ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane środki pomocnicze.
- 2. Środki według zastrz. 1, znamienne tym, że zawierają mikrokapsułki o wielkości 10-800 pm.
- 3. Środki według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że zawierają substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolonokarboksylowych, stanowiącą inhibitor girazy.
- 4. Środki według zastrz. 3, znamienne tym, że jako substancję czynną zawierającyprofloksacynę.
- 5. Środki według zastrz. 1 albo 2 albo 4, znamienny tym, że zawierają substancję czynną z dodatkiem niewodnego, olejowego środka dyspergującego.
- 6. Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym, w postaci mikrokapsułek zawierających rdzeń powleczony powłoką polimerową na bazie związków poli(kwasu metakrylowego) lub etylocelulozy przez granulowanie na wilgotno, ewentualnie suszenie i pokrywanie otrzymanych granulek warstwą lakieru, znamienny tym, że substancję czynnąz grupy kwasów naftyrydono- i chinolono-karboksylowych, występuj ącąjako postać bezwodna lub wodzian swej postaci betainy granuluje się na wilgotno, następnie ewentualnie drogą suszenia nastawia się zawartość wilgoci substancji czynnej na 0-30% wagowych, tak otrzymany mikrogranulat pokrywa się warstwą lakiem na podstawie obojętnych związków estrów metylowych i/lub etylowych albo czwartorzędowych związków amoniowych kwasu polimetakrylowego i etylocelulozy, który to lakier ewentualnie może zawierać dodatkowe, konwencjonalne, rozpuszczalne w wodzie polimery, zmiękczacze, środki zwilżające i inne znane substancje pomocnicze, po czym nastawia się żądaną zawartość wilgoci w substancji czynnej ewentualnie drogą suszenia, tak otrzymane mikrokapsułki ewentualnie poleruje się i ewentualnie przeprowadza w preparaty w postaci torebki lub olejowego preparatu ciekłego.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4200821A DE4200821A1 (de) | 1992-01-15 | 1992-01-15 | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL297399A1 PL297399A1 (en) | 1993-08-09 |
PL175569B1 true PL175569B1 (pl) | 1999-01-29 |
Family
ID=6449525
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93297399A PL175569B1 (pl) | 1992-01-15 | 1993-01-15 | Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym i sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5695784A (pl) |
EP (1) | EP0551820B1 (pl) |
JP (1) | JP3734279B2 (pl) |
KR (1) | KR100288523B1 (pl) |
CN (1) | CN1052399C (pl) |
AT (1) | ATE186212T1 (pl) |
AU (1) | AU670763B2 (pl) |
CA (1) | CA2087146C (pl) |
CZ (1) | CZ283787B6 (pl) |
DE (2) | DE4200821A1 (pl) |
DK (1) | DK0551820T3 (pl) |
ES (1) | ES2141117T3 (pl) |
GR (1) | GR3032382T3 (pl) |
HK (1) | HK1005987A1 (pl) |
HU (2) | HU219592B (pl) |
IL (1) | IL104362A (pl) |
MX (1) | MX9207630A (pl) |
MY (1) | MY111177A (pl) |
NZ (1) | NZ245658A (pl) |
PL (1) | PL175569B1 (pl) |
RU (1) | RU2110255C1 (pl) |
SK (1) | SK280999B6 (pl) |
TW (1) | TW366286B (pl) |
ZA (1) | ZA93234B (pl) |
Families Citing this family (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
DE29502547U1 (de) * | 1995-02-16 | 1995-03-30 | Röhm GmbH, 64293 Darmstadt | Thermoplastisches Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen |
US5840332A (en) * | 1996-01-18 | 1998-11-24 | Perio Products Ltd. | Gastrointestinal drug delivery system |
AUPN969796A0 (en) * | 1996-05-07 | 1996-05-30 | F.H. Faulding & Co. Limited | Taste masked liquid suspensions |
US5766622A (en) * | 1996-08-14 | 1998-06-16 | The Procter & Gamble Company | Inhibiting undesirable taste in oral compositions |
DE19706978A1 (de) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Ulrich Dr Posanski | Kombinationspräparat für oral applizierbare Antibiotika |
FI111796B (fi) * | 1997-05-28 | 2003-09-30 | Finnfeeds Finland Oy | Kiinteä betaiinituote, menetelmä sen valmistamiseksi, ja sen käyttö |
DE19809719A1 (de) * | 1998-03-06 | 1999-09-09 | Roehm Gmbh | Wäßrige Dispersion geeignet zur Herstellung von Überzugs- und Bindemitteln für feste orale Arzneiformen |
US5976507A (en) * | 1998-06-04 | 1999-11-02 | Colgate Palmolive Company | Dentrifice composition containing encapsulated reactive ingredients |
US6727283B2 (en) * | 1998-10-13 | 2004-04-27 | Pfizer Inc. | Sertraline oral concentrate |
US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
US6270807B1 (en) * | 1999-03-02 | 2001-08-07 | L. Perrigo Company | Taste-masked pharmaceutical composition |
DE19913692A1 (de) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen |
GB9911546D0 (en) * | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Core Technologies Limited | Release of poorly soluble agents |
DE19930557B4 (de) * | 1999-07-02 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von Hydraten von Ciprofloxacin und von Ciprofloxacin-Anhydrat enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen |
PL197812B1 (pl) | 1999-07-09 | 2008-04-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Doustne ciekłe kompozycje farmaceutyczne maskujące smak |
FR2798289B1 (fr) * | 1999-09-15 | 2004-12-31 | Cll Pharma | Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation |
US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
DK1110550T4 (da) * | 1999-12-22 | 2007-07-02 | Dsm Ip Assets Bv | Præparat omfattende ascorbinsyre som hovedbestanddel og pektin |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
AU2001275043A1 (en) | 2000-05-31 | 2001-12-11 | Drugtech Corporation | Mineral supplement |
DE10031043A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Retardzubereitungen von Chinolonantibiotika und Verfahren zu ihrer Herstellung |
BR0115585A (pt) | 2000-11-28 | 2005-12-13 | Fmc Corp | Composições de revestimento de pronta liberação, endurecìvel, comestìvel, seca e, úmida, forma de dosagem sólida, e, método para revestir uma forma de dosagem sólida farmacêutica ou veterinária, confeito, semente, ração animal, fertilizante, comprimido de pesticida ou alimento |
US20020122824A1 (en) * | 2001-01-24 | 2002-09-05 | Francisco Cabrera | Solid phase dispersion of quinolone-or naphthyridonecarboxylic acids |
DE60226012T2 (de) | 2001-03-05 | 2009-05-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Geschmacksmaskierte pharmazeutische formulierungen |
CN1529587B (zh) * | 2001-05-30 | 2010-05-12 | 欧洲凯尔特公司 | 含有粪便软化剂泊洛沙姆和包有肠溶衣的比沙可定颗粒的药物组合物 |
JP4339685B2 (ja) * | 2001-09-03 | 2009-10-07 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | ペクチン及びアスコルビン酸を含む組成物 |
NZ534746A (en) | 2002-03-12 | 2006-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Palatable oral suspension and method |
DE60327807D1 (de) * | 2002-03-26 | 2009-07-09 | Euro Celtique Sa | Gelbeschichtete zusammensetzungen mit verzögerter freisetzung |
WO2003084518A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules de principes actifs |
US20030198892A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-23 | General Electric Company | Limited play data storage media and method for limiting access to data thereon |
US20030205323A1 (en) * | 2002-04-22 | 2003-11-06 | General Electric Company | Method for making limited play data storage media |
WO2004004682A2 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. | Stable oily suspension of microgranules |
EP1534251A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-06-01 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate |
US20040208936A1 (en) * | 2002-07-22 | 2004-10-21 | Roland Chorin | Novel compositions |
KR20040011087A (ko) * | 2002-07-27 | 2004-02-05 | 주식회사 씨티씨바이오 | 불쾌한 맛과 향을 차폐할 수 있는 록시스로마이신 과립의제조방법 |
US20040087692A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Dixit Arun Nandkishor | Method for preparation of an anthraquinone colorant composition |
WO2004052345A1 (en) * | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use |
US20040146553A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions for oral administration of active principles requiring masking of taste |
US20040170686A1 (en) * | 2003-01-31 | 2004-09-02 | Fredrickson Jennifer K. | Suspension vehicle for coated drug particles |
DK1594500T3 (da) * | 2003-02-10 | 2011-01-24 | Bayer Schering Pharma Ag | Behandling af bakterielle sygdomme i respirations-organerne ved lokal applikation af fluorkinoloner |
US20040192781A1 (en) * | 2003-03-31 | 2004-09-30 | Haley Eugene T. | Method of administration for metoclopramide and pharmaceutical formulation therefor |
US20050137265A1 (en) * | 2003-03-31 | 2005-06-23 | Haley Eugene T. | Rapidly dissolving metoclopramide solid oral dosage and method thereof |
US7202292B2 (en) * | 2003-07-15 | 2007-04-10 | General Electric Company | Colored polymeric resin composition with 1,8-diaminoanthraquinone derivative, article made therefrom, and method for making the same |
US7087282B2 (en) * | 2003-07-15 | 2006-08-08 | General Electric Company | Limited play optical storage medium, method for making the same |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
JP2005343800A (ja) * | 2004-05-31 | 2005-12-15 | Lion Corp | 被覆カフェイン粒子、固形製剤および眠気防止薬 |
US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
US7854943B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-21 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
US8093270B2 (en) * | 2005-06-21 | 2012-01-10 | Merck Patent Gmbh | Solid pharmaceutical composition comprising (R)-(−)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman |
US20080213441A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-09-04 | Cathy Jean Ludwig | Reduction of Astringency in Polyphenol Compositions |
BRPI0701693A2 (pt) * | 2007-05-10 | 2008-12-23 | Inst Pesquisas Sao Paulo | processo de encapsulaÇço de substÂncias quÍmicamente ativas e produto encapsulado resultante |
KR100867639B1 (ko) | 2007-06-08 | 2008-11-10 | (주)다산메디켐 | 고미가 차폐된 염산 도네페질-함유 입자, 이를 포함하는약학 조성물, 및 이들의 제조방법 |
US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
DE102008035542A1 (de) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zur Ermittlung von Messdaten aus dem Magen eines Patienten |
EP2671888A1 (en) | 2008-12-23 | 2013-12-11 | Gilead Pharmasset LLC | 3',5'-cyclic nucleoside phosphate analogues |
CL2009002208A1 (es) * | 2008-12-23 | 2010-10-29 | Gilead Pharmasset Llc | Un compuesto (2s)-2-((((2r,3r,4r,5r)-5-(2-amino-6-etoxi-9h-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il)metoxi)(hidroxi)fosforilamino)propanoico, inhibidores de la replicacion de arn viral; composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de infeccion por hepatitis c, virus del nilo occidental, entre otras. |
EA019341B1 (ru) | 2008-12-23 | 2014-02-28 | Джилид Фармассет, Ллс. | Фосфорамидаты нуклеозидов |
TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
JP2012528799A (ja) | 2009-06-02 | 2012-11-15 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 徐放製剤 |
KR101765357B1 (ko) * | 2009-12-02 | 2017-08-04 | 아데어 파마수티컬스 에스.알.엘. | 펙소페나딘 마이크로캡슐 및 그것을 함유하는 조성물 |
US20110236494A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Ciprofloxacin oral suspension |
WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
EP2609923B1 (en) | 2010-03-31 | 2017-05-24 | Gilead Pharmasset LLC | Process for the crystallisation of (s)-isopropyl 2-(((s)-(perfluorophenoxy)(phenoxy)phosphoryl)amino)propanoate |
PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
NZ603545A (en) * | 2010-04-12 | 2013-10-25 | Zhaveri Pharmakem Pvt Ltd S | Ciprofloxacin dry syrup composition |
CN101985044B (zh) * | 2010-07-16 | 2013-10-23 | 钟术光 | 一种掩味的药物涂层组合物 |
CA2818853A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-spirocyclo-nucleosides for use in therapy of hcv or dengue virus |
CN102526124B (zh) * | 2011-01-31 | 2013-11-20 | 成都科尔医药技术有限公司 | 一种中药粉体及其制备方法 |
EP2741735A1 (en) | 2011-08-12 | 2014-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH | Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline |
AU2014228861B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-05-24 | Aprecia Pharmaceuticals LLC | Rapidly dispersible dosage form of topiramate |
CN105050604B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-26 | 阿普雷奇亚制药有限责任公司 | 奥卡西平的快速分散剂型 |
RU2599007C1 (ru) * | 2015-08-24 | 2016-10-10 | Александр Александрович Кролевец | Способ получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия |
ITUB20155193A1 (it) * | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
CN105343028B (zh) * | 2015-11-25 | 2018-08-21 | 万邦德制药集团股份有限公司 | 一种诺氟沙星的药物组合物及其制备方法 |
EP3883546A1 (en) | 2018-11-21 | 2021-09-29 | Rosemont Pharmaceuticals Ltd | Oral topiramate suspension formulations with extended shelf stability and enhanced bioavailability |
CN116459222A (zh) * | 2023-04-20 | 2023-07-21 | 山东中医药大学附属医院 | 一种匹维溴铵组合物、制剂及其用途 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8203953D0 (sv) * | 1982-06-24 | 1982-06-24 | Astra Laekemedel Ab | Pharmaceutical mixture |
US4994260A (en) * | 1982-05-28 | 1991-02-19 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Pharmaceutical mixture |
DE3808277A1 (de) * | 1988-03-12 | 1989-09-21 | Bayer Ag | Verfahren und vorrichtung zur wirbelschichtspruehgranulation |
EP0163836B1 (de) * | 1984-04-07 | 1988-10-12 | Bayer Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten |
US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
US4971791A (en) * | 1985-08-26 | 1990-11-20 | The Procter & Gamble Company | Taste masking compositions |
US4764375A (en) * | 1985-09-11 | 1988-08-16 | Kv Pharmaceutical Company | Sachet drug delivery system |
ES2033689T3 (es) * | 1986-01-24 | 1993-04-01 | Valeo Electronique | Bobina de encendido de circuito cerrado. |
SE8605515D0 (sv) * | 1986-12-22 | 1986-12-22 | Astra Laekemedel Ab | A liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance |
FI77573C (fi) * | 1987-05-08 | 1989-04-10 | Orion Yhtymae Oy | Ny konsistens. |
NL193682C (nl) * | 1987-05-14 | 2000-07-04 | Glaxo Group Ltd | Beklede cefuroximaxetilsamenstelling. |
IE59934B1 (en) * | 1987-06-19 | 1994-05-04 | Elan Corp Plc | Liquid suspension for oral administration |
GB8723896D0 (en) * | 1987-10-12 | 1987-11-18 | Aps Research Ltd | Controlled-release formulation |
DE3808116A1 (de) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Bayer Ag | Zick-zack-sichter |
DE3900811A1 (de) * | 1989-01-13 | 1990-07-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue arzneiform |
DE3920082A1 (de) * | 1989-06-20 | 1991-03-07 | Roehm Gmbh | Filmbildendes waessriges ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und verwendung |
US5082669A (en) * | 1989-07-20 | 1992-01-21 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked |
ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
DE4200821A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-22 | Bayer Ag | Geschmacksmaskierte pharmazeutische mittel |
-
1992
- 1992-01-15 DE DE4200821A patent/DE4200821A1/de not_active Withdrawn
- 1992-12-17 SK SK3720-92A patent/SK280999B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-12-17 CZ CS923720A patent/CZ283787B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-30 MX MX9207630A patent/MX9207630A/es unknown
- 1992-12-31 TW TW081110514A patent/TW366286B/zh active
-
1993
- 1993-01-05 AT AT93100079T patent/ATE186212T1/de active
- 1993-01-05 DE DE59309858T patent/DE59309858D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-05 ES ES93100079T patent/ES2141117T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-05 DK DK93100079T patent/DK0551820T3/da active
- 1993-01-05 EP EP93100079A patent/EP0551820B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-11 AU AU31138/93A patent/AU670763B2/en not_active Expired
- 1993-01-12 CA CA002087146A patent/CA2087146C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-12 IL IL104362A patent/IL104362A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 NZ NZ245658A patent/NZ245658A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 JP JP02076193A patent/JP3734279B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-14 ZA ZA93234A patent/ZA93234B/xx unknown
- 1993-01-14 KR KR1019930000424A patent/KR100288523B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-01-14 MY MYPI93000210A patent/MY111177A/en unknown
- 1993-01-14 HU HU9300085A patent/HU219592B/hu unknown
- 1993-01-15 RU RU93004416/14A patent/RU2110255C1/ru active
- 1993-01-15 CN CN93101096A patent/CN1052399C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-15 PL PL93297399A patent/PL175569B1/pl unknown
-
1994
- 1994-02-04 US US08/191,741 patent/US5695784A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00493P patent/HU211154A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-24 US US08/653,535 patent/US6136347A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-10 HK HK98105130A patent/HK1005987A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 GR GR20000400081T patent/GR3032382T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL175569B1 (pl) | Środki farmaceutyczne o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym i sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o szybkim uwalnianiu substancji czynnej i wysokiej biodostępności, o smaku maskowanym. | |
US5674533A (en) | Pharmaceutical composition for the controlled release of moguisteine in a liquid suspension | |
EP1140105B1 (en) | Controlled release galantamine composition | |
ES2739888T3 (es) | Composiciones y comprimidos farmacéuticos con recubrimiento compresible y métodos de fabricación | |
KR100675809B1 (ko) | 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제 | |
JP4789806B2 (ja) | パントプラゾール多粒子処方 | |
US20110212182A1 (en) | Masked taste pharmaceutical granules/granulates | |
CA2063141C (en) | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets | |
JP2006502156A (ja) | 風味を遮断された投与形態およびそれらの製剤の方法 | |
US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
JP2004513913A (ja) | 持続放出性抗高血糖薬マイクロカプセルに基づく薬剤およびその調製方法 | |
BRPI0615014A2 (pt) | composição farmacêutica sólida compreendendo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina e um modificador de ph e uso da mesma | |
RU2376980C2 (ru) | Составы антибиотика | |
JP2000500477A (ja) | 即時放出型の薬学的組成物 | |
JP2005139085A (ja) | 顆粒 | |
MXPA04008137A (es) | Preparaciones de liberacion sostenida y procedimiento para producir las mismas. | |
CA2802142C (en) | Ciprofloxacin dry syrup composition | |
WO2022147183A1 (en) | Pharmaceutical extended release suspensions of riociguat | |
MXPA99002404A (en) | Controlled release dosage form of [r-(z)]-alpha-(methoxyimino)-alpha-(1-azabicyclo[2.2. 2]oct-3-yl)acetonitrile monohydrochloride |