JP2002513385A

JP2002513385A - カリウムチャンネル阻害剤

Info

Publication number: JP2002513385A
Application number: JP50888498A
Authority: JP
Inventors: キャッスル、ネイル・アレクサンダー; ホリンシャード、スキャン・パトリック; ヒューズ、フィリップ・フロイド; メンドーザ、ジョゼ・セラフィン; ウィルソン、ジョーゼフ・ウェンデル; アマート、ジョージ; ビュードイン、サージ; グロース、マイケル; マックノートン―スミス、グラント
Original assignee: イカゲン・インコーポレーテッド; エリ・リリー・アンド・カンパニー
Priority date: 1996-07-26
Filing date: 1997-07-23
Publication date: 2002-05-08
Also published as: DE69725153T2; KR20000029605A; HUP0003250A3; IL128205A; BR9710587A; US6083986A; EP0923543B1; WO1998004521A1; CA2261814A1; AU3803597A; EP0923543A1; AU734711B2; HK1020334A1; HUP0003250A1; IL128205A0; ATE250571T1; DE69725153D1

Abstract

(57)【要約】一般式（I）の化合物［ここで、Ｒ¹はＨ、アルキル、或いは任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、任意に置換されたヘテロサイクリル(heterocyclyl)および任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群から選択される；Ｒ²はアルキル、任意に置換されたアリル、任意に置換されたヘテロアリル、任意に置換されたヘテロサイクリルおよび任意に置換されたカルボシクロアルキルからなる群から選択される；Ｒ³は水素またはメチル；Ｒ⁴は水素またはメチル；Ｘ¹はC=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²はC=OまたはSO₂；Ｙ¹はＯ、（CH₂）_p、CH₂O、HC=CHまたはNH（ここで、Ｐは０、１若しくは２)；Ｙ²はＯ、（CH₂）_q、HC=CH、またはNH（ここで、ｑは０または１）；ＺはＨ、OR⁵またはNR⁶R⁷；ここでＲ⁵はＨ、(CH₂)_m−R⁸、またはC(O)−(CH₂)_m-R⁸；m＝１から５；Ｒ⁸はN(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹；ここで各Ｒ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選択される；並びにＬはカウンターイオン；Ｒ⁶はＨまたはアルキル；Ｒ⁷はＨ、アルキルまたはCO₂R¹⁰；ここで、Ｒ¹⁰はアルキル］またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグは、カリウムチャネル阻害剤として有用であり、並びに心律動異常（不整脈）および細胞増殖性障害の治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】カリウムチャンネル阻害剤発明の背景１．発明の分野本発明は、広く、カリウムチャンネル阻害剤として有用な種類の化合物に関する。２．関連技術の記載チャンネル群の１種類であるカリウムチャンネルは、真核および原核細胞内で普遍的に発現され、電気的および非電気的細胞機能の制御における中心的要素である。これらのチャンネルのサブクラスは、アミノ酸配列および機能的特性に基づいて命名されており、例えば、電位依存性カリウムチャンネル（例えば、Kv1 、Kv2、Kv3、Kv4）および内向き整流性カリウムチャンネル（例えば、Kir1、Kir 2、Kir3、Kir4、Kir5、Kir6）を含む。これらのサブクラス内のサブタイプは、細胞および組織内でのそれらの推定機能、薬理学および分布に関して特徴づけられている(ChandyおよびGutman，“Voltage-gated potassium channel genes”， Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels ，R.A．North編，1995;Douplnkら，Curr．Opin．Neurobiol．5:268，1995)。カリウムチャンネルの阻害剤は、細胞膜を通過するカリウムイオンの移動を減少させる。その結果、そのような阻害剤は、阻害または遮断されたカリウムチャンネルを含有する細胞内の活動電位の延長または膜電位の脱分極を誘導する。活動電位の延長は、ある種の疾患、例えば心臓不整脈などの治療に好ましい作用で他の疾患、例えば免疫系が関与する疾患などの治療に好ましい作用である(Kaczo rowakiおよびKoo，Perspectives in Drug Discovery and Design，2:233，1994) 。特に、カリウムチャンネルの遮断は、心臓の電気的活動(Lynchら，FASEB J ．6:2952;Sanguinetti，Hypertension 19:228，1992;Dealら，Physiol．Rev 76: 49，1996)、神経伝達（Hallwell，“K⁺channels in the central nervous syste m”，Potassium Channels，N.S．Cook編，pp348，1990）およびＴ細胞の活性化（Chandyら，J．Exp．160:369，1984;Linら，J．Exp Med．177.637，1993）を含む種々の生物学的過程を調節することが示されている。これらの作用は、カリウムチャンネルの特定のサブクラスまたはサブタイプにより媒介される。本発明者らは、疾患の治療のためのカリウムチャンネル標的候補にふさわしい機能的、薬理学的および組織分布的な特性を示す種々の型のカリウムチャンネルを既にクローニングし、発現させている。例えば、Kv1.5α-サブユニット遺伝子産物を含有すると報告されているI_Kur（I_sus）と称される遅延整流性電位依存性カリウムチャンネルは、ヒト心房活動電位の再分極において重要であると一般に考えられており、したがって、心臓不整脈（特に、心房で生じるもの）の治療のためのカリウムチャンネル標的候補である(Wangら，Circ．Res．73:1061，1993; Fedidaら，Circ．Res．73:210，1993;Wangら，J．Pharmacol．Exp．Ther，272:1 84，1995;Amosら，J．Physiol，491:31，1996)。同様に、Ｉ（これは、Kv1.3 α -サブユニット遺伝子産物を含む）は、ヒトＴリンパ球内の静止膜電位を決定し( Leonardら，Proc．Natl．Acad．Sci．89:10094，1992;KaczorowskiおよびKoo，P erspectives in Drug Discovery and Design，2:233，1994)、したがって、免疫反応性状態での免疫応答におけるＴ細胞活性化の予防のためのカリウムチャンネル標的候補である(Linら，J．Exp Med．177:637，1993)。本発明は、カリウムチャンネル機能の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明の化合物は、電位依存性カリウムチャンネルの阻害剤として特に有効である。したがって、本発明のカリウムチャンネル阻害剤は、細胞活動電位の延長が有益と考えられる疾患［例えば、心律動異常（不整脈）などであるが、これらに限定されるものではない］の治療に使用することができる。また、本発明の化合物は、細胞膜の脱分極の誘導が有益と考えられる障害（例えば、細胞増殖性障害などであるが、これらに限定されるものではない）の治療に使用することができる。したがって、哺乳動物（ヒトを含む）における疾患の治療、および特に、細胞膜カリウムチャンネル、例えば、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、またはＴリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1.5またはKv1.3α-サブユニット遺伝子産物を含有するカリウムチャンネルの阻害により治療しうる疾患の治療に有用な化合物を提供することが本発明の目的である。本発明のもう1つの目的は、カリウムチャンネルの機能の阻害に応答する哺乳動物（ヒトを含む）における疾患の治療方法であって、それを要する哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含んでなる方法を提供することである。図面の簡単な説明図１では、ヒトKv1.3カリウムチャンネル（CHO-Kv1.3）を発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞上の膜電位に対する3ｎＭマルガトキシン（margat oxin）および10ｎＭの1-(p-エチルフェニル)スルフィミド-2-ヒドロキシ-6-(m- メトキシ)ベンズアミド-インダン（化合物（compound）4）の効果を比較する。未トランスフェクト化CHO細胞（CHO-WT）における膜電位に対する10μＭの化合物4の効果も示されている。図2では、ヒトKv1.3またはKv1.5カリウムチャンネルを発現するCHO細胞における60ｍＭ KClにより誘起されるルビジウム86（⁸⁶Rb）流出の増加に対する10μＭの化合物4の阻害効果を比較する。図3は、Kv1.3またはKv1.5を発現する電圧固定されたCHO細胞における化合物4 によるカリウム電流の阻害を示す。図4は、1μMの化合物4の2分間の適用後および該薬物の洗浄除去後に、薬物（対照）の不存在下でラット心筋細胞において惹起される活動電位を示す。図5では、フィトヘマグルチニン（PHA）(1.25または2.5μg/ｍｌ)により誘導された、ヒトＴリンパ球内への³Ｈ-チミジン取込みの刺激に対する、10μＭの化合物4、1ｎＭのマルガトキシン（MgTx）および50ｎＭのカリブドトキシン(CTX）の阻害効果を比較する。発明の詳細な説明本発明は、電位依存性カリウムチャンネル機能、特に、心臓不整脈（特に、心房に生じるもの、例えば、心房粗動および心房細動）の治療のための標的として作用しうるカリウムチャンネル（すなわち、I_Kur、Kv1.5）(Wangら，Circ．Res ．73:1061，1993;Fedidaら，Circ．Res．73:210，1993;Wang，J．Pharmacol．Ex p．Ther．272:184，1995)、免疫学的疾患の治療のための標的として作用しうるカリウムチャンネル（すなわち、I_Kn、Kv1.3）(KaczorowskiおよびKoo，Perspec tives in Drug Discoovery and Design 2:233，1994)の阻害剤としての化合物、およびその用途を記載する。したがって、本発明はまた、本発明の化合物を使用することによる、カリウムチャンネル機能の阻害に応答する疾患（例えば、心臓不整脈および種々の免疫学的疾患）の治療方法を提供する。本発明は、特に、以下の式（I）で表される化合物がカリウムチャンネル機能の阻害剤であることを本発明者らが見出したことに基づく。特に、これらの化合物は、ヒトカリウムチャンネル／電流I_Kur、I_Kn、Kv1.5、Kv1.3に対する活性を示した。そのため、これらの化合物は、心臓不整脈および細胞増殖性障害の治療に有用である。したがって、第1の態様において、本発明は、式（I）［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH（式中、qは0または1である）Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物に関する。適当な対イオンＬは、以下に記載されており、非限定的な具体例として、ブロミド、クロリド、アセタートおよびトシラートを含む。もう1つの態様において、本発明は、式(II)：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるが又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、および所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有するインダン化合物に関する。好ましくは、Ｒ²は、フェニル自体であるか、またはＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルから選ばれる1以上の基で2( オルト)、3（メタ）または4（パラ）位において置換されているフェニルである。あるいは、Ｒ²は、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキル（これらの場合、前記の所望により置換されていてもよい部分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい）である。より好ましいのは、以下の式(III)：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびpは、前記と同意義を有する）で表される化合物である。Ｒ¹は、好ましくは、フェニルおよびβ-ナフチルから選ばれるアリール基、より好ましくは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロなどの基で置換されたアリール基である。同様に、Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルまたは所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキル（これらのそれぞれは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、シアノ、ハロおよびトリフルオロメチルで置換されていてもよい）である。式（I）および（II）で表される分子には、例えば、以下のものが含まれる：式（III）で表される化合物には、例えば、化合物2、4、6、8、10、11、12、13 、15、16、17、19、20、24、26、27および28が含まれる。式Iで表される化合物の興味深い亜群は、以下の式ＩＶ：［式中、各基は、式Iに記載のとおりであるが、以下の優先性を有する；Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールの群から優先的に選ばれ、Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールの群から優先的に選ばれ、Ｚは、好ましくはＨまたはOR⁵（Ｒ⁵は前記と同意義）である］で表される。Ｒ²およびＲ²は、好ましくは、生理的ｐＨでイオン化しない部分である。本発明で単独で又は組合せて用いる「アルキル」なる語は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、「Ｃ_1-6アルキル」および「低級アルキル」なる語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルなどの1〜6個の炭素原子を含有する基を意味する。本発明で単独で又は組合せて用いる「アルコキシ」なる語は、-O-結合を介して親分子に共有結合した、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状のアルキル基を意味し、「Ｃ_1-6アルコキシ」および「低級アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシなどの1〜6個の炭素原子を含有する基を意味する。「アルコキシアルキル」なる語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を意味する。「ハロアルキル」なる語は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル(好ましくは低級アルキル)、好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されたC₁-C₄ アルキルである。ハロアルキルの一例は、トリフルオロメチルである。本発明で単独で又は組合せて用いる「アルカノイル」なる語は、アルカンカルボン酸、特に低級アルカンカルボン酸に由来するアシル基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルおよび4-メチルバレリルを含む。「アミノカルボニル」なる語は、アミノ基で置換されたカルボニル（カルバモイルまたはカルボキサミド）を意味し、該アミノ基は、好ましくは低級アルモルを置換基として有する第一級、第二級（モノ置換アミノ）または第三級アミノ（ジ置換アミノ）基である。「カルボシクロアルキル」なる語は、3〜15個の炭素原子を含有する安定で飽和または部分不飽和の単環式、架橋単環式、二環式およびスピロ環式ヒドロカルビル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘキシル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、スピロノニルおよびスピロデシルを意味する。本発明において「カルボシクロアルキル」に関して用いる「所望により置換されていてもよい」なる語は、該カルボシクロアルキル基が、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ(低級)アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ(低級)アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）(該アリールは、所望により、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい) から独立して選ばれる1以上の基で、1以上の置換可能な環内位置で置換されていてもよいことを意味する。本発明で用いる「ヘテロシクリル」なる語は、炭素原子と窒素、硫黄および／または酸素から選ばれる他の原子とを含有する安定な飽和または部分不飽和の単環系、架橋単環系、二環系およびスピロ環系を意味する。好ましくは、ヘテロシクリルは、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有し炭素原子よりなる単環式5または6員環または二環式8〜11員環である。本発明で「ヘテロシクリル」に関して用いる「所望により置換されていてもよい」なる語は、該ヘテロシクリル基が、アルキル（好ましくは低級アルキル）、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ(低級)アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ(低級)アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）（該アリールは、所望により、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい）から独立して選ばれる1以上の基で、1以上の置換可能な環内位置で置換されていてもよいことを意味する。そのようなヘテロシクリル基としては、例えば、イソオキサゾリル、イミダゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリル、ピロリニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジル、モルホリニルおよびトリアゾリルが挙げられる。該ヘテロシクリル基は、炭素原子を介して、または安定な構造を与えるヘテロシクリルの任意のヘテロ原子を介して親構造に結合していてもよい。本発明で用いる「ヘテロアリール」なる語は、炭素原子と窒素、硫黄および／または酸素から選ばれる他の原子とを含有する安定な芳香族単環式または二環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは、窒素、酸素および／または硫黄から選ばれる1、2または3個のヘテロ原子を含有し炭素原子よりなる単環式5または6員環（所望により、ベンゾ縮合していてもよい）または二環式8〜11員環である。本発明で「ヘテロアリール」に関して用いる「所望により置換されていてもよい」なる語は、該ヘテロアリール基が、アルキル(好ましくは低級アルキル) 、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ)、ジアルキルアミノ(好ましくはジ(低級)アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド(好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ(低級)アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）(該アリールは、所望により、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい)から独立して選ばれる1以上の基で、1以上の置換可能な環内位置で置換されていてもよいことを意味する。そのようなヘテロアリール基としては、例えば、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、フリル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、フラザニルおよびチエニルが挙げられる。該ヘテロアリール基は、炭素原子を介して、または安定な構造を与えるヘテロアリールの任意のヘテロ原子を介して親構造に結合していてもよい。既に同定されているカリウムチャンネル阻害化合物中の末端部Ｒ¹およびＲ²の所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の特定の化学的性質は、詳細には決定的に重要というものではなく、前記のとおり、多種多様な置換基が意図されろ。好ましくは、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基の置換基は、置換されたヘテロシクリルおよびヘテロアリールを含む炭素およびヘテロ原子の総数が約20以下となるように選択する。置換部分を特定するために本発明で用いる「ハロ」および「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは、塩素またはフッ素を表す。単独で又は組合せて用いる「アリール」なる語は、非置換または所望により置換されていてもよい単環式または二環式芳香族炭化水素環系を意味する。好ましいのは、所望により置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基である。該アリール基は、アルキル(好ましくは低級アルキル)、アルコキシ(好ましくは低級アルコキシ)、ニトロ、モノアルキルアミノ(好ましくは低級アルキルアミノ) 、ジアルキルアミノ(好ましくはジ(低級)アルキルアミノ)、シアノ、ハロ、ハロアルキル(好ましくはトリフルオロメチル)、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド (好ましくは低級アルキルアミド)、アルコキシアルキル(好ましくは低級アルコキシ(低級)アルキル)、アルコキシカルボニル(好ましくは低級アルコキシカルボニル)、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくはフェニル）(該アリールは、所望により、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基で置換されていてもよい)から独立して選ばれる1以上の基で、1以上の置換可能な環内位置で所望により置換されていてもよい。好ましくは、該アリール基は、4個以下、通常は1個または2個の基（好ましくは、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチルおよびハロから選ばれる）で所望により置換されていてもよいフェニルである。「アルアルキル」なる語は単独で又は組合せにおいて、1個の水素原子が前記アリール基で置換されている前記と同意義のアルキル基を意味し、ベンジルおよび2-フェニルエチルを含む。「アルコキシカルボニル」なる語は単独で又は組合せにおいて、式-C(O)-アルコキシ（式中のアルコキシは前記と同意義）で表される基を意味する。「アルキルカルボニルオキシ」なる語は単独で又は組合せにおいて、式-O-C(O )-アルキル（式中のアルキルは前記と同意義）基を意味する。「アルケニル」なる語は、1以上の二重結合（好ましくは1個または2個の二重結合）を含有する炭素数2〜7の直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニルには、例えば、エテニレン、プロペニレン、1,3-ブタジエニルおよび1,3, 5-ヘキサトリエニルが含まれる。特に示さない限り、本発明で用いる「所望により置換されていてもよい」なる語は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、所望により置換されていてもよいフェニル、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルオキシ、モノ-およびビス-(Ｃ_1-6アルキル)-カルボキサミド、Ｃ_1-6アルキルアミド、ニトロならびにモノ-およびビス-(Ｃ_1-6アルキル)-アミノから選ばれる1以上の基による1以上の位置での環系の置換を意味する。本発明で用いる「治療」なる語は、本発明の化合物の投与によりカリウムチャンネルの作用または活性が変化する状態、疾患または障害（該変化により、該状態、疾患または障害に関連した症状または合併症の発現が予防され、該状態、疾患または障害により生じる症状または合併症が改善され、あるいは該状態、疾患または障害が完全に除去される）に苦しむ患者の処置およびケアを意味する。本発明のカリウムチャンネル阻害剤として有用な前記式のインダン化合物は、以下の連続的な工程に従い製造することができる。（1）1-インダノンのニトロ化によりニトロインダノンを得、ついでこれを、非主要成分である副生成物から分離する。（2）工程（1）の生成物を還元して、対応するアルコールを得る。（3）工程（2）の生成物を酸触媒的脱水に付して、対応するインデンを得る（4）工程（3）の生成物の二重結合を酸化して、エポキシドを得る。（5）工程（4）のエポキシドを水酸化アンモニウムと反応させて、アミノアルコールを得る。（6）該アミノアルコールのアミノ基を通常の保護基で保護する。親化合物上の-NH₂以外の官能基の反応中は、-NH₂官能性を遮蔽または保護するために多種多様なアミノ保護基が一般に使用される。誘導体化された-NH₂基が後続の反応条件に対して安定であり、該分子の残部を損なうことなく保護基が適当な時点で除去されうる限り、使用する保護基の種は、それほど重要ではない。T.W．GreeneおよびP．Wuts，Protective Groups in Organic Svnthesis，第7章(1991)を参照されたい。好ましいアミノ保護基としては、t-ブトキシカルボニル(Boc)、フタルイミド、環状アルキルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。（7）該アミノアルコールのヒドロキシル基を、通常の保護基で保護する。親化合物上の-OH以外の官能基の反応中は、-OH官能性を遮蔽または保護するために多種多様なヒドロキシ保護基が一般に使用される。誘導体化された-OH基が後続の反応条件に対して安定であり、該分子の残部を損なうことなく保護基が適当な時点で除去されうる限り、使用する保護基の種は、それほど重要ではない。T．W ．GreeneおよびP．Wuts，Protective Groups in Organic Svnthesis，第7章(199 1)を参照されたい。適当な「ヒドロキシ保護基」には、化合物上のヒドロキシ基以外の官能基上での反応中にヒドロキシ基を遮蔽または保護するために使用する、ヒドコキシ基のエーテルまたはエステル誘導体の1つが含まれる。ヒドロキシ保護基には、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ(TBDPS)、tert-ブチルジメチルシリルオキシ(TBDMS)、トリフェニルメチル(トリチル)、モノ-もしくはジ-メトキシトリチルまたはアルキルまたはアリールエステルが含まれる。（8）工程（7）の生成物の保護アミノ基の脱保護により、アミノ官能性インダンを得る。（9）工程（8）の生成物を塩化スルホニルと反応させて、R'-SO₂-部分（式中、Ｒ'は、式（I）で定義したＲ¹と同意義）を結合させる。すなわち、該アミノアルコールを、適当な溶媒中、酸捕捉剤の存在下、塩化スルホニル（R'-SO₂-Cl ）またはスルホニル無水物と反応させる。該反応を行なうことが可能な適当な溶媒には、塩化メチレンおよびテトラヒドロフランが含まれる。適当な酸捕捉剤には、トリニチルアミンおよびピリジンが含まれる。（10）工程（9）のスルホニル化生成物の還元により、対応するアニリンを得る。（11）ROCl（式中、Ｒは、式（I）で定義したＲ²と同意義）を使用することにより工程（10）の生成物をアシル化して、残りの置換基を結合させる。（12）該アシル化生成物の保護ヒドロキシ基の脱保護により、所望の化合物を得る。本発明の範囲内に含まれる化合物中には少なくとも2つのキラル中心が存在し、したがって、そのような化合物は種々の立体異性体として存在すると認識されろ。出願人らは、そのような種々のすべての立体異性体を本発明の範囲内に含めることを意図する。したがって、本発明は、式I〜IVで表される化合物のシスおよびトランス異性体ならびに対応するエナンチオマーを含むと意図される。該化合物は、ラセミ体として製造することができ、そのままで簡便に使用することが可能であるが、所望により、公知技術により、個々のエナンチオマーを単離したり、あるいは優先的に合成することも可能である。そのようなラセミ体および個々のエナンチオマーならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれると意図される。本発明はまた、式Iで表される化合物の医薬上許容されるプロドラッグを含む。プロドラッグは、化学的に修飾された薬物であり、その作用部位において生物学的に不活性であってもよいが、1以上の酵素的または他のインビボ過程により生物活性親形態に分解または修飾される。一般には、プロドラッグは、親薬物とは異なる薬物動態学的プロフィールを有していて、例えば、より高い粘膜上皮吸収性を有し、より良好な塩形成性または溶解度を有し、および／または、より良好な全身安定性（例えば、増加した血漿半減期）を有する。プロドラッグを与える親薬物の化学修飾には、（1）エステラーゼまたはリパあーゼに切断されやすい末端エステルまたはアミド誘導体、（2）特異的または非特異的プロテアーゼに認識されうる末端ペプチド、または（3）膜選択による作用部位におけるプロドラッグの蓄積を引き起こす誘導体、および前記の技術の組合せが含まれる、と当業者には認識される。プロドラッグ誘導体の選択および製造のための通常の方法は、H．Bundgaard，Design of Prodrugs，(1985)に記載されている。当業者は、プロドラッグの製造に十分に精通しており、その意義を十分に認識している。本発明の化合物は、その原（ニート）形態または無機または有機塩から誘導された医薬上許容される塩の形態で使用することができる。本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩の形成に使用しうる酸には、例えば、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が含まれる。したがって、これらの塩には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ- エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。また、塩基性の窒素含有基が、ハロゲン化低級アルキル(例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸)、長鎖ハロゲン化物(例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル )、ハロゲン化アルアルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチルなど）などの物質で第四級化されることも可能である。このようにして、水溶性もしくは油溶性または分散可能な生成物が一般に得られる。また、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの種々の溶媒和物として存在することが可能である。そのような溶媒和物の混合物も製造することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物のカリウムチャンネル阻害活性の薬理学的プロフィールは、後記実施例に例示する方法および技術などの通常の実験により当業者が容易に評価することができる。個々の化合物の活性を評価するためのアッセイには、特定のカリウムチャンネルを発現するように安定にトランスフェクトされた細胞および天然の哺乳動物細胞を用いることができる。特に、ビス-(1,3-ジブチルバルビツル酸)トリメチンオキソノールなどの電位依存性蛍光色素で処理された特定のカリウムチャンネルを発現するように安定にトランスフェクトされた細胞を使用し、場合によっては公知阻害剤と比較して、阻害活性を測定する。あるいは、そのような細胞を⁸⁶Rbなどの検出可能な種で処理し(primed)、ついでその他の点ではカリウムチャンネルの活性化に適した条件下で個々の化合物で攻撃して、該化合物のカリウム阻害活性を評価する。また、単離された哺乳動物細胞と公知のパッチクランプ法(Harnillら，Pflugers Archiv 391:85，1981）のホールセル形態とを用いて、カリウムチャンネル阻害活性を測定することができる。これらおよび他の公知技術は、本発明のカリウムチャンネル阻害化合物の活性レベルを評価するために当業者が容易に利用できるものである。本発明の化合物は、通常の無毒性の医薬上許容される担体、佐剤およびビヒクルを所望により含有する投与単位製剤として、経口、非経口、舌下、鼻腔内、吸入噴霧、直腸内または局所適用などの種々の経路で投与することができる。本発明で用いる非経口なる語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、心臓内注射または注入技術を含む。また、局所投与は、経皮パッチまたはイオン導入装置などの経皮投与の適用を含む。注射剤、例えば、注射可能な無菌の水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤を使用する公知技術に従い製剤化することができる。また、無菌注射剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な無菌の溶液（例えば、1,2-プロパンジオール中の溶液）または懸濁液であってもよい。使用しうる許容されるビヒクルおよび溶媒としては、とりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、溶媒または懸濁媒体として、通常、無菌不揮発性油が使用される。この目的には、合成モノ-またはジグリセリドなどの任意の無刺激の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製造に有用である。該薬物の直腸投与用の坐剤は、常温で固体であるが直腸内温度では液体となり従って直腸内で溶融し該薬物を放出するるカカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適当な無刺激賦形剤と該薬物とを混合することにより製造することができる。経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含めることができる。そのような固形剤形の場合、該活性化合物を、ショ糖、乳糖、デンプンなどの少なくとも1つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加的な物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むことも可能である。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、該剤形は緩衝剤を含むことも可能である。錠剤および丸剤には更に、腸溶性コーティングを施すことができる。経口投与用の液状剤形には、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する医薬上許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含めることができる。そのような組成物は、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤ならびに甘味剤、香味剤および香料を含むことが可能である。また、本発明の化合物は、リポソームの形態で投与することができる。当該技術分野で公知のとおり、リポソームは、一般には、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層または多層の含水液体結晶として形成される。リポソームを形成しうる生理的に許容され代謝可能な任意の無毒性脂質を使用することができる。リポソーム形態のこの組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤などを含有することが可能である。好ましい脂質としては、天然物および合成物の両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームの形成方法は、当該技術分野で公知であり、例えば、Prescott編，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y．(1976)，p.33以降を参照されたい。好ましい化合物を、それほど好ましくない化合物から選択するためには、例えば、後記の「バイオアッセイ」の小見出しを付けた節で詳しく説明するインビトロアッセイを用いる。典型的には、好ましい化合物は、記載するインビトロアッセイにおいて約10ｎＭ〜約１μＭの濃度で、最大の半分の阻止活性を与えるであろう。最終的および最適な用量および治療方式は、与えられた任意の薬物に関して経験的に決定される、と当業者に認識されるであろう。宿主に1回量または分割量で投与する1日量の合計は、例えば、1日当たり体重1 kg当たり有効成分0.001〜100ｍｇ、より一般的には0.01〜10ｍｇ/kg/日の量となることが可能である。投与単位組成物は、該1日量を構成するその約数に相当する量を含有することが可能である。有効成分の治療的に有効な血清濃度は10ｎＭ〜10μＭ（5ng/ｍｌ〜5μg/ｍｌ）と考えられる。単一の剤形を得るために担体物質と一緒にすることができる有効成分の量は、治療する宿主および個々の投与様式に応じて様々となろう。しかしながら、いずれかの特定の患者に関する特定の用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、薬物の併用の有無、個々の疾患の重症度などの種々の要因に左右されると理解されるであろう。以下の実施例で、本発明を更に詳しく説明する。これらの実施例は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。特に示さない限り、記載されている部およびパーセントはすべて、重量に基づくものであり、温度はすべて、摂氏℃で表されている。本発明の範囲は、以下の実施例のみからなるものではない。実施例化合物の製造製造例１ 1．1-インダノン（25g，0.189ｍｏｌ）の濃H₂SO₄（84ｍｌ）溶液（0℃）を、K NO₃(8.33g，0.0824ｍｏｌ）のH₂SO₄（40ｍｌ）溶液に、15℃未満の内部温度を維持するように加えた。0℃で1時間攪拌した後、該反応混合物を、破砕された氷中に注ぎ、激しく30分間攪拌した。ついで該懸濁液を濾過し、風乾し、LC（95％酢酸エチル／トルエン）により精製して、ニトロ化されたインダノン（18.90g,56 ％）を淡黄色固体として得た。 2．ニトロ化生成物（18.90g，0.107ｍｏｌ）のメタノール（300ｍｌ）溶液を0 ℃に冷却し、NaBH₄（4.04g，0.107ｍｏｌ）をいくつかに小分けして加えた。ついで該反応を25℃で一晩攪拌した。該溶液を0℃でメタノール性HCl（200ｍｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮し、CH₂Cl₂に再溶解し、H₂Oで洗浄し、有機層を再濃縮して、該粗製アルコールを褐色固体として得た。 3．粗製アルコールのトルニン（300ｍｌ）溶液に、触媒量のp-トルエンスルホン酸を加え、該反応をDean Starkトラップ中で還流温度で1時間加熱して、H₂Oを除去した。有機層を飽和水性NaHCO₃（3x200ｍｌ）で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、真空下で溶媒を除去し、該生成物をメタノールから再結晶して、対応するインダン（1341g，2工程で78％）を褐色固体として得た。 4．該インダン(10.53g，0.0653ｍｏｌ)のジクロロメタン（350ｍｌ）溶液（0 ℃）に、m-CPBA（929g，0.0924ｍｏｌ）を少量ずつ1時間にわたり加えた。25℃ で一晩攪拌した後、該混合物を飽和水性Na₂SO₃(2x200ｍｌ)、飽和水性NaHCO₃ （2x200ｍｌ）で洗浄し、綿栓濾過し、真空下で濃縮した。 5．得られたエポキシドの濃NH₄OH（250ｍｌ）懸濁液を油浴中45℃で一晩加熱した。翌日、H₂Oを加え、塩基性水層をNaClで飽和させた。生成物がTLCで認められなくなるまで、その濁った反応混合物をTHFで抽出した。有機層を合わせ、MgS O₄で乾燥し、濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、対応するアミノアルコール（ 11.54g，2工程で91％）を綿毛状褐色固体として得た。 6．アミノアルコール（8.34g，0.0429ｍｏｌ）のTHF（200ｍｌ）溶液に、ジ-t ert-ブチルジカルボナート（11.25g，0.0515ｍｏｌ）のTHF（50ｍｌ）溶液を加えた。25℃で1時間攪拌した後、該溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を酢酸エチルから再結晶して、対応するアミノ保護化合物（11.34g，90％）を白色固体として得た。 7．N₂雰囲気下、上部攪拌装置と滴下漏斗とを備えた3Ｌ三首丸底フラスコに、カルボキシル化ポリスチレン樹脂(70g，2.77ｎｍｏｌ CO₂H/g樹脂)、無水ジクロコメタン（1000ｍｌ）および無水DMF（10ｍｌ）を充填した。つぎに塩化オキサリル（60.75ｍｌ，0.582ｍｏｌ）を、滴下漏斗から徐々に滴下した。Ｎ₂下で還流温度で一晩加熱した後、気体分散管を用いて溶媒を真空下で除去した。ついで該樹脂を無水ジクロロメタン（3x500ｍｌ）で洗浄した。最後の完了後、該樹脂を真空下で2〜3時間乾燥した。この時点で、該重合体を乾燥THF（1000ｍｌ）に再懸濁し、ついで乾燥ピリジン(314ｍｌ，3.88ｍｏｌ）、DMAP（11.85g，0.0970 ｍｏｌ）およびアミノ保護化合物（85.62g，0.291ｍｏｌ）を加えた。該混合物を還流温度で不活性雰囲気下で10時間加熱した。該溶媒を真空濾過により除去し、該樹脂をTHF(3x300ｍｌ)、CH₂Cl₂（3x300ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して、樹脂に結合したアミノ保護インダン（122.18g）を褐色樹脂として得た。 8．攪拌棒を備えた丸底フラスコ中に、該樹脂結合インダン(28ｍｇ，0.02827 ｍｏｌ)、0.500ｍｌのジクロロメタンおよびTFA（0.109ｍｌ，0.14135ｎｍｏｌ）を入れた。該反応混合物を25℃で一晩攪拌し、樹脂を濾過により集め、10％ T EA/CH₂Cl₂に再懸濁し、15分間攪拌し、再び濾過し、最後にジクロロメタンで洗浄して、アミノ脱保護種を得た。 9．10ｍｌ丸底フラスコ中に、前記の樹脂結合したアミノ脱保護種(0.02827ｍｍｏｌ)、ついでピリジン（0.03659ｍｌ，0.4524ｍｍｏｌ）およびDMAP（0.518 ｍｇ，0.004241ｍｍｏｌ）のジクロコメタン溶液0.5ｍｌを入れた。つぎに、ジクロロメタン中の求電子試薬（例えば、塩化アロイル）の1Ｍ溶液（0.1838ｍｌ，0.1838ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を25℃で一晩攪拌した。この時点で、溶媒を真空濾過により除去し、該樹脂をCH₂Cl₂、DMF、メタノール、DMF、メタノールおよびCH₂Cl₂で洗浄した。 10．対応するアシル化化合物（0.02827ｍｍｏｌ）のDMF（0.625ｍｌ）溶液に、SnCl₂x2H₂O（102ｍｇ，0.4524ｍｍｏｌ）を加えて、該ニトロ基をアミノ基に変換した。25℃で48時間の攪拌に際して、該樹脂を濾過により単離し、CH₂Cl₂、 DMF、メタノール、DMF、メタノールおよびCH₂Cl₂で洗浄した。 11．10ｍｌ丸底フラスコに、アミノ官能性化合物(0.02827ｍｍｏｌ)、ついでアミノ脱保護種(0.02827ｍｍｏｌ)、ついでピリジン(0.03659ｍｌ)およびDMAP（ 0.5l8ｍｇ，0.004241ｍｍｏｌ)のジクロロメタン溶液0.5ｍｌを入れた。つぎに、ジクロロメタン中の求電子試薬（例えば、塩化スルホニル）の1Ｍ溶液（0.183 8ｍｌ，0.1838ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を25℃で一晩攪拌した。この時点で、溶媒を真空濾過により除去し、該樹脂をCH₂Cl₂で洗浄した。 12．工程11の化合物（0.02827ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、メタノール中のNaOHの1M溶液（0.375ｍｌ，0.375ｍｍｏｌ）およびTHF（0.400ｍｌ）を加えた。25℃で一晩攪拌した後、該反応をメタノール中の4M HCl（0.100ｍｌ，0.400 ｍｍｏｌ）で中和し、、樹脂濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の標的化合物を得た。製造例2 トランス-1-ベンズアミド-2-アセトキシ-6-アミノインダン塩化アセチル（1.2部）を滴下しながら、1部のトランス-1-tert-ブチルオキシカルバミド-2-ヒドロキシ-6-ニトロインダンをビリジン(16部)、4-ジメチルアミノピリジン（0.15部）およびTHFを溶解する。数時間後、該反応を冷水で処理し、有機層を分離する。該有機溶液を冷1N HCLで洗浄し、有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-tert-ブチルオキシカルバミド-2-アセトキシ-6-ニトロインダンを得る。このアミノ-およびヒドロキシ-保護ニトロインダンのTHF 溶液を乾燥HClの気流で5分間処理し、ついで更に1時間攪拌する。該溶液を冷飽和炭酸水素ナトリウムで注意深く処理し、有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-アミノ-2-アセトキシ-6-ニトロインダンを得る。ピリジン( 16部)、4-ジメチルアミノピリジン（0.15部）およびCH₂Cl₂の混合物中のアミノ保護化合物の溶液を、塩化ベンゾイル（1.2部）の溶液で処理し、該反応を一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、有機層を分離し、1N HClおよび食塩水で順次洗浄する。該有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-ベンズアミド-2- アセトキシ-6-ニトロインダンを得る。このアシル化生成物（1部）のDMF溶液をS nCl₂2・2H₂O（16部）で処理し、一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、該反応を塩基性にし、該混合物をCH₂Cl₂で抽出する。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、該溶液を乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-ベンズアミド-2-アセトキシ-6- アミノインダンを得る。製造例3 トランス-1-ベンズアミド-2-ヒドロキシ-6-カルボキサミド-インダン製造例2に記載のとおりに製造したトランス-1-ベンズアミド-2-アセトキシ-6- ニトロインダン（1部）のEtOAc溶液を、PtO₂の存在下でＨ₂（60psi）で数時間処理する。該触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-ベンズアミド-2-アセトキシ-6アミノインダンを得る。ビリジン（16部）、4-ジメチルアミノピリジン（0.15部）およびCH₂Cl₂の混合物中のこのアミノインダン（1部）の溶液を、塩化アロイル（RCOCl）(1.2部)の溶液で処理し、該反応を一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。該有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-ベンズアミド-2-アセトキシ-6-カルボキサミノ-インダンを得る。メタノール中の1M NaOH中のこのインダンの溶液を、一晩攪拌した。該反応を氷水中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出する。該有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1 -ベンズアミド-2-ヒドロキシ-6-カルボキサミド-インダンを得る。製造例4 トランス-1-ベンズアミド-2-ヒドロキシ-6-カルボキサミド-インダンベンズアミド（2部）のDMF溶液をNaH（2部）で処理し、気体の発生が止まるまで該反応を攪拌する。該反応に、1,2-エポキシ-6-ニトロインダン（1部）を加え、該反応を加え60℃で一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、CH₂Cl₂で抽出する。該有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発させる。該残基をクロマトグラフィーに付して、トランス-1-ベンズアミド-2-ヒドロキシ-6-ニトロインダンを得る。ビリジン(16部)、4-ジメチルアミノビリジン（0.15部）および不活性有機溶媒（例えば、THFまたはCH₂Cl₂）の混合物中の該ニトロインダン（1部）の溶液に、塩化アセチル（1.2部）を滴下する。数時間後、該反応を冷水で処理し、有機層を分離する。該有機溶液を1N冷HClで洗浄し、該有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、トランス-1-ベンズアミドアミド-2-アセトキシ-6-ニトロインダンを得る。保護されたこのインダンを製造例2と同様に処理して、トランス-1-ベンズアミド-2-ヒドロキシ-6-カルボキサミド-インダンを得る。製造例5 1-ベンズアミド-6-カルボキザミドインダン EtOH中の6-ニトロインダン-1-オン（1部）およびラネーNiの混合物を水素（60 psi）で数時間処理する。該触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、6-アミノインダン-1-オンを得る。ピリジン(16部)、4-ジメチルアミノピリジン（0.15部）およびCH₂Cl₂の混合物中の該アミノインダノン（1部）の溶液を、塩化アシル（1.2部）の溶液で処理し、該反応を一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄する。該有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、該6-カルボキサミド-インダン-1-オンを得る。EtOH およびNH₃（5部）の混合物中のこの生成物（1部）の溶液を、スルフィド化Pd-C の存在下で水素（60psi）で処理する。数時間後、該触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、1-アミノ-6-カルボキサミド-インダンを得る。ピリジン（16部）、4-ジメチルアミノピリジン（0.15部）およびCH₂Cl₂の混合物中の該インダン（1部）の溶液を、塩化ベンゾイル（1.2部）の溶液で処理し、該反応を一晩攪拌する。該反応を氷水中に注ぎ、有機層を一分離し、飽和炭酸水素ナトリフム水溶液および食塩水で順次洗浄する。該有機物を乾燥し、溶媒を蒸発させて、該1-ベンズアミド-6-カルボキサミド-インダンを得る。カラムクロマトグラフィー法として、標準的なフラッシュクロマトグラフィー技術を用いた。適当なフラッシュクロマトグラフィー技術を記載した良く知られている1つの参照文献として、Still，W.C．KahnおよびNitra，J．Org．Chem．43 :2932(1978)が挙げられる。一般には、生成物を含有する画分を減圧下で蒸発させて生成物を得た。旋光度は、メタノール、ピリジンまたは他の適当な溶媒を用いて得た。個々の化合物の塩酸塩は、該遊離塩基をジエチルエーテル中に配置することにより製造した。該エーテル溶液を攪拌しながら、HClのジエチルエーテル溶液を、該溶液が酸性になるまで滴下した。別法として、該エーテル溶液を乾燥HClガスで処理した。個々の化合物のマレイン酸塩の製造は、該遊離塩基を酢酸エチル中に配置し、マレイン酸で処理することにより行なった。生成した沈殿物を濾過し、乾燥して、該遊離塩基の対応するマレイン酸塩を得た。製造例6 化合物4の合成氷冷濃H₂SO₄（100ｍＬ）に、1-インダノン（15g，0.11ｍｏｌ）を加え、ついでKNO₃（17g，1.5eq）を濃H₂SO₄（50ｍＬ）溶液として、ゆっくり（2時間）加えた。得られた混合物を、押し固めた顆粒状の氷（1.5Ｌ）上に注ぎ、水（全水層は1Ｌであった）およびEt₂O（1Ｌ）で希釈した。該Et₂O層を分離し、水（2x200 ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をKOH（75g）でゆっくり処理し、CH₂Cl₂（2x50 0ｍＬ）で抽出した。合わせたCH₂Cl₂層を水（500ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、シリカゲル（30g）で処理した。得られた固体を、シリカゲル（2.5"x13"）のカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、生成物を固体として得た。Ｒ_f(シリカゲル )：0.23(30％EtOAc，70％ヘキサン)。該6-ニトロ-1-インダノン（14.5g，0.082ｍｏｌ）をMeOH（160ｍＬ）に溶解し、0℃に冷却した。NaBH₄（3.2g，1eq，顆粒状）を、20分間隔で5分割で加えた。得られた混合物を12時間攪拌すると、徐々に室温に達した。ついで該混合物を再び0℃に冷却し、6N HCl（40ｍＬ，3eq）で滴下処理し、水（800ｍＬ）およびCH₂ Cl₂（400ｍＬ）で希釈した。該水層を分離し、CH₂Cl₂（2x100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。溶媒を除去して、生成物を固体（14.6g，99％）として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。R_f (シリカゲル)：0.15(5％ EtOAc，45％ヘキサン，50％CH₂Cl₂)。該1-ヒドロキシ-6-ニトロインダン（14.6g，0.082ｍｏｌ）を、PhMe（80ｍＬ）中、p-TsOH・H₂O（1.5g，0.1eq）と共に90℃で3時間加熱した。該溶媒のほとんどを除去し、得られた混合物をCH₂Cl₂（240ｍＬ）で希釈した。m-CPBA（34g，1. 2eq）を、20分間隔で4分割で加えた。該混合物を12時間攪拌し、飽和NaHCO₃（40 0ｍＬ）水溶液で処理し、さらに30分間攪拌し、ついでH₂O（200ｍＬ）およびCH₂ Cl₂（100ｍＬ）で希釈した。該水層を分離し、CH₂Cl₂（2x100ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過（2"のシリカゲル）した。溶媒を除去して、生成物を固体（14g，96％）として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。Ｒ_f(シリカゲル)：0.49(5％EtOAc，45％ヘモサン，50 ％CH₂Cl₂)。該6-ニトロ-1,2-エポキシインダン（3.0g，17ｍｍｏｌ）を濃NH₄OH（60ｍＬ）に懸濁し、35℃で12時間攪拌し、50℃で4時間攪拌した。得られた暗色混合物を、食塩水（170ｍＬ）で希釈し、NaClで飽和させ、穏やかな真空状態に付し、15 ％I-PrOH/CHCl₃（170ｍＬ）と共に攪拌した。該水層を分離し、15％ I-PrOH/CHC l₃（4x50ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。溶媒を除去して、生成物を褐色固体（3.0g，91％）として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。Ｒ_f(シリカゲル)：0.20(2％ AcOH，18％ MeOH，80 ％ CHCl₃)。乾燥CH₂Cl₂（6ｍＬ）中の該アミノインダン誘導体（390ｍｇ，2.0ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、NEt₃（0.33ｍＬ，1.2eq）を加え、ついで塩化スルホニル（451 ｍｇ,1.1eq）をCH₂Cl₂（2ｍＬ）の溶液としてゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、該不均一混合物を3時間攪拌した。得られた均一混合物をCH₂Cl₂(8ｍＬ)、水（8ｍＬ）および飽和NH₄Cl水溶液（2ｍＬ）で希釈した。有機層を該沈殿生成物と共に、水層から分離した。該水層をCH₂Cl₂（3x2ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をI-PrOH（3ｍＬ）で処理し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。該溶媒のほとんどを除去し、得られた固体に、ヘキサン/CH₂Cl₂（1/1，20ｍＬ）を加えた。該固体を濾過し、ヘキサン/CH₂Cl₂（1/1，10ｍＬ）で洗浄し、高真空に付して、生成物（600ｍｇ，83％）を得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.27(30％ EtOAc，20％ヘキサン，50％ CH₂Cl₂)。該ニトロインダン誘導体（5.2g，14ｍｍｏｌ）の無水EtOH（70ｍＬ）懸濁液に、SnCl₂・2H₂O（13g，14eq）を加えた。該混合物を50℃で12時間加熱した後、該E tOHのほとんどを除去し、得られた残渣をCHCl₃(70ｍＬ）、飽和NaHCO₃水溶液（1 40ｍＬ）および水（70ｍＬ）で処理した。該混合物を30分間攪拌し、ついで15％ I-PrOH/CHCl₃（70ｍＬ）および水（70ｍＬ）で希釈した。該水層（沈殿したスズの副生成物を含有する）を15％ I-PrOH/CHCl₃（3x70ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。溶媒を除去して、生成物を固体（45 g，97％）として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。Ｒ_f(シリカゲル)：0.23(30％ EtOAc，20％ヘキサン，50％ CH₂Cl₂)。乾燥CH₂Cl₂（21ｍＬ）中の該6-アミノインダン誘導体（2.3g，6.9ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁液に、該酸クロリド（12g，1.05eq）を加え、ついでNEt₃(1.2ｍＬ，1 .2eq）をゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、1時間後、該均一混合物をCH₂Cl₂( 20ｍＬ)、水（35ｍＬ）および飽和NH₄Cl水溶液（7ｍＬ）で処理した。該水層を分離し、CH₂Cl₂（3x2ｍＬ）で抽出した。合わせたCH₂Cl₂層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、シリカゲル（7g）で処理した。溶媒を蒸発させて固体を得、シリカゲル（1.5"x9"）のカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、生成物を結晶性固体（3.0g，93％）として得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.16（30％ EtOAc，20％ヘキサン，50％ CH₂Cl₂)。 HRMS（FAB）m/e C₂₅H₂₇N₂O₅S（MH⁺）としての計算値467.1640，測定値467.1648 。化合物4のエナンチオマーの分離を、Chiralpak ASカラム（Chiral Technologi es）を使用しヘキサン/エタノール/メタノール（60/20/20）で溶出するHPLCにより行なった。46ｍｍ×250ｍｍのカラムと1ｍＬ/分の流速とを用いる該エナンチオマーの分析用分離は、6.7分（1R,2R）および11.1分（1S,2S）の保持時間を与えた。別法として、以下に示す不斉エポキシ化により、化合物4をニナンチオ選択的に製造することが可能であった。 5-ニトロインデン（1.28g，7.94ｍｍｏｌ）のCH₂Cl₂（5ｍＬ）溶液に、4-フェニルビリジン-N-オキシド(415ｍｇ，2.42ｍｍｏｌ)、ついで(S,S)-N,N'-ビス-(3 ,5-ジ-tert-サリシデン)-1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III)クロリド（ 154ｍｇ，0.24ｍｍｏｌ）を加えた。0℃に冷却した後、12ｍＬの0.05Ｍ NaH₂PO₄ 、ついで10〜13％ NaOClを加えた。0℃で1時間後、該反応混合物を濾過（セライト）し、CH₂Cl₂（200ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、CH₂Cl₂（50ｍＬ）で抽出した。合わぜた有機層をH₂O（50ｍＬ）および食塩水（50ｍＬ）で洗浄し、ついでNa₂SO₄で乾燥した。シリカゲル（1:1;ヘキサン:Et₂O）を用いるフラッシュクロマトグラフィーでの精製により、(1S,2R)-エポキシド（988ｍｇ，71％,70％ ee）を黄色固体として得た。エナンチオマー過剰率は、Chiralcel OB-Hカラム（Chiral Technologies）を使用しヘキサン/イソプロピルアルコール（80/20;1ｍＬ/分）で溶出するHPLCにより測定した。4.6ｍｍ×250ｍｍのカラムで、該エナンチオマーの保持時間は33 .6分および36.3分である。ついで、このエナンチオ富化（enantioenriched）エポキシドを使用して、前記のとおりにエナンチオ富化化合物4を製造した。I-PrO H-ヘキサンからの化合物4の再結晶により、さらなるエナンチオ富化（>90％ ee ）が得られた。製造例7 化合物24の合成該カルボン酸（36ｍｇ，1.1eq）とCH₂Cl₂（2.5ｍＬ）との不均一混合物に、HO Bt(39ｍｇ，1.2eq)、EDC（60ｍｇ，1.3eq）を加えた。20分後、均一混合物を得、これを該6-アミノインダン誘導体（80ｍｇ，0.24ｍｍｏｌ）で処理した。6時間攪拌した後、該混合物をCHCl₃(2ｍＬ)、食塩水（2ｍＬ）および飽和NaHCO₃水溶液（2ｍＬ）で希釈した。該水層を分離し、CHCl₃（3x2ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、シリカゲル（300ｍｇ）で処理した。溶媒を除去して固体を得、これをシリカゲル（0.5"x7"）のカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、生成物を固体（108ｍｇ，100％）として得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.45(50％ EtOAc，50％ CH₂ Cl₂)。製造例8 化合物22の合成 6-アミドインダン誘導体（0.174g，0.373ｍｍｏｌ）の乾燥CH₂Cl₂（10ｍｌ）懸濁液を、EDC-HCl(0.120g，0.626ｍｍｏｌ)、4-DMAP(0.100g，0.819ｍｍｏｌ) 、NEt₃（0.800ｍｌ，0.57ｍｍｏｌ）およびモノ-メチルスクシナート（0.079g， 0.60ｍｍｏｌ）で処理した。得られた均−反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、H₂ O（15ｍｌ）、飽和NH₄Cl水溶液（15ｍｌ）およびCH₂Cl₂（20ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を白色固体（0.190g ，88％）として得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.75(20％ヘキサン：20％ CH₂Cl₂:60％ EtOAc)。 HRMS（FAB）m/eＣ₃₀Ｈ₃₃Ｎ₂Ｏ₈Ｓ（MH⁺）としての計算値581.1958，測定値581.1 958c 製造例9 化合物25の合成 6-ニトロ-1-インダノン（2.0g，12ｍｍｏｌ）のMeOH（25ｍＬ）溶液に、NH₄OA c(9.4g，10eq)、ついでNaCNBH₃（830ｍｇ，1.1eq）を加えた。該混合物を45℃で 40時間攪拌し、ついで濾過（セライト）した。溶媒を除去し、得られた残渣に水（60ｍＬ）およびEt₂O（60ｍＬ）を加えた。水層を分離し、6N NaOH（24ｍＬ）で処理し、NaClで飽和させ、CHCl₃（1x60ｍＬついで3x30ｍＬ）で抽出した。合わせたCHCl₃層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、4N HCl/ジオキサン（2ｍＬ，0.6eq ）で処理した。溶媒を除去して固体を得、これを乾燥Et₂O（120ｍＬ，1h）と共に攪拌し、濾過した。このようにして該生成物のHCl塩を固体（900ｍｇ，35％）として得、さらに精製することなく次工程で使用した。Ｒ_f(シリカゲル)：0.13( 1％ AcOH，9％ MeOH，90％ CHCl₃)。 1-アミノ-6-ニトロインダン（900ｍｇ，4.2ｍｍｏｌ）の塩酸塩の乾燥CH₂Cl₂ （8ｍＬ）懸濁液に、NEt₃（1.4ｍＬ，2.4eq）を加えた。ついで、得られた均一混合物を塩化スルホニル（940ｍｇ，1.1eq）で処理し、3時間攪拌した。得られた不均一混合物をCH₂Cl₂（8ｍＬ）、水（8ｍＬ）および飽和NH₄Cl水溶液（4ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、CH₂Cl₂（3x4ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、シリカゲル（4g）で処理した。溶媒を除去して固体を得、これをシリカゲル（1.5"x9.5"）のカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、生成物を固体（1.28g，88％）で得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.29(30％ EtOAc，70％ヘキサン)。該6-ニトロインダン誘導体（1.09g，3.15ｍｍｏｌ）およびSnCl₂・H₂O（3.6g， 5eq）を、無水EtOH（7ｍＬ）中、50℃で12時間加熱した。該EtOHのほとんどを除去し、得られた残渣をCH₂Cl₂(30ｍＬ)、水（30ｍＬ）および飽和NaHCO₃水溶液（ 30ｍＬ）で希釈した。30分間攪拌した後、水層を分離し、CH₂Cl₂（3x30ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、シリカゲル（2g）で処理した。溶媒を除去して固体を得、これをシリカゲル（1.0"x11"）のカラムに適用し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去して、生成物を固体（906ｍｇ，91％）として得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.16（15％ EtOAc，35 ％ヘキサン，50％ CH₂Cl₂)。 HRMS（FAB）m/e Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂Ｓ（Ｍ）としての計算値316.1245，測定値316.1 245。該6-アミノインダン誘導体（200ｍｇ，0.63ｍｍｏｌ）の乾燥CH₂Cl₂（3ｍＬ）溶液に、該酸クロリド(120ｍｇ，1.1eq)、ついでNEt₃（0.11ｍＬ，1.2eq）を加えた。該混合物を一晩（O/N）攪拌し、ついで水(6ｍＬ)、飽和NH₄Cl水溶液（1ｍＬ）およびCHCl₃（100ｍＬ）で希釈した。該CHCl₃層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、濾過した。溶媒を除去して固体を得、これをEt₂Oで洗浄した。このようにして、生成物を白色固体（260ｍｇ，92％）として得た。Ｒ_f(シリカゲル)：0.28(1 5％ EtOAc，35％ヘキサン，50％ CH₂Cl₂)。 HRMS（FAB）m/e Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₄Ｓ（MH⁺）としての計算値451.1691，測定値451. 1692。製造例10 化合物4のシス類似体の合成トリフルオロメタンスルホン酸（0.73ｍＬ，8.3ｍｍｏｌ）を、CH₃CN（6.8ｍＬ）中の5-ニトロインデンオキシド（735ｍｇ，4.15ｍｍｏｌ）のスラリーに−4 0℃で滴下した。30分後、該反応混合物を1時間かけて室温に加温し、ついで水（ 4ｍＬ）を加えた。10分間攪拌した後、該アセトニトリルを常圧蒸留（ポット温度100℃）により除去した。該水性残渣を更に5時間、100℃に維持し、ついで室温に冷却した。該水相をCH₂Cl₂（10ｍＬ）で抽出し、ついで1N NaOHでｐＨ13に塩基性化し、CH₂Cl₂（3x10ｍＬ）で抽出した。該有機物を合わせ、乾燥（Na₂SO₄ ）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（5％ MeOH/9 5％ EtOAc）により、該シスアミノアルコールを褐色固体（518ｍｇ，64％）として得た。化合物４の合成において記載した方法を用いて、この生成物を化合物４のシス類似体に変換した。製造例11 化合物21の合成 5-ニトロインデン（800ｍｇ，4.97ｍｍｏｌ）とtert-ブチルN,N-ジクロロ-カルバマート（924ｍｇ，4.97ｍｍｏｌ）とのトルエン（10ｍＬ）溶液を、50℃で5 時間加熱した。得られた溶液を0℃に冷却し、二亜硫酸ナトリウムの飽和溶液（1 0ｍＬ）と共に20分間攪拌した。該有機物をエーテル（2x10ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na₂ SO₄）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（80％ヘキサン/20％ Et₂O）により、所望の生成物を無色油状物（3l2ｍｇ，22％）として得た。アジ化ナトリウム（222ｍｇ，3.43ｍｍｏｌ）を、DMSO（3ｍＬ）中のニトロインダン誘導体（715ｍｇ，2.28ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で加えた。得られた紫色溶液を50℃で14時間加熱し、室温に冷却し、水（5ｍＬ）で希釈した。該有機物をEtOAc（4x5ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（80％ヘキサン/20％ Et₂O）により、所望の生成物を無色油状物（675ｍｇ，68％）として得た。トリフェニルホスフィン（270ｍｇ，1.03ｍｍｏｌ）を、アジドニトロインダン誘導体（300ｍｇ，0.94ｍｍｏｌ）のTHF（4ｍＬ）攪拌溶液に室温で加えた。1時間後、溶媒を減圧下で除去し、MeOH（4ｍＬ）と交換した。その新たな溶液を0℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（36ｍｇ，0.94ｍｍｏｌ）を分割して加えた。0 ℃で30分後、5滴の氷酢酸を加えた。該反応を濃縮乾固し、EtOAc（20ｍＬ）中に取った。該有機相を1N HCl（2x10ｍＬ）で洗浄し、該水相を1N NaOHでpH11に塩基性化し、EtOAc（3x10ｍＬ）で再抽出した。該有機物を合わせ、乾燥（Na₂SO₄ ）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体（196ｍｇ，71％）として得た。 p-エチルスルホニルクロリド（240ｍｇ，1.17ｍｍｏｌ）を、アミノニトロインダン誘導体（330ｍｇ，1.12ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（171μＬ，1.23ｍｍｏｌ）との攪拌THF（5ｍＬ）溶液に0℃で加えた。ついで該反応を50℃で2時間加熱し、冷却し、EtOAc（15ｍＬ）を加えた。該有機物を食塩水（10ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（50％ヘキサン/50％ Et₂O）により、所望の生成物を白色固体（247ｍｇ，48％）として得た。ニトロインダン誘導体（168ｍｇ，0.36ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（10ｍｇ，0 .08ｍｍｏｌ）との攪拌THF/メタノール（1:1，3ｍＬ）懸濁液に、0℃で、ホウ水素化ナトリウム（68ｍｇ，1.7ｍｍｏｌ）を分割して加えた。20分後、該反応混合物を水（5ｍＬ）でクニンチし、EtOAc（3x10ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡褐色固体（156ｍｇ，99％）として得た。アミノインダン誘導体（20ｍｇ，0.046ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（77μ Ｌ，0.055ｍｍｏｌ）の攪拌THF（3ｍＬ）溶液に、m-アニソイルクロリド（6.5μ Ｌ，0.04 6ｍｍｏｌ）を0℃で加えた。30分後、該反応混合物をEtOAc（10ｍＬ）で希釈し、食塩水（10ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（50％ヘキサン/50％ EtOAc）により、所望の生成物を白色固体（22ｍｇ，84％）として得た。該中間体（22ｍｇ，0.04ｍｍｏｌ）の攪拌CH₂Cl₂（2ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5ｍｌ)を0℃で加えた。氷浴を取り外し、該反応を1時間かけて室温に加温した。溶媒を減圧下で除去し、EtOAc（5ｍＬ）と交換した。飽和NaHCO₃水溶液を該有機溶液に加え、該二相系を激しく30分間攪拌した。該有機層を分離し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体（ 11ｍｇ，61％）として得た。製造例12 化合物4の位置異性体の合成濃H₂SO₄（30g）と濃HNO₃（10g）との溶液を、インダン（10g，81.6ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−20℃で2時間かけて滴下した。ついで、得られた紫色溶液を更に1 時間攪拌し、ついで水（20g）を滴下した。該有機物をEtOAc（3x20ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュクロマトグラフィー（80％ヘキサン/20％ Et₂O）により、前記の2つの生成物の2：3混合物（5.3 3g，37％）を粘性油状物として得た。この物質を、更に精製することなく直接、次工程で使用した。 50％酢酸水溶液（84ｍＬ）中のCrO₃（7.59g，75.9ｍｍｏｌ）の溶液を、それらの2つのニトロインダン（3.0g，18.4ｍｍｏｌ）の攪拌酢酸（75ｍＬ）溶液に室温で滴下した。滴下後、攪拌を更に24時間続けた。ついでイソプロピルアルコール（50ｍＬ）をゆっくり加え、該緑色混合物を室温で30分間攪拌した。該有機物をEt₂O(4x20ｍＬ）で抽出し、乾燥（Na₂SO₄）し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（30％ EtOAc/70％ヘキサンから50％ EtOAc/50％ヘキサン）により、別々の3つの化合物を3:3:1（A:B:C）の比で合計収率22％で得た。三塩化コジウム（1ｍｇ，触媒量）を、7-ニトロインデン（150ｍｇ，0.93ｍｍｏｌ）の無水エタノール（8ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を還流温度で14 時間加熱し、ついで該溶媒を除去し、該残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（5％ Et₂O/95％ヘキサン）により精製して、淡褐色固体の所望の生成物（64ｍｇ，43％）および原料（76ｍｇ，51％）を得た。化合物4の製造に用いたのと同じ一般的方法に従い、化合物4の位置異性体を合成した。化合物4の製造に用いたのと同じ一般的方法に従い、化合物4の位置異性体を合成した。バイオアッセイ 1．ヒト電位依存性カリウムチャンネルを発現するCHO細胞のクローニング、構築および試験ヒト電位依存性カリウムチャンネルを、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によりゲノムHeLa細胞DNAからクローニングし、配列決定して、それらの組成を確認し、ついで当業者によく知られた方法を用いてチャイニーズハムスター卵巣（CHO ）細胞系（ATCCから入手）内で恒久的に発現させた。より詳しくは、HeLa細胞（約1000個の細胞）をリン酸緩衝食塩水中で洗浄し、ペレット化し、50μlの無菌水中で細胞溶解した。特異的末端プライマーを含むP CR試薬を該ライセートに直接加え、該混合物を40温度サイクルに付した。該反応の生成物をアガロースゲル上で分離し、予想されるサイズの増幅生成物に対応するDNAバンドを単離し、該クローニングベクターpCRII（Invitrogen）中にサブクローニングした。該構築物を大腸菌（E．coli）内で増幅し、多数の独立したサブクローンを単離し、配列決定して、クローン化チャンネルの実体を確認した。ついで、これらのクローンのうちの誤りを含まない部分を共に連結して、完全なcDNA構築物を形成させ、この構築物を真核発現ベクターpCDNA3（Invitrog en）中にサブクローニングした。完成した構築物は、タンパク質合成を指令するための開始部位にコザック配列を含有していた。CHO細胞に該構築物をトランスフェクトし、安定に発現している細胞を、培地にG418を含有させることにより選択した。3週間後、安定にトランスフェクトされた細胞を一定の密度で播き、単一のクローンを単離し、コンフルエントになるまで増殖させた。安定なクローンを、⁸⁶ルビジウム（⁸⁶Rb）イオンフラックスアッセイ（方法に関しては後記を参照されたい）を用いて電位依存性カリウムチャンネル発現に関して試験した。カリウムチャンネルKv1.3の場合には、4個の陽性クローンおよび 1個の陰性対照を、Kv1.3チャンネルの公知の選択的遮断物質であるマルガトキシンによる流出の阻害に関して、ルビジウム流出アッセイで試験した。すべての陽性クローンが、基準（これは、マルガトキシンの存在時に約95％のレベルで阻害した）に対して7〜10倍のKCl刺激⁸⁶Rb流出を示した。さらに、これらのクローンを電気生理学的に試験したところ、該カリウムチャンネルの発現に合致した特性を有することが明らかに示された。 2．細胞単層からの⁸⁶ルビジウム流出ヒトKV1.5またはKv1.3で安定にトランスフェクトされたCHO細胞と未トランスフェクト化細胞とを、24ウェル組織培養プレート中で約90％コンフルエントになるまで増殖させた。ついで組織培養増殖培地を除去し、1μCi/ｍｌの濃度で含有する1ｍｌのIsoovas改変DMEMと交換し、37℃で3時間インキュベートして、該同位体の細胞内取込みを可能にした。該インキュベーション時間の終了時に、該⁸⁶ Rb溶液を吸引し、該細胞をアール均衡塩溶液（Earls Balanced Salt Solution(E BSS)）で3回洗浄した。ついで、試験化合物を含有する0.6ｍｌ/ウェルのEBSSまたはBBSS中、該細胞を室温で15分間インキュベートした。この時間の経過後、0. 3ｍｌのサンプルを分析用に採取して、⁸⁶Rbの基礎流出を測定した。ついで各ウェルに、125ｍＭ KCl（NaClをKClで置換；各ウェル中の最終KCl濃度は65ｍＭであった）を含有する0.3ｍｌの改変高KCl EBSSおよび試験化合物を加えた。この高濃度のKClを使用して、Kv1.3およびKv1.5チャンネルを活性化する膜電位に該細胞を脱分極させた。15分のインキュベーションの後、さらに0.3ｍｌのサンプルを分析用に採取した。最後に、EBSS中の0.2％ドデシル硫酸ナトリウム0.3ｍｌを各ウェルに加えて、該細胞を溶解した。このライセートのうちの0.3ｍｌを分析用に採取して、最終細胞含量を測定した。サンプルの計数は、チェレンコフ放出によりWallac Microbeta Liquid Scintillationカウンター中で行なった。流出は、⁸⁶Rbの初期細胞含量に対する割合（％）として表した。 3．細胞膜電位の蛍光測定ヒト電位依存性カリウムチャンネルをコードする遺伝子で安定にトランスフェクトしたCHO細胞を、96ウェル組識培養プレート中で80〜90％コンフルニントになるまで増殖させた。実験当日、それらを改変EBSS（116ｍＭ NaCl，5.4ｍＭ KC l，1.8ｍＭ CaCl₂，0.8ｍＭ MgCl₂，20ｍＭ HEPES，5ｍＭグルコース，ｐＨ7.4 ，300mOsm）および5μＭの電位感受性オキソノール色素ビス-(1,3-ジブチルバルビツル酸)トリメチンオキソノール（DiBac₄(3)）と繰返し接触させた。DiBac₄(3 )は、膜電位依存性過程において細胞内タンパク質に結合し、蛍光分子の有効濃度を変化させる。蛍光の増加は膜の脱分極を示し、一方、蛍光の減少は膜過分極を示す(Eppsら，Chemisty and Physics of Lipids，69:137，1994)。ついで各ウェル中の細胞を、EBSS+5μＭ DiBac₄(3)中、37℃で30分間インキュベートした。ついで該96ウェルプレートを、レーザーに基づく蛍光イメージングプレートリーダー（Novel Tech Inc.）内の35℃の温度に制御されたチャンバー中に配置した。データを、20〜40分間にわたり60秒毎に集めた。薬物により誘導された蛍光シグナル変化の大きさの競合的定量が可能となるように、変化を、薬物無しでEBSS +5μＭ DiBac₄(3)を加えた場合および薬物無しでEBSS+5μＭ DiBac₄(3)+30ｍＭ KClを加えた場合と比較し、該細胞を30ｍＭ KClにさらすことにより誘導された蛍光の増加の割合（％）として表した(細胞外KClの上昇は細胞を脱分極することが公知である)。前記のアッセイにおけるDiBac₄(3)の有効利用のために、色素含有溶液とプラスチックおよびタンパク質との接触を最小限に抑えた。 4．電気生理学的研究細胞および細胞系内の天然チャンネル、細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）内でクローン化および発現されたチャンネルならびに単離された心筋細胞の電気生理学的記録を、パッチクランプ法（Hamillら，Pflugers Archiv 391:85，1981）のホールセル形態を用いて行なった。細胞系は、前記のとおりに（クロ−ニングなどにより）調製した。ラットおよびヒトの心筋細胞を、それぞれ、CastleおよびSla waky，J．Pharmacol．Exp．Ther，264:1450，1993ならびにWangら，Ciro.Res.， 73:1061，1993に記載の方法を用いて単離した。細胞を、カバーグラス上に2×10⁴ 細胞/カバーグラスの密度でプレーティングし、培養された細胞系の場合には24 〜48時間以内に、単離された心筋細胞の場合には6時間以内に使用した。該カバーグラスを、倒立顕微鏡のメカニカルステージ上の小さなチャンバー（容量〜20 0μl）内に配置し、細胞外記録溶液で潅流（2ｍｌ/分）した。薬物の適用は、該細胞から約200μｍの位置に配置された一連の小径（narrow-bore）ガラス毛細管（内径：〜100μｍ）を介して行なった。電圧固定パルスの適用、データの集積および分析は、pCLAMP 6.0ソフトウェア（Axon Instruments Inc.，Foster City ，CA）を用いる75MHz Pentiumコンピューターにより制御した。 5．リンパ球増殖の研究Ｔリンパ球増殖アッセイを、リンパ球分離培地（Organon Teknika）上での遠心分離およびそれに続くナイロンウールに対する非Ｔ細胞の付着により分離されたヒト末梢Ｔリンパ球を用いて行なった(単離後、Ｔリンパ球は、トリパンブルー色素排除において>98％の生存能を有することが判明した)。10％ウシ胎仔血清で補足されたRPMI培地に、細胞を1×10⁶細胞/ｍｌの濃度で再懸濁した。100μl の細胞/ウェルを96ウェルプレート内に分注した。種々のアンタゴニストの存在下または不存在下、細胞をフィトヘマグルチニン（1.25または2.5μg/ｍｌの最終濃度）で3日間刺激した。4日目に、細胞を[³H]チミジンでさらに18時間パルスし、十分に洗浄しながらガラス繊維フィルターマット上に採集した。マットの計数は、メルトオン蛍光剤（melt-on scintillant）を用いてWallac Microbeta液体シンチレーションカウンター中で行なった。18時間の経過後に、追加的なウェルを計数して、該薬物処理が細胞毒性を引き起こしたが否かを判定した。実施例1 細胞単層中の膜電位に対する化合物4の効果まず、化合物4および関連分子による電位依存性カリウムチャンネルの阻害を、それらが、ヒトKv1.5またはKv1.3カリウムチャンネルのcDNAで恒久的にトランスフェクトされたCHO細胞の単層中で細胞膜の脱分極を誘導する能力により試験した。インダン化合物4および関連分子の作用を、30ｍＭ KClにより誘導される脱分極に標準化された電位依存性蛍光色素Dibac₄で検出される膜電位を改変する、Kv1.5またはKv1.3の公知阻害剤の効果と比較した。例示として、図1に、Kv1.3特異的遮断毒素であるマルガトキシンにより誘導されるのと同様の大きさの脱分極を10μＭで引さ起こすヒトKv1.3を発現するCHO細胞の単層中の膜電位に対する化合物4の効果を示す。値は、4回の観察からの平均±s.e.である。物質の添加を矢印で示す。基線蛍光を白抜きの記号で示す。化合物4で誘導される脱分極は、未トランスフェクト化細胞においては認められなかった。実施例2 Kv1.5またはKv1.3を発現する細胞単層からの⁸⁶ルビジウム流出に対する化合物 4の効果ヒトKv1.5またはKv1.3を発現する予備ローディングされたCHO細胞単層からの⁸ ⁶ Rbの流出に対する化合物4の効果を図2に示す。値は、15分間に遊離される⁸⁶Rb の量の平均±s.e．(n=4)であり、初期細胞含量に対する割合（％）として表される。KClにより誘導される流出とKv1.5またはKv1.3の活性化との関係は、未トランスフェクト化CHO細胞がKClの存在下での⁸⁶Rb流出の増加を示さなかったという観察により裏付けられる。5ｎＭマルガトキシンの識別的効果は、Kv1.3およびKv 1.5を発現するCHO細胞からのチャンネル特異的活性化を証明した。60ｍＭ KClにさらした後の⁸⁶Rb流出速度の増加は、Kv1.5およびKv1.3を発現する細胞では生じたが、未トランスフェクト化（野生型）細胞では認められなかった。Kv1.3を発現する細胞では、60ｍＭ KClにより誘起された⁸⁶Rb流出速度の増加は、5ｍＭのマルガトキシンまたは10μＭの化合物4に対する予備曝露により完全に失わせることができた。同様に、10μＭの化合物4は、Kv1.5を発現するCHO細胞において、60ｍＭ KClにより誘起される⁸⁶Rb流出速度の増加を完全に阻害した。実施例3 Kv1.5およびKv1.3カリウムチャンネルに対する化合物4および関連化合物の効果イオン電流に対する化合物4および関連化合物の阻害作用を、既に記載されているホールセルパッチクランピングアッセイを用いて直接測定した。例示として、CHO細胞におけるKv1.5およびKv1.3チャンネルを通過するイオン電流に対する化合物4の阻害作用を図3に示す。−80ｍＶ〜+60ｍＶの500ｍｓの電圧固定工程を個々の細胞に、Kv1.5では20秒毎に、Kv1.3では60秒毎に適用した。薬物の不存在下で記録した、および10μＭの化合物4との5分間の予備インキュベーションの後に記録した電流のトレースを示す。化合物4の効力、およびKv1.5の阻害剤としての代表的な構造ホモログの効力を、表1に示す。表1 化合物 50 ％チャンネル阻害（IC₅₀） 4 約0.1μＭ 2 約1μＭ 16 約1μＭ 13 約1μＭ 11 約1μＭ 15 約1μＭ 17 >約1μＭ 12 >約1μＭ 10 >約1μＭ式(I)、（II）および（III）の具体例として示される他の化合物は、5μＭを超えるが50μＭ未満のIC₅₀値を示した。実施例4 ヒト心房筋細胞におけるI_Kurに対する化合物4の効果 I_KurまたはI_susと称される心臓イオン電流を発生させる遅延整流性電位依存性カリウムチャンネルは、Kv1.5 α-サブユニット遺伝子産物を含有すると報告されている。I_Kur（またはI_sus）は、ヒト心房活動電位の再分極において重要であると一般に考えられている(Wangら，Circ．Res．73:1061，1993;Fedidaら，Circ ．Res．73:210，1993;Wangら，J．Pharmacol．Exp．Ther．272:184，1995)。1μ Ｍの化合物4は、単離されたヒト心房筋細胞におけるI_Kur電流を>50％阻害することが判明した。実施例5 心臓活動電位に対する化合物4の効果心臓におけるカリウムチャンネル阻害の機能的結果は、活動電位の持続時間の延長である。活動電位の持続時間のこの増加、およびその結果生じる、心臓における電気的興奮の伝播のための有効不能期の延長は、カリウムチャンネルを遮断する物質の抗不整脈特性を機構的に説明するものである。1μＭの化合物4は、単離されたヒト心房筋細胞において活動電位を>50％延長させる。同様に、図4は、 1μＭの化合物4が、ラット心筋細胞において活動電位を延長させることを示している。実施例6 化合物4のリンパ球増殖アッセイヒトリンパ球におけるI_k1.3（Kv1.3）阻害の機能的結果は、抗原により誘起される細胞増殖の阻害である(Chandyら，J．Exp．Med．160:369，1984;Linら，J． Exp．Med．177:637，1993)。したがって、そのような作用は免疫抑制性となり、免疫細胞の活性化および増殖を予防または治療する必要が有る状態の療法につながるであろう。化合物4のKv1.3遮断作用がヒト細胞系において機能的変化を与えるか否かを判定するために、化合物4をインビトロリンパ球増殖アッセイで試験した。図4に示すとおり、マルガトキシン、カリブドトキシンおよび化合物4はすべて、PHAのみの対照と比較した場合、同様の程度にまでリンパ球の増殖を阻害した。10μＭの化合物4に対する曝露の90時間後に細胞生存能の減少は認められなかったため、化合物4はヒトＴリンパ球に対して毒性ではなかった。以上の明細書中では、本発明の原理、好ましい実施態様および実施例を説明した。しかしながら、本発明において保護しようとする発明は、開示されている個々の形態に限定されるものではない。それらは、限定的なものではなく、例示にすぎないからである。当業者であれば、本発明の精神から逸脱することなく改変および変更を施すことが可能である。当業者は、前記方法を容認し、本発明の化合物を製造し使用するための前記開示に基づく適当な修飾を容認するであろう。以上の明細書中では、以下の略語が使用されている。記号試薬または断片 m-CPBA メタ-クロロペルオキシ安息香酸 Ac アセチル[CH₃C(O)-] LC 液体クロマトグラフィー THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー DMF ジメチルホルムアミド DMAP パラ-ジメチルアミノピリジン TEA トリエチルアミン Me メチル Et エチル EtOH エタノール Et₂O ジエチルエーテル MeOH メタノール EtOAc 酢酸エチル pTSA パラ-トルエンスルホン酸 TsOH・H₂O パラ-トルエンスルホン酸・水 PhMe トルエン I-PrOH iso-プロパノール AcOH 酢酸 NEt₃ トリニチルアミン TFA トリフルオロ酢酸 (S,S)Mn-salem (S,S)-N,N'-ビス-(3,5-ジ-tert-ブチルサリシデン) -1,2-シクロヘキサンジアミノマンガン(III) クロリド PPNO 4-フェニルピリジン-N-オキシド HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 4-DMAP 4-ジメチルアミノピリジン NH₄OAc 酢酸アンモニウム MeCN アセトニトリル BocNCl₂ tert-ブチルN,N-ジクロロ-カルバマート DMSO ジメチルスルホキシド Ph₃P トリフェニルホスフィン Dibac₄ ビス-(1,3-ジブチルバルビツル酸)トリメチンオキソール rt 室温

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年８月１４日（１９９８．８．１４）【補正内容】請求の範囲１．式： [式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるが又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す]；で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。［但し、ＺがＨである場合、同時にＸ¹およびＸ²が共にＣ＝０であることは不可能であり、同時にＹ¹はｐ＝０である（ＣＨ₂）_pであり、同時にＹ²はｑ＝０である（ＣＨ₂）_qであり、並びにＲ¹およびＲ²は共にメチルである。］２．カリウムチャネル阻害活性を有する請求項１の化合物であって、Ｒ³は、水素；Ｘ²はSO₂；Ｙ²は（CH₂）_q[ここで、ｑは０]；Ｒ⁴は水素；Ｘ¹は C=Oである；Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す、カリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。３．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。４．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびpは請求項３と同意義を有する］で表される請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。５．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。［但し、ＺがＨである場合、同時にＸ¹およびＸ²が共にＣ＝０であることは不可能であり、同時にＹ¹はｐ＝０である（ＣＨ₂）_pであり、同時にＹ²はｑ＝０である（ＣＨ₂）_qであり、並びにＲ¹およびＲ²は共にメチルである。］６．式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。７．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。８．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²、mおよびpは請求項７と同意義を有する］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。９．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ ［式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 10．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項９に記載の方法。 11．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3 α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項10に記載の方法。 12．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 13．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項12 に記載の方法。 14．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3 α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項13に記載の方法。 15．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるが又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 16．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項15 に記載の方法。 17．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3 α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項16に記載の方法。 18．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 19．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 20．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 21．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂）_m-R⁸；m は、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 22．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1； rは0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 23．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 311/07 Ｃ０７Ｃ 311/07 311/13 311/13 311/21 311/21 311/29 311/29 335/20 335/20 335/22 335/22 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ホリンシャード、スキャン・パトリックアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27701、ダーハム、ノース・ストリート 1201 (72)発明者ヒューズ、フィリップ・フロイドアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27514、チャペル・ヒル、アーリントン・ストリート 627 (72)発明者メンドーザ、ジョゼ・セラフィンアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27713、ダーハム、ジー・ペンリス・ドライブ 5302 (72)発明者ウィルソン、ジョーゼフ・ウェンデルアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27713、ダーハム、フォーチュンズ・リッジ・ドライブ 5405 (72)発明者アマート、ジョージアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27511、カリー、イースト・パーク・ストリート 230 (72)発明者ビュードイン、サージアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27560、モリソンビル、ケー・ダック・ポンド・サークル 2215 (72)発明者グロース、マイケルアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27701、ダーハム、ビスタ・ストリート 1726 (72)発明者マックノートン―スミス、グラントアメリカ合衆国、ノースカロライナ州 27560、モリソンビル、エイチ・ダック・ポンド・サークル 2125

Claims

【特許請求の範囲】１．式 [式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃ＬまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す]；で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。［但し、ＺがＨである場合、同時にＸ¹およびＸ²が共にＣ＝０であることは不可能であり、同時にＹ¹はｐ＝０である（ＣＨ₂）_pであり、同時にＹ²はｑ＝０である（ＣＨ₂）_qであり、並びにＲ¹およびＲ²は共にメチルである。］２．式［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_p、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す]を示す］で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。３．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表されるカリウムチャンネル阻害活性を有する化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。４．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびpは請求項３と同意義を有する］で表される請求項３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。５．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。［但し、ＺがＨである場合、同時にＸ¹およびＸ²が共にＣ＝０であることは不可能であり、同時にＹ¹はｐ＝０である（ＣＨ₂）_pであり、同時にＹ²はｑ＝０である（ＣＨ₂）_qであり、並びにＲ¹およびＲ²は共にメチルである。］６．式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。７．式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；ｍは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。８．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²、mおよびpは請求項７と同意義を有する］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグと医薬上許容される希釈剤または担体とを含んでなる医薬組成物。９．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 10．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項９に記載の方法。 11．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項10に記載の方法。 12．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃ＬまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 13．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項12 に記載の方法。 14．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項13に記載の方法。 15．カリウムチャンネルを有する細胞膜を通過するカリウム輸送を阻害する方法であって、該チャンネルのコンダクタンスを遮断するのに有効な量で存在する式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの存在に、該チャンネルを有する細胞膜をさらすことを含んでなる方法。 16．該カリウムチャンネルが電位依存性カリウムチャンネルである、請求項15 に記載の方法。 17．該カリウムチャンネルが、心臓I_Kurカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、Ｔリンパ球I_Knカリウム電流を発生するカリウムチャンネル、およびKv1 .5またはKv1.3α-サブユニット遺伝子産物の1つを含有するカリウムチャンネルから選ばれる、請求項16に記載の方法。 18．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、R⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 19．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈ、アルキルであるか又は所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、アルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる；Ｒ³は、水素またはメチル；Ｒ⁴は、水素またはメチル；Ｘ¹は、C=O、C=SまたはSO₂；Ｘ²は、C=OまたはSO₂；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｙ²は、Ｏ、(CH₂)_q、HC=CHまたはNH(式中、qは0または1である)；Ｚは、Ｈ、OR⁵またはNR⁶R⁷ 〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸； mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕；Ｒ⁶は、Ｈまたはアルキル；Ｒ⁷は、Ｈ、アルキルまたはCO₂R¹⁰（式中、Ｒ¹⁰はアルキルである）を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 20．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；R⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 21．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式［式中、Ｒ¹は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいアリールおよび所望により置換されていてもよいヘテロアリールよりなる群から選ばれる；Ｙ¹は、Ｏ、(CH₂)_P、CH₂O、HC=CHまたはNH(式中、pは0、1または2である)；Ｚは、ＨまたはOR⁵〔式中、Ｒ⁵は、Ｈ、(CH₂)_m-R⁸またはC(O)-(CH₂)_m-R⁸；mは、1〜5；Ｒ⁸は、N(R⁹)₂、N(R⁹)₃LまたはCO₂R⁹（式中、それぞれのＲ⁹は、独立して、Ｈまたはアルキルから選ばれ、Ｌは対イオンである）を示す〕を示す］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 22．心臓不整脈の治療方法であって、それを要する患者に、式：［式中、Ｒ¹は、Ｈであるか又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の１つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。 23．細胞増殖性障害の治療方法であって、それを要する患者に、式［式中、Ｒ¹は、Ｈであるが又はフェニルおよびβ-ナフチルよりなる群から選ばれる所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ²は、所望により置換されていてもよいフェニル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルおよび所望により置換されていてもよいカルボシクロアルキルよりなる群から選ばれる； mは、0または1；Ｘは、ＯまたはＳを示し、Ｙは、(CH₂)_P、(CH₂O)_qおよび(NH)_r（式中、pは0、1または2；qは0または1；r は0または1である）の1つから選ばれる］で表される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグの医薬上許容される有効量を投与することを含んでなる方法。