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JP2003525705A - 組織再構築用の多層コラーゲンマトリックス - Google Patents

組織再構築用の多層コラーゲンマトリックス

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Publication number
JP2003525705A
JP2003525705A JP2001564814A JP2001564814A JP2003525705A JP 2003525705 A JP2003525705 A JP 2003525705A JP 2001564814 A JP2001564814 A JP 2001564814A JP 2001564814 A JP2001564814 A JP 2001564814A JP 2003525705 A JP2003525705 A JP 2003525705A
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JP
Japan
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collagen
layer
vivo
material according
properties
Prior art date
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Application number
JP2001564814A
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English (en)
Inventor
ルッツツァック、ツヴィクニーウ
メール、ロベルト
ヤックレ、ヨハン
シュトルツ、ミハエル
Original Assignee
シンタコール アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンタコール アーゲー filed Critical シンタコール アーゲー
Publication of JP2003525705A publication Critical patent/JP2003525705A/ja
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Abstract

(57)【要約】 インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬に使用するための、および／または組織または器官のエキソビボおよび／またはインビボ再構築に使用するための改良された機械的性質、物理的性質、機能性および取扱性を備えた本発明の多層材料は、動物、または／および人、または／および組み換え源、または／およびトランスジェニック源からの天然ポリマー（好ましくはコラーゲン）の少なくとも１層と、任意選択で、生分解性であってもなくてもよい生体適合性合成ポリマーを含む１または複数の層とを含み、その組み合わせた層を、一定の熱と一定の圧力による処理に供することにより得られる。各層の材料は、生理活性物質や、その材料の機械的性質、機能性、生物学的特性、および／または取扱性を改良する物質を任意選択でさらに含んでもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬におよび／ま
たは組織または器官のエキソビボおよび／またはインビボ再構築に使用するため
の改良された機械的性質、物理的性質、機能性および取扱性を備えた新規な多層
材料と、そのような新規材料の製造方法とに関する。
【０００２】 人および獣の医薬には、様々な異種由来、同種由来、または自己由来のコラー
ゲンを基材とする材料が使用されていることが知られている。そのようなコラー
ゲン材料は、例えば、止血薬として、失われた組織の代用物として、皮膚の等価
物として、組織増大用の材料として、または生理活性物質の担体として、使用す
ることができる。
【０００３】 精製されたコラーゲンは、異種由来のものであっても、人（および異なる種の
動物も）の膠原組織とほとんど完全に生体適合し、異物反応や免疫拒絶なくホス
ト結合組織に組み込まれ、および／または続いて再造形され得る。
【０００４】 止血薬として使用される場合、コラーゲンを基材とする材料は、インタクトな
膠原線維と最適な孔隙率のような、止血を促進する生物学的特徴と機械的特徴の
両方を有していなければならない。
【０００５】 組織代用物（等価物）として使用される場合、コラーゲンを基材とする材料は
、細胞増殖、肉芽組織形成、脈管形成、および血管新生を促進する最適なマトリ
ックス特性を有していなければならない。
【０００６】 生理活性物質の担体として使用される場合、コラーゲンを基材とする材料は、
組み込まれた物質の最適な放出と薬物動態を許容する特徴を有していなければな
らない。
【０００７】 しかしながらすべての場合において、コラーゲンを基材とする材料の取り扱い
、その機械的安定性、柔軟性、ならびに、必要ならば縫合または封止される能力
が、未だ最も重要とされている。
【０００８】 最もよく市販されているコラーゲンを基材とする材料は、様々な粘性を有する
スポンジ、膜または注射液である。 組織代用物、止血薬、皮膚代用物、および生理活性物質の担体としては、コラ
ーゲンを基材とするスポンジおよび膜の両方が、実験研究および臨床研究に使用
されている。
【０００９】 しかしながら、国際市場で利用できるコラーゲンを基材とする薬物担体はほと
んど存在しない。例えば、唯一の市販されているコラーゲンを基材とする薬物送
達システム（抗生物質用）は、１８の異なる商標名でも知られており、Ｓｃｈｅ
ｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ社（アメリカ合衆国）とその子会社によって世界的に販
売されている、Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）−Ｇ（製造業者：ＳＹＮＴＡＣ
ＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）である。
【００１０】 しかしながら、現在市販されているコラーゲンを基材とする材料は、特に機械
的張力がある部位や異なる解剖学的部位において、縫合、巻回、または穿刺に対
して十分に安定であるとは限らない。
【００１１】 さらに、コラーゲンスポンジまたは膜は、多くの場合、硬膜、表面の皮膚創傷
および深部の皮膚創傷、骨格、神経などの組織の欠陥を十分にカバーするほどに
は強くない。
【００１２】 コラーゲン材料の機械的性質を改良するために、種々のさらなる架橋方法が記
述されている。最も一般的なものは、化学的架橋（すなわちアルデヒドによる）
または物理的架橋（すなわち脱水熱処理）である。
【００１３】 アルデヒドに基づく架橋は、コラーゲンの生体適合性に否定的な影響を及ぼす
可能性があり、最終産物中にアルデヒド（またはその誘導体）の一部が残るおそ
れがある。
【００１４】 脱水熱処理は、コラーゲンスポンジに主として使用されているが、その生来的
な制限があり、所望の性質を備えた材料が得られない。 米国特許第４，６５５，９８０号は、水溶性コラーゲンゲル懸濁液に基づいた
コラーゲン膜の製造方法について記述している。膜は、ゲルに圧力を加えること
により得られるか、またはゲルを分裂させて、生じた沈殿を鋳造用に分離するこ
とにより得られる。鋳込型の寸法と形によって、膜か固体のいずれかが得られる
。実際、そのような膜の製造は、市販されている水溶性の注射可能なアテロコラ
ーゲン製品（アメリカ合衆国カリフォルニア州パロアルト）に基づいている。
【００１５】 米国特許第５，２１９，５７６号は、例えば、創傷治癒マトリックスおよび生
理活性物質の送達システムとして有用なコラーゲン移植材料について記述してい
る。水溶性コラーゲンゲル懸濁液の鋳造および乾燥に基づく従来のコラーゲンス
ポンジの製造方法の他に、この特許は、個々の層を鋳造および凍結し、次に、複
合材全体を直ちに凍結乾燥することによる多層材料の製造について記述している
。最終産物のアルデヒドおよび脱水熱処理の両方によるさらなる架橋の可能性に
ついても考察している。
【００１６】 米国特許第４，５２２，７５３号は、特に、アルデヒドおよび脱水熱処理の両
方により孔隙率（多孔性）を保存かつコラーゲンスポンジの安定性を改良する方
法について記述している。使用される負圧（真空）は、約１ｍｔｏｒｒからちょ
うど大気圧より下の少し真空まで変わり得る。
【００１７】 米国特許第４，５７８，０６７号は、膠原線維の乾燥して平織りにした不織布
の自耐性織物の形をした止血用の粘着性コラーゲン外傷手当て材料（ドレッシン
グ）について記述している。そのような材料の製造は、Ｒａｎｄｏ−ｆｅｅｄｅ
ｒおよびＲａｎｄｏ−ｗｅｂｂｅｒ方式に基づいている。Ｒａｎｄｏ−ｆｅｅｄ
ｅｒからの膠原線維を、Ｒａｎｄｏ−ｗｅｂｂｅｒの気流へ導入し、均一な密度
を有するファイバー体を形成する。その後、プレス加工またはエンボス加工する
か、または室温から９５℃に及ぶ温度でカレンダーにかけるかして、ファイバー
体を加工し得る。
【００１８】 米国特許第５，２０６，０２８号は、改良された物理的性質・生物学的性質を
有するコラーゲン膜について記述している。そのような膜は、濡れても目に見え
るほどには膨潤せず、その密度を維持する。そのような半透明のＩ型コラーゲン
を基材とする材料の製造、較正口を備えたローラープレスでコラーゲンスポンジ
を圧縮してからアルデヒドによる架橋を行うことに基づいている。さらなる機械
的安定化のために、架橋した膜を、再び濡らして、再び凍結乾燥し、標準状態下
で再びプレスしてもよい。
【００１９】 米国特許第４，９４８，５４０号は、コラーゲン組成物（水溶性及び不溶性コ
ラーゲン部分は１：２０〜１０：１の範囲）を凍結乾燥し、約１０３〜２０７Ｍ
Ｐａ（約１５，０００〜３０，０００ｐ．ｓ．ｉ）の圧力で多孔性パッドを圧縮
することにより作製された機械的に安定で快適なコラーゲン創傷ドレッシングシ
ート材料について記述している。この材料はさらに、機械的安定度を改良するた
めに、脱水熱処理によって架橋され得る。
【００２０】 現在、改良された機械的性質、物理的性質および生物学的性質（上述したよう
な）を備えたコラーゲンを基材とする材料の製造方法のすべてが、そのようなコ
ラーゲンを基材とする材料の工業的生産のための使用されているとは限らない。
【００２１】 人と獣の医薬の両方において、免疫学的欠点を増大させず、かつ、異物反応ま
たは肉芽形成の危険性がない、機械的性質と物理的性質が向上されたコラーゲン
を基材とする材料（または他の天然ポリマーに基づく材料）を作成することが必
要とされている。
【００２２】 その上、生細胞または組織に対して否定的な価値を有するさらなる架橋物質を
伴うことなく、コラーゲンの成分を物理的および／または機械的ベースで結合す
ることができる、コラーゲンを基材とする構築物を作成することが必要とされて
いる。
【００２３】 さらに、長時間、組織代用物（遅い分解または／また取り込み速度）として機
能し、かつ高い機械的強さを有し得るコラーゲンを基材とする構成物を作成する
ことが必要とされている。
【００２４】 また多層であって、各層が異なる機械的または物理的性質および生理学的性質
（湿潤時間、吸収時間、および／または再造形／分解時間を含む）を有し得るコ
ラーゲンに基づく材料を作成することが必要とされている。
【００２５】 構築物が、器官代用用のマトリックスとして、または生物活性物質または薬物
の送達システムとして使用される場合に、このことは特に重要である。 従って、本発明の目的は、上記の必要性を満たし、かつ従来技術の材料の欠点
を回避する、コラーゲンを基材とする材料を提供することにある。
【００２６】 上記目的は、インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬に使用する
ための、および／または組織または器官のエキソビボおよび／またはインビボ再
構築に使用するための改良された機械的性質、物理的性質、機能性および取扱性
を備えた多層材料であって、 ａ）動物、または／および人、または／および組み換え源、または／およびトラ
ンスジェニック（同様な技術や適当な技術によるものも含む）源からの天然ポリ
マー、好ましくはコラーゲンを含む少なくとも１つの材料 および／または ｂ）任意選択で生体適合性および／生分解性合成ポリマーを含む少なくとも１つ
の材料 から成る複数の層を有し、 一定の熱と一定の圧力で同時に処理して複数の層を結合させることにより得られ
る材料により、本発明に従って解決される。
【００２７】 本発明の内容では、天然ポリマーとは、コラーゲンと同様の特性を示し、同じ
用途に有用な天然物質を包含することを意味する。そのような物質の例としては
、コラーゲン、ゼラチンおよびヒアルロン酸がある。本発明によれば、コラーゲ
ンが好ましい天然ポリマーである。
【００２８】 本発明は、コラーゲンの原繊維天然および／または復元構造が分解または／お
よび変性または／および溶融するのを防ぐと共に、コラーゲンの天然の生物学的
特性（つまり止血特性またはマトリックス特性）を維持するような様式で、少な
くとも２つの好ましくは異なる製品層に、一定の機械的圧力と一定の熱を同時に
加えることにより多層製品を形成する時に、異なる天然ポリマー含有製品または
層（好ましくは天然コラーゲン含有製品または層）を永続的または一時的に組み
入れることを許容する。
【００２９】 さらに、使用される方法は、改良され、可変ではあるが一定の、機械的安定性
、乾燥および濡れ張力、流体吸収性、および柔軟性を備えた天然ポリマー（好ま
しくはコラーゲン）を基材とする材料を作成することを可能にする。
【００３０】 本発明は、同じかまたは異なる材料から成る少なくとも２つの層の結合を可能
にする。そのような層は、すべて天然ポリマー（好ましくはコラーゲン）を基材
とするものであってもよいし、少なくとも１つの天然ポリマー（好ましくはコラ
ーゲン）層を１または複数の合成ポリマー層（好ましくはシリコーン）と組み合
わせたものを含んでもよい。最終産物は、特に材料中に２つのコラーゲンを基材
とする層がある場合には、優れた機械的性質（特に乾燥および濡れ張力）を有し
ている。さらに、そのような材料は、天然の止血特性や改良された濡れ性を有し
、形状を損なったり、破断したりすることなく、乾燥した状態または濡れた状態
で、巻回するかまたはねじることができる。
【００３１】 本発明は、例えば、凍結乾燥スポンジ、風乾膜、凍結乾燥した予圧スポンジ等
の異なるコラーゲン様式を組み合わせる（組み合わせる）ことを可能にする。 本発明は、新規なコラーゲンを基材とする材料の作成を可能にする。異なる強
さを有する革様コラーゲンシート、コラーゲン「ポケット」または「トルテッリ
ーニ状」構成物、異なる浸透性および孔隙率を有するコラーゲン「サンドイッチ
」様構造体、および管腔を備えているか備えていないコラーゲンチューブまたは
チャンネル。後者の例では、チューブ（チャンネル）の「管腔」を、様々な密度
および／または孔隙率を有する他のコラーゲンを基材とする材料（コア）で充填
してもよい。
【００３２】 本発明の改良されたコラーゲンを基材とする多層材料の製造のために使用され
るコラーゲンは、動物起源（人にとって異種）であっても、人起源（自己由来ま
たは同種由来）であってもよいし、または遺伝子操作された生物（組み換え技術
および／またはトランスジェニック生物）から得られたものであってもよいし、
または任意の類似のまたは／および等価な方法によって得られたものであっても
よい。
【００３３】 さらに、製造方法が可変であるため、最終産物の空気（または他の期待）およ
び水（または血液、組織液、または同様な液を含めた他の流体）に対する浸透性
や、機械的強度を容易に制御することができる。それぞれの方法は、当業者にと
って基本的に知られている。
【００３４】 改良されたコラーゲンを基材とする材料の製造のために使用されるコラーゲン
は、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＶＩＩ型、ＩＸ型の単独であってもよい
し、そのようなコラーゲンの２つ以上の混合物であってもよい。
【００３５】 人および動物の身体で最も重要なコラーゲンは、Ｉ型コラーゲンであるため、
そのような改良されたコラーゲンを基材とする多層製品の製造に好ましく使用さ
れる原料は、Ｉ型コラーゲンである。この材料は、例えば動物組織（皮膚、腱な
ど）から現在の技術水準であるＧＭＰ（優良製造規則）に適合した技術に従った
工業的方法により、容易に得ることができる。
【００３６】 酵素処理コラーゲンまたは非酵素処理コラーゲンのいずれも製造用に使用する
ことができる。タンパク分解酵素で処理すれば、３重螺旋コラーゲン鎖（アテロ
コラーゲン）からコラーゲン分子の非螺旋部分が分離されるだろう。
【００３７】 適切な機械的特性および生理学的特性を有する新規な多層膜状材料を得るため
に、天然ポリマー（好ましくは予圧コラーゲン膜）の異なる複数の層、非予圧コ
ラーゲンスポンジ、または風乾コラーゲン膜を、単独でまたは異なる組み合わせ
で使用し得る。
【００３８】 代わりに、新規の多層の膜状材料は、少なくとも１つの天然ポリマー材料層と
共に、生分解性であってもなくてもよい少なくとも１つの人工（合成）ポリマー
膜を含んでいてもよい。
【００３９】 異なる基本製品を組み合わせて新規な多層材料を生成するために、制御された
熱と制御された圧力による同時処理を適用する。
【００４０】 活性物質（例えば抗生物質（例えばゲンタマイシン））を含む凍結乾燥コラー
ゲンスポンジに基づいたコラーゲン膜用製品の、工業的製造のための一定の機械
的圧力の使用は、それ自体公知である（例えば１９８５年９月２５日に発行され
たＳｙｎｔａｃｏｌｌ社（スイス国ヘラザウ）所有の欧州特許第００６９２６０
号）。
【００４１】 特にコラーゲンスポンジにさらなる架橋部位を誘導するために負圧（真空）と
共に使用される場合の、適度な熱の影響は、脱水熱処理（上記参照）と同様以前
に説明されている。
【００４２】 本発明は、本発明の基本材料を処理するために、各々はそれ自体当業者にとっ
て周知である熱と正圧（機械的圧力）を組み合わせている。このような組み合わ
せは、以前には決して提案されなかったものであり、上述したようなまったく予
期しなかった優れた性質を備えた製品を生じさせる。
【００４３】 好ましくは使用温度は、５０℃〜２００℃の範囲である。 好ましくは使用圧力は、０．１ｋｇ／ｃｍ２〜１０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲で
ある。
【００４４】 熱プレス処理の期間は、好ましくは、０．１秒〜１時間の範囲内にある。 処理は、圧力を働かせる部分を所定の一定温度に調節できる従来の熱プレス機
にて行うことができる。新規の多層材料の製造のために使用される製造工程は、
日常の製造プロセスに容易に組み込むことができ、コラーゲン膜等の製造に使用
されている他の現行の方法と比較すれば、時間とコストの節約を可能にする。
【００４５】 そのような熱および加圧処理の結果、所望の厚さ、機械的強さ、浸透性、分解
および再吸収時間等を有するコラーゲン含有膜状構造体を製造することができる
。
【００４６】 さらに、製造された製品は、凍結乾燥スポンジや風乾膜のような他の既存のコ
ラーゲンを基材とする製品よりも取扱性がはるかに優れている。 新規の多層材料を製造するための基本材料は、好ましくは予圧した不透明なコ
ラーゲン膜、予圧していないコラーゲンスポンジ、透明コラーゲン膜、またはこ
れらの製品の組み合わせである。
【００４７】 様々な従来技術を使用してコラーゲンスポンジを製造することができる。その
ような材料の基本は、乾燥コラーゲンが０．５〜５．０重量％で存在するコラー
ゲン分散液および／または懸濁液（すなわち水溶媒または他の非有機溶媒）であ
り得る。
【００４８】 スポンジは、好ましくは凍結乾燥によって得られる。 基本的な機械的性質を改良するために、コラーゲンスポンジ自体を、好ましく
は一定の熱と一定の圧力で同時に処理し、不透明な膜様構造体を得ることができ
る。
【００４９】 そのような処理に使用される温度は、繰り返しになるが好ましくは５０℃〜２
００℃の範囲である。 そのような処理に使用される圧力は、繰り返しになるが好ましくは０．１〜１
０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲である。
【００５０】 熱プレス処理の期間は、好ましくは、０．１秒〜１時間の間に設定される。 様々な従来技術を使用して透明コラーゲン膜を製造することができる。そのよ
うな材料の基本は、やはり、乾燥コラーゲンが０．５〜５．０重量％で存在する
コラーゲン分散液および／または懸濁液（すなわち水溶媒または他の非有機溶媒
）であり得る。
【００５１】 膜は好ましくは制御された空気乾燥により得られる。 そのようにして予備形成された膜は、コラーゲン基礎上の１または複数の層と
して好ましくは使用される。 本発明によるそのような多層材料を製造するために使用される材料は、様々な
異なる構造をした、天然ポリマーであってもよいし、または／および人工（合成
）ポリマーであってもよい。これは、同じかまたは異なる種類の天然ポリマーの
みの組み合わせや、（任意選択で数個の）天然ポリマーと合成ポリマーとの組み
合わせによって、本発明の多層構造体を形成することを可能にし、そのような組
み合わせを、上述の用途や指標に対して有用なものとする。
【００５２】 天然ポリマー材料と合成ポリマー材料はいずれも、任意選択で、止血薬、成長
因子、サイトカイン、ホルモン、薬物（例えば抗生物質、抗炎症剤）等の生理活
性物質や、材料の機械的性質、機能性、生物学的性質、および取扱性を改良する
ことができる生理学的に重要かつ組織適合性のある無機物質または／および有機
物質または／およびそれらの誘導体のような物質をさらに含んでいてもよい。
【００５３】 使用される基本物質とプロセス条件に関して既に上記に詳細に説明したように
、本発明の別の主題は、本発明の多層材料の製造方法である。 本発明のさらに別の主題は、材料の説明の文脈中で上述した指標および用途の
ための本発明の新規な多層材料の使用である。 以下の実施例は、本発明をさらに詳しく例証するためのものである。
【００５４】 実施例 注：異なる量の基本のコラーゲンスポンジや基本のコラーゲン膜を使用すると
、最終材料の機械的性質および生物学的機能（特に再造形／分解比）に影響が及
び得る。さらに、異なる複数形式の基本材料（予備加工有りまたは予備加工なし
）を使用したり、様々な異なる成分を基本材料に組み込んで使用したりすると、
分解比および放出比に様々な異なる様式で影響が及び得る（制御される）。 これらの実施例では、２つまたは３つの類似か異なる基本材料（スポンジまた
は／および膜）から形成された最も単純な材料の製造について説明する。
【００５５】 実施例１ ２つの（またはそれより多くの）基本の予圧しないスポンジからの新規な多層
のコラーゲンを基材とする膜状材料の製造
【００５６】 ２個の凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造
業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、湿度のあるチャンバ内で
２１℃にて水分含量が１４重量％になるように調整する。調製後に、スポンジを
、一方を他方の上に配置して二層を形成し、熱機械プレスに向けて準備する。
【００５７】 連続的な熱と圧力を、それぞれ１００℃と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに１０
秒間加え、二層構築物を形成する。プレス後、プレス機の表面を、予冷せずに開
く。得られたコラーゲンを基材とする二層膜は不透明である。この膜は優れた機
械的安定性、柔軟性、良好な流体吸収性、および良好な止血特性を有している。
【００５８】 コラーゲン層は物理的に結合されているが、その結合の機械的安定性は非常に
高い。 得られた材料は、エキソビボおよびインビボ条件の両方で、様々な医薬の用途
に使用することができる。
【００５９】 実施例２ 新規な多層のコラーゲンを基材とする膜状材料（予圧スポンジ）の製造 ２個の凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造
業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、実施例１と同様、二層膜
となるようにプレスする。プレス後、水分含量が１０〜１５％となるように膜を
調製し、一方を他方の上に配置して二層を形成し、熱機械プレスに向けて準備す
る。
【００６０】 連続的な熱と圧力を、それぞれ１００℃と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに１０
秒間加え、二層構築物を形成する。この材料の各層は、一定の孔隙率を有する２
個の予圧スポンジから成る。得られたコラーゲンを基材とする二層膜は不透明で
ある。この膜は優れた機械的安定性、柔軟性、良好な止血特性を有しているが、
孔隙率が非常に低いために流体吸収性は限られている。
【００６１】 コラーゲン層は物理的に結合されているが、その結合の機械的安定性は非常に
高い。 得られた材料は、エキソビボおよびインビボ条件の両方で、様々な医薬の用途
に使用することができる。
【００６２】 実施例３ 新規な多層のコラーゲンを基材とする膜状材料（非予圧スポンジ＋予圧スポン
ジ）の製造 ２個の凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造
業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、湿度のあるチャンバ内で
２１℃にて水分含量が１４重量％になるように調整する。調製後に、スポンジを
、一方を他方の上に配置して二層を形成し、熱機械プレスに向けて準備する。こ
れに続いて、実施例１と同様の二層構築物を得る。
【００６３】 この材料の上部に、さらなる凍結乾燥コラーゲンスポンジ（（Ｃｏｌｌａｔａ
ｍｐ（登録商標）（製造業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を配
置する。そのような場合、この材料の２つの層が、２個の予め加圧したスポンジ
から成り、第３の層は一定の孔隙率を有する非加圧スポンジから成る。この三層
構築物をその後プレスして、膜とする。連続的な熱と圧力を、それぞれ１００℃
と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに１０秒間加え、新たな三層構築物を形成する。
【００６４】 プレス終了後、プレス機の表面を、予冷せずに開く。得られたコラーゲンを基
材とする二層膜は不透明である。この膜は優れた機械的安定性、柔軟性、および
良好な止血特性を有している。予め加圧した層の流体吸収性は非常に限られてい
るが、第３の（スポンジ）層は優れた流体吸収性を有しており、自身の重量の１
０倍までの流体量を吸収することができる。
【００６５】 すべてのコラーゲン層は物理的に結合されているが、その結合の機械的安定性
は非常に高い。 得られた材料は、エキソビボおよびインビボ条件の両方で、特に創傷カバー材
料、止血材料等として、様々な医薬の用途に使用することができる。
【００６６】 実施例４ 新規な多層のコラーゲンを基材とする膜状材料（非予圧スポンジ＋風乾膜）の
製造 凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造業者：
ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、湿度のあるチャンバ内で２１℃
にて水分含量が１４重量％になるように調整する。
【００６７】 この材料の上部に、風乾させた透明コラーゲン膜（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ−Ｆａ
ｓｃｉａ（登録商標）（製造業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）
を配置する。Ｆａｓｃｉａの水分含量を２０％に調整する。この二層構築物をそ
の後プレスして、膜とする。連続的な熱と圧力を、それぞれ１００℃と２５ｋｇ
／ｃｍ２でスポンジに１０秒間加え、新たな二層構築物を形成する。
【００６８】 プレス終了後、プレス機の表面を、予冷せずに開く。得られたコラーゲンを基
材とする二層膜は不透明である。この膜は優れた機械的安定性、柔軟性、および
良好な止血特性を有している。元のスポンジ層は優れた流体吸収性を有しており
、自身の重量の１０倍までの流体量を吸収することができる。元のＦａｓｃｉａ
層は止血特性を維持しているが、限られた量の流体しか吸収しない。この層は、
製品の表面をカバーする限られた水と空気の浸透性を有する機械的および生物学
的バリアとして機能する。両コラーゲン部分は物理的に結合されているが、その
結合の機械的安定性は非常に高い。
【００６９】 得られた材料は、エキソビボおよびインビボ条件の両方で、特に創傷カバー材
料、止血材料、皮膚全体のドナー部位の割れた部位のためのドレッシング（外傷
材）として、様々な医薬の用途に使用することができる。
【００７０】 実施例５ 新規な多層のコラーゲンを基材とする膜状材料（予圧スポンジ＋風乾膜）の製
造 ２個の凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造
業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、湿度のあるチャンバ内で
２１℃にて水分含量が１４重量％になるように調整する。調整後に、スポンジを
、一方を他方の上に配置して二層を形成し、熱機械プレスに向けて準備する。こ
れに続いて、実施例１と同様の二層構築物を得る。
【００７１】 この材料の上部に、風乾させた透明コラーゲン膜（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ−Ｆａ
ｓｃｉａ（登録商標）（製造業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）
を配置する。Ｆａｓｃｉａの水分含量を２０％に調整する。この場合、この材料
の２つの層が２個の予圧スポンジから成り、第３の層は加圧していない柔軟なコ
ラーゲン膜から成る。この三層構築物をその後プレスして、膜とする。連続的な
熱と圧力を、それぞれ１００℃と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに１０秒間加え、
新たな三層構築物を形成する。
【００７２】 プレス終了後、プレス機の表面を、予冷せずに開く。得られたコラーゲンを基
材とする３層膜は不透明である。この膜は優れた機械的安定性、柔軟性、および
良好な止血特性を有している。元のスポンジ層は、元の非予圧層よりも低い流体
吸収性を有しており、自身の重量の１０倍までの流体量を吸収することができる
。元のＦａｓｃｉａ層は止血特性を維持しているが、限られた量の流体しか吸収
しない。この層は、製品の表面をカバーする限られた水と空気の浸透性を有する
機械的および生物学的バリアとして機能する。
【００７３】 両コラーゲン部分は物理的に結合されているが、その結合の機械的安定性は非
常に高い。 得られた材料は、エキソビボおよびインビボ条件の両方で、特に創傷カバー材
料、止血材料、皮膚全体のドナー部位の割れた部位のためのドレッシング（外傷
材）として、様々な医薬の用途に使用することができる。
【００７４】 実施例６ 開いた管腔を備えたチューブまたはチャンネルの形をした新規な多層のコラー
ゲンを基材とする材料の製造 ２個の凍結乾燥コラーゲンスポンジ（Ｃｏｌｌａｔａｍｐ（登録商標）（製造
業者：ＳＹＮＴＡＣＯＬＬ社、スイス国ヘラザウ）を、湿度のあるチャンバ内で
２１℃にて水分含量が１４重量％になるように調整する。調整後に、スポンジを
、一方を他方の上に配置して二層を形成し、熱機械プレスに向けて準備する。こ
れに続いて、実施例１と同様の二層構築物を得る。
【００７５】 この構築物をその後、非接着性の熱安定性物質（すなわち医用グレードの紙）
で作られたチューブの周囲で回転させ、熱プレスして、コラーゲン膜チューブを
得る。連続的な熱と圧力を、それぞれ１００℃と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに
１０秒間加える。プレス終了後、プレス機の表面を、予冷せずに開く。得られた
コラーゲンを基材とするチューブは不透明である。このチューブは優れた機械的
安定性、柔軟性、および良好な止血特性を有している。製造直後かまたはその後
（すなわち使用直前）、中央の部分−すなわち非接着性材料−を、容易に除去す
ることができる。
【００７６】 チューブ構築物は、湿潤後に、優れた機械的安定性と柔軟性を有している。こ
のチューブ構築物は、組織再構成を誘導するため、つまり、管状の器官または神
経を再構築するために使用することができる。
【００７７】 実施例７ 異なる孔隙率を有する他のコラーゲン材料から形成されたコアによって管腔が
充填されているチューブまたはチャンネルの形をした新規な多層のコラーゲンを
基材とする材料の製造
【００７８】 実施例６に記述されるような同様の方法で、凍結乾燥した予圧コラーゲン膜と
、異なる孔隙率を有する凍結乾燥した非予圧コラーゲンスポンジとから、製品を
作成する。非予圧スポンジを予圧コラーゲン膜によりすべての側面からカバーし
、熱と圧力で同時に処理し、多層構築物を形成する。連続的な熱と圧力を、それ
ぞれ１００℃と２５ｋｇ／ｃｍ２でスポンジに１０秒間加える。プレス終了後、
プレス機の表面を、予冷せずに開く。得られたコラーゲンを基材とするチューブ
は不透明である。このチューブは優れた機械的安定性、柔軟性、および良好な止
血特性を有している。最終材料は、異なる孔隙率をしたコアを備えた構築物を作
成する。コアは、自身の重量の２０倍までの流体を吸収する。コアは、膨潤性の
低いコラーゲン膜によって保護される。この構築物は、骨格と神経を含めた損失
組織を再構成するために使用することができる。
【００７９】 実施例８ 異なる孔隙率を有する他のコラーゲン材料から形成されたコアによって管腔が
充填され、コアが追加の長手方向に向いたチャンネルを有するチューブまたはチ
ャンネルの形をした新規な多層のコラーゲンを基材とする材料の製造
【００８０】 最終産物を、実施例７と同様に製造するが、そのようなチューブの製造（実施
例７を参照）に先立って、コア材料に様々な直径のワイヤを組み込むことにより
追加の長手方向に向いたチャンネルが形成される。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年８月６日（２００１．８．６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬に使用す
るための、および／または組織または器官のエキソビボおよび／またはインビボ
再構築に使用するための、改良された機械的性質、物理的性質、機能性および取
扱性を備えた多層材料であって、 動物、または／および人、または／および組み換え源、または／およびトラン
スジェニック（同様な技術や適当な技術によるものも含む）源からの天然ポリマ
ー（好ましくはコラーゲン）を含む少なくとも１層と、 任意選択で、生分解性であってもなくてもよい生体適合性合成ポリマーの１ま
たは複数の層とから成る２以上の材料層を含み、 その組み合わせた層を、５０℃〜２００℃の範囲内の温度と０．１〜１０００ｋ ｇ／ｃｍ2の範囲内の圧力での 一定の熱と圧力による同時処理に供することによ
り得られる、多層材料。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月２０日（２００２．９．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヤックレ、ヨハン ドイツ連邦共和国 Ｄ−93339 リーデン ブルク グライスホフシュトラーセ 67 (72)発明者 シュトルツ、ミハエル ドイツ連邦共和国 Ｄ−81827 ミュンヘ ン ハビハトシュトラーセ 18 Ｆターム(参考） 4C081 AA02 AA12 AB12 AB19 BA12 CD121 CE02 DA01 DA02 DA03 DC04 EA02

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬に使用す
    るための、および／または組織または器官のエキソビボおよび／またはインビボ
    再構築に使用するための、改良された機械的性質、物理的性質、機能性および取
    扱性を備えた多層材料であって、 動物、または／および人、または／および組み換え源、または／およびトラン
    スジェニック（同様な技術や適当な技術によるものも含む）源からの天然ポリマ
    ー（好ましくはコラーゲン）を含む少なくとも１層と、 任意選択で、生分解性であってもなくてもよい生体適合性合成ポリマーの１ま
    たは複数の層とを含み、 その組み合わせた層を、一定の熱と一定の圧力による処理に供することにより得
    られる、多層材料。
  2. 【請求項２】製造のために使用される１層は、０．５〜５重量％のコラーゲ
    ンを含むスポンジまたは膜である請求項１に記載の多層材料。
  3. 【請求項３】コラーゲン層が一定の熱と圧力で予め処理される請求項１また
    は２に記載の多層材料。
  4. 【請求項４】熱処理に使用される温度が５０℃〜２００℃の範囲内にある請
    求項１〜３のいずれか一項に記載の多層材料。
  5. 【請求項５】使用圧力が０．１〜１０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲内にある請求
    項１〜４のいずれか一項に記載の多層材料。
  6. 【請求項６】熱プレス処理の期間が０．１秒〜１時間の範囲内にある請求項
    １〜５のいずれか一項に記載の多層材料。
  7. 【請求項７】少なくとも１つの天然ポリマーが、非加圧スポンジ、予圧スポ
    ンジ、風乾膜または種々の異なるそれらの組み合わせのすべての形をしたコラー
    ゲンである請求項１〜６のいずれか一項に記載の多層材料。
  8. 【請求項８】最終の多層製品の製造に先立って、１またはすべての成分が架
    橋されるか架橋されない（化学的、物理的、または他の公知の架橋技術の使用に
    より）請求項１〜７のいずれか一項に記載の多層材料材料。
  9. 【請求項９】最終産物はルーメンを備えているか備えていないチューブまた
    はチャンネルである請求項１〜８のいずれか一項に記載の多層材料。
  10. 【請求項１０】最終産物は種々の異なる孔隙率のコアを備えたチューブであ
    り、コアは追加の長手方向および／または横方向に向いたチャンネルを有してい
    るかしていない請求項１〜９のいずれか一項に記載の多層材料。
  11. 【請求項１１】天然および／または合成ポリマー材料の層が、止血薬、成長
    因子、サイトカイン、ホルモン、薬物（例えば抗生物質、抗炎症剤）等の生理活
    性物質や、ならびに／もしくは、材料の機械的性質、機能性、生物学的性質、お
    よび取扱性を改良することができる生理学的に重要かつ組織適合性のある無機物
    質または／および有機物質または／およびそれらの誘導体をさらに含む請求項１
    〜１０のいずれか一項に記載の多層材料。
  12. 【請求項１２】少なくとも一層が動物、または／および人、または／および
    組み換え源、または／およびトランスジェニック（同様な技術や適当な技術によ
    るものも含む）源からの天然ポリマー（好ましくはコラーゲン）を含み、任意選
    択の１または複数の層が生分解性であってもなくてもよい生体適合性合成ポリマ
    ーを含む、少なくとも２つの材料層を、一定の熱と一定の圧力による処理に供す
    る工程から成る請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多層材料の製造方法。
  13. 【請求項１３】インビボおよびインビトロ条件の両方で人と獣の医薬に使用
    するための、および／または組織または器官のエキソビボおよび／またはインビ
    ボ再構築に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多層材料の
    使用方法。
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