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JP2004505051A - 卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト - Google Patents

卵胞刺激ホルモン活性のアゴニスト Download PDF

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JP2004505051A JP2002515259A JP2002515259A JP2004505051A JP 2004505051 A JP2004505051 A JP 2004505051A JP 2002515259 A JP2002515259 A JP 2002515259A JP 2002515259 A JP2002515259 A JP 2002515259A JP 2004505051 A JP2004505051 A JP 2004505051A
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フ,バイフア
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Abstract

本発明はある形態において新規化合物を提供する。加えて、本発明は、FSH受容体アゴニストを提供する。ここで該アゴニストは、FSH結合部位を有するFSH受容体と結合し、かつ、該FSH結合部位に対してFSHと競合しない。他の形態では、本発明は、例えばCNS抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤などの種々の医薬用途のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。

Description

【0001】
発明の分野
本発明は、一般に新規チアゾリジノン類(thiazolidinones)に関する。より詳細には、本発明は、卵胞刺激ホルモン(FSH)活性を調節するチアゾリジノン類に関する。
【0002】
発明の背景
思春期のヒト女性の卵巣中には約400,000個の生殖細胞が蓄えられている。生殖細胞がそれ以上作られることはない。思春期に始まり閉経で終わるまでには、約400回の排卵月経周期があり、これらのサイクルで、ヒト卵巣中の生殖細胞のほぼ全てが消費される。各月経周期毎に約1,000個の生殖細胞が消費される。しかし、どの月経周期においても、たった1つの生殖細胞(優性卵胞になる卵胞中で発生する)が排卵され、妊娠に使われる。
【0003】
詳細は正確には分かっていないが、各月毎に1つの卵が選択されて優性卵となるメカニズムは、卵巣、視床下部および脳下垂体からの1種以上のホルモンの間の複雑な相互作用によるものである。3種の糖蛋白ホルモン(黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)および絨毛性ゴナドトロピン(hCG))は、卵巣に作用してステロイドの合成および分泌を刺激する。LHおよびFSHは脳下垂体によって分泌され、共に、月経周期および排卵の調節において中心的な役割を果たす。hCGは妊娠の初期段階から発生中の胎盤により分泌され、その役割は黄体によるステロイドの分泌を維持することであり、これは妊娠中に排卵が起こらないようにするために必要である。
【0004】
正常な周期では、周期半ばにLH濃度が急激に高くなり(サージ)、その後排卵が起こる。エストロゲンレベルの上昇(内因性のLHおよびFSHの分泌により引き起こされる)は、LHのサージが起こるのに必要である。エストロゲンは、正のフィードバックメカニズムを媒介し、その結果LHの分泌量が増える。
【0005】
FSHとLHの1:1混合物(ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン(hMG)として知られる)を適量投与することにより、排卵メカニズムに障害をきたして正常な排卵/月経周期が起こらない患者において排卵および月経(および時には妊娠)を誘発することが可能になってから、20年以上になる。体外受精の分野では、hMGの投与による外因性ホルモン刺激が用いられる。しかし、hMGで治療した女性は、血清エストラジオールレベルがLH分泌の正のフィードバックを誘発するのに十分なレベルであるにもかかわらず、タイミング良くLHサージを示すことができないことがしばしばある。
【0006】
外因性ゴナドトロピンの混合物を適切に使用すれば、体外受精治療中の女性における排卵誘発または多数の卵子を回収するために有効であるという認識は定着している。しかし、体内受精および体外受精療法のための外因性ゴナドトロピンによる卵巣刺激は、扱いが難しいことが知られており、従来のhMG薬物療法では常に成功するわけではないことは広く認識されている。hMGに対する反応は個人によって著しく異なるので、最も柔軟な(個人個人に合わせた)プロトコールを用いた場合であっても、患者の管理が複雑となる。
【0007】
卵胞の成熟または排卵をより一定なものとする改良された排卵誘発法を提供するために治療的ホルモン処方計画に変更を加える試みがなされてきた。このような試みの1つとして、外因性LHの不在下でFSHを投与することにより卵胞の成熟または排卵を誘発するものがある(Hodgen, 米国特許第4,854,077号)。LHが混入していないFSHを生成するために、免疫親和性クロマトグラフィーおよび逆相HPLCを用いて、閉経後の尿性ゴナドトロピンが精製された(Arpaiaら, 米国特許第5,128,453号)。この分野における更なる進歩は、LHに対して非常に大きな比率のFSHを含むhMG調製物を用いることにより実現された(Jones, Jr.ら, 米国特許第4,725,579号)。
【0008】
不妊症を治療するために用いられてきた他のホルモン調製物としては、単独のまたはFSHと組み合わせた成長ホルモン放出因子(GRF)が挙げられる(Fabbriら, 米国特許第5,017,557号)。月経周期の間に正常な被験者において行った研究によると、GRFの静脈内投与により、ソマトメジンCの血清レベルは上昇するが、LHまたはFSHの血清レベルは上昇しないことが分かった(Evansら, ”Effects of human pancreatic growth hormone releasing factor 40 on serum growth hormone, prolactin, luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and somatomedin C concentrations in normal women throughout the menstrual cycle.” J. Clin. Endoc. Metab. 59:1006(1984))。ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニストとして、2つの合成化合物(ブセレリン(buserelin)およびトリプトレリン(triptorelin))が使用されている(例えばOutら, ”A prospective, randomized, assessor−blind, multicentre study comparing recombinant FSH (Puregon) either given intramuscularly or subcutaneously in subjects undergoing IVF.” Hum. Reprod. 10 (Abstract Book 1): 6 (1995)、およびHedonら, ”Efficacy and safety of recombinant FSH (Puregon) in infertile women pituitary−suppressed with triptorelin undergoing in vitro fertilization: a prospective, randomized, assessor−blind, multicentre trial.” Hum. Reprod. 10:3102−3106(1995)を参照されたい)。現在のところ、臨床使用できる小分子FSH受容体アゴニストはない。
【0009】
チアゾリジノン類は、医薬として限られた用途を持つことが分かった小分子有機化合物のクラスである。例えば、チアゾリジノン類は中枢神経系に作用することが分かった(例えばTripathiら, ”Thiazolidinone congeners as central nervous system active agents.” Arzneimittelforschung 43:632−5(1993)を参照されたい)。これまでに同定されたCNS活性としては、例えば抗精神病的特性が挙げられる(Mutlibら, ”Metabolism of an atypical antipsychotic agent, 3−[4−[4−(6−フルオロベンゾ[b]チエン−3−イル)−1−ピペラジニル]ブチル]−2,5,5−トリメチル−4−チアゾリジノン(HP236).” Drug Metab. Dispos. 24:1139−50(1996)を参照されたい)。また、CNS作用型の抗虚血剤である他のチアゾリジノン類も見出されている(Ruterboriesら, ”Pharmacokinetics of a novel butylated hydroxytoluene−thiazolidinone CNS antiischemic agent LY256548 in rats, mice, dogs and monkeys.” Drug Metab. Dispos. 18:674−9(1990)を参照されたい)。またチアゾリジノン類は、抗菌剤としても使用されてきた(例えばLeyら, ”Inhibition of multiplication of Mycobacterium leprae by several antithyroid drugs.” Am. Rev. Respir. Dis. 111:651−5 (1975)を参照されたい)。
【0010】
新規チアゾリジノン類が合成されれば、例えば抗菌療法およびCNS抗虚血剤による発作の治療等の様々な分野で適用できる新しい薬剤を発見する展望が開ける。特に興味深いのは、哺乳動物の受精能(fertility)の調節因子としての新規チアゾリジノン類の使用である。
【0011】
最近になって、組換えFSHを導入したところ、尿性ゴナドトロピンの使用に伴う難点(例えば面倒な採尿、FSHへのLHの混入および低い比活性等)の多くが解消されたが、in vivo使用およびin vitro使用の両方で有効な新しい受精能調節剤(fertility−regulating agent)が今だに必要とされている。調製するのに費用がかからず、精製および投与が簡単で且つ広範囲の活性を示す小分子FSH受容体アゴニスト化合物のクラスは、ヒト不妊治療薬の分野における大きな進歩である。非常に驚くべきことに、本発明は、このような小分子チアゾリジノンFSH受容体アゴニストを提供する。
【0012】
発明の概要
本発明は広範囲の医薬用途および活性を有する新規チアゾリジノン類を提供する。すなわち一形態において本発明は、式:
【化8】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、
【化9】
Figure 2004505051
および−(CHCHNRCO(Yからなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択され、
Yは、O、S、およびNHからなる群から選択され、
は、CH、O、S、およびNRからなる群から選択され、
は、O、およびNRからなる群から選択され、
は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0または1であり、かつ、
sは、1または2である〕
表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【0013】
第二の形態において、本発明は、構造:
【化10】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【0014】
他の形態では、本発明は、受容体−FSH結合部位に関してFSHと競合しないFSH受容体アゴニスト類を提供する。
【0015】
更に他の形態では、本発明は、FSHホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、(a) 約50ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有し、かつ、(b) 50μM以下、好ましくは2μM以下のEC50基準に相当するFSHアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のFSH受容体に対するアゴニスト活性が、式:
【化11】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル、
【化12】
Figure 2004505051
からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択され、
Yは、O、S、およびNHからなる群から選択され、
は、CH、O、S、およびNRからなる群から選択され、
は、O、およびNRからなる群から選択され、
は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0または1であり、かつ、
sは、1または2である〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【0016】
更に他の形態では、本発明は、FSHホルモン活性を調節する化合物類であって、該化合物が、(a) 約200ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有し、かつ、(b) 50μM以下、好ましくは2μM以下のEC50基準に相当するFSHアゴニスト活性を有しており、
該化合物類のFSH受容体に対するアゴニスト活性が、式:
【化13】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され; Rは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され;RおよびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され;かつ、Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択される〕
で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物類を提供する。
【0017】
好ましい実施形態では、この種類の化合物は約300ダルトン〜約800ダルトンの分子量を有している。他の好ましい実施形態では、この種類の化合物は、EC50基準で表すと1μM以下、好ましくは500nM以下のFSH受容体アゴニスト活性を有する。
【0018】
さらに他の形態では、本発明は該化合物類、すなわちチアゾリジノン類を、例えばCNS抗虚血剤、抗精神性もしくは他の神経活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精調節剤などの種々の医薬用途のために使用する方法を提供する。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはFSH受容体のアゴニストである。
【0019】
従って、他の形態では、本発明は1種類以上の本発明の化合物を製薬上に許容される賦形剤、担体、希釈剤などとともに含有する医薬組成物を提供する。該医薬製剤はまた、それ自体が薬理活性を有する薬物、および、医薬組成物の薬理学的作用を高める、補う、減じる、またはそれ以外の態様で調節するために機能する薬物を含んでいてもよい。
【0020】
本発明の他の特性、目的および有利な効果ならびにその好ましい実施形態については、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【0021】
詳細な説明
A.  略称および定義
HATU [O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート];DIEA、ジイソプロピルエチルアミン;FMOC、フルオレニルメトキシカルボニル;DECP、シアノホスホン酸ジエチル;DCM、ジクロロメタン;DBU、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;CHO、チャイニーズハムスター卵巣;RBF、丸底フラスコ。
【0022】
「独立して選択される」という語句は、本明細書中では、R基(例えばR、R、RおよびR)が同一であっても異なっていてもよいことを指す(例えば、R、RおよびRがすべて置換アルキルであってもよく、または、RおよびRが置換アルキルでありかつRがアリールであってもよい)。
【0023】
R基と称される基は、通常、その名を有するR基の構造であると当業者が認識する構造を有している。説明を目的として、これまでに挙げた代表的なR基をここで定義する。これらの定義は補足および説明を意図しているのであって、当業者にとって知られた定義を排除するものではない。
【0024】
本明細書において「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素を有する分岐または直鎖の一価の飽和または不飽和炭化水素基を指すために用る。アルキル基が1〜6個の炭素を有している場合は「低級アルキル」と称する。好適なアルキルとしては例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、2−プロペニル(またはアリル)、n−ブチル、t−ブチル(または2−メチルプロピル)などが挙げられる。
【0025】
「置換アルキル」とは、低級アルキル、アリール、アシル、ハロゲン(すなわち、ハロアルキル、例えばCF)、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルシアノ、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、メルカプト、カルボン酸、カルボン酸誘導体、スルホン酸、スルホン酸誘導体、飽和および不飽和の環状炭化水素、複素環などの1種以上の官能基を有する上記のアルキルを指す。これらの基は、芳香族複素環などに縮合した任意のものに結合し得る。これらの基はアルキル部分の任意の炭素に結合し得る。
【0026】
本明細書において「アリール」という用語は、単一の芳香環を有する芳香族置換基、または、互いに縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した複数の芳香環を有する芳香族置換基を指すために用いる。共通の連結基はベンゾフェノンにおけるようにカルボニルであってもよい。芳香族環としては特にフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルメチル、およびベンゾフェノンが挙げられる。
【0027】
「置換アリール」は、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル(例えばCF)、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプト、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、ならびに、芳香族環と縮合した、共有結合により連結した、または、メチレンもしくはエチレン部分のような共通の基に連結した飽和および不飽和の環状炭化水素などの、1種以上の官能基を有する上記のアリールを指す。連結基は、シクロヘキシルフェニルケトンにおけるようにカルボニル基であってもよい。
【0028】
本明細書において「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介してアリール基が結合している「アリール」のサブセットを指すために用いる。例としては、ベンジル基、フェニルエチル基およびフェニルプロピル基が挙げられるがこれらに限らない。
【0029】
「置換アリールアルキル」は、アリールアルキル基のアリール部分が、本明細書でアリール基について規定するように置換された「アリールアルキル」のサブセットを規定する。
【0030】
本明細書において「ハロゲン」という用語は、フッ素原子、臭素原子、塩素原子およびヨウ素原子を指すために用いる。
【0031】
本明細書において「ヒドロキシ」という用語は、−OH基を指すために用いる。
【0032】
本明細書において「アミノ」という用語は、基−NRR’を指すために用いる。式中、RおよびR’は、独立して、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アリール、置換アリール、またはアシルであり得る。
【0033】
本明細書において「アルコキシ」という用語は、−OR基を指すために用いる。式中、Rは低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、アルキルおよび置換低級アルキルは本明細書に記載した通りである。好適なアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
【0034】
本明細書において「アリールオキシ」という用語は、−OR基を指すために用いる。式中、Rは上記のアリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである。例としては、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、およびそれらの置換誘導体が挙げられる。
【0035】
「アルキルアミノ」という用語は、アルキル基が同一であるかまたは異なっていてよく、かつ、直鎖または分岐の、飽和または不飽和の炭化水素からなっていてよい第二級または第三級アミンを意味する。
【0036】
本明細書において「複素環」という用語は、単一の環または、環内に1〜12個の炭素原子および窒素、硫黄または酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する縮合多環を有する一価の基を記載するために用いる。かかる複素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、チオフェン、ピリジン、イソオキサゾール、フタルイミド、ピラゾール、インドール、フラン、これらの環のベンゾ縮合類似体(benzo−fused analogs)などが挙げられる。
【0037】
本明細書中で使用する「置換複素環」という用語は、複素環骨格が、低級アルキル、アシル、ハロゲン、ハロアルキル(例えばCF)、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、メルカプトなどの1種以上の官能基により置換された「複素環」のサブセットを表す。
【0038】
本明細書において「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義するアルキル基を介して複素環基が結合している、「複素環」のサブセットを指すために用いる。
【0039】
「置換複素環アルキル」は、複素環アルキル基の複素環部分が、複素環基について本明細書中で規定したように置換されている「複素環アルキル」のサブセットを規定する。
【0040】
「薬学的に許容される塩」という用語は、遊離塩基の生物学的有効性および性質を保持している塩であって、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸)および有機酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サチリル酸など)との反応により得られたものを指す。薬学的に許容される塩としては例えば、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【0041】
本明細書において「接触させる」という用語は、以下の、「組合わせる」、「添加する」、「混合する」、「通過させる」、「インキュベートする」、「流す」などと置換可能に使用する。さらにまた、本発明のチアゾリジノン化合物は、例えば、非経口経路、経口経路、局所経路、吸入経路などの任意の通常の方法により被験体に「投与」することができる。
【0042】
「十分量」または「有効量」は、チアゾリジノン類似体の、対象とする結合/活性を示す量、または排卵(gamete recruitment)に改善をもたらす量である。
【0043】
「EC50」は、有効濃度、すなわちFSHにより得られる最大応答の50%が達成される化合物濃度である。
【0044】
「非競合的」とは、本発明の化合物により発揮されるアゴニスト活性の性質を指す。ここで、該化合物は、FSHのFSH受容体への結合の大きさ(magnitude)を実質的に低減させること無く、FSH受容体のアゴニストとして作用してそれを活性化する。「結合の大きさ」とは、受容体集団が結合するFSHの量、および/または、FSHとFSH受容体との間の結合相互作用の強度を指す。
【0045】
本発明は、一定の範囲の医薬活性を示す新規チアゾリジノン化合物に関する。現時点で好ましい実施形態では、該新規化合物は低分子FSH受容体アゴニストである。これらの化合物は当該技術分野の現状(例えば、尿性ゴナドトロピンおよび組換えFSH)よりも数多くの利点を提供する。例えば、本発明の化合物は高価でなく、容易に調製されかつ精製される。さらに、化合物は、FSH受容体に対してある範囲の活性を示す。このような、活性が異なる種々の化合物は、受精能誘導剤(fertility−inducing agent)の慎重な選択により受精能誘発(fertility induction)を好ましいレベルに調節するための機会を臨床医に提供する。加えて、低分子である新規チアゾリジノン類は、従来のペプチドホルモン製剤とは異なる薬物動態学的プロフィールを示す。その薬物動態学的プロフィールはさらに、投与経路を慎重に選択することと、チアゾリジノン骨格上の置換基の性質を操作することとにより調節することができる。
【0046】
第一の形態では、本発明は、:
【化14】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、
【化15】
Figure 2004505051
および−(CHCHNRCO(Y、からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択され、
Yは、O、S、およびNHからなる群から選択され、
は、CH、O、S、およびNRからなる群から選択され、
は、O、およびNRからなる群から選択され、
は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
mは、0〜3の整数であり、
nは、0または1であり、かつ、
sは、1または2である〕
で表される化合物を提供する。
【0047】
現時点で好ましい実施形態においては、本発明は、
およびRが、独立して、水素、−(CH、および、
【化16】
Figure 2004505051
〔式中、
pは、1〜2の整数であり、
qは、0〜5の整数であり、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、かつ、
Xが、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択される化合物を提供する。
【0048】
より好ましくは、Rは、
【化17】
Figure 2004505051
〔式中、
およびRは独立して、H、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボン酸、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、アルキニル、置換アルキニル、および−CONR(CHZ(tは1〜4の整数である)からなる群から選択され、
10は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択され、
Aは、C−Cアルキルおよび置換C−Cアルキルからなる群から選択され、ここで、各炭素原子は独立して、H、アミノ基、アルキル基、置換アルキル基、スピロ環アルキル基、置換スピロ環アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される基により置換されており、
は、O、S、SO、SOおよびNR10からなる群から選択され、
Zは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化18】
Figure 2004505051
〔式中、
wは、1〜3の整数であり、
は、O、SおよびNR10からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択され、
は、
【化19】
Figure 2004505051
〔式中、
11およびR12は独立して、H、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、アミノアリールアルキルおよび置換アミノアリールアルキルからなる群から選択され、
uは、1〜4の整数であり、
は、O、S、NR13およびCR13からなる群から選択され、
は、O、S、NHおよびCHからなる群から選択され、
13は、Hおよび低級アルキルからなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【0049】
より好ましくは、RおよびRは独立して、H、ハロゲン、ケトン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸アミド、スルホン酸アミド、アルキニル、および−CONR(CHZ、
〔式中、
tは1〜4の整数であり、
Zは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
【化20】
Figure 2004505051
〔式中、
wは、1〜5の整数であり、
は、O、SおよびNR10(R10はHおよび低級アルキルからなる群から選択される)からなる群から選択される〕
からなる群から選択される〕
からなる群から選択される。
【0050】
他の好ましい実施形態では、本発明は、
11およびR12が、水素、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、
【化21】
Figure 2004505051
〔式中、
14は、フェニル、置換フェニル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、CH(X15、CONHR15、COR15、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロールおよびフェニルスルホニルからなる群から選択され、
は、O、S、NHおよびCHOからなる群から選択され、
は、O、S、およびNR14からなる群から選択され、
15は、H、アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
vは、0〜3の整数であり、かつ、
zは、0または1である〕
からなる群から選択される化合物を提供する。
【0051】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、C−5上の置換基RがHの場合に、C−5上の第二の置換基(R)はHではなく、C−5上の該置換基RとC−2上の置換基Rとがシス配置されている化合物を提供する。
【0052】
第二の形態において、本発明は、式:
【化22】
Figure 2004505051
〔式中、Rは、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択される〕
で表される新規チアゾリジノン類を提供する。
【0053】
本発明のこの形態のうち現時点で好ましい実施形態では、Rはアリールまたは置換アリールである。他の好ましい実施形態では、Rはフェニルまたは置換フェニルである。さらに好ましい実施形態では、Rは、式(IV):
【化23】
Figure 2004505051
〔式中、R11、R12、R13、R14およびR15は独立して、H、ハロゲン、低級アルキル基、置換低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、カルボキシル基、エステル基およびアミド基からなる群から選択される〕
で表される置換フェニルである。
【0054】
他の好ましい実施形態では、Rは式(IV)で表される置換フェニルであり、R11、R12、R13、R14およびR15は独立して、H、ハロゲン、置換アルキル基、ケトン基、エステル基、アミド基およびニトロ基からなる群から選択される。
【0055】
更なるより好ましい実施形態では、Rは式(IV)で表される置換フェニルであり、R11、R12、R13、R14およびR15は独立して、H、ハロゲン、およびアミド基からなる群から選択される。
【0056】
他の現時点で好ましい実施形態では、Rは、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Rはアリール基である。好ましいアリール基はフェニル基であり、好ましい置換アリール基は置換フェニル基である。
【0057】
更に好ましい実施形態では、Rは、式(V)で表される置換フェニルまたは式(VI)で表される五員環:
【化24】
Figure 2004505051
〔式中、R21、R22、R23、R24、R25は、H、ハロゲン、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、フェニル基、置換フェニル基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アルキニル基、置換アルキニル基、およびニトロ基からなる群から選択される〕
である。好ましいアリールオキシ基は、フェノキシおよびベンジルオキシであり、好ましい置換アリールオキシ基は、置換フェノキシおよび置換ベンジルオキシである。Yは、−CH−、−O−、−S−およびNR26(式中、R26はHまたは低級アルキルである)からなる選択される。
【0058】
更に好ましい実施形態では、R21、R22、R23、R24およびR25は独立して、H、ハロゲン、低級アルコキシ基および式(VII):
【化25】
Figure 2004505051
〔式中、R31、R32、R33、R34およびR35は独立して、水素、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチル、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびヒドロキシからなる群から選択される〕
で表される置換アリール基からなる選択される。Xは、O、NR36、S、C、CHおよびCHからなる群から選択され、R26は、Hまたは低級アルキルであり、mは0〜5の整数であり、nは0〜3の整数であり、pは0〜3の整数であり、かつ、qは0〜2の整数である。q<2の場合にはCHとXとの間には多重結合か存在する。
【0059】
特定の現時点で好ましい実施形態では、R21、R22、R23、R24およびR25は独立して、水素および式(VIII)および(IX):
【化26】
Figure 2004505051
〔式中、R41、R42、R43、R44およびR45は、水素、ハロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される〕
で表される基から選択される。式(VIII)において、nは0〜3の整数であり、XはOまたはNHである。
【0060】
更なるより好ましい実施形態では、RおよびRは同一であるかまたは異なっており、Hおよび式(X):
【化27】
Figure 2004505051
〔式中、sは0〜5の整数であり、好ましくは1〜5の整数である〕
で表される構造からなる群から独立して選択される。Xはアリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される。好ましい実施形態では、Xは複素環または置換アリールである。更に好ましい実施形態では、Xはフェニル、置換フェニル、インドールまたは置換インドールである。
【0061】
チアゾリジノン環構造(例えば式IIIを参照されたい)の2位および5位(すなわちC−2およびC−5)にある不斉炭素のために、本発明の化合物は多数の異なる異性体形態および立体異性体形態で存在し得る。C−2およびC−5の配置は、その置換基がシス配置またはトランス配置となるような配置となり得る。好ましい実施形態では、化合物はシス配置で存在する。加えて、C−2およびC−5がとり得る絶対配置の組み合わせは、4通りの組み合わせのうちの何れか1つであり得る。つまり、チアゾリジノン骨格は2S,5S; 2R,5R; 2S,5R; または2R,5Sであり得る。現時点で好ましい実施形態は、C−2およびC−5における配置が2S,5Rの形態である。
【0062】
本発明の化合物は、例えば、CNS抗虚血剤、抗精神病性もしくは他の神経賦活性を有する薬物、抗微生物剤、哺乳動物の受精能調節剤(fertility regulating agent)などの種々の医薬用途のために使用することができる。哺乳動物の受精調節剤として使用する場合は、チアゾリジノン類は好ましくはFSH受容体のアゴニストである。
【0063】
FSHアゴニスト活性を有する現時点において好ましいチアゾリジノン類の例を表I−VIに示す。表I−VIに示す化合物のEC50値は約500nM未満である。
【0064】
表 I
Figure 2004505051
Figure 2004505051
表 II
Figure 2004505051
表 III
Figure 2004505051
表 IV
Figure 2004505051
Figure 2004505051
表 V
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
表 VI
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
他の形態では、本発明は、受容体アゴニスト活性がFSHと非競合的であるFSH受容体アゴニスト類を提供する。好ましい実施形態では、非競合的FSHアゴニストは、約50ダルトン〜約1000ダルトン、より好ましくは約200ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有する有機分子である。他の好ましい実施形態において、本発明はFSHと競合しないFSH受容体アゴニストを含む医薬製剤を提供する。この形態では、本発明は、本明細書において本発明のチアゾリジノン類について記載した種々の用途に有用な哺乳動物の受精の調節剤を提供する。
【0065】
B.医薬組成物および用途
他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物のうち1種以上を、製薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤等と一緒に含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は、それ自体が薬理学的に活性である他の物質、および該医薬組成物の薬理学的作用を強化する、補う、低下させる、もしくは調節する働きをする他の物質も含み得る。
【0066】
本発明の化合物(すなわちチアゾリジノン類)は、単独で、薬学的に許容される塩として、または医薬組成物として(この場合、該化合物は治療上有効な量で好適な担体または賦形剤と混合される)、哺乳動物(例えばヒト患者)に投与することができる。さらに本発明の化合物および組成物は、患者においてより高い受精能(fertility)を誘導するために投与することができる。あるいはこれらを投与して卵子の産生を刺激し、この卵子を取り出して体外で受精させ、患者または代理母の体内に移植することができる。これらの目的の両方を達成するための当技術分野で一般に認められている沢山の技術および技法がある(例えばJenningsら, ”in vitro fertilization: A review of drug therapy and clinical management.” Drugs 52: 313−343(1996)を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする)。
【0067】
セルトーリ細胞(すなわち卵巣の顆粒膜細胞に相当する雄細胞)に対して示されたゴナドトロピンの有効性からの類推によって、本発明の化合物および組成物は、女性だけでなく男性の不妊治療にも使用することができる(例えばReichertら, ”The follicle stimulating hormone (FSH) receptor in testis: interaction with FSH, mechanism of signal transduction, and properties of the purified receptor,” Biol. Reprod. 40:13−26(1989)を参照されたい。その開示内容は参照により本明細書に組み入れるものとする)。
【0068】
本発明の化合物は、治療目的で投与される種々の製剤中に組み込むことができる。より詳細には、本発明の化合物は、適当な製薬上許容される担体または希釈剤と組み合わせて医薬組成物として製剤化することができ、固体状、半固体状、液体状または気体状の調製物(例えば錠剤、カプセル、丸剤、粉末剤、顆粒剤、糖剤、ゲル、スラリー、軟膏、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾル等)として製剤化することができる。このようなものとして、化合物の投与は、経口、口腔内、直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮または気管内(intracheal)投与等を含む様々な方法で行うことができる。さらに該化合物は、例えば、多くの場合デポー剤としてもしくは持続放出製剤として化合物を卵巣の中に直接注入することにより、全身投与ではなく局所投与することができる。さらに該化合物は、ターゲッティングされた薬物送達系(例えば器官表面受容体特異的抗体でコーティングされたリポソーム等)の中に入れて投与することができる。このようなリポソームは、器官に向けてターゲッティングされ、該器官によって選択的に取り込まれる。
【0069】
医薬剤形として、該化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。あるいはこれらの化合物は、単独で、または他の医薬有効成分と適当に会合させたり組み合わせたりして用いることもできる。簡潔にするために、以下の説明は受精能誘導剤(fertility−inducing agent)としての本発明の化合物の使用に基づいて行われる。新規チアゾリジノン類を含む医薬組成物は他の用途において有用であり、その用途は受精能誘導剤としての使用に限られないことは、当業者には自明であろう。これらの更なる用途において、以下に記載する目的と同様の目的を果たす(即ちチアゾリジノンの治療的活性を強化するまたは補う)補助剤も、製剤の中に含まれ得る。
【0070】
本発明のチアゾリジノン類似体は、単独で、または互いに組み合わせて投与することができる。あるいは、これらは他の公知化合物(例えばFSH、LHおよびhMG等の受精能誘導剤)と組み合わせて用いることができる。医薬組成物の中に含むことができる他の物質としては、例えばサイトカイン(例えばIGF−1およびTGF−β等)や狭作用オリゴペプチド(narrow action oligopeptide)(例えばアクチビン、インヒビンおよびフォリスタチン等)等の排卵補助剤が挙げられる(例えばGast, ”Evolution of clinical agents for ovulation induction.” Am. J. Obstet Gynecol. 172:753−59 (1995), Meldrum, ”Ovarian stimulation for assisted reproduction,” Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 8: 166−70 (1996) を参照されたい。これらは参照により本明細書に組み入れられるものとする)。他の排卵補助剤は当業者の間で周知であり、本発明の化合物と一緒に使用するのに有用である。
【0071】
本発明で使用するのに適した多くの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17編(1985))に記載されており、当該文献は参照により本明細書に組み入れるものとする。さらに、薬物送達法の簡単な概要については、Langer, Science 249: 1527−1533 (1990)(参照により本明細書に組み入れるものとする)を参照されたい。本明細書中に記載される医薬組成物は、当業者に公知である方法で(すなわち従来の混合法、溶解法、顆粒化法、糖剤作製法、研和法、乳化法、カプセル化法、エントラップ法(entrapping process)または凍結乾燥法によって)製造することができる。以下の方法および賦形剤は単に例示的なものであって限定的なものではない。
【0072】
注射する場合、該化合物は、植物油もしくは他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコール等の水性もしくは非水性溶媒の中に溶解、懸濁または乳化させ、および望ましい場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および保存剤等の従来の添加物を加えることによって、調製剤として製剤化することができる。好ましくは、本発明の化合物は、水溶液(好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水などの生理適合緩衝液(physiologically compatible buffer)中の溶液)として製剤化することができる。経粘膜投与の場合、浸透させようとするバリアに適した浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当分野において一般に公知である。
【0073】
経口投与する場合、該化合物は、当分野で周知である製薬上許容される担体と組み合わせて容易に製剤化することができる。このような担体は、治療対象である患者に経口摂取させるために、錠剤、丸剤、糖剤、カプセル、乳剤、親油性および親水性の懸濁液、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として該化合物を製剤化させ易くする。経口使用する医薬調製物は、該化合物を固体賦形剤と混合し、場合によりこの得られた混合物を粉砕し、望ましければ好適な補助剤を加えた後に、この粒状混合物を処理して錠剤または糖剤のコア(core)を得ることにより、得ることができる。好適な賦形剤としては、特に以下のものが挙げられる:乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖等の充填剤;例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、イネデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および/またはポリビニルピロリドン(PVP)等のセルロース調製物。望ましい場合、架橋型ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウム等)等の崩壊剤を加えてもよい。
【0074】
糖剤のコアには、好適なコーティングが施される。そのために、任意でアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物等を用いることができる。有効成分の用量の様々な組合せを特徴付けるためまたは識別するために、錠剤または糖剤のコーティングに染料または顔料を加えてもよい。
【0075】
経口用に使用することができる医薬調製物としては、ゼラチン製のプッシュ−フィット式カプセル(push−fit capsule)、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールやソルビトール等)でできた軟質密閉カプセルが挙げられる。プッシュ−フィットカプセルは、乳糖等の充填剤、デンプン等の結合剤、および/またはタルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、ならびに場合により安定化剤と、有効成分との混合物を含み得る。軟質カプセルの中では、有効成分は、好適な液体(例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリエチレングリコール等)中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定化剤を加えてもよい。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。
【0076】
口腔内投与の場合、該組成物は、従来法で製剤化された錠剤または口内錠の形態であってもよい。
【0077】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体)を用いて圧縮パックまたはネブライザーから、または噴射剤を含まない乾燥粉末吸入器から、エアロゾルスプレーとして便利に送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは、該化合物と(乳糖やデンプン等の)好適な粉末基剤との混合粉末を含んで製剤化することができる。
【0078】
該化合物は、例えばボーラス注射や連続注液等の注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入用製剤は、単位投与形態として、例えば保存剤を加えたアンプル中または複数回分の用量が入る容器中に入れて、提供され得る。該組成物は、油性もしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョン等の形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤等の配合剤(formulatory agent)を含んでもよい。
【0079】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の有効成分を含む水溶液が挙げられる。さらに、適当な油性注射用懸濁液として、有効成分の懸濁液を調製することができる。好適な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油等の脂肪油、オレイン酸エチルやトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、その懸濁液の粘性を高める物質(例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストラン等)を含み得る。場合により、懸濁液は、好適な安定化剤、または高濃縮溶液が調製できるように化合物の溶解度を高める物質も含み得る。あるいは、有効成分は、使用前に好適なビヒクル(例えば発熱物質を含まない滅菌水)を用いて構成するための粉末形態であってもよい。
【0080】
化合物は、例えばカカオバター、カーボワックス、ポリエチレングリコールまたは他のグリセリド等の従来の坐剤基剤(これらは全て体温で溶けるが室温では凝固する)を含む、坐剤や貯留浣腸等の直腸用組成物として製剤化してもよい。
【0081】
上記に記載した製剤に加え、化合物はデポー調製物として製剤化してもよい。このような徐放性製剤は、体内移植(例えば皮下または筋肉内)により、または筋肉内注射により、投与することができる。このように、例えば化合物は、好適なポリマー材料または疎水性材料と一緒に(例えば許容可能な油の中のエマルジョンとして)製剤化してもよいし、イオン交換樹脂と一緒に、または例えば難溶性塩等の難溶性誘導体として、製剤化することができる。
【0082】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系を用いることができる。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達用ビヒクルまたは担体の周知例である。ジメチルスルホキシド等のある種の有機溶媒を用いることもできるが、通常は、毒性が高いという難点がある。さらに、化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマー製半透性マトリックス等の持続放出系を用いて送達することができる。様々なタイプの持続放出性材料が確立されており、当業者の間では周知である。持続放出性カプセルは、その化学的性質によって数週間から100日を越える期間、化合物を放出する。
【0083】
また該医薬組成物は、好適な固相もしくはゲル相の担体または賦形剤も含み得る。このような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
【0084】
本発明で使用するのに適した医薬組成物としては、治療的有効量の有効成分を含む組成物が挙げられる。もちろん、投与される組成物の量は、治療対象となる被験者、被験者の体重、病気の重症度、投与方法、および処方する医師の判断によって異なる。有効量の決定は、特に本明細書中に記載された詳細な開示内容を照らし合わせれば、十分に当業者の能力の範囲内で行うことができる。
【0085】
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療上有効な用量は、まず細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、細胞培養中で決定されたEC50を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて用量を処方することができる。このような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。初回用量も、in vitroまたはin vivoデータから推測することができる。
【0086】
初回用量は、本明細書中に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知薬物の有効性と比較することによって処方することもできる。例えば、不妊治療薬(fertility agent)として使用する場合、初回用量は、本明細書に記載される化合物の細胞培養アッセイにおける有効性を、公知の不妊治療薬(例えばhMGまたはFSH等)の有効性と比較することによって処方することができる。この方法において、初回用量は、本発明の化合物および公知の不妊治療薬について細胞培養アッセイで得られた有効濃度の比に、公知の不妊治療薬の有効用量を乗じることによって得ることができる。例えば、本発明の化合物が細胞培養アッセイにおいてhMGの2倍の効力を有する場合(即ちその化合物のEC50が同じアッセイにおいてhMGのEC50の半分に等しい場合)、本発明の化合物の初回有効用量は、hMGの公知用量の半分である。これらの初期段階のガイドライン(initial guideline)を用いて、当業者は、ヒトまたは他の哺乳動物における有効用量を決定することができるであろう。
【0087】
さらに、本明細書に記載される化合物の毒性および治療的効力は、標準的な製薬学的手法によって、細胞培養または実験動物において、例えばLD50(テストした被験者の50%を死に至らしめるのに必要な用量)およびED50(テストした被験者の50%において特定の効果をあげる用量)を測定することによって、決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、LD50とED50との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得たデータを、ヒトでの使用に適した用量範囲を処方するのに用いることができる。このような化合物の用量は、好ましくは毒性を殆どもしくは全く示さないED50を含む循環濃度の範囲内である。用量は、使用する剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変更し得る。正確な配合、投与経路、および用量は、患者の状態を見て個々の医師が選択することができる。例えばFinglら, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch. 1, p.1 (1975)を参照されたい。
【0088】
用量および間隔は、治療効果を持続させるのに十分な有効成分の血漿レベルを提供するために、個人別に調節することができる。経口投与の場合、通常の患者の用量は、約50〜2,000mg/kg/日、一般的には約100〜1,000mg/kg/日、好ましくは約150〜700mg/kg/日、最も好ましくは約250〜500mg/kg/日である。好ましくは、治療上有効な血清レベルは、各日毎に複数回投与することにより達成される。局所投与または選択的摂取の場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度とは関係がない場合がある。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、治療上有効な局所用量を最適化することができるであろう。
【0089】
女性において排卵誘発剤として用いる場合、当技術分野で一般的に認められている多数のパラメータ(例えば卵胞の数、卵母細胞の数、移植することができる胚の数、妊娠回数、投与された総用量、および治療期間の長さを含む)のうち任意のものを用いて、本発明の組成物の有効性を評価することができる。排卵誘発剤の安全性(卵巣過剰刺激の発生率および多胎妊娠の発生率を含む)を評価するために、同様に一般的に認められている判断基準を利用することができる。男性の受精能を強化するために用いられる場合、精子の数および精子運動能等の増加が、有効性を示す証拠となる。受精能誘導剤としてまたは他の目的のために用いられる場合、チアゾリジノン含有医薬組成物の効力を評価するための更なる判断基準および方法は、当業者には自明である。
【0090】
チアゾリジノン類は、ジアステレオマーの混合物、鏡像異性体の混合物、または立体化学的に異なる化合物として医薬製剤の中に導入することができる。異性の原因は、チアゾリジノンの環構造の2位および5位にある炭素のキラリティーである(化学式I)。例えば、1つの好適な実施形態において、医薬組成物のチアゾリジノン成分は、cisおよびtrans異性体の混合物である。他の好適な実施形態において、cisおよびtrans異性体の混合物は、trans異性体に比べてcis異性体を豊富に含む。さらに好適な実施形態において、チアゾリジノンは、実質的に純粋なcis異性体として存在する。
【0091】
環構造の2位および5位にある炭素原子の立体化学は、チアゾリジノン成分のさらに他の可変特徴である。好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、2S/5Rおよび5S/2R異性体の混合物である。より好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は2S/5R異性体を豊富に含む。さらに他の好適な実施形態において、チアゾリジノン成分は、実質的に純粋な2S/5Rである。
【0092】
上記に加え、本発明の化合物はin vitroにおいて、FSHの生物学的役割を理解するためのユニークなツールとして有用である。またこれには、FSHの生成およびFSHとFSH−Rとの相互作用(例えばFSHのシグナル伝達/受容体の活性化のメカニズム)と影響し合うと思われる、または影響し合う多くの要因の評価が含まれる。また本発明の化合物は、FSH−Rと相互作用する他の化合物の開発においても有用であり、なぜならば、その開発を容易にする重要な構造活性相関(SAR)情報を提供するからである。
【0093】
FSH受容体に結合する本発明の化合物は、生細胞上、固定細胞上、生体液中、組織ホモジネート中、精製された天然の生体材料中等のFSH受容体を検出するための試薬として使用することができる。例えば、このような化合物を標識することにより、その表面上にFSH−Rを有する細胞を同定することができる。さらに、FSH受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、in situ染色、FACS(蛍光表示式細胞分取)、ウェスタンブロット、ELISA(固相酵素免疫検定法)等において使用することができる。さらに、FSH受容体に結合する能力に基づいて、本発明の化合物は、受容体の精製、または細胞表面上(または透過性細胞の内側)にFSH受容体を発現する細胞の精製において用いることができる。
【0094】
本発明の化合物は、種々の医学研究および診断用途で用いるための市販用研究試薬として利用することができる。このような用途としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:(1)種々の機能アッセイにおいて候補FSHアゴニストの活性を定量するための校正標準としての使用;(2)無作為化合物スクリーニング(すなわちFSH受容体リガンドの新しいファミリーの探索)における遮断試薬としての使用(該化合物は特許請求の範囲に記載されたFSH化合物の回収を遮断するために使用することができる);(3)FSH受容体と一緒に結晶化させるための使用(すなわち本発明の化合物はFSH受容体に結合した該化合物の結晶を形成させ、X線結晶学による受容体/化合物構造の決定を可能にする);(4)好ましくはFSH受容体が活性化されるまたはこのような活性化が既知の量のFSHアゴニストに対して便宜的に較正される他の研究および診断等での使用;(5)細胞表面上のFSH受容体の発現を測定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用;ならびに(6)FSH受容体結合性リガンドとして同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発。
【0095】
以下に挙げる具体的な実施例を使って本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例は例示目的で提供されるのであって、本発明を限定しようとするものではない。当業者であれば、実質的に同じ結果が得られるように変更または修飾することができる、あまり重要ではない種々のパラメータを簡単に認識できるであろう。
【0096】
【実施例】
以下の実施例は新規チアゾリジノン類の3つのライブラリーの作製を示す。チアゾリジノンは端的に言えばアミノ酸、アルデヒドおよびアミンの3つの異なる成分から構成されている。この3つのライブラリーの各々において、その1つのライブラリー全体で、かかる構成成分のうちの1つが何であるかが異なっている。実施例1はアミノ酸成分が異なるライブラリーの構築について詳細に示す。実施例2では、アルデヒド成分が異なるライブラリーの合成が示されている。実施例3はアミン成分が異なるライブラリーを示す。実施例4はある典型的な新規チアゾリジノン類のスケールアップ合成を示す。実施例5は鏡像異性体上純粋なメルカプトコハク酸前駆体から鏡像異性体上純粋なチアゾリジノン類への合成経路を示す。実施例6は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。 実施例7は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を示す。実施例8は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を詳細に示す。実施例9は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を詳細に示す。実施例10 は実施例9の化合物中のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。実施例11は実施例10の化合物のアセチリン部分とのピリジンのカップリングを示す。実施例12は実施例11の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。実施例13は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。実施例14は本発明の化合物のFSHアンタゴニストとして作用する能力を評価する実験プロトコールを詳細に示す。実施例15は本発明の化合物がFSH結合部位に関してFSHと競合するかどうかを調べるアッセイを示す。
【0097】
実施例
本実施例はアミノ酸成分が異なるチアゾリジノンライブラリーの合成を詳細に示す。96ウェルパラレル合成器の30個のウェルに50 mgのArgogel−Rink Amide−FMOC(負荷量0.33mmol/g)を加えた。樹脂をジクロロメタン(100mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)で洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。各ウェルにDMP(1mL)中5当量の30種の異なるN−Fmoc保護アミノ酸(表VI参照)、10当量のHATU、および10当量のDIEAを16時間かけて添加した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0098】
その後この樹脂をTHF (1mL)中、20当量の4−(フェネチニル)ベンズアルデヒドおよび40当量のメルカプトコハク酸で処理し、60℃で16時間加熱した。この器具を冷却し、THFで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0099】
各ウェルをDCM (1mL)中、20当量の3,4−ジメトキシフェネチルアミン(60μL/ウェル)、20当量のDIEA(60μL/ウェル)および20当量のジエチルシアノホスフェート(60μL/ウェル)と3時間反応させた。この樹脂をTHF、DMF、DCM、MeOH、DCMで順次十分に洗浄した。生成物を95%TFA/DCMで1時間かけて切断し、排出し、96ウェルプレートに回収した。speed vacにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル(1mL/ウェル)を加え、speed vacで除去した。メタノール(1mL/ウェル)を加え、Gene Vacで除去した。推定濃度8.25μmol/ウェルで生物アッセイを行った。
【0100】
表 VI
Figure 2004505051
【0101】
実施例
本実施例はアルデヒド成分の構造が異なる本発明の新規チアゾリジノン化合物のライブラリーの構築を示す。
【0102】
250mLのペプチド容器に5.0gのArgogel−Rink Amide−FMOC(負荷量0.33mmol/g)を加えた。この樹脂をジクロロメタン(100mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)で洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。3−アミノ安息香酸(N−Fmoc保護, 2.0g, 5.6mmol)をDMF(12mL)中HATU (2.327g, 6.1mmol)およびDIEA(1.07mL, 6.1mmol)とともに樹脂に16時間かけて結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0103】
この樹脂をパラレル合成器の96ウェルに分注した(〜50mg/ウェル)。各ウェルに20当量の96種の異なるアルデヒド(下記参照)の1つおよび40当量のメルカプトコハク酸を加えた。THF(1mL)を各ウェルに加え、70℃で24時間加熱した。この器具を冷却し、各ウェルをTHF、DCM、DMF、DCM、MeOH、DCM、DMFで順次十分に洗浄した。
【0104】
各ウェルをDCM(1mL)中20当量の3,4−ジメトキシフェネチルアミン(60μL/ウェル)、20当量のDIEA(60μL/ウェル)、および20当量のジエチルシアノホスフェート(60μL/ウェル)と3時間反応させた。この樹脂をTHF、DMF、DCM、MeOH、DCMで順次十分に洗浄した。生成物を95%TFA/DCMで1時間切断し、排出し、96ウェルプレートに回収した。Speed vacにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル(1mL/ウェル)を加え、speed vacで除去した。メタノール(1mL/ウェル)を加え、Gene Vacで除去した。推定濃度8.25μmol/ウェルで生物アッセイを行った。
【0105】
種々のアルデヒド構成成分に由来する種々の構造およびこれらの構造がチアゾリジノン環と結合していた位置を表VIIに示す。
【0106】
表 VII
Figure 2004505051
【0107】
実施例
本実施例はライブラリー内に多様なチアゾリジノンのアミン成分を含むチアゾリジノンライブラリーの構築を示す。
【0108】
250mLのペプチド容器に5.0gのArgogel−Rink Amide−FMOC(負荷量0.33mmol/g)を加えた。この樹脂をジクロロメタン(100mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(100 mL)で洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中20%ピペリジンで30分間かけて脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。3−アミノ安息香酸(N−Fmoc保護, 2.0g, 5.6mmol)をDMP(12mL)中HATU (2.327g, 6.1mmol)およびDMA(1.07mL, 6.1mmol)とともに樹脂に16時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0109】
この樹脂を250mL RBFに移し、THE中20当量の4−(フェネチニル)ベンズアルデヒドおよび40当量のメルカプトコハク酸と反応させ、60℃で16時間加熱した。容器を冷却し、THEとともに250mLのペプチド容器に移し、熱したTHF(250 mL)で洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0110】
この樹脂をパラレル合成器の96ウェルに分注した(〜50mg/ウェル)。各ウェルにDCM(1mL)中20当量の96種の異なるアミンのうちの1つ、20当量のDIEA(60μL/ウェル)、および20当量のジエチルシアノホスフェート(60μL/ウェル)を加え、反応させた。反応を3時間続けた。この樹脂をTHF、DMC、DCM、MeOH、DCMで順次十分に洗浄した。生成物を95%TFA/DCMで1時間かけて切断し、排出し、96ウェルプレートに回収した。Speed vacにて減圧下で一晩、溶媒を除去した。アセトニトリル(1mL/ウェル)を加え、speed vacで除去した。エタノール(1mL/ウェル)を加え、Gene Vacで除去した。推定濃度8.25μmol/ウェルで生物アッセイを行った。
【0111】
チアゾリジノンライブラリーに組み込まれた種々のアミンを下記表VIIIに示す。
【0112】
表 VIII
Figure 2004505051
Figure 2004505051
【0113】
実施例
実施例4は本発明の代表的なチアゾリジノンである3−[5−{[−(3,4−ジクロロフェニル)エチルカルバモイル]メチル}−4−オキソ−2−(4−フェニルエチニルフェニル)−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミドへの代表的な合成経路を示す。
【0114】
4.1  合成
1000mML RBFに3−アミノベンズアミド(3.4g, 25mmol)、4−フェネチニルベンズアルデヒド(5.2g, 25mmol)、メルカプトコハク酸(7.5g, 50mmol)およびトルエン(500mL)を加えた。反応物を還流下、ディーンスターク・トラップで水を共沸除去しながら8時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、EtOAc(500mL)の入った2Lの分液漏斗に移した。有機相を水(2 x 1L)で洗浄し、1N NaOH(3 x 300mL)で抽出した。合わせた塩基性抽出液をEtOAc(500mL)で洗浄し、濃塩酸で酸性化した。次に生成物をEtOAc(500mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(2 x 500mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体を熱したDCMとともに粉砕し、得られた灰白色の固体を濾過により回収した。この固体は主としてトランス異性体であることが分かった(7g, 15.3mmol, 61%)。
【0115】
500mL RBFにこの主としてトランス酸であるもの(7g, 15.3mmol)、THF(250mL)、DBU(4.5mL, 3当量)、およびMeOH(15mL)を加えた。反応物を還流下で24時間加熱した。HPLCによればシス:トランス比1:5の平衡状態にあることが示され、さらに2mLのDBUを15mLのMeOHとともに加え、さらに24時間還流した。HPLCによればシス:トランス比1:2の平衡状態にあることが示された。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去すると黄色のシロップが得られた。このシロップをEtOAc(125mL)に溶解し、1N HCl(3 x 100mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。
【0116】
4.2  鏡像異性体の精製および分割
上記4.1で得られたシロップをDMF(20mL)に溶解し、分取HPLC (1 mLインジェクション, C18カラム, 定組成47%AcCN/HO, 30mL/分)により精製してシス鏡像異性体(2.6g, 5.6mmol, 38%)およびトランス鏡像異性体(4g, 8.8mmcl, 58%)を得た。
【0117】
4mLバイアルにシス鏡像異性体(46mg, 0.1mmol)、DMF(1mL)中の3,4−ジクロロフェネチルアミン(57mg, 0.3mmol)、DECP(60μL, 0.3mmol)、およびDIEA(65μL, 0.3mmol)を加えた。反応物を室温で3時間攪拌した。HPLC分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取HPLC(1.25mLインジェクション, C18カラム, 定組成60%AcCN/HO, 30mL/分)により精製し、50mL遠沈管に回収し、凍結乾燥して3−[5−{[2−(3,4−ジクロロフェニル)エチルカルバモイル]メチル}−4−オキソ−2−(4−フェニルエチニルフェニル)−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミドのシス鏡像異性体を白色粉末として得た(35.0mg, 0.056mmol, 56%)。
【0118】
鏡像異性体をキラルクロマトグラフィーにより分割して光学上純粋な化合物を得た。分離条件は化合物によって異なる。分取Chiracel ODカラムを用いてAF17102およびAF17439の鏡像異性体を分割した。
【0119】
あるいは、個々の鏡像異性体をチアゾリジノン合成で光学的に純粋なメルカプトコハク酸を用いることで合成により製造することができる。
【0120】
実施例
本実施例は光学的に純粋なメルカプトコハク酸の製造およびこの前駆体からの光学的に純粋なチアゾリジノンの合成を詳細に示す。
【0121】
5.1  光学的に純粋なメルカプトコハク酸の合成
a.   (R)− ブロモコハク酸の製造
【化28】
Figure 2004505051
500mL丸底フラスコにD−アスパラギン酸((R)−アスパラギン酸, 25g, 188mmol)および245mLの5N HBrを加えた。反応物を氷浴で0〜5℃まで冷却した後、75mLの水中亜硝酸ナトリウム(20.7g, 301mmol)を5時間かけて滴下した。添加中、温度は5℃未満に維持した。添加が完了した後、反応物を 23〜25℃で12時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(120mL)で希釈した。水層を除き、有機相を 1N HCl(100mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して若干黄色がかった固体として生成物を得た。この固体をEtOAc(〜100mL)およびヘキサン(〜10mL)で再結晶させ、白色結晶固体として生成物を得た(16.58g, 84mmol, 45%)。
【0122】
b.   (S)− ブロモコハク酸の製造
【化29】
Figure 2004505051
500mL丸底フラスコにL−アスパラギン酸((S)−アスパラギン酸, 25 g, 188 mmol)および245mLの5N HBrを加えた。反応物を氷浴で0〜50℃まで冷却した後、75mLの水中の亜硝酸ナトリウム(20.7g, 301mmol)を5時間かけて滴下した。添加中、温度は50℃未満に維持した。添加が完了した後、反応物を 23〜25℃で12時間攪拌した。反応物をジエチルエーテル(120mL)で希釈した。水層を除き、有機相を 1N HCl(100mL)で洗浄した。合わせた水相をEtOAc(100mL)で洗浄した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮して若干黄色がかった固体として生成物を得た。この固体をEtOAc(〜100mL)およびヘキサン(〜10mL)で再結晶させ、白色結晶固体として生成物を得た(19.03g, 97mmol, 51%)。
【0123】
c. (S)− メルカプトコハク酸の製造
【化30】
Figure 2004505051
60℃の油浴中で、トルエン(50mL)中のチオリン酸ナトリウム十二水和物(6g, 15mmol)懸濁液に(R)−ブロモコハク酸(0.5g, 2.5mmol)を加えた。反応物を60℃で3.5時間攪拌した(反応温度が60℃に達したとき、チオリン酸ナトリウムが融解して二相反応媒質を形成する)。次にトルエンを減圧下で除去し、得られた白色の固体を水(25mL)および1N塩酸(30mL)(pH1〜1.5)で希釈した。反応物を23〜25℃で1〜2時間攪拌した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた白色の固体を水(3.0mL)に溶解し、0.2μmナイロンフィルターで濾過した。濾液を分取HPLC(3.0mLの1回インジェクション、Waters PrepPak cartridge Delta−Pak C18コンプレッションカラム, 15μm 25x100mm, 95/5水/アセトニトリル, 12.0mL/分)により精製した。生成物を回収して凍結乾燥し、白色の固体として生成物を得た(276mg, 18.4mmcl, 72.5%)。
【0124】
d.   (R)− メルカプトコハク酸の製造
【化31】
Figure 2004505051
60℃の油浴中で、トルエン(50mL)中のチオリン酸ナトリウム十二水和物(6g, 15mmol)懸濁液に(S)−ブロモコハク酸(0.5g, 2.5mmol)を加えた。反応物を60℃で3.5時間攪拌した(反応温度が60℃に達したとき、チオリン酸ナトリウムが融解して二相反応媒質を形成する)。次にトルエンを減圧下で除去し、得られた白色の固体を水(25mL)および1N塩酸(30mL)(pH1〜1.5)で希釈した。反応物を23〜25℃で1〜2時間攪拌した後、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。得られた白色の固体を水(3.0mL)に溶解し、 0.2μmナイロンフィルターで濾過した。濾液を分取HPLC(3.0mLの1回インジェクション、Waters PrepPak cartridge Delta−Pak C18コンプレッションカラム, 15μm 25x100mm, 95/5水/アセトニトリル, 12.0mL/分)により精製した。生成物を回収して凍結乾燥し、白色の固体として生成物を得た(280mg, 18.7mmcl, 73.5%)。
【0125】
e.  鏡像異性体過剰率 (%ee) の決定
【化32】
Figure 2004505051
α−(2,4−ジニトロフルオロフェニル)−L−バリンアミド(2.0ml)の1重量%溶液にメルカプトコハク酸(2.0mg)および0.5M NaHCO(1.0ml)を加えた。この反応混合物を57℃で45分間加熱した。混合物を取り出し、0.5N NaHCO(5.0mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL)で洗浄した。水相を1N HClで酸性化し、酢酸エチル(5mL)で抽出した。次にこの付加物をHPLCで分析した。
【0126】
5.2  光学的に純粋なチアゾリノンの合成
光学的に純粋な前駆体であるメルカプトコハク酸からの光学的に純粋なチアゾリノンの合成はスキーム1で概説したように行う。
【0127】
100mLペプチド容器に2.0gのArgogel−Rink Amide−FMOC(負荷量0.33mmol/g)を加えた。この樹脂をジクロロメタン(50mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)で洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。3−アミノ安息香酸(N−Fmoc保護, 1.0g, 2.8mmol)をDMF(12mL)中のHATU (1.16g, 3.0mmol)およびDIEA(0.53mL, 6.0mmol)とともに樹脂に16時間結合させた。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。次にこの樹脂をN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中の20%ピペリジンで30分間脱保護した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0128】
この樹脂を2等分し、各部分を10当量の4−ベンジルオキシベンズアルデヒドと20当量のR(70%EE)またはS(75%EE)メルカプトコハク酸のいずれかとで処理した。アセトニトリル(5mL)を加え、反応物を室温で 48時間、次いで55℃で48時間置いた。容器を冷却し、それらの内容物をTHFとともにペプチド容器に移し、熱したTHFで洗浄した。その後この樹脂をジクロロメタンおよびN,N−ジメチルホルムアミドで十分に洗浄した。
【0129】
各部分をさらにDCM中20当量の3,4−ジメトキシフェネチルアミン、20当量のDIEAmおよび20当量のジエチルシアノホスフェートと3時間反応させた。この樹脂をTHF、DMF、DCM、MeOH、DCMで順次十分に洗浄した。生成物を95%TFA/DCMで1時間かけて切断し、排出し、DCM(2 x 2mL)で洗浄した。減圧下で溶媒を除去すると黄色固体が得られ、これを分取HPLCで精製した。R−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体が得られた(18mg, 2S,5R:2S,5Sの96:4混合物として)。S−メルカプトコハク酸を用いたときシス異性体(4mg, 2R,5S:2S,5Rの55:45混合物として)およびトランス異性体(20mg, 2S,5S:2R,5Rの55:45混合物として)が得られた。鏡像異性体の純度は0.7ml/分で溶離剤として65%TMF/35%ヘキサンを用いるPirkle Leusineカラムで測定した。
【0130】
実施例
本実施例は本発明のチオフェン化合物の合成を詳細に示す。
【0131】
【化33】
Figure 2004505051
250mL RBFに3−アミノベンズアミド(1〜6g, 11.8mmol)、5−(フェネチニル)チオフェン−2−カルボキシアルデヒド(2.5g, 11.8mmol)、メルカプトコハク酸(5.3g, 35.4mmol)およびアセトニトリル(200mL)を加えた。反応物を還流下で3日間加熱した。白色の固体が生じた。固体を濾過により回収し、アセトニトリルで洗浄した。この固体はトランス異性体(4.0g, 8.6mmol, 73%)であることが分かった。濾液は廃棄した。このトランス異性体を200mLのTHFおよび10当量のDBUとともに500mL RBFに移した。反応物を還流下で加熱した後、20mLのメタノールを加えた。反応物を24時間還流し、冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEtOAc(250mL)に溶解し、1N HCl(2 x 300mL)で洗浄した。有機層を濾過してトランス異性体を取り出した後、減圧下で濃縮した。残った物質をアセトニトリルとともに粉砕し、濾過し、この工程を繰り返してシス:トランス比95:5の物質を得た。次にこの物質をアセトニトリルから再結晶させ、シス異性体を得た(>97:3)。
【0132】
【化34】
Figure 2004505051
2mLバイアルにカルボン酸(25mg, 0.054mmol)、DMF(0.5mL)中のトリプタミン(25mg)、DECP(30μL)、およびDIEA(50μL)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。HPLC分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取HPLC(C18 カラム, 40分間かけて5〜95%AcCN/HO, 30mL/分)により精製し、白色の固体としてシス鏡像異性体を得た(AF21639, 28.0mg, 0.046mmol, 86%)。HPLCおよびMSで生成物を確認した。
【0133】
実施例
本実施例は本発明のフェネチルアミン化合物の合成を詳細に示す。
【0134】
【化35】
Figure 2004505051
(a) AcCN/還流; (b) DECP/DIEA/DMF/アミン; (c) LiI/DMF; (d) BocO/DMF/ピリジン/NHCO; (e) SnCl/DMF; (f) ベンズアルデヒド/DMF/NaBHCN
500mL REFに5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル(6.5g, 35mmol)、4−ニトロベンズアルデヒド(5.3g, 35mmol)、メルカプトコハク酸(15.75g, 105mmol)、アセトニトリル(250mL)を添加した。反応物を還流下で2日間加熱した。反応物をEtOAc (1000mL)で希釈し、水(3 x 500mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをDMF (20mL)に溶解し、3,4−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なDECPカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を3当量のヨウ化リチウムを含むDMFに溶解し、120℃で3日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままUngashe反応に用いた。後処理の後、ニトロ基を、DMF中3当量の二塩化錫で還元した。この物質を洗浄し、ベンズアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元的アルキル化を行った。生成物を通常通り後処理し、分取HPLCで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【0135】
実施例
本実施例は本発明のベンジルエーテル誘導体の合成を示す。
【0136】
【化36】
Figure 2004505051
(a) AcCN,還流; (b) DECP/DIES/DMF/アミン; (c) LiI/DMF; BOCO/DMF/ピリジン/ NHCO
500mL RBFに5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル(6.5g, 35mmol)、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(7.43g, 35mmol)、メルカプトコハク酸(15.75g, 105mmol)、アセトニトリル(250mL)を添加した。反応物を還流下で3日間加熱した。反応物をEtOAc (1000mL)で希釈し、水(3 x 500mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをDMF (20mL)に溶解し、3,4−ジメトキシフェネチルアミンとの標準的なDECPカップリングを用いた。反応物を洗浄し、乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を3当量のヨウ化リチウムを含むDMFに溶解し、120℃で3日間加熱した。反応を完了させ、洗浄、乾燥させ、それをそのままUngashe反応に用いた。生成物を通常通り後処理し、分取HPLCで精製し、白色粉末として生成物を得た。
【0137】
実施例
本実施例は本発明のヨードベンジル誘導体の製造を示す。
【0138】
【化37】
Figure 2004505051
500mL RBFにスルファニルアミド(3.71g, 21.6mmol)、4−ヨードベンズアルデヒド(5g, 21.6mmol)、メルカプトコハク酸(10g, 64.8mmol)およびアセトニトリル(300mL)を加えた。反応物を還流下で3日間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をEtOAc(250mL)に溶解し、1N HCl(2 x 250mL)、水(3 x 250mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(1 x 100mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色固体が得られた。この固体をクロロホルム(300mL)中で還流し、濾過し、乾燥させ、シス:トランス鏡像異性体比1:8の生成物を得た(10.5g, 20.2 mmol, 93%)。HPLC、MS、HNMR、および13C NMRの全てで生成物を確認した。
【0139】
【化38】
Figure 2004505051
500mL RBFにこの主としてトランス酸であるもの(5.2g, 10mmol)、THF(200mL)、DBU(15mL)、およびMeOH(50mL)を加えた。反応物を還流下で48時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去すると黄色のシロップが得られた。このシロップをEtOAc(250mL)に溶解し、1N HCl(3 x 250mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると黄色個体が得られた。この固体をクロロホルム(300mL)中で還流し、濾過し、乾燥させ、シス:トランス鏡像異性体比2:3の生成物を得た(2.25g, 4.3mmol, 43%)。HPLC、MS、HNMR、および13C NMRの全てで生成物を確認した。
【0140】
実施例 10
本実施例は実施例9の化合物のヨウ素のアセチレンへの変換を示す。
【0141】
【化39】
Figure 2004505051
100mLの三つ口RBFに主としてトランス酸であるもの(5.2g, 10mmol)、NMP(75mL)、DIEA(51mmol)、およびトリメチルシリルアセチレン(51 mmol)を加えた。反応物を真空および窒素の交互適用によって脱酸素した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.156g, 1mmol)およびヨウ化銅(I)(760mg, 4mmol)を加え、反応物を再び脱酸素した。反応物を窒素下、室温で20時間攪拌した。反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、1N HCl(3 x 250mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると橙色のシロップが得られた。このシロップをCHCl(100mL)とともに粉砕すると、生成物(3.4g, 7.0mmol, 70%)が灰白色の固体として沈殿した。HPLC、MS、HNMR、および13C NMRの全てで生成物を確認した。
【0142】
【化40】
Figure 2004505051
カルボン酸(3.4g, 7mmol)の入った200mL RBFにメタノール(100mL)および炭酸カリウム(10g, 70mmol)を加えた。反応混合物を室温で 4時間攪拌した。この反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、1N HCl(3 x 500mL)で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、減圧下で濃縮すると黄色のシロップが得られた。このシロップをDMF(6mL)に溶解し、分取HPLC(2mLインジェクション, C18カラム, 50%AcCN/HO, 30mL/分)で精製し、シス:トランス異性体の1:2混合物として生成物を得た(2.4g, 5.8mmol, 82%)。HPLC、MSの双方で生成物を確認した。
【0143】
実施例 11
本実施例はピリジンと実施例10の化合物のアセチリン部分とのカップリングを示す。
【0144】
【化41】
Figure 2004505051
8mMLバイアルにカルボン酸(250mg, 0.6mmol)、3−ヨードピリジン(200mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(45mg, 0.06mmol)、ヨウ化銅(I)(49mg, 0.26mmol)、NMP(4mL)およびDIEA(0.44mL)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を0.2ミクロンのPTFEフィルターで濾過し、分取HPLC(2mLインジェクション, C18カラム, 60分間かけて5〜95%AcCN/H0, 30mm/分)で精製し、白色の固体として生成物を得た(225mg, 0.46mmol, 76%)。HPLC、MS、HNMR、および13C NMRの全てで生成物を確認した。
【0145】
実施例 12
本実施例は実施例11の化合物のカルボン酸部分のアミンによる誘導体化を示す。
【0146】
【化42】
Figure 2004505051
20mLバイアルにカルボン酸(225mg, 0.46mmol)、DMF(4mL)中の3− エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(102μL, 0.55mmol)、DECP(90μL, 0.55mmol)、およびDIEA(240μL, 0.55mmol)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。HPLC分析では、反応が完了したことが示された。この物質を分取HPLC(2.25mLインジェクション, C18カラム, 定組成35%AcCN/HO, 30mL/分)で精製し、若干黄色がかった粉末としてシス鏡像異性体を得た(AP20645, 61.9mg, 0.092mmol, 20%)。HPLC、MSで生成物を確認した。
【0147】
実施例 13
本実施例は本発明のチアゾリジノン化合物の環の硫黄の酸化を示す。
【0148】
【化43】
Figure 2004505051
4mLバイアルにカルボン酸(25mg, 0.038mmol)、NMP(1mL)、およびメタ−クロロ過安息香酸(46mg)を加えた。反応物を60℃で24時間加熱した。この物質を分取HPLC(C18カラム, 40分間かけて5%〜95%AcCN/HO, 30mL/分)で精製し、白色粉末としてシス:トランス鏡像異性体1:1混合物を得た(AF19470, 12.2mg, 0.0178mmol, 47%)。HPLC、MSで生成物を確認した。
【0149】
実施例 14
本実施例はチアゾリジノンライブラリー化合物のFSHアゴニスト活性をアッセイするのに用いるプロトコールを詳細に示す。
【0150】
a.  細胞に基づくレポーターアッセイを用いるアゴニスト活性に関する化合物の試験
FSHがFSH受容体と結合すると細胞内のcAMPが増加する。cAMPの増加は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子がCRE制御下に置かれているレポーター構築物(George, SE, Bungay, PJ and Naylor, LH, ”Functional coupling of endogenous serotonin and calcitonin receptor in CHO cells to a cAMP responsive luciferase reporter gene,” J. Neurochem. 69 1278−1285(1997)、なおこの開示は参照により本明細書に組み入れる)を用いることでモニタリングすることができる。ヒトFSH受容体遺伝子をCRE−ルシフェラーゼベクターとともにCHO細胞に同時トランスフェクトし、 FSH受容体を発現する細胞を、結合アッセイに関して上記したようにFACSによって選別した。個々のクローンを1μM FSH刺激に応答してルシフェラーゼを産生する能力に関して調べた。基底レベルが約1,000cpsであるのに対して20〜40,000cpsの応答を示すクローン1D7を、化合物試験のために選択した。このクローン約80pMのEC50でFSHに応答した。
【0151】
化合物を、フェノールレッドを含まないDMEM/F12中のCHO FSH−R CRE−ルシフェラーゼ細胞(96ウェルプレートに100,000細胞/ウェル) と混合し、37℃で4〜6時間インキュベートした。等量のLucLite(Packard)を加え、これらのプレートTopCount(Packard)でカウントした。
【0152】
実施例 15
本実施例は本発明のチアゾリノン化合物がFSH受容体に対する結合に関してFSHと競合するかどうかを試験するのに用いる方法を示す。
【0153】
a.   CHO 細胞の表面で発現したヒト FSH 受容体に対する 125 IFSH の結合を阻害するかどうかの化合物試験
ヒトFSH受容体をα−T8−12CA5−KH発現ベクター(Kollerら, ”A generic method for the production of cell lines expressing high levels of transmembrane receptors,” Analytical Biochem. 250:51−60 (1997)、なおこれは参照による本明細書に組み入れる)にクローニングし、CHO細胞にトランスフェクトした。G418を選抜した後、細胞をFITC標識12CA5抗体で染色し、FSH 受容体を発現するものをFACSにより回収した。個々のクローンを拡張し、125I標識FSHの結合に関して調べた。CHO FSH−Rクローン1H6を15リットルのスピナーに拡張し、記載のように膜を調製した(Kollerら, Analytical Biochem. 250:51−60 (1997))。
【0154】
以下のように、個々の化合物がこれらの膜に対する125IFSHの結合を阻害するかどうか調べた。
【0155】
混合:
・50μlの、結合バッファー(10mM Tris pH7.2, 1mM MgCl, 0.1%BSAを含有する1mM CaCl)に膜を希釈したもの−シグナル:ノイズ比10:1となる量の膜を用いる。
【0156】
・25μlの、サンプルまたは4μl非標識FSHを含有するバッファー(Cortex Biochem)
・25μlの、125IFSH(30,000cpm/ウェル)
室温で2時間インキュベートし、前処理したGF/BUnifilterプレート(0.1%PEIで30分間ブロッキングしたもの)で濾過する。フィルターを37℃で乾燥させ、40μlのMicroscent 20(Packard)を加え、Packard TopCountを用いてカウントする。
【0157】
b.  結果
上記のようにFSH−Rを発現したチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞から膜を調製した。これらの細胞は特異的に125I標識FSHと結合する。100μMチアゾリジノンの存在下で結合アッセイを行った場合には、放射性標識FSHの阻害は見られなかった。従って、チアゾリジノンはFSH受容体と結合して応答を引き起こすことができるが、FSHとその受容体との間の相互作用は遮断しない。
【0158】
実施例 16
本実施例はRink Amide樹脂上でのパラレル合成によるライブラリー作製の一般法を示す。
【0159】
ステップ 1: Rink Amide 樹脂の Fmoc 脱保護
Rink Amide樹脂(負荷量: 0.53mmol/g; 2.4g, 1.272mmol)をDMF中20%ピペリジン溶液で処理し(2 x 25ml, 1回目は10分間、2回目は20分間)、樹脂からFmoc保護基を除去した。混合物を濾過し、樹脂をDMF(3 x 25ml)、MeOH(3 x 25ml)、およびCH(3 x 25ml)で洗浄した。
【0160】
ステップ 2: 種々の Fmoc 保護アミノ酸の樹脂への結合
樹脂(1.272mmol)を無水DMF(10 ml)中で膨潤させた。無水DMF(15ml)中、Fmoc保護アミノ酸(2当量, 2.544mmol)、HOBT(389.2mg, 2.544mmol)およびHBTU(964.2mg, 2.544mmol)を樹脂に加えた後、DIEA(886.3μl, 5.088mol)を加えた。この混合物を室温で回転式シェーカーにて一晩振盪した。この混合物を濾過し、樹脂をDMF(3 x 25ml)、MeOH(3 x 25ml)、CHCl(3 x 25ml)で洗浄し、乾燥させた。
【0161】
ステップ 3: Fmoc 基の脱保護
上記ステップ2に記載のように調製した樹脂(1.272mmol)を再びDMF中20%ピペリジン溶液で処理し(2 x 25ml, 1回目は10分間、2回目は20分間)、Fmoc保護基を除去した。この混合物を濾過し、樹脂をDMF(3 x 25ml)、MeOH(3 x 25ml)、CHCl(3 x 25ml)で洗浄した。
【0162】
ステップ 4: 種々のアルデヒドとの反応
上記で調製した樹脂を用いる異なるアルデヒドの数に応じた一定数のシンチレーションバイアルに分注した。Rink Amide樹脂上の各アミノ酸(0.424mmol)に、無水THF(10ml)中の10当量のアルデヒド(4.24mmol)および20当量のメルカプトコハク酸(1.27g, 8.48mmol)溶液を加えた。得られた反応混合物をJ−KEMブロックにて60℃で48時間加熱し、混合物を濾過し、THF(3 x 10ml)、MeOH(3 x 10ml)、およびCHCl(3 x 10ml)で洗浄した。
【0163】
ステップ 5: 種々のアミンとの反応
また、用いる異なるアミンの数に応じ、Robbins装置の48または96ウェルに樹脂を分注した。樹脂に結合した酸(0.027mmol)に無水DMF(2ml)中のHOBT(16.52mg, 0.108mmol)およびHBTU(41mg, 0.108mmol)溶液を加えた。次に各ウェルにDIEA(37.6μl, 0.216mmol)を加え、その後10当量のアミン(0.27mmol)を加えた。反応混合物を室温にて回転式シェーカーで一晩回転させた。次にこの混合物を濾過し、樹脂をDMF(3 x 2ml)、MeOH(3 x 2ml)、CHCl(3 x 2ml)で洗浄し、乾燥させた。
【0164】
ステップ 6: 固相支持体からの切断
以下の手順に従い、同定のためにこれらの生成物を固相支持体から切断した。各ウェルに95%TFA/DCM(2ml)を加えた。樹脂を1時間静置し、この溶液を48または96ウェルRobbinsマイクロタイタープレートへ濾過した。各ウェル中の樹脂をジクロロメタン(2ml)で洗浄した。溶液を窒素流下で濃縮し、Savant中で真空下で乾燥させた。これらの化合物をGilson prep HPLCで精製し、必要な画分をSavantで濃縮した。最終生成物をLC/MSで同定した。作製されたライブラリーの構造を下表に示す。
【0165】
Figure 2004505051
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【0166】
【化44】スキーム  実施例 17 19 の場合
Figure 2004505051
a) CHCN, 80℃; b) RNH, HATU, DIAE, DMF
実施例 17
[3−[3−{ アミノカルボニル フェニル −2−{4− ヘキサ −1− イニル フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
アセトニトリル(250mL)中の3−アミノベンズアミド(5.4g, 40mmol)、4−ヘキサ−1−イン−1−イル−ベンズアルデヒド(7.3g, 40mmol)、およびメルカプトコハク酸(18g, 120mmol)溶液を48時間加熱還流した。室温まで冷却した後、混合物を真空濃縮し、残渣をメタノールから結晶化させて標題化合物を得た。融点210〜212℃。H NMR (DMSO−d) δ 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.50 (m, 4H), 2.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 17.3, 8.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.3, 3.8 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (m, 5H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 12.77 (ブロード s, 1H). MS (FI NEG) m/z 435 (M−Z)
【0167】
実施例 18
3−[(2S ,5R )−5(2−{3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチルアミノ −2− オキソエチル )−2−{4− ヘキサ −1− イニルフェニル }−4− オキソ −1,−3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
メタノール(225mL)およびジメチルホルムアミド(25mL)中の[3−[3−{アミノカルボニル}フェニル−2−{4−ヘキサ−1−イニル}フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]酢酸(1.8g, 4.1mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン(0.57g, 3.7mmol)の溶液を室温で60時間攪拌した。この溶液を真空濃縮し、残渣を塩化メチレンでおよび1N塩酸とともに粉砕し、固体粗生成物であるトランスおよびシス異性体2.3/1混合物を濾過により回収し、乾燥させた。ジメチルホルムアミド(30mL)中のこの粗生成物、3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(0.9g, 4.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.58g, 4.6mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2.7g, 5.8mmol)の溶液を室温で20時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。この樹脂をカラムクロマトグラフィー(Zorpax PRO C18, アセトニトリル/水 60/40)で精製して標題化合物を得た(0.46g, 18%)。融点130〜133℃。H NMR (DMSO−d) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.42 (m, 4H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 15.5, 9.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.5, 3.6 Hz, 1H), 3.26 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 9.3, 3.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (m, 5H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H); .MS (FI POS) m/z 614 (M+H); 元素分析;C2424Sの計算値:C: 66.04, H: 5.54, N: 6.42, 実測値:C: 65.83, H: 5.67, N: 6.09。
【0168】
実施例 19
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(4− エトキシ −3− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2)−4− ヘキサ −1− イニルフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
上記実施例と同様、[3−[3−{アミノカルボニル}フェニル−2−{4−ヘキサ−1−イニル}フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]酢酸(3.7g, 8.2mmol)、4−エトキシ−3−メトキシフェネチルアミン(2.12g, 16.4mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(4.11g, 10.8 mmol)を反応させて標題化合物(1.4g, 28%)を得た。融点154〜157℃。H NMR (DMSO−d) δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.43 (m, 4H), 2.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 15.6, 3.5 Hz, s, 1H), 3.27 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.73 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H).; MS (FIPOS) m/z 614 (M+H): 元素分析;C3539Sの計算値:C: 68.49, H: 6.40, N: 6.85, 実測値:C: 68.15, H: 6.42, N: 6.78。
【0169】
【化45】スキーム  実施例 20 37 43 47 の場合
Figure 2004505051
a) CHCN, モレキュラーシーブス4A, 80℃; b) DBU, MeOH, THF, 70℃; c) PhCHBr, KCO; d) EtOAcで再結晶化; e) TFA, チオアニソール; f) RNH, HATU, DIAE, DMF; g) R’X, KCO, DMF
実施例 20
{(2S ,5S )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス(4A)の入ったバンプトラップを取り付けた。このフラスコに3−アミノベンズアミド(5.4g, 40mmol)および4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(10.2g, 48mmol)を加え、アセトニトリル(300mL)中、80℃で1時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸(18.0g, 120mmol)を加えた。溶液を48時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で1時間冷却し、濾過して、標題化合物を白色の固体として得た(11.8g, 64%)。H NMR (DMSO−d): δ 12.49 (bs, 1H), 7.93 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 10H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.50 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (FI−NEG): [M−H] = 461. 元素分析;C2522Sの計算値:C, 64.92, H, 4.79, N, 6.06. 実測値:C, 61.52, H, 4.35, N, 8.89。
【0170】
実施例 21
{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
{(2,5−トランス)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(3.0g, 6.5mmol)を70℃でメタノール(100mL)およびTHE(100mL)に溶解した。DBU(11.9g, 78mmol)を加え、溶液を48時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 40%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は60:40であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションした際にトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この物質に対して分取HPLC(定組成, 40%アセトニトリル/水)を行い、標題化合物を精製した(830g, 28%)。H NMR (DMSO−d): δ 7.93 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 10H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (FI−NEG): [M−H] = 461. 元素分析; C2522Sの計算値:C, 64.92, H, 4.79, N, 6.06. 実測値:C, 61.30, H, 4.64, N, 5.71。
【0171】
実施例 22
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ベンジルオキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
{(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[ベンジルオキシフェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(8.00g, 17.3mmol)を80℃でメタノール(150mL)およびTHE(150mL)に溶解した。DBU(31.6g, 208mmol)を加え、溶液を15時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 45%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は60:40であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去すると、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物が得られた。この粗物質をDIEA(3.06g, 23mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(4.29g, 23mmol)とともにDMF(100mL)に溶解した。HATU(8.7g, 23mmol)を加え、溶液を室温で15時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を3N HClで2回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。真空下で溶媒を除去すると、粗生成物が黄色の油状物として得られた。この混合物の一部(4g)を分取HPLC(40アセトニトリル/水(0.1%TFA))を用いて精製して標題生成物を得た(1.10g, 37%)。シスエピマー:H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 9H), 6.70−6.82 (m, 4H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−NEG): [M−H]=639。
【0172】
元素分析;C3637Sの計算値:C, 67.59, H, 5.83, N, 6.57. 実測値:C, 67.16, H, 5.82, N, 6.39。
【0173】
実施例 23
3−[(2S ,5S )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ベンジルオキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[ベンジルオキシフェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(8.00g, 17.3mmol)を80℃でメタノール(150mL)およびTHE(150mL)に溶解した。DBU(31.6g, 208mmol)を加え、溶液を15時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 45%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は60:40であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質をDIEA(3.06g, 23mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(4.29g, 23mmol)とともにDMF(100mL)に溶解した。HATU(8.7g, 23mmol)を加え、溶液を室温で15時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を3N HClで2回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物の一部(4g)を分取HPLC(40アセトニトリル/水(0.1%TFA))を用いて精製して標題生成物を得た(1.52g, 51%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 9H), 6.70−6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−NEG): [M−H] = 639. 元素分析;C3637Sの計算値:C, 67.59, H, 5.83, N, 6.57. 実測値:C, 65.68, H, 5.63, N, 6.22。
【0174】
実施例 24
(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸ベンジルの製造
{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[ベンジルオキシフェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(500mg, 1.1mmol)を80℃でメタノール(10mL)およびTHE(10mL)に溶解した。DBU(1.87g, 12.3mmol)を加え、溶液を15時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 45%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は60:40であることが示された。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質をDMF(10ml)に溶解し、KCO(280mg, 2mmol)および臭化ベンジル(340mg, 2mmol)を加えた。3時間後反応が完了した。このDMFを酢酸エチルと食塩水とで2回分液した。有機層を3N HClで2回洗浄した。この有機層を食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、真空濃縮して油状物を得た。この油状物をエーテル(180mL)中で1時間粉砕した。この懸濁液を濾過して、白色粉末状の固体を得た。この物質を加熱しながら酢酸エチル(20mL)に溶解した。これを2時間冷蔵庫に入れた後に濾過した。シス:トランス比は著しく高まった。この再結晶化を2回繰り返して、標題化合物を純粋なシスエピマーとして得た(60mg, 10%)。H NMR (DMSO−d): δ 7.93 (1H, b), 7.80 (1H, s), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 15H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 5.17 (d, 2H, 3 Hz), 4.99 (s, 2H), 4.45 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 553. 元素分析;C3228Sの計算値:C, 69.55, H, 5.11, N, 5.07. 実測値:C, 68.54, H, 4.81, N, 4.95。
【0175】
実施例 25
[(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−(4−( ヒドロキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
{(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸ベンジル(1.0g, 1.8mmol)を室温でトリフルオロ酢酸(15mL)およびチオアニソール(1.8g, 15mmol)に溶解した。この溶液を24時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、淡黄色の油状物を得た。この油状物を攪拌したジエチルエーテルに浸漬し、この懸濁液を24時間攪拌した。この混合物を濾過して、標題化合物を黄色の固体として得た(640mg, 95%)。H NMR (DMSO−d): δ 12.32 (bs, 1H), 9.64 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 4H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.62 (d, 1H, 8 Hz), 6.38 (s, 1H), 4.45 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (ESI−POS): [M−H] = 371. 元素分析; C1816Sの計算値:C, 58.06, H, 4.33, N, 7.52. 実測値:C, 57.90, H, 4.34, N, 5.20。
【0176】
実施例 26
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ヒドロキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
[(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(4−(ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)酢酸(650mg, 1.8mmol)をDIEA(270mg, 2.1mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(270mg, 2.1mmol)とともにDMF(15mL)に溶解した。HATU(811mg, 2.1mmol)を加え、この溶液を室温で15時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を3N HClで2回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、黄色の油状物として粗生成物を得た。この標題生成物(317mg, 32%)をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール: DCM)で精製した。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.70−6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−NEG): [M−H] = 550. 元素分析; C2931Sの計算値:C, 63.37, H, 5.68, N, 7.64. 実測値:C, 61.57, H, 6.19, N, 6.87。
【0177】
実施例 27
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− メトキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
3−[(2S,5R)−5−(2−{[2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)エチル]−アミノ}−2−オキソエチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(50mg, 0.09mmol)をヨウ化メチル(28mg, 0.2mmol)とともにDMF(1mL)に溶解した。炭酸カリウム(28mg, 0.2mmol, 5mLの水に溶解)を加えた。この反応混合物を窒素下で24時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%メタノール: DCM)で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た(32mg, 60%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 3H), 7.23 (d, 2H, 9 Hz), 6.70−6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 564。
【0178】
上記の手順を用い、アルキル化剤を変えて以下の実施例を行った。
【0179】
実施例 28
3−[(2,5− シス )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− エトキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
ヨウ化エチルから(71%): MS (ESI−POS):[M+H]=578。
実施例 29
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− アリルオキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
臭化アリルから(47%): MS (ESI−POS):[M+H]=590。
【0180】
実施例 30
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− イソプロポキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
ヨウ化イソプロピルから(38%): MS (ESI−POS):[M+H]=592。
【0181】
実施例 31
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4−(2,2,2− トリフルオロエトキシ フェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
2,2,2−トリフルオロエチルトリフレートから(22%): MS (ESI−POS):[M+H]=632。
【0182】
実施例 32
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− プロパ −2− イルオキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
臭化プロピニルから(48%): MS (ESI−POS):[M+H]=588。
【0183】
実施例 33
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ブタ −2− イルオキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
臭化ブタ−2−イルから(18%): MS (ESI−POS):[M+H]=602。
【0184】
実施例 34
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−{4−[(2− メチルプロパ −2− エニル オキシ フェニル }−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
臭化2−メチル−プロパ−2−エニル(23%): MS (ESI−POS):[M+H]=604。
【0185】
実施例 35
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4−( シクロプロピルメトキシ フェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
臭化シクロプロピルメチルから(38%): MS (ESI−POS):[M+H]=604。
【0186】
実施例 36
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ブトキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
2−ヨードブタンから(30%): MS (ESI−POS):[M+H]=606。
【0187】
実施例 37
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− イソブトキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
ヨウ化イソブチルから(21%): MS (ESI−POS):[M+H]=606。
【0188】
【化46】スキーム  実施例 38 42, 76 79 の場合
Figure 2004505051
a) CHCN, モレキュラーシーブス4A, 80℃; b) DBU, MeOH, THE, 70℃; c) RNH, HATU, DIAE, DMF
【0189】
実施例 38
{(2S ,5S )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4− プロポキシフェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス(4A)の入ったバンプトラップを取り付けた。3−アミノベンズアミド(1.09g, 8mmol)および4−プロポキシ−ベンズアルデヒド(1.57g, 9.6mmol)をアセトニトリル(60mL)中で80℃にて1時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸(3.6g, 24mmol)を加えた。溶液を24時間攪拌した。この懸濁液を氷水浴中で1時間冷却し、濾過して白色の固体として標題化合物を得た(1.90g, 59%)。H NMR (DMSO−d): δ 12.46 (bs, 1H), 7.98 (b, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, 8 Hz), 6.45 (s, 1H), 4.50 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.85 (t, 2H, 6 Hz), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 1.75 (q, 2H, 6 Hz), .92 (t, 3H, 6 Hz). MS (FI−NEG): [M−H] = 413. 元素分析; C2122Sの計算値:C, 60.85, H, 5.35, N, 6.76. 実測値:C, 60.49, H, 5.31, N, 6.51。
【0190】
実施例 39
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− プロポキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−プロポキシフェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(500mg, 1.2mmol)を80℃でメタノール(20mL)およびTHF(20mL)に溶解した。DBU(2.27g, 15mmol)を加え、溶液を15時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 45%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は65:35であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体としてシスおよびトランスエピマーの混合物を得た。この粗物質の一部(350mg, 0.87mmol)をDIEA(120mg, 1.0mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(195mg, 1.0mmol)とともにDMF(5mL)に溶解した。HATU(380mg, 1.0mmol)を加え、溶液を室温で15時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を3N HClで2回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取HPLC(40アセトニトリル/水(0.1%TFA))を用いて精製してシス型の標題生成物を得た(110mg, 22%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 4H), 6.70−6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.38 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.83 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.75 (q, 2H, 6 Hz), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). 92 (t, 3H, 6 Hz).. MS (ESI−NEG): [M−H] = 592. 元素分析; C3237Sの計算値:C, 64.95, H, 6.30, N, 7.10. 実測値:C, 62.56, H, 6.33, N, 6.76。
【0191】
実施例 40
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]− アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− プロポキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−プロポキシフェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(500mg, 1.2mmol)を80℃でメタノール(20mL)およびTHE(20mL)に溶解した。DBU(2.27g, 15mmol)を加え、溶液を15時間攪拌した。分析的HPLC(定組成, 45%アセトニトリル/水)によれば、二成分の比は65:35であることが示された。存在量の多い方の物質は同時インジェクションによりトランスエピマーであることが分かった。真空下で溶媒を除去し、残った油状物を酢酸エチルと3N HClとで分液した。酢酸エチル画分をさらに2回酸で洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、シスおよびトランスエピマーの混合物を白色の固体として得た。この粗物質の一部(350mg, 0.87mmol)をDIEA(120mg, 1.0mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(195mg, 1.0mmol)とともにDMF(5mL)に溶解した。HATU(380mg, 1.0mmol)を加え、溶液を室温で15時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を3N HClで2回洗浄した。有機層を再び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。真空下で溶媒を除去して、粗生成物を黄色の油状物として得た。この混合物を分取HPLC(40アセトニトリル/水(0.1%TFA))を用いて精製してトランス型の標題生成物を得た(180mg, 40%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 4H), 6.70−6.82 (m, 4H), 6.39 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.83 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.75 (q, 2H, 6 Hz), 1.32 (t, 3H, 8 Hz) 0.92 (t, 3H, 6 Hz). MS (ESI−NEG): [M−H] = 592. 元素分析; C3237Sの計算値:C, 64.95, H, 6.30, N, 7.10. 実測値:C, 63.82, H, 6.21, N, 7.06。
【0192】
実施例 41
{(2S ,5S )−3−[5−( アミノカルボニル ピリジン −2− イル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
丸底フラスコにモレキュラーシーブス(8g, 4A)の入ったバンプトラップを取り付けた。6−アミノニコチミド(1.00g, 7.3mmol)および4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(1.87g, 8.8mmol)をアセトニトリル(60mL)中で80℃にて1時間攪拌した。この反応混合物にメルカプトコハク酸(3.3g, 22mmol)を加えた。溶液を15時間攪拌した。沈殿を濾過して、主としてシス型の標題生成物を得た(2.44g, 72%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.85 (m, 1H), 8.29 (dd, 1H, 8 Hz, 2 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H, 8 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.25−7.42 (m, 4H), 6.70−6.98 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz). MS (ESI−POS): [M−H] = 462。
【0193】
元素分析; C3536Sの計算値:C, 65.61, H, 5.66, N, 8.74. 実測値:C, 59.29, H, 5.13, N, 7.79。
【0194】
実施例 42
6−[(2S ,5S ns)−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ニコチンアミドの製造
{(2S*,5S*)−3−[5−(アミノカルボニル)ピリジン−2−イル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(1.0g, 2.2mmol)をHATU(1.25g, 3.3mmol)、3−メトキシ−4−エトキシ−フェネチルアミン(644mg, 3.3mmol)およびDIEA(430mg, 3.3mmol)とともにDMF(20mL)に溶解した。混合物を窒素下で15時間攪拌し、その時点で反応が完了していることが薄層クロマトグラフィーにより分かった。このDMF溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回、さらに3N HCl溶液で2回洗浄した。有機層を濾過して、白色の固体として標題生成物を得た(560mg, 40%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.85 (m, 1H), 8.29 (dd, 1H, dd, 8 Hz, 2 Hz), 8.15 (m, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.89 (d, 1H, 8 Hz), 7.58 (bs, 1H), 7.25−7.42 (m, 6H), 6.70−6.98 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 564. 元素分析; C3536Sの計算値:C, 65.61, H, 5.66, N, 8.74. 実測値:C, 59.29, H, 5.13, N, 7.79。
【0195】
実施例 43
N−[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル ]−2,2,2− トリフルオロアセトアミドの製造
3−メトキシ−4−エトキシ−フェネチルアミン(10.0g, 51mmol)をDIEA(7.1g, 55mmol)とともにトルエン(200mL)に溶解した。この溶液を無水トリフルオロ酢酸(12.9g, 55mmol)で処理した。この溶液を室温で2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を3N HClで3回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させた。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去し、標題化合物を黄色固体として得た(11.6g, 78%)。H NMR (DMSO−d): δ 9.42 (m, 1H), 6.83 (d, 1H, 7 Hz), 6.78 (d, 1H, 1 Hz), 6.65 (dd, 1H, 7 Hz, 1 Hz), 3.95 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 292. 元素分析; C1316NOの計算値:C, 53.61, H, 5.54, N, 4.81. 実測値:C, 51.90, H, 5.05, N, 4.54。
【0196】
実施例 44
N−[2−(5− エトキシ −2− ヨード −4− メトキシフェニル エチル ]−2,2,2− トリフルオロアセトアミドの製造
N−[2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(500mg, 1.7mmol)をMeOH(16mL)に溶解した。ヨウ素(765mg, 3.0mmol)を加えた。この溶液をHIO(264mg, 1.5mmol, 17mLの水に溶解)で処理した。反応混合物を遮光し、窒素下で20時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと薄い重亜硫酸ナトリウム溶液とで分液した。酢酸エチル層をもう1回重亜硫酸塩液で洗浄した後、重炭酸液で洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題生成物を得た(575mg, 81%)。H NMR (DMSO−d): δ 9.48 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−NEG): [M−H]−416。元素分析; C1315INOの計算値:C, 37.43, H, 3.62, N, 3.18. 実測値:C, 36.76, H, 3.43, N, 3.18。
【0197】
実施例 45
2−(5− エトキシ −2− ヨード −4− メトキシ フェニル )− エチルアミンの製造
N−[2−(5−エトキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)エチル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(2.0g, 4.8mmol)をMeOH(60mL)および水(20mL)中で攪拌した。水酸化リチウム一水和物(1.05g, 25mmol)を添加し、この混合物を60℃に加熱し、1時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄した。これを食塩水および硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を得た(1.4g, 89%)。H NMR (DMSO−d): δ 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.99 (q, 2H, 8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.38 (q, 2H, 6 Hz), 2.72 (t, 3H, 6 Hz), 1.34 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 322. 元素分析; C1116INOとしての計算値:C, 41.14, H, 5.02, N, 4.36. 実測値:C, 40.36, H, 4.75, N, 3.75。
【0198】
実施例 46
3−[(2S ,5R )−5−(2−{[2−(5− エトキシ −2− ヨード −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−2−(4− ヒドロキシフェニル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
[(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−(4−(ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)酢酸(240mg, 0.65mmol)をHATU(296mg, 0.78mmol)、2−(5−エトキシ−2−ヨード−4−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(250mg, 0.78mmol)およびDIEA(100mg, 0.78mmol)とともにDMF(6mL)に溶解した。この溶液を2時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で2回、さらに3N HCIで2回洗浄した。この酢酸エチルをMgSOで乾燥させ、ロータリーエバポレーションで濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%MeOH/DCM)で精製し、標題生成物を黄色固体として得た(110mg, 25%)。H NMR (DMSO−d): δ 9.54 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.42 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, 9 Hz), 6.70−6.82 (m, 3H), 6.69 (d, 1H, 8 Hz), 6.35 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, 9 Hz, 3 Hz), 3.89 (q, 2H, 8 Hz), 3.64 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 676. 元素分析; C2930INSの計算値:C, 63.37, H, 5.68, N, 7.64. 実測値:C, 61.57, H, 6.19, N, 6.87。
【0199】
実施例 47
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(5− エトキシ −2− ヨード −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
3−[(2S,5R)−5−(2−{[2−(5−エトキシ−2−ヨード−4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(63mg, 0.090mmol)を臭化ベンジル(34mg, 0.2mmol)とともにDMF(1.5mL)に溶解した。炭酸カリウム(28mg, 0.2mmol, 5mLの水に溶解)を加えた。この反応混合物を窒素下で24時間攪拌した。このDMF溶液を酢酸エチルと食塩水とで2回分液し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。真空下で溶媒を除去した。この粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4%メタノール:DCM)で精製し、標題化合物を黄色の油状物として得た(20mg, 28%)。H NMR (DMSO−d): δ 8.15 (m, 1H), 7.92 (bs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, 8 Hz), 7.30−7.56 (m, 10H), 7.25 (s, 1H), 6.80−6.92 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H, 18 Hz, 4 Hz), 2.80 (dd, 1H, 18 Hz, 9 Hz), 2.62 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, 8 Hz). MS (ESI−POS): [M+H] = 766. 元素分析; C3636INSの計算値:C, 56.47, H, 4.74, N, 5.49. 実測値:C, 55.89, H, 4.95, N, 5.21。
【0200】
【化47】スキーム  実施例 48 50, 61 63, 68 75 の場合
Figure 2004505051
Figure 2004505051
a) CHCN, モレキュラーシーブス4A, 80℃; b) BOP, DIEA, THF6時間、その後1.15当量のNaBHで還元; c) LiCl, LiTMS, RX, −78℃〜−40℃; d) NHOH, CHOH; e) Jones酸化, O℃; f) RNH, HATU, DIAE, DMF, g) MCPBA, NMP, 60℃。
【0201】
実施例 48
[(2S ,5S )−3−[3−( メトキシカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
室温にて窒素下、アセトニトリル(200ml)中、3−アミノ安息香酸メチル(18.12g, 119.865mmol)、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(25.44g, 119.865mmol)、およびメルカプトコハク酸(27.00g, 179.798mmol)を還流下で4日間加熱した。得られた褐色の溶液を真空濃縮した。この褐色のシロップを水とCHCl(各400 ml)とで分液し、抽出、分離、MgSOでの乾燥、および真空濃縮を行って褐色のシロップとした。ヘキサン:EtOAc(3:1, 2L)、(2:1, 2L)、(1:1, 4L)、(1:1.5, 2L)で溶出する重力によるSiOクロマトグラフィーで橙色の粉末を得た(48.57g, 収率85%)。H NMR (DMSO−d) δ 2.93 (dd, J = 8.37, 8.38 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 17.26, 3.95 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.51 (ddd, J = 5.42, 3.94, 1.48 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 6.47 (d, J = 1.48 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.87 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 7.34 (m, 6H), 7.43 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.89, 0.99 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.48 Hz, 1H), 12.66 (s ブロード, 1H). MS (ESI) [M+H]476。
【0202】
実施例 49
3−[(2S ,5S )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2− ヒドロキシエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル 安息香酸メチルの製造
室温にて窒素下、THF(200ml)中、[(2S,5S)−3−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]酢酸(4.90g, 10.277mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(5.0g, 11.305mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.33ml, 13.360mmol)を加え、6時間攪拌した。これらの試薬を加えると、最初の黄色の溶液は褐色に変わった。この褐色の溶液を0℃まで冷却し、その時点でNaBH(450mg, 11.819mmol)を加えた。ガスの発生が30分ほど続いた後、若干曇りのある褐色の溶液を室温まで徐々に温めながら60時間攪拌した。得られた暗褐色の溶液を真空濃縮して褐色のシロップとした。EtOAcと冷2N HCl水溶液(各250mL)とで分液し、抽出、分離を行った。水層をEtOAc(2 x 100ml)で抽出した。全ての有機層を合わせ、冷飽和NaHCO水溶液(200 ml)、水(150ml)、食塩水(100ml)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップとした。Biotage SiOクロマトグラフィー(40M負荷)(3:1/ Hex:EtOAc (1 L), 2:1/ Hex:EtOAc (3 L))により、標題化合物を淡褐色の粉末として得た(2.81g, 収率63%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.17 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (dd, J = 4.02, 0.72 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 5.13 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.88 (q, d, J = 8.79, 1.83 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.43 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 6.95, 1.10 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.06 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 2.20 Hz, 1H). MS (ESI) [M+H] 464. 分析値:RP−HPLC 75%。
【0203】
実施例 50
3−[(2S ,5S )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2− ヒドロキシエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸の(5.57g, 11.664mmol)から始め、上記実施例の手順に従って製造し、標題化合物を褐色粉末として得た(1.78g, 収率35%)。MS (ESI) [M+H] 449。
【0204】
【化48】スキーム  実施例 51 60, 64 67 の場合
Figure 2004505051
Figure 2004505051
a) NHOH, CHOH; b) R’SOCl, ピリジン, 0℃; c) R”NH, ベンゼン, 還流; d) Jones酸化, 0℃; e) R”NH, NaBH(OAc), HOAc, CHCl, 室温; f) AcClまたはCHSOCl, CsCO, DMF, 室温; g) (R”S), NaBH, DMF, 55℃; b) n=1のときH, H0, HOAc, 0℃, n=2のときH, アセトン, 45℃
【0205】
実施例 51
4− メチルベンゼンスルホン酸 2−{(2S ,5S )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチル の製造
ピリジン(20ml)中、3−[(2S,5S)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(500mg, 1.1mmol)をN下で0℃に冷却し、塩化トシル(381mg, 2mmol)で処理した。得られた溶液を室温にて窒素下で18時間攪拌した。減圧下40℃にて溶媒を蒸発させ、残渣を水(25ml)で処理し、2N HCl水溶液で酸性化した。この酸性溶液を酢酸エチル(5 x 40ml)で抽出した。酢酸エチル溶液を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中2%メタノールで溶出して、175mg(収率26%)の標題化合物を白色の固体として得た。H NMR (DMSO−d) δ 8.0−6.8 (m, 17H), 6.44 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.20 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40, 2.13 (mm, 2H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 603。
【0206】
実施例 52
メタンスルホン酸 2−{(2S ,5S )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
690mgの3−[(2S,5S)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド、408mgの塩化メタンスルホニル、15mlのピリジンおよびその他全ての試薬の量をこの割合に合わせて用いること以外は上記実施例と同じ手順を用い、500mg(収率63%)の標題化合物を得た。MS(ES−ポジティブ): [M+H] 527。
【0207】
実施例 53
3−{(2S ,5S )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシ フェニル エチル アミノ エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、4−メチルベンゼンスルホン酸{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル(410mg, 0.68mmol)をベンゼン(10ml)に溶解し、3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(288mg, 2.72mmol)で処理した。窒素下で9時間還流した後、溶液を蒸発させ、残渣をさらに真空下70℃で8時間乾燥させた。ガム質の残渣をCHCl(200ml)に溶解し、水(2 x 25ml)で洗浄し、無水KCOで乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 CHCl中25%メタノールで溶出して170mg(収率35%)の標題化合物を白色泡沫として得た。HNMR: (DMSO−d) δ 8.0−6.6 (m, 16H), 6.46 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.29 (m, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 626。
【0208】
実施例 54
3−[2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル アミノ }− エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
メタンスルホン酸2−{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル (5.0g, 9.5mmol)をベンゼン(180ml)に懸濁し、3,4−ジメトキシフェネチルアミン(5.5g, 28.5mmol)で処理した。この混合物を窒素下で還流しながら6.5時間加熱した。ベンゼンを蒸発除去し、残渣をCHCl(900ml)で希釈し、水(7 x 120ml)で洗浄し、乾燥、蒸発させて油状物を得た(8.5g)。この油状物をTHF(150ml)に溶解し、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(20ml, 118mmol)で処理し、窒素下で還流しながら20時間加熱した。この反応混合物をCHCl(1L)で希釈し、水(10 x 120ml)で洗浄し、MgSOで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中4.5%メタノールで溶出し、1.7g(二段階反応で収率30%)の標題化合物を青白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ7.9−6.6 (m, 16 H), 6.47, 6.46 (ss, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 5.01, 4.99     (2s, 2H, シス/トランス異性体比約1/1), 4.34, 4.23 (2m, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 3.71, 3.70 (2s, 各3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 612; 元素分析C3537S 1/2 HOの計算値: C,67.71 H,6.17 N,6.76 実測値: C,67.40 H,6.454 N,6.75; 分析的HPLCによれば、この化合物は99%の純度で、シス/トランス異性体比46/54からなることが判明した。
【0209】
この化合物(0.9g, 1.45mmol)を酢酸エチル(10ml)/エチルエーテル(2ml)溶液に溶解し、窒素下で0℃に冷却した。窒素下0℃で、この溶液にエーテル(1.5ml)中1MのHCl(気体)を加えたところ、すぐに結晶物質が生じた。得られた懸濁液を窒素下0℃で2時間攪拌した。この結晶物質を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、0.89g(収率90%)の標題化合物の塩酸塩を青白色の泡沫として得た。HNMR (DMSO−d) δ8.0−6.7 (m, 16H), 6.56, 6.53 (2s, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 5.01, 5.00 (2s, 2H, シス/トランス異性体比約), 4.51, 4.38 (mm, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 3.75, 3.72 (2s, 各3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 612; 分析的HPLCによれば、この化合物は99%の純度で、シス/トランス異性体比46/54からなることが判明した。
【0210】
実施例 55
3−[2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(4− エトキシ −3− メトキシフェニル エチル アミノ エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
700mgのメタンスルホン酸2−{(2S,5S)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル、780mgの4−エトキシ−3−メトキシ−フェネチルアミン、および25mlのベンゼンを用いること以外は上記実施例の手順を用い、170mg(収率30%)の標題化合物を得た。MS(ES−ポジティブ): [M+H] 626。
【0211】
実施例 56
3−{5−(2−{ アセチル [2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル ]− アミノ エチル −2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、DMF(2ml)中の[2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(100mg, 0.16mmol)を炭酸セシウム(212mg, 0.64mmol)で処理した。DMF(0.5ml)中の塩化アセチル(50mg, 0.64mmol)を加え、懸濁液を室温にて窒素下で40時間攪拌した。これをCHCl(200ml)で希釈し、水で洗浄し、MgSOで乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中2%メタノールで溶出し、 62mg(収率58%)の標題化合物を青白色の泡沫として得た。HNMR (DMSO−d) δ7.9−6.6 (m, 16H), 6.45 (2s, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 5.00, 4.98 (2s, 2H, シス/トランス異性体比約1/1) 4.35−4.22 (m,1H), 3.70 (s, 6H), 1.86, 1.84 (2s, 3H).; MS (ES−ポジティブ): [M+H] 654; 分析的HPLCによれば、この化合物は96%の純度で、シス/トランス異性体比46/50からなることが判明した。
【0212】
実施例 57
3−(2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−{2−[[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル ]−( メチルスルホニル アミノ エチル }−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、DMF(2ml)中の3−[2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]アミノ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(100mg, 0.16mmol)を炭酸セシウム(212mg, 0.64mmol)で処理した。0℃にて窒素下、この懸濁液にDMF(0.5ml)中の塩化メタンスルホニル(73mg, 0.64mmol)を加え、室温にて窒素下で20時間攪拌した。これをCHCl(200ml)で希釈し、水で洗浄し、MgSOで乾燥させて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中2.5%メタノールで溶出し、標題化合物56mg(収率50%)を青白色の泡沫として得た。HNMR (DMSO−d) δ8.0−6.7 (m, 16H), 6.50, 6.47 (2s, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 5.00, 4.98 (2s, 2H, シス/トランス異性体比約1/1) 4.30, 4.27 (mm, 1H, シス/トランス異性体比約1/1), 3.73, 3.72, 3.71, (3s, 各3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 690; 分析的HPLCによれば、この化合物は99%の純度で、シス/トランス異性体比48/52からなることが判明した。
【0213】
実施例 58
3−[2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル チル チオ エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、CHCl(30ml)中の3,4−ジメトキシフェネチルアルコール(2.00g, 10.976mmol)にピリジン(1.74g, 21.951mmol)および塩化メタンスルホニル(1.63g, 14.269mmol)を加えた。得られた黄色溶液を室温で63時間攪拌した。この黄色溶液を2N HCl水溶液(3 x 50ml)で分液し、抽出、分離、MgSOによる乾燥、濾過および真空濃縮を行って青白色のシロップとしてメタンスルホン酸3,4−ジメトキシフェネチル(2.46g, 収率86%)を得た。H NMR (DMSO−d) δ 2.90 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.36 (t, J = 6.90 Hz, 2H), 6.78 (dd, J = 8.13, 1.78 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.78 Hz, 1H). MS (ESI) [M+Na] 283。
【0214】
室温にて窒素下、DMF(25ml)中のこの化合物(1.78g, 6.838mmol)の溶液を真空下で3回脱気し、真空で窒素置換した。このとき、ヒドロ亜硫酸ナトリウム一水和物(460mg, 8.206mmol)を加えると青色の混合物となった。この青色の混合物を室温で63時間攪拌した。得られた白色の混合物を2N HCl水溶液(20ml)でクエンチした。水(20ml)およびEtOAc(30ml)とで分液し、抽出、分離を行った。有機層を水(3 x 15ml)および食塩水(15ml)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるSiOクロマトグラフィー(6:1/Hex:EtOAc)に付し、3,4−ジメトキシフェネチルチオールとしての黄色のシロップを得た(780mg, 収率55%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.55 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.65 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 6.71 (dd, J = 8.13, 1.78 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.13 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.78 Hz, 1H). MS (ESI) [M+ダイマー−2H] 394。
【0215】
室温にて窒素下、DMF(10ml)中この化合物(370mg, 1.866mmol)の溶液を真空下で3回脱気し、真空で窒素置換した。この黄色の溶液に水素化ナトリウム(81mg, 2.022mmol)を加えると最初は灰色の混合物となり、30分間攪拌したところ最後には黄色の溶液となった。DMF(5ml)中のメタンスルホン酸2−{3−[3−(アミノ−カルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル(818mg, 1.555mmol)を55℃に加熱し、このときDMF(10.5ml)中の3,4−ジメトキシチオールナトリウムを20分間かけて滴下した。得られた褐色の溶液を55℃で6時間加熱した。この暗褐色の溶液を室温まで冷却し、2N HCl水溶液(20ml)でクエンチした。この水溶液をEtOAc(20ml)で分液し、抽出、分離を行った。水層をEtOAc(10ml)で抽出、分離した。全ての有機層を合わせ、水(2 x 15ml)、食塩水(15ml)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるSiOクロマトグラフィー(4%MeOH:CHCl)に付し、標題化合物をトランス3−[2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]チオ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミドの黄色の泡沫として得た(460mg, 収率47%)。H NMR (DMSO−d) δ 2.07 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.67 (m, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.40 (dd, J = 7.79, 4.13 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 8.12, 1.83 Hz, 1H), 6.82 (m, 3H), 7.30 (m, 9H), 7.64 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.53 Hz, 1H). MS (ESI) [M+H] 629。
【0216】
この化合物を還流THF中のDBUを用いてエピマー化し、標題化合物を青白色粉末として得た(130mg, 収率76%)。MS (ESI) [M+H] 629 分析的RP−HPLC 純度90%, トランス異性体80%, シス異性体20%。
【0217】
実施例 59
3−[2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル スルフィニル エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
0℃にて窒素下、水(2ml)中の3−[2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]チオ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(300mg, 0.476mmol)に酢酸(5ml)、次いで過酸化水素(30%水溶液, 0.5ml)を加えた。得られた黄色の溶液を0℃で3時間攪拌した。DMSO(0.25ml)でクエンチし、CHClと水(各50ml)とで分液し、抽出、分離した。有機相をMgSOで乾燥させ、真空濃縮すると黄色のシロップが得られた。重力によるSiOクロマトグラフィー(3%MeOH:CHCl(500ml), 5%MeOH:CHCl(500ml))に付し、標題化合物を白色泡沫として得た(307mg, 収率46%)。H NMR (DMSO−d) δ 2.14 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.71 (m, 7H), 3.67 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.43 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.10, 1.79 Hz, 1H), 6.86 (m, 3H), 7.29 (m, 8H), 7.63 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (s ブロード, 2H). MS (ESI) [M+H] 645。この化合物を還流THF中のDBUを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た(107mg, 収率76%)。MS (ESI) [M+H] 645 分析的RP−HPLC 純度75%, トランス異性体46%, シス異性体54%。
【0218】
実施例 60
3−[2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル スルホニル エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、アセトン(15ml)中の3−[2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]チオ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(130mg, 0.207mmol)に過酸化水素(30%水溶液, 15ml)を加えた。得られた黄色の溶液を45℃で48時間加熱した。室温まで冷却し、DMSO(4ml)でクエンチした後、水とCHCl(各50ml)とで分液した。抽出し、有機層を分離し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して褐色のシロップを得た。重力によるSiOクロマトグラフィー(4%MeOH:CHCl)に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た(40mg, 収率29%)。H NMR (DMSO−d) δ 2.09 (m, 1H), 2.83 (m, 7H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.28 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.17 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.71 Hz, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.61 (dd, J = 7.90, 1.47 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.73 Hz, 1H), 7.99 (m ブロード, 2H). MS (ESI) [M+H]659。この化合物を還流THF中のDBUを用いてエピマー化し、標題化合物を黄色泡沫として得た(20.4mg, 収率50%)。シス:トランス比20:80混合物。MS (ESI) [M+H] 659 分析的RP−HPLC 84%, トランス異性体85%, シス異性体8%。
【0219】
実施例 61
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2− ヒドロキシエチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル 安息香酸メチルの製造
0℃にて窒素下、THF(100ml)にn−ブチルリチウム(48.37ml, 120.917mmol, ヘキサン中2.0M溶液)をシリンジで加え、5時間攪拌した。この淡黄色の溶液に1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(32.00g, 115.66mmol)を3分間かけて加えたところ、ガスが発生した。得られた無色の溶液を0℃で25分間攪拌した。 −45℃にてTHF(350ml)中の3−[(2S,5S)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチル(24.27g, 52.573mmol)、塩化リチウム(8.91g, 210.290mmol)に、THF(182ml溶液)中の 1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンリチウムを、反応温度が−45℃+/−3℃(約4分)となるような速度で加えた。得られた暗褐色の混合物を−78℃で3.5時間攪拌した。この暗褐色の溶液にヨードメタン(7.18g, 262.863mmol)を加え、−78℃で2.5時間攪拌した。得られた暗紫色の溶液を−40℃まで温めたところで、飽和 NHCl水溶液(500ml)でクエンチした。得られた褐色の溶液をEtOAc(500ml)で分液し、抽出、分離した。水層をEtOAc(500ml)で抽出した。全ての有機層を合わせ、食塩水(300ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。BiotageFlash−75(75−Lカートリッジ)(溶離剤:ヘキサン:EtOAc/3:1(16L), 2:1(12L), 1:1(16L), 0:1(8L))に付した。透明な画分を回収し、標題化合物の黄色泡沫を得(9.71g, 収率39%)、出発物質を回収した(12.18g)。H NMR (DMSO−d) δ 1.63 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 7.53, 2.38 Hz, 1H), 2.19 (qd, J = 2.78, 0.50 Hz, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 4.69 (s ブロード, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (qd, J = 8.73, 1.10 Hz, 2H), 7.31 (m, 7H), 7.41 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.54 (dq, J = 7.93, 1.20 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.93, 1.20 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.99 Hz, 1H). MS (ESI) [M+H] 478. 分析値:RP−HPLC 92%。
【0220】
実施例 62
3−[(2S ,5R )−5− アリル −2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2− ヒドロキシエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル 安息香酸メチルの製造
アルキル化剤として臭化アリルを用いること以外は上記実施例の手順を用い、標題化合物を黄色の粉末として得た(790mg, 収率36%)。MS (ESI) [M+H] 504。
【0221】
実施例 63
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2− ヒドロキシエチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて大気中へ開放したコートフラスコ中で、メチルアルコール(15ml)中の3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチル(1.00g, 2.094mmol)に水酸化アンモニウム(20ml, 30%水溶液)を加えた。得られた曇りのある褐色の混合物をテフロンスクリューキャップで密閉し、4日間攪拌した。この黄色の溶液を真空濃縮すると褐色のシロップとなった。Biotage SiOクロマトグラフィー(5%MeOH:CHCl)に付し、標題化合物を黄色泡沫として得た(640mg, 収率66%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.62 (s, 3H), 2.00 (qd, J = 8.02, 2.82 Hz, 1H), 2.16 (q, J = 8.02 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 4.66 (t, J = 5.31 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.40 (dq, J = 7.78, 0.05 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 7.78, 1.41 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 1.77 Hz, 1H), 7.93 (s ブロード, 2H). MS (ESI) [M+H] 463. 分析値:RP−HPLC 99% 純度。
【0222】
実施例 64
メタンスルホン酸 2−[(2S ,5R )−2−(4− ベンジルオキシ フェニル )−3−(3− カルバモイル フェニル )−5− メチル −4− オキソ チアゾリジン −5− イル ]− エチルエステルの製造
0℃にて窒素下、ピリジン(5ml)中の3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(200mg, 0.433mmol)に塩化メタンスルホニル(148mg, 1.29mmol)を加えた。得られた赤色の溶液を0℃で2時間攪拌した。この赤色の溶液を真空濃縮すると赤色のシロップとなった。Biotage SiOクロマトグラフィー(3%MeOH:CHCl)に付して黄色の粉末を得た(130mg, 収率56%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.66 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 4.44 (m, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.65 Hz, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.44 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.57 (s ブロード, 2H). MS (ESI) [M+H] 541。
【0223】
実施例 65
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル アミノ エチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、DMF(10ml)中のメタンスルホン酸2−[(2S,5R)−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−カルバモイル−フェニル)−5−メチル−4−オキソ−チアゾリジン−5−イル]−エチルエステル(110mg, 0.204mmol)に3,4−ジメトキシフェネチルアミン(200mg, 1.104mmol)を加えた。得られた黄色の溶液を75℃で6時間加熱した。真空濃縮すると褐色のシロップとなった。重力によるSiOクロマトグラフィー(4%MeOH:CHCl)に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た(80mg, 収率63%)。H NMR (DMSO−d) δ 0.24 (s ブロード, 1H), 1.64 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.72 (m, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.11, 1.53 Hz, 1H), 6.84 (m, 4H), 7.28 (m, 9H), 7.63 (d,. J = 7.56 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (s ブロード, 2H). MS (ESI) [M+H] 626. 分析値:RP−HPLC 89% 純度。
【0224】
実施例 66
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3,4− ジメトキシフェニル エチル チオ エチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、DMF(4ml)中の3,4−ジメトキシフェネタンチオール(97mg, 0.489mmol)に水素化ナトリウム(20mg, 0.509mmol)を加え、30分間攪拌した。室温にて窒素下、DMF(30ml)中のメタンスルホン酸2−[(2S,5R)−2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−(3−カルバモイル−フェニル)−5−メチル−4−オキソ−チアゾリジン−5−イル]−エチルエステル(110mg, 0.205mmol) にDMF(4ml)中の3,4−ジメトキシに3,4−ジメトキシフェネタンチオールのナトリウム塩を加え、55℃で3時間加熱した。得られた黄色の溶液を室温まで冷却し、2N HCl水溶液(50ml)でクエンチした。CHCl(40ml)で分液、抽出、分離し、MgSOで乾燥させ、濾過して真空濃縮した。Biotage SiOクロマトグラフィー(2%MeOH:CHCl)に付し、標題化合物を黄色の粉末として得た(410mg, 収率19%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.63 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.73 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.18, 1.47 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.93 Hz, 1H), MS (ESI) [M+H] 643。
【0225】
実施例 67
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エメトキシ −4− メトキシフェニル エチル チオ エチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、3,4−ジメトキシフェニルエタンチオールの代わりに4−エトキシ−3−メトキシフェネタンチオールを用いて、標題化合物を黄色の粉末として得た(220mg, 収率62%)。MS (ESI) [M+H] 657。
【0226】
実施例 68
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エメトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ エチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
0℃にて窒素下、CHCl(100ml)にクロロクロム酸ピリジニウム(4.51g, 20.941mmol)を加えた。この橙色の混合物にCHCl(60ml)中の3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチル(1.00g、2.094)を30分間かけて滴下した。得られた暗褐色の混合物を0℃で2時間攪拌した。水(150ml)でクエンチし、CHCl(100ml)で希釈し、セライトで濾過し、抽出、分離した。有機層を水(2 x 150ml)で抽出し、MgSOで乾燥させ、濾過して真空濃縮して暗褐色のシロップを得た。Biotage SiOクロマトグラフィー(40sカートリッジ)(1:1/Hex:EtOAc)に付し、3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−アルデヒルエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチルを黄色の粉末として得た(617mg, 収率62%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.74 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 5.03 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.06, 2H), 7.35 (m, 7H), 7.46 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.63, 0.78 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 9.82 (s, 1H). MS (ESI) [M+H] 476。
【0227】
室温にて窒素下、ジクロロエタン(5ml)中のこのアルデヒド(100mg, 0.210mmol)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(67mg, 0.315mmol)、3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(45mg, 0.231mmol)および氷酢酸(12μL)を加えた。 得られた黄色の混合物を室温で90分間攪拌した。飽和NaHCO水溶液(10ml)でクエンチし、有機層を抽出、分離し、MgSOで乾燥させ、濾過して真空濃縮して褐色のシロップを得た。Biotage SiOクロマトグラフィー(40s)(3.5%MeOH:CHCl)に付し、3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}エチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチルを褐色の粉末として得た(68mg, 収率58%)。H NMR (DMSO−d) δ 1.26 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.63 (m, 6H), 3.35 (s ブロード, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (q, J = 6.95 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.09 Hz, 1H), 6.80 (m, 4H), 7.18 (m, 8H), 7.54 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H). MS (ESI) [M+H] 655。この化合物(250mg. 0.382mmol)をメタノール中のアンモニアと反応させて標題化合物を黄色の粉末として得た(110mg, 収率45%)。MS (ESI) [M+H] 640 分析的RP−HPLC 純度94%。
【0228】
実施例 69
{(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−3−[3−( メトキシカルボニル フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチル(160mg, 0.32mmol)をアセトン(16ml)に溶解し、窒素下で−10℃に冷却した。この透明な溶液に1.4MのJones試薬(0.4ml)を加えた。得られた混合物を−10℃で1.5時間攪拌した。これをメタノール(1 ml)で、3分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)で、さらに3分後に酢酸(1ml)で処理して濾過した。蒸発させた後、残渣を水(15ml)で希釈し、CHCl(5 x 40ml)で抽出した。このCHCl溶液を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカクロマトグラフィーに付し、CHCl中1%メタノールで溶出して、70mg(収率44%)の標題化合物を泡沫として得た。HNMR (CDCl): δ 9.7 (ブロード, 1H), 7.9−6.7 (m, 13H), 6.20 (s, 1H) 4.83 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.30, 3.00 (dd, J = 16 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 492。
【0229】
実施例 70
{(2S ,5R )−5− アリル −2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−3−[3−( メトキシカルボニル フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸
上記実施例の手順を用い、3−[(2S,5R)−5−アリル−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチル(400mg, 0.794mmol)を標題化合物:黄色の泡沫に変換した(275 mg, 収率67%)。MS (ESI) [M+H] 518。
【0230】
実施例 71
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エメトキシ −4− メトキシ フェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル 安息香酸メチルの製造
{(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(240mg, 0.49mmol)をDMF(15ml)に溶解し、室温にて窒素下、DMF(0.5ml)中のジイソプロピルエチルアミン(76mg, 0.59mmol)および3−エトキシ−4−メトキシフェネチルアミン(114mg, 0.59 mmol)で処理した。室温にて窒素下、O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)− N, N, N’,N’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオルホスフェート(233mg, 0.59mmol)を加えた。得られた溶液を室温にて窒素下で20時間攪拌した。これを酢酸エチル(220ml)で希釈し、食塩水(3 x 20ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中1.5%メタノールで溶出して、250mg(収率76%)の標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (CDCl): δ 7.9−6.6 (m, 16H), 6.17 (s, 1H) 4.95 (s, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.87, 3.84 (ss, それぞれ3H), 3.58, 3.50 (mm, 2H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 669。
【0231】
実施例 72
3−[(2S ,5R )−5− アリル −2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
上記実施例の手順を用い、{(2S,5R)−5−アリル−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−3−[3−(メトキシカルボニル)フェニル]−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(230mg, 0.444mmol)から3−[(2S,5R)−5−アリル−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3−エトキシ−4−メトキシフェニル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチルを黄色の粉末として得た(290mg, 収率94%)。MS (ESI) [M+H] 695。
【0232】
この化合物(230mg, 0.331mmol)をメタノール中でアンモニアとともに攪拌し、標題化合物を黄色のシロップとして得た(190mg, 収率84%)。MS (ESI) [M+H] 695。
【0233】
実施例 73
{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル 酢酸の製造
3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(200mg, 0.43mmol)をアセトン(25ml)に溶解し、窒素下で−10℃に冷却した。この溶液に1.4MのJones試薬(0.5ml)を5分間かけて加えた。この橙色の混合物を−10℃で2時間攪拌した。この混合物をメタノール(1ml)で、3分後に重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2ml)で、さらに3分後に酢酸(1ml)で順次処理し、濾過した。蒸発させた後、残渣を水(15ml)で希釈し、CHCl (4 x 40ml)で抽出した。このCHCl溶液を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中4%メタノールで溶出して、100mg(収率40%)の標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d): δ 8.0−6.8 (m, 13H), 6.51 (s, 1H) 4.99 (s, 2H), 3.07, 2.87 (dd, J = 16 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H, CH); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 477. 元素分析; C2624S. 1/2HOの分析値:C, 64.29.H, 5.18. N, 5.77. 実測値:C, 64.28.H, 5.27. N, 5.58。
【0234】
実施例 74
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エメトキシ −4− メトキシフェニル )− エチル アミノ }−2− オキソエチル )−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
室温にて窒素下、DMF(7ml)中の{(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}酢酸(90mg, 0.19mmol)をジイソプロピルエチルアミン(29.3mg, 0.23mmol)、DMF(0.5ml)中の3−エトキシ−4−メトキシフェン−エチルアミン(44.2mg, 0.23mmol)およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(86.2mg, 0.23mmol)で処理した。室温にて窒素下で20時間攪拌した後、これを酢酸エチル(200ml)で希釈し、食塩水(3 x 18ml)で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl中3%メタノールで溶出して、74mg(収率60%)の標題化合物を白色の粉末として得た。HNMR (DMSO−d): δ 8.2−6.7 (m, 16H), 6.46 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 1.57 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 654。
【0235】
実施例 75
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5−(2−{[2−(3− エメトキシ −4− メトキシ フェニル エチル アミノ }−2− オキソエチル )−5− メチル −1,1− ジオキシド −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル ベンズアミドの製造
3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−{[2−(3−エメトキシ−4−メトキシフェニル)−エチル]アミノ−2−オキソエチル}−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル)ベンズアミド(770mg, 1.18mmol)を1−メチル−2−ピロリジノン(20ml)に溶解し、3−クロロペルオキシ安息香酸(2g, 純度60%, 7mmol)で処理した。 得られた溶液を60℃にて窒素下で2日間攪拌した。60℃にて減圧下で溶媒を全て除去した。残渣を酢酸エチル(400ml)に溶解し、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(45ml)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(45ml)、食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。CHCl 中3%メタノールで溶出し、695mg(収率83%)の標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d): δ 8.24−6.71 (m, 16H), 6.80 (s, 1H) 5.02 (s, 2H), 3.97 (q, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.64 (q, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.29 (t, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 686。
【0236】
実施例 76
2−{(2S ,5R )−3−(3− アセチルフェニル )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル }−N−[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アセトアミドの製造
アセトニトリル(300ml)中、3−アミノアセトフェノン(13.5g, 100mmol)、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(21.2g, 100mmol)、およびメルカプトコハク酸(45g, 300mmol)を48時間還流加熱した。この混合物を真空濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテルとともに2回粉砕し、合わせたエーテル抽出液を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た(8.5g, 18mmol)。アセトニトリル(200ml)中のこの生成物および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.6g, 36mmol)を20時間還流加熱した。この溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル/1N塩酸とともに粉砕した。この、トランス・シス比55/45の混合物である固体粗生成物を濾過により回収し、乾燥させて、[3−(3−アセチルフェニル)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]酢酸(5.2g, 61%)を得、これをさらに精製せずに用いた。
【0237】
ジメチルホルムアミド(30ml)中、この生成物(1.2g, 2.6mmol)、3−エトキシ−4−メトキシフェニルエチルアミン(0.5g, 26mmol)、ジイソプロピルメチルアミン(0.4g, 31mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウム(1g, 26mmol)を室温で20時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。この酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(Zorbax PRO 18, アセトニトリル/水 60/40)で精製して、標題化合物を白色の固体として得た(融点65〜68℃, 0.13g, 8%)。H−NMR (DMSO−d) δ 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 15.4,. 9.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.5, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 3.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.82 (m, 5H), 7.36 (m, 10H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H); MS (FI POS) m/z 639 (M+H); 元素分析; C3738S の計算値:C: 69.57, H: 6.00, N; 3.77, 実測値:C: 68.10, H: 5.83, N: 3.77。
【0238】
実施例 77
2−{(2S ,5R )−3−(3− アセチルフェニル )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル }−N−[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アセトアミドの製造
上記実施例のHPLCクロマトグラフィーから、標題化合物の第二の化合物を白色の固体として得た(0.19g, 11%)。融点65〜70℃; C3738Sの計算値 C: 69.57, H: 6.00, N: 4.39, 実測値 C: 69.06, H: 5.96, N: 3.96; H−NMR (DMSO−d) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 16.1, 6.4, 1H), 2.96 (dd, J = 16.3, 3.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.00 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 4.1, 4.1, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.82 (m, 5H), 7.38 (m, 8H), 7.57 (d, J, = 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.3 Hz, 1H), MS (FI POS) m/z 639 (M+H)。
【0239】
実施例 78
2−{(2S ,5R )−3−(3− ベンゾイルフェニル )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル }−N−[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アセトアミドの製造
これまでの2つの実施例の手順を用い、3−アミノベンゾフェノン(25g; 127mmol)、4−ベンジルオキシベンズアルデヒド(26.9g, 127mmol)、およびメルカプトコハク酸(57.5g, 381mmol)を反応させて、[3−(3−ベンゾイルフェニル)−2−(4−ベンジルオキシフェニル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]酢酸を得た(52g, 78%)。
【0240】
これまでの2つの実施例の手順を用い、ジメチルホルムアミド(20ml)中の、この酸(0.53g, 1mmol)、3−エトキシ−4−メトキシフェニルエチルアミン(0.2g, 1.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.15g, 1.2mmol)、およびO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.4g, 1mmol)の溶液を反応させ、標題化合物を白色の固体として得た(融点70〜72℃, 0.09g, 13%)。C4240Sの計算値 C: 71.98, H: 5.75, N: 4.00, 実測値 C: 72.34, H: 5.47, N: 3.77. H−NMR (DMSO−d) δ 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 15.5, 9.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.5, 3.4, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.93 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.38 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.58 (m, 8H), 7.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 5.6 Hz, 1H), MS (FI POS) m/z 701 (M+H)。
【0241】
実施例 79
2−{(2S ,5S )−3−(3− ベンゾイルフェニル )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル }−N−[2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチル アセトアミドの製造
上記実施例のHPLCクロマトグラフィーから、標題化合物である第二の化合物を白色の固体として得た(0.25g, 36%)。融点70〜72; C4240Sの計算値 C: 71.98, H: 5.75. N: 4.00, 実測値 C: 71.93, H: 5.60, N:    3.78. H−NMR (DMSO−d) δ 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.9, 4.0, 1H), 3.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.48 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0, 1H), 6.94 (d, J = 6.8, 2H), 7.36 (m, 7H), 7.58 (m, 8H), 7.68 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 5.6 Hz)。
【0242】
【化49】スキーム  実施例 80 91 の場合
Figure 2004505051
a) クロロギ酸4−ニトロフェニル,ピリジン, CHCl, 0 ℃; b) R”’NH, CHCl, 0℃
【0243】
実施例 80
2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチル 4− ニトロフェニルカルボナートの製造
0℃にて窒素下、CHCl(50ml)/ピリジン(5ml)中の3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミド(1.7g, 3.8mmol)をクロロギ酸4−ニトロフェニル (1.1g, 5.7mmol)で処理した。室温にて窒素下で1.5時間攪拌した後、これを水(100ml)で希釈し、CHCl (4 x 50ml)で抽出した。合わせたCHCl溶液を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl 中2%メタノールで溶出し、1.9g(収率83%)の標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d): δ 8.40−6.80 (m, 17H, 芳香族性), 6.61 (s, 1H) 4.99 (s, 2H), 4.59 (m, 2H), 2.62, 2.20 (mm, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 628; 元素分析; C3329Sの計算値:C, 63.15. H, 4.66. N, 6.69. 実測値:C, 62.86.H, 4.55. N, 6.47。
【0244】
実施例 81
3−[(2S ,5R )−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −5−(2−{[(4− ニトロフェノキシ カルボニル オキシ エチル )−4− オキソ −1,3− チアゾリジン −3− イル 安息香酸メチルの製造
上記実施例の手順を用い、3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンズアミドの代わりに3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]安息香酸メチルを用いて、標題化合物を青白色の粉末として得た(2.83g, 収率84%)。HNMR (DMSO−d) δ 1.75 (s, 3H), 2.09 (dt, J = 15.04, 3.90 Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 4.51 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.46 Hz, 2H), 7.28 (m, 8H), 7.53 (d, 8.82 Hz, 2H), 7.59 (dt, J = 7.2, 0.75 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.81 Hz, 2H). MS ESI 643。
【0245】
実施例 82
2−(3− エトキシ −4− メトキシフェニル エチルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
−10℃にて窒素下、ジクロロメタン(10ml)中の2−{(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル4−ニトロフェニルカルボナート(200mg, 0.31mmol)を、CHCl(2ml)中の3−エトキシ−4−メトキシフェネチル−アミン(200mg, 1.03mmol)で処理した。0℃にて窒素下で5時間攪拌した後、これを1N塩酸水溶液(50ml)で希釈し、CHCl (4 x 50ml)で抽出した。このCHCl溶液を水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、CHCl 中2%メタノールで溶出し、204mg(収率90%)の標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d): δ 8.0−6.6 (m, 16H), 6.55 (s, 1H) 4.98 (s, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.96 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.64 (t, 3H), 1.29 (t, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 684; 元素分析; C3841Sの計算値:C, 66.74.H, 6.04. N, 6.14。実測値:C, 66.75.H, 6.23. N, 6.07。
【0246】
実施例 83
2−[2−(4− ベンジルオキシ フェニル )−3−(3− カルバモイル フェニル )−5− メチル −4− オキソ チアゾリジン −5− イル ]− エチルエステルの製造
上記実施例の手順を用い、3−エトキシ−4−メトキシフェネチル−アミンの代わりに3−フェニル−ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 1.67 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 4.18 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.85 Hz, 2H), 7.24 (m, 9H), 7.39 (m, 4H), 7.47 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.27 Hz, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.74(t, J = 6.07 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.91 (s, 1H). MS ESI 672。
【0247】
実施例 84
2S ,5R −(3− エトキシ −4− メトキシベンジル )− カルバミン酸 2−[2−(4− ベンジルオキシ フェニル )−3−(3− カルバモイル フェニル )−5− メチル −4− オキソ チアゾリジン −5− イル ]− エチルエステルの製造
室温にて窒素下、エトキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(3.6g, 20mmol)およびメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(4.0g, 48mmol)を乾燥ピリジン(15ml)に溶解し、5時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下40℃で蒸発させて、淡褐色の固体を得た。この固体物質をメタノール(25ml)に溶解し、水(25ml)で希釈し、0℃に冷却して結晶化を促進した。白色の結晶物質を濾過により回収し、メタノールですすぎ、真空下で乾燥させて、2.75g(収率66%)の3−エトキシ−4−メトキシベンズアルデヒドメトキシオキシムを白色の粉末として得た。HNMR (DMSO−d) δ 8.11 (s, 1H), 6.90−7.30 (m, 3H), 4.00 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.32 (t, 3H); MS (ESポジティブ): [M+H] 210。HPLCにより、この化合物の純度が99%であることが分かった。
【0248】
0℃にて窒素下、この化合物(2.51g)をTHF(15ml)に溶解し、THF(36ml, 36mmol)中1Mジボランで処理した。この溶液を還流下で2時間加熱した後、0℃まで冷却し、水(10ml)および20%KOH水溶液(10ml)で処理した。この混合物を還流下で1.5時間加熱し、CHClで抽出した。CHCl抽出液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付して、2.1g(収率62%)の3−エトキシ−4−メトキシベンジルアミンを淡褐色の油状物として得た。HNMR (DMSO−d) δ6.70−7.00(m, 3H), 4.28(s, 2H), 3.97(q, 2H), 3.71(s, 3H), 1.31(t, 3H)。
【0249】
実施例83の手順を用い、代わりに3−エトキシ−4−メトキシベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。H NMR (DMSO−d) δ 6.70−8.00 (m, 16H), 6.55 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (t, 3H); MS (ES− ポジティブ): [M+H] 670。HPLCにより、この化合物の純度が90.3%であることが分かった。
【0250】
実施例 85
2−(3− クロロフェニル エチルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに3−クロロフェネチルアミンを用い、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 6.80−8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.17 (m, 2H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 644。
【0251】
HPLCにより、この化合物の純度が90.8%であることが分かった。
【0252】
実施例 86
2−(3− トリフルオロメトキシフェニル エチルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに3−トリフルオロメトキシフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 6.80−8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 1.65 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 680。HPLCにより、この化合物の純度が93.9%であることが分かった。
【0253】
実施例 87
2−(3− トリフルオロメチルフェニル エチルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに3−トリフルオロメチルフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。H NMR (DMSO−d) δ 6.70−8.00 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.64 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 664。HPLCにより、この化合物の純度が92.1%であることが分かった。
【0254】
実施例 88
2−(3− ヨードフェニル エチルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに3−ヨードフェネチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 6.70−8.15 (m, 17H), 6.55 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 1.65 (s, 3H); MS (ES−ポジティブ): [M+H] 722。HPLCにより、この化合物の純度が91.3%であることが分かった。
【0255】
実施例 89
4−(1,2,3− チアジアゾール −5− イル ベンジルカルバミン酸 2−{(2S ,5R )−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1,3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに4−(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)ベンジルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 1.66 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.18 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.25 (m, 8H), 7.38 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.18 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 9.59 (s, 1H). MS (ESI) M m/z = 680。
【0256】
実施例 90
1,3− ベンゾジオキソール −5− イルメチルカルバミン酸 2−{(2S,5R)−3−[3−( アミノカルボニル フェニル ]−2−[4−( ベンジルオキシ フェニル ]−5− メチル −4− オキソ −1, 3− チアゾリジン −5− イル エチルの製造
実施例83の手順を用い、代わりに1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチルアミンを用いて、標題化合物を白色の固体として得た。HNMR (DMSO−d) δ 1.62 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 4.06 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 4.09 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.08 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.06 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 7.26 (m, 8H), 7.40 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (s, 1H). MS (ESI) Mm/z = 638。
【0257】
実施例 91
パラレル合成技術によるカルバメート含有ライブラリーの一般的作製方法
室温にて大気中に開放したバイアルにカーボネート樹脂(20mg, 3.18mmol/g, Argonout Tech. PIN 800289)、対応する市販のアミン(450μL, THF中0.1M溶液)、および2−{(2S,5R)−3−[3−(アミノカルボニル)フェニル]−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−メチル−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル}エチル4−ニトロフェニルカルボナートまたは3−[(2S,5R)−2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−5−メチル−5−(2−{[(4−ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチル)−4−オキソ−1,3−チアゾリジン−3−イル]ベンゾエート(300μL, THF中0.1M溶液)を加えた。用いた市販の各アミンに含まれている各塩酸当量に対して過剰量のカーボネート樹脂を加えた(20mg)。得られた黄色の混合物にキャップをして回転シェーカーで5時間振盪した。この黄色混合物にイソシアネート樹脂(20mg, 1.49mmol/g, Argonout Tech. PIN 800262)を加えて再びキャップをし、室温で15時間振盪した。各黄色混合物を濾過した。各化合物をGilson分取HPLCシステムで精製し、必要な画分を回収し、真空濃縮した。最終生成物をLC/MSで分析した。
【0258】
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
Figure 2004505051
【0259】
以上の記載は例示を意図するものであって限定されるものではない。以上の記載を読めば、当業者には多くの実施形態が明らかとなろう。従って本発明の範囲は以上の記載に照らして判断されるものではなく、特許請求の範囲およびかかる特許請求の範囲の対象と等価なものの全範囲を参酌して判断されるものである。特許出願および公報をはじめ全ての文献および引用の開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れる。

Claims (13)

  1. 式:
    Figure 2004505051
    〔式中、Rは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
    およびRは独立して、水素、アルキル基、
    Figure 2004505051
    からなる群から選択され、
    およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
    Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択され、
    Yは、O、S、およびNHからなる群から選択され、
    は、CH、O、S、およびNRからなる群から選択され、
    は、O、NRからなる群から選択され、
    は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
    mは、0〜3の整数であり、
    nは、0または1であり、かつ、
    sは、1または2である〕
    で表される化合物。
  2. 下記化合物:
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    Figure 2004505051
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  3. 請求項1に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  4. FSH(卵胞刺激ホルモン)受容体を含む細胞と有効量の請求項1に記載の化合物とを接触させることを含む、FSH受容体を活性化する方法。
  5. FSH受容体を含む卵胞細胞と有効量の請求項1に記載の化合物とを接触させることを含む、卵胞成熟を刺激する方法。
  6. 有効量の請求項1に記載の化合物を被験体に投与することを含む、被験体において排卵を誘発するための方法。
  7. (a)請求項3に記載の医薬組成物により被験体を処置するステップ、
    (b) 該被験体から卵子を収集するステップ、
    (c) 該卵子を受精させるステップ、および、
    (d) 該受精卵を宿主被験体に移植するステップ、
    を含む、in vitroでの受精方法。
  8. 式:
    Figure 2004505051
    〔式中、Rは、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
    およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
    Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択される〕
    で表される化合物。
  9. FSH結合部位に関してFSHと競合せずに、FSH受容体の活性を刺激する、FSH受容体アゴニスト。
  10. 約50ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有する有機分子である、請求項9に記載のアゴニスト。
  11. 請求項9に記載の非競合的FSH受容体アゴニストを含む医薬製剤。
  12. 約200ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有し、かつ、200nM以下のEC50基準で表されるFSH調節活性を有する、FSH受容体活性を調節する化合物であって、
    そのFSH受容体調節活性が、式:
    Figure 2004505051
    〔式中、Rは、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、
    およびRは独立して、水素、
    Figure 2004505051
    からなる群から選択され、
    およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
    Xは、S、S=O、およびO=S=Oからなる群から選択され、
    Yは、O、S、およびNHからなる群から選択され、
    は、CH、O、S、およびNRからなる群から選択され、
    は、O、およびNRからなる群から選択され、
    は、水素および低級アルキル基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、複素環基、置換複素環基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環アルキル基、および置換複素環アルキル基からなる群から選択され、
    mは、0〜3の整数であり、
    nは、0または1であり、かつ、
    sは、1または2である〕
    で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。
  13. 約200ダルトン〜約1000ダルトンの分子量を有し、かつ、200nM以下のEC50基準で表されるFSH調節活性を有する、FSH受容体活性を調節する化合物であって、
    そのFSH受容体調節活性が、式:
    Figure 2004505051
    〔式中、Rは、アリール基、置換アリール基、アリールアルキル基および置換アリールアルキル基からなる群から選択され、
    は、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択され、かつ、
    およびRは独立して、水素、アルキル基、置換アルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、複素環基、および置換複素環基からなる群から選択される〕
    で表される化合物により競合的に阻害される、上記化合物。
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